BR112021013345A2 - Compostos de 1,2,4-triazin-3(2h)-ona para o tratamento de doenças hiperproliferativas - Google Patents

Compostos de 1,2,4-triazin-3(2h)-ona para o tratamento de doenças hiperproliferativas Download PDF

Info

Publication number
BR112021013345A2
BR112021013345A2 BR112021013345-3A BR112021013345A BR112021013345A2 BR 112021013345 A2 BR112021013345 A2 BR 112021013345A2 BR 112021013345 A BR112021013345 A BR 112021013345A BR 112021013345 A2 BR112021013345 A2 BR 112021013345A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
group
salt
methyl
trifluoromethyl
phenyl
Prior art date
Application number
BR112021013345-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Nikolaus GRADL
Xiaoyun Wu
Manuel ELLERMANN
Philip Lienau
Charlotte Christine Kopitz
Martin Lange
Adrian Tersteegen
Detlev Sülzle
Timothy A. Lewis
Heidi Greulich
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
The Broad Institute, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft, The Broad Institute, Inc. filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of BR112021013345A2 publication Critical patent/BR112021013345A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

compostos de 1,2,3-triazin-3(2h)-ona para o tratamento de doenças hiperproliferativas. a presente invenção refere-se a compostos de nome de fórmula geral (i), nos quais r1, r2, r3 e r4 são como definidos no presente documento, métodos para a sua preparação, composições farmacêuticas e combinações compreendendo os referidos compostos e seu uso.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSTOS DE 1,2,4-TRIAZIN-3(2H)-ONA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS HIPERPROLIFERATIVAS".
[0001] A presente invenção refere-se a compostos de triazina- 3(2H)-ona de fórmula geral (1) conforme descritos e definidos no pre- sente documento, métodos para a sua preparação e intermediários, composições farmacêuticas, combinações compreendendo os referi- dos compostos e seu uso.
ANTECEDENTES
[0002] Câncer mata mais de 550,000 pessoas nos Estados Unidos da América e mais de 8 milhões de pessoas ao redor do mundo a ca- da ano. Novos agentes, incluindo moléculas pequenas, moléculas que impactam os requisitos de crescimento específicos do tecido, e agen- tes imunomoduladores, mostraram beneficiar um subconjunto de paci- entes cujos cânceres têm mutações genômicas únicas ou outras ca- racterísticas. Infelizmente, muitos pacientes com câncer ainda são dei- xados sem opções terapêuticas eficazes.
[0003] Uma abordagem para identificar novos agentes anticâncer é o rastreamento fenotípico para descobrir novas moléculas pequenas que exibam forte seletividade entre as linhagens de células cancero- sas, seguido pela quimiogenômica preditiva para identificar as caracte- rísticas celulares associadas com a resposta ao fármaco. Nos anos 1990, Weinstein e outros demonstraram que o perfil citotóxico de um composto pode ser usado para identificar características celulares, tais como perfis de expressão genética e número de cópias de DNA, que se correlacionam com a sensibilidade do fármaco. A capacidade de identificar as características das linhagens celulares cancerosas que mediam a sua resposta a moléculas pequenas aumentou fortemente em anos recentes com a testagem automatizada de quimiossensibili- dade de alto rendimento de grandes painéis de linhagens celulares acoplada com caracterização genômica e fenotípica compreensiva das linhagens celulares. As observações fenotípicas da sensibilidade da molécula pequena podem estar ligadas aos padrões de expressão ou alterações somáticas, como no caso do câncer de mama HER2- amplificado sensível a trastuzumabe ou câncer de pulmão EGFR- mutante sensível a erlotinibe.
[0004] O rastreio fenotípico identificou alguns dos compostos co- nhecidos na literatura como inibidores de PDE3 por serem úteis para o tratamento de certos cânceres. A coexpressão de PDE3A e/ou PDESB e polinucleotídeos ou polipeptídeos Schlafen 12 (SLFN12) é tipicamen- te necessária para as células se tornarem sensíveis. Verificou-se que os inibidores de PDESA e/ou B que causam a sensibilidade ao fárma- co estabilizam a formação de um complexo entre PDE3SA e/ou PDE3B e SLFN12. Os inibidores de PDESA e/ou B que não causam a inibição da proliferação de células tumorais tipicamente não estabilizam o complexo de PDE3A- e/ou PDESB — SLFN12.
[0005] Alguns derivados de triazinona são conhecidos, especial- mente no contexto do tratamento de doenças cardiovasculares: JP 07291968 A 19951107 (1995) US4,616015 (EP0122627), EPOO052442, EPOO80296, EPO0123254, EP 0122627, EPO0122494.
SUMÁRIO
[0006] Verificou-se, e isto constitui pelo menos em parte uma base da presente invenção, que os compostos da presente invenção têm propriedades surpreendentes e vantajosas.
[0007] Em particular, verificou-se surpreendentemente que os compostos da presente invenção inibem a proliferação de células tu- morais com valores ICso de < 100 nM em por exemplo células HeLa. De forma adicional, os compostos não inibem PDE3A e/ou PDE3SB en- zimático na concentração na qual eles inibem a proliferação de células tumorais, mas em concentrações onde valores IC5o para a inibição de
PDE3A e/ou PDE3B enzimática pode ser > 10 vezes maior do que va- lores IC5o para proliferação de células tumorais. Sem se ater à teoria, esta distinção nas propriedades inibidoras pode estar associada com a indução do complexo PDE3SA e/ou PDE3B-SLFN12 e/ou parâmetros farmacocinéticos melhorados in vitro ou in vivo e/ou propriedades físi- co-químicas melhoradas e/ou propriedades farmacológicas de segu- rança melhoradas. Com essas propriedades vantajosas, os compostos descritos no presente documento podem deste modo ser usados para o tratamento ou profilaxia de doenças hiperproliferativas, tais como doenças cancerígenas.
[0008] A presente invenção provê compostos de fórmula geral (1) que modulam a formação de um complexo PDESA-SLFN12 e/ou com- plexo PDESB-SLFN12, métodos para a sua preparação, composição farmacêutica e o uso do mesmo e métodos de tratamento ou profilaxia de doenças, em particular de doenças hiperproliferativas mais particu- larmente de doenças cancerígenas. Essas e outras características dos presentes ensinamentos são apresentadas no presente documento.
[0009] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1): Rº No
POA Rê R ; fórmula (1) em que R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-Ca-haloalquila; R? é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio; com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo com a exceção se R3 for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio;
Rº é um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo heterocicloalqui- la e um grupo NRºR$,
um grupo C2-Cs-alquenila, que é opcionalmente substituído com um grupo C1-C3-alcóxi,
um grupo Cs-Cse-cicloalquernila,
um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de átomo de halo- gênio, grupo C1-C;3-alquila e um grupo C1-C3-haloalquila,
um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros que é substi- tuído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecio- nado a partir de um átomo de flúor, um grupo hidróxi e um grupo C1- C;-alquila,
“Ny *N os DI um grupo , um grupo , um grupo *
um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de halogênio e um grupo C1-C3- haloalquila,
um grupo C1-Cs-alcóxi que é opcionalmente substituído com um grupo independentemente selecionado a partir de grupo C1-
Csa-haloalquila, um grupo hidróxi, um grupo C1-Ca-alcóxi, um grupo Ca- Cse-cicloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, com a condição de que um grupo metóxi não substituído seja excluído; um grupo NRºR$, e
O um grupo ; Rº é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C-alquila; Rº é um átomo de hidrogênio R$ é selecionado a partir de Um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir deum gru- po heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo hi- dróxi, um grupo C1-Ca-haloalquila e um grupo Ca-Ce-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-C3-hidroxial- quila, e um grupo Cs-Cse-cicloalquila; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[0010] Um outro aspecto da invenção é o uso dos compostos de fórmula (1) em que R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-Ca-haloalquila; R? éum átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio; R é um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo heterocicloalqui- la, e um grupo NRºR$, um grupo C2-Cs-alquenila, que é opcionalmente substituído com um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo Cs-Cse-cicloalquernila, um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de átomo de halo- gênio, grupo C1-C3-alquila e um grupo C1-C3-haloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros que é substi- tuído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecio- nado a partir de um átomo de flúor, um grupo hidróxi e um grupo C1- C;-alquila, or DO um grupo , um grupo , um gru-
N o um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de halogênio e um grupo C1-C3- haloalquila, um grupo C1-Cs-alcóxi que é opcionalmente substituído com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3a-haloalquila, um grupo hidróxi, um grupo C1-Ca-alcóxi, um grupo Ca-Cse-cicloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros; um grupo NRºR$, e
Ú RR Ç um grupo , Rº* éum átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3-alquila; Rº éum átomo de hidrogênio Rº é selecionado a partir de
[0011] Um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir deum gru- po heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo hi- dróxi, um grupo C1-Ca-haloalquila e um grupo Ca-Ce-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-C3-hidroxial- quila, e um grupo Cs-Cse-cicloalquila; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo, para o tratamento de doenças hiperproliferativas, particu- larmente câncer, mais particularmente câncer cerebral, câncer cervi- cal, um câncer de pele e um câncer de ovário.
DESCRIÇÃO DETALHADA DEFINIÇÕES
[0012] A menos que definido de outra forma, todos os termos téc- nicos e científicos usados no presente documento têm o significado comumente entendido por um versado na técnica ao qual essa inven- ção pertence. As seguintes referências proveem um versado com uma definição geral de muitos dos termos usados nesta invenção: Single- ton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); and Hale & Marham, The Harper Collins Dic- tionary of Biology (1991). Conforme usado no presente documento, os termos seguintes têm os significados atribuídos a eles, a menos que especificados de outra forma.
[0013] As estruturas apresentadas incluem todas as rotações per- missíveis relativas às ligações.
[0014] O termo "substituído" significa que um ou mais átomos de hidrogênio no átomo ou grupo designado são substituídos com uma seleção a partir do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado sob as circunstâncias existentes não seja excedida. As combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis.
[0015] O termo "opcionalmente substituído" significa que o número de substituintes pode ser igual a ou diferente de zero. A menos que indicado de outra forma, é possível que grupos opcionalmente substi- tuídos sejam substituídos com quantos substituintes opcionais possam ser acomodados ao substituir um átomo de hidrogênio com um substi- tuinte não hidrogênio em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível. Frequentemente, é possível que o número de substituintes opcionais, quando presente, seja de 1, 2 ou 3, em particular 1 ou 2.
[0016] Conforme usado no presente documento, o termo "um ou mais", por exemplo na definição dos substituintes dos compostos de fórmula geral (1) da presente invenção, significa "1, 2, 3, 4 ou 5, parti- cularmente 1, 2, 3 ou 4, mais particularmente 1, 2 ou 3, ainda mais particularmente 1 ou 2".
[0017] Quando grupos nos compostos de acordo com a invenção são substituídos, é possível que os referidos grupos sejam monossub- stituídos ou polissubstituídos com substituinte(s), a menos que especi- ficados de outra forma. Dentro do escopo da presente invenção, os significados de todos os grupos que acontecem repetidamente são in-
dependentes um do outro. É possível que grupos nos compostos de acordo com a invenção sejam substituídos com um, dois ou três subs- tituintes idênticos ou diferentes, particularmente com um substituinte.
[0018] Conforme usado no presente documento, um substituinte oxo representa um átomo de oxigênio, que é ligado a um átomo de carbono ou a um átomo de enxofre através de uma ligação dupla.
[0019] Os termos "oxo", "um grupo oxo" ou "um substituinte oxo" significam um átomo de oxigênio duplamente ligado =O. Oxo pode ser ligado a átomos de valência adequada, por exemplo a um átomo de carbono saturado ou a um átomo de enxofre. Por exemplo, porém sem limitação, um grupo oxo pode ser ligado a um átomo de carbono, re- sultando na formação de um grupo carbonila C(=O) , ou dois grupos oxo podem ser ligados a um átomo de enxofre, resultando na forma- ção de um grupo sulfonila —S(=O)>.
[0020] O termo "substituinte de anel" significa um substituinte liga- do a um anel aromático ou não aromático que substitui um átomo de hidrogênio disponível no anel.
[0021] Caso um substituinte composto seja composto de mais de uma parte, por exemplo (C1-Ca-alcóxi)-(C1-Ca-alquil)-, é possível que a posição de uma dada parte seja em qualquer posição adequada do referido substituinte composto, isto é, a parte C1-Ca-alcóxi pode ser ligada a qualquer átomo de carbono da parte C1-Ca-alquila do referido grupo (C1-Ca-alcoxi)-(C1-Ca-alquila)-. Um hífen no início ou no fim de um referido substituinte composto indica o ponto de ligação do referido substituinte composto ao resto da molécula. Caso um anel, compreen- dendo átomos de carbono e opcionalmente um ou mais heteroátomos, tais como átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, por exemplo, se- jam substituídos com um substituinte, é possível que o referido substi- tuinte seja ligado em qualquer posição adequada do referido anel, seja ele ligado a um átomo de carbono adequado e/ou a um heteroátomo adequado.
[0022] O termo "compreendendo" quando usado no relatório des- critivo inclui "consistindo de" mas não tem que ser o escopo indicado por "consistindo de".
[0023] Caso haja dentro do texto algum item referido como "con- forme mencionado no presente documento", significa que ele pode ser mencionado em qualquer lugar no presente texto.
[0024] Caso haja dentro do texto algum item referido como "supra" dentro da descrição, ele indica qualquer uma das respectivas divulga- ções feitas dentro do relatório descritivo em qualquer uma das páginas precedentes, ou acima na mesma página.
[0025] Caso haja dentro do texto algum item referido como "infra" dentro da descrição, ele indica qualquer uma das respectivas divulga- ções feitas dentro do relatório descritivo em qualquer uma das páginas subsequentes, ou abaixo na mesma página.
[0026] O termo "átomo de halogênio" significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, particularmente um átomo de flúor, ou átomo de cloro exceto onde o halogênio pretende ser um grupo de partida.
[0027] O termo "C1-Cs-alquila-" significa um grupo hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, um grupo metila, etila, propila, iso- propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, iso-pentila, 2-metilbutila, 1-metilbutila, 1-etilpropila, 1,2-dimetilpropila, neo-pentila, 1,1-dimetilpropila, n-hexila, 4-metilpentila, 3-metilpentila, 2-metilpentila, 1-metilpentila, 2-etilbutila, 1-etilbutila, 3,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,1-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila ou um isômero do mesmo. Particularmente, o referido grupo tem 1,2, 3 ou 4 átomos de carbono ("C1-Ca-alquila-"), por exemplo, um grupo me- tila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila ou terc- butila, 1, 2 ou 3 átomos de carbono ("C1-C3-alquila-"), por exemplo, um grupo metila, etila, n-propila ou iso-propila, ou 1 ou 2 átomos de car- bono ("C1-C2-alquila"), por exemplo, um grupo metila ou um grupo eti- la.
[0028] As mesmas definições podem ser aplicadas caso o grupo alquila seja colocado dentro de uma cadeia como uma porção "C1-Cs-alquileno" bivalente. Todos os nomes conforme mencionado acima compreenderão um "eno" adicionado ao final, assim por exem- plo, um "pentil" se torna um grupo "pentileno" bivalente. Além disso, o termo "C1-Ce-heteroalquila" se refere a um grupo C1-Ce-alquila no qual um ou mais dos átomos de carbono foram substituídos com um átomo selecionado a partir de N, O, S ou P, que são substituídos conforme mencionado no presente documento para satisfazer os requisitos de valência atômica.
[0029] O termo "C1-C;a-hidroxialquila" significa um grupo hidrocar- boneto monovalente, saturado, linear ou ramificado no qual o termo "C1-Cs-alquila" é definido supra, e no qual 1, 2 ou 3 átomos de hidro- gênio são substituídos com um grupo hidróxi, tal como, por exemplo, um grupo hidroximetila, 1-hidroxietila, 2-hidroxietila, 1,2-diidroxietila, 3- hidroxipropila, 2-hidroxipropila, 1-hidroxipropila, 1-hidroxipropan-2-ila, 2-hidroxipropan-2-ila, 2,3-diidroxipropila, 1,3-diidroxipropan-2-ila.
[0030] O termo "C1-Cs-haloalquila" significa um grupo hidrocarbo- neto monovalente, saturado, linear ou ramificado no qual o termo "C1-Cs-alquila" é como definido supra, e no qual um ou mais dos áto- mos de hidrogênio são substituídos, de forma idêntica ou diferente, com um átomo de halogênio. Particularmente, o referido átomo de ha- logênio é um átomo de flúor. O referido grupo C1-Ce-haloalquila é, por exemplo, um grupo fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 2-fluoro- etila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila, 3,3,3-triflu- oropropila ou 1,3-difluoropropan-2-ila. Particularmente, haloalquila é trifluorometila ou difluorometila.
[0031] O termo "C1-Cs-alcóxi" significa um grupo monovalente, sa- turado, linear ou ramificado de fórmula (Ci-Ce-alquil)-O-, no qual o termo "C1-Cs-alquila" é como definido supra, tal como, por exemplo, um grupo metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, pentilóxi, isopentilóxi ou n-hexilóxi, ou um isôme- ro do mesmo.
[0032] O termo "C1-Ce-haloalcóxi" significa um grupo C1-Ce-alcóxi monovalente, saturado, linear ou ramificado, conforme definido supra, no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos, de forma idêntica ou diferente, com um átomo de halogênio. Particular- mente, o referido átomo de halogênio é um átomo de flúor. O referido grupo C1-Ce-haloalcóxi é, por exemplo, um grupo fluorometóxi, difluo- rometóxi, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi ou pentafluoroetóxi.
[0033] O termo "C2-Cs-alquenila" significa um grupo hidrocarbone- to monovalente, linear ou ramificado, que contém uma ou duas liga- ções duplas, e que tem 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, particular- mente 2 ou 3 átomos de carbono ("C2-C;3-alquenila"), sendo compre- endido que no caso no qual o referido grupo alquenila contém mais de uma ligação dupla, então é possível que as referidas ligações duplas sejam isoladas, ou conjugadas umas das outras. O referido grupo al- quenila é, por exemplo, um grupo etenila, prop-2-enila, (E)-prop-1- enila, (Z)-prop-1-enila, iso-propenila, but-3-enila, (E)-but-2-enila, (Z)- but-2-enila, (E)-but-1-enila, (Z)-but-1-enila, 2-metilprop-2-enila, 1-metil- prop-2-enila, 2-metilprop-1-enila, (E)-1-metilprop-1-enila, (Z)-1-metil- prop-1-enila, buta-1,3-dienila, pent-4-enila, (E)-pent-3-enila, (Z)-pent -3-enila, (E)-pent-2-enila, (Z)-pent-2-enila, (E)-pent-1-enila, (Z)-pent-1 -enila, 3-metilbut-3-enila, 2-metilbut-3-enila, 1-metilbut-3-enila, 3-metil- but-2-enila, (E)-2-metilbut-2-enila, (Z)-2-metilbut-2-enila, (E)-1-metilbut -2-enila, (Z)-1-metilbut-2-enila, (E)-3-metilbut-1-enila, (2)-3-metilbut-1- enila, (E)-2-metilbut-1-enila, (Z)-2-metilbut-1-enila, (E)-1-metilbut-1-eni-
la, (Z)-1-metilbut-1-enila, 1,1-dimetilprop-2-enila, 1-etilprop-1-enila, 1-propilvinila, 1-isopropilvinila, (E)-3,3-dimetilprop-1-enila, (2)-3,3-di- metilprop-1-enila, penta-1,4-dienila, hex-5-enila, (E)-hex-4-enila, (Z)- hex-4-enila, (E)-hex-3-enila, (Z)-hex-3-enila, (E)-hex-2-enila, (Z)-hex- 2-enila, (E)-hex-1-enila, (Z)-hex-1-enila, 4-metilpent-4-enila, 3-metil- pent-4-enila, — 2-metilpent-4-enila, = 1-metilpent-4-enila, — 4-metilpent- 3-enila, (E)-3-metilpent-3-enila, (Z)-3-metilpent-3-enila, (E)-2-metilpent- 3-enila, (Z)-2-metilpent-3-enila, (E)-1-metilpent-3-enila, (Z)-1-metilpent- 3-enila, (E)-4-metilpent-2-enila, (Z)-4-metilpent-2-enila, (E)-3-metilpent- 2-enila, (Z)-3-metilpent-2-enila, (E)-2-metilpent-2-enila, (Z)-2-metilpent- 2-enila, (E)-1-metilpent-2-enila, (Z)-1-metilpent-2-enila, (E)-4-metilpent- 1-enila, (Z)-4-metilpent-1-enila, (E)-3-metilpent-1-enila, (Z)-3-metilpent- 1-enila, (E)-2-metilpent-1-enila, (Z)-2-metilpent-1-enila, (E)-1-metilpent- 1-enila, (Z)-I-metilpent-1-enila, — 3-etilbut-3-enila, — 2-etilbut-3-enila, 1-etilbut-3-enila, (E)-3-etilbut-2-enila, (2)-3-etilbut-2-enila, (E)-2-etilbut- 2-enila, (Z)-2-etilbut-2-enila, (E)-1-etilbut-2-enila, (Z)-1-etilbut-2-enila, (E)-3-etilbut-1-enila, (2)-3-etilbut-1-enila, 2-etilbut-1-enila, (E)-1-etilbut -1-enila, (Z)-1-etilbut-1-enila, 2-propilprop-2-enila, 1-propilprop-2-enila, 2-isopropilprop-2-enila, 1-isopropilprop-2-enila, (E)-2-propilprop-1- eni- la, (Z)-2-propilprop-1-enila, (E)-1-propilprop-1-enila, (Z)-1-propilprop-1- enila, (E)-2-isopropilprop-1-enila, (Z)-2-isopropilprop-1-enila, (E)-1-iso- propilprop-1-enila, (Z)-1-isopropilprop-1-enila, hexa-1,5-dienila ou 1-(1,1-dimetiletil-)etenila.
[0034] As mesmas definições podem ser aplicadas caso o grupo alquenila seja colocado dentro de uma cadeia como uma porção "C1-Cs-alquenileno" bivalente. Todos os nomes conforme mencionados acima compreenderão então um "eno" adicionado no seu final, assim por exemplo, um "pentenil" se torna um grupo "pentenileno" bivalente.
[0035] O termo "C3-Cs-cicloalquil-" significa um anel hidrocarbone- to saturado monocíclico ou bicíclico que contém 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ("C3-Ce-cicloalquila"). O referido grupo C3-Ce-cicloalquila pode ser, por exemplo, um anel hidrocarboneto monocíclico, tal como, por exemplo, um anel ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila. Particularmente, o referido anel hidrocarboneto é monocíclico e con- tém 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ("C3-Cs-cicloalquila"), tal como, por exemplo, um anel ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila. Um grupo cicloalquila pode ser opcionalmente substituído conforme definido na respectiva parte em que o referido termo é usado.
[0036] O termo "Cs-Cs-cicloalquenila" significa um anel hidrocar- boneto monovalente, mono- ou bicíclico que contém 5 ou 6 átomos de carbono e uma ligação dupla. O referido grupo Cs-Cse-cicloalquenila é por exemplo, um anel hidrocarboneto monocíclico, tal como, por exemplo, um grupo ciclopentenila ou ciclohexenila. Mais particular- mente, o grupo cicloalquenila é um grupo Cs-Cse-cicloalquenila.
[0037] O termo "heterocicloalquila de 4 a 6 membros" significa um heterociclo monocíclico, saturado ou parcialmente insaturado com 4, 5 ou 6 átomos de anel no total, o qual contém um ou dois heteroátomos de anel idênticos ou diferentes a partir da série N, O e S, sendo possí- vel para o referido grupo heterocicloalquila estar ligado ao resto da molécula através de um dos átomos de carbono ou, caso presente, um átomo de nitrogênio.
[0038] O referido grupo heterocicloalquila, sem estar limitado a ele, pode ser um anel de 4 membros, tal como, por exemplo, um grupo azetidinila, oxetanila ou tietanila; ou um anel de 5 membros, tal como um grupo tetraidrofuranila, 1,3-dioxolanila, tiolanila, pirrolidinila, imi- dazolidinila, pirazolidinila, 1,1-dioxidotiolanila, 1,2-oxazolidinila, 1,3- oxazolidinila ou 1,3-tiazolidinila, por exemplo; ou um anel de 6 mem- bros, tal como, por exemplo, um grupo tetraidropiranila, tetraidrotiopi- ranila, piperidinila, morfolinila, ditianila, tiomorfolinila, piperazinila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila- ou um grupo 1,2-oxazinanila, por exemplo.
[0039] O termo "arila" significa um grupo fenila, naftila, 5,6-diidro- naftila, 7,8-diidronaftila, 5,6,7,8-tetraidronaftila, um grupo indanila ou um grupo indenila, que é não substituído ou substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes, cada substituinte independentemen- te selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-C3-algquila, um grupo C1-Ca-haloalquila, um grupo C1-C3- alcóxi, um grupo C1-Ca-tioalguila, um grupo C1-Ca-haloalcóxi, um grupo C1-C3a-halotioalquila, um grupo C3-Cs-cicloalquila, particularmente um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alguila, um grupo C1-C3- haloalquila, um grupo C1-C3-alcóxi e um grupo C1-C3-haloalcóxi. Parti- cularmente, a "arila" é fenila. Além disso, um "grupo fenila Rô orto substituído" conforme usado na condição de Rº pretende ser um grupo fenila que carrega um substituinte diretamente no átomo de carbono subsequente à ligação pela qual o substituinte fenila Rº é ligado ao resto da molécula.
[0040] O termo "heteroarila" significa um anel aromático monova- lente, monocíclico, bicíclico ou tricíclico tendo 5, 6, 8, 9 ou 10 átomos de anel (um grupo "heteroarila de 5 a 10 membros"), que contém pelo menos um heteroátomo de anel e opcionalmente um, dois, ou três adi- cionais heteroátomos de anel a partir da série: N, O e/ou S, e que é ligado através de um átomo de carbono de anel ou opcionalmente através de um átomo de nitrogênio de anel (se permitido por valência).
[0041] O referido grupo heteroarila pode ser um grupo heteroarila de 5 membros, tal como, por exemplo, um grupo tienila, furanila, pirro- lila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila ou um grupo tetrazolila; ou um grupo heteroarila de 6 membros, tal como, por exemplo, um grupo pirídila, piridazinila, pirimidila, pirazinila ou triazinila; ou um grupo heteroarila de 5 menbros benzo-fundido, tal como, por exemplo, um grupo benzo- furanila, benzotienila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzimidazolila,
benzotiazolila, benzotriazolila, indazolila, indolila ou isoindolila; ou um grupo heteroarila de 6 membros benzo-fundido, tal como, por exemplo, um grupo quinolinila, quinazolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila ou quinoxalinila; ou um outro grupo bicíclico, tal como, por exemplo, grupo indolizinila, purinila ou pteridinila; ou um grupo heteroarila tricí- clico, tal como, por exemplo, um grupo carbazolila, acridinila ou fena- zinila; ou um grupo heteroarila de 9 membros, tal como, por exemplo, um grupo benzofuranila, benzotienila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, indazolila, indolila, iso- indolila, indolizinila ou purinila.
[0042] Em geral, e a menos mencionado de outra forma, os grupos heteroarila ou heteroarileno incluem todas as formas isoméricas possí- veis das mesmas, por exemplo: tautômeros e isômeros posicionais com relação ao ponto de ligação ao resto da molécula. Sendo assim, para alguns exemplos ilustrativos não restritivos, o termo piridinila in- clui piridin-2-ila, piridin-3-ila e piridin-4-ila; ou o termo tienila inclui tien-2-ila e tien-3-ila.
[0043] O termo "C1-Cs", conforme usado ao longo deste texto, por exemplo, no contexto da definição de "Ci-Cs-alquila", "C1-Ce-haloal- quila", "C1-Ce-alcóxi" ou "Ci-Cs-haloalcóxi" deve ser compreendido como um grupo alquila tendo um número total de átomos de carbono de 1 a 6, isto é, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Deve-se compre- ender ainda que o referido termo "C1-Cs" deve ser interpretado como di- vulgando qualquer sub-faixa compreendida nele, por exemplo C1-Cs, C2-Cs, Ca-Ca, C1-C2, C1-C3, C1-Ca, C1-C5, C1-C6 ; particularmente C1-C>, C1-C3 , C1-Ca , C1-C5 , C1-C6 ; mais particularmente C1-Ca ; no caso de "C1-Ce-haloalquila" ou "C1r-Ce-haloalcóxi" ainda mais particularmente C1-C>.
[0044] Similarmente, conforme usado no presente documento, o termo "C2-Cs6", conforme usado ao longo deste texto, por exemplo, no contexto das definições de "C2-Cs-alquenila" e "C2-Cs-alquinila", deve ser compreendido como um grupo alquenila ou um grupo alquinila ten- do um número total de átomos de carbono de 2 a 6, isto é, 2, 3,4, 5 ou 6 átomos de carbono. Deve-se compreender ainda que o referido ter- mo "C2-Cs" deve ser interpretado como divulgando qualquer sub-faixa compreendida nele, por exemplo, C2-Ce , C3a-Cs5, Ca-Ca, C2-C3, C2a-Ca, C2-Cs5; particularmente C2-Cs3.
