KR101599009B1 - Cetp 억제 활성을 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

Cetp 억제 활성을 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 CETP 억제 활성을 나타내는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 옥사졸리디논 유도체는 우수한 CETP 억제 활성을 나타내어, 이상지질혈증, 아테롬성 동맥경화증 또는 관상동맥성 심장질환의 예방이나 치료에 적절히 사용될 수 있다.

Description

CETP 억제 활성을 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물{NOVEL OXAZOLIDINONE DERIVATIVE AS CETP INHIBITORS, ITS PREPARATION METHOD, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 CETP 억제 활성을 나타내는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
관상동맥성 심장질환 (Coronary Heart Disease: CHD)은 심장혈관 질환의 대표적인 형태로서, 관상동맥 혈관 내에 콜레스테롤이나 지방산 등 지질, 칼슘 및 피브린으로 구성된 플라그가 형성/침착되는 아테롬성 동맥경화증 등으로부터 주로 유발되며, 흡연, 운동부족, 비만, 당뇨, 고혈압, 이상지질혈증 등이 그 발생 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 CHD는 미국에서만 약 1580만 명의 환자가 존재하며, 매년 심장마비로 약 50만 명이 사망하는 등 성별에 상관없이 높은 사망 원인 중 하나로 보고되고 있다.
NCEP (National Cholesterol Education Program) ATP-III (Adult Treatment Panel III)의 보고에 의하면, 혈중 콜레스테롤 수치를 관리하는 것이 CHD의 예방이나 개선에 매우 중요하다. NCEP는 CHD 병력이 있거나, CHD 병력은 없더라도 그에 준하는 위험요소를 갖고 있는 사람을 10년 내 CHD 발생 위험 정도에 따라 3개 그룹(<10%, 10-20%, >20%)으로 분리하여 각 그룹마다 LDL-콜레스테롤을 감소시키기 위한 생활개선 또는 약물치료의 기준/목표를 각각 제시한 바 있다 ( JAMA 2001; 285: 2486-2497, AAOHN J 2002; 50: 360-364, Vascular Medicine 2002; 7: 187-194). 스타틴 같은 3-히드록시-3-메틸글루타릴-CoA (HMG-CoA) 환원효소 저해제 계열의 약물은 콜레스테롤 합성 감소 및 LDL 수용체 발현 증가 기전을 통해 혈중 콜레스테롤 농도를 낮추며 심장 관련 질병 발생률을 약 30% 가량 감소시키는 등 성별이나 연령에 상관없이 심혈관 질환의 치료 또는 예방에 유익한 것으로 보고되었다 (Lancet 1994; 344: 1383-1389, Lancet 2002; 360: 7-22, Lancet 2004; 364: 7-22, JAMA 1999; 282: 2340-2346). 그러나, 이러한 스타틴계 약물 역시 아테롬성 동맥경화증으로 인한 CHD의 치료나 예방에는 그 효과가 충분히 만족스럽지 못한 상태이다.
한편, HDL 콜레스테롤의 수치가 낮을 수록 CHD의 발병 위험성이 크다는 점이 보고된 이후 (N. Engl . J. Med . 1976; 294 : 293-298, Lancet . 1977; 1 : 965-968, Am . J. Med . 1977; 62 : 707-714), 피브레이트나 나이아신 같은 HDL 콜레스테롤 증가 약물이 개발된 바 있다 (Vasc Med 2002; 7: 187-194, JAMA 2001; 285: 2486-2497). 특히, HDL이 역콜레스테롤 운반 기능 외에, LDL 산화억제 ( Free Radic . Biol . Med . 41: 1031-1040), 항혈전/항염증 작용 (Circ . Res. 98: 1352-1364, Arterioscler . Thromb . Vasc . Biol . 15: 1987-1994), 동맥경화 예방 및 개선 작용 ( Circulation . 100: 1816-1822) 등의 다양한 효과를 나타낸다는 점이 추가로 밝혀지면서 CHD 등의 새로운 치료방법으로서 HDL 콜레스테롤 증가 약물 단독 또는 스타틴계 약물과의 병용을 통한 CHD 치료법에 대한 기대가 높아져 왔다. 그러나, 이러한 치료법 역시 약물 내성 등의 안전성 문제가 보고되거나 효과가 기대에 미치지 못하여, 보다 강력한 HDL 콜레스테롤 증가 약물의 개발이 요구되고 있다.
CETP 저해제는 이러한 요구에 맞게 개발되고 있는 새로운 기전의 HDL 콜레스테롤 증가제이다. CETP는 생체 내 존재하는 소수성 당 단백질로서 주로 HDL에 결합한 상태로 혈중 순환하며 ( Tall AR et al ., J Lipid Res . 1993; 34: 1255-1274), HDL로부터 초저밀도 지단백질 (Very Low Density Lipoprotein: VLDL) 및 LDL 등으로 콜레스테릴 에스테르를 운반하는 대신 중성지방을 받는 형태의 헤테로 교환을 함으로써 콜레스테롤의 재분배 및 지질단백질의 리모델링에 기여할 수 있다. 이러한 체내 작용으로 인해 혈중 CETP의 활성이나 발현이 높으면 HDL 콜레스테롤 농도가 낮다는 점이 보고된 바 있고 ( Curr . Opin . Lipidol. 11; 4: 389-396), 반대로 CETP 활성 저해가 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 한편, 증가된 HDL-콜레스테롤에 의한 역콜레스테롤운반 기능이 항동맥경화 효과를 나타낸다는 점 등이 보고된 바도 있다 ( Philip J et al ., Arterioscler Thromb Vasc Biol . 2003; 23: 160-167). 이와 같이, CETP 활성 저해를 통한 HDL 콜레스테롤 개선 약물의 개발 가능성이 제시됨에 따라, 머크 (Merck)社 아나세트라핍 (anacetrapib), 화이자 (Pfizer)社의 톨세트라핍 (torcetrapib) 또는 로슈 (Roche)社 달세트라핍 (dalcetrapib)을 비롯한 몇 가지 CETP 활성 저해 기전의 약물들이 CHD의 예방 또는 치료제로서 임상 실험된 바 있다. 그러나, 톨세트라핍 (torcetrapib)이 안전성 문제로 가장 먼저 개발 중단되었고, 다소 약한 CETP 활성 억제 효과를 나타내는 달세트라핍 (dalcetrapib)도 결국 임상에서의 효력검증 부족으로 개발이 중단되었다.
따라서 보다 안전하고 강력한 CETP 억제제의 개발요구가 높은 상황이며, 이를 통해 보다 우수한 효능을 나타내는 CHD 등의 예방 또는 치료 약물이 계속적으로 요구되고 있다.
본 발명은 CETP 억제 활성을 나타내는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
이에 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112014029818221-pat00001
상기 식에서,
X가 N이고, Y는 N 또는 CH이고;
R1은 수소, 시아노, 할로겐, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬, -NR4R5, 탄소수 1 내지 4의 알킬로 치환 또는 비치환된 -(O)SO2R6, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 20의 헤테로사이클릭, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴, 및 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 40의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 및 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R4 및 R5가 탄소수 1 내지 4의 알킬이면 R4 및 R5가 서로 연결되어 N을 포함한 헤테로 환을 형성할 수 있으며;
R1의 치환된 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬 또는 치환된 탄소수 3 내지 20의 헤테로사이클릭은 할로겐, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 히드록시 알킬, 및 -(CH2)nCOR7, -(CH2)nCO(O)R7로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기로 치환될 수 있고;
R1의 치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴은 할로겐, 시아노, 니트릴, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬, 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기로 치환될 수 있고;
R1의 치환된 탄소수 3 내지 40의 헤테로아릴은 시아노, 니트릴, 옥소, -NR8R9, 할로겐, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 및 -(CH2)nCOR10, -(CH2)nCO(O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 하이드록시로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 및 -(CH2)nCO(O)R11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬로 치환되거나, 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 20의 헤테로사이클릭, 및 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 스피로사이클릭 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3가 서로 연결되어 N을 포함한 헤테로 환을 형성할 수 있고, 상기 헤테로 환은 할로겐으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬로 치환 또는 비치환될 수 있고;
R3의 치환된 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬은 옥소, -NR12R13, 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬, 및 -(CH2)nCO(O)R14로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기로 치환될 수 있고;
R3의 치환된 탄소수 3 내지 20의 헤테로사이클릭 및 치환된 탄소수 6 내지 20의 스피로사이클릭 헤테로사이클릭은 각각 독립적으로 옥소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, -(CH2)nCO(O)R15, -COR16, 및 -SO2R17로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기로 치환될 수 있고;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 -NR18R19이고;
R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R18 및 R19은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2의 정수이다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 신규 화합물의 제조 방법과, 상기 화학식 1의 신규 화합물을 포함하고, CETP 억제 활성을 나타내는 약학 조성물을 제공한다.
이하의 실시예에서도 뒷받침되는 바와 같이, 상기 화학식 1의 화합물은 옥사졸리디논 유도체 형태의 신규 화합물로서, 이전에 알려진 CETP 저해제에 비해, 우수한 CETP 억제 활성을 나타내는 것으로 확인되었다. 따라서, 이러한 화학식 1의 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물은 이상지질혈증, 아테롬성 동맥경화증 또는 관상동맥성 심장질환 (CHD) 등과 같이 CETP 효소 활성 또는 HDL 콜로스테롤 수준과 관련된 각종 질환의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
이하, 발명의 일 구현예에 따른 신규 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 대해 보다 구체적으로 설명하기로 한다.
발명의 일 구현예에 따르면, CETP 억제 활성을 나타내는 상기 화학식 1의 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
이러한 화학식 1의 화합물은, X가 N이고 Y는 N 또는 CH인 헤테로 환 구조를 가질 수 있는데, 이러한 특정한 헤테로 환 구조가 화학식 1의 화합물의 CETP 억제 활성 또는 안전성 등에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 특정 헤테로 환 구조를 갖는 화학식 1의 화합물은 이를 갖지 못한 화합물에 비해 CETP 효소 활성 또는 HDL 콜로스테롤 수준과 관련된 각종 질환의 예방 또는 치료에 보다 효과적으로 사용될 수 있다.
상기 CETP 억제 활성 또는 안전성 등의 측면에서, 상기 X는 N이고, Y는 N으로 됨이 더욱 바람직하며, 이때 상기 화학식 1에서, R1은 비치환된 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬로 치환된 탄소수 3 내지 40의 헤테로아릴이고; R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이고, R3는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 또는 치환된 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나; R2 및 R3가 서로 연결되어 할로겐으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬로 치환 또는 비치환된 헤테로 환을 형성하는 것으로 될 수 있다.
한편, 상술한 일 구현예의 신규 화합물들은 비대칭 탄소 중심을 가질 수 있고, 라세미체, 혹은 개개의 광학 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 광학 이성질체를 포함하여 임의의 형태의 이성질체 역시 일 구현예의 화합물 범주에 속할 수 있음은 물론이다. 이하에서 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물을 총칭할 수 있고, "광학 이성질체"는 동일한 기하 이성질체를 포함하여 일 구현예의 화합물에 대해 존재할 수 있는 임의의 입체 이성질체를 총칭할 수 있다.
일 구현예에 따른 화학식 1의 화합물에서, 각 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 그리고, 상기 일 구현예의 화합물 상의 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R, S)- 배위의 어떠한 형태로도 존재할 수 있고, 적절하게는 각각의 분리된 형태인 (R)- 또는 (S)- 배위로 존재할 수 있다. 또, 일 구현예의 화합물은 가능한 임의의 이성질체 또는 이들의 혼합물 중 어떠한 형태로도 존재할 수 있고, 예를 들어, 순수한 기하 이성질체, 부분 입체 이성질체, 광학이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물의 임의의 형태로 존재할 수 있다. 부가하여, 일 구현예의 화합물이 이중 결합을 갖는 경우, 이중 결합에 결합된 각 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 또, 일 구현예의 화합물이 이치환된 사이클로알킬을 함유하는 경우, 이러한 사이클로알킬의 각 치환기는 시스 또는 트랜스 배열을 가질 수 있다.
한편, 이하에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 일 구현예에 따른 화학식 1의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 동등하게 보유하고, 약제학적, 생물학적 또는 다른 특성의 관점에서 바람직한 임의의 염을 총칭할 수 있다. 이러한 염의 비제한적인 예로는 화학식 1의 화합물에 무기 염기 또는 유기 염기가 부가된 염, 혹은 산 부가염을 들 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 화학식 1이 갖는 아민기 또는 이와 유사한 염기성 작용기의 존재로 인해, 상기 염은 유기산 또는 무기산이 부가된 산 부가염으로 될 수 있다. 이러한 산 부가염을 형성할 수 있는 유기산의 예로는, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 살리실산 등을 들 수 있고, 무기산의 예로는, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산 또는 인산 등을 들 수 있다. 기타 약제학적으로 허용되는 염의 적합한 목록은, 예를 들어, [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)] 등의 선행문헌 등을 통해 알려져 있다.
상술한 일 구현예의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해, 유리 염기 형태의 화합물이나, 이로부터 유도된 임의의 염기성 또는 산성 잔기로부터 합성될 수 있다. 추가로, 제 1 의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 제 2 의 약제학적으로 허용되는 염이 합성될 수도 있다. 구체적인 예로서, 유리 염기 형태의 화합물과, 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시켜 일 구현예의 화합물의 산 부가염을 얻을 수 있다. 이때, 상기 반응은 물, 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 진행될 수 있고, 구체적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등의 비-수성 매질 중에서 진행될 수 있다. 이외에도 약제학적으로 허용되는 염의 형태에 따라, 당업자에게 자명한 통상적인 반응에 의해 각 형태의 염을 얻을 수 있다.
한편, 상술한 화학식 1의 화합물의 가장 구체적인 예로는 하기 표 1에 나열된 화합물 1 내지 131로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 들 수 있다. 이들 중, 화합물 1 내지 93은 X가 N이고 Y는 CH인 헤테로 환 구조를 가질 수 있고, 화합물 94 내지 131은 X가 N이고 Y는 N인 헤테로 환 구조를 가질 수 있다. 이들 화학식 1의 화합물의 구체예들은 보다 우수한 CETP 활성 등으로 인해 CETP 효소 활성 또는 HDL 콜로스테롤 수준과 관련된 각종 질환의 예방 또는 치료에 더욱 효과적으로 사용될 수 있으며, 이중에서도 X가 N이고 Y는 N인 화합물이 적절히 사용될 수 있다:
1 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-[(2-(메틸(테트라히드로퓨란-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸]-옥사졸리딘-2-온
2 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-{(2-[에틸(테트라히드로퓨란-3-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸}-옥사졸리딘-2-온
3 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({2-[(3R, 4R)-4-에톡시테트라히드로퓨란-3-일)(메틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
4 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({2-[(3S, 4R)-에톡시테트라히드로퓨란-3-일)(메틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
5 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({2-[(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
6 (4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(메틸)(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
7 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
8 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(프로필)(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
9 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(부틸)(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
10 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-{[2-(시클로프로필)(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
11 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(시클로부틸)(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(트리플루오로)메틸피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
12 t-부틸 [3-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-카바메이트
13 에틸 [3-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸]피리딘-2-일]-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-카바메이트
14 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-에틸(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]-피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
15 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-에틸(테트라히드로-2H-파이란-3-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
16 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({2-[에틸(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-플루오로피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
17 t-부틸 2-([3-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노)-아세테히트
18 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(히드록시에틸)(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
19 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(옥세판-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
20 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(메틸)(옥세펜-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
21 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아미노]-5-트리플루오로메틸피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
22 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(4-옥소시클로헥실)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
23 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(4-에틸아미노시클로헥실)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
24 메틸 2-(4-{[3-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일](에틸)아미노}시클로헥실)아세테이트
25 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(테트라히드로-2H-티오파이란-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
26 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(1-옥시도테트라히드로-2H-티오파이란-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
27 t-부틸 4-{[3-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일](에틸)아미노}피페리딘-1-카복실레이트
28 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-({[2-(에틸)(피페리딘-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온
29 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
30 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(1,1-디메틸피페리딘-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
31 ((4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(1-프로필피페리딘-4-일)아미노]-5-트리플루오로메틸피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
32 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(1-메탄설포닐피페리딘-4-일)아미노]-5-트리플루오로메틸피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
33 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸}피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
34 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(1-프로피오닐피페리딘-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
35 메틸 4-{[3-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일](에틸)아미노}피페리딘-1-카복실레이트
36 에틸 4-{[3-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일](에틸)아미노}피페리딘-1-카복실레이트
37 메틸 4-{[3-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일](에틸)아미노}-N,N-디메틸피페리딘-1-카복사마이드
38 메틸 2-(4-{[3-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일](에틸)아미노}피페리딘-1-일)아세테이트
39 2-(4-{[3-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일](에틸)아미노}피페리딘-1-일)아세틱 에시드
40 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-브로모피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
41 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
42 메틸 2-(4-{5-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-[에틸(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]피리딘-3-일}피페라진-1-일)아세테이트
43 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(아제티딘-1-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
44 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
45 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-페닐피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
46 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(3-메틸페닐)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
47 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
48 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(3-에톡시페닐)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
49 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(퓨란-2-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
50 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
51 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
52 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]-피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
53 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
54 5-({4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-[(시클로헥실)(에틸)아미노]니코틴나이트릴
55 5-{[(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]메틸}-6-[(시클로헥실)(에틸)아미노]-피리딘-3-일 메탄설포네이트
56 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실-4-일)아미노]-5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
57 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(메틸)(시클로헥실-4-일)아미노]-5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
58 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
59 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
60 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실-4-일)아미노]-5-(1-메틸-1H-3-(트리프루오로메틸)-피라졸-5-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
61 에틸 (2-{4-[5-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)]-6-[(시클로헥실)(에틸)아미노]피리딘-3-일}-1H-피라졸-1-일)아세테이트
62 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
63 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(3-메틸-티오펜-5-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
64 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일}피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
65 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실-4-일)아미노]-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
66 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
67 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
68 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
69 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
70 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(3-메톡시-티오펜-2-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
71 5-{5-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-[(시클로헥실)(에틸)아미노]피리딘-3-일}-티오펜-2-카보나이트릴
72 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
73 에틸 4-{5-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-옥사졸린-3-일}메틸)-6-[(시클로헥실)(에틸)아미노)]피리딘-3-일}-3-메틸이소옥사졸-5-카복실레이트
74 에틸 5-{5-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-옥사졸린-3-일}메틸)-6-[(시클로헥실)(에틸)아미노)]피리딘-3-일}-3-메틸이소옥사졸-4-카복실레이트
75 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(2-메틸-퓨란-5-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
76 t-부틸 2-{5-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-[(시클로헥실)(에틸)아미노]피리딘-3-일}-1H-피롤-1-카복실레이트
77 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(티오펜-3-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
78 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(3-메틸-티오펜-2-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
79 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(2-메틸-티오펜-5-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
80 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(티오펜-2-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
81 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(티아졸-4-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
82 3-{5-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-[(시클로헥실)(에틸)아미노]피리딘-3-일}-티오펜-2-카보나이트릴
83 t-부틸 4-[5-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-[시클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일]-5-메틸이소옥사졸-3-일-카바메이트
84 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
85 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(3-아미노-5-메틸-이소옥사졸-4-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
86 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(3-메틸-티오펜-4-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
87 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(3-메틸-이소티오옥사졸-4-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
88 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
89 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
90 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(2-에틸-피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
91 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
92 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(2-(트리플루오로메틸)-피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
93 3-[5-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-[(시클로헥실)(에틸)아미노]피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
94 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-{[2-(시클로헥실아미노)-5-(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일)피라진-3-일]메틸}-옥사졸리딘-2-온
95 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(메틸)(시클로헥실)아미노]-5-(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일)피라진-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
96 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(시클로헥실)아미노]-5-(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일)피라진-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
97 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-({[2-(시클로프로필)(시클로헥실)아미노]-5-(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일)피라진-3-일}메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온
98 (4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[6-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-3-(피페리딘-1-일)피라진-2-일]메틸}-4-메틸옥사졸리딘-2-온
99 (4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[6-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-3-(2,6-디메틸몰포리노)피라진-2-일]메틸}-4-메틸옥사졸리딘-2-온
100 (4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[6-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-3-[3-(트리플루오로메틸)피페리딘1-일]피라진-2-일]메틸}-4-메틸옥사졸리딘-2-온
101 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-({[3-(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-메틸6-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)피라진-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
102 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(3,5-디메틸옥사졸-4-일)피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
103 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
104 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
105 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(티오펜-3--일)피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
106 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
107 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
108 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
109 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(3-메톡시티오펜-2-일)피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
110 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(4-메틸티오펜-일)피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
111 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(3-메틸티오펜-2-일)피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
112 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(티아졸-2-일)피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
113 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(티아졸-4-일)피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
114 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(티오펜-2-일)피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
115 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(5-아세틸티오펜-2-일)피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
116 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-페닐피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
117 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(4-시아노페닐)피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
118 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(4-hydroxymethylphenyl)피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
119 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(피리딘-3-일)피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
120 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(5-플루오로피리딘-3-일)피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
121 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(시클로프로필피라진-2-일)]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
122 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(시클로부틸피라진-2-일)]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
123 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(3,5-디메틸옥사졸-4-일)피라진-2-일]{[N-(프로필)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
124 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일]{[N-(프로필)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
125 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(시클로헥실피라진-2-일)]{[N-(프로필)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
126 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(3,5-디메틸옥사졸-4-일)피라진-2-일]{[N-(메틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
127 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일]{[N-(메틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
128 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(시클로부틸피라진-2-일)]{[N-(메틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
129 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(시클로펜틸피라진-2-일)]{[N-(메틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드
130 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(3,5-디메틸옥사졸-4-일)피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}프로판올
131 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(피롤리딘-4-일)피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}프로판올
한편, 발명의 다른 구현예에 따르면, 상술한 화학식 1의 화합물의 제조방법이 제공된다. 이러한 제조방법의 일 예는 화학식 2-1의 화합물에 이탈기를 도입하여 화학식 2-2의 화합물을 형성하는 단계; 화학식 2-2의 화합물 및 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐])-4-메틸-옥사졸리딘-2-온을 반응시켜 화학식 3의 화합물을 형성하는 단계; 및 화학식 3의 화합물에 아민기(-NR2R3)를 도입하여 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계를 포함할 수 있다:
[화학식 2-1]
Figure 112014029818221-pat00002
[화학식 2-2]
Figure 112014029818221-pat00003
[화학식 3]
Figure 112014029818221-pat00004
상기 식에서, Hal은 할로겐이며, LG는 할로겐 또는 메탄설포닐의 이탈기이고, X, Y, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이러한 제조 방법에서, 상기 화학식 2-1의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물을 환원하여 형성될 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112014029818221-pat00005
상기 식에서, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 예를 들어, 메톡시이고, Hal 및 R1은 화학식 2-1에서 정의된 바와 같다.
상술한 제조방법의 일 예는 하기 반응식 1과 같이 정리될 수 있다:
[반응식 1]
Figure 112014029818221-pat00006
이러한 제조방법에서, 상기 아민기(-NR2R3)의 도입 단계는, NHR2R3를 반응물로 사용하는 단일한 아민기 도입 단계로 진행될 수도 있지만, NHR2 또는 NHR3를 반응물로 사용하는 아민기 도입 단계와, R2 또는 R3의 추가 도입 단계를 포함하는 복수 단계로 진행될 수도 있다. 이때, R2 또는 R3의 추가 도입 단계는 각 치환기의 종류에 따라 당업자에게 잘 알려진 알킬화 반응 또는 기타 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭의 도입 반응에 의해 진행될 수 있다. 그리고, R2가 하이드록시기를 포함하는 치환기, 예를 들어, 하이드록시기로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 등으로 되는 경우, 상술한 제조방법은 이러한 하이드록시기에, 예를 들어, t-부틸디메틸실릴기와 같은 보호기를 도입하는 단계를 더 포함할 수 있고, 이러한 하이드록시기의 보호기를 제거하는 단계를 최종적으로 진행하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수도 있다.
한편, 화학식 1의 화합물의 다른 제조 방법은 화학식 4-1의 화합물에 이탈기를 도입하여 화학식 4-2의 화합물을 형성하는 단계; 및 화학식 4-2의 화합물 및 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐])-4-메틸-옥사졸리딘-2-온을 반응시키는 단계를 포함할 수도 있다:
[화학식 4-1]
Figure 112014029818221-pat00007
[화학식 4-2]
Figure 112014029818221-pat00008
상기 식에서, LG는 할로겐 또는 메탄설포닐의 이탈기이고, X, Y, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이러한 제조방법은 상기 화학식 4-2의 화합물 형성 단계 전에, 화학식 2의 화합물에 아민기(-NR2R3)를 도입하여 화학식 4의 화합물을 형성하는 단계; 및 화학식 4의 화합물을 환원하여 화학식 4-1의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112014029818221-pat00009
[화학식 4]
Figure 112014029818221-pat00010
상기 식에서, Hal은 할로겐이며, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고, X, Y, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이러한 제조 방법은, 예를 들어, 하기 반응식 2와 같이 정리될 수 있다:
[반응식 2]
Figure 112014029818221-pat00011
다른 예에서, 상술한 제조 방법은 상기 화학식 4-2의 화합물 형성 단계 전에, 화학식 5의 화합물의 아민기에 R2 또는 R3의 하나 이상을 도입하여 화학식 6의 화합물을 형성하는 단계; 화학식 6의 화합물에 대해 아실기 치환 반응을 진행하여 화학식 4의 화합물을 형성하는 단계; 및 화학식 4의 화합물을 환원하여 화학식 4-1의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함할 수도 있다. 이때, 상기 아실기 치환 반응 단계에서는, 상기 화학식 6의 화합물의 할로겐이 알데하이드기 또는 알킬카르보닐기로 치환될 수 있다:
[화학식 5]
Figure 112014029818221-pat00012
[화학식 6]
Figure 112014029818221-pat00013
[화학식 4]
Figure 112014029818221-pat00014
[화학식 4-1]
Figure 112014029818221-pat00015
상기 식에서, Hal은 할로겐이며, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고, X, Y, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이러한 제조 방법은, 예를 들어, 하기 반응식 3과 같이 정리될 수 있다:
[반응식 3]
Figure 112014029818221-pat00016
한편, 또 다른 예에서, 상술한 제조 방법은 상기 화학식 4-2의 화합물 형성 단계 전에, 화학식 2b의 화합물에 아민기(-NR2R3)를 도입하여 화학식 4b' 화합물을 형성하는 단계; 화학식 4b'의 화합물에 R1을 도입하여 화학식 4의 화합물(단, R1은 수소 또는 할로겐인 경우를 제외한다.)을 형성하는 단계; 및 화학식 4의 화합물을 환원하여 화학식 4-1의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함할 수도 있다:
[화학식 2b]
Figure 112014029818221-pat00017
[화학식 4b']
Figure 112014029818221-pat00018
[화학식 4]
Figure 112014029818221-pat00019
[화학식 4-1]
Figure 112014029818221-pat00020
상기 식에서, Hal은 할로겐이며, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고, X, Y, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 단, R1은 수소 또는 할로겐인 경우를 제외한다.
이러한 제조 방법은, 예를 들어, 하기 반응식 4와 같이 정리될 수 있고, 이러한 방법에 의해, R1은 수소 또는 할로겐이 아닌 화학식 1의 화합물을 적절히 제조할 수 있다:
[반응식 4]
Figure 112014029818221-pat00021
상기 반응식 4에서, R1b는 수소 및 할로겐을 제외하고 R1과 동일하게 정의된다.
상술한 반응식 2 내지 4에 예시된 제조방법에 있어서도, 아민기(-NR2R3)의 도입 단계는, NHR2R3를 반응물로 사용하는 단일한 아민기 도입 단계, 혹은 NHR2 또는 NHR3를 반응물로 사용하는 아민기 도입 단계와, R2 또는 R3의 추가 도입 단계를 포함하는 복수 단계로 진행될 수도 있다. 또, 이들 제조방법에서도, R2가 하이드록시기를 포함하는 치환기로 되는 경우, 이러한 하이드록시기에, 예를 들어, t-부틸디메틸실릴기와 같은 보호기를 도입하는 단계를 더 포함할 수 있고, 이러한 하이드록시기의 보호기를 제거하는 단계를 최종적으로 진행하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수도 있다.
한편, 발명의 또 다른 구현예에 따르면, R1은 수소가 아닌 화학식 1의 화합물을 적절히 제조할 수 있는 제조방법들이 제공된다.
이러한 제조방법의 일 예는 화학식 2a-1의 화합물에 이탈기를 도입하여 화학식 2a-2의 화합물을 형성하는 단계; 화학식 2a-2의 화합물 및 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐])-4-메틸-옥사졸리딘-2-온을 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 형성하는 단계; 화학식 3a의 화합물에 아민기(-NR2R3)를 도입하여 화학식 1a'의 화합물을 형성하는 단계; 및 화학식 1a'의 화합물에 R1을 도입하여 화학식 1의 화합물(단, R1은 수소인 경우를 제외한다.)을 형성하는 단계를 포함할 수 있다:
[화학식 2a-1]
Figure 112014029818221-pat00022
[화학식 2a-2]
Figure 112014029818221-pat00023
[화학식 3a]
Figure 112014029818221-pat00024
[화학식 1a']
Figure 112014029818221-pat00025
상기 식에서, Hal은 할로겐이며, LG는 할로겐 또는 메탄설포닐의 이탈기이고, X, Y, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 단, R1은 수소인 경우를 제외한다.
이러한 제조방법의 보다 구체적인 일 예는 하기 반응식 5와 같이 정리될 수 있다:
[반응식 5]
Figure 112014029818221-pat00026
상기 반응식 5에서, R1a는 수소를 제외하고 R1과 동일하게 정의된다.