[0045] Além disso, conforme usado no presente documento, o termo "C3-C7", como usado ao longo deste texto, por exemplo, no con- texto da definição de "C3-Cz-cicloalquila", deve ser compreendido co- mo um grupo cicloalquila tendo um número total de átomos de carbono de 3 a 7, isto é, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono. Deve-se compre- ender ainda que o referido termo "C3-C7" deve ser interpretado como divulgando qualquer sub-faixa compreendida nele, por exemplo, C3-Cs, Ca4-Cs, C3-Cs5, Ca-Ca , Ca-C6, C5-C7 ; particularmente C3-Cs.
[0046] Conforme usado no presente documento, o termo "grupo de partida" significa um átomo ou grupo de átomos que é deslocado em uma reação química como como espécie estável levando como ele os elétrons de ligação. Em particular, um referido grupo de partida é sele- cionado a partir do grupo compreendendo: haleto, em particular um grupo cloro, bromo ou iodo, um grupo (metilsulfonil)óxi, [(4-metilfenil) sulfonilJóxi, [(trifluorometil)sulfonilJóxi, [((nonafluorobutil)sulfonilJóxi, [(4- bromofenil)sulfonilJóxi, [(4-nitrofenil)sulfonilJóxi, [(2-nitrofenil)sulfonil] óxi, [(4-isopropilfenil)sulfonilJóxi, — [(2,4,6-trilsopropilfenil )|sulfonil]óxi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonilJóxi, [(4-terc-butilfenilJsulfonilJóxi, (fenilsulfo- nil)Óxi e um grupo [(4-metoxifenil)-sulfonil]óxi.
[0047] Conforme usado no presente documento, o termo "grupo protetor" é um grupo protetor ligado a um átomo de oxigênio ou nitro- gênio nos intermediários usados para a preparação de compostos da fórmula geral (1). Os referidos grupos são introduzidos, por exemplo,
pela modificação química do respectivo grupo hidróxi ou amino de mo- do a obter quimiosseletividade em uma reação química subsequente. Os grupos protetores para grupos hidróxi e amino são descritos, por exemplo em T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protector groups in Or- ganic Synthesis, 4'" edition, Wiley 2006; mais especificamente, grupos protetores para grupos amino podem ser selecionados a partir de gru- pos sulfonila substituídos, tal como um grupo mesila, tosila ou fenilsul- fonila, grupos acila tal como um grupo benzoíla, acetila, ou tetraidropi- ranoíla, ou grupos à base de carbamato, tal como um grupo fterc- butoxicarbonila (Boc). Os grupos protetores para grupos hidróxi podem ser selecionados a partir de grupos acila tal como um grupo benzoíla, acetila, ou tetraidropiranoíla ou podem incluir silício, como em por exemplo, um grupo terc-butildimetilsilila, terc-butildifenilsilila, trietilsilila ou triisopropilsílila.
[0048] O termo "substituinte" se refere a um grupo "substituído" em, por exemplo, um grupo alquila, haloalquila, cicloalquila, heterocicli- la, heterocicloalquenila, cicloalquenila, arila ou heteroarila em qualquer átomo daquele grupo, substituindo um ou mais átomos de hidrogênio no mesmo. Em um aspecto, o(s) substituinte(s) em um grupo são in- dependentemente qualquer combinação única de dois ou mais dos átomos permissíveis ou grupos de átomos delineados para aquele substituinte. Em um outro aspecto, um substituinte pode ele mesmo ser substituído com qualquer um dos substituintes acima. Além disso, conforme usado no presente documento, a frase "opcionalmente subs- tituído" significa não substituído (por exemplo, substituído com um H) ou substituído.
[0049] Será compreendido que a descrição de compostos no pre- sente documento é limitada pelos princípios da ligação química conhe- cidos dos versados na técnica. Consequentemente, onde um grupo pode ser substituído por um ou mais de um número de substituintes,
as referidas substituições são selecionadas de modo a cumprir com os princípios da ligação química em relação a valências, etc. e para dar compostos que não são inerentemente instáveis. Por exemplo, qual- quer átomo de carbono será ligado a dois, três ou quatro átomos, con- sistente com os quatro elétrons de valência de carbono.
[0050] Entende-se por "indivíduo" um mamífero, incluindo, porém sem se limitar a, um mamífero humano ou não humano, tal como um bovino, equino, canino, ovino, roedor, ou felino.
[0051] Um substituinte "oxo" no contexto da invenção significa um átomo de oxigênio, que é ligado a um átomo de carbono através de uma ligação dupla.
[0052] É possível para os compostos de fórmula geral (1) existirem como variantes isotópicas. A invenção deste modo inclui uma ou mais variante(s) isotópica(s) dos compostos de fórmula geral (I), particular- mente compostos de fórmula geral (1) contendo deutério.
[0053] O termo "variante isotópica" de um composto ou um rea- gente é definido como um composto que exibe uma proporção não na- tural de um ou mais dos isótopos que constituem um referido compos- to.
[0054] O termo "variante isotópica do composto de fórmula geral (1)" é definido como um composto de fórmula geral (1) exibindo uma proporção não natural de um ou mais dos isótopos que constituem um referido composto.
[0055] A expressão "proporção não natural" significa uma propor- ção do referido isótopo que é maior do que a sua abundância natural. As abundâncias naturais dos isótopos a serem aplicadas neste contex- to são descritas em "Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pu- re Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.
[0056] Exemplos dos referidos isótopos incluem isótopos estáveis e radioativos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, en-
xofre, flúor, cloro, bromo e iodo tal como 2H (deutério), ?H (trítio), *'C, BC, "E, SN, VO, 189, Pp, Pp, 33S, Ss, 35S, 36S, 18F, 36C), 8ºBr, 128, 124], 125, 129) E 131|, respectivamente.
[0057] Com relação ao tratamento e/ou profilaxia de doenças es- pecificadas no presente documento, as variante(s) isotópica(s) dos compostos de fórmula geral (1) particularmente contêm deutério ("com- postos de fórmula geral (1) contendo deutério"). As variantes isotópicas dos compostos de fórmula geral (|) nas quais um ou mais isótopos ra- dioativos, tais como ?H ou *“C, são incorporados são úteis, por exem- plo, em estudos de distribuição no tecido do fármaco e/ou substrato. Esses isótopos são particularmente preferidos pela facilidade de sua incorporação e detectabilidade. Os isótopos de emissão de pósitrons tais como *ºF ou *'C podem ser incorporados em um composto de fórmula geral (1). Essas variantes isotópicas dos compostos de fórmula geral (1) são úteis para aplicações de produção de imagens in vivo. Os compostos de fórmula geral (1) que contêm deutério e contêm *ºC po- dem ser usados em análises de espectrometria de massa (H. J. Leis et al., Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131) no contexto de estudos pré- clínicos ou clínicos.
[0058] As variantes isotópicas dos compostos de fórmula geral (1) podem ser geralmente preparadas por métodos conhecidos de um versado na técnica, tais como aqueles descritos nos esquemas e/ou exemplos no presente documento, através da substituição de um rea- gente por uma variante isotópica do referido reagente, particularmente por um reagente contendo deutério. Dependendo dos sítios desejados de deuteração, em alguns casos deutério a partir de D2O pode ser in- corporado seja diretamente nos compostos ou em reagentes que são úteis para sintetizar os referidos compostos (Esaki et al., Tetrahedron, 2006, 62, 10954; Esaki et al., Chem. Eur. J., 2007, 13, 4052). O gás deutério é também um reagente útil para incorporar deutério nas molé-
culas. A deuteração catalítica de ligações olefínicas (H. J. Leis et al. Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131; J. R. Morandi et al., J. Org. Chem., 1969, 34 (6), 1889) e ligações acetilênicas (N. H. Khan, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74 (12), 3018; S. Chandrasekhar et al., Tetrahedron Let- ters, 2011, 52, 3865) é uma via rápida para incorporação de deutério. Os catalisadores metálicos (isto é, Pd, Pt, e Rh) na presença de gás deutério podem ser usados para trocar diretamente deutério por hidro- gênio em grupos funcionais contendo hidrocarbonetos (J. G. Atkinson et al., US Patent 3966781). Uma variedade de reagentes deuterados e blocos de construção sintéticos estão comercialmente disponíveis a partir de empresas tais como por exemplo C/D/N Isotopes, Quebec, Canada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA; e CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA. Informação adicional no estado da técnica com relação à troca de deutério-hidrogênio é da- da, por exemplo, em Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; R. P. Hanzlik et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 160, 844, 1989; P. J. Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987; M. Jar- man et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1995; J. Atzrodt et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 7744; K. Matoishi et al., Chem. Commun. 2000, 1519-1520; K. Kassahun et al., WO2012/112363.
[0059] O termo "composto de fórmula geral (1) contendo deutério" é definido como um composto de fórmula geral (1), no qual um ou mais átomo(s) de hidrogênio é/são substituídos por um ou mais átomo(s) de deutério e no qual a abundância de deutério em cada posição deute- rada do composto de fórmula geral (1) é maior do que a abundância natural de deutério, que é de cerca de 0,015%. Particularmente, em um composto de fórmula geral (|) contendo deutério, a abundância de deutério em cada posição deuterada do composto de fórmula geral (1) é maior do que 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% ou 80%, parti- cularmente maior do que 90%, 95%, 96% ou 97%, ainda mais particu-
larmente maior do que 98% ou 99% nas referida(s) posição(ões). En- tende-se que a abundância de deutério em cada posição deuterada é independente da abundância de deutério em outra(s) posição(ões) deuterada(s).
[0060] A incorporação seletiva de um ou mais átomo(s) de deuté- rio em um composto de fórmula geral (|) pode alterar as propriedades físico-químicas (tal como por exemplo acidez [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490; A. Streitwieser et al., J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 2759;], basicidade [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641; C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 15008; C. L. Perrin in Advances in Physical Organic Chemistry, 44, 144], lipofilicidade [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) e/ou o perfil metabólico da molécula e pode resultar em mudanças na razão do composto parental para metabólitos ou nas quantidades de metabólitos formados. As referidas mudanças podem resultar em cer- tas vantagens terapêuticas e assim podem ser preferidas em algumas circunstâncias. As taxas reduzidas de metabolismo e mudança meta- bólica, onde a razão de metabólitos é modificada, foram reportadas (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102; D. J. Kush- ner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1999, 77, 79). Essas mudanças na exposição ao fármaco parental e metabólitos pode ter importantes consequências com relação à farmacodinâmica, tolerabilidade e eficá- cia de um composto de fórmula geral (1) contendo deutério. Em alguns casos, a substituição de deutério reduz ou elimina a formação de um metabólito indesejada ou tóxico e aumenta a formação de um metabó- lito desejado (por exemplo Nevirapine: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Em outros casos, o principal efeito da deuteração é reduzir a taxa de depuração sistêmica. Como um re- sultado, a meia-vida biológica do composto é aumentada. Os poten-
ciais benefícios clínicos incluiriam a capacidade de manter exposição sistêmica similar com níveis de pico reduzidos e níveis mínimos au- mentados. Isto poderia resultar em efeitos colaterais menores e eficá- cia aumentada, dependendo da relação farmacocinética/farmacodinâã- mica do composto específico. ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) e Odanacatib (K. Kassahun et al., WO2012/ 112363) são exemplos para este efeito deutério. Ainda outros casos foram reportados nos quais as taxas reduzidas de metabolismo resul- tam em um aumento na exposição do fármaco sem modificar a taxa de depuração sistêmica (por exemplo Rofecoxib: F. Schneider et al., Arz- neim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Os fármacos deuterados que mos- tram esse efeito podem ter requisitos de dosagem reduzidos (por exemplo, menor número de doses ou dosagem inferior para alcançar o efeito desejado) e/ou podem produzir cargas inferiores de metabólitos.
[0061] Um composto de fórmula geral (1) pode ter múltiplos poten- ciais sítios de ataque para metabolismo. Para otimizar os efeitos acima descritos em propriedades físico-químicas e perfil metabólico, os com- postos de fórmula geral (1) contendo deutério tendo um certo padrão de uma ou mais troca(s) de deutério-hidrogênio podem ser seleciona- dos. Particularmente, o(s) átomo(s) de composto(s) de fórmula geral (1) contendo deutério estão localizados naquelas posições do composto de fórmula geral (1), que são sítios de ataque ara enzimas de metaboli- zação, tal como, por exemplo citocromo Paso.
[0062] Onde se usa no presente documento a forma plural da pa- lavra compostos, sais, polimorfos, hidratos, solvatos e similar, isto também significa um composto único, sal, polimorfo, isômero, hidrato, solvato ou similar.
[0063] Entende-se por "composto estável' ou "estrutura estável" um composto que é suficientemente robusto para sobreviver isolamen-
to até um grau de pureza útil a partir de uma mistura de reação, e for- mulação em um agente terapêutico eficaz.
[0064] Os compostos da presente invenção opcionalmente contêm um ou mais centros assimétricos, dependendo da localização e da na- tureza dos vários substituintes desejados. É possível que um ou mais átomos de carbono assimétricos estejam presentes na configuração (R) ou (S), que pode resultar em misturas racêmicas no caso de um único centro assimétrico, e em misturas diastereoméricas no caso de múltiplos centros assimétricos. Em certos casos, é possível que a as- simetria também esteja presente devido à rotação restrita sobre uma dada ligação, por exemplo, a ligação central juntando os dois anéis aromáticos substituídos dos compostos especificados.
[0065] Os compostos preferidos são aqueles que produzem a ati- vidade biológica mais desejável. Os isômeros e estereoisômeros sepa- rados, puros ou parcialmente purificados ou misturas racêmicas ou diastereoméricas dos compostos da presente invenção também são incluídos dentro do escopo da presente invenção. A purificação e a separação dos referidos materiais pode ser alcançada por técnicas padrão conhecidas na técnica.
[0066] Os isômeros preferidos são aqueles que produzem a ativi- dade biológica mais desejável caso eles sejam diferentes para os isô- meros. Esses isômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou misturas racêmicas dos compostos desta invenção também são incluídos dentro do escopo da presente invenção. A purificação e a separação dos referidos materiais pode ser alcançada por técnicas padrão conhecidas na técnica incluindo cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC), a formação e cristalização de sais quirais, ou preparada por sínteses assimétricas.
[0067] Os isômeros ópticos podem ser obtidos pela resolução das misturas racêmicas de acordo com processos convencionais, por exemplo, pela formação de sais diastereoisoméricos usando um ácido ou base opticamente ativo ou formação de diastereômeros covalentes. Os exemplos de ácidos apropriados são ácido tartárico, diacetiltartári- co, ditoluoiltartárico e canforsulfônico. As misturas de diastereoisôme- ros podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com ba- se nas duas diferenças físicas e/ou químicas através de métodos co- nhecidos na técnica, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracional. As bases ou ácidos opticamente ativos são então liberados a partir dos dais diastereoméricos separados. Um processo diferente para separação de isômeros ópticos envolve o uso de cromatografia quiral (por exemplo, colunas HPLC usando uma fase quiral), com ou sem derivação convencional, otimamente escolhido para maximizar a separação dos enantiômeros. As colunas de HPLC adequadas usando uma fase quiral estão comercialmente disponíveis, tal como aquelas fabricadas por Daicel, por exemplo, Chiracel OD e Chiracel OJ, por exemplo, entre muitas outras, que são rotineiramente selecionáveis. As separações enzimáticas, com ou sem derivação, também são úteis. Os compostos opticamente ativos da presente invenção podem da mesma forma ser obtidos por sínteses quirais utilizando materiais de partida opticamente ativos.
[0068] De modo a distinguir diferentes tipos de isômeros, é feita referência a IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
[0069] A presente invenção inclui todos os estereoisômeros possí- veis dos compostos da presente invenção coo estereoisômeros únicos ou como qualquer mistura dos referidos estereoisômeros, por exemplo (R)- ou (S)- isômeros, em qualquer razão. O isolamento de um estere- oisômero único, por exemplo, um enantiômero único ou um diastereô- mero único, de um composto da presente invenção pode ser alcança- do por qualquer método estado da técnica adequado, tal como croma-
tografia, especialmente cromatografia quiral, por exemplo.
[0070] Além disso, é possível que os compostos da presente in- venção existam como tautômeros. Por exemplo, qualquer composto da presente invenção que contenha uma porção pirazol como um grupo heteroarila, por exemplo, pode existir como um tautômero 1H ou um tautômero 2H, ou ainda uma mistura em qualquer quantidade dos dois tautômeros, a saber: == He, me, tautômero 1H n tautônero 2H
[0071] A presente invenção inclui todos os tautômeros possíveis dos compostos da presente invenção como tautômeros únicos, ou co- mo qualquer mistura dos referidos tautômeros, em qualquer razão.
[0072] Além disso, os compostos da presente invenção podem existir como N-óxidos, que são definidos em que pelo menos um nitro- gênio dos compostos da presente invenção seja oxidado. A presente invenção inclui todos os referidos N-óxidos possíveis.
[0073] A presente invenção também inclui formas úteis dos com- postos da presente invenção, tais como metabólitos, hidratos, solva- tos, profármacos, sais, em particular sais farmaceuticamente aceitá- veis, e/ou co-precipitados.
[0074] Os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, ou como um solvato, em que os compostos da presente invenção contêm solventes polares, em particular água, metanol ou etanol por exemplo, como elemento estrutural do látex cristal dos compostos. É possível para a quantidade de solventes polares, em particular água, existir em uma razão estequiométrica ou não estequi- ométrica. No caso de solvatos estequiométricos, por exemplo um hi- drato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta- etc. solva-
tos ou hidratos, respectivamente, são possíveis. A presente invenção inclui todos os referidos hidratos ou solvatos.
[0075] Além disso, é possível para os compostos da presente in- venção existirem em forma livre, por exemplo como uma base livre, ou como um ácido livre, ou como um zwitterion, ou existir na forma de um sal. O referido sal pode ser qualquer sal, seja um sal de adição orgâni- co ou inorgânico, particularmente qualquer sal de adição orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável, que é costumeiramente usa- do em farmácia, ou que é usado, por exemplo, para isolar ou purificar os compostos da presente invenção.
[0076] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal de adição de ácido inorgânico ou orgânico de um composto da presente invenção. Por exemplo, vide S. M. Berge, et al. "Pharmaceu- tical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
[0077] Um sal farmaceuticamente aceitável adequado dos com- postos da presente invenção pode ser, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da presente invenção carregando um átomo de nitrogênio, em uma cadeia ou em um anel, por exemplo, que é sufi- cientemente básico, tal como um sal de adição de ácido com um ácido inorgânico, ou "ácido mineral", tal como ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, sulfâmico, bissulfúrico, fosfórico ou nítrico, por exemplo, ou com um ácido orgânico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido acetoacético, ácido pirúvico, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido undecanoico, ácido láurico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 2-(4- hidroxibenzoil)-benzoico, ácido canfórico, ácido cinâmico, ácido ciclo- pentanopropiônico, ácido diglucônico, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido persulfúrico, ácido 3- fenilpropiônico, ácido pícrico, ácido piválico, 2-hidroxietanossulfonato ácido, ácido itacônico, ácido sulfâmico, ácido trifluorometanossulfôni-
co, ácido dodecilsulfúrico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfô- nico, ácido para-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido oxáli- co, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido adípico, ácido algínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido D-glucônico, ácido man- délico, ácido ascórbico, ácido glucoheptanoico, ácido glicerofosfórico, ácido aspártico, ácido sulfosalicílico, ácido hemissulfúrico e ácido tioci- ânico, por exemplo.
[0078] Um "ânion farmaceuticamente aceitável" se refere à forma desprotonada de um ácido convencional, tal como, por exemplo, um hidróxido, um carboxilato, um sulfato, um haleto, um fosfato ou um ni- trato.
[0079] Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acor- do com a invenção também compreendem sais de bases convencio- nais, tais como, a título de exemplo e por preferência, sais de metal alcalino (por exemplo, sais de lítio, sódio e potássio), sais de metal al- calino terroso (por exemplo, sais de cálcio, estrôncio e magnésio) ou um sal de alumínio ou um sal de zinco, ou um sal de amônio derivado de amônia ou de uma amina orgânica primária, secundária ou terciária tendo 1 a 20 átomos de carbono, tais como a título de exemplo e por preferência, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, tris(hidroximetil)aminometano, procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, 1,2-etileno- diamina, N-metilpiperidina, N-metil-glucamina, N,N-dimetil-glucamina, N-etil-glucamina, 1,6-hexanodiamina, glucosamina, sarcosina, serinol, 2-amino-1,3-propanodiol, 3-amino-1,2-propanodiol, 4-amino-1,2,3-bu- tanotriol.
[0080] Adicionalmente, os compostos de acordo com a invenção podem formar sais com um íon de amônio quaternário obtenível, por exemplo, pela quaternização de um grupo contendo nitrogênio básico com agentes tais como alquil-haletos inferiores, tais como alquilclore- tos, por exemplo metilcloreto, etilcloreto, propilcloreto e butilcloreto; tais como alquilbrometos, por exemplo metilbrometo, etilbrometo, pro- pilbrometo e butilbrometo; e tais como alquiliodetos; por exemplo meti- liodeto, etiliodeto, propiliodeto e butiliodeto; dialquilsulfatos tais como dimetilsulfato, dietilsulfato, dibutilsulfato e diamilsulfatos, haletos de cadeia longa tais como por exemplo decilcloreto, laurilcloreto, miristil- cloreto e estearilcloreto, decilbrometo, laurilbrometo, miristilbrometo e estearilbrometo, deciliodeto, lauriliodeto, miristiliodeto e esteariliodeto, aralquilhaletos tais como benzilcloreto, benzilbrometo, benziliodeto e fenetilbrometos e outros. Exemplos de íons de amônio quaternário adequados são tetrametilamônio, tetraetilamônio, tetra(n-propil) amô- nio, tetra (n-butil)amônio ou N-benzil-N,N, N-trimetilamônio.
[0081] Aqueles versados na técnica adicionalmente reconhecerão que é possível para sais de adição de ácido dos compostos reivindica- dos ser preparados pela reação dos compostos com o ácido inorgâni- co ou orgânico apropriado através de qualquer número de métodos conhecidos. Alternativamente, os sais de metal alcalino e metal alcali- no terroso dos compostos acídicos da presente invenção são prepara- dos através da reação dos compostos da presente invenção com a base apropriada através de uma variedade de métodos conhecidos.
[0082] A presente invenção inclui todos os possíveis sais dos compostos da presente invenção como sais únicos, ou como qualquer mistura dos referidos sais, em qualquer razão.
[0083] No presente texto, em particular na seção experimental, para a síntese de intermediários e de exemplos da presente invenção, quando um composto é mencionado como uma forma de sal com a base ou ácido correspondente, a exata composição estequiométrica da referida forma de sal, conforme obtida pela respectiva preparação e/ou processo de purificação, é, na maior parte dos casos, desconhe- cida.
[0084] A menos que especificado de outra forma, os sufixos para nomes químicos ou fórmulas estruturais que se referem aos sais, tais como "cloridrato", "trifluoroacetato", "sal de sódio" ou "xHCI", "x CF;COOH", "x Na*", por exemplo, significam uma forma de sal, cuja estequiometria da forma de sal não sendo especificada.
[0085] Isto se aplica de forma análoga aos casos nos quais os in- termediários de síntese ou compostos exemplificadores ou sais dos mesmos foram obtidos, pela preparação e/ou processos de purificação descritos, como solvatos, tais como hidratos, com (caso definida) composição estequiométrica desconhecida.
[0086] Os solvatos e hidratos de intermediários divulgados ou compostos exemplificadores, ou sais dos mesmos, que foram obtidos, pela preparação e/ou processos de purificação descritos no presente documento, podem ser formados em qualquer razão.
[0087] Além disso, a presente invenção inclui todas as formas cris- talinas possíveis, ou polimorfos, dos compostos da presente invenção, seja como polimorfo único, ou como uma mistura de mais de um poli- morfo, em qualquer razão.
[0088] Além do mais, a presente invenção também inclui profár- macos dos compostos de acordo com a invenção. O termo "profárma- cos" designa compostos que podem ser os mesmos biologicamente ativos ou inativos, mas são convertidos (por exemplo, de forma meta- bólica ou hidrolítica) em compostos de acordo com a invenção durante o seu tempo de residência no corpo. Por exemplo, um profármaco po- de estar na forma de um éster hidrolisável in vivo do composto especi- ficado. Os derivados dos compostos de fórmula (I) e os sais dos mes- mos que são convertidos em um composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo em um sistema biológico (bioprecursores ou profármacos) es- tão cobertos pela invenção. O referido sistema biológico pode ser, por exemplo, um organismo de mamífero, particularmente um indivíduo humano. o bioprecursor é, por exemplo, convertido no composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo por processos metabólicos.
DESCRIÇÃO
[0089] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), supra, RU Noo Rº Ss É.
N Rê fórmula (1) nos quais: R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila ou um grupo C1-Ca-haloalquila; Rº? éum átomo de hidrogênio, ou um átomo de halogênio; com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo com a exceção seRº for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio; Rº é selecionado a partir de Um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo heterocicloalqui- la e um grupo NRºR$, Um grupo C2-Crs-alquenila, que é opcionalmente substituído com um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo Cs-Cse-cicloalquernila, um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de átomo de halo- gênio, grupo C1-C3-alquila e um grupo C1-C3-haloalquila,
um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros que é substi- tuído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecio- nado a partir de um átomo de flúor, um grupo hidróxi e um grupo C1- C;-alquila,
“ Í É on Da OQ um grupo , um grupo , um grupo ;
um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de halogênio, um grupo C*-C?- haloalquila,
um grupo C1-Cs-alcóxi que é opcionalmente substituído com um grupo independentemente selecionado a partir de grupo C1- Csa-haloalquila, um grupo hidróxi, um grupo C1-Ca-alcóxi, um grupo Ca- Cse-cicloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, com a condição de que um grupo metóxi não substituído seja excluído;
um grupo NRºR$ô, e
' RR Ç um grupo ;
Rº* éum átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3-alquila;
Rº éum átomo de hidrogênio
Rº é selecionado a partir de um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo hidróxi, um grupo C1-C3-haloalquila e um grupo Ca-Cse-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-C3- hidroxialquila, e um grupo Cs-Cse-cicloalquila; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[0090] De acordo com uma modalidade do primeiro aspecto a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula geral(l), supra, nos quais: R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila ou um grupo C1-Ca-haloalquila; Rº? éum átomo de hidrogênio, ou um átomo de halogênio; com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo com a exceção seRº for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio; Rº é selecionado a partir de Um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo heterocicloalqui- la e um grupo NRºR$, um grupo C2-Cs-alquenila, que é opcionalmente substituído com um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo Cs-Cse-cicloalquernila, um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de átomo de halo- gênio, grupo C1-C3-alquila e um grupo C1-C3-haloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros que é substi-
tuído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecio- nado a partir de um átomo de flúor, um grupo hidróxi, e um grupo C1- C;-alquila, o Do um grupo , um grupo , um grupo um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila e um grupo difluorometila,
um grupo C1-Cs-alcóxi que é opcionalmente substituído com um grupo independentemente selecionado a partir de grupo C1- Csa-haloalquila, um grupo hidróxi, um grupo C1-Ca-alcóxi, um grupo Ca- Cse-cicloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, com a condição de que um grupo metóxi não substituído seja excluído;
um grupo NRºR$, e
“*. So H um grupo ;
Rº* éum átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3-alquila;
Rº éum átomo de hidrogênio
Rº é selecionado a partir de um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo hidróxi, um grupo C1-C3-haloalquila, e um grupo Ca-Cse-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-C3- hidroxialquila, e um grupo Cs-Cse-cicloalquila; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[0091] De acordo com uma modalidade do primeiro aspecto a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), supra, nos quais: R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila ou um grupo C1-Ca-haloalquila; Rº? éum átomo de hidrogênio, ou um átomo de halogênio; com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo com a exceção se Rº for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio; Rº é selecionado a partir de um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo heterocicloalqui- la e um grupo NRºR$, um grupo C2-Cs-alquenila, que é opcionalmente substituído com um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo Cs-Cse-cicloalquernila, um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de átomo de halo- gênio, grupo C1-C3-alquila e um grupo C1-C3-haloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros que é substi-
tuído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecio- nado a partir de um átomo de flúor, um grupo hidróxi, e um grupo C1- C;-alquila, o Do um grupo , um grupo , um grupo um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de halogênio, um grupo C*-C?- haloalquila,
um grupo C1-Cs-alcóxi que é opcionalmente substituído com um grupo independentemente selecionado a partir do grupo C1- C3-haloalquila, um grupo hidróxi, um grupo a C1-C3-alcóxi, um grupo Ca-Cse-cicloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, com a condição de que um grupo metóxi não substituído seja excluído;
um grupo NRºR$, e
“*. So H um grupo ;
Rº* éum átomo de hidrogênio;
Rº éum átomo de hidrogênio
Rº é selecionado a partir de um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo hidróxi, um grupo C1-C3-haloalquila, e um grupo Ca-Cse-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-C3- hidroxialquila, e um grupo Cs-Cse-cicloalquila; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[0092] De acordo com uma modalidade do primeiro aspecto a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), supra, RÀ No Rº S, NH
N R ; fórmula (1) nos quais: R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila ou um grupo C1-Ca-haloalquila; Rº? éum átomo de hidrogênio, ou um átomo de halogênio; com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo com a exceção se Rº for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio; Rº é selecionado a partir de um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C;3-alquila, um grupo a C1-C3-alcóxi, um grupo heterocicloal- quila, e um grupo NRºR$, um grupo C2-Cs-alquenila, que é opcionalmente substituído com um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo Cs-Cse-cicloalquernila, um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de átomo de halo- gênio, grupo C1-C3-alquila e um grupo C1-C3-haloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros que é substi- tuído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecio- nado a partir de um átomo de flúor, um grupo hidróxi, e um grupo C1- C;-alquila, To Po um grupo , um grupo , um gru- N.
e um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila e um grupo difluorometila, um grupo C1-Cs-alcóxi que é opcionalmente substituído com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3a-haloalquila, um grupo hidróxi, um grupo C1-Ca-alcóxi, um grupo Ca-Cse-cicloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, com a condição de que um grupo metóxi não substituído seja excluído; um grupo NRºR$, e is S H um grupo ; Rº éum átomo de hidrogênio;
Rº éum átomo de hidrogênio Rº é selecionado a partir de um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo hidróxi, um grupo C1-C3-haloalquila e um grupo Ca-Cse-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-C3- hidroxialquila, e um grupo Cs-Cse-cicloalquila; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[0093] De acordo com uma modalidade do primeiro aspecto a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), supra, nos quais: R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila ou um grupo C1-Ca-haloalquila; R? éum átomo de hidrogênio, ou um átomo de halogênio; com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo com a exceção seRº for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio; Rº é selecionado a partir de um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo heterocicloalqui- la e um grupo NRºR$, um grupo C2-Cs-alquenila, que é opcionalmente substituído com um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo Cs-Cse-cicloalquernila, um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de átomo de halo- gênio, grupo C1-C3-alquila e um grupo C1-C3-haloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros que é substi- tuído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecio- nado a partir deum átomo de flúor, um grupo hidróxi, e um grupo C1- C;-alquila, To Po um grupo , um grupo , um gru- N.
e um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de halogênio, um grupo C!-C%- haloalquila, um grupo C1-Cs-alcóxi que é opcionalmente substituído com um grupo independentemente selecionado a partir de grupo C1- Csa-haloalquila, um grupo hidróxi, um grupo C1-Ca-alcóxi, um grupo Ca- Cse-cicloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, com a condição de que um grupo metóxi não substituído seja excluído; um grupo NRºR$, e ás S H um grupo ; Rº* éumgrupo C1-Cz-alquila;
Rº éum átomo de hidrogênio Rº é selecionado a partir de Um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir deum gru- po heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo hi- dróxi, um grupo C1-Ca-haloalquila, e um grupo Ca-Ce-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-C3- hidroxialquila, e um grupo Cs-Cse-cicloalquila; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[0094] De acordo com uma modalidade do primeiro aspecto a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), supra, RNo Rº R x
N
RR fórmula (1) nos quais: R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila, ou um grupo C1-Ca-haloalquila; R? éum átomo de hidrogênio, ou um átomo de halogênio; com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo com a exceção seRº for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio; Rº é selecionado a partir de um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo heterocicloalqui- la, e um grupo NRºR$,
um grupo C2-Cs-alquenila, que é opcionalmente substituído com um grupo C1-C3-alcóxi,
um grupo Cs-Cse-cicloalquernila,
um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de átomo de halo- gênio, grupo C1-C3-alquila e um grupo C1-C3-haloalquila,
um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros que é substi- tuído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecio- nado a partir deum átomo de flúor, um grupo hidróxi, e um grupo C1- C;-alquila,
on DI um grupo , um grupo , um gru- e um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, e um grupo difluorometila,
um grupo C1-Cs-alcóxi que é opcionalmente substituído com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3a-haloalquila, um grupo hidróxi, um grupo C1-Ca-alcóxi, um grupo Ca-Cse-cicloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, com a condição de que um grupo metóxi não substituído seja excluído;
um grupo NRºR$ô, e Ú R Sã H um grupo ; Rº* éumgrupo C1-Cz-alquila; Rº éum átomo de hidrogênio Rº é selecionado a partir de um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo hidróxi, um grupo C1-C3-haloalquila e um grupo Ca-Cse-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-C3- hidroxialquila, e um grupo Cs-Cse-cicloalquila; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[0095] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), su- pra, nos quais: R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-Ca-haloalquila; Rº? éum átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio; com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo, com a exceção se Rº for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio; Rº é selecionado a partir de um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo heterocicloalqui- la, e um grupo NRºR$,
um grupo C2-Cs-alquenila, que é opcionalmente substituído com um grupo C1-C3-alcóxi,
um grupo Cs-Cse-cicloalquernila,
um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de átomo de halo- gênio, grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-C3-haloalquila,
um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros que é substi- tuído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecio- nado a partir de um átomo de flúor, um grupo hidróxi, e um grupo C1- C;-alquila,
o Do um grupo , um grupo , um grupo um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3- haloalquila,
um grupo C1-Cs-alcóxi que é opcionalmente substituído com um grupo independentemente selecionado a partir de grupo C1- Csa-haloalquila, um grupo hidróxi, um grupo C1-Ca-alcóxi, um grupo Ca- Cse-cicloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, com a condição de que um grupo metóxi não substituído seja excluído;
um grupo NRºR$ô, e Ú R Sã H um grupo ; Rº éum átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3-alquila; Rº éum átomo de hidrogênio Rº é selecionado a partir de Um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-haloalquila e um grupo Ca-Cse-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-Ca-hidroxialquila, e um grupo Cs-Cse-cicloalquila; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[0096] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), su- pra, nos quais: R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-Ca-haloalquila; Rº? éum átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio; com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo, com a exceção se Rº for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio; Rº é selecionado a partir de um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve-
zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo heterocicloalqui- la, e um grupo NRºR$,
um grupo C2-Cs-alquenila, que é opcionalmente substituído com um grupo C1-C3-alcóxi,
um grupo Cs-Cse-cicloalquernila,
um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de átomo de halo- gênio, grupo C1-C3-alquila e um grupo C1-C3-haloalquila,
um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros que é substi- tuído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecio- nado a partir deum átomo de flúor, um grupo hidróxi, e um grupo C1- C;-alquila,
o Do um grupo , um grupo , um grupo um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir deum grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, e um grupo difluorometila,
um grupo C1-Cs-alcóxi que é opcionalmente substituído com um grupo independentemente selecionado a partir de grupo C1- Csa-haloalquila, um grupo hidróxi, um grupo C1-Ca-alcóxi, um grupo Ca- Cse-cicloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, com a condição de que um grupo metóxi não substituído seja excluído;
um grupo NRºR$, e
Ú » S H um grupo ; Rº* éum átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3-alquila; Rº éum átomo de hidrogênio Rº é selecionado a partir de um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-haloalquila, e um grupo Ca-Cse-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-Ca-hidroxialquila, e um grupo Cs-Cse-cicloalquila; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[0097] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), su- pra, nos quais: R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-Ca-haloalquila; R? éum átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio; com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo, com a exceção se Rº for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio; Rº é selecionado a partir de um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo heterocicloalqui- la e um grupo NRºR$, um grupo C2-Cs-alquenila, que é opcionalmente substituído com um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo Cs-Cse-cicloalquernila, um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de átomo de halo- gênio, grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-C3-haloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros que é substi- tuído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecio- nado a partir deum átomo de flúor, um grupo hidróxi, e um grupo C1- C;-alquila, qo es um grupo , um grupo , um gru- N.
e A um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3- haloalquila, um grupo C1-Cs-alcóxi que é opcionalmente substituído com um grupo independentemente selecionado a partir de grupo C1- Csa-haloalquila, um grupo hidróxi, um grupo C1-Ca-alcóxi, um grupo Ca- Cse-cicloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, com a condição de que um grupo metóxi não substituído seja excluído; um grupo NRºR$, e
Ú R Sã H um grupo ; Rº* éum átomo de hidrogênio; Rº éum átomo de hidrogênio Rº é selecionado a partir de um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir deum gru- po heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-haloalquila e um grupo Ca-Cse-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-Cs-hidroxialquila, e um grupo Cs-Cse-cicloalquila; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[0098] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), su- pra, nos quais: R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila, ou um grupo C1-Ca-haloalquila; R? éum átomo de hidrogênio, ou um átomo de halogênio; com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo, com a exceção se Rº for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio; Rº é selecionado a partir de um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo heterocicloalqui- la e um grupo NRºR$, um grupo C2-Cs-alquenila, que é opcionalmente substituído com um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo Cs-Cse-cicloalquernila, um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de átomo de halo- gênio, um grupo C1-C;3-alquila, um grupo C1-C3-haloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros que é substi- tuído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecio- nado a partir deum átomo de flúor, um grupo hidróxi, e um grupo C1- C;-alquila, qo Do um grupo , um grupo , um gru- N.
e um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, e um grupo difluorometila, um grupo C1-Cs-alcóxi que é opcionalmente substituído com um grupo independentemente selecionado a partir de grupo C1- Csa-haloalquila, um grupo hidróxi, um grupo C1-Ca-alcóxi, um grupo Ca- Cse-cicloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, com a condição de que um grupo metóxi não substituído seja excluído; um grupo NRºR$, e
Ú R Sã H um grupo ; Rº* éum átomo de hidrogênio; Rº éum átomo de hidrogênio Rº é selecionado a partir de um grupo C1-C3-alquil que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-haloalquila, um grupo Ca-Cse-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-Ca-hidroxialquila, e um grupo Cs-Cse-cicloalquila; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[0099] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), su- pra, nos quais: R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-Ca-haloalquila; R? éum átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio; com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo, com a exceção se Rº for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio; Rº é selecionado a partir de Um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo heterocicloalqui- la, um grupo NRºR$, Um grupo C2-Crs-alquenila, que é opcionalmente substituído com um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo Cs-Cse-cicloalquernila, um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de átomo de halo- gênio, C1-C3-alquila, um grupo C1-Ca-haloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros que é substi- tuído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecio- nado a partir deum átomo de flúor, um grupo hidróxi, e um grupo C1- C;-alquila, qo Do um grupo um grupo um gru- N.
e A um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3- haloalquila, um grupo C1-Cs-alcóxi que é opcionalmente substituído com um grupo independentemente selecionado a partir de grupo C1- Csa-haloalquila, um grupo hidróxi, um grupo C1-Ca-alcóxi, um grupo Ca- Cse-cicloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, com a condição de que um grupo metóxi não substituído seja excluído; um grupo NRºR$, e
Ú » S H um grupo ; Rº* éum grupo C1-C3-alquila Rº éum átomo de hidrogênio Rº é selecionado a partir de Um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir deum gru- po heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-haloalquila, um gru- po Ca-Ce-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-C;a-hidroxialquila, e um grupo Cs-Cse-cicloalquila; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00100] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), su- pra, nos quais: R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila ou um grupo C1-Ca-haloalquila; R? éum átomo de hidrogênio, ou um átomo de halogênio; com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo, com a exceção se Rº for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio; R é Um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo heterocicloalqui- la, um grupo NRºR$, um grupo C2-Cs-alquenila, que é opcionalmente substituído com um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo Cs-Cse-cicloalquernila, um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de átomo de halo- gênio, grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-C3-haloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros que é substi- tuído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecio- nado a partir de um átomo de flúor, um grupo hidróxi, e um grupo C1- C;-alquila, qo Do um grupo um grupo um gru- N.
e um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, e um grupo difluorometila, um grupo C1-Cs-alcóxi que é opcionalmente substituído com um grupo independentemente selecionado a partir de grupo C1- Csa-haloalquila, um grupo hidróxi, um grupo C1-Ca-alcóxi, um grupo Ca- Cse-cicloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, com a condição de que um grupo metóxi não substituído seja excluído; um grupo NRºR$, e
Ú » S H um grupo ; Rº* éum grupo C1-Cz-alquila; Rº éum átomo de hidrogênio Rº é selecionado a partir de um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-haloalquila, um grupo Ca-Cse-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-Ca-hidroxialquila, e um grupo Cs-Cse-cicloalquila; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00101] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), su- pra, nos quais: R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila ou um grupo C1-Ca-haloalquila; R? éum átomo de hidrogênio, ou um átomo de halogênio; com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo R é um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de átomo de halo- gênio, um grupo C1-C;3-alquila, um grupo C1-C3-haloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros que é substi-
tuído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecio- nado a partir de um átomo de flúor, um grupo hidróxi, e um grupo C1- C;-alquila, os Po um grupo , um grupo , um gru-
Q po , um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, e um grupo difluorometila, um grupo NRºR$ô, e Ú R Sã H um grupo , Rº* éum átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3-alquila; Rº éum átomo de hidrogênio Rº é selecionado a partir de um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo hidróxi, um grupo C1-C3a- haloalquila, um grupo Ca4-Cse-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-C3-hidroxialquila, e um grupo Cs-Cse-cicloalquila; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), su- pra, nos quais: R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, ou um grupo trifluorometila; Rº é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, ou um átomo de cloro; com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo; Rº é selecionado a partir de um grupo -(CH2)-CH(CHs3)2 , um grupo -(CH2);-O0-CH3 , um grupo -CH2-(morfolin-4-il) , um grupo - CH2-N(CH3)>, um grupo -CH=C(CH3), , um grupo -CH=CH-CH2-0-CHs3 , um grupo -CH=CH-CH2-0-CH2-CHs, um grupo ciclopent-1-en-Í-ila, um grupo 4-clorofenila, um grupo 4-fluoro-fenila, um grupo 4-fluoro-2-metil-fenila, um grupo 3-fluoro-4-metil-fenila, um grupo 4- fluoro-2-trifluorometil-fenila, um grupo piperidiní-ila, um grupo 3-hidroxi-piperidin-1-ila, um grupo 4, ,4-difluoro-piperidin-1-ila, um grupo 4-etil-4-hidroxi- qo Do piperidin-1-ila, um grupo , um grupo , um gru- po Q , um grupo 3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-1-ila, um grupo 4- metil-piperazin-1-ila, um grupo morfolin-4-ila, um grupo piridin-4-ila, um grupo 2-amino-piridin-4-ila, um grupo 3-cloro-piridin-6-ila, um grupo 3-fluoro-pirazol-1-ila, um grupo 3-
trifluorometil-pirazol-1-ila, um grupo 1-difluorometilpirazol-4-ila, um grupo 4-trifluorometil-1,2,3-triazol-2-ila, um grupo -NH-CH>-(pirazol-3-ila),) um grupo -NH-CH>2- (pirazol-5-ila), um grupo -NH-CH>-pirazin-2-ila, um grupo -NH-(CH>2)2- O-CH3 , um grupo -NH-CH-CH(OH)CFs , um gru- is S H po ,um grupo NH-ciclopentila, um grupo -O-(CH2)2-CH3, um grupo -O-(CH2)2-C(CH3)3, um grupo -O-(CH2)-CH(CH3)-OH, um grupo -O-(CH2)-C(CH3)-OH, um grupo -O-CH>-(pirazol-3-ila), um grupo -O-(CH>).-O-CH3, um grupo -O- CH>-ciclobutila, um grupo -O-CH>-tetraidofuran-2-ila, um grupo -O- (CH2)2-CF3, um grupo -O-(CH2);CHs, Rº* éum átomo de hidrogênio ou um grupo metila; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), su- pra, nos quais: R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, ou um grupo trifluorometila; Rº é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, ou um átomo de cloro; com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo; Rº é selecionado a partir de um grupo -(CH2)-CH(CHs3)2 , um grupo -(CH2);-O0-CH3 , um grupo -CH2-(morfolin-4-il) , um grupo - CH2-N(CH3)>,
um grupo -CH=C(CH3)., um grupo -CH=CH-CH2-0-CH;3 , um grupo -CH=CH-CH2-0-CH2-CHs, um grupo ciclopent-1-en-Í-ila, um grupo 4-clorofenila, um grupo 4-fluoro-fenila, um grupo 4-fluoro-2-metil-fenila, um grupo 3-fluoro-4-metil-fenila, um grupo 4- fluoro-2-trifluorometil-fenila, um grupo piperidiní-ila, um grupo 3-hidroxi-piperidin-1-ila, um grupo 4, ,4-difluoro-piperidin-1-ila, um grupo 4-etil-4-hidroxi- qo es piperidin-1-ila, um grupo , um grupo , um gru- N.
po Q , um grupo 3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-1-ila, um grupo 4- metil-piperazin-1-ila, um grupo morfolin-4-ila, um grupo piridin-4-ila, um grupo 2-amino-piridin-4-ila, um grupo 3-cloro-piridin-6-ila, um grupo 3-fluoro-pirazol-1-ila, um grupo 3- trifluorometil-pirazol-1-ila, um grupo 1-difluorometilpirazol-4-ila, um grupo 4-trifluorometil-1,2,3-triazol-2-ila, um grupo -NH-CH>-(pirazol-3-ila),) um grupo -NH-CH>2- (pirazol-5-ila) , um grupo -NH-CH>-pirazin-2-ila, um grupo -NH-(CH2)2- is S H O-CH3 , um grupo -NH-CH2-CH(OH)CF3, um grupo ; um grupo NH-ciclopentila, um grupo -O-(CH2):-CH3, um grupo -O-(CH2)2-C(CH3)a , um grupo -O-(CH2)-CH(CH3)-OH , um grupo -O-(CH2)-C(CH3)-OH , um grupo -O-CH>-(pirazol-3-ila) , um grupo -O-(CH2)-O-CH3 , um grupo - O-CH>-ciclobutila, um grupo -O-CH>-tetraidofuran-2-ila, um grupo -O- (CH2)2-CF3, um grupo -O-(CH2);CHs,
Rº* éum átomo de hidrogênio; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00102] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), su- pra, nos quais: R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, ou um grupo trifluorometila; Rº é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, ou um átomo de cloro; com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo; Rº é selecionado a partir de um grupo -(CH2)-CH(CHs3)2, um grupo -(CH2);-O-CH3 , um grupo -CH>2-(morfolin-4-ila), um grupo - CH2-N(CH3)>, um grupo -CH=C(CH3)., um grupo -CH=CH-CH2-0-CH;3 , um grupo -CH=CH-CH2-0-CH2-CHs, um grupo ciclopent-1-en-Í-ila, um grupo 4-clorofenila, um grupo 4-fluoro-fenila, um grupo 4-fluoro-2-metil-fenila, um grupo 3-fluoro-4-metil-fenila, um grupo 4- fluoro-2-trifluorometil-fenila, um grupo piperidiní-ila, um grupo 3-hidroxi-piperidin-1-ila, um grupo 4, ,4-difluoro-piperidin-1-ila, um grupo 4-etil-4-hidroxi- qo es piperidin-1-ila, um grupo , um grupo , um gru-
po Q , um grupo 3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-1-ila, um grupo 4- metil-piperazin-1-ila, um grupo morfolin-4-ila, um grupo piridin-4-ila, um grupo 2-amino-piridin-4-ila, um grupo 3-cloro-piridin-6-ila, um grupo 3-fluoro-pirazol-1-ila, um grupo 3- trifluorometil-pirazol-1-ila, um grupo 1-difluorometilpirazol-4-ila, um grupo 4-trifluorometil-1,2,3-triazol-2-ila, um grupo -NH-CH>-(pirazol-3-ila),) um grupo -NH-CH>2- (pirazol-5-ila), um grupo -NH-CH>-pirazin-2-ila, um grupo -NH-(CH>2)2- is So H O-CH3 , um grupo -NH-CH2-CH(OH)CF3, um grupo ; um grupo NH-ciclopentila, um grupo -O-(CH2)2-CH3 , um grupo -O-(CH2)2-C(CH3)a , um grupo -O-(CH2)-CH(CH3)-OH , um grupo -O-(CH2)-C(CH3)-OH , um grupo -O-CH>-(pirazol-3-ila) , um grupo -O-(CH2)-O-CH3 , um grupo - O-CH>-ciclobutila, um grupo -O-CH>-tetraidofuran-2-ila, um grupo -O- (CH2)2-CF3, um grupo -O-(CH2);CHs, Rº éumgrupo metila; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00103] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), su- pra, nos quais:
[00104] R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, ou um grupo trifluorometila; R? é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, ou um átomo de cloro;
com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo com a exceção se R3 for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio;
Rº é selecionado a partir de um grupo -(CH2)3-O-CH3, um grupo -CH>2-(morfolin-4-ila), um grupo -CH2-N(CH3)>,
um grupo -CH=C(CH3)2, um grupo -CH=CH-CH2-0-CH3, um grupo -CH=CH-CH2-0-CH2-CH;3,
um grupo ciclopent-1-en-Í-ila,
um grupo 4-clorofenila, um grupo 4-fluoro-fenila, um grupo 4-fluoro-2-metil-fenila, um grupo 3-fluoro-4-metil-fenila, um grupo 4- fluoro-2-trifluorometil-fenila,
um grupo 3-hidroxi-piperidin-1-ila, um grupo 4,4-difluoro- piperidin-1-ila, um grupo 4-etil-4-hidroxi-piperidin-1-ila, um gru-
“N *N N A mao O mano A po , um grupo , um grupo ;
um grupo 3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-1-ila, um grupo 4-metil- piperazin-Í-ila,
um grupo 2-amino-piridin-4-ila, um grupo 3-cloro-piridin-6- ila, um grupo 3-fluoro-pirazol-1-ila, um grupo 3-trifluorometil-pirazol-1- ila, um grupo 1-difluorometilpirazol-4-ila, um grupo 4-trifluorometil- 1,2,3-triazol-2-ila,
um grupo -NH-CH>-(pirazol-3-ila) , um grupo -NH-CH>2- (pirazol-5-ila) , um grupo -NH-CH>-pirazin-2-ila, um grupo -NH-CH>2-
is S H
CH(OH)CF3, um grupo , um grupo NH-ciclopentila,
um grupo -O-(CH2):-CH3, um grupo -O-(CH2)2-C(CH3)a , um grupo -O-(CH2)-CH(CH3)-OH, um grupo -O-(CH2)-C(CH3)-OH, um grupo -O-CH>-(pirazol-3-il) , um grupo -O-(CH2).-O-CH3, um grupo -O- CH>-ciclobutila, um grupo -O-CH>-tetraidrofuran-2-ila, um grupo -O- (CH2)2-CF3, um grupo -O-(CH2);CHs, Rº éum átomo de hidrogênio ou um grupo metila; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00105] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), su- pra, nos quais: R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, ou um grupo trifluorometila; Rº é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, ou um átomo de cloro; Rº é selecionado a partir de um grupo -(CH2)3-O0-CH3, um grupo -CH>2-(morfolin-4-ila), um grupo -CH2-N(CH3)>, Um grupo -CH=C(CH3),, um grupo -CH=CH-CH2-0-CH;s, um grupo -CH=CH-CH2-0-CH2-CHs, um grupo ciclopent-1-en-Í-ila, um grupo 4-clorofenila, um grupo 4-fluoro-fenila, um grupo 4-fluoro-2-metil-fenila, um grupo 3-fluoro-4-metil-fenila, um grupo 4- fluoro-2-trifluorometil-fenila, um grupo 3-hidroxi-piperidin-1-ila, um grupo 4,4-difluoro- piperidin-1-ila, um grupo 4-etil-4-hidroxi-piperidin-1-ila, um gru- “" *N N AF nu O Q po , um grupo , um grupo ; um grupo 3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-1-ila, um grupo 4-metil-
piperazin-Í-ila, um grupo 2-amino-piridin-4-ila, um grupo 3-cloro-piridin-6- ila, um grupo 3-fluoro-pirazol-1-ila, um grupo 3-trifluorometil-pirazol-1- ila, um grupo 1-difluorometilpirazol-4-ila, um grupo 4-trifluorometil- 1,2,3-triazol-2-ila, um grupo -NH-CH>-(pirazol-3-ila),) um grupo -NH-CH>2- (pirazol-5-ila) , um grupo -NH-CH>-pirazin-2-ila, um grupo -NH-CH>2- is So H CH(OH)CF3, um grupo , um grupo NH-ciclopentila, um grupo -O-(CH2)2-CH3, um grupo -O-(CH2)2-C(CH3)3, um grupo -O-(CH2)-CH(CH3)-OH, um grupo -O-(CH2)-C(CH3)-OH, um grupo -O-CH>-(pirazol-3-ila), um grupo -O-(CH>).-O-CH3, um grupo -O- CH>-ciclobutila, um grupo -O-CH>-tetraidrofuran-2-ila, um grupo -O- (CH2)2-CF3, um grupo -O-(CH2);CHs, Rº éum átomo de hidrogênio ou um grupo metila; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00106] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), su- pra, nos quais: R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, ou um grupo trifluorometila; Rº? é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, ou um átomo de cloro; com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo com a exceção se R3 for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio;
Rº é selecionado a partir de um grupo -(CH2)3-O-CH3, um grupo -CH>2-(morfolin-4-ila), um grupo -CH2-N(CH3)>,
um grupo -CH=C(CH3)2, um grupo -CH=CH-CH2-0-CH3, um grupo -CH=CH-CH2-0-CH2-CH;3,
um grupo ciclopent-1-en-Í-ila,
um grupo 4-clorofenila, um grupo 4-fluoro-fenila, um grupo 4-fluoro-2-metil-fenila, um grupo 3-fluoro-4-metil-fenila, um grupo 4- fluoro-2-trifluorometil-fenila,
um grupo 3-hidroxi-piperidin-1-ila, um grupo 4,4-difluoro- piperidin-1-ila, um grupo 4-etil-4-hidroxi-piperidin-1-ila, um gru-
“" *N N AF nu O Q po , um grupo , um grupo ;
um grupo 3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-1-ila, um grupo 4-metil- piperazin-Í-ila,
um grupo 2-amino-piridin-4-ila, um grupo 3-cloro-piridin-6- ila, um grupo 3-fluoro-pirazol-1-ila, um grupo 3-trifluorometil-pirazol-1- ila, um grupo 1-difluorometilpirazol-4-ila, um grupo 4-trifluorometil- 1,2,3-triazol-2-ila,
um grupo -NH-CH>-(pirazol-3-ila),) um grupo -NH-CH>2- (pirazol-5-ila), um grupo -NH-CH>-pirazin-2-ila, um grupo -NH-CH>2-
is S H
CH(OH)CF3, um grupo , um grupo NH-ciclopentila,
um grupo -O-(CH2)2-CH3, um grupo -O-(CH2)2-C(CH3)3, um grupo -O-(CH2)-CH(CH3)-OH, um grupo -O-(CH2)-C(CH3)-OH, um grupo -O-CH>-(pirazol-3-ila), um grupo -O-(CH>).-O-CH3, um grupo -O- CH>-ciclobutila, um grupo -O-CH>-tetraidrofuran-2-ila, um grupo -O- (CH2)2-CF3, um grupo -O-(CH2);CHs,
Rº* éum átomo de hidrogênio; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00107] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), su- pra, nos quais: R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, ou um grupo trifluorometila; Rº é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, ou um átomo de cloro; com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo com a exceção se R3 for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio; Rº é selecionado a partir de um grupo -(CH2)3-O0-CH3, um grupo -CH>2-(morfolin-4-ila), um grupo -CH2-N(CH3)>, um grupo -CH=C(CH3)., um grupo -CH=CH-CH2-0-CH;3 , um grupo -CH=CH-CH2-0-CH2-CHs, um grupo ciclopent-1-en-Í-ila, um grupo 4-clorofenila, um grupo 4-fluoro-fenila, um grupo 4-fluoro-2-metil-fenila, um grupo 3-fluoro-4-metil-fenila, um grupo 4- fluoro-2-trifluorometil-fenila, um grupo 3-hidroxi-piperidin-1-ila, um grupo 4,4-difluoro- piperidin-1-ila, um grupo 4-etil-4-hidroxi-piperidin-1-ila, um gru- “" *N N AF nu O Q po , um grupo , um grupo ; um grupo 3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-1-ila, um grupo 4-metil-
piperazin-Í-ila, um grupo 2-amino-piridin-4-ila, um grupo 3-cloro-piridin-6- ila, um grupo 3-fluoro-pirazol-1-ila, um grupo 3-trifluorometil-pirazol-1- ila, um grupo 1-difluorometilpirazol-4-ila, um grupo 4-trifluorometil- 1,2,3-triazol-2-ila, um grupo -NH-CH>-(pirazol-3-ila),) um grupo -NH-CH>2- (pirazol-5-ila), um grupo -NH-CH>-pirazin-2-ila, um grupo -NH-CH>2- is So H CH(OH)CF3, um grupo , um grupo NH-ciclopentila, um grupo -O-(CH2)2-CH3, um grupo -O-(CH2)2-C(CH3)3, um grupo -O-(CH2)-CH(CH3)-OH, um grupo -O-(CH2)-C(CH3)-OH, um grupo -O-CH>-(pirazol-3-ila), um grupo -O-(CH>).-O-CH3, um grupo -O- CH>-ciclobutila, um grupo -O-CH>-tetraidrofuran-2-ila, um grupo -O- (CH2)2-CF3, um grupo -O-(CH2);CHs, Rº éumgrupo metila; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00108] De acordo com uma outra modalidade do primeiro aspecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (|), supra, nos quais: R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um áto- mo de cloro, um grupo metila, ou um grupo trifluorometila, R? é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, ou um átomo de cloro, com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo; Rº é selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, que é substituído com um grupo trifluorometila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros, que é substituído com um grupo independentemente sele- cionado a partir de um grupo hidróxi ou um grupo C1-C;3-alquila, um grupo Ca-Cs-heterocicloalguila que é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de um grupo C1-C3-alquila e um grupo hidróxi, e um grupo NRºRº Rº é um grupo metila; Rº é um átomo de hidrogênio; Rº é um grupo C1-C3-alquila que é o próprio substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo heteroarila, um grupo C1-C3-haloalquila e um grupo hidróxi, e um grupo Cs-Cse-cicloalquila, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00109] De acordo com uma outra modalidade do primeiro aspecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (|), supra, nos quais: R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, ou um grupo trifluorometila, R? é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, ou um átomo de cloro, com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo;
Rº é selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5a 6 membros, que é substituído com um grupo trifluorometila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros, que é substituído com um grupo independentemente sele- cionado a partir de um grupo hidróxi ou um grupo C1-C;3-alquila, um grupo Ca-Cs-heterocicloalguila que é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de um grupo C1-C3-alquila e um grupo hidróxi, e um grupo NR5Rô Rº* éumgrupo metila; Rº éum átomo de hidrogênio; Rº é um grupo C1-Cz-alguila que é o próprio opcionalmente substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente se- lecionado a partir de um grupo heteroarila, um grupo C1-C3-haloalquila e um grupo hidróxi, com a condição de que um grupo C1-C3-alquila que é subs- tituído com um grupo piridila ou um grupo furanila e um grupo hidróxi como um substituinte único seja excluído, e um grupo Cs-Cse-cicloalquila, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00110] De acordo com ainda uma outra modalidade do primeiro aspecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), supra, nos quais: R' é um grupo trifluorometila;
R? é um átomo de hidrogênio Rº é selecionado a partir de um grupo -NH-CH>7- CH(OH)CF3, um grupo -NH-ciclopentila, um grupo -NH-CH>2-(pirazol-5- ila), um grupo -NH-CH>-pirazin-2-ila, um grupo 3-hidroxi-3-metil- azetidin-1-ila, um grupo 3-trifluorometil-pirazol-1-ila, e Rº é um grupo metila; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00111] De acordo com ainda uma outra modalidade do primeiro aspecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), supra, nos quais: R' é um grupo trifluorometila; R? é um átomo de hidrogênio Rº é selecionado a partir de um grupo -NH-CH2>-CH(OH) CF3, um grupo -NH-ciclopentila, um grupo -NH-CH>-(pirazol-5-ila), um grupo -NH-CH>-pirazin-2-ila, um grupo 3-hidroxi-3-metil-azetidin-1-ila, um grupo 3-trifluorometil-pirazol-1-ila, um grupo 3-difluorometil-pirazol- 1-ila, e Rº é um grupo metila; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00112] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), su- pra, selecionados a partir de (58)-6-f4-[(2-metoxietil)amino]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona,
(58)-6-[4-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-5-metil-6-[4-[[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilJamino)-3- (trifluorometil)fenil]-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-[4-(morfolin-4-il)-3-(trifluorometil )fenil]-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona, (58)-5-metil-6-([3-(trifluorometil)-4-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2- il]Yfenil)-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-5-metil-6-(3-(trifluorometil)-4-[3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1-il]fenil)- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, rel-(5R)-6-f4-[(1R,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-i1]-3- (trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(f[1-(hidroximeti| )ciclobutil]metilYamino)-3-(trifluorometil )fenil]- B-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(4-etil-4-hidroxipiperidin-1-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[(3S)-3-hidroxipiperidin-1-i1]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[(3R)-3-hidroxipiperidin-1-il]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-[4-(piperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[(3R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il]-3-(trifluorometil)fenil)-5- metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[(3S)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il]-3-(trifluorometi| )fenil)-5- metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-[4-(4-metilpiperazin-1-i1)-3-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona,
(58)-6-[4-(4 ,4-difluoropiperidin-1-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-5-metil-6-[3-(trifluorometil)-4-[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]fenil)- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisômero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
De acordo com uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), supra, seleciona- dos a partir de (58)-6-f4-[(2-metoxietil)amino]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-5-metil-6-[4-[[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilJamino)-3- (trifluorometil)fenil]-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-[4-(morfolin-4-il)-3-(trifluorometil )fenil]-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona, (58)-5-metil-6-([3-(trifluorometil)-4-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2- il]Yfenil)-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-5-metil-6-(3-(trifluorometil)-4-[3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1-il]fenil)- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, rel-(5R)-6-f4-[(1R,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-i1]-3- (trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(f[1-(hidroximeti| )ciclobutil]metilYamino)-3-(trifluorometil )fenil]- B-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(4-etil-4-hidroxipiperidin-1-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona,
(58)-6-f4-[(3S)-3-hidroxipiperidin-1-i1]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[(3R)-3-hidroxipiperidin-1-il]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-[4-(piperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[(3R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il]-3-(trifluorometil)fenil)-5- metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[(3S)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il]-3-(trifluorometi| )fenil)-5- metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-[4-(4-metilpiperazin-1-i1)-3-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona,
(58)-6-[4-(4 ,4-difluoropiperidin-1-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4'-fluoro-2-(trifluorometil)[bifenil]-4-i1]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(2-aminopiridin-4-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[1-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-i1]-3-(trifluorometil )fenil)-5-metil- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(5-cloropiridin-2-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58)-5-metil-6-[4-(2-metilprop-1-en-1-il)-3-(trifluorometil )fenil]-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-i1]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[(E)-2-etoxivinil]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-[4-(piridin-4-il)-3-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona,
(58S)-5-metil-6-[4-(morfolin-4-ilmetil)-3-(trifluorometil )fenil]-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(ciclopent-1-en-1-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4'-cloro-2-(trifluorometil)[bifenil]-4-i1]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[3'-fluoro-4'-metil-2-(trifluorometil)[bifenil]-4-i1]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[(dimetilamino)metil]-3-(trifluorometil )fenil)-5-metil-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[(2R)-2-hidroxipropoxi]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[(2S)-2-hidroxipropoxi]-3-(trifluorometil )fenil)-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-[4-propoxi-3-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidro-1,2,4-triazin- 3(2H)-ona, (58)-6-[4-(2-metoxietoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(ciclobutilmetoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-(4-[(2S)-tetraidrofuran-2-ilmetoxi]-3-(trifluorometil)fenil)- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-f4-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetoxi]-3-(trifluorometil)fenil)- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-[3-(trifluorometi|)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil]-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-butoxi-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin- 3(2H)-ona,