이러한 반응식 5의 제조방법에서, 화학식 2a의 화합물을 환원하여 화학식 2a-1의 화합물을 제조할 수 있으며, 이미 상술한 이후의 단계를 거쳐 화학식 1a'의 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 이러한 화학식 1a'의 화합물에 R1(예를 들어, 수소를 제외한 R1a)를 도입함에 있어서는, 상기 화학식 1a'의 화합물을 할로겐화하여 화학식 1b'의 화합물을 형성하고, 화학식 1b'의 화합물의 할로겐을 R1(예를 들어, 수소를 제외한 R1a)로 치환할 수 있다.
또한, R1은 수소가 아닌 화학식 1의 화합물을 적절히 제조할 수 있는 제조방법의 다른 예는, 화학식 4a-1의 화합물에 이탈기를 도입하여 화학식 4a-2의 화합물을 형성하는 단계; 화학식 4a-2의 화합물 및 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐])-4-메틸-옥사졸리딘-2-온을 반응시켜 화학식 1a'의 화합물을 형성하는 단계; 및 화학식 1a'의 화합물에 R1을 도입하여 화학식 1의 화합물(단, R1은 수소인 경우를 제외한다.)을 형성하는 단계를 포함할 수 있다:
[화학식 4a-1]
Figure 112014029818221-pat00027
[화학식 4a-2]
Figure 112014029818221-pat00028
[화학식 1a']
Figure 112014029818221-pat00029
상기 식에서, LG는 할로겐 또는 메탄설포닐의 이탈기이고, X, Y, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 단, R1은 수소인 경우를 제외한다.
이러한 제조방법의 보다 구체적인 일 예는 하기 반응식 6과 같이 정리될 수 있다:
[반응식 6]
Figure 112014029818221-pat00030
상기 반응식 6에서 R1a는 반응식 5와 동일하게 정의된다.
이러한 반응식 6의 제조방법에서, 화학식 2a의 화합물에 아민기(-NR2R3)를 도입하여 화학식 4a의 화합물을 형성하고, 화학식 4a의 화합물을 환원하여 화학식 4a-1의 화합물을 형성할 수 있다. 이후, 이미 상술한 이후의 단계를 거쳐 화학식 1a'의 화합물을 제조할 수 있다. 또, 상기 반응식 6의 제조 방법에서도, 화학식 1a'의 화합물을 할로겐화하여 화학식 1b'의 화합물을 형성하고, 화학식 1b'의 화합물의 할로겐을 R1(예를 들어, 수소를 제외한 R1a)로 치환하는 방법으로 화학식 1a'd의 화합물에 R1(예를 들어, 수소를 제외한 R1a)를 도입할 수 있고, 이를 통해 R1이 수소가 아닌 화학식 1의 화합물(반응식 6의 화학식 1a의 화합물)을 적절히 제조할 수 있다.
그리고, R1은 수소가 아닌 화학식 1의 화합물을 적절히 제조할 수 있는 제조방법의 또 다른 예는, 화학식 4a-1 화합물에 이탈기를 도입하여 화학식 4a-2의 화합물을 형성하는 단계; 화학식 4a-2의 화합물 및 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐])-4-메틸-옥사졸리딘-2-온을 반응시켜 화학식 1a'의 화합물을 형성하는 단계; 및 화학식 1a'의 화합물에 R1을 도입하여 화학식 1의 화합물(단, R1은 수소인 경우를 제외한다.)을 형성하는 단계를 포함할 수도 있다:
[화학식 4a-1]
Figure 112014029818221-pat00031
[화학식 4a-2]
Figure 112014029818221-pat00032
[화학식 1a']
Figure 112014029818221-pat00033
상기 식에서, LG는 할로겐 또는 메탄설포닐의 이탈기이고, X, Y, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 단, R1은 수소인 경우를 제외한다.
이러한 제조방법의 보다 구체적인 일 예는 하기 반응식 7과 같이 정리될 수 있다:
[반응식 7]
Figure 112014029818221-pat00034
상기 반응식 7에서 R1a는 반응식 5와 동일하게 정의된다.
이러한 반응식 7의 제조방법에서, 화학식 5a의 화합물의 아민기에 R2 또는 R3의 하나 이상, 예를 들어, R3와 선택적으로 수소가 아닌 R2를 도입하여 화학식 6a의 화합물을 형성할 수 있고, 화학식 6의 화합물의 할로겐을 치환하여 화학식 4a의 화합물을 형성할 수 있다. 이어서, 화학식 4a의 화합물을 환원하여 화학식 4a-1의 화합물을 형성하고, 이미 상술한 이후의 단계를 거쳐 화학식 1a'의 화합물을 제조할 수 있다. 또, 상기 반응식 7의 제조 방법에서도, 화학식 1a'의 화합물을 할로겐화하여 화학식 1b'의 화합물을 형성하고, 화학식 1b'의 화합물의 할로겐을 R1(예를 들어, 수소를 제외한 R1a)로 치환하는 방법으로 화학식 1a'의 화합물에 R1(예를 들어, 수소를 제외한 R1a)를 도입할 수 있고, 이를 통해 R1이 수소가 아닌 화학식 1의 화합물(반응식 7의 화학식 1a의 화합물)을 적절히 제조할 수 있다.
부가하여, 상술한 반응식 5 내지 7에 예시된 제조방법에 있어서도, 아민기(-NR2R3)의 도입 단계는, NHR2R3를 반응물로 사용하는 단일한 아민기 도입 단계, 혹은 NHR2 또는 NHR3를 반응물로 사용하는 아민기 도입 단계와, R2 또는 R3의 추가 도입 단계를 포함하는 복수 단계로 진행될 수 있다. 또, 이들 제조방법에서도, R2가 하이드록시기를 포함하는 치환기로 되는 경우, 이러한 하이드록시기에, 예를 들어, t-부틸디메틸실릴기와 같은 보호기를 도입하는 단계를 더 포함할 수 있고, 이러한 하이드록시기의 보호기를 제거하는 단계를 최종적으로 진행하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
한편, 발명의 또 다른 구현예에 따르면, R1은 수소 또는 할로겐이 아닌 화학식 1의 화합물을 적절히 제조할 수 있는 제조방법들이 제공된다.
이러한 제조방법의 일 예는, 화학식 4b'-1의 화합물에 이탈기를 도입하여 화학식 4b'-2의 화합물을 제조하는 단계; 화학식 4b'-2의 화합물 및 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐])-4-메틸-옥사졸리딘-2-온을 반응시켜 화학식 1b'의 화합물을 형성하는 단계; 및 화학식 1b'의 화합물의 할로겐을 R1로 치환하여 화학식 1의 화합물(단, R1은 수소 또는 할로겐인 경우를 제외한다.)을 형성하는 단계를 포함할 수 있다:
[화학식 4b'-1]
Figure 112014029818221-pat00035
[화학식 4b'-2]
Figure 112014029818221-pat00036
[화학식 1b']
Figure 112014029818221-pat00037
상기 식에서, Hal은 할로겐이고, LG는 할로겐 또는 메탄설포닐의 이탈기이고, X, Y, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 단, R1은 수소 또는 할로겐인 경우를 제외한다.
이러한 제조방법의 보다 구체적인 일 예는 하기 반응식 8과 같이 정리될 수 있다:
[반응식 8]
Figure 112014029818221-pat00038
상기 반응식 8에서, R1b는 수소 및 할로겐을 제외하고 R1과 동일하게 정의된다.
이러한 반응식 7의 제조방법에서, 화학식 2b의 화합물에 아민기(-NR2R3)를 도입하여 화학식 4b'의 화합물을 형성하고, 화학식 4b'의 화합물을 환원하여 화학식 4b'-1의 화합물을 형성할 수 있다. 이후, 이미 상술한 단계를 거쳐 화학식 1b'의 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 화학식 1b'의 화합물에서, 할로겐을 R1(예를 들어, 수소 또는 할로겐을 제외한 R1b)로 치환하는 방법으로 R1이 수소 또는 할로겐이 아닌 화학식 1의 화합물(반응식 8의 화학식 1b의 화합물)을 적절히 제조할 수 있다.
또한, R1은 수소 또는 할로겐이 아닌 화학식 1의 화합물을 적절히 제조할 수 있는 제조방법의 다른 예는, 화학식 2b-1 화합물에 이탈기를 도입하여 화학식 2b-2의 화합물을 형성하는 단계; 화학식 2b-2의 화합물 및 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐])-4-메틸-옥사졸리딘-2-온을 반응시켜 화학식 3b'의 화합물을 형성하는 단계; 화학식 3b'의 화합물에 아민기(-NR2R3)를 도입하여 화학식 1b'의 화합물을 제조하는 단계; 화학식 1b'의 화합물의 할로겐을 R1로 치환하여 화학식 1의 화합물(단, R1은 수소 또는 할로겐인 경우를 제외한다.)을 형성하는 단계를 포함할 수 있다:
[화학식 2b-1]
Figure 112014029818221-pat00039
[화학식 2b-2]
Figure 112014029818221-pat00040
[화학식 3b']
Figure 112014029818221-pat00041
[화학식 1b']
Figure 112014029818221-pat00042
상기 식에서, Hal은 할로겐이고, LG는 할로겐 또는 메탄설포닐의 이탈기이고, X, Y, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 단, R1은 수소 또는 할로겐인 경우를 제외한다.
이러한 제조방법의 구체적인 일 예는 하기 반응식 9와 같이 정리될 수 있다:
[반응식 9]
Figure 112014029818221-pat00043
상기 반응식 9에서, R1b는 반응식 8과 동일하게 정의된다.
이러한 제조방법에서는, 화학식 2b의 화합물을 환원하여 화학식 2b-1의 화합물을 형성할 수 있고, 이미 상술한 이후 단계를 거쳐 화학식 2b-1 화합물로부터 화학식 1b'의 화합물을 형성할 수 있다. 또, 이러한 제조방법에서도, 화학식 1b'의 화합물에서, 할로겐을 R1(예를 들어, 수소 또는 할로겐을 제외한 R1b)로 치환하는 방법으로 R1이 수소 또는 할로겐이 아닌 화학식 1의 화합물(반응식 9의 화학식 1b의 화합물)을 적절히 제조할 수 있다.
한편, R1은 수소 또는 할로겐이 아닌 화학식 1의 화합물을 적절히 제조할 수 있는 제조방법의 또 다른 예는, 화학식 2b-1 화합물에 이탈기를 도입하여 화학식 2b-2의 화합물을 형성하는 단계; 화학식 2b-2의 화합물 및 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐])-4-메틸-옥사졸리딘-2-온을 반응시켜 화학식 3b'의 화합물을 형성하는 단계; 화학식 3b'의 화합물의 할로겐을 R1로 치환하여 화학식 3의 화합물(단, R1은 수소 또는 할로겐인 경우를 제외한다.)을 형성하는 단계; 및 화학식 3의 화합물에 아민기(-NR2R3)를 도입하여 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계를 포함할 수도 있다:
[화학식 2b-1]
Figure 112014029818221-pat00044
[화학식 2b-2]
Figure 112014029818221-pat00045
[화학식 3b']
Figure 112014029818221-pat00046
[화학식 3]
Figure 112014029818221-pat00047
상기 식에서, Hal은 할로겐이고, LG는 할로겐 또는 메탄설포닐의 이탈기이고, X, Y, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 단, R1은 수소 또는 할로겐인 경우를 제외한다.
이러한 제조방법의 보다 구체적인 예는 하기 반응식 10과 같이 정리될 수 있다:
[반응식 10]
Figure 112014029818221-pat00048
상기 반응식 10에서, R1b는 반응식 8과 동일하게 정의된다.
이러한 제조방법에서는, 화학식 2b의 화합물을 환원하여 화학식 2b-1의 화합물을 형성할 수 있고, 이미 상술한 이후 단계를 거쳐 화학식 2b-1 화합물로부터 화학식 3b'의 화합물을 형성할 수 있다. 이어서, 화학식 3b의 화합물에서, 할로겐을 R1(예를 들어, 수소 또는 할로겐을 제외한 R1b)로 치환하는 방법으로 R1이 수소 또는 할로겐이 아닌 화학식 3의 화합물(반응식 10의 화학식 3b의 화합물)을 형성할 수 있고, 마지막으로 아민기(-NR2R3)를 도입하여 화학식 1의 화합물(반응식 10의 화학식 1b의 화합물)을 적절히 제조할 수 있다.
상술한 반응식 8 내지 10에 예시된 제조방법에 있어서도, 아민기(-NR2R3)의 도입 단계는, NHR2R3를 반응물로 사용하는 단일한 아민기 도입 단계, 혹은 NHR2 또는 NHR3를 반응물로 사용하는 아민기 도입 단계와, R2 또는 R3의 추가 도입 단계를 포함하는 복수 단계로 진행될 수 있다. 또, 이들 제조방법에서도, R2가 하이드록시기를 포함하는 치환기로 되는 경우, 이러한 하이드록시기에, 예를 들어, t-부틸디메틸실릴기와 같은 보호기를 도입하는 단계를 더 포함할 수 있고, 이러한 하이드록시기의 보호기를 제거하는 단계를 최종적으로 진행하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
한편, 상술한 반응식 1 내지 10에 예시된 제조방법에서, 최종 생성물인 화학식 1의 화합물(혹은 화학식 1a 또는 1b의 화합물)은 임의의 이성질체 또는 이들의 혼합물 상태로 얻어질 수도 있음은 물론이며, 순수한 이성질체 분리를 위한 추가 공정이 진행될 수도 있다. 이러한 이성질체 분리를 위한 반응 공정 방법 및 조건은 당업자에게 널리 알려진 방법 및 조건에 따를 수 있다.
그리고, 상술한 각 제조방법에서 반응물로 사용된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐])-4-메틸-옥사졸리딘-2-온은 이미 공지된 방법으로 제조될 수 있고, 예를 들어, 미국등록특허 제 7781426 호에 개지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 제조방법은, 예를 들어, 하기 반응식 11과 같이 정리될 수 있다:
[반응식 11]
Figure 112014029818221-pat00049
상기 반응식 11에서, PG는 아민기의 보호기, 예를 들어, t-Boc 또는 Cbz로 될 수 있다.
상기 반응식 11을 참고하면, 상기 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐])-4-메틸-옥사졸리딘-2-온은 아민기가 보호된 2-아미노 프로피온산을 출발물질로 하여 디메틸 하이드록실 아민과 커플링하는 단계, 그리나드 (Grignard) 반응 단계, 환원 단계, 및 염기로 처리하여 옥사졸리디논 환을 형성하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
한편, 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상술한 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 포함하고, CETP 억제 활성을 나타내는 약학 조성물이 제공된다. 이러한 약학 조성물은 우수한 CETP 억제 활성을 나타내어, CETP 효소 활성 또는 HDL 콜레스테를 수준과 관련된 임의의 질환, 예를 들어, 이상지질혈증, 아테롬성 동맥경화증 또는 관상동맥성 심장질환(CHD) 등의 예방이나 치료에 적절히 사용될 수 있다.
이러한 약학 조성물은 통상적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 상기 약학 조성물은 실제 임상 투여시에 경구 또는 비경구의 다양한 제형으로 투여될 수 있고, 적절하게는 경구 제형으로 투여될 수 있다. 또한, 각 제형에 따라 통상적인 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제 등의 희석제나 부형제가 더 포함되어 제제화될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제 또는 캡슐제 등을 들 수 있고, 이러한 고형 제제는 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 유효 성분과 혼합하여 제공될 수 있다. 또한, 부형제 외에도 마그네슘 스티레이트 또는 탈크 등의 윤활제가 사용될 수도 있다. 그리고, 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등을 들 수 있고, 이러한 액상 제제는 단순 희석제인 물, 또는 리퀴드 파라핀 외에도 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등을 포함할 수 있다. 부가하여, 비경구 투여를 위한 제제로는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제 등을 들 수 있다. 이러한 비경구 제제에는 비수성 용제가 포함될 수 있고, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 또는 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 또는 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명은 우수한 CETP 효소 활성 억제를 통해 이상지질혈증, 아테롬성 동맥경화증 또는 관상동맥성 심장질환 등의 치료나 예방에 유용하게 사용되는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함한 약학 조성물을 제공할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이들에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 1] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-[(2-(메틸( 테트라하이드로퓨란 -3-일)아미노)-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-온
Figure 112014029818221-pat00050
[단계 1] 2- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일-메탄 클로라이드의 제조
[단계 1-1] 2- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3- 카발데히드의 제조
Figure 112014029818221-pat00051
3-브로모-2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (20.00 g, 0.077 mol)을 톨루엔 (400 ml)에 녹인 후 -65oC에서 DMF (디메틸포름알데히드) (7.72 ml, 0.10 mol)를 적가 후 n-BuLi (1.57M solution in hexane; 64 ml, 0.10 mol) 적가 하였다. 30분간 교반 후 1N 염산을 가하여 반응 종결 후 에틸초산으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척 후 무수 황산마그네슘으로 탈수, 여과 및 감압 농축하여 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카발데히드을 얻었다. 추가 정제과정없이 다음 반응에 이용하였다.
[단계 1-2] 2- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일-메탄올의 제조
Figure 112014029818221-pat00052
단계 1-1의 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카발데히드를 에탄올 (60 ml)에 녹인 후, NaBH4 (2.90g, 0.077 mol)를 적가한 후 30분간 상온에서 교반하였다. 포화암모늄 용액으로 반응 종결 후 에틸초산으로 추출하였다. 유기용액을 무수 황산마그네슘으로 탈수, 여과 및 농축하여 얻어진 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일-메탄올 (12.3g, 76%)를 얻었다.
[단계 1-3] 2- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일-메탄 클로라이드의 제조
Figure 112014029818221-pat00053
단계 1-2의 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일-메탄올 (46g, 135.0mol)을 DMF (300ml)로 녹인 후 0oC로 냉각하였다. 반응 혼합액에 SOCl2 (티오닐 클로라이드) (17.6g, 148mol)을 천천히 적가 후 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 초산에틸 (200ml)로 희석 후 물을 가하여 반응을 종결하였다. 유기층을 얻은 후 Na2SO4 건조 후 감압 농축하여 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일-메탄 클로라이드을 얻은 후 추가 정제없이 다음 반응에 바로 이용하였다.
[단계 2] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 - 옥사졸리딘 -2-온의 제조
[단계 2-1] ( S )-벤질 1-( N , O - 디메틸히드록실아민 )-1- 옥소프로판 -2-일 카바메이트의 제조
Figure 112014029818221-pat00054
Cbz-L-alanine (21.38 g, 95.78 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (THF) (200 ml)에 녹인 후 HOBT?H2O (17.60 g, 114. 93 mmol), Weinreb? amine?HCl (12.15 g, 124.51 mmol), Hunig? base (30.95 g, 239.45 mmol) 그리고 EDC?HCl (23.87 g, 124.51 mmol)을 0oC에서 적가하였다. 상온에서 18시간 동안 교반 후 0oC로 냉각 후 2N 염산을 가하여 반응을 종결하였다. 반응액을 에틸초산으로 추출한 후 유기층을 1N 염산 수용액과 포화 탄산나트륨 수용액으로 1회씩 세척하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그세슘으로 탈수 후 여과 감압 건조하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 재결정 후 감압 여과하여 표제의 화합물 (23.39 g, 92%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.21-7.35 (m, 5H), 5.55 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[단계 2-2] ( S )-벤질-1-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1- 옥소프로판 -2-일 카바메이트의 제조
Figure 112014029818221-pat00055
단계 2-1에서 합성 된 (S)-벤질-1-(N,O-디메틸히드록실아민)-1-옥소프로판-2-일 카바메이트(1.00 g, 3.75 mmol)을 THF (테트라하이드로 퓨란) (10ml)에 녹인 후 0oC에서 3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl MgBr (0.5M in THF, 18.8 mL, 9.38 mmol)를 천천히 적가하였다. 상온에서 2h 동안 교반 포화 염화 암모늄수용액으로 반응 종결 후 에틸초산으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 탈수 후 여과 감압건조 하였다. 얻어진 잔사는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (1.2 g, 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.32-8.40 (m, 2H), 8.09 (brs, 1H), 7.21-7.38 (m, 5H), 5.66 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[단계 2-3] (1 R ,2 S )-벤질-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1-히드록시프로판-2-일 카바메이트의 제조
Figure 112014029818221-pat00056
단계 2-2에서 얻어진 (S)-벤질-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소프로판-2-일 카바메이트 (0.3 g, 0.72 mmol)을 톨루엔 (5.4mL)과 이소프로필 알코올 (3.6mL)에 녹인 후 Al(OPri)3 (0.22 g, 1.08 mmol)을 상온에서 적가 후 50 oC에서 15h 동안 환류 교반하였다. 상온으로 냉각 후 2N 염산을 가하여 반응 종결 후 에틸초산으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 탈수 후 여과 감압건조 하였다. 얻어진 잔사를 헥산으로 재결정 한 후 감압여과하여 표제의 화합물 (0.3 g, 99%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.75-7.82 (m, 3H), 7.26-7.40 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 5.03 (brs, 1H), 4.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.24 (brs, 1H), 0.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[단계 2-4] (4 S ,5 R )-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ])-4- 메틸 - 옥사졸리딘 -2-온의 제조
Figure 112014029818221-pat00057
단계 2-3의 (1R,2S)-벤질-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1-히드록시프로판-2-일 카바메이트 (0.3 g, 0.71 mmol)을 이소프로필 알코올 5 mL에 녹인 후 KOH (0.1 g, 1.78 mmol)를 적가한 후 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응 종결 후 에틸초산으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 탈수 후 여과 감압건조 하였다. 얻어진 잔사를 헥산으로 재결정한 후 감압여과하여 표제의 화합물 (0.28 g, 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.88 (br s, 1H), 7.77 (br s, 2H), 5.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.32 (br s, 1H), 4.29 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[단계 3] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-[(2- 클로로 -5- 트리플루오로메틸피리딘 -3-일) 메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-온의 제조
Figure 112014029818221-pat00058
단계 2에서 얻어진 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (46g, 147mol)을 DMF (150ml)에 녹인 후 NaHMDS (나트륨 헥사메틸디실라자이드) (176ml, 176mol)을 -40oC에서 적가하였다. 반응 혼합액을 30분간 교반 후 단계 1에서 얻어진 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일-메탄 클로라이드을 DMF (30ml)에 희석 후반응 혼합액에 천천히 적가하였다. 상온으로 올린 후 3시간 교반 후 초산에틸 (200ml)로 희석 후 물 (500ml)을 가하여 반응을 종결하였다. 유기층을 취한 후 물 (2.5l)로 세척 후 silica-selite pad로 감압 여과하여 표제 화합물 (60g, 67%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) ??8.64 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 5.76 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.84 (d, J = 16.0Hz, 1H), 4.47 (d, J = 16.4Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 083 (d, 3H).
[단계 4] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-[(2-( 테트라하이드로퓨란 -3-일)아미노-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-온의 제조
Figure 112014029818221-pat00059
단계 3에서 얻어진 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-[(2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-3-일)메틸]-옥사졸리딘-2-온에 테트라하이드로퓨란 아민 (198mg, 1.92mmol)을 적가 하였다. 반응 혼합액을 130oC에서 4시간 동안 환류 교반 후 상온으로 냉각 후 에틸초산으로 희석 후 물을 가한 후 추출하였다. 얻어진 유기층을 소금물로 세척 후 무수 황산마그네슘으로 탈수 및 여과, 감압 건조 하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (130 mg, 36%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) ? 8.36 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.8Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.71 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.13-3.97 (m, 4H), 3.90 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 0.88 (t, 3H), 0.80 (m, 3H).
[단계 5] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-[(2-(메틸( 테트라하이드로퓨란 -3-일)아미노)-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-온의 제조
Figure 112014029818221-pat00060
단계 4에서 얻어진 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-[(2-(테트라하이드로퓨란-3-일)아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸]-옥사졸리딘-2-온 화합물 (70mg, 0.13mmol)을 DMF (1ml)에 녹인 후 0oC로 냉각하였다. 반응혼합액에 NaH (15mg, 0.38mmol)을 가한 후 5분간 교반하였다. 여기에 메틸 아이오다이드 27mg (0.19mmol)을 가한 후 상온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 암모늄수용액을 가하여 반응을 종결 후 에틸초산으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 탈수 여과 및 감압 농축하여 얻어진 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (65 mg, 90%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) ? 8.46 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 5.72 (t, J = 6.8Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 4.01-3.85 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 0.66 (m, 3H)
[ 실시예 2] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-{(2-[에틸( 테트라하이드로퓨란 -3-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메틸 }- 옥사졸리딘 -2-온
Figure 112014029818221-pat00061
실시예 1과 동일한 제조방법으로 단계 5의 메틸 아이오다이드 대신에 에틸 아이오다이드를 이용하여 표제의 화합물 38 mg (93%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) ? 8.51 (s, 1H, major), 8.47 (s, 1H, minor), 7.89 (s, 1H, minor), 7.81 (s, 1H, major), 7.80 (s, 1H, minor), 7.76 (s, 2H, minor), 7.74 (s, 2H, major), 5.74 (d, 1H, minor), 5.71 (d, 1H, major), 4.83 (d, 1H, minor), 4.78 (d, 1H, major), 4.33 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.76 (m, 2H), 3.63 (m, 1H, minor), 3.49 (m, 1H, major), 3.30 (m, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 0.94 (t, 6H), 0.62 (d, 3H, major), 0.63 (d, 3H, minor).
[ 실시예 3] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({2-[(3R, 4R)-4- 에톡시테트라하이드로퓨란 -3-일)( 메틸 )아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일} 메틸 )- 옥사졸리딘 -2-온
Figure 112014029818221-pat00062
[단계 1] 3- 브로모 -N-(4R- 에톡시 - 테트라하이드로퓨란 -3-일)-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-아민의 제조
Figure 112014029818221-pat00063
2-클로로-3-브로모-5-트리플루오로메틸 피리딘 (1.17g, 4.48mmol)을 DMF (4ml)에 녹인 후 TEA (트리에틸아민) (1.24 ml, 8.96mmol)을 적가하였다. 반응 혼합액에 (4R)-3-에톡시-4-테트라하이드로퓨란아민 (824 mg, 4.93mmol)을 가한 후 110oC에서 5시간 동안 환류 교반 후 상온으로 냉각하여 물을 가한 후 에틸초산으로 추출하였다. 유기층을 탈수 여과 및 감압건조하여 얻어진 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (537mg, 34%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) ? 8.32 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.58 (t, J = 5.2Hz, 1H), 4.11- 4.07 (m, 2H), 3.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.86 3.78 (m, 2H), 3.74 (d, J = 8.4Hz, 1H), 3.62 (ddd, J = 7.2, 6.0, 6.0 Hz, 1H), 1.23 (t, 3H).
[단계 2] 3- 브로모 -N-(4R- 에톡시 - 테트라하이드로퓨란 -3-일)-N- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2- 아민의 제조
Figure 112014029818221-pat00064
단계 1에서 얻어진 3-브로모-N-(4R-에톡시-테트라하이드로퓨란-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 화합물 537mg을 DMF (6ml)에 녹인 후 NaH (2.0eq), 메틸 아이오다이드 (1.5eq)를 가하여 상온에서 1시간 동안 교반 후 암모늄수용액으로 반응종결 후 에틸초산으로 추출하였다. 유기용액을 탈수, 여과 및 감압 건조하여 얻어진 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (470mg, 79%)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) ? 8.38 (s, 1H0, 7.94 (d, J = 1.2Hz, 1H), 4.57 (ddd, J = 6.8, 6.8, 4.0Hz, 1H), 4.26-4.17 (m, H), 4.11 (dd, J = 10.0, 4.8Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 10.0, 4.8Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.0, 4.4Hz, 1H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.0 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).
[단계 3] 2-[(4R- 에톡시테트라하이드로퓨란 -3-일)( 메틸 )아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일-메탄올의 제조
Figure 112014029818221-pat00065
단계 2에서 얻어진 3-브로모-N-(4R-에톡시-테트라하이드로퓨란-3-일)-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (100mg, 0.27mmol)와 DMF (30mg, 1.23mmol) 톨루엔 (0.5ml)에 녹인 후 -78oC에서 n-BuLi (0.6ml, 1.23mmol)을 가하였다. 3시간 동안 교반 후 포화 암모늄수용액을 이용하여 반응을 종결 후 에틸초산으로 추출하였다. 얻어진 유기용액을 탈수 여과 및 감압건조 한 후 에탄올 (2ml)에 녹였다. 반응 혼합액을 0oC로 냉각 후 NaBH4 (20mg, 0.54mmol)을 적가하였다. 30분 후 포화 암모늄수용액으로 반응 종결 후 에틸초산으로 추출하여 유기층을 얻었다. 유기용액은 탈수 여과 및 감압 건조 한 후 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (33mg, 38%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) ? 8.43 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.73 (q, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.15-4.01 (m, 2H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).
[단계 4] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({2-[(3R,4R)- 에톡시테트라하이드로퓨란 -3-일)( 메틸 )아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일} 메틸 )- 옥사졸리딘 -2-온의 제조
Figure 112014029818221-pat00066
단계 3 화합물 2-[(4R-에톡시테트라하이드로퓨란-3-일)(메틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일-메탄올 33mg을 SOCl2 (thionyl chloride)와 DMF (1ml)하에서 반응 후 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐])-4-메틸-옥사졸리딘-2-온과 반응하여 표제의 화합물 (14.7mg, 23%)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) ??8.48 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 3H), 5.72 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.21-4.06 (m, 4H), 3.87 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.14 (t, 3H), 0.65 (d, 3H).
[ 실시예 4] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({2-[(3S, 4R)- 에톡시테트라하이드로퓨란 -3-일)( 메틸 )아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일} 메틸 )- 옥사졸리딘 -2-온
Figure 112014029818221-pat00067
실시예 3의 제조방법과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (35.6mg, 57%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.48 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 5.69 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.28 (m, 4H), 3.89 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.85 (s, 3H).
[ 실시예 5] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({2-[( 테트라하이드로 -2H-파이란-4-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일} 메틸 )- 옥사졸리딘 -2-온
Figure 112014029818221-pat00068
실시예 1의 단계 3에서 얻어진 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-[(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸]-옥사졸리딘-2-온 (500mg, 0.99mmol)와 TEA (270mg, 1.98mmol)을 DMF (3ml)에 녹인 후 테트라하이드로파이란 아민 (0.3ml, 2.96mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물은 120 0C에서 48시간 동안 환류 한 후 상온으로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 염화초산 50ml으로 희석, 소금물로 2회 세척 후 유기층을 황산마그네슘으로 탈수여과 및 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (368mg, 65%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.334 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.34 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64 (AB, JAB = 14.8 Hz, ΔAB = 215.4, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 2.05-1.68 (m, 2H), 1.68-1.51 (m, 2H), 0.80 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
[ 실시예 6] (4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-( 메틸)(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00069
실시예 5의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({2-[(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-트리플루오로메틸피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온 (214mg, 0.37mmol)을 DMSO (dimethyl sulfoxide) (10ml)에 녹인 후 0oC로 냉각하였다. 반응 혼합물에 NaH (22.4 mg, 0.56mmol)을 적가하여 5분간 교반 후 메틸 아이오다이드 (68.27mg, 0.48mmol)을 적가하였다. 혼합물은 30분간 교반 후 소금물로 반응을 중단 후 초산에틸 50ml로 희석하였다. 유기층을 소금물로 2회 세척 후 무수 황산 마그네슘으로 탈수 및 건조하였다. 잔사는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (190mg, 88%)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.442 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (s, 3H), 5.70 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.82 (AB, JAB = 15.6 Hz, ΔAB = 222.8, 1H), 4.26 (AB, JAB = 15.6 Hz, ΔAB = 222.8, 1H), 4.06 -3.978 (m, 2H), 3.89 (dddd, J = 6.4, 13.2, 13.2 Hz, 1H), 3.49 -3.37 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.96 -1.74 (m, 3H), 1.62 -1.58 (m, 1H), 0.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[ 실시예 7] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00070
[방법 1]
실시예 6과 동일한 제조방법으로 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({2-[(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-트리플루오로메틸피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온에 메틸 아이오다이드 대신 에틸 아이오다이드를 반응시켜 표제의 화합물 (6mg, 15%)를 얻었다.
[방법 2]
[ 단계1 ] 2-[에틸( 테트라하이드로 -2H-파이란-4-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸)니코틴알데히드의 제조
Figure 112014029818221-pat00071
실시예 1의 단계 1-1에서 얻어진 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 카발데히드 (1.2g, 5.5mmol)에 N-에틸-N-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-아민 (1.3g, 16.5mmol)와 K2CO3 (3.03g, 22mmol)을 톨루엔 (15ml)에 녹인 후 130oC에서 48시간 동안 환류 교반하였다. 상온으로 냉각 후 물을 가하여 반응 종결 후 에틸초산으로 추출하였다. 유기용액을 무수황산마그네슘으로 탈수 후 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (1.1g, 50%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.51 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 5.72 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.75 (d, J = 16.0Hz, 1H), 4.34 (d, J = 16.0Hz, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.46 (m, 6H), 1.86 (m, 4H), 0.93 (t, 3H), 0.63 (d, 3H).
[단계 2] (2-[에틸( 테트라하이드로 -2H-파이란-4-일)아미노)-5-( 트리플루오로메틸)피리딘-3-일) 메탄올의 제조
Figure 112014029818221-pat00072
단계 1의 2-[에틸(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 화합물 (1.0g, 3.31mmol)을 메탄올 (10ml)에 녹인 후 0oC로 냉각 후 NaBH4 (188mg, 4.96mmol)을 적가하였다. 30분 후 포화 암모늄수용액으로 반응 종결 후 에틸초산으로 추출하여 유기층을 얻었다. 유기용액은 탈수 여과 및 감압 건조 한 후 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (986mg, 98%)을 얻었다.
[단계 3] 3-( 클로로메틸 )-N-에틸-N-( 테트라하이드로 -2H-파이란-4-일)-5-( 트리플루오로메틸)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112014029818221-pat00073
단계 2의 (2-[에틸(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일) 메탄올 (1.57g, 5.16mmol)을 DMF (10ml)에 녹인 후 0oC에서 SOCl2 (739mg, 6.19mmol)을 적가하였다. 상온에서 30분간 교반 후 물을 가하여 반응을 종결하였다. 반은 혼합핵을 에틸초산으로 추출 후 탈수 및 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 추가 정제과정 없이 다음 반응에 이용하였다.
[단계 4] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({2-[에틸(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온의 제조
Figure 112014029818221-pat00074
실시예 1의 단계 2의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐])-4-메틸-옥사졸리딘-2-온 (1.78g, 5.68mmol)을 DMF (10ml)에 녹인 후 -40oC에서 NaHMDS (5.16ml, 5.16mmol)을 적가하였다. 30분간 교반 후 단계 3에서 얻어진 3-(클로로메틸)-N-에틸-N-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민을 DMF (5ml)에 녹인 후 천천히 적가하여 주었다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 교반 후 포화 암모니윰수용액을 가하여 반응 종결 후 에틸초산으로 추출하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (1.92g, 64%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.51 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 5.72 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.75 (d, J = 16.0Hz, 1H), 4.34 (d, J = 16.0Hz, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.46 (m, 6H), 1.86 (m, 4H), 0.93 (t, 3H), 0.63 (d, 3H).
[ 실시예 8] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(프로필)(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00075
실시예 7의 방법 2와 동일한 제조방법으로 N-에틸-N-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-아민과 N-프로필-N-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-아민 (2.36g, 16.5mmol)을 이용하여 표제의 화합물 (2.4g, 58%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.49 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 5.73 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.75 (d, J = 16.4Hz, 1H), 4.33 (d, J= 16.4Hz, 1H), 4.03 (m, 3H), 3.46-3.27 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.86 (s, 3H), 0.62 (d, 3H).
[ 실시예 9] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(부틸)(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00076
실시예 7의 방법 2와 동일한 제조방법으로 N-에틸-N-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-아민을 대신해 N-부틸-N-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-아민을 이용하여 표제의 화합물 (84.6mg, 90%)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.49 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 4H), 5073 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.0Hz, 1H), 4.04 (m, 3H), 3.47-3.06 (m, 5H), 1.92-1.71 (m, 4H), 0.81 (t, 3H), 0.61 (d, J = 6.8Hz, 3H)
[ 실시예 10] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-{[2-( 사이클로프로필)(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00077
실시예 7의 방법 2와 동일한 제조방법으로 N-에틸-N-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-아민을 대신해 N-사이클로프로필-N-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-아민을 이용하여 표제의 화합물 (50mg, 45%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.53 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 5.73 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.32 (d, 1h), 4.04 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.6 (m, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.13 (m, 2h), 1.89 (m, 2H), 1.78 (m 2H), 0.82 (m, 3H), 0.65 (d, 3H).
[ 실시예 11] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(사이클로부틸)(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(트리플루오로)메틸피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00078
실시예 7의 방법 2와 동일한 제조방법으로 N-에틸-N-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-아민을 대신해 N-사이클로부틸-N-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-아민을 이용하여 표제의 화합물 (22mg, 70%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.57 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 5.74 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.75 (d, J = 16.4Hz, 1H), 4.50 (d, J = 16.4Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.97 (m, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.81-1.40 (m, 8H), 0.73 (d, 3H).
[ 실시예 12] t-부틸 [3-({(4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-카바메이트
Figure 112014029818221-pat00079
실시예 5에서 얻어진 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({2-[(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온 (30mg, 0.09mmol)을 THF (0.5ml)에 녹인 후 -10oC에서 NaHMDS (0.13ml)을 적가하였다. 10분간 교반 후 (BOC)2O (di-t-butyl dicarbonate) (29mg, 0.131mmol)을 가한 후 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 물을 가하여 반응 종결 후 에틸초산으로 추출한 후 유기용액을 황산마그네슘으로 탈수 여과 및 감압건조 하여 얻어진 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 13.3mg (23%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.46 (s, 1H), 7.75 (s, 3H), 7.51 (s, 1H), 5.87 (d, J = 6.0Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.26 (q, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.32-1.23 (m, 14H).
[ 실시예 13] 에틸 [3-({(4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸]피리딘-2-일]-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-카바메이트
Figure 112014029818221-pat00080
실시예 12와 동일한 제조방법으로 (BOC)2O 대신에 디에틸 피로카보네이트를 가하여 표제의 화합물 (11.2mg, 20%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.46 (s, 1H), 7.76 (s, 3H), 7.50 (s, 1H), 5.95 (d, J = 6.0Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.25 (m, 8H), 3.51 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.31 (m, 6H).
[ 실시예 14] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-에틸(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00081
실시예 7의 방법 2와 동일한 제조방법으로 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 카발데히드 대신에 2-클로로-피리딘 카발데히드을 사용하여 표제의 화합물 (15mg, 9%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.32 (dd, J = 4.8, 1.6Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.67 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.2, 4.8Hz, 1H), 5.69 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.73 (d, J = 16.4Hz, 1H), 4.42 (d, J = 16.4Hz, 1H), 3.94 (m, 3H), 3.37 (m, 3H), 3.13 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 0.90 (t, 3H), 0.65 (d, 3H).
[ 실시예 15] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-에틸(테트라하이드로-2H-파이란-3-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00082
실시예 7의 방법 2와 동일한 제조방법으로 N-에틸-N-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-아민을 대신에 N-에틸-N-(테트라하이드로-2H-파이란-3-일)-아민을 이용하여 표제의 화합물 (70mg, 45%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.50 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.74 (s, 2H), 5.71 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.94-3.79 (m, 3H), 3.52-3.14 (m, 6H), 1.93-1.59 (m, 4H), 0.93 (m, 3H), 0.64 (m, 3H).
[ 실시예 16] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({2-[에틸(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-플루오로피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00083
실시예 7의 방법 2와 동일한 제조방법으로 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 카발데히드 대신에 2-클로로-5-플루오로피리딘 카발데히드를 사용하여 표제의 화합물 (100mg, 47%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.18 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.43-7.40 (m, 1H), 5.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.70 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 4.01-3.90 (m, 3H), 3.39-3.22 (m, 4H), 3.12-3.04 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 2H), 0.84 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.67 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
[ 실시예 17] t-부틸 2-([3-({(4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노)-아세테히트
Figure 112014029818221-pat00084
실시예 7의 방법 2와 동일한 제조방법으로 N-에틸-N-사이클로헥실아민 대신에 t-부틸 2-[(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-아세테이트을 이용하여 표제의 화합물 (70mg, 45%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.42 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 5.78 (d, J = 7.8Hz, 1H), 4.98 (d, J = 15.6Hz, 1H), 4.36 (d, J = 15.6Hz, 1H), 4.06-3.99 (m, 5H), 3.41 (m, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.8 (s, 9H), 0.56 (d, 3H).
[ 실시예 18] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(히드록시에틸)(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00085
[단계 1] 2-{[2-(t- 부틸디메틸실록시 )에틸]( 테트라하이드로 -2H-파이란-4-일)아미노}-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드의 제조
Figure 112014029818221-pat00086
실시예 7의 방법 2의 단계 1과 동일한 제조방법으로 N-에틸-N-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-아민 대신에 N-[(t-부틸디메틸실록시)에틸]-N-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-아민을 이용하여 표제의 화합물 (110mg, 58%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 9.90 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.71 (m, 3H), 3.39 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 0.82 (s, 9H), -0.05 (s, 6H).
[단계 2] [2-{[2-(t- 부틸디메틸실록시 )에틸]( 테트라하이드로 -2H-파이란-4-일)아미노}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸 메탄설포네이트의 제조
Figure 112014029818221-pat00087
단계 1의 2-{[2-(t-부틸디메틸실록시)에틸](테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노}-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (50mg, 0.12mmol)을 에탄올 (2ml)에 녹인 후 0oC에서 NaBH4 (5.2mg)을 적가하였다. 상온에서 1시간 교반 후 포화 암모늄수용액으로 반응 종결 후 에틸초산으로 추출하였다. 얻어진 유기용액을 황산마그네슘으로 탈수한 후 여과 및 감압 농축하였다. 얻어진 반응 혼합물을 디클로로메탄 (디클로로메탄) 2ml에 녹인 후 TEA 14mg (0.14mmol)을 가한 후 MsCl 16mg (0.14mmol)을 적가하였다. 상온에서 1시간 교반 후 물을 가하여 반응을 종결하였다. 반응 혼합물을 에틸초산으로 희석 후 추출하였다. 얻어진 유기용액을 황산마그네슘으로 탈수 한 후 여과 및 감압 농축하였다. 얻어진 잔사는 추가 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
[단계 3] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-{[2-{[2-(t- 부틸디메틸실록시)에틸](테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노}-4-메틸-5-(틀리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-옥사졸리딘-2-온의 제조
Figure 112014029818221-pat00088
실시예 3의 단계 4와 동일한 제조방법으로 단계 2의 [2-{[2-(t-부틸디메틸실록시)에틸](테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸 메탄설포네이트와 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐])-4-메틸-옥사졸리딘-2-온을 이용하여 표제의 화합물 (55mg, 63%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.46 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 5.72 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.75 (d, J = 16.0Hz, 1H), 4.33 (d, J = 16.0Hz, 1H), 4.04-3.87 (m, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.38-3.17 (m, 6H), 1.91-1.72 (m, 4H), 0.78 (s, 9H), 0.61 (d, 3H), -0.03 (d, 3H).
[단계 4] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-( 히드록시에틸)(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온의 제조
Figure 112014029818221-pat00089
단계 3의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[2-{[2-(t-부틸디메틸실록시)에틸](테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노}-4-메틸-5-(틀리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-옥사졸리딘-2-온 (28mg, 0.038mmol)을 THF/H2O (1/3, 2ml)에 녹인 후 TFA (22mg, 0.38mmol)을 0oC에서 적가하였다. 상온에서 1시간 교반 후 에틸초산으로 희석 후 물을 가하여 반응 종결 후 추출하였다. 유기용액을 포화 탄산나트륨수용액으로 닦아 준 후 유기용액을 취하여 무수 황산마그네슘으로 탈수 후 여과 및 감압 건조하여 표제의 화합물 (24mg, 100%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.49 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 5.75 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.82 (d, J = 16.0Hz, 1H), 4.31 (d, J = 16.0Hz, 1H), 4.03 (m, 3H), 3.66-3.46 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 0.68 (d, 3H).
[ 실시예 19] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(옥세판-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00090
실시예 1의 단계 4와 동일한 제조방법으로 테트라히드로퓨란-3-아민 대신 옥세판-4-아민을 사용하여 표제의 화합물 (26mg, 68%)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.37 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H), 5.73 (dd, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.09 (m, 3H), 3.86 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 0.99 (d, 3H).
[ 실시예 20] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(메틸)(옥세펜-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00091
실시예 1의 단계 5와 동일한 제조방법으로 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-[(2-(테트라하이드로퓨란-3-일)아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸]-옥사졸리딘-2-온 대신에 ] (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(옥세판-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 표제의 화합물 (3.4mg, 28%)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.45 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.72 (m, 1H), 5.71 (dd, 1H), 4.84 (dd, 1H), 4.26 (dd, 1H), 3.83 (m, 3H), 3.66 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.07 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.02 (d, 3H).
[ 실시예 21] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아미노]-5-트리플루오로메틸피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00092
실시예 7의 방법 2와 동일한 제조방법으로 N-에틸-N-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아민 대신에 N-에틸-N-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-아민을 이용하여 표제의 화합물 (1.39g, 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.49 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 5.70 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.71 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.29 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 3.92 (s, 5 H), 3.49 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.03 (m, 1 H), 1.43~2.00 (m, 8 H), 0.90 (m, 3 H), 0.60 (m, 3 H).
[ 실시예 22] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(4-옥소사이클로헥실)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00093
실시예 21의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아미노]-5-트리플루오로메틸피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온 (820mg, 1.25mmol)을 1,4-다이옥센 (6ml)에 녹인 후 2N 염산 (3ml)을 적가한 후 70oC에서 4시간 동안 환류 교반하였다. 상온으로 냉각 후 에틸초산과 물로 추출한 후 탈수 여과 및 감압농축하여 얻어진 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (650mg, 85%)을 얻었다.
*1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.55 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.76 (s, 2 H), 5.74 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.80 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 4.37 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 3.93 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.19 (m, 1 H), 2.29~2.50 (m, 4 H), 1.90~2.21 (m, 4 H), 0.97 (m, 3 H), 0.62 (m, 3 H)
[ 실시예 23] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(4-에틸아미노사이클로헥실)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00094
실시예 22의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(4-옥소사이클로헥실)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온 (160mg, 0.26mmol)을 디클로로메탄 (10ml)에 녹인 후 에틸아민 염산염 (32mg, 0.392mmol)과 NaBH(OAc)3 (110mg, 0.52mmol)을 가한 후 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응 종결 후 디클로로메탄으로 추출한 후 황산마그네슘으로 탈수 및 여과를 하였다. 얻어진 유기용액을 감압 농축 후 n-헥산으로 재결정하여 표제의 화합물 (100mg, 52%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.48 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 5.70 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.03 (m, 4H), 1.84-1.23 (m, 4H), 1.23 (m, 3H), 0.93 (m, 3H), 0.62 (d, 3H).
[ 실시예 24] 메틸 2-(4-{[3-({(4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일](에틸)아미노}사이클로헥실)아세테이트
Figure 112014029818221-pat00095
실시예 22의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(4-옥소사이클로헥실)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온 (86mg, 14.0mmol)을 THF (1ml)에 녹인 후 (카메톡시메틸렌)트리페닐포스포란 (73mg, 0.21mmol)을 가한 후 상온에서 3일간 교반 하였다. 반응 혼합액에 물을 가하여 반응 종결 후 디클로로메탄으로 추출 후 무수 황산마그네슘으로 탈수 및 여과하였다. 감압농축 후 얻어진 잔사는 크로마토그래피로 정제한 후 메탄올 (1ml)을 가하여 녹인다. 반응혼합액에 10% Pd/C을 가한 후 수소풍선가스를 통해 수소가스를 가하여 준다. 상온에서 6시간 교반 후 Celite pad로 여과한 후 농축하여 표제의 화합물 (20mg, 30%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.50 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.70~7.89 (m, 3 H), 5.73 (m, 1 H), 4.72 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.04~4.20 (m, 4 H), 3.89 (m, 1 H), 3.42~3.61 (m, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 2.87 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 1.40~1.90 (m, 6 H), 1.22 (m, 3 H), 0.96 (m, 3 H), 0.62 (m, 3 H)
[ 실시예 25] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(테트라하이드로-2H-티오파이란-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00096
실시예 7의 방법 2와 동일한 제조방법으로 단계 1의 N-에틸-N-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아민 대신에 N-(테트라하이드로-2H-티오파이란-4-일)-아민을 이용하여 표제의 화합물 (450mg, 58%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.48 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.88-3.48 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.86-2.83 (m, 1H), 2.73-2.59 (m, 4H), 2.05-1.89 (m, 4H), 0.92-0.86 (m, 3H), 0.60 (d, 3H).
[ 실시예 26] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(1-옥시도테트라하이드로-2H-티오파이란-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00097
실시예 25의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(테트라하이드로-2H-티오파이란-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온 (100mg, 0.16mmol)을 디클로로메탄 (20ml)에 녹인 후 0oC에서 H2O2 (54mg, 0.48mmol)을 적가하였다. 상온에서 4일간 교반 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출 후 얻어진 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (80mg, 78%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.52 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (s, 3H), 5.73 (d, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.93-3.92 (m, 1H), 3.37-3.04 (m, 4H), 2.74-2.36 (m, 4H), 2.22-1.87 (m, 3H), 0.86 (d, 3H), 0.66-0.62 (m, 3H).
[ 실시예 27] t-부틸 4-{[3-({(4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일](에틸)아미노}피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112014029818221-pat00098
실시예 7의 방법 2와 동일한 제조방법으로 N-에틸-N-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아민 대신에 t-부틸 4-(에틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트을 이용하여 표제의 화합물 (80mg, 46%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.50 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 5.71 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.74 (d, J = 16.0Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.0Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 0.93 (t, 3H), 0.63 (d, 3H).
[ 실시예 28] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-({[2-(에틸)(피페리딘-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00099
실시예 27의 t-부틸 4-{[3-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일](에틸)아미노}피페리딘-1-카복실레이트를 디클로로메탄 (0.75ml)에 녹인 후 TFA (트리플루오로 아세틱산) (0.25ml, 0.36mmol)을 적가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반 후 디클로로메탄으로 희석 후 물을 가하여 반응을 종결하였다. 유기층을 추출을 통하여 얻은 후 무수 황산마그네슘으로 탈수 및 여과, 감압 농축하여 표제의 화합물 (48mg, 82%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.49 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 5.71 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.74 (d, J = 16.0Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.0Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 0.94 (t, 3H), 0.62 (d, 3H).
[ 실시예 29] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00100
실시예 28의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-({[2-(에틸)(피페리딘-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (35mg, 0.058mmol)을 THF (0.5ml)에 녹인 후 TEA (8.8mg, 0.09mmol)과 메틸 아이오다이드 (12.4mg, 0.09mmol)을 가하였다. 상온에서 2시간 교반 후 에틸초산과 물로 추출하여 유기층을 얻어낸 후 무수 황산마그네슘으로 탈수 여과 하였다. 얻어진 용액을 감압 농축하여 크로마토그래피 정제를 통해서 표제화합물 (7mg, 2%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.50 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 5.73 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.72 (d, J = 15.6Hz, 1H), 4.32 (d, J = 15.6Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.21-3.00 (m, 4H), 2.34 (bs, 3H), 2.02-1.65 (m, 6H), 0.92 (t, 3H), 0.63 (d, 3H).
[ 실시예 30] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(1,1-디메틸피페리딘-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00101
실시예 29와 동일한 제조방법으로 크로마토그래피 정제를 통해서 표제의 화합물 (20mg, 57%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.49 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.77 (s, 2H), 5.90 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.81 (d, J = 16.4Hz, 1H), 4.44 (d, J = 16.4Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.02-3.71 (m, 5H), 3.46 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.03 (t, 3H), 0.53 (d, 3H).
[ 실시예 31] ((4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(1-프로필피페리딘-4-일)아미노]-5-트리플루오로메틸피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00102
실시예 28의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-({[2-(에틸)(피페리딘-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (70mg, 0.12mol)을 디클로로메탄 (2ml)에 녹인 후 프로피온알데히드 (14mg, 0.234mmol)과 NaBH(OAc)3 (50mg, 0.234mmol)을 가하였다. 상온에서 4시간 교반 후 물을 가하여 반응을 종결 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 용액을 탈수 건조 및 감압 농축한 후 얻어진 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (22mg, 29%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.49 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 5.71 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.04-2.86 (m, 4H), 2.32-2.22 (m, 2H), 1.78-1.47 (m, 5H), 0.97-0.79 (m, 6H), 0.68(d, 3H).
[ 실시예 32] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(1-메탄설포닐피페리딘-4-일)아미노]-5-트리플루오로메틸피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00103
실시예 18의 단계 2와 동일한 제조방법으로 실시예 28의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-({[2-(에틸)(피페리딘-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온과 MsCl를 이용하여 표제의 화합물 (20mg, 35%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 5.74 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.73 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.31 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 3.95-3.83 (m, 3H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.76-2.60 (m, 2H), 1.95-1.78 (m, 4H), 0.94 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.64 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
[ 실시예 33] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸}피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00104
실시예 28의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-({[2-(에틸)(피페리딘-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (50mg, 0.084mmol)을 디클로로메탄 (0.5ml)에 녹인 후 TEA (13mg, 0.126mmol)을 가한 후 아세틸 클로라이드 (7.9mg, 0.10mmol)을 적가하였다. 상온에서 30분간 교반 후 물을 가하여 반응을 종결 후 디클로로메탄을 이용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산나트륨수용액로 씻어준 후 무수 황산나트륨을 이용 탈수한 후 여과하였다. 여과된 용액을 감압 농축하여 표제의 화합물 (46mg, 86%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.51 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 5.72 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.86 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.91 (m, 3H), 3.45-2.97 (m, 4H), 2.53 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.85-1.60 (m, 2H), 0.91 (m, 3H), 0.60 (bs, 3H).
[ 실시예 34] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(1-프로피오닐피페리딘-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
실시예 33과 동일한 제조방법으로 아세틸 클로라이드 대신에 프로피오닐 클로라이드를 이용하여 표제의 화합물 (48mg, 90%)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.51 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 5.72 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.46-2.90 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.18 (m, 3H), 0.96 (m, 3H), 0.55 (m, 3H).
[ 실시예 35] 메틸 4-{[3-({(4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일](에틸)아미노}피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112014029818221-pat00106
실시예 33과 동일한 제조방법으로 아세틸 클로라이드 대신에 메틸 클로로포메이트를 이용하여 표제의 화합물 (480mg, 65%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.52 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 5.74 (d, J = 16.0Hz, 1H), 4.34 (d, J = 16.0Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.4 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 0.94 (t, 3H), 0.64 (d, 3H).
[ 실시예 36] 에틸 4-{[3-({(4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일](에틸)아미노}피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112014029818221-pat00107
실시예 33과 동일한 제조방법으로 아세틸 클로라이드 대신에 에틸 클로로포메이트를 이용하여 표제의 화합물 (20mg, 36%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.50 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 5.70 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.71 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.29 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.18-4.08 (m, 4H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 2H), 1.84~1.68 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.25-1.22 (m, 3H), 0.90 (t, 3H, J = 10.8 Hz), 0.61 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
[ 실시예 37] 메틸 4-{[3-({(4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일](에틸)아미노}-N,N-디메틸피페리딘-1-카복사마이드
Figure 112014029818221-pat00108
실시예 33과 동일한 제조방법으로 아세틸 클로라이드 대신에 디메틸카바믹 클로라이드를 이용하여 표제의 화합물 (40mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.52 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 5.73 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.78-2.66 (m, 4H), 2.81 (s, 6H), 1.81-1.66 (m, 4H), 0.94-0.91 (m, 3H), 0.64 (d, 3H).
[ 실시예 38] 메틸 2-(4-{[3-({(4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일](에틸)아미노}피페리딘-1-일)아세테이트
Figure 112014029818221-pat00109
실시예 28의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-({[2-(에틸)(피페리딘-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (100mg, 0.167mmol)을 DMF (1ml)에 녹인 후 K2CO3 (46mg, 0.334mmol)과 메틸 브로모아세테이트 (26mg, 0.167mmol)을 적가하였다. 상온에서 6시간 동안 교반 후 에틸초산과 물을 가하여 추출하였다. 얻어진 유기용액을 무수 황산나트륨으로 탈수 여과 및 감압 농축한 후 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (53mg, 47%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.51 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 5.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.72 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.31 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 2H), 3.02-2.94 (m, 4H), 2.24-1.78 (m, 5H), 0.92 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.62 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
[ 실시예 39] 2-(4-{[3-({(4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일](에틸)아미노}피페리딘-1-일)아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00110
실시예 38의 메틸 2-(4-{[3-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일](에틸)아미노}피페리딘-1-일)아세테이트 (25mg, 0.037mmol)을 THF/H2O (2/1, 0.75ml)에 녹인 후 LiOH (1.79mg, 0.07mmol)을 가하였다. 반응 혼합액을 상온에서 6시간 교반 후 2N 염산으로 중화 후 에틸초산으로 추출하였다. 얻어진 유기용액을 탈수 감압 농축하여 얻어진 자사를 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (10mg, 40%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.51 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 5.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.72 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.31 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 2H), 3.02-2.94 (m, 4H), 2.24-1.78 (m, 5H), 0.92 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.62 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
[ 실시예 40] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-브로모피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00111
실시예 7의 방법 2와 동일한 제조방법으로 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘3-카발데히드 대신에 2-클로로-5-브로모-피리딘 카발데히드와 N-에틸-N-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-아민을 이용하여 표제의 화합물 (3.5g, 68%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.53 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81-7.77 (m, 3H), 5.74 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 3H), 3.41-3.28 (m, 3H), 3.12-3.06 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 3H), 0.90-0.87 (m, 3H), 0.68 (d, 3H).
[ 실시예 41] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00112
실시예 40의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-브로모피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온 (100mg, 0.16mmol)을 톨루엔 4ml에 녹인 후 피롤리딘 (60ul, 0.64mmol), BINAP (20mg, 0.032mmol), NatOBu (22mg, 0.22mmol)과 Pd2(dba)3 (219.8, 0.24mmol)을 가하였다. 반응 혼합액을 질소로 치환 후 100oC에서 3시간 동안 교반 후 상온으로 냉각하였다. Celite-pad 필터 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기용액을 무수 황산마그네슘으로 탈수 및 여과, 감압농축 한 후 얻어진 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (60mg, 60%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.89 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 3H), 6.82 (d, 1H), 5.68 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.01-3.91 (m, 3H), 3.35-3.18 (m, 6H), 3.05-3.02 (m, 2H), 2.04-2.02 (m, 3H), 1.69-1.50 (m, 6H), 0.87-0.80 (m, 3H), 0.73 (d, 3H).
[ 실시예 42] 메틸 2-(4-{5-({(4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-[에틸(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]피리딘-3-일}피페라진-1-일)아세테이트
Figure 112014029818221-pat00113
[단계 1] t-부틸 4-[5-({(4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-[에틸(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]피리딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트의 제조
Figure 112014029818221-pat00114
실시예 41과 동일한 제조방법으로 피롤리딘 대신에 1-t-Boc-피페라진을 이용하여 표제의 화합물 (60mg, 54%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.04 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (s, 3H), 5.70 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.37-3.29 (m, 4H), 3.18-3.12 (m, 6H), 1.75-1.37 (m, 12H), 1.49 (s, 9H), 0.89 (m, 3H), 0.72 (d, 3H).
[단계 2] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({2-[에틸(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00115
단계 1의 t-부틸 4-[5-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-[에틸(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]피리딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트 (60mg, 0.08mmol)을 디클로로메탄에 녹인 후 실시예 33과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (52mg, 100%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.48 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.88-3.48 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.86-2.83 (m, 1H), 2.73-2.59 (m, 4H), 2.05-1.89 (m, 4H), 0.92-0.86 (m, 3H), 0.60 (d, 3H).
[단계 3] 메틸 2-(4-{5-({(4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-[에틸(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]피리딘-3-일}피페라진-1-일)아세테이트의 제조
Figure 112014029818221-pat00116
단계 2의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({2-[에틸(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온을 이용하여 실시예 43과 동일한 제조방법으로 메틸 브로모아세테이트를 사용하여 표제의 화합물 (29mg, 50%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.04 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 5.69 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.99-3.61 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.37-3.24 (m, 6H), 2.77 (m, 4H), 1.71-1.62 (m, 13 H), 0.86 (s, 3H), 0.72 (d, 3H).
[ 실시예 43] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(아제티딘-1-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00117
실시예 41과 동일한 제조방법으로 피롤리딘 대신에 아제티딘을 이용하여 표제의 화합물 (18mg, 8%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.89 (s, 1 H), 7.76 (s, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 5.68 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.67 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 4.49 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 3.80~4.05 (m, 6 H), 3.33 (m, 2 H), 3.22 (m, 1 H), 3.03 (m, 2 H), 2.41 (m, 2 H), 1.48~1.72 (m, 5 H), 0.84 (m, 3 H), 0.67 (m, 3 H).
[ 실시예 44] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00118
실시예 41과 동일한 제조방법으로 피롤리딘 대신에 피페리딘을 이용하여 표제의 화합물 (19mg, 13%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.04 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.74 (s, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 5.67 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.66 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 4.45 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 3.83~4.00 (m, 3 H), 2.93~3.38 (m, 9 H), 1.48~1.78 (m, 10 H), 0.84 (t, 3 H, J = 6.8 Hz), 0.69 (d, 3 H, J = 6.4 Hz).
[ 실시예 45] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-페닐피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00119
실시예 40의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-브로모피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온 (100mg, 0.16mmol)을 H2O/1,4-dioxane (1/2, 3ml)에 녹인 후 Na2CO3 (52.15mg, 0.49mol), 페닐보로닉에시드 (30mg, 0.25mol)와 Pd(PPh3)4 (19mg, 0.02mmol)을 가하였다. 반응 혼합액을 40oC에서 24시간 교반 후 상온으로 냉각, 에틸초산으로 추출하였다. 얻어진 유기용액을 무수 황산마그네슘으로 탈수, 여과 및 감압 건조하여 얻어진 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (70mg, 70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.57 (s, 1 H), 7.86 (d, 2 H, J = 11.6 Hz), 7.75 (s, 2 H), 7.56~7.57 (m, 2 H), 7.49 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.41 (s, 1 H), 5.69 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.82 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.45 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.03 (m, 1 H), 3.94 (m, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 3.32 (m, 1 H), 3.15 (m, 2 H), 1.81 (m, 2 H), 1.69 (m, 2 H), 0.95 (m, 3 H), 0.69 (m, 3 H).
*
[ 실시예 46] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(3-메틸페닐)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00120
실시예 45와 동일한 제조방법으로 페닐 보로닉에시드를 대신해 2-메틸톨루엔 보로닉에시드를 이용하여 표제의 화합물 (80mg, 51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.56 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.74 (s, 2 H), 7.37 (s, 3 H), 7.23 (s, 1 H), 5.68 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.82 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.44 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 3.87~4.05 (m, 3 H), 3.24~3.50 (m, 3 H), 3.07~3.23 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 1.52~1.90 (m, 4 H), 0.94 (m, 3 H), 0.69 (m, 3 H).
[ 실시예 47] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00121
실시예 45와 동일한 제조방법으로 페닐 보로닉에시드를 대신해 3-플루오로페닐 보로닉에시드를 이용하여 표제의 화합물 (79mg, 50%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.52 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.73 (s, 3 H), 7.44 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 5.68 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.79 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.41 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 3.83~4.02 (m, 3 H), 3.22~3.50 (m, 3 H), 3.16 (m, 2 H), 1.60~1.89 (m, 4 H), 0.93 (m, 3 H), 0.68 (m, 3 H).
[ 실시예 48] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(3-에톡시페닐)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00122
실시예 45와 동일한 제조방법으로 페닐 보로닉에시드를 대신해 3-에톡시페닐보로닉에시드를 이용하여 표제의 화합물 (75.9mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.56 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.75 (s, 2 H), 7.49 (m, 1 H), 7.03~7.16 (m, 2 H), 6.93 (m, 1 H), 5.69 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 4.82 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.43 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 3.86~4.16 (m, 5 H), 3.26~3.50 (m, 3 H), 3.08~3.26 (m, 2 H), 1.40~1.90 (m, 4 H), 1.25 (m, 3 H), 0.91 (m, 3 H), 0.68 (m, 3 H)
[ 실시예 49] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(퓨란-2-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00123
실시예 45와 동일한 제조방법으로 페닐 보로닉에시드를 대신해 1-퓨라닐 보로닉에시드를 이용하여 표제의 화합물 (33.8mg, 34%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.62 (s, 1 H), 7.84~7.92 (m, 2 H), 7.74 (s, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 6.66 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 6.49 (s, 1 H), 5.70 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.76 (d, 1 H, J = 16.4 Hz), 4.40 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 3.89~4.02 (m, 3 H), 3.24~3.42 (m, 3 H), 3.05~3.21 (m, 2 H), 1.50~1.82 (m, 4 H), 0.90 (m, 3 H), 0.66 (m, 3 H).
[ 실시예 50] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00124