(58)-6-[4-(3,3-dimetilbutoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(3-metoxipropil)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-isobutil-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin- 3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-[4-(1H-pirazol-3-ilmetoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-(4'-fluoro-2'-metil[bifenil]-4-i1)-5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin- 3(2H)-ona, (58)-6-[4'-fluoro-2"-(trifluorometil )[bifenil]-4-i1]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona, (58)-5-metil-6-[3-(trifluorometil)-4-[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]fenil)- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-[4-f[[(1H-pirazol-5-il )|metilJamino)-3-(trifluorometil )fenil]- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(ciclopentilamino)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-[4-[[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilJamino)-3- (trifluorometil)fenil]-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona e (58S)-5-metil-6-[4-([(pirazin-2-il)metilJamino)-3-(trifluorometil)fenil]-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisômero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00113] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), su- pra, nos quais:
(58)-6-[4'-fluoro-2-(trifluorometil)[bifenil]-4-i1]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona,
(58)-6-[4-(2-aminopiridin-4-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[1-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-i1]-3-(trifluorometil )fenil)-5-metil- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(5-cloropiridin-2-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58)-5-metil-6-[4-(2-metilprop-1-en-1-il)-3-(trifluorometil )fenil]-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-i1]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[(E)-2-etoxivinil]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-[4-(piridin-4-il)-3-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-[4-(morfolin-4-ilmetil)-3-(trifluorometil )fenil]-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(ciclopent-1-en-1-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4'-cloro-2-(trifluorometil)[bifenil]-4-i1]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[3'-fluoro-4'-metil-2-(trifluorometil)[bifenil]-4-i1]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[(dimetilamino)metil]-3-(trifluorometil )fenil)-5-metil-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[(2R)-2-hidroxipropoxi]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona,
(58)-6-f4-[(2S)-2-hidroxipropoxi]-3-(trifluorometil )fenil)-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-[4-propoxi-3-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidro-1,2,4-triazin- 3(2H)-ona, (58)-6-[4-(2-metoxietoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(ciclobutilmetoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro-
1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-(4-[(2S)-tetraidrofuran-2-ilmetoxi]-3-(trifluorometil)fenil)- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-f4-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetoxi]-3-(trifluorometil)fenil)- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-[3-(trifluorometi|)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil]-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-butoxi-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin- 3(2H)-ona, (58)-6-[4-(3,3-dimetilbutoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(3-metoxipropil)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-isobutil-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin- 3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-[4-(1H-pirazol-3-ilmetoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-(4'-fluoro-2'-metil[bifenil]-4-i1)-5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin- 3(2H)-ona, (58)-6-[4'-fluoro-2"-(trifluorometil )[bifenil]-4-i1]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona, (58)-5-metil-6-[3-(trifluorometil)-4-[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]fenil)- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona,
(58)-5-metil-6-(3-(trifluorometil)-4-[3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1-il]fenil)- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-[4-f[[(1H-pirazol-5-il )|metilJamino)-3-(trifluorometil )fenil]- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(ciclopentilamino)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-[4-[[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilJamino)-3- (trifluorometil)fenil]-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona and (58S)-5-metil-6-[4-([(pirazin-2-il)metilJamino)-3-(trifluorometil)fenil]-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisômero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00114] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui (5S)-6-f4-[(2-metoxietil)amino]-3- (trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-5-metil-6-[4-[[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilJamino)-3- (trifluorometil)fenil]-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-[4-(morfolin-4-il)-3-(trifluorometil )fenil]-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona, (58)-5-metil-6-([3-(trifluorometil)-4-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2- il]Yfenil)-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, rel-(5R)-6-f4-[(1R,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-i1]-3- (trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(f[1-(hidroximeti| )ciclobutil]metilYamino)-3-(trifluorometil )fenil]- B-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona,
(58)-6-[4-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(4-etil-4-hidroxipiperidin-1-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[(3S)-3-hidroxipiperidin-1-i1]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[(3R)-3-hidroxipiperidin-1-il]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-[4-(piperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[(3R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il]-3-(trifluorometil)fenil)-5- metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[(3S)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il]-3-(trifluorometi| )fenil)-5- metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-[4-(4-metilpiperazin-1-i1)-3-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona,
(58)-6-[4-(4 ,4-difluoropiperidin-1-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4'-fluoro-2-(trifluorometil)[bifenil]-4-i1]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(2-aminopiridin-4-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[1-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-i1]-3-(trifluorometil )fenil)-5-metil- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(5-cloropiridin-2-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58)-5-metil-6-[4-(2-metilprop-1-en-1-il)-3-(trifluorometil )fenil]-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-i1]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona,
(58)-6-f4-[(E)-2-etoxivinil]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-[4-(piridin-4-il)-3-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona,
(58S)-5-metil-6-[4-(morfolin-4-ilmetil)-3-(trifluorometil )fenil]-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(ciclopent-1-en-1-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4'-cloro-2-(trifluorometil)[bifenil]-4-i1]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[3'-fluoro-4'-metil-2-(trifluorometil)[bifenil]-4-i1]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[(dimetilamino)metil]-3-(trifluorometil )fenil)-5-metil-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[(2R)-2-hidroxipropoxi]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-f4-[(2S)-2-hidroxipropoxi]-3-(trifluorometil )fenil)-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-[4-propoxi-3-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidro-1,2,4-triazin- 3(2H)-ona, (58)-6-[4-(2-metoxietoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(ciclobutilmetoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-(4-[(2S)-tetraidrofuran-2-ilmetoxi]-3-(trifluorometil)fenil)- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-f4-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetoxi]-3-(trifluorometil)fenil)- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona,
(58S)-5-metil-6-[3-(trifluorometi|)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil]-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-butoxi-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin- 3(2H)-ona, (58)-6-[4-(3,3-dimetilbutoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-(3-metoxipropil)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona, (58)-6-[4-isobutil-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin- 3(2H)-ona, (58S)-5-metil-6-[4-(1H-pirazol-3-ilmetoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona, (58)-6-(4'-fluoro-2'-metil[bifenil]-4-i1)-5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin- 3(2H)-ona e (58)-6-[4'-fluoro-2"-(trifluorometil )[bifenil]-4-i1]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisômero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00115] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), su- pra, nos quais: (58)-6-f4-[(2-metoxietil)amino]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-5-metil-6-[4-[[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilJamino)-3- (trifluorometil )fenil]-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[4-(morfolin-4-il)-3-(trifluorometil )fenil]-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona
(58)-5-metil-6-([3-(trifluorometil)-4-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2- illYfenil)-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona rel-(5R)-6-f4-[(1R,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-i1]-3- (trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(f[1-(hidroximeti| )ciclobutil]metilYamino)-3-(trifluorometil )fenil]- B5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(4-etil-4-hidroxipiperidin-1-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-f4-[(3S)-3-hidroxipiperidin-1-i1]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-f4-[(3R)-3-hidroxipiperidin-1-il]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[4-(piperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona (58)-6-f4-[(3R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il]-3-(trifluorometil)fenil)-5- metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-f4-[(3S)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il]-3-(trifluorometi| )fenil)-5- metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[4-(4-metilpiperazin-1-i1)-3-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(4 ,4-difluoropiperidin-1-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisômero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00116] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), su- pra, nos quais:
(58)-6-[4'-fluoro-2-(trifluorometil)[bifenil]-4-i1]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(2-aminopiridin-4-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5-diidro-
1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-f4-[1-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-i1]-3-(trifluorometil )fenil)-5-metil- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(5-cloropiridin-2-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58)-5-metil-6-[4-(2-metilprop-1-en-1-il)-3-(trifluorometil )fenil]-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-f4-[(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-i1]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-f4-[(E)-2-etoxivinil]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[4-(piridin-4-il)-3-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[4-(morfolin-4-ilmetil)-3-(trifluorometil )fenil]-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(ciclopent-1-en-1-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4'-cloro-2-(trifluorometil)[bifenil]-4-i1]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona (58)-6-[3'-fluoro-4'-metil-2-(trifluorometil)[bifenil]-4-i1]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-f4-[(dimetilamino)metil]-3-(trifluorometil )fenil)-5-metil-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-f4-[(2R)-2-hidroxipropoxi]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona
(58)-6-f4-[(2S)-2-hidroxipropoxi]-3-(trifluorometil )fenil)-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[4-propoxi-3-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidro-1,2,4-triazin- 3(2H)-ona (58)-6-[4-(2-metoxietoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(ciclobutilmetoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro-
1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-(4-[(2S)-tetraidrofuran-2-ilmetoxi]-3-(trifluorometil)fenil)- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-f4-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetoxi]-3-(trifluorometil)fenil)- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[3-(trifluorometi|)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil]-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-butoxi-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin- 3(2H)-ona (58)-6-[4-(3,3-dimetilbutoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(3-metoxipropil)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-isobutil-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin- 3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[4-(1H-pirazol-3-ilmetoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-(4'-fluoro-2'-metil[bifenil]-4-i1)-5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin- 3(2H)-ona (58)-6-[4'-fluoro-2"-(trifluorometil )[bifenil]-4-i1]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisômero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00117] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), su- pra, nos quais: (58)-6-[4'-fluoro-2-(trifluorometil)[bifenil]-4-i1]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(2-aminopiridin-4-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-f4-[1-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-i1]-3-(trifluorometil )fenil)-5-metil- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(5-cloropiridin-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58)-5-metil-6-[4-(2-metilprop-1-en-1-il)-3-(trifluorometil )fenil]-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-f4-[(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-i1]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-f4-[(E)-2-etoxivinil]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[4-(piridin-4-il)-3-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[4-(morfolin-4-ilmetil)-3-(trifluorometil )fenil]-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(ciclopent-1-en-1-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4'-cloro-2-(trifluorometil)[bifenil]-4-i1]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona (58)-6-[3'-fluoro-4'-metil-2-(trifluorometil)[bifenil]-4-i1]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-f4-[(dimetilamino)metil]-3-(trifluorometil )fenil)-5-metil-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona
(58)-6-f4-[(2R)-2-hidroxipropoxi]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-f4-[(2S)-2-hidroxipropoxi]-3-(trifluorometil )fenil)-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[4-propoxi-3-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidro-1,2,4-triazin- 3(2H)-ona (58)-6-[4-(2-metoxietoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(ciclobutilmetoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-(4-[(2S)-tetraidrofuran-2-ilmetoxi]-3-(trifluorometil)fenil)- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-f4-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetoxi]-3-(trifluorometil)fenil)- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[3-(trifluorometi|)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil]-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-butoxi-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin- 3(2H)-ona (58)-6-[4-(3,3-dimetilbutoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(3-metoxipropil)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-isobutil-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin- 3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[4-(1H-pirazol-3-ilmetoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona
[00118] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô-
mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00119] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), su- pra,: (58)-6-(4'-fluoro-2'-metil[bifenil]-4-i1)-5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin- 3(2H)-ona (58)-6-[4'-fluoro-2"-(trifluorometil )[bifenil]-4-i1]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona
[00120] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00121] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), su- pra, selecionados a partir de (58S)-5-metil-6-[3-(trifluorometil)-4-[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]fenil)- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[4-f[[(1H-pirazol-5-il )|metilJamino)-3-(trifluorometil )feni!]- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(ciclopentilamino)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[4-[[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilJamino)-3- (trifluorometil)fenil]-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[4-([(pirazin-2-il)metilJamino)-3-(trifluorometil)feni|]-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona
[00122] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô-
mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00123] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui o composto de fórmula geral (1), (58)-5-metil-6-[3-(trifluorometil)-4-[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]fenil)- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona
[00124] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00125] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui o composto de fórmula geral (1), (58S)-5-metil-6-[4-f[[(1H-pirazol-5-il )|metilJamino)-3-(trifluorometil )fenil]- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona
[00126] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00127] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui o composto de fórmula geral (1), su- pra, (58)-6-[4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona
[00128] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00129] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui o composto de fórmula geral (1), su- pra,
(58)-6-[4-(ciclopentilamino)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona
[00130] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00131] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui o composto de fórmula geral (1), su- pra, (58S)-5-metil-6-[4-[[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilJamino)-3- (trifluorometil )fenil]-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona
[00132] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00133] De acordo com uma modalidade adicional do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui o composto de fórmula geral (1), su- pra, (58S)-5-metil-6-[4-([(pirazin-2-il)metilJamino)-3-(trifluorometil)feni|]-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona
[00134] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00135] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00136] R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila ou um grupo C1-Ca-haloalquila;
[00137] Rº? éum átomo de hidrogênio, ou um átomo de halogênio;
[00138] Rº é
[00139] um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de átomo de halo- gênio, um grupo C1-C;3-alquila, um grupo C1-C3-haloalquila,
[00140] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00141] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00142] R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila ou um grupo C1-Ca-haloalquila;
[00143] R? éum átomo de hidrogênio, ou um átomo de halogênio;
[00144] Rº é
[00145] um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de átomo de halo- gênio, um grupo C1-C;3-alquila, um grupo C1-C3-fluoroalquila,
[00146] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00147] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00148] R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila ou um grupo C1-Ca-haloalquila;
[00149] Rº? éum átomo de hidrogênio, ou um átomo de halogênio;
[00150] com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo, com a exceção se Rº for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio;
[00151] Rº é
[00152] um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de átomo de halo- gênio, um grupo C1-C;3-alquila, um grupo C1-C3-haloalquila,
[00153] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00154] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00155] R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila ou um grupo C1-Ca-haloalquila;
[00156] R? éum átomo de hidrogênio, ou um átomo de halogênio;
[00157] “coma condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo, com a exceção se Rº for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio;
[00158] Rº é
[00159] um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de átomo de halo- gênio, um grupo C1-C;3-alquila, um grupo C1-C3-fluoroalquila,
[00160] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00161] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00162] R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila ou um grupo C1-Ca-haloalquila;
[00163] Rº? éum átomo de hidrogênio, ou um átomo de halogênio;
[00164] “coma condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo, com a exceção se Rº for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio;
[00165] Rº é um grupo fenila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, um grupo trifluorometila e um grupo difluorometila,
[00166] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00167] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00168] Ré um grupo trifluorometila
[00169] R?ºé um átomo de hidrogênio
[00170] Ré um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-C3-haloalquila,
[00171] Rº éumgrupo metila;
[00172] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00173] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00174] Ré um grupo trifluorometila
[00175] R?ºé um átomo de hidrogênio
[00176] Ré um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, um grupo trifluorometila e um grupo difluorometila,
[00177] Rº éumgrupo metila;
[00178] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00179] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00180] Ré um grupo trifluorometila
[00181] R2é um átomo de hidrogênio
[00182] Ri é selecionado a partir de um grupo 4-clorofenila, um grupo 4-fluoro-fenila, um grupo 4-fluoro-2-metil-fenila, um grupo 3- fluoro-4-metil-fenila, um grupo 4-fluoro-2-trifluorometil-fenila, e
[00183] Rº éumgrupo metila;
[00184] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00185] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00186] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00187] Ré um grupo trifluorometila
[00188] R?é um átomo de hidrogênio
[00189] Ré um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, um grupo trifluorometila, e
[00190] Rº éumgrupo metila;
[00191] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00192] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00193] Ré um grupo trifluorometila
[00194] R?ºé um átomo de hidrogênio
[00195] R$ é um grupo C1-Cs-alquila, ou um grupo C1-Ca-alquila que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com um grupo inde- pendentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo heterocicloalquila, um grupo NRºR$, e
[00196] Rº éumgrupo metila;
[00197] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00198] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00199] R'éum grupo C1-C3-haloalquila
[00200] R?é um átomo de hidrogênio
[00201] R?é um grupo C1-Cs-alguila ou um grupo C1-C3-alquila que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com um grupo inde- pendentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo heterocicloalquila, um grupo NRºR$, e
[00202] Rº éumgrupo metila;
[00203] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00204] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00205] Ré um grupo trifluorometila
[00206] R?ºé um átomo de hidrogênio
[00207] R?é um grupo C2-Cs-alquenila, que é opcionalmente substi- tuído com um grupo C1-C3-alcóxi, e
[00208] Rº éumgrupo metila;
[00209] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00210] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00211] R'é um grupo trifluorometila
[00212] R?ºé um átomo de hidrogênio
[00213] Ré um grupo Cs-Ce-cicloalquenila, e
[00214] Rº éumgrupo metila;
[00215] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00216] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00217] Ré um grupo trifluorometila
[00218] R?ºé um átomo de hidrogênio
[00219] R3ºé um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com um grupo indepen- dentemente selecionado a partir de um átomo de flúor, um grupo hi- dróxi, e um grupo C1-C;3-alquila;
qo Do
[00220] um grupo , um grupo , Ou Um gru- po Q "-)
[00221] Rº éumgrupo metila;
[00222] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00223] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00224] R'éumgrupo C1-Ca-haloalquila
[00225] “R?ºé um átomo de hidrogênio ou átomo de halogênio;
[00226] Ré um grupo heteroarila de 5a 10 membros que é opcio- nalmente substituído uma ou mais vezes com um grupo independen- temente selecionado a partir deum grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, e um grupo difluorometila,
[00227] Rº éumgrupo C1-Cz-alquila;
[00228] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00229] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00230] Ré um grupo C1-Ca-haloalquila
[00231] R2ºéum átomo de hidrogênio;
[00232] R3ºé um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que é opcio- nalmente substituído uma ou mais vezes com um grupo independen-
temente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, e um grupo difluorometila,
[00233] Rº éumgrupo C1-Cza-alquila;
[00234] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00235] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00236] R'éumgrupo C1-Ca-haloalquila
[00237] R2ºé átomo de halogênio;
[00238] Ré um grupo heteroarila de 5a 10 membros que é opcio- nalmente substituído uma ou mais vezes com um grupo independen- temente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, e um grupo difluorometila,
[00239] Rº éumgrupo C1-Cz-alquila;
[00240] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00241] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00242] R'é um grupo C1-Ca-haloalquila
[00243] R2ºéum átomo de hidrogênio;
[00244] R3é um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que é opcio- nalmente substituído uma ou mais vezes com um grupo independen- temente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, e um grupo difluorometila,
[00245] Rº éumgrupo metila;
[00246] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi-
drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00247] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00248] R'é um grupo trifluorometila
[00249] “R?éum átomo de hidrogênio;
[00250] R$ é um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que é opcio- nalmente substituído uma ou mais vezes com um grupo independen- temente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, e um grupo difluorometila,
[00251] Rº éumgrupo C1-Cz-alquila;
[00252] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00253] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00254] Ré um grupo trifluorometila
[00255] “R?é um átomo de hidrogênio
[00256] R3é um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que é opcio- nalmente substituído uma ou mais vezes com um grupo independen- temente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, e um grupo difluorometila,
[00257] Rº éumgrupo metila;
[00258] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00259] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre-
sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00260] R'é um grupo trifluorometila
[00261] Rºéum átomo de hidrogênio
[00262] Ré um grupo heteroarila de 5 a 6 membros que é opcio- nalmente substituído uma ou mais vezes com um grupo independen- temente selecionado a partir deum grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, e um grupo difluorometila,
[00263] Rº éumgrupo metila;
[00264] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00265] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00266] Ré um grupo trifluorometila
[00267] R?ºé um átomo de hidrogênio
[00268] R3é um grupo heteroarila de 5 membros que é opcional- mente substituído uma ou mais vezes com um grupo independente- mente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, e um grupo difluorometila,
[00269] Rº éumgrupo metila;
[00270] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00271] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00272] Ré um grupo trifluorometila
[00273] R2ºéum átomo de hidrogênio
[00274] Ré um grupo heteroarila de 6 membros que é opcional-
mente substituído uma ou mais vezes com um grupo independente- mente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, e um grupo difluorometila,
[00275] Rº éumgrupo metila;
[00276] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00277] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00278] Ré um grupo trifluorometila
[00279] R?ºé um átomo de hidrogênio
[00280] Ré um grupo C1-Cs-alcóxi que é opcionalmente substituí- do com um grupo independentemente selecionado a partir de grupo C1-C3a-haloalquila, um grupo hidróxi, um grupo C1-Ca-alcóxi, um grupo Ca-Cse-cicloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros, e um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, e
[00281] Rº éumgrupo metila;
[00282] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00283] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00284] Ré um grupo trifluorometila
[00285] “R?é um átomo de hidrogênio is S H
[00286] R3é um grupo NRºR$, ou um grupo ;
[00287] Rº éumgrupo metila;
[00288] Rº é um átomo de hidrogênio
[00289] Rô é selecionado a partir de
[00290] um grupo C1-C3-alguila que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3- alcóxi, um grupo hidróxi, um grupo C1-C3-haloalquila, um grupo Ca-Ce- cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-Ca-hidroxialquila,
[00291] e
[00292] “um grupo Cs-Cs-cicloalquila;
[00293] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00294] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00295] Ré um grupo trifluorometila
[00296] R?ºéum átomo de hidrogênio
[00297] Ré umgrupo NRºR$,
[00298] Rº éumgrupo metila;
[00299] Rº é um átomo de hidrogênio
[00300] Rô é selecionado a partir de
[00301] um grupo C1-C3-alguila que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3- alcóxi, um grupo hidróxi, um grupo C1-C3-haloalquila, um grupo Ca-Ce- cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-Ca-hidroxialquila,
[00302] e
[00303] um grupo Cs-Cs-cicloalquila;
[00304] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00305] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00306] Ré um grupo trifluorometila
[00307] Rºéum átomo de hidrogênio ás S H
[00308] R3é um grupo ;
[00309] Rº éumgrupo metila;
[00310] Rº éum átomo de hidrogênio
[00311] Rô é selecionado a partir de
[00312] um grupo C1-C3-alguila que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir deum grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3- alcóxi, um grupo hidróxi, um grupo C1-C3-haloalquila, um grupo Ca-Ce- cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-Ca-hidroxialquila,
[00313] e
[00314] um grupo Cs-Cs-cicloalquila;
[00315] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00316] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00317] R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila ou um grupo C1-Ca-haloalquila;
[00318] “coma condição de que ambos, R' e R?à, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo;
[00319] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00320] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00321] R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila ou um grupo C1-Ca-haloalquila;
[00322] “coma condição de que ambos, R' e R?à, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo com a exceção se Rº for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio;
[00323] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00324] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00325] R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, ou um grupo trifluorometila;
[00326] “coma condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo;
[00327] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00328] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00329] R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, ou um grupo trifluorometila;
[00330] coma condição de que ambos, R' e R?à, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo com a exceção se R3 for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio;
[00331] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00332] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00333] R' éumátomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo C1-C3-haloalquila;
[00334] “coma condição de que ambos, R' e R?à, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo;
[00335] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00336] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00337] R' éumátomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo C1-C3-haloalquila;
[00338] “coma condição de que ambos, R' e R?à, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo com a exceção se Rº for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio;
[00339] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô-
mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00340] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00341] R' éum átomo de hidrogênio;
[00342] “coma condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo;
[00343] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00344] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00345] R' éumátomo de hidrogênio;
[00346] “coma condição de que ambos, R' e R?à, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo com a exceção se Rº for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio;
[00347] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00348] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00349] R' éumgrupo C1-Cz-alquila;
[00350] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00351] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre-
sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00352] R' é um grupo Cri-C3z-alguila ou um grupo C1-Ca- haloalquila;
[00353] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00354] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00355] R' é um átomo de halogênio ou um grupo C1-C3- haloalquila;
[00356] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00357] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00358] R' éumátomo de halogênio;
[00359] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00360] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00361] R' éumgrupo C1-Ca-haloalquila;
[00362] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00363] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre-
sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00364] R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-Ca-haloalquila; e [00365) Rº éum átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio;
[00366] “com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo
[00367] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00368] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00369] R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-Ca-haloalquila; e
[00370] Rº éum átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio;
[00371] coma condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo com a exceção se R3 for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio
[00372] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00373] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00374] R? éum átomo de hidrogênio, ou um átomo de halogênio;
[00375] coma condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo;
[00376] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô-
mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00377] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00378] R? éum átomo de hidrogênio, ou um átomo de halogênio;
[00379] “coma condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo com a exceção se R3 for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio;
[00380] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00381] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00382] Rº? é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, ou um átomo de cloro;
[00383] “coma condição de que ambos, R' e R?à, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo;
[00384] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00385] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00386] Rº? é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, ou um átomo de cloro;
[00387] “coma condição de que ambos, R' e R?à, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo com a exceção se R3 for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio;
[00388] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00389] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00390] R' é um grupo trifluorometila;
[00391] Rº éum átomo de hidrogênio
[00392] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00393] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00394] R' éumátomo de hidrogênio
[00395] Rº é um grupo trifluorometila;
[00396] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00397] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00398] R3é um grupo C1-C3-alquila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo heterocicloalqui- la e um grupo amino, que é substituído uma vez ou duas vezes com um grupo C1-C3-alquila
[00399] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô-
mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00400] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00401] Rºé um grupo C1-Cz3-alquila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo heterocicloalqui- la e um grupo amino, que é opcionalmente substituído uma ou duas vezes com um grupo C1-Cz-alquila,
[00402] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00403] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00404] R3?é um grupo C1-Cz3-alquila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo heterocicloalqui- la e um grupo amino, que é opcionalmente substituído uma ou duas vezes com um grupo C1-Cz-alquila,
[00405] “coma condição de que metila seja excluída.