실시예 40의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({[2-(에틸)(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-브로모피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온 (100mg, 0.16mmol)을 톨루엔 4ml에 녹인 후 1-메틸-2-(트리부틸스태닐)-1H-피롤 (90mg, 0.24mmol)과 P(PPh3)4 (23mg, 0.02mmol)을 적가하였다. 100oC에서 24시간 교반 후 상온으로 냉각하였다. 반응혼합액을 초산에틸과 물을 이용하여 추출 후 무수 황산마그네슘으로 탈수 여과 및 감압 건조하여 얻어진 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (33.8mg, 34%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.41 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.75 (s, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.21~6.29 (m, 2 H), 5.70 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.79 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 4.41 (d, 1 H, J = 16.8 Hz), 3.89~4.03 (m, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.26~3.43 (m, 3 H), 3.07~3.23 (m, 2 H), 1.62~1.86 (m, 4 H), 0.95 (m, 3 H), 0.68 (m, 3 H).
[ 실시예 51] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-5-(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00125
실시예 45와 동일한 제조방법으로 페닐 보로닉에시드를 대신해 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)이소옥사졸을 이용하여 표제의 화합물 (18mg, 17%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.24 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.67 (s, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 5.68 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.74 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.40 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 3.84~4.03 (m, 3 H), 3.24~3.42 (m, 4 H), 3.14 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 1.49~2.88 (m, 4 H), 0.92 (m, 3 H), 0.67 (m, 3 H).
[ 실시예 52] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노]-피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00126
실시예 7의 방법 2와 동일한 제조방법으로 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 카발데히드 대신에 2-클로로니코틴 알데히드를 이용하여 표제의 화합물 (15mg, 9%)을 합성 하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.31 (dd, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 5.69 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 1.86-1.05 (m, 10H), 0.90 (t, 3H), 0.65 (d, 3H).
[ 실시예 53] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00127
실시예 7의 방법 2와 동일한 제조방법으로 N-에틸-N-(테트라하이드로파이란-4-일)아민 대신에 N-에틸-N-사이클로헥실아민을 이용하여 표제의 화합물 (160mg, 32%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.47 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.76 (s, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 5.69 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.70 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.27 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 3.84 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 1.38~1.81 (m, 6 H), 1.00~1.36 (m, 4 H), 0.92 (m, 3 H), 0.80 (m, 3 H)
[ 실시예 54] 5-({4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-[(사이클로헥실)(에틸)아미노]니코틴나이트릴
Figure 112014029818221-pat00128
[단계 1] 메틸 5- 브로모 -2-[사이클로헥실(에틸)아미노] 니코티네이트의 제조
Figure 112014029818221-pat00129
메틸 2-클로로-5-브로모 니코티네이트 (100g, 399mol)을 톨루엔 (400ml, 1M)에 녹인 후 N-에틸-N-사이클로헥실 아민 (62.2g, 489mol)을 상온에서 적가하였다. 반응 용액을 140oC에서 6시간 동안 환류 후 N-에틸-N-사이클로헥실 아민 (62.2g, 489mol) 추가 적가하였다. 반응 용액을 20시간 동안 환류 후 상온으로 냉각 후 에틸 아세테이트로 희석 후 물과 염화암모늄, 2N 염산 수용액으로 세척하였다. 감압 농축 후 표제의 화합물 (130g, 95.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.21 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.41 (m, 2 H), 3.34 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 1.46~1.69 (m, 4 H), 1.18~1.29 (m, 4 H), 1.80 (t, 3 H, J = 6.8 Hz)
[단계 2] {5- 브로모 -2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메탄올의 제조
Figure 112014029818221-pat00130
단계 1의 메틸 5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]니코티네이트 (226g, 662mol)을 테트라하이드로퓨란 (700ml, 0.9M)에 녹인 후 0oC로 냉각 후 LAH (25g, 662mol)을 천천히 적가하였다. 반응 혼합액을 30분간 교반 후 초산에틸로 희석 후 Na2SO4 10수화물 (430g)을 적가 한 후 상온에서 24시간 동안 교반 후 감압필터 후 감압 농축하여 표제의 화합물 (201g, 97%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.33 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.65 (s, 1 H, J = 2.4 Hz), 4.69 (s, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 2.92 (m, 1 H), 1.69~1.83 (m, 3 H), 1.62 (m, 1 H), 1.30~1.50 (m, 2 H), 1.08~1.30 (m, 4 H), 0.92 (t, 3 H, J = 7.2 Hz)
[단계 3] 5- 브로모 -3-( 클로로메틸 )-N- 사이클로헥실 -N-에틸피리딘-2- 아민의 제조
Figure 112014029818221-pat00131
단계 2에서 얻어진 {5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메탄올 (46g, 135mol)을 DMF (300ml)로 녹인 후 0oC로 냉각하였다. 반응 혼합액에 SOCl2 (17.6g, 148mol)을 천천히 적가 후 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 초산에틸 (200ml)로 희석 후 물을 가하여 반응을 종결하다. 유기층을 얻은 후 무수 Na2SO4 건조 후 감압 농축하여 5-브로모-3-(클로로메틸)-N-사이클로헥실-N-에틸피리딘-2-아민를 얻은 후 추가 정제과정 없이다음 반응에 바로 이용하였다.
[단계 4] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({5- 브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온의 제조
Figure 112014029818221-pat00132
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (46g, 147mol)을 DMF (150ml)에 녹인 후 NaHMDS (176ml, 176mol)을 -40 oC에서 적가하였다. 반응 혼합액을 30분간 교반 후 단계 3에서 얻어진 5-브로모-3-(클로로메틸)-N-사이클로헥실-N-에틸피리딘-2-아민을 DMF (30ml)에 희석 후 반응 혼합액에 천천히 적가하였다. 상온으로 올린 후 3시간 교반 후 초산에틸 (200ml)로 희석 후 물 (500ml)을 가하여 반응을 종결하였다. 유기층을 취한 후 물 (1.5L)로 세척 후 silica-selite pad로 감압 여과하여 표제 화합물 (60g, 67%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.31 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.76 (s, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 5.73 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.68 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 4.30 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 3.93 (m, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 3.03 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 1.44~1.86 (m, 5 H), 1.02~1.44 (m, 5 H), 0.86 (t, 3 H, J = 6.8 Hz), 0.66 (d, 3 H, J = 6.4 Hz).
[단계 5] 5-({4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-[(사이클로헥실)(에틸)아미노]니코틴나이트릴의 제조
Figure 112014029818221-pat00133
단계 4의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온 (500mg, 0.82mmol)을 DMF (3ml)에 녹인 후 CuCN (147mg, 1.64mmol)과 CuI (232mg, 1.23mmol)을 가한 후 24시간 동안 환류 교반하였다. 상온으로 식힌 후 에틸초산과 물로 추출한 후 무수 황산마그네슘으로 탈수한 후 여과 및 감압농축하여 얻어진 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (200mg, 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.47 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.76 (s, 2 H), 5.75 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.75 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.13 (d, 1 H, J = 16.4 Hz), 3.84 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.17 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 1.72~1.90 (m, 2 H), 1.42~1.71 (m, 4 H), 1.02~1.40 (m, 4 H), 0.96 (t, 3 H, J = 6.4 Hz), 0.63 (d, 3 H, J = 6.0 Hz).
[ 실시예 55] 5-{[(4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥소-옥사졸리딘-3-일]메틸}-6-[(사이클로헥실)(에틸)아미노]-피리딘-3-일 메탄설포네이트
Figure 112014029818221-pat00134
[단계 1] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸3 -({2-[사이클로헥실(에틸)아미노]-5-히드록시피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온의 제조
Figure 112014029818221-pat00135
실시예 54의 단계 4의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온 (500mg, 0.8mmol)을 1,4-디옥산/H2O (1/1, 8ml)에 녹인 후 Pd2(dba)3 (90mg, 0.08mmol), KOH (135mg, 2.4mmol)과 2-디-t-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐 (100mg, 0.16mmol)을 가하였다. 반응 혼합액액을 100oC에서 3시간 동안 환류 교반한 후 상온으로 냉각하였다. 디클로로메탄과 물로 추출한 후 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 탈수, 여과 및 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (200mg, 45%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.03 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.25 (m, 1H), 5.84 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.79 (m, 4H), 1.41 (m, 2H), 1.28 (m, 4H), 0.86 (t, 3H), 0.73 (d, 3H).
[단계 2] 5-{[(4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥소-옥사졸리딘-3-일]메틸}-6-[(사이클로헥실)(에틸)아미노]-피리딘-3-일 메탄설포네이트의 제조
Figure 112014029818221-pat00136
실시예 32과 동일한 제조방법으로 단계 1의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸3-({2-[사이클로헥실(에틸)아미노]-5-히드록시피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온와 MsCl을 사용하여 표제의 화합물 (18mg, 12%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.21 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.56 (s, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 5.74 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.73 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 4.29 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 3.90 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.07 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 1.06~1.84 (m, 10 H), 0.90 (t, 3 H, J = 7.0 Hz), 0.62 (d, 3 H, J = 6.8 Hz).
[ 실시예 56] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실-4-일)아미노]-5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00137
실시예 50과 동일한 제조방법으로 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온과 1-메틸-2-(트리부틸스태닐)-1H-피롤 (137mg, 0.37mmol)를 이용하여 표제 화합 (45mg, 30%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.37 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.74 (s, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.24 (m, 2 H), 5.68 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.74 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.54 (m, 1 H), 3.06 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 1.50~1.92 (m, 5 H), 1.06~1.50 (m, 5 H), 0.93 (m, 3 H), 0.66 (m, 3 H)
[ 실시예 57] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(메틸)(사이클로헥실-4-일)아미노]-5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00138
실시예 53과 동일한 제조방법으로 N-에틸-N-(테트라히드로파이란-4-일)아민 대신 N-메틸-N-시클로헥실아민을 사용하여 반응을 진행 후 얻어진 5-브로모-2-[시클로헥실(메틸)아미노]니코틴알데히드를 사용하여 실시예 56과 동일한 제조방법으로 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-이소옥사졸을 1,4-dioxane/H2O 대신에 DME/H2O (2/1) 조건에서 반응하여 표제의 화합물 (85mg, 42%)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 5.68 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.83-1.13 (m, 10H), 0.70 (d, 3H).
[ 실시예 58] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00139
실시예 54의 단계 4를 통해 제조된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온과 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-이소옥사졸을 사용하여 실시예 56과 동일한 제조방법으로 표제의 화합물 (85mg, 42%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.21 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.74 (s, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 5.68 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.73 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.37 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 3.94 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.11 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.50~1.90 (m, 4 H), 1.43 (m, 2 H), 1.25 (m, 2 H), 1.12 (m, 2 H), 0.95 (t, 3 H, J = 7.2 Hz), 0.70 (d, 3 H, J = 6.8 Hz).
[ 실시예 59] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00140
실시예 54의 단계 4를 통해 제조된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온과 1-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 사용하여 실시예 50과 동일한 제조방법으로 표제의 화합물 (300mg, 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.37 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.74 (s, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 5.69 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.76 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.35 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 3.92 (s, 4 H), 3.58 (m, 1 H), 3.11 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 1.40~1.92 (m, 6 H), 1.04~1.40 (m, 4 H), 0.97 (m, 3 H), 0.88 (m, 3 H).
[ 실시예 60] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실-4-일)아미노]-5-(1-메틸-1H-3-(트리프루오로메틸)-피라졸-5-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00141
실시예 54의 단계 4를 통해 제조된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온과 1-메틸-3-트리플루오로메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 45와 동일한 제조방법으로 표제의 화합물 (160mg, 50%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.34 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.74 (s, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 5.70 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.74 (d, 1 H, J = 16.4 Hz), 4.34 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 2.85~4.00 (m, 4 H), 3.56 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 1.40~1.90 (m, 6 H), 1.03~1.39 (m, 4 H), 0.98 (m, 3 H), 0.97 (m, 3 H), 0.68 (m, 3 H).
[ 실시예 61] 에틸 (2-{4-[5-({(4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)]-6-[(사이클로헥실)(에틸)아미노]피리딘-3-일}-1H-피라졸-1-일)아세테이트
Figure 112014029818221-pat00142
실시예 54의 단계 4를 통해 제조된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온과 메틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일)-프로피오네이트을 사용하여 실시예 45와 동일한 제조방법으로 표제의 화합물 (15mg, 5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.46 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.71~7.45 (m, 4 H), 5.70 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.97 (s, 2 H), 4.75 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.38 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 4.28 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.89 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 1.08~1.91 (m, 13 H), 0.92 (t, 3 H, J = 7.2 Hz), 0.69 (d, 3 H, J = 6.4 Hz).
[ 실시예 62] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00143
실시예 54의 단계 4를 통해 제조된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온과 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 50과 동일한 제조방법으로 표제의 화합물 (100mg, 50%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.43 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.74 (s, 3 H), 7.69 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 5.67 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.72 (d, 1 H, J = 16.4 Hz), 4.39 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 3.97 (s, 3 H), 3.92 (m, 1 H), 3.51 (m, 1 H), 3.06 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 1.31~1.90 (m, 6 H), 1.04~1.31 (m, 4 H), 0.92 (m, 3 H), 0.68 (m, 3 H).
[ 실시예 63] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(3-메틸-티오펜-5-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00144
실시예 54의 단계 4를 통해 제조된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온과 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-티오펜을 사용하여 실시예 50과 동일한 제조방법으로 표제의 화합물 (50mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.52 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.75 (s, 3 H), 7.09 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 5.71 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.75 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 4.35 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 3.90 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.06 (m, 1 H), 2.70 (m, 1 H), 2.04 (s, 3 H), 1.09~1.80 (m, 10 H), 0.91 (m, 3 H), 0.67 (m, 3 H).
[ 실시예 64] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-({[2-(에틸)( 사이클로헥실)아미노]-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일}피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00145
실시예 54의 단계 4를 통해 제조된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온과 1,3,5-트리메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 45와 동일한 제조방법으로 표제의 화합물 (30mg, 8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.21 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.74 (s, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 5.66 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.74 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.38 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 3.94 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.51 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.27 (s, 6 H), 1.03~1.92 (m, 10 H), 0.94 (m, 3 H), 0.69 (m, 3 H).
[ 실시예 65] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실-4-일)아미노]-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00146
실시예 54의 단계 4를 통해 제조된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온과 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트을 사용하여 실시예 50과 동일한 제조방법으로 표제의 화합물 (42mg, 35%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.25 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 5.83 (bs, 1H), 5.68 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 1.87-1.13 (m, 10H), 1.02 (m, 3H), 0.71 (m, 3H).
*[ 실시예 66] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00147
[단계 1] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-({2-[사이클로헥실(에틸)아미노]-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온의 제조
Figure 112014029818221-pat00148
실시예 54의 단계 4를 통해 제조된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온 (1.0g, 1.64mmol)을 톨루엔 (4ml)에 녹인 후 Pd(dppf)Cl (134mg, 0.164mmol), KOAc (483mg, 4.92mmol)와 4,4,4＇,4＇,5,5,5＇,5＇-옥타메틸-2,2＇-바이(1,3,2-디옥사보로란) (500mg, 1.97mmol)을 적가하였다. 반응 혼합액을 100oC에서 5시간 환류 교반 후 상온으로 냉각하였다. 반응 혼합액을 디클로로메탄으로 추출 후 무수 항산마그네슘으로 탈수 여과 및 감압 농축 후 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 디옥사보로란 화합물 (750mg, 70%)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.61 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 5.70 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.95 (m, 5H), 1.34 (m, 5H), 1.24 (s, 12H), 0.92 (t, 3H), 0.64 (d, 3H).
[단계 2] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온의 제조
Figure 112014029818221-pat00149
단계 1의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-({2-[사이클로헥실(에틸)아미노]-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온 (200mg, 0.30mmol)을 DME/H2O (2/1, 4.5ml)에 녹인 후 1-메틸-5-아이오도-테트라졸 (90mg, 0.46mmol), K2CO3 (82mg, 0.6mmol)과 Pd(PPh3)4 (50mg, 0.03mmol)을 적가한 후 90oC에서 62시간 동안 환류 교반하였다. 상온으로 냉각 후 에틸초산으로 추출 후 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 탈수, 여과 및 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (17mg, 9%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.63 (d, 1H), 8.04 (d, 1h), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 5.76 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.67 (m 1H), 3.19 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.67 (m, 4H), 1.34 (m, 4H), 1.00 (t, 3H), 0.68 (d, 3H).
[ 실시예 67] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00150
실시예 54의 단계 4를 통해 제조된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온과 1-이소부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 45와 동일한 제조방법으로 표제의 화합물 (60mg, 28%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.46 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.69 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 3.97 (m, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.17-1.24 (m, 10H), 0.96 (m, 12H), 0.70 (d, 3H).
[ 실시예 68] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00151
실시예 54의 단계 4를 통해 제조된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온과 1H-피라졸-4-일 보로닉에시드을 사용하여 실시예 45와 동일한 제조방법으로 표제의 화합물 (50mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.49 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.74 (s, 3H), 7.63 (s, 1H), 6.37 (bs, 1H), 5.69 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 1.88-1.50 (m, 6H), 1.40 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 0.94 (t, 3H), 0.70 (d, 3H).
[ 실시예 69] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00152
실시예 54의 단계 4를 통해 제조된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온과 1,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 45와 동일한 제조방법으로 표제의 화합물 (56mg, 54%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.36 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.41 (m, 3H), 1.93-1.13 (m, 10H), 093 (m, 3H), 0.70 (d, 3H).
[ 실시예 70] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(3-메톡시-티오펜-2-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00153
실시예 54의 단계 4를 통해 제조된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온과 3-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보로란-2-일)-티오펜을 사용하여 실시예 45와 동일한 제조방법으로 표제의 화합물 (55mg, 55%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.64 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 3.94 (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.87-1.33 (m, 7H), 1.14 (m, 3H), 0.94 (m, 3H), 0.68 (d, 3H).
[ 실시예 71] 5-{5-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-[(사이클로헥실)(에틸)아미노]피리딘-3-일}-티오펜-2-카보나이트릴
Figure 112014029818221-pat00154
실시예 54의 단계 4를 통해 제조된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온과 2-시아노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보로란-2-일)-티오펜을 사용하여 실시예 45와 동일한 제조방법으로 표제의 화합물 (78mg, 76%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.52 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.70 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 0.96 (t, 3H), 0.68 (d, 1H).
[ 실시예 72] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00155
실시예 54의 단계 4를 통해 제조된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온과 3-(트리플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 45와 동일한 제조방법으로 표제의 화합물 (40mg, 18%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.32 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 3H), 7.72 (d, 1H), 5.72 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.87-1.00 (m, 10H), 0.96 (t, 3H), 0.67 (d, 3H).
[ 실시예 73] 에틸 4-{5-({(4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸-2-옥소-옥사졸린-3-일}메틸)-6-[(사이클로헥실)(에틸)아미노)]피리딘-3-일}-3-메틸이소옥사졸-5-카복실레이트
Figure 112014029818221-pat00156
실시예 66과 동일한 제조방법으로 1-메틸-5-아이오도-테트라졸 대신 에틸 4-브로모-3-메틸이소옥사졸-5-카복실레이트을 사용하여 표제의 화합물 (30mg, 14%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.69 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 5.98 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 4.36 (q, 2H), 4.23 (d, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.69 (m 9H), 1.40 (t, 3H), 0.98 (t, 3H), 0.65 (d, 3H).
[ 실시예 74] 에틸 5-{5-({(4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸-2-옥소-옥사졸린-3-일}메틸)-6-[(사이클로헥실)(에틸)아미노)]피리딘-3-일}-3-메틸이소옥사졸-4-카복실레이트
Figure 112014029818221-pat00157
실시예 66과 동일한 방법으로 1-메틸-5-아이오도-테트라졸 대신 에틸 5-브로모-3-메틸이소옥사졸-4-카복실레이트을 사용하여 표제의 화합물 (15mg, 15%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.69 (d, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.69 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.82 (m, 10H), 1.43 (t, 3H), 0.94 (t, 3H), 0.66 (d, 3H).
[ 실시예 75] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(2-메틸-퓨란-5-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00158
실시예 54의 단계 4를 통해 제조된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온과 5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-퓨란을 사용하여 실시예 45와 동일한 제조방법으로 표제의 화합물 (30mg, 15%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.56 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.75 (s, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 1.82-1.05 (m, 10H), 0.93 (t, 3H), 0.68 (d, 3H).
[ 실시예 76] t-부틸 2-{5-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-[(사이클로헥실)(에틸)아미노]피리딘-3-일}-1H-피롤-1-카복실레이트
Figure 112014029818221-pat00159
실시예 54의 단계 4를 통해 제조된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온과 t-부틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피롤-1-카복실레이트을 사용하여 실시예 45와 동일한 방법으로 표제의 화합물 (350mg, 47%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.27 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.77 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 1.90 (m, 10H), 1.48 (s, 9H), 097 (t, 3H), 0.68 (d, 3H).
[ 실시예 77] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(티오펜-3-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00160
실시예 66과 동일한 제조방법으로 1-메틸-5-아이오도-테트라졸 대신 티오펜-3-보로닉에시드를 사용하여 표제의 화합물 (130mg, 64%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.56 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.89-1.06 (m, 10H), 0.95 (t, 3H), 0.69 (d, 3H).
[ 실시예 78] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(3-메틸-티오펜-2-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00161
실시예 54의 단계 4를 통해 제조된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온과 3-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-티오펜을 사용하여 실시예 45와 동일한 제조방법으로 표제의 화합물 (110mg, 53%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.41 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.70 (d, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.72-1.07 (m, 10H), 0.96 (t, 3H), 0.70 (d, 3H).
[ 실시예 79] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(2-메틸-티오펜-5-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00162
실시예 54의 단계 4를 통해 제조된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온과 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-티오페닐을 사용하여 실시예 45와 동일한 제조방법으로 표제의 화합물 (30mg, 42%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.52 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.70 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.89-1.02 (m, 10H), 0.94 (t, 3H), 0.68 (d, 3H).
[ 실시예 80] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(티오펜-2-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00163
실시예 54의 단계 4를 통해 제조된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온과 트리부틸(티오펜-2-일)스태난을 사용하여 실시예 50과 동일한 제조방법으로 표제의 화합물 (33mg, 16%)을 얻었다. 21H NMR (400MHz, CDCl3) 8.56 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 5.70 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 1.89-1.069 (m, 10H), 0.95 (t, 3H), 0.69 (d, 3H).
[ 실시예 81] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(티아졸-4-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00164
실시예 66과 동일한 제조방법으로 방법으로 1-메틸-5-아이오도-테트라졸 대신 4-브로모티아졸을 사용하여 표제의 화합물 (85mg, 45%)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.91 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.54 (d, 1H), 5.72 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.96 (t, 3H), 0.68 (d, 3H).
[ 실시예 82] 3-{5-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-[(사이클로헥실)(에틸)아미노]피리딘-3-일}-티오펜-2-카보나이트릴
Figure 112014029818221-pat00165
실시예 66과 동일한 제조방법으로 1-메틸-5-아이오도-테트라졸 대신 3-브로모-2-시아노티오펜을 사용하여 표제의 화합물 (80mg, 38%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.45 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.06 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 1.95-1.13 (m, 10H), 1.11 (m, 3H), 0.67 (d, 3H).
[ 실시예 83] t-부틸 4-[5-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일]-5-메틸이소옥사졸-3-일-카바메이트
Figure 112014029818221-pat00166
실시예 54의 단계 4를 통해 제조된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온과 t-부틸 5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-이소옥사졸-3-일-카복실레이트을 사용하여 실시예 45와 동일한 제조방법으로 표제의 화합물 (50mg, 16%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.35 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.65 (d, 1H), 5.70 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.89-1.07 (m, 10H), 0.96 (t, 3H), 0.69 (d, 3H).
[ 실시예 84] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00167
실시예 54의 단계 4를 통해 제조된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온과 2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-티아졸을 사용하여 실시예 45와 동일한 제조방법으로 표제의 화합물 (70mg, 33%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.35 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.65 (d, 1H), 5.70 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.89-1.07 (m, 10H), 0.96 (t, 3H), 0.69 (d, 3H).
[ 실시예 85] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(3-아미노-5-메틸-이소옥사졸-4-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00168
실시예 83의 t-부틸 4-[5-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일]-5-메틸이소옥사졸-3-일-카바메이트를 이용하여 실시예 28과 동일한 제조방법으로 표제의 화합물 (30mg, 50%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.28 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.65 (d, 1H), 5.72 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.39 (s, 1H), 1.89-1.04 (m, 10H), 0.96 (t, 3H), 0.72 (d, 3H).
[ 실시예 86] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(3-메틸-티오펜-4-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00169
실시예 66과 동일한 제조방법으로 1-메틸-5-아이오도-테트라졸 대신 3-브로모-4-메틸티오펜을 사용하여 표제의 화합물 (40mg, 19%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.36 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.90-1.01 (m, 10H), 0.96 (t, 3H), 0.70 (d, 3H).
[ 실시예 87] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(3-메틸-이소티오옥사졸-4-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00170
실시예 66과 동일한 제조방법으로 1-메틸-5-아이오도-테트라졸 대신 4-브로모-3-메틸이소티아졸을 사용하여 표제의 화합물 (70mg, 34%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.53 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.69 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.90-1.08 (m, 10H), 0.97 (t, 3H), 0.71 (d, 3H).
[ 실시예 88] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00171
실시예 54의 단계 4를 통해 제조된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온과 피롤디딘을 이용하여 실시예 41과 동일한 제조방법으로 표제의 화합물 (60mg, 60%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.88 (s, 1 H), 7.76 (s, 3 H), 6.84 (s, 1 H), 5.66 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.67 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 4.49 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 3.97 (m, 1 H), 3.28 (s, 4 H), 3.00 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.03 (s, 4 H), 1.60~1.83 (m, 5 H), 0.98~1.38 (m, 6 H), 0.84 (m, 3 H), 0.72 (m, 3 H).
[ 실시예 89] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00172
실시예 54의 단계 4를 통해 제조된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온과 2-메틸 피롤디딘을 이용하여 실시예 41과 동일한 제조방법으로 표제의 화합물 (110mg, 50%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.87 (s, 1 H), 7.76~7.78 (m, 3 H), 6.85 (s, 1 H), 5.68 (m, 1 H), 4.67 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.49 (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 1.02~2.07 (m, 14 H), 1.18 (d, 3 H, J = 7.2 Hz), 0.85 (m, 3 H), 0.73 (d, 3 H, J = 6.0 Hz)
[ 실시예 90] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(2-에틸-피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00173
실시예 88과 동일한 제조방법으로 피롤리딘 대신에 2-에틸 피롤리딘을 사용하여 표제의 화합물 (30mg, 15%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.88 (s, 1H), 7.76 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 5.69 (dd, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.50 (dd, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.00 (m, 4H), 1.85 (m, 6H), 1.32 (m, 4H), 0.96 (m, 3H), 0.87 (t, 3H), 0.74 (d, 3H).
[ 실시예 91] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00174
실시예 54의 단계 4를 통해 제조된 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온과 3,3-디플루오로 피롤리딘을 이용하여 실시예 41과 동일한 제조방법으로 표제의 화합물 (110mg, 50%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.88 (s, 1H), 7.76 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 5.68 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.70 (t, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 1.83 (m, 6H), 1.42-1.00 (m, 4H), 0.88 (t, 3H), 0.73 (d, 3H).
[ 실시예 92] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(2-(트리플루오로메틸)-피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00175
실시예 88과 동일한 제조방법으로 피롤리딘 대신에 2-트리플루오로메틸 피롤리딘을 사용하여 표제의 화합물 (140mg, 70%)을 얻었다.
*1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.94 (d, 1H, major), 7.91 (d, 1H, minor), 7.88 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 5.70 (d, 1H, major), 5.64 (d, 1H, minor), 4.72 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.92 (m, 1H, minor), 3.72 (m, 1H), 3.41 (m, 1H, minor), 3.31 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.98 (m, 1H, minor), 2.67 (m, 1H), 2.29 (m, 4H), 1.82 (m, 5H), 1.44 (m, 5H), 0.91 (m, 3H), 0.69 (d, 3H).
[ 실시예 93] 3-[5-({(4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥소-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-[(사이클로헥실)(에틸)아미노]피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112014029818221-pat00176
[단계 1] (Z)-5-({(4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2- 옥소옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-[사이클로헥실(에틸)아미노]-N＇-히드록시니코틴아마이드의 제조
Figure 112014029818221-pat00177
실시예 54의 5-({4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-[(사이클로헥실)(에틸)아미노]니코틴나이트릴 (200mg, 0.36mmol)을 IPA (2ml)에 녹인 후 50% 암모니아 용액 20당량을 가한 후 80oC에서 24시간 동안 교반 후 에틸초산으로 추출하였다. 얻어진 유기용액을 탈수, 여과 및 농축 후 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (110mg, 45%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.51 (s, 1 H), 7.88 (s, 2 H), 7.77 (s, 2 H), 5.78 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.93 (s, 2 H), 4.77 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.27 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 3.86 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 1.60~1.88 (m, 6 H), 1.26 (m, 2 H), 1.10 (m, 2 H), 0.90 (m, 3 H), 0.64 (m, 3 H).
[단계 2] 3-[5-({(4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2- 옥소옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온의 제조
Figure 112014029818221-pat00178
단계 1의 (Z)-5-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-[사이클로헥실(에틸)아미노]-N＇-히드록시니코틴아마이드을 디클로로메탄 (2m)l에 녹인 후 CDI (카보닐 디이미다졸) (61.6mg, 0.38mmol)을 적가한 후 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각 후 물을 가하여 반응종결 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기용액을 무수 황산마그네슘으로 탈수 후 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (71mg, 62%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.61 (s, 1 H), 7.89 (s, 2 H), 7.76 (s, 2 H), 5.73 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 5.23 (s, 1 H), 4.75 (d, 1 H, J = 14.8 Hz), 4.26 (d, 1 H, J = 14.2 Hz), 3.90 (m, 1 H), 3.59 (m, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 1.51~1.84 (m, 6 H), 1.26 (m, 2 H), 1.23 (m, 2 H), 0.94 (m, 3 H), 0.65 (d, 3 H, J = 6.4 Hz).
[ 실시예 94] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-{[2-( 사이클로헥실아미노)-5-(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일)피라진-3-일]메틸}-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00179
[단계 1] (3- 클로로피라진 -2-일)메탄올의 제조
Figure 112014029818221-pat00180
3-클로로피라진-2-카발데히드 (700mg, 4.91mmol)을 메탄올 (10ml)에 녹인 후 NaBH4 (223mg, 5.89mmol)을 적가하였다. 상온에서 1시간 교반 후 포화 암모늄수용액으로 반응을 종결하고 에틸초산으로 추출하였다. 유기용액은 무수 황산마그네슘으로 탈수하여 여과 및 감압 농축하였다.
[단계 2] 2- 클로로 -3-( 클로로메틸 ) 피라진의 제조
Figure 112014029818221-pat00181
단계 1의 (3-클로로피라진-2-일)메탄올에 SOCl2 (700mg, 5.89mmol)을 DMF (10ml)에 녹인 후 0oC에서 적가하였다. 0oC에서 30분간 교반 후 에틸초산으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3로 세척 후 무수 황산마그네슘으로 탈수 후 여과 및 감압 농축하였다. 추가정제과정 없이 다음 반응에 이용하였다.
[단계 3] (4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]- 4- 메틸 -3-[(3- 클로로피라진-2-일)메틸]-옥사졸리딘-2-온의 제조
Figure 112014029818221-pat00182
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (1.84g, 5.89mmol)을 DMF (10ml)에 녹인 후 NaHMDS (5.4ml, 5.4mmol)을 -40oC에서 적가하였다. 반응 혼합액을 30분간 교반 후 [단계 2]에서 얻어진 2-클로로-3-(클로로메틸)피라진을 DMF (10ml)에 희석 후 반응 혼합액에 천천히 적가하였다. 상온으로 올린 후 3시간 교반 후 초산에틸 200ml로 희석 후 물 200ml을 가하여 반응을 종결하였다. 유기층을 취한 후 물로 세척 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 탈수 후 여과 및 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (900mg, 35%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.51 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 5.85 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 0.81 (d, 3H).
[단계 4] (4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]- 4- 메틸 -3-{[3-( 사이클로헥실아미노)피라진-2-일]메틸}-옥사졸리딘-2-온의 제조
Figure 112014029818221-pat00183
단계 3의 (4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]- 4-메틸-3-[(3-클로로피라진-2-일)메틸]-옥사졸리딘-2-온 (910mg, 2.07mmol)에 사이클로헥실아민 (1ml, 8.28mmol)을 가한 후 100oC에서 4시간 동안 교반 하였다. 냉각 후 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (650mg, 75%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.61-1.24 (m, 6H), 0.79 (d, 3H).
[단계 5] (4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-{[6- 브로모-3-(사이클로헥실아미노)피라진-2-일]메틸}-옥사졸리딘-2-온의 제조
Figure 112014029818221-pat00184
단계 4의 (4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]- 4-메틸-3-{[3-(사이클로헥실아미노)피라진-2-일]메틸}-옥사졸리딘-2-온 (300mg, 0.6mmol)을 DMF (3ml)에 녹인 후 NBS (N-브로모 썩시닉이마이드) (128mg, 0.72mmol)을 0oC에서 적가하였다. 2시간 동안 교반 후 물을 가하여 반응을 종결 후 추출 하여 표제의 화합물 (370mg, 92%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 6.01 (d, 1H), 5.73 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.06 (m, 10H), 0.83 (d, 3H).
[단계 6] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-{[2-( 사이클로헥실아미노)-5-(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일)피라진-3-일]메틸}-옥사졸리딘-2-온의 제조
Figure 112014029818221-pat00185
실시예 45와 동일한 제조방법으로 (4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-{[6-브로모-3-(사이클로헥실아미노)피라진-2-일]메틸}-옥사졸리딘-2-온과 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-이소옥사졸을 사용하여 표제의 화합물 (340mg, 72%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 6.02 (bd, 1H), 5.73 (d, 1H), 475 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.49 (m, 4H), 0.88 (d, 3H).
[ 실시예 95] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(메틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일)피라진-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00186
실시예 94의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-{[2-(사이클로헥실아미노)-5-(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일)피라진-3-일]메틸}-옥사졸리딘-2-온과 메틸 아이오다이드를 이용하여 실시예 6과 동일한 제조방법으로 표제의 화합물 (5mg, 4%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.20 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (2H), 5.69 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.89-1.12 (m, 10H), 0.74 (d, 3H).
[ 실시예 96] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일)피라진-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00187
[방법1 ]
[단계 1] 6- 브로모 -3-[사이클로헥실(에틸)아미노]피라진-2- 카발데히드의 제조
Figure 112014029818221-pat00188
2,5-디브로모피라진 카발데히드 (300mg, 1.13mmol)을 톨루엔 (6ml)에 녹인 후 K2CO3 (314mg, 2.26mmol)과 N-에틸-N-사이클로헥실아민 (0.26ml, 1.69mmol)을 적가하였다. 반응 혼합액을 60oC에서 10분간 교반 후 상온으로 냉각하였다. 혼합물을 감압 농축한 후 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (80mg, 23%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 9.85 (s, 1H), 8.18 (s, 1H) ,3.87 (m 1H), 3.58 (m 2H), 1.88 (m, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.36 (m 2H), 1.03 (t, 3H).
[단계 2] {6- 브로모 -3-[사이클로헥실(에틸)아미노]피라진-2-일}메탄올의 제조
Figure 112014029818221-pat00189
단계 1의 6-브로모-3-[사이클로헥실(에틸)아미노]피라진-2-카발데히드 (80mg, 0.26mmol)을 메탄올 (1ml)에 녹인 후 NaBH4 (30mg, 0.79mmol)을 적가하였다. 상온에서 30분간 교반 후 에틸초산으로 추출하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (40mg, 50%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.23 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.31 (q, 2H), 3.07 (m, 1H), 1.81-1.42 (m, 8H), 1.17 (m, 2H), 1.03 (t, 3H).
[단계 3] 5- 브로모 -3-( 클로로메틸 )-N- 사이클로헥실 -N- 에틸피라진 -2- 아민의 제조
Figure 112014029818221-pat00190
{6-브로모-3-[사이클로헥실(에틸)아미노]피라진-2-일}메탄올 (40mg, 0.127mmol)을 DMF (1ml)에 녹인 후 SOCl2 (18mg, 0.153mmol)을 적가하였다. 상온에서 30분간 교반 후 물을 가하여 반응을 종결 후 에틸초산으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 탈수 여과하였다. 여과된 유기층을 감압 농축한 후 추가 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
[단계 4] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-({6- 브로모 -3-[시클로헥실(에틸)아미노]피라진-2-일}메틸)-4-메틸-옥사졸리딘-2-온의 제조
Figure 112014029818221-pat00191
실시예 54의 단계 4와 동일한 제조방법으로 5-브로모-3-(클로로메틸)-N-사이클로헥실-N-에틸피리딘-2-아민 대신에 5-브로모-3-(클로로메틸)-N-사이클로헥실-N-에틸피라진-2-아민을 사용하여 표제의 화합물 (150mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.23 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.82 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.21 (d, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 1.83 (m, 10H), 0.96 (t, 3H), 0.72 (d, 3H).
[단계 5] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일)피라진-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온의 제조
Figure 112014029818221-pat00192
실시예 58과 동일한 제조방법으로 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-({5-브로모-2-[사이클로헥실(에틸)아미노]피리딘-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온 대신에 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-({6-브로모-3-[시클로헥실(에틸)아미노]피라진-2-일}메틸)-4-메틸-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 표제의 화합물 (30mg, 70%)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) 1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.27 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 5.69 (d, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.50 (m, 3H), 1.91-1.45 (m, 10H), 1.00 (t, 3H), 0.72 (d, 3H).
[방법 2]
[단계 1] 메틸 6- 브로모 -3-[사이클로헥실(에틸)아미노]피라진-2- 카복실레이트의 제조
Figure 112014029818221-pat00193
메틸 2,5-디브로모 피라진 카복실레이트 (40g, 135mmol)을 톨루엔 (300ml)에 녹인 후 K2CO3 (28g, 202mmol)와 N-에틸-N-사이클로헥실아민 (35g, 270mmol)을 적가하였다. 120oC에서 3시간 동안 환류 교반 후 상온으로 냉각하였다. 에틸초산으로 추출 후 얻어진 유기층을 2N 염산으로 세척 후 물로 한번 더 세척해 주었다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 탈수 여과 및 감압건조하여 표제의 화합물 (46g, 99%) 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.15 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.50 (, 3H), 1.81 (m, 4H), 1.66 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.28 (m 2H), 1.12 (t, 3H).
[단계 2] 메틸 3-[사이클로헥실(에틸)아미노]-6-(3,5- 디메틸이소옥사졸 -4-일)피라진-2-카복실레이트의 제조
Figure 112014029818221-pat00194
실시예 45와 동일한 방법으로 단계 1의 메틸 6-브로모-3-[사이클로헥실(에틸)아미노]피라진-2-카복실레이트과 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-이소옥사졸을 이용하여 표제의 화합물 (33g, 68%) 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.15 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.54 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.85 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.16 (t, 3H).
[단계 3] {6- 브로모 -3-[사이클로헥실(에틸)아미노]피라진-2-일}메탄올의 제조
Figure 112014029818221-pat00195
단계 2의 메틸 3-[사이클로헥실(에틸)아미노]-6-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)피라진-2-카복실레이트 (4.0g, 11.16mmol)을 에틸에테르 (50ml)에 녹인 후 0oC에서 메탄올 (1ml)과 2M LiBH4 (12.3ml, 24.6mmol)을 적가하였다. 1시간 후 메탄올 (1ml)과 LiBH4 (12.3ml, 24.6mmol)을 추가하여 적가하였다. 반응 혼합액에 메탄올 (30ml)을 가한 후 NaBH4 (422mg, 11.26mmol)을 가한 후 30분간 상온에서 교반하였다. 포화 암모늄수용액으로 반응을 종결 후 에틸초산으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 탈수 여과 및 감압농축 하여 얻어진 잔사는 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제의 화합합 (2.5g, 68%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.18 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.34 (s, 1H, exchanable proton), 3.39 (q, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.81 (m, 4H), 1.68 (m, 4H), 1.31 (m, 2H), 1.03 (t, 3H).
[단계 4] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -3-({[2-(에틸)(사이클로헥실)아미노]-5-(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일)피라진-3-일}메틸)-옥사졸리딘-2-온의 제조
Figure 112014029818221-pat00196
단계 3에서 수득한 {6-브로모-3-[사이클로헥실(에틸)아미노]피라진-2-일}메탄올에 실시예 7의 방법 2의 단계 3 및 단계 4와 동일한 제조방법으로 (2-[에틸(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일) 메탄올 대신에 {3-[사이클로헥실(에틸)아미노]-6-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)피라진-2-일}메탄올을 사용하여 표제의 화합물 (5.0g, 70%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.27 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 5.69 (d, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.50 (m, 3H), 1.91-1.45 (m, 10H), 1.00 (t, 3H), 0.72 (d, 3H).
[ 실시예 97] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-({[2-( 사이클로프로필)(사이클로헥실)아미노]-5-(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일)피라진-3-일}메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00197
실시예 96의 방법 1과 동일한 제조방법으로 N-에틸-N-사이클로헥실아민 대신에 N-사이클로프로필-N-사이클로헥실아민을 이용하여 표제 화합물 (32mg, 70%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.28 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 5.80 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 1.81-1.13 (m, 14H), 0.74 (d, 3H).
[ 실시예 98] (4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-{[6-(3,5- 디메틸이소옥사졸-4-일)-3-(피페리딘-1-일)피라진-2-일]메틸}-4-메틸옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00198
실시예 96의 방법 2와 동일한 제조방법으로 N-에틸-N-사이클로헥실아민 대신에 피페리딘을 이용하여 표제 화합물 (520mg, 74%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.24 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 5.71 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.80 (m, 6H), 0.77 (d, 3H).
[ 실시예 99] (4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-{[6-(3,5- 디메틸이소옥사졸-4-일)-3-(2,6-디메틸몰포리노)피라진-2-일]메틸}-4-메틸옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00199
실시예 96의 방법 2와 동일한 제조방법으로 N-에틸-N-사이클로헥실아민 대신에 2,6-디메틸몰포린을 이용하여 표제 화합물 (510mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.26 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 5.72 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.43 (dd, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.68 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.27 (d, 6H), 0.73 (d, 3H).
[ 실시예 100] (4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-{[6-(3,5- 디메틸이소옥사졸-4-일)-3-[3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피라진-2-일]메틸}-4-메틸옥사졸리딘-2-온
Figure 112014029818221-pat00200
실시예 96의 방법 2와 동일한 제조방법으로 N-에틸-N-사이클로헥실아민 대신에 3-(2,2,2-트리플루오로메틸)피페리딘을 이용하여 표제 화합물 (50mg, 48%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.29 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 5.71 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.63 (m, 8H), 2.13 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.61 (m, 8H), 0.79 (m, 6H),
[ 실시예 101] (4S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-({[3-( 사이클로펜틸메틸 )(에틸)아미노]-4- 메틸6 -(3,5- 디메틸이소옥사졸 -4-일)피라진-3-일} 메틸 )- 옥사졸리딘 -2-온
Figure 112014029818221-pat00201
실시예 96의 방법 2와 동일한 방법으로 N-에틸-N-사이클로헥실아민 대신에 N-(사이클로펜틸메틸)에탄아민을 이용하여 표제의 화합물 (100mg, 30%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.24 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 5.70 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.68 (m, 8H), 1.17 (t, 3H), 0.73 (d, 3H).
[ 실시예 102] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2- 옥사졸리딘 -3-일} 메틸 )-5-(3,5- 디메틸옥사졸 -4-일)피라진-2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )} 아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00202
[ 단계1 ] 에틸 trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4-메틸-2- 옥사졸리딘 -3-일} 메틸 )-5- 브로모 -피라진-2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )}아세테이트의 제조
Figure 112014029818221-pat00203
실시예 96의 방법 2와 같은 방법으로 N-에틸-N-사이클로헥실아민 대신에 에틸 trans-{4-[(N-에틸아미노)메틸]시클로헥실}아세테이트를 이용하여 표제의 화합물 에틸 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-브로모-피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세테이트 (120mg, 77%)로 합성 하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.16 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 5.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.87 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 3H), 3.23-3.01 (m, 4H), 2.11 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 1.73-1.71 (m, 5H), 1.46-1.38 (m, 1H), 1.21 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.10 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.91-0.88 (m, 4H), 0.70 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
[ 단계2 ] 에틸 trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-(3,5- 디메틸옥사졸 -4-일)피라진-2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )}아세테이트의 제조
Figure 112014029818221-pat00204
실시예 58와 같은 방법으로 표제의 화합물 에틸 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(3,5-디메틸옥사졸-4-일)피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세테이트 (66mg, 49%)을 합성하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3): 8.23 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 5.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.96 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.26 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.18-4.16 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.34-3.22 (m, 3H), 3.34-3.01 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.14 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 1.78-1.71 (m, 5H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.23 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.14 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.97-0.84 (m, 4H), 0.71 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
[단계 3] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2- 옥사졸리딘 -3-일} 메틸 )-5-(3,5- 디메틸옥사졸 -4-일)피라진-2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )} 아세틱 에시드의 제조
Figure 112014029818221-pat00205
단계 2의 화합물 에틸 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(3,5-디메틸옥사졸-4-일)피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세테이트 18mg을 에탄올 2mL에 녹인 후 4N NaOH 0.8mL을 적가 후 상온에서 6h 동안 교반하였다. 2N HCl로 중화 후 에틸 아세테이트로 추출, 탈수 한 후 감압농축 하였다. 얻어진 잔사를 컬럼으로 정제하여 표제의 화합물 (50mg, 50%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3): 8.23 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 5.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.96 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.26 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.34-3.22 (m, 3H), 3.34-3.01 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.14 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 1.78-1.71 (m, 5H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.14 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.97-0.84 (m, 4H), 0.71 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
[ 실시예 103] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-( 피롤리딘 -1-일)피라진-2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )}아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00206
[ 단계1 ] 에틸 trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-( 피롤리딘 -1-일)피라진-2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )}아세테이트의 제조
Figure 112014029818221-pat00207
실시예 102의 단계 2 에틸 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(3,5-디메틸옥사졸-4-일)피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세테이트을 실시예 88과 동일한 방법으로 표제의 화합물 에틸 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세테이트 (35mg, 51%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3): 7.88 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 5.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.82 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.36-4.30 (m, 2H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 4H), 2.96-2.88 (m, 3H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.12 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.04-2.01 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 4H), 1.30-1.25 (m, 1H), 1.22 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.96-0.85 (m, 4H), 0.73 (d, 3H, J = 6.0 Hz).
[단계 2] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2- 옥사졸리딘 -3-일} 메틸 )-5-( 피롤리딘 -1-일)피라진-2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )} 아세틱 에시드의 제조
Figure 112014029818221-pat00208
단계 1의 화합물을 실시예 102의 단계 3와 같은 방법으로 표제의 화합물 (15mg, 98%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3): 7.88 (s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.61 (s, 2H), 5.73 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.83 (d, 1H, J = 17.4 Hz), 4.36-4.30 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 4H), 3.00-2.85 (m, 3H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.17 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 2.04-2.01 (m, 4H), 1.82-1.69 (m, 5H), 0.98-0.85 (m, 7H), 0.73 (d, 3H, J = 6.0 Hz).
[ 실시예 104] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-(1- 메틸 -1H-피롤-2-일)피라진-2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )} 아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00209
반응물만을 달리하고, 실시예 102의 방법과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (23mg, 98%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3): 8.45 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.61-6.60 (m, 1H), 6.21-6.20 (m, 1H), 5.66 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.92 (d, 1H, J = 17.4 Hz), 4.31 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.35-3.12 (m, 3H), 3.11-2.88 (m, 1H), 2.18 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.78-1.63 (m, 5H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.10 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.98-0.84 (m, 4H), 0.67 (d, 3H, J = 6.6 Hz). *CO2H was not observed.
[ 실시예 105] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-(티오펜-3--일)피라진-2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )} 아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00210
반응물만을 달리하고, 실시예 102의 방법과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (60mg, 78%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3): 8.50 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 5.74 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.97 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.35-3.19 (m, 3H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.18 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 1.78-1.65 (m, 5H), 1.52-1.45 (m, 1H), 1.12 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.98-0.87 (m, 4H), 0.72 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
[ 실시예 106] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)피라진-2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )} 아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00211
반응물만을 달리하고, 실시예 102의 방법과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (32mg, 84%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3): 8.45 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.53 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 5.68 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.98 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.19 (s, 3H), 4.17-4.12 (m, 1H),, 3.41-3.22 (m, 3H), 3.03-3.02 (m, 1H), 2.19 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.79-1.75 (m, 5H), 1.52-1.45 (m, 1H), 1.15 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.99-0.85 (m, 4H), 0.69 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
[ 실시예 107] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-(1,3-디메틸-1H- 피라졸 -5-일)피라진-2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ]시클로헥실)} 아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00212
반응물만을 달리하고, 실시예 102의 방법과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (60mg, 96%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 8.39 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.65 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.95 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.23 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.10-4.04 (m, 6H), 3.39-3.18 (m, 3H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 1.79-1.68 (m, 5H), 1.52-1.45 (m, 1H), 1.22-1.16 (m, 3H), 1.13 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.98-0.85 (m, 4H), 0.67 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
[ 실시예 108] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-(1,3-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)피라진-2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ]시클로헥실)} 아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00213
반응물만을 달리하고, 실시예 102의 방법과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (34mg, 89%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 8.39 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.65 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.95 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.23 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.10-4.04 (m, 6H), 3.39-3.18 (m, 3H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 1.79-1.68 (m, 5H), 1.52-1.45 (m, 1H), 1.22-1.16 (m, 3H), 1.13 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.98-0.85 (m, 4H), 0.67 (d, 3H, J = 6.4 Hz). 1H NMR (600MHz, CDCl3): 8.32 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 5.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.94 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.28 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.31-3.13 (m, 3H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.78-1.70 (m, 5H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.10 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.97-0.85 (m, 4H), 0.69 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
[ 실시예 109] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-(3- 메톡시티오펜 -2-일)피라진-2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )} 아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00214
반응물만을 달리하고, 실시예 102의 방법과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (110mg, 95%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3): 8.90 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.94 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 5.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.95 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.43-4.38 (m, 2H), 4.20 (d, 1H, J = 17.4 Hz), 3.99 (s, 3H), 3.28-3.16 (m, 3H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.18 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.79-1.69 (m, 5H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.11 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.96-0.84 (m, 4H), 0.74 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
[ 실시예 110] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-(4- 메틸티오펜 -일)피라진-2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )} 아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00215
반응물만을 달리하고, 실시예 102의 방법과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (140mg, 95%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3): 8.47 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.97 (d, 1H, J = 17.4 Hz), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.20 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 3.28-3.21 (m, 3H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.79-1.70 (m, 5H), 1.48-1.45 (m, 1H), 1.13 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 0.93-0.88 (m, 4H), 0.75 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
[ 실시예 111] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-(3- 메틸티오펜 -2-일)피라진-2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )} 아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00216
반응물만을 달리하고, 실시예 102의 방법과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (35mg, 99%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3): 8.45 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.94-6.93 (m, 1H), 5.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.98 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.21 (d, 1H, J = 17.4 Hz), 3.30-3.23 (m, 3H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.19 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 1.78-1.71 (m, 5H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.14 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 0.96-0.91 (m, 4H), 0.75 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
[ 실시예 112] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-(티아졸-2-일)피라진-2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )} 아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00217
반응물만을 달리하고, 실시예 102의 방법과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (70mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3): 8.92 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 5.84 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.97 (d, 1H, J = 17.4 Hz), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.22 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 3.39-3.32 (m, 3H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.19 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.79-1.60 (m, 5H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.18 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 0.98-0.91 (m, 4H), 0.76 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
[ 실시예 113] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-(티아졸-4-일)피라진-2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )} 아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00218
반응물만을 달리하고, 실시예 102의 방법과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (160mg, 95%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3): 8.95-8.91 (m, 2H), 7.95-7.79 (m, 2H), 7.75 (s, 2H), 5.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.97 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.28 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.40-3.24 (m, 3H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.17 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.78-1.68 (m, 5H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.14 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.95-0.86 (m, 4H), 0.70 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
[ 실시예 114] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-(티오펜-2-일)피라진-2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )} 아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00219