[00406] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00407] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00408] R3é um grupo C1-C3-alquila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo heterocicloalquila e um grupo amino, que é opcionalmente substituído uma ou duas vezes com um grupo C1-C3- alquila,
[00409] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00410] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00411] R? é selecionado a partir de um grupo -(CH2);-O-CH3, um grupo -CH>2-(morfolin-4-ila), um grupo -CH2-N(CH3)>,
[00412] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00413] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00414] Rôé um grupo C2-Cs-alquenila, que é opcionalmente substi- tuído com um grupo C1-C3-alcóxi,
[00415] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00416] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00417] R$ é um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-C3-haloalquila
[00418] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00419] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00420] R$ é um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes independentemente com um átomo de halogênio,
[00421] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00422] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00423] Ré um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-Ca-haloalquila
[00424] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00425] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00426] R3é um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes independentemente com um grupo C1-C3-alquila
[00427] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00428] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00429] R3é um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes independentemente com um grupo C1-C3-haloalquila
[00430] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00431] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00432] R3$é um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometila
[00433] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00434] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00435] R$ é um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, um grupo trifluorometila,
[00436] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00437] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00438] Ré um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um átomo de flúor, um átomo de cloro, e um grupo trifluorometila,
[00439] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô-
mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00440] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00441] Ré um grupo fenila que é substituído com um átomo de cloro, ou um grupo trifluorometila,
[00442] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00443] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00444] R$ é um grupo fenila que é substituído com um átomo de flúor, ou um grupo trifluorometila,
[00445] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00446] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00447] Ré um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um átomo de flúor, e um átomo de cloro,
[00448] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00449] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00450] R3é um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um átomo de flúor,
[00451] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00452] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00453] R3é um grupo fenila que é substituído com um átomo de flúor,
[00454] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00455] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00456] Ré um grupo fenila que é substituído com um átomo de cloro,
[00457] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00458] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00459] Ré um grupo fenila que é substituído com um grupo trifluo- rometila,
[00460] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00461] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre-
sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00462] Ré um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente se- lecionado a partir deum átomo de flúor, um grupo hidróxi, e um grupo C1-C3-alquila, qo Do
[00463] Um grupo , um grupo , um gru-
N e
[00464] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00465] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00466] R3é um grupo heteroarila de 5a 10 membros que é substi- tuído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecio- nado a partir de um grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, e um grupo difluorometila,
[00467] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00468] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00469] R3é um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que é substi- tuído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecio- nado a partir de um grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, e um grupo difluorometila,
[00470] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo com a condição de que sem R? não subst. = piperidina, morfolina, piridina são excluídas.
[00471] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00472] R?é um grupo heteroarila de 5 a 6 membros que é substitu- ído uma ou mais vezes com um grupo independentemente seleciona- do a partir deum grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, e um grupo difluorometila,
[00473] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00474] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00475] R?é um grupo heteroarila de 5 a 6 membros que é substitu- ído uma ou mais vezes com um grupo independentemente seleciona- do a partir deum átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluo- rometila, e um grupo difluorometila,
[00476] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo com a condição de que sem Rº não subst. = piperidina, morfolina, piridina são excluídas.
[00477] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00478] R3?é um grupo heteroarila de 5a6 membros que é substitu-
ído uma ou mais vezes com um grupo independentemente seleciona- do a partir de um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluo- rometila, e um grupo difluorometila,
[00479] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00480] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00481] R3é um grupo heteroarila de 5 a 6 membros que é substitu- ído uma ou mais vezes com um grupo independentemente seleciona- do a partir de um grupo trifluorometila e um grupo difluorometila,
[00482] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00483] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00484] Ré um grupo heteroarila de 5 membros que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, e um grupo difluorometila,
[00485] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00486] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00487] R3é um grupo heteroarila de 6 membros que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, e um grupo difluorometila,
[00488] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00489] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00490] R3é um grupo heteroarila de 7 membros que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, e um grupo difluorometila,
[00491] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00492] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00493] Ré um grupo heteroarila de 8 membros que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, e um grupo difluorometila,
[00494] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00495] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00496] R3é um grupo heteroarila de 9 membros que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, e um grupo difluorometila,
[00497] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00498] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00499] R3é um grupo heteroarila de 10 membros que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, e um grupo difluorometila,
[00500] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00501] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00502] R?é um grupo C1-Cs-alcóxi que é opcionalmente substituí- do com um grupo independentemente selecionado a partir de grupo C1-C3a-haloalquila, um grupo hidróxi, um grupo C1-Ca-alcóxi, um grupo Ca-Cse-cicloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros, e um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, com a condição de que um grupo metóxi não substituído seja excluído;
[00503] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00504] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00505] —R3é um grupo NRºR$, e
[00506] Rº éum átomo de hidrogênio;
[00507] Rô é selecionado a partir de
[00508] um grupo C1-C3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-haloalquila, um grupo Ca-Cse-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-Ca-hidroxialquila,
[00509] — com a condição de que um grupo C1-C3-alquila que é subs- tituído com um grupo piridila não substituído ou um grupo furanila não substituído e um grupo hidróxi como um substituinte único seja excluí- do
[00510] e
[00511] um grupo Cs-Cs-cicloalquila;
[00512] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00513] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais: “*. So H
[00514] Ré umgrupo ;
[00515] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00516] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00517] Rº é selecionado a partir de um grupo -(CH2)3-O0-CH3, um grupo —CH>2-(morfolin-4-ila), um grupo -CH2-N(CH3),, um grupo -CH=C(CH3)2, um grupo -CH=CH-CH2-0-CH3, um grupo -CH=CH-CH>2- O-CH2-CH3, um grupo ciclopent-1-en-1-ila, um grupo 4-clorofenila, um grupo 4-fluoro-fenila, um grupo 4-fluoro-2-metil-fenila, um grupo 3- fluoro-4-metil-fenila, um grupo 4-fluoro-2-trifluorometil-fenila, um grupo 3-hidroxi-piperidin-1-ila, um grupo 4,4-difluoro-piperidin-1-ila, um grupo on 4-etil-4-hidroxi-piperidin-1-ila, um grupo , um grupo 3- hidroxi-3-metil-pirrolidin-1-ila, um grupo 4-metil-piperazin-1-ila, um gru- po 2-amino-piridin-4-ila, um grupo 3-cloro-piridin-6-ila, um grupo 3- fluoro-pirazol-1-ila, um grupo 3-trifluorometil-pirazol-1-ila, um grupo 1- difluorometilpirazol-4-ila, um grupo 4-trifluorometil-1,2,3-triazol-2-ila, um grupo -NH-CH>-(pirazol-3-ila), um grupo -NH-CH>-(pirazol-5-ila), um grupo -NH-CH>-pirazin-2-ila, um grupo -NH-CH2-CH(OH)CF3, um ás S H grupo , um grupo NH-ciclopentila, um grupo -O- (CH2)-CH3 , um grupo -O-(CH2)>-C(CH3)s, um grupo -O-(CH>2)- CH(CH3)-OH, um grupo -O-(CH2)-C(CH3)-OH, um grupo -O-CH2- (pirazol-3-ila), um grupo -O-(CH2)-O-CH3, um grupo -O-CH>2- ciclobutila, um grupo -O-CH>-tetraidrofuran-2-ila, um grupo -O-(CH2)2- CF3, um grupo -O-(CH2)3CHs,
[00518] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00519] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00520] “Ré um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3-alquila;
[00521] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00522] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00523] Rºé um átomo de hidrogênio;
[00524] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00525] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00526] Ré um grupo C1-C3-alquila;
[00527] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00528] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00529] “Ré um grupo metila;
[00530] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00531] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00532] “Ré um grupo metila com configuração S;
[00533] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô-
mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00534] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00535] Rº é
[00536] um grupo C1-C3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo hidróxi, um grupo C1-C3a-haloalquila, um grupo Ca-Ce-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-C3- hidroxialquila,
[00537] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00538] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00539] Rº é
[00540] um grupo C1-C3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir deum gru- po heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo hi- dróxi, um grupo C1-Ca-haloalquila, um grupo Ca-Ce-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-C3-hidroxialquila,
[00541] coma condição de que um grupo C1-C3-alquila que é subs- tituído com um grupo piridila não substituído ou um grupo furanila não substituído ou um grupo hidróxi com um substituinte único seja excluí- do
[00542] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00543] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00544] Rº é
[00545] um grupo C1-C3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-haloalquila, um grupo Ca-Cse-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-Ca-hidroxialquila,
[00546] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00547] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00548] Rº é
[00549] “um grupo C1-C3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-haloalquila, um grupo Ca-Cse-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-Ca-hidroxialquila,
[00550] — com a condição de que um grupo C1-C3-alquila que é subs- tituído com um grupo piridila não substituído ou um grupo furanila não substituído e um grupo hidróxi como um substituinte único seja excluí- do,
[00551] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00552] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre-
sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00553] Rº é
[00554] um grupo C1-C3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-haloalquila, um grupo Ca-Cse-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-Ca-hidroxialquila,
[00555] coma condição de que um grupo C1-C3-alquila que é subs- tituído com um grupo piridila não substituído ou um grupo furanila não substituído e um grupo hidróxi como um substituinte único seja excluí- do
[00556] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00557] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00558] Rº é
[00559] um grupo C1-C3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-haloalquila, um grupo Ca-Cse-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-Ca-hidroxialquila,
[00560] com a condição de que um grupo C1-C3-alquila que é subs- tituído com um grupo piridila não substituído como um substituinte úni- co seja excluído
[00561] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00562] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00563] Rº é
[00564] um grupo C1-C3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-haloalquila, um grupo Ca-Cse-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-Ca-hidroxialquila,
[00565] — com a condição de que um grupo C1-C3-alquila que é subs- tituído com um grupo furanila não substituído como um substituinte único seja excluído
[00566] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00567] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto, a pre- sente invenção inclui compostos de fórmula (1), supra, nos quais:
[00568] Rº é
[00569] um grupo C1-C3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3-haloalquila, um grupo Ca-Cse-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-C;a-hidroxialquila,
[00570] coma condição de que um grupo C1-C3-alquila que é subs- tituído com um grupo hidróxi como um substituinte único seja excluído
[00571] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00572] Em modalidades adicionais, a presente invenção inclui compostos de fórmula (1), ou um estereoisômero, um tautômero, um N-
óxido, um hidrato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisômero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00573] Em modalidades adicionais, a presente invenção inclui compostos de fórmula (1), ou um tautômero, an N-oxide, ou um sal do mesmo ou um sal de um tautômero ou um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00574] Em modalidades adicionais, a presente invenção inclui compostos de fórmula (1), ou um tautômero, ou um sal do mesmo, ou um sal de um tautômero, ou uma mistura dos mesmos.
[00575] Em outras modalidades adicionais, a presente invenção in- clui compostos de fórmula (1), ou um sal do mesmo ou uma mistura dos mesmos.
[00576] Em modalidades adicionais, a presente invenção inclui compostos de fórmula (1), que são sais.
[00577] Em modalidades adicionais, a presente invenção inclui compostos de fórmula (1), que são sais de amina ou sais com ácidos orgânicos.
[00578] Em modalidades adicionais, a presente invenção inclui compostos de fórmula (1), que são sais com ácidos orgânicos particu- larmente formados com ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitá- veis.
[00579] Em modalidades adicionais, a presente invenção inclui compostos de fórmula (1), que são sais de amina, particularmente for- mados com aminas farmaceuticamente aceitáveis.
[00580] Em modalidades adicionais, a presente invenção inclui compostos de fórmula (1), que são um tautômero, ou um sal do mesmo ou um sal de um tautômero ou uma mistura dos mesmos.
[00581] Em modalidades adicionais, a presente invenção inclui compostos de fórmula (1), que são um N-óxido, ou um sal do mesmo ou um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00582] Em uma modalidade adicional específica do primeiro as- pecto, a presente invenção inclui combinações de duas ou mais das modalidades mencionadas acima sob o título "modalidades adicionais do primeiro aspecto da presente invenção".
[00583] Além disso, entende-se que a invenção inclui qualquer sub- combinação das modalidades únicas divulgadas no presente docu- mento para certos resíduos ou combinadas com uma sub-combinação de resíduos de fórmula (1) conforme apresentado nas reivindicações.
[00584] A presente invenção inclui qualquer sub-combinação dentro de qualquer modalidade ou aspecto da presente invenção dos com- postos de fórmula geral (1), supra.
[00585] A presente invenção inclui qualquer sub-combinação dentro de qualquer modalidade ou aspecto da presente invenção de compos- tos intermediários de fórmula geral (IV) e (V).
[00586] A presente invenção inclui os compostos de fórmula geral (1) que são divulgados na seção de exemplos deste texto, infra. Síntese geral de compostos de fórmula geral (1) A. Via de síntese geral
[00587] Os compostos de acordo com a invenção de fórmula geral (1) podem ser preparados de acordo com os esquemas 1, 2 e 3 a se- guir. Os esquemas e procedimentos descritos abaixo ilustram vias sin- téticas para os compostos de fórmula geral (1) da invenção e não de- vem ser limitantes. Está claro para o versado na técnica que a ordem de transformações conforme exemplificadas nos esquemas 1, 2 e 3 pode ser modificada de várias formas. A ordem de transformações exemplificada nesses esquemas não deve portanto ser limitante. Além disso, a interconversão de qualquer um dos substituintes R', R2?, R$ ou Rº pode ser alcançada antes e/ou depois das transformações exempli- ficadas. Essas modificações podem ser como a introdução de grupos protetores, clivagem de grupos protetores, redução ou oxidação de grupos funcionais, halogenação, metalação, substituição ou outras re- ações conhecidas do versado na técnica. Essas transformações inclu- em aquelas que introduzem uma funcionalidade que permite mais in- terconversão de substituintes. Os grupos protetores apropriados e a sua introdução e clivagem são bem conhecidos do versado na técnica (vide, por exemplo T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Group protetors in Organic Synthesis, 3"* edition, Wiley 1999). Exemplos específicos são descritos nos parágrafos subsequentes.
[00588] Cinco vias para a preparação de compostos de fórmula ge- ral (1) são descritos nos esquemas 1,2e3. Via 1 (via Grignard) o Pg No ; nº NE DOE o So Rg R R É R C (O) (1) (M) 0 especialmente para R=CHs: o Pg No ; nº ASS AE IO = So E CH; R É RÊ& S 3 (1) (1) (NM) (1) Esquema 1
[00589] Esquema 1: Via para a preparação de compostos de fórmu- la geral (1) a partir de compostos de fórmula (11) e (Ill), nos quais R', R?, Rô (potenciais contendo grupos funcionais adequadamente prote- gidos), e Rº tem o significado conforme definido supra e M é um grupo contendo metal, tal como Li, ou MgBr, ou MgClI; e DG é um grupo des- locável a partir de compostos de fórmula (III) por reagentes de fórmula (11), particularmente porém sem se limitar a N(OCH3)CH3 (amida de Weinreb); e PG é um grupo protetor adequado para grupos amina, por exemplo um grupo carbamato tal como terc-butil-carbamato (Boc). Os compostos de fórmula (11) e (Ill) são conhecidos do versado na técnica e podem ser prontamente preparados a partir de precursores comerci- almente disponíveis através de métodos conhecidos.
[00590] (a) THF, -20 ºC — 20 ºC, 1h - 24h, (b) 1. HNNHCOOCH;, HCl, MeOH; 2. TFA, DCM, 0 ºC — 20 ºC; 3. NaOEt/EtOH ou NaO- Me/MeOH, 20 ºC;
[00591] Os compostos de fórmula (1) contendo centros quirais po- dem ser opcionalmente separados por métodos conhecidos do versa- do na técnica, tal como por exemplo, cromatografia quiral, para obter enantiômeros ou diastereômeros individuais.
[00592] Os compostos (II) estão tanto comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os procedimentos disponí- veis a partir do domínio público, conforme compreensível ao versado na técnica. Os exemplos específicos são descritos na seção experi- mental. Via 2: Síntese alternativa de um subconjunto de compostos de fórmula geral (1), compostos de fórmula geral (la) Parte |: Síntese dos compostos intermediários de fórmula (V) 1 o Pg Wo AB SE 2 So KR R “ e “x E (la) (1) (Na) Mv Esquema 2
[00593] “Esquema 2: Via para a preparação de compostos interme- diários de fórmula (V), nos quais R', R2 e Rº têm o significado confor- me definido supra; o significado de X é conforme definido abaixo no contexto do esquema 3 e os parágrafos (i), ()), (k) para compostos de fórmula (V).
[00594] (a) THF,-20ºC -— 20ºC, 1h- 24h, (b) 1. HNNHCOOCH;, HCl, MeOH; 2. TFA, DCM, 0 ºC — 20 ºC; 3. NaOEt/EtOH ou NaO-
Me/MeOH, 20 ºC;
[00595] — Compostos de fórmula (V) contendo centros quirais podem ser opcionalmente separados por métodos conhecidos do versado na técnica, tal como por exemplo cromatografia quiral, para obter enanti- ômeros ou diastereômeros individuais. Parte |l: Conversão dos compostos intermediários de fórmula (V) nos compostos de fórmula geral (la): (O) / X=Cl,Br NX R$ No RR Rº i kn" (o) Rº ó Ly x X=F,CIBr ê
RR RR formula (V) formula (la) N (K) / X=Cl,Br
[00596] (i): R$= um grupo alquila substituído, uma alquenila opcio- nalmente substituída, um grupo cicloalquenila, um grupo fenila substi- tuído ou um grupo heteroarila substituído,
[00597] —()), (I): R$ = NRºRº, heterocicloalquila N-ligada opcional- mente substituída, ou heteroarila N-ligada subst., Esquema 3
[00598] Esquema 3:Via para a preparação de compostos de fórmu- la geral (1) através da fórmula (V) nos quais R', RQ e Rº têm o signifi- cado conforme definido supra, nos quais Rº na fórmula geral (la) é se- lecionado a partir de um grupo metila substituído, uma alquenila opci- onalmente substituída, um grupo cicloalquenila, um grupo fenila substi- tuído, um grupo heteroarila substituído conforme definido em maiores detalhes abaixo no parágrafo (i) para R*; ou Rº é NRSR6, ou um grupo heterocicloalquila N-ligado opcionalmente substituído ou um grupo he- teroarila N-ligado substituído, conforme definido em maiores detalhes abaixo no parágrafo (j) e (k), respectivamente; e nos quais os termos "heterocicloalquila N-ligada" e "heteroarila N-ligada" se referem a uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros, ou um grupo heteroarila, confor- me definido para Rô supra, o qual é ligado ao resto da molécula atra- vés de um átomo de nitrogênio que constitui um átomo de anel do re- ferido grupo heterocicloalquila ou heteroarila.
(i) Via 2 através do acoplamento Suzuki com compostos de orga- noboro
[00599] compostos de fórmula geral (1), nos quais Rº é R* conforme definido abaixo para as fórmulas (Vla), (VIb) e (Vlc), podem ser obti- dos ao reagir compostos intermediários de fórmula (V), nos quais
[00600] Xé Cl, Br, (conforme refletido no esquema 3), ou um grupo selecionado a partir de (C1-Ca-alquilsulfonil)óxi, (C1-Ca-fluoroalquilsul- fonil)óxi e (fenilsulfonil)óxi, a fenila presente em (fenilsulfonil)óxi sendo opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substi- tuintes, cada um deles independentemente selecionados a partir de halogênio, nitro, ciano, C1-Ca-alquila e C1-Ca-alcóxi;
[00601] R'ouR?são conforme definidos supra porém são diferen- tes de CI, Br, lj e
[00602] Rº é conforme definido supra,
[00603] “com ácidos borônicos R“B(OH)> (fórmula (Vla)), ou ésteres borônicos RB(OR”), (fórmula (VIlb)), ou sais de tetrafluoroborato R“BF4 (fórmula (Vlc)),
[00604] na presença de
[00605] uma base, tal como carbonato de potássio ou acetato de potássio,
[00606] um catalisador de paládio, tal como diclorobis(trifenilfosfina) paládio, tetracistrifenilfosfinapaládio(O0), acetato/trisciclohexilfosfina de palásio (II), tris(dibenzilideneacetona)dipaládio, cloreto de bis(difenilfo- finaferrocenil)paládio(l!l), dímero 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil|midazol-2- ilideno(1,4-naftoquinona)paládio, alil(cloro)(1,3-dimesitil-1,3-diidro-2H- imidazol-2-ilideno)paládio, acetato/diciclohexil(2',4',6'-triisopropil-bifenil- 2-il)fosfina de paládio (II), aduto monodiclorometano cloreto de [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(I!I), [1,1"-Bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(ll), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'"-triilsopropil-1,1'-bife- nil)[2-(2'-amino-1,1"-bifenil)]paládio(l!), acetato de paládio(ll) e (2-dici- clohexilfosfino-2',4',6"-trilsopropil-1,1"-bifenil)[2-(2-amino-1,1"-bifenil)] paládio(l!l), particularmente cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6"'-trilsopro- pil-1,1"-bifenil)[2-(2-amino-1,1"-bifenil]Jpaládio(!!),
[00607] e, opcionalmente, um ligante adicional, tal como 2-(diciclo- hexilfosfino)-2',4',6'”-triisopropilbifenila,
[00608] em um solvente, tal como dioxano, tolueno, ou água, ou uma mistura dos mesmos, sob atmosfera de nitrogênio ou argônio, em 80ºC-120ºC, por 2h-7d;
[00609] pelo qual
[00610] Ré
[00611] um grupo metila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo selecionado a partir de uma C1-C3-alquila, um grupo C1-C3- alcóxi, um grupo heterocicloalquila e um grupo amino que é substituído uma ou duas vezes por um grupo C1-C3-alquila,
[00612] um grupo C2-Cs-alquenila, que é opcionalmente substituído com um grupo C1-C3-alcóxi,
[00613] um grupo Cs-Cs-cicloalquenila,
[00614] um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, um grupo trifluorometila,
[00615] um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que é opcional- mente substituído uma ou mais vezes com um grupo independente-
mente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, e um grupo difluorometila,
[00616] RR é Ci-Cs-alquila, ou os dois resíduos RY juntos são um grupo C2-Cç-alquileno, particularmente -C(CH3).-C(CH3)2- para formar um pinaco!l éster.
[00617] Conforme prontamente compreendido pelo versado na téc- nica, os compostos de fórmula geral (1) preparados, por exemplo, por um acoplamento Suzuki, nos quais R3 caracteriza um grupo compre- endendo uma ligação dupla olefínica (por exemplo, caso Rº seja al- quenila, cicloalquenila ou), podem ser prontamente convertidos em compostos nos quais Rô caracteriza o grupo saturado correspondente (por exemplo, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila) através de méto- dos conhecidos do versado na técnica, tal como hidrogenólise catalíti- ca usando um catalisador adequado, tal como paládio em carbono.
[00618] (j) via 2 através de substituição aromática nucleofílica para introduzir substituintes de R? selecionados a partir de - NRºRº, uma heterocicloalquila N-ligada, um grupo heteroarila N- ligado, pelo qual o termo "N-ligado" deve ser entendido conforme des- crito no contexto do esquema 3.
[00619] Os compostos de fórmula geral (1), nos quais
[00620] R3é selecionado a partir de -NRºR$, uma heterocicloalquila N-ligada de 4 a 6 membros, um grupo heteroarila N-ligado, pelo qual o termo "N-ligado" deve ser entendido conforme descrito no contexto do esquema 3, e nos quais os termos "heterocicloalquila de 4 a 6 mem- bros", e "heteroarila" são constituídos e opcionalmente substituídos conforme definido para R3, supra,
[00621] “podem ser obtidos ao se reagir compostos intermediários de fórmula (V), nos quais
[00622] Rºitemo significado conforme definido supra,
[00623] XérF,ClouBr (conforme refletido no esquema 3), e caso X seja CI ou Br, R' ou Rº podem não ser F; particularmente X é F;
[00624] R'eR? têm o significado conforme definido supra, com a condição de que caso X seja CI ou Br, R' ou R? podem não ser F, e com a condição de que pelo menos um de R' e R? exerça um efeito de retirada de elétrons; particularmente, R' é selecionado a partir de flúor, e —-CF3, e R? é hidrogênio ou flúor; mais particularmente, R' é -CF;3 e R? é hidrogênio;
[00625] com uma amina correspondente, opcionalmente como uma base livre ou como um sal, tal como um sal de cloridrato, selecionado a partir de HNRSRº e uma amina cíclica caracterizando um N-H como um átomo de anel, a referida amina cíclica sendo selecionada a partir de um heterocicloalcano de 4 a 6 membros, e um heteroareno conten- do um N-H como um átomo de anel, respectivamente,
[00626] opcionalmente na presença de uma base, tal como trietila- mina, DIPEA, ou carbonato de césio, em um solvente inerte, tal como THF, CH;CON, DMF ou DMSO, em temperaturas opcionalmente eleva- das que variam de RT a 160ºC, particularmente de 60ºC a 150ºC, por 2h-7d;
[00627] pelo qual
[00628] RºéH, eR$ºé selecionado a partir de
[00629] um grupo C1-C3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo hidróxi, um grupo C1-C3a-haloalquila, um grupo Ca-Ce-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-C3- hidroxialquila, e
[00630] um grupo Cs-Cs-cicloalquila;
[00631] (k) Via alternativa através do metal de transição catali- sado, particularmente aminação de paládio catalisada, para intro- duzir substituintes de Rº selecionados a partir de -NRºRº, um gru-
po heterocicloalquila N-ligado, um grupo heteroarila N-ligado, pelo qual o termo "N-ligado" deve ser compreendido conforme descrito no contexto do esquema 3.
[00632] Os compostos de fórmula geral (1), nos quais Rº é selecio- nado a partir de -NRºRº, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 mem- bros N-ligado, um grupo heteroarila N-ligado, pelo qual o termo "N- ligado" deve ser compreendido conforme descrito no contexto do es- quema 3, e nos quais os termos "heterocicloalquila de 4 a 6 membros" e "heteroarila" são constituídas e opcionalmente substituídas conforme definido para R?, supra, podem ser obtidos através da reação de com- postos intermediários de fórmula (V), nos quais
[00633] XédcCl, Br, (conforme refletido no esquema 3), ou um grupo selecionado a partir de (C1-Ca-alquilsulfonil)óxi, (C1-Ca-fluoroalquilsul- fonil)óxi e (fenilsulfonil)óxi, a fenila presente em (fenilsulfonil)óxi sendo opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substi- tuintes, cada um deles independentemente selecionado a partir de ha- logênio, nitro, ciano, C1-Ca-alquila e C1-Ca-alcóxi;
[00634] R'ouR?são conforme definidos supra, porém são diferen- tes de Cl, Br; particularmente, R' é -CF3 e R? é hidrogênio;
[00635] Rºitemo significado conforme definido supra,
[00636] com uma amina correspondente, opcionalmente como uma base livre ou como um sal, tal como um sal de cloridrato, selecionado a partir de HNRºRº e uma amina cíclica caracterizando um N-H como um átomo de anel, a referida amina cíclica sendo selecionada a partir de um heterocicloalcano de 4 a 6 membros, e um heteroareno conten- do um N-H como um átomo de anel, respectivamente,
[00637] na presença de uma base, tal como fosfato de potássio ou carbonato de césio, um catalisador de paládio, tal como tris(dibenzili- denoacetona)dipaládio(O0), um ligante, tal como 2-(diciclohexilfosfino)- 2'4' 6'-trilsopropil-1,1'-bifenila ou 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno,
em um solvente inerte, tal como dioxano ou tolueno, em temperaturas elevadas que variam de 60-160ºC, por 2h-7d;
[00638] pelo qual
[00639] RºéH, eR$ºé selecionado a partir de
[00640] um grupo C1-C3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir deum gru- po heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo hi- dróxi, um grupo C1-Ca-haloalquila, um grupo Ca-Ce-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-C3-hidroxialquila, e
[00641] um grupo Cs-Cs-cicloalquila;
[00642] Os compostos de fórmula (1) assim obtidos contendo cen- tros quirais podem ser opcionalmente separados através de cromato- grafia quiral para obter enantiômeros ou diastereômeros individuais. Via 3: Síntese alternativa de um subconjunto de compostos de fórmula geral (1), compostos de fórmula geral (Ib) em que Rº é um grupo alcóxi opcionalmente substituído Parte |: Síntese de compostos intermediários de fórmula (V)
H R M o Pg RÍ n no Rº r€ RR Rº x x R Dá RR (la) (1) (Ia) [NV] e especialmente para R=CHsz: Rº Mm o ro oo XI AE CAE a So Rg CH; x E x C (la) (0) (Na) (VV) Esquema 4
[00643] Esquema 4: Via para a preparação de compostos interme- diários de fórmula (V), nos quais R', R2 e Rº têm o significado confor- me definido supra; o significado de X é conforme definido abaixo no contexto do Esquema 5 e os parágrafos (m), (n), (0) para compostos de fórmula (V).