반응물만을 달리하고, 실시예 102의 방법과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (110mg, 88%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3): 8.50(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.78(s, 2H), 7.49(dd, J = 1.2, 4.2 Hz), 7.34(d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.10(dd, 1H, J = 4.2, 4.8 Hz), 5.86(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.95(d, 1H, J = 17.4 Hz), 4.43~4.38(m, 1H), 4.19(d, 1H, J = 17.4 Hz), 3.27~3.19(m, 3H), 3.06~3.02(m, 1H), 2.16(d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.77~1.68(m, 5H), 1.51~1.43(m, 1H), 1..12(t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.95~0.86(m, 4H), 0.74(d, 3H, J = 6.6 Hz)
[ 실시예 115] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-(5- 아세틸티오펜 -2-일)피라진-2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )} 아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00220

반응물만을 달리하고, 실시예 102의 방법과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (109mg, 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.50(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.78(s, 2H), 7.66(d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.46(d, 1H, J = 4.0 Hz), 5.85(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.96(d, 1H, J = 16.4 Hz), 4.50~4.45(m, 1H), 4.15(d, 1H, J = 16.4 Hz), 3.33~3.14(m, 4H), 2.55(s, 3H), 2.15(d, 2H, J = 6.8 Hz), 1.76~1.64(m, 5H), 1.54~1.45(m, 1H), 1.15(t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.77(d, 3H, J = 6.8 Hz).
[ 실시예 116] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5- 페닐피라진 -2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )} 아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00221

반응물만을 달리하고, 실시예 102의 방법과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (112mg, 78%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3): 8.60(s, 1H), 7.95(d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.86(s, 1H), 7.74(s, 2H), 7.46(t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.38(t, 1H, J = 7.8 Hz), 5.72(d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.99(d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.26(d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.25~4.22(m, 1H), 3.33~3.21(m, 3H), 3.05~3.01(m, 1H), 2.16(d, 2H, J = 6.6 Hz), 1.78~1.63(m, 5H), 1.52~1.45(m, 1H), 1.12(t, 3H, J = 6.6 Hz), 0.96~0.85(m, 4H), 0.71(d, 3H, J = 6.6 Hz)
[ 실시예 117] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-(4- 시아노페닐 )피라진-2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )}아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00222

반응물만을 달리하고, 실시예 102의 방법과 동일한 표제의 화합물 (70mg, 45%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3): 8.62 (s, 1H), 8.07-8.06 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 4H), 5.71 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.98 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.26 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 3H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.19 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 1.77-1.66 (m, 5H), 1.54-1.50 (m, 1H), 1.17 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 0.98-0.83 (m, 4H), 0.72 (d, 3H, J = 6.0 Hz).
[ 실시예 118] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-(4- hydroxymethylphenyl )피라진-2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )} 아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00223

반응물만을 달리하고, 실시예 102의 방법과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (25mg, 16%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3): 8.61 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.00 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.77 (s, 2H), 4.29-4.22 (m, 2H), 3.36-3.24 (m, 3H), 3.07-3.03 (m, 1H), 2.19 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.82-1.69 (m, 5H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.15 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.99-0.87 (m, 4H), 0.73 (d, 3H, J = 6.0 Hz).
[ 실시예 119] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-(피리딘-3-일)피라진-2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )} 아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00224

반응물만을 달리하고, 실시예 102의 방법과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (140mg, 88%)을 얻었다
1H NMR (600MHz, CDCl3): 9.23 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 8.27 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.46-7.43 (m, 1H), 5.80 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.01 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.33-4.19 (m, 2H), 3.37-3.27 (m, 3H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.18 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.82-1.68 (m, 5H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.17 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 0.98-0.84 (m, 4H), 0.74 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
*CO2H was not observed.
[ 실시예 120] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-(5- 플루오로피리딘 -3-일)피라진-2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )} 아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00225

반응물만을 달리하고, 실시예 102의 방법과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (140mg, 91%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3): 9.01 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 5.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.00 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.27-4.23 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 3H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.19 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.82-1.68 (m, 5H), 1.54-1.50 (m, 1H), 1.18 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 0.97-0.87 (m, 4H), 0.75 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
[ 실시예 121] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-( 시클로프로필피라진 -2-일)]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )}아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00226
반응물만을 달리하고, 실시예 102의 방법과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (60mg, 91%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 8.07 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 5.70 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.83 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.21-4.09 (m, 2H), 3.18-3.03 (m, 3H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.16 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 5H), 1.41-1.32 (m, 1H), 1.06-0.87 (m, 11H), 0.67 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
[ 실시예 122] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-( 시클로부틸피라진 -2-일)]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )} 아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00227