[00644] (a) THF,-20ºC-20ºC,1h-24h,
[00645] —(b) 1. HNNHCOOCH;3, HCl, MeOH; 2. TFA, DCM, 0ºC — 20ºC; 3. NAOEV/EtOH or NaOMe/MeOH, 20ºC;
[00646] Os compostos de fórmula (V) contendo centros quirais po- dem ser opcionalmente separados por métodos conhecidos do versa- do na técnica, tal como por exemplo cromatografia quiral, para obter enantiômeros ou diastereômeros individuais. Parte |l: Conversão dos compostos intermediários de fórmula (V) nos compostos de fórmula geral (Ib): (m) PÁ X=F,Cl NX RO Noo RN o S 6 k pr ) D.A T N o Nº x X=CI,Br,| Ro R Rn formula (V) formula (lb) N (o) / X=O0Pg2 (m), (n), (o):
[00647] Rº=um grupo C1-Cs-alguila que é opcionalmente substituí- do com um grupo independentemente selecionado a partir de grupo C1-C3a-haloalquila, um grupo hidróxi, um grupo C1-Ca-alcóxi, um grupo Ca-Cse-cicloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, com a condição de que um grupo metila não substituído seja excluído; e Pg2 é um grupo protetor ade- quado para grupos hidróxi, por exemplo um grupo benzila.
Esquema 5
[00648] Esquema 5: Via para a preparação de compostos de fórmu- la geral (Ib) através da fórmula (V) nos quais R', R? e Rº têm o signifi- cado conforme definido supra, nos quais Rº na fórmula geral (1) é um grupo C1-Cs-alcóxi que é opcionalmente substituído com um grupo se- lecionado a partir do grupo C1-Ca-haloalquila, um grupo hidróxi, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo Ca-Cse-cicloalquila, um grupo heterociclo- alquila de 4 a 6 membros, e um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, com a condição de que um grupo metóxi não substituído seja excluído.
[00649] (m)Via3 através da substituição aromática nucleofílica para introduzir substituintes de Rºà, em que Rº é um grupo alcóxi opcionalmente substituído
[00650] Os compostos de fórmula geral (lb), podem ser obtidos através da reação de compostos intermediários de fórmula (V), nos quais
[00651] Rºitemo significado conforme definido supra,
[00652] XéF ou Cl (conforme refletido no esquema 5), e caso X seja Cl, R' ou R? pode não ser F; particularmente X é F;
[00653] R'eR? têm o significado conforme definido supra, com a condição de que se X for CI, R' ou R? podem não ser F, e com a con- dição de que pelo menos um de R' e R? exerça um efeito de retirada de elétrons; particularmente, R' é selecionado a partir de flúor e —-CF3, e R? é hidrogênio ou flúor; mais particularmente, R' é -CF3 e R? é hi- drogênio;
[00654] — com um álcool correspondente R/-OH (R? conforme defini- do acima), opcionalmente como o álcool ou como um sal de alcóxido, tal como um sal de sódio ou potássio,
[00655] opcionalmente na presença de uma base forte, tal como terc-butóxido de potássio, ou hidreto de sódio ou metal sódio,
[00656] opcionalmente em um solvente inerte, tal como THF ou
DMF,
[00657] — opcionalmente na presença de uma base, tal como carbo- nato de césio, em um solvente, tal como DMSO, opcionalmente em temperaturas elevadas que variam de RT a 160ºC, particularmente de 60ºC a 150ºC, por 2h-7d;
[00658] pelo qual
[00659] “R” é um grupo C1-Cs-alquila que é opcionalmente substituí- do com um grupo independentemente selecionado a partir do grupo C1-C3a-haloalquila, um grupo hidróxi, um grupo C1-Ca-alcóxi, um grupo Ca-Cse-cicloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, com a condição de que um grupo metila não substituído seja excluído.
[00660] (n) Via alternativa através do metal de transição catali- sado, particularmente aminação de paládio catalisada, para intro- duzir substituintes de R?, em que Rº é um grupo alcóxi opcionalmen- te substituído
[00661] Os compostos de fórmula geral (lb), podem ser obtidos através da reação de compostos intermediários de fórmula (V), nos quais
[00662] XécCl,Br, |, (conforme refletido no esquema 5), ou um gru- po selecionado a partir de (C1-Ca-alquilsulfonil)óxi, (C1-Ca-fluoroalquil- sulfonil)óxi e (fenilsulfonil)óxi, a fenila presente em (fenilsulfonil)óxi sendo opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes, cada um deles independentemente selecionado a partir de halogênio, nitro, ciano, C1-Ca-alquila e C1-Ca-alcóxi;
[00663] R'ouR?são conforme definidos supra mas são diferentes de CI, Br, |; particularmente, R' é -CF3 e R? é hidrogênio;
[00664] Rºtemo significado conforme definido supra,
[00665] — com um álcool correspondente R”-OH,
[00666] na presença de uma base, tal como fosfato de potássio ou carbonato de césio, um catalisador de paládio, tal como metanossulfo- nato de [(2-di-terc-butilfosfino-3,6-dimetoxi-2',4',6"-trilsopropil-1,1"-bife- nil)-2-(2-amino-1,1"-bifenil)]Jpaládio(ll) ou metanossullfonato de [(2-di- terc-butilfosfino-3-metoxi-6-metil-2',4' 6"-triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2- aminobifenil)]paládio(l!), opcionalmente um ligante, tal como 2-di(terc- butil )fosfino-2',4',6"-trilsopropil-3-metoxi-6-metilbifenila ou 2-(di-terc- butilfosfino)-2',4',6"- trilsopropil-3,6-dimetoxi-1,1"-bifenila, em um sol- vente inerte, tal como dioxano ou tolueno, em temperaturas elevadas que variam de 60-160ºC, por 2h-7d;
[00667] pelo qual
[006688] Rº=é um grupo C1-Cs-alquila que é opcionalmente substi- tuído com um grupo selecionado a partir de um grupo C1-C3- haloalquila, um grupo hidróxi, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo Ca-Cs- cicloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros, e um gru- po heteroarila de 5 a 6 membros, com a condição de que um grupo metila não substituído seja excluído.
[00669] Os compostos de fórmula (1) assim obtidos contendo cen- tros quirais podem ser opcionalmente separados através de cromato- grafia quiral para obter enantiômeros ou diastereômeros individuais.
[00670] (o) Via alternativa através da reação Mitsunobu, para introduzir substituintes de Rº, em que Rº é um grupo alcóxi opcio- nalmente substituído
[00671] Os compostos de fórmula geral (Ib), podem ser obtidos em um procedimento de duas etapas (Etapa 0-1 (remoção do grupo prote- tor Pg2), seguido pela etapa 0-2 (reação de Mitsunobu)).
[00672] (o-1) Os compostos de fórmula geral (V), onde X é -OH, podem ser obtidos através da reação de compostos intermediários de fórmula (V), nos quais
[00673] Xé OPg2, onde Pg2 é um grupo protetor adequado para grupos hidróxi, por exemplo um grupo benzila;
[00674] R!,R?º,eRº tem o significado conforme definido supra,
[00675] “com gás hidrogênio, na presença de um catalisador de pa- ládio, tal como paládio em carbono, em um solvente, tal como etanol, em temperaturas que variam de temperatura ambiente até 60ºC, por 2h-3d, em pressão de hidrogênio que varia de 1 bar a 10 bar, particu- larmente 1 bar.
[00676] (0-2) os compostos de fórmula geral (Ib), podem ser obtidos através da reação de compostos intermediários de fórmula (V), nos quais X é -OH,
[00677] R!,R?,eRº tem o significado conforme definido supra,
[00678] “com um álcool correspondente R/-OH,
[00679] na presença de um dialquilazodicarboxilato, particularmente diisopropilazodicarboxilato,
[00680] uma fosfina, tal como trifenilfosfina, em um solvente inerte, tal como THF, em temperaturas que variam de 0ºC até a temperatura ambiente, por 2h-3d;
[00681] pelo qual
[00682] Rº=é um grupo C1-Cs-alquila que é opcionalmente substi- tuído com um grupo independentemente selecionado a partir de grupo C1-C3a-haloalquila, um grupo hidróxi, um grupo C1-Ca-alcóxi, um grupo Ca-Cse-cicloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros, e um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, com a condição de que um grupo metila não substituído seja excluído.
[00683] Os compostos de fórmula (|) assim obtidos contendo cen- tros quirais podem ser opcionalmente separados através de cromato- grafia quiral para obter enantiômeros ou diastereômeros individuais.
[00684] “De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção inclui métodos de preparação de compostos de fórmula geral (1) con- forme definido supra, os referidos métodos compreendendo a etapa permitindo que um composto intermediário de fórmula geral (IV):
o Pg Rº NH
SS E Rê (IV) ;
[00685] — nos quais R', R? e Rô são conforme definidos para o com- posto de fórmula geral (1) conforme definido supra, e Pg significa um grupo protetor prontamente adequado para um grupo amina, tal como um grupo carbamato, mais particularmente um grupo terc-butoxicarba- mato,
[00686] parareagirna
[00687] etapa 1): com HWNNHCOOCH;3, sob condições acídicas (por exemplo ácido clorídrico) em uma solução alcóolica, por exemplo em metanol, e em
[00688] etapa 2): com ácido trifluoroacético (TFA) em diclorometano (DCM), em 0ºC — 20ºC; e em
[00689] etapa 3): sob condições básicas em temperatura ambiente, particularmente com NaOEt/EtOH ou NaOMe/MeOH, em 20 ºC;
[00690] — dando assim um composto de fórmula geral (|) No RÍ À í.
RR (O) ; nos quais R', R?, Rê e Rº are conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-8 ou qualquer modalidade supra.
[00691] “De acordo com um terceiro aspecto, a presente invenção inclui métodos de preparação de compostos de fórmula geral (1) con- forme definido supra, os referidos métodos compreendendo a etapa permitindo um composto intermediário de fórmula geral (Il):
o Pg Rº NH
SS E Rê (IV) ; nos quais R', R2 e R$ são conforme definidos para o composto de fór- mula geral (1) de acordo com a reivindicação 1, onde grupos funcionais contidos em Rº opcionalmente são adequadamente protegidos tal co- mo por exemplo um grupo hidróxi sendo protegido por PG2 conforme definido supra, e Pg significa um grupo protetor para um grupo amina,
[00692] —parareagirna
[00693] “etapa 1):comH NNHCOOCH;, sob condições acídicas em uma solução alcóolica, e em
[00694] etapa 2): com ácido trifluoroacético (TFA) em diclorometano (DCM), em 0ºC — 20ºC; e em
[00695] etapa 3): sob condições básicas em temperatura ambiente, particularmente com NaOEt/EtOH ou NaOMe/MeOH, em 20ºC;
[00696] “opcionalmente desprotegendo quaisquer grupos funcionais ainda protegidos,
[00697] dando assim um composto de fórmula geral (|)
H ; no R | NH Rê (O) ; nos quais R', Rºà, R$ e Rº são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1-8 ou qualquer modalidade supra.
[00698] Então opcionalmente convertendo o referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos dos referidos sais usando o(s) correspon- dente(s) (i) solventes e/ou (ii) bases ou ácidos.
[00699] Em uma modalidade adicional, a invenção provê um méto- do de preparação de um composto de fórmula (1) conforme descrito acima compreendendo ainda uma etapa para separar enantiômeros ou diastereômeros.
[00700] Em ainda uma outra modalidade, a invenção provê com- postos de fórmula (la)
RÍANÇDO Pa É Nº Rê Rê (la).
[00701] Em ainda uma outra modalidade, a invenção provê com- postos de fórmula (lb) Rà No
DA Rê
RR (lb).
[00702] Os métodos de obtenção dos compostos de fórmula (la) e fórmula (lb) a partir de compostos de fórmula (1) são conhecidos pelo versado na técnica, tal como por exemplo cromatografia, opcionalmen- te cromatografia quiral.
[00703] A presente invenção inclui métodos de preparação de com- postos da presente invenção de fórmula geral (I), os referidos métodos compreendendo as etapas conforme descrito na seção experimental no presente documento.
[00704] De acordo com um quarto aspecto, a presente invenção inclui compostos intermediários que são úteis para a preparação dos compostos de fórmula geral (1), supra.
[00705] Particularmente, a invenção inclui dois compostos interme- diários de fórmula geral (IV) : O Pg Rº NH Rê CcH3
RR (IN) nos quais R', R?, Rº e Rº são conforme definidos para o composto de fórmula geral (1) supra.
[00706] De acordo com um quinto aspecto, a presente invenção in- clui o uso dos referidos compostos intermediários para a preparação deum composto de fórmula geral (1) conforme definido supra.
[00707] Particularmente, a invenção inclui o uso de compostos in- termediários de fórmula geral (1): O Pg Rº NH Rê CcH3
RR (IN) nos quais R', R?, Rê e Rº e Pg são conforme definidos para o compos- to de fórmula geral (|) supra, para a preparação de um composto de fórmula geral (1) conforme definido supra.
[00708] Particularmente, a invenção inclui os compostos intermediá- rios de fórmula geral (V) :
H 4 R N. O 1 É R &, NH
N x
RR (V) nos quais R', R?º, R$ e Rº são conforme definidos para o composto de fórmula geral (1) supra e X um átomo de halogênio ou OPg2 pelo qual Pg2 é um grupo protetor adequado, tal como um grupo benzila.
[00709] “De acordo com um quinto aspecto, a presente invenção in- clui o uso dos referidos compostos intermediários para a preparação de um composto de fórmula geral (1) conforme definido supra.
[00710] Particularmente, a invenção inclui o uso de compostos in- termediários de fórmula geral (V): Rº No Rº S&S, NH
N ..
RR (V) nos quais R', R?, e Rº são conforme definidos para o composto de fórmula geral (|) supra, e X é um átomo de halogênio ou OPg2 pelo qual Pg2 é um grupo benzila, para a preparação de um composto de fórmula geral (1) conforme definido supra.
[00711] A presente invenção inclui os compostos intermediários que são divulgados na seção de exemplos deste texto, infra.
[00712] A presente invenção inclui qualquer sub-combinação dentro de qualquer modalidade ou aspecto da presente invenção de compos- tos intermediários de fórmula geral (IV) e (V), supra.
[00713] Os compostos de fórmula geral (|) da presente invenção podem ser convertidos em qualquer sal, particularmente sais farma- ceuticamente aceitáveis, conforme descrito no presente documento, através de qualquer método que seja conhecido do versado na técni- ca. Similarmente, qualquer sal de um composto de fórmula geral (1) da presente invenção pode ser convertido em um composto livre, através de qualquer método que seja conhecido do versado na técnica. Métodos de administração
[00714] Os compostos de fórmula geral (|) da presente invenção demonstram um espectro farmacológico de ação valioso, que poderia não ser predito. Verificou-se que os compostos da presente invenção inibem efetivamente a proliferação celular e é provável que assim os referidos compostos possam ser usados para o tratamento ou profila- xia de doenças, particularmente doenças hiperproliferativas em huma- nos e animais.
[00715] Mais particularmente, os compostos de fórmula (1) são ade- quados para o tratamento de um paciente que tem um câncer que se mostrou sensível ao tratamento com uma fosfodiesterase 3A/B, modu- lador do complexo (PDE3A e/ou B)-SLF12 através da detecção da co- expressão de PDESA e/ou PDE3SB e Schlafen 12 (SLFN12) e/ou SLFN12L mRNA, polinucleotídeos ou polipeptídeos e/ou uma falta de redução na expressão de CREB3L1 mRNA, polinucleotídeos ou poli- peptídeos em uma célula de câncer derivada dos referidos pacientes. Os compostos de fórmula (1) são seletivos para morte da célula de câncer enquanto minimizam a inibição enzimática de PDESA e PDES3B.
[00716] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para inibir o crescimento tumoral através da indução de uma formação de complexo SLFN12. Este método compreende administrar a um mamífero que necessita do mesmo, incluindo um humano, uma quan- tidade de um composto de fórmula geral (1) da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, isômero, polimorfo, metabólito, hidrato, solvato ou éster do mesmo, o qual é eficaz para tratar a doen- ça. Definições adicionais
[00717] Entende-se por "alteração" uma mudança (aumento ou re- dução) nos níveis de expressão, estrutura, ou atividade de um gene ou polipeptídeo conforme detectado por métodos padrão conhecidos na técnica tais como aqueles descritos no presente documento. Conforme usado no presente documento, em uma modalidade, uma alteração inclui uma mudança de cerca de 10% nos níveis de expressão, parti- cularmente uma mudança de cerca de 25%, mais particularmente uma mudança de cerca de 40%, e muito mais particularmente uma mudan- ça de cerca de 50% ou mais nos níveis de expressão. Em certas mo- dalidades, uma alteração inclui uma mudança de 10% ou menos (in- cluindo 10 %) nos níveis de expressão, particularmente uma mudança de 25% ou menos (incluindo 25%), mais particularmente uma mudan- ça de 40% ou menos (incluindo 40%), e ainda mais particularmente uma mudança de 50% ou menos (incluindo 50%) ou mais nos níveis de expressão. Em outras modalidades, uma alteração inclui uma mu- dança de 9% - 11% (incluindo 9% e 11%) nos níveis de expressão, particularmente uma mudança de 10%-25% (incluindo 10% e 25%), mais particularmente uma mudança de 25% - 40% (incluindo 25% e 40%), e ainda mais particularmente uma mudança de 40%-50% (inclu- indo 40% - 50%) ou mais do que 50% (incluindo 50%) nos níveis de expressão. Em outras certas modalidades, uma alteração inclui uma mudança de 9% - 11% (incluindo 9% e 11 %) nos níveis de expressão, particularmente uma mudança de 22%-28% (incluindo 22% e 28%), mais particularmente uma mudança de 35% - 45% (incluindo 35% e 45%), e muito mais particularmente uma mudança de 45% -55% (inclu- indo 45% - 55%) ou uma mudança maior ou igual a 55% nos níveis de expressão.
[00718] Entende-se por "fragmento" uma porção de um polipeptídeo ou molécula de ácido nucleico. Esta porção contém, particularmente, pelo menos cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80% ou cerca de 90% do comprimento total da molécula de ácido nucleico ou polipeptídeo de referência. Em certas modalidades, esta porção con- tém, particularmente, pelo menos 9%-11% (incluindo 9% e 11%), 18%-
22% (incluindo 18% e 22%), 27%-33% (incluindo 27% e 33%), 36%- 44% (incluindo 36% e 44%), 45%-55% (incluindo 45% e 55%), 54%- 66% (incluindo 54% e 66%), 63%-77% (incluindo 63% e 77%), 72%- 88%(incluindo 72% e 88%), ou 81%-99% (incluindo 81% e 99%) do comprimento total da molécula de ácido ou nucleico ou polipeptídeo de referência. Um fragmento pode conter cerca de 10, cerca de 20, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, cerca de 200, cerca de 300, cerca de 400, cerca de 500, cerca de 600, cerca de 700, cerca de 800, cerca de 900 ou cerca de 1000 nucleotídeos ou aminoácidos. Em certas moda- lidades, um fragmento pode conter 9-11, cerca de 18-22, 27-33, 36-44, 45-55, 54-66, 63-77, 72-88, 81-99, 90-110, 180-220, 270-330, 360- 440, 450-550, 540-660, 630-770, 720-880, 810-990 ou 900-1100 nu- cleotídeos ou aminoácidos (incluindo para cada a limitação menciona- da, por exemplo para "9-11" significa incluindo 9 e 11.
[00719] Entende-se por "modulador" qualquer agente que se liga a um polipeptídeo e altera uma função biológica ou atividade do polipep- tídeo. Um modulador inclui, sem limitação, agentes que reduzem ou eliminem uma função biológica ou atividade de um polipeptídeo (por exemplo, um "inibidor"). Por exemplo, um modulador pode inibir uma atividade catalítica de um polipeptídeo. Um modulador inclui, sem limi- tação, agentes que aumentem ou reduzam a ligação de um polipeptí- deo a um outro agente. Por exemplo, um modulador pode promover ligação de um polipeptídeo a um outro polipeptídeo. Em algumas mo- dalidades, o modulador do polipeptídeo PDESA e/ou PDESB é um composto de fórmula (1).
[00720] Entende-se por "doença hiperproliferativa" uma doença, tal como câncer, associada com níveis inadequadamente altos de divisão celular, níveis inadequadamente baixos de apoptose, ou ambos.
[00721] As doenças hiperproliferativas incluem, porém não se limi-
tam a, doenças hiperproliferativas hematopoiéticas e benignas.
[00722] As "doenças hiperproliferativas hematopoiéticas" também conhecidas como doenças mioproliferativas incluem por exemplo poli- citemia vera, trombocitose essencial, trombocitose, mielofibrose primá- ria e outras.
[00723] As "doenças hiperproliferativas benignas" incluem por exemplo, endometriose, leiomioma e hiperplasia benigna de próstata.
[00724] As doenças hiperproliferativas incluem, porém não se limi- tam a, por exemplo: psoríase, queloides, e outras hiperplasias que afe- tam a pele, hiperplasia benigna de próstata (BPH), tumores sólidos, tais como cânceres do cérebro, mama, trato digestivo, olhos, cabeça e pescoço, fígado, trato respiratório, órgãos reprodutores, pele, tireoide, paratireoide, trato urinário e suas metástases distantes. Aquelas doen- ças também incluem leucemias, linfomas e sarcomas.
[00725] Os "tumores sólidos" são tais como por exemplo cânceres de mama, cérebro, trato digestivo, olhos, cabeça e pescoço, fígado, paratireoide, órgãos reprodutores, trato respiratório, pele, tireoide, trato urinário e suas metástases distantes. Aquelas doenças também inclu- em linfomas, sarcomas e leucemias.
[00726] Exemplos de cânceres de mama incluem, porém não se limitam a, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carci- noma ductal in situ e carcinoma lobular in situ.
[00727] Exemplos de cânceres cerebrais incluem, porém não se limitam a, glioma de tronco cerebral e glioma hipoftálmico, glioblasto- ma, astrocitoma cerebelar e cerebral, meduloblastoma, ependimoma, assim como tumor neuroectodérmico e tumor pineal. Em uma modali- dade, o câncer cerebral especialmente inclui glioblastoma, astrocito- ma, astrocitoma anaplásico e tumor neuroectodérmico primitivo.
[00728] Os tumores do trato digestivo incluem, porém não se limi- tam a, câncer anal, de cólon, colorretal, esofágico, vesicular, gástrico,
pancreático, retal, intestino delgado e de glândulas salivares.
[00729] Os cânceres oculares incluem, porém não se limitam a, me- lanoma intraocular e retinoblastoma.
[00730] Os cânceres de cabeça e pescoço incluem, porém não se limitam a, câncer de laringe, hipofaringe, nasofaringe, orofaringe, cân- cer de lábios e cavidade oral e células escamosas.
[00731] Exemplos de cânceres hepáticos incluem, porém não se limitam a, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas com ou sem variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma de duto biliar intra-hepático), e colangiocarcinoma hepatocelular misto.
[00732] Exemplos de cânceres do trato respiratório incluem, porém não se limitam a, carcinoma pulmonar de células pequenas e células não pequenas, assim como adenoma brônquico e blastoma pleuro- pulmonar.
[00733] Os tumores dos órgãos reprodutores masculinos incluem, porém não se limitam a, câncer de próstata e câncer testicular.
[00734] Os tumores dos órgãos reprodutores femininos incluem, porém não se limitam a, câncer do endométrio, cervical, ovariano, va- ginal, e vulvar, assim como sarcoma do útero.
[00735] Os tumores do trato urinário incluem, porém não se limitam a, cânceres de bexiga, pênis, rins, pelve renal, ureter, uretra e cânce- res renais papilares humanos.
[00736] Os cânceres de pele incluem, porém não se limitam a, car- cinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, câncer de pele de células de Merkel e câncer de pele não melanoma.
[00737] As leucemias incluem, porém não se limitam a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crô- nica, leucemia mielogenosa crônica, e leucemia de células pilosas. Mais particularmente, as leucemias incluem, porém não se limitam a leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia de células T (aguda), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia monocítica aguda (AML), leucemia promielocí- tica aguda (APL), leucemia mielomonociítica bisfenotípica B, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogenosa crônica, leucemia mieloide crônica (CML), leucemia mielomonociítica crônica (CMML), leucemia linfocítica granular grande, leucemia de células plasmáticas e também síndrome mielodisplásica (MDS), que pode se desenvolver em uma leucemia mieloide aguda.
[00738] Os linfomas incluem, porém não se limitam a, linfoma rela- cionado com AIDS, linfoma não Hodgkin, linfoma de células T cutâneo, linfoma de Burkitt, doença de Hodgkin e linfoma do sistema nervoso central. Particularmente, os linfomas incluem, porém não se limitam a, linfoma relacionado com AIDS, linfoma linfocítico crônico (CLL), linfo- ma não Hodgkin (NHL), linfoma T não Hodgkin (T-NHL), subtipos de NHL tais como linfoma de células grandes difusas (DLBCL), DLBCL de células B ativadas, linfoma DLBCL de células B de centro germinal, linfoma duplo e linfoma de duplo-expressor; linfoma de células anaplá- sicas grandes, linfoma de células B, linfoma cutâneo de células T, lin- foma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma de células pilosas, linfoma de Hodgkin, linfoma de células do manto (MCL), linfoma do sistema ner- voso central, linfoma linfocítico pequeno e linfoma linfocítico crônico e síndrome de Sezary.
[00739] Os sarcomas incluem, porém não se limitam a, sarcoma do tecido mole, osteossarcoma, histocitoma fibroso maligno, linfossarco- ma e rhabdomiossarcoma.
[00740] “Qualquer composição ou método provido no presente do- cumento pode ser combinado com uma ou mais das outras composi- ções e métodos providos no presente documento.
[00741] O termo "tratar" ou "tratamento" conforme apresentado ao longo deste documento é usado de forma convencional, e inclui por exemplo o gerenciamento ou cuidado de um indivíduo com a finalidade de combater, aliviar, reduzir, atenuar e/ou melhorar a condição de uma doença ou a doença, tal como um carcinoma. Essas doenças foram bem caracterizadas em humanos, mas também existem com uma etio- logia similar em outros mamíferos, e podem ser tratadas através da administração de composições farmacêuticas da presente invenção. Será apreciado que, embora não impedido, o tratamento de uma do- ença ou condição não requer que a doença, condição ou sintomas as- sociados com a mesma sejam completamente eliminados.
[00742] Os compostos da presente invenção podem ser usados em particular na terapia e prevenção, isto é, profilaxia, do crescimento tu- moral e metástases, especialmente em tumores sólidos de todas as indicações e estágios com ou sem pré-tratamento do crescimento tu- moral.
[00743] Em geral, o uso de agentes quimioterápicos e/ou agentes anticâncer em combinação com um composto ou composição farma- cêutica da presente invenção servirá para:
[00744] 1. Render melhor eficácia na redução do crescimento de um tumor ou ainda eliminar o tumor conforme comparado com a admi- nistração de um agente sozinho,
[00745] 2. Prover a administração de quantidades menores dos agentes quimioterápicos administrados e/ou agentes anticâncer,
[00746] 3. prover um tratamento quimioterápico que seja bem tole- rado no paciente com menos complicações farmacológicas deletérias do que as observadas com quimioterapias com agente único e certas outras terapias combinadas,
[00747] 4. prover tratamento de espectro mais amplo de diferentes tipos de câncer em mamíferos, especialmente humanos,
[00748] 5. prover uma maior taxa de resposta dentre os pacientes tratados,
[00749] 6. prover um maior tempo de sobrevivência entre os pacien- tes tratados quando se compara com os tratamentos quimioterápicos padrão,
[00750] 7. prover um maior tempo para a progressão tumoral, e/ou
[00751] 8. render resultados de eficácia e tolerabilidade ao menos tão bons quanto aqueles dos agentes usados sozinhos, quando se compara com casos conhecidos onde outras combinações de agente anticâncer produzem efeitos antagonistas.
[00752] Além disso, os compostos de fórmula geral (1) da presente invenção também podem ser usados em combinação com radioterapia e/ou intervenção cirúrgica.
[00753] Em uma modalidade adicional da presente invenção, os compostos de fórmula geral (|) da presente invenção podem ser usa- dos para sensibilizar uma célula à radiação, isto é tratamento de uma célula com um composto da presente invenção antes do tratamento por radiação da célula, a célula se torna mais suscetível ao dano ao DNA e a morte celular do que a célula estaria na ausência de qualquer tratamento com um composto da presente invenção. Em um aspecto, a célula é tratada com pelo menos um composto de fórmula geral (1) da presente invenção.