반응물만을 달리하고, 실시예 102의 방법과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (100mg, 90%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3): 7.96(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.75(s, 2H), 5.75(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.92(d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.28~4.24(m, 1H), 4.23(d, 1H, J = 16.8 Hz), 3.66~3.57(m, 1H), 3.20~3.09(m, 3H), 2.95~2.91(m, 1H), 2.32~2.27(m, 4H), 2.15(d, 2H, J = 7.2 Hz), 2.08~2.03(m, 1H), 1.96~1.88(m, 1H), 1.79~1.62(m, 5H), 1.41~1.33(m, 1H), 1.23~1.18(m, 1H), 1.06(t, 3H, J = 6.6 Hz), 0.95~0.80(m, 4H), 0.70(d, 3H, J = 6.6 Hz)
[ 실시예 123] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-(3,5- 디메틸옥사졸 -4-일)피라진-2-일]{[N-(프로필) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )} 아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00228
반응물만을 달리하고, 실시예 102의 방법과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (35mg, 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.20 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 5.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.94 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.23 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.32-3.02 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.17 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.78-1.48 (m, 9H), 0.92-0.81 (m, 7H), 0.99 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
[ 실시예 124] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-( 피롤리딘 -1-일)피라진-2-일]{[N-(프로필) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )} 아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00229
반응물만을 달리하고, 실시예 103의 방법과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (90mg, 98%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3): 7.88 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 5.74 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.81 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.37-4.30 (m, 2H), 3.57-3.43 (m, 4H), 2.92-2.17(m, 4H), 2.11 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.05-1.98 (m, 4H), 1.78-1.61 (m, 5H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.26-1.21 (m, 1H), 0.94-0.82 (m, 7H), 0.64 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
[ 실시예 125] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-( 시클로헥실피라진 -2-일)]{[N-(프로필) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )}아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00230
반응물만을 달리하고, 실시예 102의 방법과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (80mg, 99%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3): 8.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 5.71 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.85 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.21-4.14 (m, 2H), 3.21-2.94 (m, 4H), 2.18 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.04-2.01(m, 1H), 1.77-1.65 (m, 5H), 1.58-1.38 (m, 3H), 1.01-0.82 (m, 11H), 0.68 (d, 3H, J = 4.8 Hz).
[ 실시예 126] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-(3,5- 디메틸옥사졸 -4-일)피라진-2-일]{[N-( 메틸 ) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )} 아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00231
반응물만을 달리하고, 실시예 102의 방법과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (70mg, 99%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.17(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.72(s, 2H), 5.66(d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.00(d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.23(d, 1H, J = 16.0 Hz), 3.26~3.06(m, 2H), 2.94(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.20(d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.82~1.58(m, 6H), 1.03~0.88(m, 4H), 0.71(d, 3H, J = 6.4 Hz)
[ 실시예 127] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-( 피롤리딘 -1-일)피라진-2-일]{[N-( 메틸 ) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )}아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00232
반응물만을 달리하고, 실시예 103의 방법과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (70mg, 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.87 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 5.72 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.82 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 4.36-4.28 (m, 2H), 3.52-3.38 (m, 4H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.18 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 2.04-1.98 (m, 4H), 1.86-1.72 (m, 5H), 1.42-1.36 (m, 1H), 0.98-0.84 (m, 4H), 0.73 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
[ 실시예 128] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-( 시클로부틸피라진 -2-일)]{[N-( 메틸 ) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )} 아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00233
반응물만을 달리하고, 실시예 102의 방법과 동일한 방법으로 표제의 화합물 (60mg, 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.93(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.75(s, 2H), 5.75(d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.96(d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.30~4.24(m, 2H), 3.62~3.57(m, 1H), 3.12~3.07(m, 1H), 3.00~2.93(m, 1H), 2.83(s, 3H), 2.32~2.26(m, 3H), 2.19(d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.11~1.99(m, 1H), 1.96~1.89(m, 1H), 1.81~1.50(m, 7H), 1.00~0.82(m, 4H), 0.72(d, 3H, J = 6.8 Hz)
[ 실시예 129] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-( 시클로펜틸피라진 -2-일)]{[N-( 메틸 ) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )} 아세틱 에시드
Figure 112014029818221-pat00234
반응물만을 달리하고, 실시예 102의 방법과 동일한 방법으로 trans-{4-[(N-메틸아미노)메틸]시클로헥실}아세테이트를 이용하여 표제의 화합물 (50mg, 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.97(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.74(s, 2H), 5.71(d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.93(d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.23~4.17(m, 2H), 3.15~3.05(m, 2H), 2.98~2.83(m, 1H), 2.81(s, 3H), 2.18(d, 2H, J = 6.8 Hz), 2.08~1.97(m, 2H), 1.83~1.56(m, 12H), 1.00~0.85(m, 4H), 0.70(d, 3H, J = 6.8 Hz).
[ 실시예 130] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-(3,5- 디메틸옥사졸 -4-일)피라진-2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )} 프로판올
Figure 112014029818221-pat00235
실시예 102에서 제조된 trans-4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥사졸리딘-3-일}메틸)-5-(3,5-디메틸옥사졸-4-일)피라진-2-일]{[N-(에틸)아미노메틸]시클로헥실)}아세틱 에시드 (100mg, 0.14mmol)을 THF 2mL에 녹인 후 0oc로 냉각, LAH (11mg, 0.28mmol)을 천천히 적가하였다, 반응 혼합액을 1시간 교반 후 나트륨 설페이트 10수화물을 적가한 후 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 celite-pad 필터 후 감압 농축 한 후 컬럼으로 정제하여 표제의 화합물 (25mg, 26%) 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3): 8.23 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 5.68 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.97 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.27 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.33-3.21 (m, 3H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.78-1.74 (m, 5H), 1.45-1.30 (m, 3H), 1.14 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.94-0.83 (m, 4H), 0.71 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
[ 실시예 131] trans -4-({[3-({(4S,5S)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -2-옥사졸리딘-3-일} 메틸 )-5-( 피롤리딘 -4-일)피라진-2-일]{[N-(에틸) 아미노메틸 ] 시클로헥실 )}프로판올
Figure 112014029818221-pat00236
실시예 130과 같은 방법으로 실시예 103의 화합물을 반응물로 이용하여 표제의 화합물 (70mg, 51%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3): 7.88 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 5.73 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.83 (d, 1H, J = 17.4 Hz), 4.35 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.33-4.30 (m, 1H), 3.65 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.52-3.40 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 3H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 5H), 1.44-1.25 (m, 3H), 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.90-0.81 (m, 4H), 0.73 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
[ 실험예 1] 인간 혈장에서 시험관 내 CETP 활성 억제 분석
CETP 활성 키트 (#RB-CETP)를 로어 바이오케미칼 인코포레이티드(Roar Biochemical, Inc.)로부터 구입하였다. 반구 형태의 검정 96웰 플레이트(Corning black round bottom plate #3792)의 각 웰에 공여체 및 수용체 (donor, acceptor, 4ul), 분석 완충제 (10 X assay buffer, 177ul), 다이메틸설폭사이드(DMSO, sigma-aldrich)로 희석된 화합물 (0.01nM ~ 10000nM)을 첨가하였다. 준비된 건장한 남자로부터의 인간 혈장 샘플을 분석 완충제로 희석 (1:10 = 혈장: 분석완충제)하여 각 웰에 첨가하여서 반응을 개시하였다. 씰링 필름 (sigma-aldrich, #Z369659) 을 이용하여 밀봉한 후에 37℃ 항온 마이크로플레이트 혼합기 (#SLST-3, 서린바이오)에서 인큐베이션 하였다. 3시간 후, 씰링 필름을 제거하고 여기 파장 465nm 방출 파장 535nm에서의 형광 강도를 Spectra Max Gemini EM (Molecular devices)를 이용하여 측정하였다. 측정값을 다음과 동일한 식으로 계산하였다.
산출값 = (화합물 및 혈장 포함 형광강도 - 화합물 포함, 혈장 미포함 형광강도)/(화합물 미포함, 혈장 포함 형광강도 - 화합물 및 혈장 미포함 형광강도)
구해진 값을 오리진 소프트웨어 (OriginLab Corporation, 버전 8.0724)를 이용하여 시그모이달 곡선 (y=start+(end-start)xn /kn +xn)을 산출하여 IC50 값을 측정하였다. 실시예 화합물들의 IC50 값은 표 2에 나타난 바와 같으며, 약 10μM 이하, 구체적으로 약 0.5μM 이하의 우수한 활성 억제를 보였다.
인간 혈장에서 시험관 내 CETP 활성 억제
실시예
No. 		IC50 (μM) No. IC50 (μM)
1 0.112 69 0.0134
2 0.143 70 0.0099
3 0.194 71 0.0067
6 0.049 72 0.1695
7 0.0063 74 0.0632
8 0.014 75 0.0311
9 0.068 76 0.0874
10 0.060 77 0.0021
11 0.317 78 0.0177
14 0.098 79 0.0243
15 0.010 80 0.022
16 0.075 81 0.0265
17 0.379 82 0.2459
18 0.091 84 0.0297
20 0.059 85 0.0319
21 0.114 86 0.0304
22 0.010 87 0.0056
23 0.0444 88 0.0107
24 0.1854 89 0.007
25 0.108 90 0.0118
26 0.100 91 0.0267
27 0.430 92 0.048
29 0.54 95 0.0038
31 0.108 96 0.002
32 0.410 97 0.01161
33 0.0399 98 0.00261
34 0.062 99 0.0831
35 0.020 100 0.0156
36 0.220 101 0.00345
37 0.498 102 0.00065
38 0.0193 103 0.00326
39 0.492 104 0.0038
40 0.0198 105 0.0008
41 0.0024 106 0.0303
43 0.0079 107 0.0370
44 0.0570 108 0.0459
45 0.0269 109 0.00384
46 0.0280 110 0.05617
47 0.0450 111 0.00311
48 0.133 112 0.03744
49 0.0237 113 0.01604
50 0.0111 114 0.0103
51 0.0127 116 0.00629
52 0.0734 117 0.01172
53 0.0052 119 0.07816
54 0.019 120 0.02475
55 0.0111 121 0.00388
56 0.0109 122 0.00468
57 0.0167 123 0.00719
58 0.0027 124 0.00713
59 0.0057 125 0.04027
60 0.0347 126 0.0170
62 0.1507 127 0.043
63 0.0189 128 0.0239
64 0.0293 129 0.03401
65 0.2235 130 0.00886
66 0.0463 131 0.00498
68 0.3336
[ 실험예 2] 햄스터 단회 투여시 CETP 활성에 미치는 영향 평가
군당 3마리의 7주령 수컷 Golden Syrian 햄스터를 이용하여 각 실시예 화합물 10mg/kg 용량을 경구 투여하였으며, 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24시간에 안와 정맥총에서 경시적으로 채혈하여 키트 (Roar CETP Activity Assay Kit, Cat#: RB-CETP, Roar Biomedical Inc.)를 이용해 혈장 내 CETP의 활성 정도를 측정하였다.
표 3에 나타난 바와 같이 실시예 50, 56, 58, 77, 87, 88, 89, 96, 103, 105, 124 및 125에서 투여 전 대비 최대 45~72%의 CETP 활성억제를 나타내어 실험예 1의 시험관 내에서와 마찬가지로 동물에서의 우수한 CETP 활성 억제를 확인하였다.
햄스터 단회 투여에서 CETP 활성 억제
실시예 투여 전 대비 최대 CETP 활성억제(%)
50 57
56 49
58 55
77 50
87 59
88 45
89 53
96 56
103 52
105 72
124 52
125 56
[ 실험예 3] 햄스터 반복 투여 시 혈중 지질분석 및 혈중 농도 등
군당 10마리의 7주령 수컷 Golden Syrian 햄스터를 이용하여 실시예 58, 96, 103 및 125의 화합물 10mg/kg 용량을 2주간 매일 경구투여 후 최종 투여 2시간 후 채혈 및 부검 실시하여 혈중 지질분석, 혈중 약물농도, 조직 (지방 및 간) 내 약물농도를 분석하였다.
표 4에 나타난 바와 같이, 실시예의 화합물은 우수한 고밀도지질 상승 효과를 나타내었다.
햄스터 반복 투여 시 혈중 HDL-C 수치에 미치는 영향
실시예 VC (Vehicle) 대비 HDL-C (%)
58 47
96 48
103 47
125 27
또한, 표 5에 나타난 바와 같이, 실시예 58 및 실시예 96의 화합물은 혈중 농도 및 간 조직에서의 분포는 낮았으나, 지방 조직에서의 약물농도는 높게 나타나 지방친화적인 분포양상을 나타냄을 알 수 있었다. 대부분의 동물 종에서 지방은 CETP 발현의 주요 장기로 알려져 있으며, 특히 사람과 햄스터에서 지방 조직과 혈중 CETP 발현에 대한 상관관계가 보고된 바 있으므로( Atherosclerosis , 1998; 139: 369-376, J Lipid Res . 34: 845-852), 약물의 지방조직 친화성으로 인해 지방 조직 내에서 생성되어 혈중 유리되는 CETP가 효과적으로 억제되어 낮은 혈중 약물 노출에도 불구하고 위의 표 4에서 나타난 우수한 HDL-C 개선을 보인 것으로 판단된다.
햄스터 반복 투여 시 혈중 및 조직 내 농도
실시예 약물농도
혈중 (ng/ml) 간 조직 (ng/g) 지방 조직 (ng/g)
58 605.8 415 10190
96 309.4 128 7902

Claims (22)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure 112015123048356-pat00237

    상기 식에서,
    X가 N이고, Y는 N이고;
    R1은 수소, 시아노, 할로겐, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬, -NR4R5, 탄소수 1 내지 4의 알킬로 치환 또는 비치환된 -(O)SO2R6, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, 치환 또는 비치환되고, 하나 이상의 N을 갖는 3원 내지 7원의 헤테로사이클릭, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴, 및 치환 또는 비치환되고, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 3원 내지 7원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 및 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R4 및 R5가 탄소수 1 내지 4의 알킬이면 R4 및 R5가 서로 연결되어 N을 포함한 헤테로 환을 형성할 수 있으며;
    R1의 치환된 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬 또는 치환된 3원 내지 7원의 헤테로사이클릭은 할로겐, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 히드록시 알킬, 및 -(CH2)nCOR7, -(CH2)nCO(O)R7로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기로 치환될 수 있고;
    R1의 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴은 할로겐, 시아노, 니트릴, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬, 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기로 치환될 수 있고;
    R1의 치환된 3원 내지 7원의 헤테로아릴은 시아노, 니트릴, 옥소, -NR8R9, 할로겐, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 히드록시 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 및 -(CH2)nCOR10, -(CH2)nCO(O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기로 치환될 수 있고;
    R2는 수소, 하이드록시로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬, 및 -(CH2)nCO(O)R11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 -CH2COOH로 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 치환 또는 비치환되고, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 3원 내지 7의 헤테로사이클릭, 및 1 또는 2개의 O를 포함하는 비치환된 6원 내지 12원의 스피로사이클릭 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3가 서로 연결되어 N 및 O 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한 헤테로 환을 형성할 수 있고, 상기 헤테로 환은 CH3 또는 CF3로 치환 또는 비치환될 수 있고;
    R3의 치환된 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬은 옥소, -NH(CH2CH3), 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬, 및 -(CH2)nCO(O)R14로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기로 치환될 수 있고;
    R3의 치환된 3원 내지 7원의 헤테로사이클릭은 각각 독립적으로 옥소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, -(CH2)nCO(O)R15, -COR16, 및 -SO2CH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기로 치환될 수 있고;
    R16은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 -NR18R19이고;
    R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R15, R18 및 R19은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2의 정수이다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1은 비치환된 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬로 치환된 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 3원 내지 7원의 헤테로아릴이고;
    R2는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이고, R3는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 또는 -CH2COOH로 치환된 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나;
    R2 및 R3가 서로 연결되어 CH3 또는 CF3로 치환 또는 비치환된 N 및 O 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로 환을 형성하는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물 94 내지 131로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112015123048356-pat00243

    Figure 112015123048356-pat00244

    Figure 112015123048356-pat00245


    Figure 112015123048356-pat00246

  6. 화학식 2-1의 화합물에 이탈기를 도입하여 화학식 2-2의 화합물을 형성하는 단계;
    화학식 2-2의 화합물 및 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐])-4-메틸-옥사졸리딘-2-온을 반응시켜 화학식 3의 화합물을 형성하는 단계; 및
    화학식 3의 화합물에 아민기(-NR2R3)를 도입하는 단계를 포함하는 제 1 항의 화합물의 제조방법:
    [화학식 2-1]
    Figure 112014029818221-pat00247

    [화학식 2-2]
    Figure 112014029818221-pat00248

    [화학식 3]
    Figure 112014029818221-pat00249

    상기 식에서, Hal은 할로겐이며, LG는 할로겐 또는 메탄설포닐의 이탈기이고, X, Y, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 화학식 2-1의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물을 환원하여 형성되는 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112014029818221-pat00250

    상기 식에서, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고, Hal 및 R1은 화학식 2-1에서 정의된 바와 같다.
  8. 화학식 4-1의 화합물에 이탈기를 도입하여 화학식 4-2의 화합물을 형성하는 단계; 및
    화학식 4-2의 화합물 및 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐])-4-메틸-옥사졸리딘-2-온을 반응시키는 단계를 포함하는 제 1 항의 화합물의 제조방법:
    [화학식 4-1]
    Figure 112014029818221-pat00251

    [화학식 4-2]
    Figure 112014029818221-pat00252

    상기 식에서, LG는 할로겐 또는 메탄설포닐의 이탈기이고, X, Y, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 화학식 4-2의 화합물 형성 단계 전에,
    화학식 2의 화합물에 아민기(-NR2R3)를 도입하여 화학식 4의 화합물을 형성하는 단계; 및
    화학식 4의 화합물을 환원하여 화학식 4-1의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112014029818221-pat00253

    [화학식 4]
    Figure 112014029818221-pat00254

    상기 식에서, Hal은 할로겐이며, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고, X, Y, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 화학식 4-2의 화합물 형성 단계 전에,
    화학식 5의 화합물의 아민기에 R2 또는 R3의 하나 이상을 도입하여 화학식 6의 화합물을 형성하는 단계;
    화학식 6의 화합물에 대해 아실기 치환 반응을 진행하여 화학식 4의 화합물을 형성하는 단계; 및
    화학식 4의 화합물을 환원하여 화학식 4-1의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는 제조방법:

    [화학식 5]
    Figure 112014029818221-pat00255

    [화학식 6]
    Figure 112014029818221-pat00256

    [화학식 4]
    Figure 112014029818221-pat00257

    [화학식 4-1]
    Figure 112014029818221-pat00258

    상기 식에서, Hal은 할로겐이며, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고, X, Y, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
  11. 제 8 항에 있어서, 상기 화학식 4-2의 화합물 형성 단계 전에,
    화학식 2b의 화합물에 아민기(-NR2R3)를 도입하여 화학식 4b'의 화합물을 형성하는 단계;
    화학식 4b'의 화합물에 R1을 도입하여 화학식 4의 화합물(단, R1은 수소 또는 할로겐인 경우를 제외한다.)을 형성하는 단계; 및
    화학식 4의 화합물을 환원하여 화학식 4-1의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는 제조방법:
    [화학식 2b]
    Figure 112014029818221-pat00259

    [화학식 4b']
    Figure 112014029818221-pat00260

    [화학식 4]
    Figure 112014029818221-pat00261

    [화학식 4-1]
    Figure 112014029818221-pat00262

    상기 식에서, Hal은 할로겐이며, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고, X, Y, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 단, R1은 수소 또는 할로겐인 경우를 제외한다.
  12. 화학식 2a-1의 화합물에 이탈기를 도입하여 화학식 2a-2의 화합물을 형성하는 단계;
    화학식 2a-2의 화합물 및 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐])-4-메틸-옥사졸리딘-2-온을 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 형성하는 단계;
    화학식 3a의 화합물에 아민기(-NR2R3)를 도입하여 화학식 1a'의 화합물을 형성하는 단계; 및
    화학식 1a'의 화합물에 R1을 도입하여 화학식 1의 화합물(단, R1은 수소인 경우를 제외한다.)을 형성하는 단계를 포함하는 제 1 항의 화합물의 제조방법:
    [화학식 2a-1]
    Figure 112014029818221-pat00263

    [화학식 2a-2]
    Figure 112014029818221-pat00264

    [화학식 3a]
    Figure 112014029818221-pat00265

    [화학식 1a']
    Figure 112014029818221-pat00266

    상기 식에서, Hal은 할로겐이며, LG는 할로겐 또는 메탄설포닐의 이탈기이고, X, Y, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 단, R1은 수소인 경우를 제외한다.
  13. 화학식 4a-1의 화합물에 이탈기를 도입하여 화학식 4a-2의 화합물을 형성하는 단계;
    화학식 4a-2의 화합물 및 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐])-4-메틸-옥사졸리딘-2-온을 반응시켜 화학식 1a'의 화합물을 형성하는 단계; 및
    화학식 1a'의 화합물에 R1을 도입하여 화학식 1의 화합물(단, R1은 수소인 경우를 제외한다.)을 형성하는 단계를 포함하는 제 1 항의 화합물의 제조방법:
    [화학식 4a-1]
    Figure 112015123048356-pat00267

    [화학식 4a-2]
    Figure 112015123048356-pat00268

    [화학식 1a']
    Figure 112015123048356-pat00269

    상기 식에서, LG는 할로겐 또는 메탄설포닐의 이탈기이고, X, Y, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 단, R1은 수소인 경우를 제외한다.
  14. 삭제
  15. 제12항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1의 도입 단계는,
    상기 화학식 1a'의 화합물을 할로겐화하여 화학식 1b'의 화합물을 형성하는 단계; 및
    화학식 1b'의 화합물의 할로겐을 R1로 치환하는 단계를 포함하는 제조방법.
    [화학식 1b']
    Figure 112014029818221-pat00273

    상기 식에서, Hal은 할로겐이며, X, Y, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 단, R1은 수소인 경우를 제외한다.
  16. 화학식 4b'-1의 화합물에 이탈기를 도입하여 화학식 4b'-2의 화합물을 제조하는 단계;
    화학식 4b'-2의 화합물 및 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐])-4-메틸-옥사졸리딘-2-온을 반응시켜 화학식 1b'의 화합물을 형성하는 단계; 및
    화학식 1b'의 화합물의 할로겐을 R1로 치환하여 화학식 1의 화합물(단, R1은 수소 또는 할로겐인 경우를 제외한다.)을 형성하는 단계를 포함하는 제 1 항의 화합물의 제조방법:
    [화학식 4b'-1]
    Figure 112014029818221-pat00274

    [화학식 4b'-2]
    Figure 112014029818221-pat00275

    [화학식 1b']
    Figure 112014029818221-pat00276

    상기 식에서, Hal은 할로겐이고, LG는 할로겐 또는 메탄설포닐의 이탈기이고, X, Y, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 단, R1은 수소 또는 할로겐인 경우를 제외한다.
  17. 화학식 2b-1 화합물에 이탈기를 도입하여 화학식 2b-2의 화합물을 형성하는 단계;
    화학식 2b-2의 화합물 및 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐])-4-메틸-옥사졸리딘-2-온을 반응시켜 화학식 3b'의 화합물을 형성하는 단계;
    화학식 3b'의 화합물에 아민기(-NR2R3)를 도입하여 화학식 1b'의 화합물을 제조하는 단계;
    화학식 1b'의 화합물의 할로겐을 R1로 치환하여 화학식 1의 화합물(단, R1은 수소 또는 할로겐인 경우를 제외한다.)을 형성하는 단계를 포함하는 제 1 항의 화합물의 제조방법:
    [화학식 2b-1]
    Figure 112014029818221-pat00277

    [화학식 2b-2]
    Figure 112014029818221-pat00278

    [화학식 3b']
    Figure 112014029818221-pat00279

    [화학식 1b']
    Figure 112014029818221-pat00280

    상기 식에서, Hal은 할로겐이고, LG는 할로겐 또는 메탄설포닐의 이탈기이고, X, Y, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 단, R1은 수소 또는 할로겐인 경우를 제외한다.
  18. 화학식 2b-1 화합물에 이탈기를 도입하여 화학식 2b-2의 화합물을 형성하는 단계;
    화학식 2b-2의 화합물 및 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐])-4-메틸-옥사졸리딘-2-온을 반응시켜 화학식 3b'의 화합물을 형성하는 단계;
    화학식 3b'의 화합물의 할로겐을 R1로 치환하여 화학식 3의 화합물(단, R1은 수소 또는 할로겐인 경우를 제외한다.)을 형성하는 단계;
    화학식 3의 화합물에 아민기(-NR2R3)를 도입하여 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 제 1 항의 화합물의 제조방법:
    [화학식 2b-1]
    Figure 112014029818221-pat00281

    [화학식 2b-2]
    Figure 112014029818221-pat00282

    [화학식 3b']
    Figure 112014029818221-pat00283

    [화학식 3]
    Figure 112014029818221-pat00284

    상기 식에서, Hal은 할로겐이고, LG는 할로겐 또는 메탄설포닐의 이탈기이고, X, Y, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 단, R1은 수소 또는 할로겐인 경우를 제외한다.
  19. 제 6 항, 제 9 항, 제 11 항, 제 12 항, 제 17 항 및 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 아민기(-NR2R3)의 도입 단계는,
    NHR2R3를 반응물로 사용하는 아민기 도입 단계를 포함하거나,
    NHR2 또는 NHR3를 반응물로 사용하는 아민기 도입 단계와, R2 또는 R3의 추가 도입 단계를 포함하는 제조방법.
  20. 제6항, 제8항, 제12항 내지 제13항 및 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 하이드록시기를 포함하고,
    상기 하이드록시기에 보호기를 도입하는 단계와, 상기 보호기를 제거하는 최종 단계를 더 포함하는 제조방법.
  21. 제 1 항의 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, CETP 억제 활성을 나타내는 이상지질혈증, 아테롬성 동맥경화증 또는 관상동맥성 심장질환의 예방 또는 치료에 사용되는 약학 조성물.
  22. 삭제
KR1020140036344A 2013-03-29 2014-03-27 Cetp 억제 활성을 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 KR101599009B1 (ko)

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