[00754] Sendo assim, a presente invenção também provê um mé- todo para matar uma célula, em que uma célula é administrada um ou mais compostos da presente invenção em combinação com radiotera- pia convencional.
[00755] A presente invenção também provê um método para tornar uma célula mais suscetível à morte celular, em que a célula é tratada com um ou mais compostos de fórmula geral (1) da presente invenção antes do tratamento da célula para causar ou induzir morte celular.
[00756] Em um aspecto, depois que a célula é tratada com um ou mais compostos de fórmula geral (1) da presente invenção, a célula é tratada com pelo menos um composto ou pelo menos um método, ou uma combinação dos mesmos, de modo a causar dano ao DNA com a finalidade de inibir a função da célula normal ou matar a célula.
[00757] Em outras modalidades da presente invenção, uma célula é morta através do tratamento da célula com pelo menos um agente da- nificador do DNA, isto é depois do tratamento de uma célula com um ou mais compostos de fórmula geral (|) da presente invenção para sensibilizar a célula à morte celular, a célula é tratada com pelo menos um agente danificador de DNA para matar a célula. Os agentes danifi- cadores de DNA úteis na presente invenção incluem, porém não se limitam a, agentes quimioterápicos (por exemplo cisplatina), radiação ionizadora (raios X, radiação ultravioleta), agentes carcinogênicos e agentes mutagênicos.
[00758] Em outrasmodalidades, uma célula é morta através do tra- tamento da célula com pelo menos um método para causar ou induzir dano ao DNA. Os referidos métodos incluem, porém não se limitam a, ativação de uma via de sinalização celular que resulta em dano ao DNA quando a via é ativada, inibindo uma via de sinalização celular que resulta em dano ao DNA quando a via é inibida, e induzindo uma mudança bioquímica em uma célula, em que a mudança resulta em dano ao DNA. A título de exemplo não limitante, uma via de recupera- ção do DNA em uma célula pode ser inibida, impedindo assim a recu- peração do dano ao DNA e resultando em um acúmulo anormal de dano ao DNA em uma célula.
[00759] Em um aspecto da invenção, um composto de fórmula geral (1) da presente invenção é administrado a uma célula antes da radia- ção ou outra indução de dano ao DNA na célula. Em um outro aspecto da invenção, um composto de fórmula geral (1) da presente invenção é administrado a uma célula de forma concomitante com a radiação ou outra indução de dano ao DNA na célula. Em ainda um outro aspecto da invenção, um composto de fórmula geral (1) da presente invenção é administrado a uma célula imediatamente depois da radiação ou outra indução de dano ao DNA na célula ter começado.
[00760] Em um outro aspecto, a célula está in vitro. Em uma outra modalidade, a célula é in vivo.
[00761] Sendo assim, em algumas modalidades, a presente inven- ção inclui um método de inibição da proliferação de uma célula e/ou da indução de apoptose em uma célula, compreendendo colocar a célula em contato com um composto de fórmula (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6.
[00762] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para inibir o crescimento tumoral através da inibição da formação de complexo SLFN12. Este método compreende administrar a um mamí- fero que necessita do mesmo, incluindo um humano, uma quantidade de um composto desta invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel, isômero, polimorfo, metabólito, hidrato, solvato ou éster do mes- mo; que é eficaz para tratar a doença.
[00763] A presente invenção também inclui métodos de tratamento de doenças hiperproliferativas, doenças cancerígenas.
[00764] Essas doenças foram bem caracterizadas em humanos, mas também existem com uma etiologia similar em outros mamíferos, e podem ser tratadas pela administração de composições farmacêuti- cas da presente invenção.
[00765] Os compostos da presente invenção podem ser usados em particular em terapia e prevenção, isto é, profilaxia de doenças hiper- proliferativas, doenças cancerígenas.
[00766] Um outro aspecto da invenção é um método para controlar câncer (por exemplo, através de tratamento e/ou profilaxia) em um in- divíduo (por exemplo, humano, outro mamífero, tal como rato, etc.) através da administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo, metabólito, hidrato, solvato ou éster do mesmo ao indivíduo.
[00767] Particularmente, em algumas modalidades, a presente in- venção inclui um método de tratamento de uma doença hiperprolifera- tiva, mais particularmente câncer, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6.
[00768] Um método de inibição da hiperproliferação de uma célula de câncer também é provido, em que o método compreende colocar uma célula de câncer em contato com um composto de fórmula geral (1). A célula de câncer pode estar in vitro ou in vivo.
[00769] “De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção inclui um método de tratamento ou profilaxia de doenças, em particular doenças hiperproliferativas, particularmente, doenças cancerígenas, usando uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (1), conforme descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, e sais dos mesmos, particularmente sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos ou misturas dos mesmos.
[00770] Em algumas modalidades, o método de tratamento e/ou profilaxia de uma doença hiperproliferativa em um indivíduo pode compreender administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (1). A doença hiperproliferativa pode ser, por exemplo, câncer (tal como, por exemplo, tumores do ânus, do cé- rebro, da mama, dos ossos, do sistema nervoso central e periférico, do cólon, dos olhos, dos rins, das glândulas endócrinas (por exemplo, ti- reoide e córtex adrenal), do endométrio, do esôfago, do trato gastroin- testinal (incluindo tumores estromais gastrointestinais), das células germinativas, da cabeça e pescoço, dos rins, do fígado, da laringe, da hipofaringe, dos pulmões, do mesotelioma, do pâncreas, da próstata, do reto, dos órgãos reprodutores (por exemplo, cérvice, ovário, prósta-
ta), do trato respiratório, do intestino delgado, da pele, dos tecidos mo- les, do estômago, dos testículos, da glândula tireoidiana, da glândula paratireoidiana, ureter, do trato urogenital, vagina e vulva e do tecido conectivo e metástases desses tumores. As neoplasias malignas in- cluem cânceres herdados exemplificados por retinoblastoma e tumor de Wilms, etc.).
[00771] Em algumas modalidades, o método de tratamento e/ou profilaxia de uma doença hiperproliferativa em um indivíduo pode compreender administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (1). A doença hiperproliferativa pode ser, por exemplo, câncer (tal como por exemplo, câncer cervical e mela- noma etc.).
[00772] Além disso, em algumas modalidades, a presente invenção inclui um método de tratamento de câncer, particularmente tumores do ânus, do cérebro, de mama, dos ossos, do sistema nervoso central e periférico, do cólon, dos olhos, dos rins, das glândulas endócrinas (por exemplo, tireoide e córtex adrenal), do endométrio, do esôfago, do tra- to gastrointestinal (incluindo tumores estromais gastrointestinais), das células germinativas, da cabeça e pescoço, dos rins, do fígado, da la- ringe e hipofaringe, dos pulmões, do mesotelioma, do pâncreas, da próstata, do reto, dos órgãos reprodutores (por exemplo, cérvice, ová- rio, próstata), do trato respiratório, do intestino delgado, da pele, dos tecidos moles, do estômago, dos testículos, da glândula tireoide, da glândula paratireoide, ureter, do trato urogenital, vagina e vulva e do tecido conectivo e metástases desses tumores. As neoplasias malig- nas incluem cânceres herdados exemplificados por retinoblastoma e tumor de Wilms compreendendo administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6.
[00773] Além disso, em algumas modalidades, a presente invenção inclui um método de tratamento de câncer, particularmente câncer cer- vical e melanoma compreendendo administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6.
[00774] Além disso, em algumas modalidades, a presente invenção inclui um método de tratamento de câncer, particularmente tumores do ânus, do cérebro, de mama, dos ossos, do sistema nervoso central e periférico, do cólon, dos olhos, dos rins, das glândulas endócrinas (por exemplo, tireoide e córtex adrenal), do endométrio, do esôfago, do tra- to gastrointestinal (incluindo tumores estromais gastrointestinais), das células germinativas, da cabeça e pescoço, dos rins, do fígado, da la- ringe e hipofaringe, dos pulmões, do mesotelioma, do pâncreas, da próstata, do reto, dos órgãos reprodutores (por exemplo, cérvice, ová- rio, próstata), do trato respiratório, do intestino delgado, da pele, dos tecidos moles, do estômago, dos testículos, da glândula tireoide, da glândula paratireoide, ureter, do trato urogenital, vagina e vulva e do tecido conectivo e metástases desses tumores. As neoplasias malig- nas incluem cânceres herdados exemplificados por retinoblastoma e tumor de Wilms compreendendo administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6.
[00775] Além disso, em algumas modalidades, a presente invenção inclui um método de tratamento de câncer, particularmente câncer cer- vical e melanoma compreendendo administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6.
[00776] De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção inclui compostos de fórmula geral (1), conforme descrito supra, ou este- reoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e sais dos mesmos, particularmente sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou misturas dos mesmos, para uso no tratamento ou profila- xia de doenças, em particular doenças hiperproliferativas.
[00777] Em algumas modalidades, a presente invenção inclui um método de utilização de um composto de fórmula geral (1) para o tra- tamento de doenças.
[00778] A atividade farmacêutica dos compostos de acordo com a invenção pode ser explicada pela sua atividade como indutor do com- plexo SLFN12.
[00779] De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção inclui o uso de um composto de fórmula (1), descrito supra, ou um este- reoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma mistura dos mesmos, para a profilaxia ou tratamento de doenças, em particular doenças hiperproliferativas, particularmente doenças cancerígenas.
[00780] De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção inclui compostos de fórmula (1) de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1-6 sem qualquer isenção de responsabilidade para o uso no tratamento de câncer, em particular para o uso no tratamento de câncer cerebral, câncer cervical, câncer de pele e câncer ovariano, mais particularmente para o uso no tratamento de câncer cerebral, câncer cervical e câncer de pele.
[00781] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção in- clui compostos de fórmula (1),
[00782] emque
[00783] R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila ou um grupo C1-Ca-haloalquila;
[00784] Rº? éum átomo de hidrogênio, ou um átomo de halogênio;
[00785] Rº é
[00786] um grupo C1-C3-alquila que é substituído uma ou mais ve-
zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo heterocicloalqui- la e um grupo amino que é substituído uma ou duas vezes com um grupo C1-C3-alquila,
[00787] um grupo C2-Cs-alquenila, que é opcionalmente substituído com um grupo C1-C3-alcóxi,
[00788] um grupo Cs-Cs-cicloalquenila,
[00789] um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de átomo de halo- gênio, um grupo C1-C;3-alquila, um grupo C1-C3-haloalquila,
[00790] um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros que é substi- tuído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecio- nado a partir deum átomo de flúor, um grupo hidróxi, e um grupo C1- C;-alquila, on | DI
[00791] um grupo , um grupo , um gru- e
[00792] um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de halogênio, e um grupo C1-C3- haloalquila,
[00793] um grupo C1-Cs-alcóxi que é opcionalmente substituído com um grupo independentemente selecionado a partir de grupo C1- Csa-haloalquila, um grupo hidróxi, um grupo C1-Ca-alcóxi, um grupo Ca- Cse-cicloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros,
[00794] “um grupo NRºRô, e
“*. So H
[00795] um grupo ;
[00796] Rº éum átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3-alquila;
[00797] Rº éum átomo de hidrogênio
[00798] Rº é selecionado a partir de
[00799] um grupo C1-C3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo hidróxi, um grupo C1-C3a- haloalquila, um grupo Ca4-Cse-cicloalquila que é o próprio opcionalmente substituído com um grupo C1-C3-hidroxialquila,
[00800] e
[00801] um grupo Cs-Cs-cicloalquila;
[00802] ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura do mesmo.
[00803] “De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção inclui o uso de compostos de fórmula geral (1), conforme descrito su- pra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e sais dos mesmos, particularmente sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou misturas dos mesmos, em um método de tratamento ou profilaxia de doenças, em particular doenças hiperproliferativas, particularmente doenças cancerígenas.
[00804] Em algumas modalidades, a presente invenção inclui o uso dos compostos de fórmula geral (I) para a fabricação de um medica- mento para o tratamento de uma doença hiperproliferativa, particular- mente câncer e mais particularmente tumores do ânus, do cérebro, de mama, dos ossos, do sistema nervoso central e periférico, do cólon, dos olhos, dos rins, das glândulas endócrinas (por exemplo, tireoide e córtex adrenal), do endométrio, do esôfago, do trato gastrointestinal (incluindo tumores estromais gastrointestinais), das células germinati- vas, da cabeça e pescoço, dos rins, do fígado, da laringe e hipofarin- ge, dos pulmões, do mesotelioma, do pâncreas, da próstata, do reto, dos órgãos reprodutores (por exemplo, cérvice, ovário, próstata), do trato respiratório, do intestino delgado, da pele, dos tecidos moles, do estômago, dos testículos, da glândula tireoide, da glândula paratireoi- de, ureter, do trato urogenital, vagina e vulva e do tecido conectivo e metástases desses tumores. As neoplasias malignas incluem cânceres herdados exemplificados por retinoblastoma e tumor de Wilms.
[00805] Em algumas modalidades, a presente invenção inclui uso dos compostos de fórmula geral (I) para a fabricação de um medica- mento para o tratamento de uma doença hiperproliferativa, particular- mente câncer e mais particularmente câncer cervical e melanoma.
[00806] Em algumas modalidades, a presente invenção inclui uso dos compostos de fórmula geral (I) para a fabricação de um medica- mento para o tratamento de uma doença hiperproliferativa, particular- mente câncer e mais particularmente câncer cerebral, câncer cervical e melanoma.
[00807] Em algumas modalidades, a presente invenção inclui uso dos compostos de fórmula geral (I) para a fabricação de um medica- mento para o tratamento de uma doença hiperproliferativa, particular- mente câncer e mais particularmente câncer cerebral, câncer cervical, melanoma e câncer ovariano.
[00808] Em algumas modalidades, a presente invenção inclui um composto de fórmula geral (1) para uso em um método de inibição da proliferação de uma célula e/ou a indução de apoptose em uma célula, compreendendo colocar a célula em contato com um composto de fórmula (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6.
[00809] Em algumas modalidades, a presente invenção inclui com-
posto de fórmula geral (1) de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6 para uso em um método de tratamento ou profilaxia de uma doença.
[00810] Particularmente, em algumas modalidades, a presente in- venção inclui compostos de fórmula geral (I) para uso em um método de tratamento de uma doença hiperproliferativa, mais particularmente em que a doença hiperproliferativa é câncer, e ainda mais particular- mente em que a doença cancerígena é câncer cervical e melanoma.
[00811] — Particularmente, em algumas modalidades, a presente in- venção inclui compostos de fórmula geral (I) para uso em um método de tratamento de uma doença hiperproliferativa, mais particularmente em que a doença hiperproliferativa é câncer, e ainda mais particular- mente em que a doença cancerígena é câncer cerebral, câncer cervi- cal, melanoma e câncer ovariano.
[00812] Em algumas modalidades, a presente invenção provê com- postos de fórmula geral (1) para uso em um método de tratamento de câncer, particularmente onde a doença cancerígena é câncer cervical e melanoma.
[00813] Em algumas modalidades, a presente invenção provê com- postos de fórmula geral (1) para uso em um método de tratamento de câncer, particularmente onde a doença cancerígena é câncer cerebral, câncer cervical, melanoma e câncer ovariano.
[00814] “De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção inclui uso de um composto de fórmula geral (1), conforme descrito su- pra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, e sais dos mesmos, particularmente sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para a preparação de uma composição farmacêutica, particularmente um medicamento, para a profilaxia ou tratamento de doenças, em particular doenças hiperproliferativas, particularmente doenças cancerígenas.
[00815] “De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção inclui composições farmacêuticas, em particular um medicamento, compreendendo um composto de fórmula geral (1), conforme descrito supra, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceutica- mente aceitável, ou uma mistura dos mesmos, e um ou mais excipien- tes), em particular um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente acei- táveis. Os procedimentos convencionais para preparar as referidas composições farmacêuticas em formas farmacêuticas de dosagem apropriadas podem ser utilizados.
[00816] A presente invenção além disso inclui composições farma- cêuticas, em particular medicamentos, que compreendem pelo menos um composto de acordo com a invenção, convencionalmente juntos com um ou mais excipientes farmaceuticamente adequados, e o seu uso para as finalidades mencionadas acima.
[00817] É possível para os compostos de acordo com a invenção ter atividade sistêmica e/ou local. Para esta finalidade, eles podem ser administrados de uma forma adequada, tal como, por exemplo, por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, vagi- nal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica ou como um implante ou stent.
[00818] Para essas vias de administração, é possível para os com- postos de acordo com a invenção serem administrados em formas de administração adequadas.
[00819] Para administração oral, é possível formular os compostos de acordo com a invenção em formas farmacêuticas de dosagem co- nhecidas na técnica que liberam os compostos da invenção rapida- mente e/ou de uma forma modificada, tal como, por exemplo, compri- midos (comprimidos não revestidos ou revestidos, por exemplo com revestimentos entéricos ou de liberação controlada que dissolvem de forma retardada ou são insolúveis), comprimidos de desintegração oral, películas/wafers, películas/liofiizados, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou macia), comprimidos com cobertura de açúcar, grânulos, péletes, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções. É possível incorporar os compostos de acordo com a inven- ção em forma cristalina e/ou amorfizada e/ou dissolvida nas referidas formas farmacêuticas de dosagem.
[00820] A administração parenteral pode ser efetuada evitando uma etapa de absorção (por exemplo, intravenosa, intra-arterial, intracardí- aca, intraespinhal ou intralombar) ou com inclusão de absorção (por exemplo, intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou in- traperitoneal). As formas de administração que são adequadas para a administração parenteral são, inter alia, preparações para injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós estéreis.
[00821] Os exemplos que são adequados para as outras vias de administração são formas farmacêuticas para inalação [inter alia, ina- ladores de pó, nebulizadores], gotas nasais, soluções nasais, sprays nasais; comprimidos/películas/wafers/cápsulas para administração lin- gual, sublingual ou bucal; supositórios; colírios, pomadas para olho, lava-olhos, inserções oculares, gotas otológicas, sprays otológicos, pós otológicos, soluções de lavagens otológicas, tampões otológicos; cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas agitadas), suspensões lipofílicas, emulsões, pomadas, cremes, sistemas terapêu- ticos transdérmicos (tais como, por exemplo, adesivos), leite, pastas, espumas, talcos, implantes ou stents.
[00822] Os compostos de acordo com a invenção podem ser incor- porados nas formas de administração declaradas. Isto pode ser efetu- ado de uma forma conhecida per se ao se misturar com excipientes farmaceuticamente adequados. Os excipientes farmaceuticamente adequados incluem, inter alia,
e cargas e carreadores (por exemplo, celulose, celulose microcristalina (tal como, por exemplo, Avicelº), lactose, manitol, ami- do, fosfato de cálcio (tal como, por exemplo, Di-Cafosº)),
e bases para pomada (por exemplo, vaselina, parafinas, tri- glicerídeos, ceras, lanolina, álcoois de lanolina, pomada hidrofílica, po- lietileno glicóis),
e bases para supositórios (por exemplo, polietileno glicóis, manteiga de cacau, gordura dura),
e solventes (por exemplo, água, etanol, isopropanol, glice- rol, propileno glicol, triglicerídeos de cadeia média, óleos graxos, polie- tileno glicóis líquidos, parafinas),
e tensoativos, emulsificantes, dispersantes ou umectantes (por exemplo, dodecil sulfato de sódio), lecitina, fosfolipídios, álcoois graxos (tal como, por exemplo, Lanetteº), ésteres de ácido graxo de sorbitano (tal como, por exemplo, Spanº), ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano (tal como, por exemplo, Tweenº), glicerídeos de ácido graxo de polioxietileno (tal como, por exemplo, Cremophorº), ésteres de ácido graxo de polioxietileno, éteres de álcool graxo de po- lioxietileno, poloxâmeros (tal como, por exemplo, Pluronicº),
e tampões, ácidos e bases (por exemplo, fosfatos, carbona- tos, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorídrico, solução de hidróxido de sódio, carbonato de amônio, trometamol, trietanolamina),
e agentes de isotonicidade (por exemplo glicose, cloreto de sódio),
e adsorventes (por exemplo sílicas altamente dispersas),
e agentes de aumento da viscosidade, formadores de gel, espessantes e/ou aglutinantes (por exemplo polivinilpirrolidona, metil- celulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetil- celulose-sódica, amido, carbômeros, ácidos poliacrílicos (tal como, por exemplo, Carbopolº); alginatos, gelatina),
e desintegrantes (por exemplo amido modificado, carboxi- metilcelulose-sódica, glicolato amido de sódio (tal como, por exemplo, Explotabº), polivinilpirrolidona reticulada, croscarmelose-sódica (tal como, por exemplo, AcDiSolº)),
e reguladores de fluxo, lubrificantes, antiaderentes e agen- tes de liberação do molde (por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, sílicas altamente dispersas (tal como, por exemplo, Aerosil?)),
e materiais de revestimento (por exemplo açúcar, shellac) e formadores de película para películas ou membranas de difusão que se dissolvem rapidamente ou em uma forma modificada (por exemplo polivinilpirrolidonas (tal como, por exemplo, Kollidonº), álcool poliviní- lico, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, etilcelulose, ftala- to de hidroxipropilmetilcelulose, acetato de celulose, acetato ftalato de celulose, poliacrilatos, polimetacrilatos tal como, por exemplo, Eudra- gitº)),
e materiais de cápsula (por exemplo gelatina, hidroxipropi- Imetilcelulose),
e polímeros sintéticos (por exemplo polilactidas, poliglicoli- das, poliacrilatos, polimetacrilatos (tal como, por exemplo, Eudragitº), polivinilpirrolidonas (tal como, por exemplo, Kollidonº), álcoois poliviní- licos, acetatos de polivinila, óxidos de polietileno, polietileno glicóis e seus copolímeros e copolímeros em bloco),
e plastificantes (por exemplo polietileno glicóis, propileno glicol, glicerol, triacetina, triacetil citrato, dibutil ftalato),
e melhoradores de penetração,
e estabilizadores (por exemplo antioxidantes tais como, por exemplo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, ascorbato de sódio, butilidroxianisol, butilidroxitolueno, propil galato),
e conservantes (por exemplo parabenos, ácido sórbico, ti- omersal, cloreto de benzalcônio, acetato de clorexidina, benzoato de sódio), e corantes (por exemplo pigmentos inorgânicos tais como, por exemplo, óxidos de ferro, dióxido de titânio), e flavorizantes, edulcorantes, agentes mascaradores de sabor e/ou odor.
[00823] A presente invenção ainda se refere a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção, convencionalmente junto com um ou mais excipien- te(s) farmaceuticamente adequado(s), e ao seu uso de acordo com a presente invenção.
[00824] “De acordo com um outro aspecto, a presente invenção in- clui combinações farmacêuticas, em particular medicamentos, com- preendendo pelo menos um composto de fórmula geral (1) da presente invenção e pelo menos um ou mais ingredientes ativos adicionais, em particular para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença hiperprolife- rativa, por exemplo câncer.
[00825] Particularmente, a presente invenção inclui uma combina- ção farmacêutica, que compreende: e um ou mais primeiros ingredientes ativos, em particular compostos de fórmula geral (1) conforme definido supra, e e um ou mais ingredientes ativos adicionais, em particular agente(s) anticâncer.
[00826] O termo "combinação" na presente invenção é usado con- forme conhecido para os versados na técnica, sendo possível para a referida combinação ser uma combinação fixada, uma combinação não fixada ou um kit-de-partes.
[00827] Uma "combinação fixada" na presente invenção é usada conforme conhecida para os versados na técnica e é definida como uma combinação em que, por exemplo, um primeiro ingrediente ativo, tal como um ou mais compostos de fórmula geral (|) da presente in- venção, e um ingrediente ativo adicional estão presentes juntos em uma dosagem unitária ou em uma única entidade. Um exemplo de uma "combinação fixada" é uma composição farmacêutica em que um primeiro ingrediente ativo e um ingrediente ativo adicional estão pre- sentes em mistura para administração simultânea, tal como em uma formulação. Um outro exemplo de uma "combinação fixada" é uma combinação farmacêutica em que um primeiro ingrediente ativo e um ingrediente ativo adicional estão presentes em uma unidade sem esta- rem em mistura.
[00828] Uma combinação não fixada ou "kit-de-partes" na presente invenção é usada conforme conhecida dos versados na técnica e é definida como uma combinação em que um primeiro ingrediente ativo e um ingrediente ativo adicional estão presentes em mais de uma uni- dade. Um exemplo de uma combinação não fixada ou kit-de-partes é uma combinação em que o primeiro ingrediente ativo e o ingrediente ativo adicional estão presentes separadamente. É possível para os componentes da combinação não fixada ou kit-de-partes serem admi- nistrados separadamente, de forma sequencial, simultânea, concomi- tante ou cronologicamente escalonada.
[00829] Os compostos da presente invenção podem ser administra- dos como o agente farmacêutico único ou em combinação com um ou mais outros agentes farmaceuticamente ativos onde a combinação não causa efeitos adversos inaceitáveis. A presente invenção também inclui as referidas combinações farmacêuticas. Por exemplo, os com- postos da presente invenção podem ser combinados com agentes an- ticâncer conhecidos.
[00830] “Exemplos de agentes anticâncer incluem:
[00831] 131l-chTNT, abarelix, abemaciclib, abiraterona, acalabruti-
nib, aclarubicina, adalimumabe, ado-trastuzumabe emtansina, afatinib, aflibercept, aldesleukin, alectinib, alemtuzumabe, ácido alendrônico, alitretinoina, alfaradina, altretamina, amifostina, aminoglutetimida, hexil aminolevulinato, amrubicina, amsacrina, anastrozol, ancestim, anetol ditioletiona, anetumab ravtansina, angiotensina Il, antitrombina Ill, apa- lutamida, aprepitant, arcitumomab, arglabin, trióxido arsênico, aspara- ginase, atezolizumabe, avelumabe, axicabtageno ciloleucel, axitinibe, azacitidina, basiliximab, belotecan, bendamustina, besilesomabe, beli- nostat, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bisantreno, bleomici- na, blinatumomabe, bortezomib, bosutinib, buserelina, brentuximabe vedotina, brigatinib, busulfan, cabazitaxel, cabozantinib, calcitonina, folinato de cálcio, levofolinato de cálcio, capecitabina, capromab, car- bamazepina carboplatina, carboquona, carfilzomib, carmofur, carmus- tina, catumaxomabe, celecoxibe, celmoleucina, cemiplimabe, ceritinib, cetuximabe, clorambucil, clormadinona, clormetina, cidofovir, cinacal- cet, cisplatina, cladribina, ácido clodrônico, clofarabina, cobimetinib, copanlisib, crisantaspase, crizotinib, ciclofosfamida, ciproterona, cita- rabina, dacarbazina, dactinomicina, daratumumabe, darbepoetina alfa, dabrafenib, dasatinib, daunorubicina, decitabina, degarelix, denileucin diftitox, denosumabe, depreotida, deslorelina, dianidrogalactitol, dexra- zoxano, cloreto de dibrospídio, dianidrogalactitol, diclofenaco, dinutu- ximabe, docetaxel, dolasetron, doxifluridina, doxorubicina, doxorubici- na + estrona, dronabinol, durvalumabe, eculizumabe, edrecolomabe, acetato de eliptínio, elotuzumabe, eltrombopag, enasidenib, endostati- na, enocitabina, enzalutamida, epirubicina, epitiostanol, epoetina alfa, epoetina beta, epoetina zeta, eptaplatina, eribulina, erlotinib, esome- prazol, estradiol, estramustina, etinilestradiol, etoposida, everolimus, exemestano, fadrozol, fentanila, filgrastim, fluoximesterona, floxuridina, fludarabina, fluorouracila, flutamida, ácido folínico, formestano, fosa- prepitant, fotemustina, fulvestrant, gadobutrol, gadoteridol, meglumina de ácido gadotérico, gadoversetamida, ácido gadoxético, nitrato de gálio, ganirelix, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumabe, Glucarpidase, glutoxim, GM-CSF, goserelina, granisetron, fator estimulador de colô- nia de granulócitos, dicloridrato de histamina, histrelina, hidroxicarba- mida, sementes de 1-125, lansoprazol, ácido ibandrônico, ibritumoma- be tiuxetano, ibrutinib, idarubicina, ifosfamida, imatinib, imiquimod, im- prosulfan, indisetron, ácido incadroônico, mebutato de ingenol, ino- tuzumabe ozogamicina, interferon alfa, interferon beta, interferon gamma, iobitridol, iobenguano (1231), iomeprol, ipilimumabe, irinoteca- no, ltraconazol, ixabepilona, ixazomib, lanreotida, lansoprazol, lapati- nib, lasocolina, lenalidomida, lenvatinib, lenograstim, lentinan, letrozol, leuprorelina, levamisol, levonorgestrel, levotiroxina sódica, lisurida, lo- baplatina, lomustina, lonidamina, dotatato de lutécio Lu 177, masopro- col, medroxiprogesterona, megestrol, melarsoprol, melfalan, mepitios- tano, mercaptopurina, mesna, metadona, metotrexato, metoxsalen, metilaminolevulinato, metilprednisolona, metiltestosterona, metirosina, midostaurina, mifamurtida, miltefosina, miriplatin, mitobronitol, mito- guazona, mitolactol, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, mogamulizu- mabe, molgramostim, mopidamol, cloridrato de morfina, sulfato de morfina, mvasi, nabilona, nabiximols, nafarelina, naloxona + pentazo- cina, naltrexona, nartograstim, necitumumabe, nedaplatina, nelarabina, neratinib, ácido neridrônico, netupitant/palonosetron, nivolumabe, pen- tetreotida, nilotinib, nilutamida, nimorazol, nimotuzumabe, nimustina, nintedanib, niraparib, nitracrina, nivolumabe, obinutuzumabe, octreoti- da, ofatumumabe, olaparib, olaratumabe, mepessuccinato de omace- taxina, omeprazol, ondansetron, oprelvekin, orgoteína, orilotimod, osi- mertinib, oxaliplatina, oxicodona, oximetolona, ozogamicina, terapia genética p53, paclitaxel, palbociclib, palifermina, semente de paládio- 103, palonosetron, ácido pamidrônico, panitumumabe, panobinostat, pantoprazol, pazopanib, pegaspargase, PEG-epoetina beta (metoxi
PEG-epoetina beta), pembrolizumabe, pegfilgrastim, peginterferon al- fa-2b, pembrolizumabe, pemetrexed, pentazocina, pentostatina, pe- plomicina, perflubutano, perfosfamida, pertuzumabe, picibanil, pilocar- pina, pirarubicina, pixantrona, plerixafor, plicamicina, poliglusam, fosfa- to de poliestradiol, polivinilpirrolidona + hialuronato de sódio, polissaca- rídeo-K, pomalidomida, ponatinib, porfímero sódico, pralatrexato, prednimustina, prednisona, procarbazina, procodazol, propranolol, qui- nagolida, rabeprazol, racotumomabe, cloreto de rádio-223, radotinib, raloxifeno, raltitrexed, ramosetron, ramucirumabe, ranimustina, rasbu- ricase, razoxano, refametinib, regorafenib, ribociclib, ácido risedrônico, etidronato de rênio-186, rituximabe, rolapitant, romidepsin, romiplostim, romurtida, rucaparib, samário (153Sm) lexidronam, sargramostim, sari- lumabe, satumomabe, secretina, siltuximabe, sipuleucel-T, sizofiran, sobuzoxano, glicididazol sódico, sonidegib, sorafenib, estanozolol, es- treptozocina, sunitinib, talaporfin, talimogene laherparepvec, tamibaro- teno, tamoxifeno, tapentadol, tasonermina, teceleucina, tecnécio (99mTc) nofetumomabe merpentan, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-octreotida, tegafur, tegafur + gimeracil + oteracil, temoporfina, temozolomida, temsirolimus, teniposida, testosterona, tetrofosmina, talidomida, tiote- pa, timalfasina, tirotropin alfa, tioguanina, tisagenlecleucel, tislelizuma- be, tocilizumabe, topotecan, toremifeno, tositumomabe, trabectedina, trametinib, tramadol, trastuzumabe, trastuzumabe emtansina, treosul- fano, tretinoina, trifluridina + tipiracil, trilostano, triptorelina, trametinib, trofosfamida, trombopoietina, triptofano, ubenimex, valatinib, valrubici- na, vandetanib, vapreotida, vemurafenib, vinblastina, vincristina, vinde- sina, vinflunina, vinorelbina, vismodegib, vorinostat, vorozol, microesfe- ras de vidro ítrio-90, zinostatina, zinostatina estimalamer, ácido zole- drônico, zorubicina.
[00832] Com base nas técnicas de laboratório padrão conhecidas por avaliar compostos úteis para o tratamento de doenças hiperprolife-
rativas, tais como por exemplo doenças cancerígenas, através de tes- tes de toxicidade padrão e ensaios farmacológicos padrão para a de- terminação de tratamento das condições identificadas acima em ma- miíferos, e através de comparação desses resultados com os resulta- dos de ingredientes ativos conhecidos ou medicamentos que são usa- dos para tratar essas condições, a dosagem eficaz dos compostos da presente invenção pode ser prontamente determinada para tratamento de cada indicação desejada. A quantidade do ingrediente ativo a ser administrada no tratamento de uma dessas condições pode variar am- plamente de acordo com as referidas considerações como o composto específico e unidade de dosagem empregados, o modo de administra- ção, o período de tratamento, a idade e o sexo do paciente tratado, e a natureza e extensão da condição tratada.
[00833] A quantidade total do ingrediente ativo a ser administrada variará geralmente de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 200 mg/kg de peso corporal por dia, e particularmente de cerca de 0,01 mg/kg a cer- ca de 20 mg/kg de peso corporal por dia. Os cronogramas de dosa- gem clinicamente úteis variarão de uma a três vezes ao dia de dosa- gem a uma vez a cada quatro semanas de dosagem. Além disso, é possível "intervalos de uso do fármaco", nos quais um paciente não é dosado com um fármaco por um certo período de tempo, a ser benéfi- co ao equilíbrio total entre efeito farmacológico e tolerabilidade. É pos- sível para uma forma farmacêutica de dosagem unitária conter de cer- ca de 0,5 mg a cerca de 1500 mg de ingrediente ativo, e poder ser administrada uma ou mais vezes ao dia ou menos do que uma vez ao dia. A dosagem diária média para administração através de injeção, incluindo injeções intravenosas, intramusculares, subcutâneas e pa- renterais, e o uso de técnicas de infusão serão particularmente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem retal diário médio será particularmente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal to-
tal. O regime de dosagem vaginal médio diário será particularmente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem tópico médio diário será particularmente de 0,1 a 200 mg administrado entre uma a quatro vezes ao dia. A concentração transdérmica será particu- larmente aquela necessária para manter uma dose diária de 0,01 a 200 mg/kg. O regime de dosagem de inalação médio diário será parti- cularmente de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal total.
[00834] Certamente o regime de dosagem inicial e contínuo especí- fico para cada paciente irá variar de acordo com a natureza e gravida- de da condição conforme determinado pelo médico responsável, a ati- vidade do composto específico empregado, a idade e a condição geral do paciente, tempo de administração, forma de administração, taxa de excreção do fármaco, combinações de fármacos e similar. O modo de tratamento desejado e o número de doses de um composto da presen- te invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster ou com- posição do mesmo podem ser determinados pelos versados na técnica usando testes de tratamento convencionais.
SEÇÃO EXPERIMENTAL SEÇÃO EXPERIMENTAL - ESPECTRO RMN
[00835] As formas de pico de RMN são declaradas conforme elas aparecem no espectro, possíveis efeitos de ordem maior não foram considerados.
[00836] Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) fo- ram registrados em um espectrômetro Bruker (300 ou 400 MHz 'H, 75 ou 101 MHz ºC). Os deslocamentos químicos de prótons, flúor e car- bono são reportados em ppm (3) referenciados ao solvente de RMN. Os dados são reportados como a seguir: deslocamentos químicos, multiplicidade (br = amplo, s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto; constante(s) de acoplamento em Hz).
[00837] Os dados de "H-NMR de compostos selecionados são lis-
tados na forma de listas de pico de *H-NMR. Nelas, para cada pico do sinal o valor ô em ppm é dado, seguido pela intensidade do sinal, re- portada em parênteses. Os pares de intensidade de sinal do valor de à a partir de diferentes picos são separados por vírgulas. Deste modo, uma lista de picos é descrita pela forma geral: à: (intensidade), 52 (in- tensidade»), ... , di (intensidade;), ... , dn (intensidade).
[00838] A intensidade de um sinal agudo se correlaciona com a al- tura (em cm) do sinal em um espectro de RMN impresso. Quando comparado com outros sinais, esses dados podem ser correlacionados com as razões reais das intensidades de sinal. No caso de sinais am- plos, mais de um pico, ou o centro do sinal junto com a sua intensida- de relativa, comparado com o sinal mais intenso exibido no espectro, são mostrados. Uma lista de picos de *H-RMN é similar a uma leitura clássica de *H-RMN e assim geralmente contém todos os picos lista- dos na interpretação clássica de RMN. Além do mais, similares aos impressos clássicos de *H-RMN, as listas de picos podem mostrar si- nais de solventes, sinais derivados de estereoisômeros do composto alvo específico, picos de impurezas, picos de satélite *9C e/ou bandas laterais rotacionais. Os picos dos estereoisômeros, e/ou picos de im- purezas são tipicamente exibidos com uma menor intensidade quando comparado com os picos do composto alvo (por exemplo, com uma pureza de >90%). Os referidos estereoisômeros e/ou impurezas po- dem ser típicos para o processo de fabricação específico, e deste mo- do os seus picos podem ajudar a identificar uma reprodução do pro- cesso de fabricação na base de "impressões digitais do produto". Um especialista que calcula os picos do composto alvo por métodos co- nhecidos (MestReC, simulação ACD ou através do uso de valores de expectativa avaliados empiricamente), pode isolar os picos do com- posto alvo conforme necessário, opcionalmente usando filtros de in- tensidade adicionais. Uma tal referida operação seria similar à coleta de picos na interpretação clássica de *H-RMN. Uma descrição deta- lhada do relatório dos dados de RMN na forma de listas de pico pode ser encontrada na publicação "Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" (cf. http://www.researchdisclosure.com/searching- disclosures, Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 01 Aug 2014). Na rotina de coleta de picos, conforme descrita na base de dados de divulgação de pesquisa número "Research Disclosure Data- base Number" 605005, o parâmetro "altura mínima" pode ser ajustado entre 1% e 4%. No entanto, dependendo da estrutura química e/ou dependendo da concentração do composto medido, pode ser razoável ajustar o parâmetro "altura mínima" <1%.
[00839] Os nomes químicos foram gerados usando o software ACD/Name da ACD/Labs. Em alguns casos, nomes de reagentes co- mercialmente disponíveis geralmente aceitos foram usados no lugar dos nomes gerados por ACD/Name.
SEÇÃO EXPERIMENTAL - ABREVIAÇÕES
[00840] A seguinte tabela 1 lista as abreviações usadas neste pará- grafo e na seção de exemplos na medida que não estão explicadas dentro do corpo do texto. Outras abreviações têm os seus significados usuais per se para o versado na técnica.
[00841] Tabela1: Abreviações
[00842] A seguinte tabela lista as abreviações usadas no presente documento.
E aeee
[E semen [E srta arma [5 [pesam
[00843] Os vários aspectos da invenção descritos neste pedido são ilustrados pelos seguintes exemplos que não pretendem limitar a in- venção de nenhuma forma.
[00844] Os experimentos de teste exemplificadores descritos no presente documento servem para ilustrar a presente invenção e a in- venção não está limitada aos exemplos fornecidos.
SEÇÃO EXPERIMENTAL - PARTE GERAL
[00845] “Todos os reagentes, para os quais a síntese não está des- crita na parte experimental, estão tanto comercialmente disponíveis, ou são compostos conhecidos ou podem ser formados a partir de compostos conhecidos por métodos conhecidos por um versado na técnica. As reações foram configuradas e iniciadas, por exemplo, atra- vés da adição de reagentes, em temperaturas conforme especificado nos protocolos; se nenhuma temperatura for especificada, a respectiva etapa de trabalho foi realizada em temperatura ambiente, isto é entre 18 e 25ºC.
[00846] Os compostos e intermediários produzidos de acordo com os métodos da invenção podem necessitar de purificação. A purifica- ção de compostos orgânicos é bem conhecida do versado na técnica e pode haver várias formas de purificar o mesmo composto. Em alguns casos, nenhuma purificação pode ser necessária. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por cristalização. Em alguns casos, as impurezas podem ser agitadas usando um solvente adequado. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por cromatografia, particularmente cromatografia em coluna flash, usando por exemplo, cartuchos de sílica gel pré-acondicionados, por exemplo Biotage SNAP cartidges KP-Silº ou KP-NHº em combinação com um sistema autopurificador Biotage (SP4º ou Isolera Fourº) e eluentes tais como gradientes de hexano/acetato de etila ou DCOM/metanol.
[00847] Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por HPLC preparativa usando por exemplo um autopurificador Waters equipado com um detector de matriz de diodos e/ou espectrômetro de massa por ionização electrospray on-line em combinação com uma coluna de fase reversa pré-acondicionada adequada e eluentes tais como gradientes de água e acetonitrila que podem conter aditivos tais como ácido trifluoracético, ácido fórmico ou amônia aquosa.
[00848] Em alguns casos, os métodos de purificação como descri- tos acima podem prover os compostos da presente invenção os quais possuem uma funcionalidade suficientemente básica ou acídica na forma de um sal, tal como, no caso de um composto da presente in- venção o qual é suficientemente básico, um sal de trifluoracetato ou formato por exemplo, ou, no caso de um composto da presente inven- ção que é suficientemente acídico, um sal de amônio por exemplo. Um sal deste tipo pode tanto ser transformado em sua forma de base ou ácido livre, respectivamente, através de vários métodos conhecidos do versado na técnica, ou ser usados como sais em ensaios biológicos subsequentes. Deve ser compreendido que a forma específica (por exemplo sal, base livre etc.) de um composto da presente invenção conforme isolada e conforme descrita no presente documento não é necessariamente a única forma na qual o referido composto pode ser aplicado a um ensaio biológico de modo a quantificar a atividade bio- lógica específica. Procedimentos padrão de UPLC-MS
[00849] —“UPLC-MS analítica foi realizada conforme descrito abaixo. As massas (m/z) são reportadas a partir de ionização por electrospray em modo positivo a menos que o modo negativo esteja indicado (ESI- ). Na maior parte dos casos o método 1 é usado. Caso não seja, está indicado. Métodos analíticos de UPLC: Método 1:
[00850] Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad; Colu- na: Acquity UPLC BEH C18 1.7 um, 50x2.1mm; eluente A: água + 0,1 vol % ácido fórmico (99%), eluente B: acetonitrila; gradiente: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6-2,0 min 99% B; vazão 0,8 ml/min; temperatura: 60ºC; varredura DAD: 210-400 nm.
Método 2:
[00851] Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad; Colu- na: Acquity UPLC BEH C18 1,7 um, 50x2,1mm; eluente A: água + 0,2 vol % amônia aquosa (32%), eluente B: acetonitrila; gradiente: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6-2,0 min 99% B; vazão 0,8 ml/min; temperatura: 60ºC; varredura DAD: 210-400 nm. Métodos analíticos de UPLC: Método 3:
[00852] Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad; Colu- na: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50xX2,Imm; eluente A: água + 0,2 vol % amônia aquosa (32%), eluente B: acetonitrila; gradiente: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6-2,0 min 99% B; vazão 0,8 ml/min; temperatura: 60ºC; varredura DAD: 210-400 nm Método 4:
[00853] Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad; Colu- na: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2,1Imm; eluente A: água + 0,1 vol % ácido fórmico (99%), eluente B: acetonitrila; gradiente: 0-1,6 min 1- 99% B, 1,6-2,0 min 99% B; vazão 0,8 ml/min; temperatura: 60ºC; var- redura DAD: 210-400 nm SEÇÃO EXPERIMENTAL - INTERMEDIÁRIOS Intermediário 1
[00854] — terc-Butil N-[(18S)-2-[Metoxi(metil)amino]-1-metil-2-0x0-etil] carbamato VS" CH;
H SN ATA 3 CcH3H “o
[00855] A uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanina (250 g; 1,32 mol) em DCM (1,25 L) foi adicionado CDI (257 g; 1,59 mol; 1,20 eq). A mistura de reação foi agitada em 25-30ºC por 1 h. Sal de clori- drato de N-metoximetanamina (155 g; 1,59 mol) foi adicionado à mistu-
ra. Depois, DIPEA (512 g; 3,96 mol; 690 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em 25-30ºC por 17 h. TLC (éter de pétroleo : EtOAc = 1:1) mostrou que o material de partida (Rf = 0,15) foi consumido e um novo ponto (Rf = 0,55) foi formado. A mistura de reação foi temperada com a adição de água (1,00 L) e extraída com CH2CI2 (500 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto alvo (261 g, bruto) como um sólido branco que era suficientemente puro para a próxima reação.
[00856] 'H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 5,35 - 5,17 (m; 1H); 4,85 - 4,54 (m; 1H); 3,77 (s; 3H); 3,21 (s; 3H); 1,44 (s; 9H); 1,32 (d; J = 6,8 Hz; 3H) Intermediário 2
[00857] terc-Butil N-[(1S)-2-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-2- oxo-etillcarbamato H3;C F CH; eu
OO
[00858] “Uma solução de 31,2 g (129 mmol) de 4-bromo-1-fluoro-2- (trifluorometil)Denzeno em 200 mL de THF foi lentamente adicionada a 3,10 g (129 mmol) de aparas de magnésio vigorosamente agitadas em mL de THF. Um exoterma apareceu depois da adição de alguns mL de solução de brometo, o qual foi adicionado em uma referida taxa para manter o aquecimento. Quando a adição estava completa, a mis- tura foi agitada até que ela resfriasse até a temperatura ambiente. O reagente Grignard formado foi então adicionado com seringa a uma solução de 15,0 g de terc-butil N-[(1S)-1-[metoxi(metil )carbamoil]etil] carbamato (64,5 mmol; intermediário 1) em 250 mL de THF resfriado em um banho gelado e a mistura foi agitada de um dia para o outro, em aquecimento até a temperatura ambiente. A solução escura foi res-
friada com um banho gelado e depois temperada com solução de NHACI saturado e transferida a um funil separador com EtOAc. A ca- mada de EtOAc foi removida, seca (MgSO4) e concentrada em um óleo marrom. A adição de hexano produziu sólidos marrons que foram filtrados e lavados com hexano para coletar 16,2 g de produto (75%). 17H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,30 (d; J = 6,6 Hz; 1H); 8,27 — 8,18 (m; 1H); 7,35 (t; J = 9,2 Hz; 1H); 5,41 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 5,27 (o; J=7,1 Hz; 1H); 1,47 (s; 9H); 1,42 (d;, J = 7,1 Hz; 3H), *º*F NMR (376 MHz; CDCI3) 5 -61,72 (d; J = 12,7 Hz); -105,66 (q; J = 12,5 Hz), **C NMR (101 MHz; CDCI3) 5 197,01; 164,21 — 161,17 (m); 155,13; 134,59 (d; J = 9,9 Hz); 130,82 (d; J = 3,4 Hz); 128,33; 121,96 (q; J = 272,6 Hz); 119,29 (qd; J = 33,8; 13,2 Hz); 117,62 (d; J = 21,3 Hz); 80,10; 50,93; 28,27; 19,06. Massa 336 (M + 1). Intermediário 3
[00859] (58)-6-[4-fluoro-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4 -triazin-3(2H)-ona H3C,, No
SW NH F FDF
[00860] A 3,15 g de terc-butil (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)- 1-oxopropan-2-il)carbamato (9,389 mmol) em 10 mL de MeOH foram adicionados 927 mg (10,3 mmol ) de metoxicarboidrazida e 10 gotas de HCI 0,1 N e este foi aquecido em temperatura de refluxo por 4 h. Depois do resfriamento e concentração, a cromatografia com 10-70% de EtOAc isolou 2,08 g do intermediário como uma razão de aprox. 6:1 (54%). ?H RMN do isômero principal: *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,60 — 7,45 (m; 3H); 7,39 (t; J = 9,1 Hz; 1H); 5,20 (s; 1H); 4,57 (p; J =
7,0 Hz; 1H); 3,81 (s; 3H); 1,45 (s; 10H); 1,35 (d; J = 6,9 Hz; 3H), "*F NMR (376 MHz; CDCI3) 5 -61,54 (d; J = 12,6 Hz); -110,76 (q; J = 12,5 Hz). A 335 mg deste intermediário (0,823 mmol) dissolvidos em 10 mL de CH2Cl7 e resfriados em banho gelado foram adicionados 5 mL de TFA. O banho gelado foi removido e depois de 2 h a reação foi con- centrada e dissolvida em MeOH. NaOEt sólido foi adicionado para tor- nar a solução básica e a reação foi agitada de um dia para o outro. A reação foi temperada com solução de NHaCI saturado, lavada duas vezes com EtOAc, as camadas de EtOAc combinadas foram secas (MgSO2,) e concentradas em um óleo que foi cromatografado com 0- 100% de EtOAc para render 93 mg de produto como um sólido branco (41%). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,13 (s; 1H); 7,96 (dd; J = 6,7; 2,1 Hz; 1H); 7,87 (ddd; J = 8,4; 4,5; 2,3 Hz; 1H); 7,28 (t JU = 9,2 Hz; 1H); 5,84 (s; 1H); 4,72 (qd; J = 6,6; 2,8 Hz; 1H); 1,45 (d; J = 6,8 Hz; 3H), *ºF NMR (376 MHz; CDCI3) 5 -61,61 (d; J = 12,6 Hz); -112,36 (a; J = 12,7 Hz).
[00861] LC-MS (Método 1): R: = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+ SEÇÃO EXPERIMENTAL - EXEMPLOS Exemplo 1
[00862] (58)-5-metil-6-(3-(trifluorometil)-4-[3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]fenil)-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona H3C N O Sn, F a. PF
[00863] A&86 mg de (S)-6-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (0,31 mmol; Intermediário 3) dissolvido em 1 mL de DMF foram adicionados 168 mg de 3-(trifluorometil)-1H-
pirazol (1,24 mmol) e 204 mg de carbonato de césio (0,62 mmoL) e a mistura foi aquecida em 60ºC por 7 h. Depois do resfriamento, água foi adicionada e a mistura foi lavada várias vezes com EtOAc, o EtOAc combinado foi seco (Mg9SO4) e concentrado em um sólido que foi re- cristalizado com CH2CI2/hexano e depois recristalizado a partir de CH2CI2 para render 23 mg de sólido branco (23%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,33 (s; 1H); 8,22 — 8,13 (m; 1H); 7,97 (dd; J = 8,3; 1,6 Hz; 1H); 7,78 (s; 1H); 7,66 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 6,77 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 5,96 (s; 1H); 4,80 (qd; J = 6,6; 3,2 Hz; 1H); 1,48 (d; J = 6,8 Hz; 3H), 1ºF NMR (376 MHz; CDCI3) 5 -59,31; -62,25. Massa 392 (M + 1).
[00864] Os compostos a seguir podem ser preparados de acordo com o procedimento conforme descrito na síntese do exemplo 1 aci- ma: (58)-6-f4-[(2-metoxietil)amino]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-5-metil-6-[4-[[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilJamino)-3- (trifluorometil )fenil]-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[4-(morfolin-4-il)-3-(trifluorometil )fenil]-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona (58)-5-metil-6-([3-(trifluorometil)-4-[4-(trifluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2- illYfenil)-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona rel-(5R)-6-f4-[(1R,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-i1]-3- (trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(f[1-(hidroximeti| )ciclobutil]metilYamino)-3-(trifluorometil )fenil]- B5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(4-etil-4-hidroxipiperidin-1-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5-
diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-f4-[(3S)-3-hidroxipiperidin-1-i1]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-f4-[(3R)-3-hidroxipiperidin-1-il]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[4-(piperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona (58)-6-f4-[(3R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il]-3-(trifluorometil)fenil)-5- metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-f4-[(3S)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il]-3-(trifluorometi| )fenil)-5- metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[4-(4-metilpiperazin-1-i1)-3-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(4 ,4-difluoropiperidin-1-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona Exemplo 2
[00865] (58S)-5-metil-6-[4-f[[(1H-pirazol-5-il )|metilJamino)-3- (trifluorometil )fenil]-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona H3C,, No
SW NH
H HN FT dr
[00866] A uma solução agitada de (5S)-6-[4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (exemplo intermediário 3, 150 mg, 545 umol) em DMSO (1 mL) foi adicionada N,N- diisopropiletilamina (280 ul; 1,6 mmol), seguida por 1-(1H-pirazol-5- i)metanamina (159 mg; 1,64 mmol) e a mistura resultante foi agitada em 120ºC de um dia para o outro. A mistura foi purificada por HPLC preparativa desencadeada por massa (método 4) e liofiizada para dar um sólido esbranquiçado.
[00867] LC-MS (Método 1): R: = 0,80 min; MS (ESlpos): m/z = 353 [IM+H]*
[00868] “'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 1,131 (16,00); 1,148 (15,83); 2,518 (2,59); 2,523 (1,63); 2,539 (6,68); 4,417 (4,21); 4,430 (4,19); 4,541 (0,68); 4,558 (2,37); 4,566 (2,38); 4,574 (2,36); 4,582 (2,35); 4,599 (0,67); 6,112 (5,42); 6,117 (5,29); 6,304 (1,44); 6,318 (2,70); 6,332 (1,43); 6,838 (2,57); 6,860 (2,69); 7,367 (3,08); 7,373 (4,22); 7,380 (3,03); 7,613 (0,82); 7,654 (3,19); 7,659 (3,34); 7,676 (2,85); 7,681 (3,03); 7,778 (6,69); 7,784 (6,21); 9,843 (6,23); 9,849 (6,14); 12,642 (0,79). Exemplo 3
[00869] (58)-6-[4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil] -5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona
É SW NH
N sol) er
[00870] Sintetizado em analogia ao exemplo 2 a partir do intermedi- ário 3 e sal do ácido 3-metilazetidin-3-ol trifluoroacético (1/1)
[00871] LC-MS (Método 1): R: = 0,92 min; MS (ESlpos): m/z = 343 [M+H]*
[00872] —H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 1,145 (9,26); 1,163 (9,18); 1,439 (16,00); 2,074 (2,78); 2,518 (3,30); 2,523 (2,08); 2,673 (0,60); 3,864 (1,93); 3,884 (3,92); 3,918 (4,56); 3,938 (2,18); 4,586 (0,41); 4,594 (1,34); 4,602 (1,29); 4,611 (1,29); 4,619 (1,34); 4,627 (0,41); 5,606 (7,30); 6,587 (2,85); 6,609 (2,95); 7,392 (1,60); 7,399 (2,21); 7,405 (1,60); 7,720 (1,82); 7,725 (1,98); 7,742 (1,70); 7,747
(1,87); 7,816 (3,95); 7,822 (3,62); 9,891 (3,60); 9,896 (3,56). Exemplo 4
[00873] (58)-6-[4-(ciclopentilamino)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona HC, No
SN SA FF
[00874] Sintetizado em analogia ao exemplo 2 a partir do intermedi- ário 3 e ciclopentanamina
[00875] LC-MS (Método 1): R: = 1,26 min; MS (ESlpos): m/z = 341 [IM+H]*
[00876] 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 1,151 (15,41); 1,168 (16,00); 1,171 (9,66); 1,181 (1,45); 1,187 (2,35); 1,189 (2,98); 1,477 (0,61); 1,491 (1,54); 1,508 (2,30); 1,523 (2,47); 1,539 (3,02); 1,550 (3,36); 1,563 (2,30); 1,573 (2,74); 1,581 (1,91); 1,588 (2,22); 1,591 (2,26); 1,613 (1,22); 1,626 (0,95); 1,631 (0,89); 1,657 (2,60); 1,666 (2,34); 1,672 (3,08); 1,680 (1,97); 1,687 (1,82); 1,711 (0,43); 1,951 (1,06); 1,969 (2,30); 1,986 (9,55); 1,998 (2,67); 2,012 (1,58); 2,518 (2,74); 2,522 (1,67); 2,539 (5,54); 2,590 (0,50); 3,890 (0,93); 3,906 (1,76); 3,925 (2,76); 3,937 (0,98); 3,999 (0,50); 4,016 (1,58); 4,034 (1,58); 4,052 (0,50); 4,566 (0,59); 4,574 (0,65); 4,583 (2,15); 4,592 (2,10); 4,599 (2,08); 4,608 (2,11); 4,616 (0,65); 4,624 (0,56); 4,959 (2,69); 4,976 (2,63); 6,891 (4,02); 6,913 (4,19); 7,381 (2,52); 7,388 (3,49); 7,394 (2,50); 7,590 (0,46); 7,724 (2,35); 7,729 (2,86); 7,751 (2,97); 7,767 (6,49); 7,772 (4,80); 7,957 (0,50); 8,049 (0,57); 8,063 (0,56); 9,865 (5,58); 9,870 (5,51); 10,197 (0,46); 10,202 (0,48). Exemplo 5
[00877] (58S)-5-metil-6-[4-[[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilJamino)- 3-(trifluorometil )fenil]-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona
H3ãC N o 3, É
SH HO, ANN F F
[00878] Sintetizado em analogia ao exemplo 2 a partir do intermedi- ário 3 e (2R)-3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol—cloreto de hidrogênio (1/1)
[00879] LC-MS (Método 1): R: = 1,00 min; MS (ESlpos): m/z = 385 [IM+H]*
[00880] “'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 1,150 (16,00); 1,167 (15,98); 1,181 (0,91); 2,074 (5,53); 2,331 (0,69); 2,518 (4,22); 2,522 (2,62); 2,539 (0,45); 2,673 (0,73); 3,352 (1,52); 3,372 (2,16); 3,392 (1,58); 3,406 (1,22); 3,531 (1,25); 3,542 (1,76); 3,556 (1,47); 3,565 (1,07); 3,577 (1,25); 3,591 (0,89); 3,926 (1,39); 4,216 (0,66); 4,233 (1,24); 4,244 (1,40); 4,260 (1,29); 4,579 (0,66); 4,596 (2,34); 4,604 (2,31); 4,612 (2,29); 4,621 (2,29); 4,638 (0,63); 5,699 (1,58); 5,713 (3,12); 5,727 (1,57); 6,614 (4,85); 6,630 (4,83); 6,920 (4,49); 6,943 (4,67); 7,393 (2,99); 7,400 (4,12); 7,740 (2,77); 7,745 (3,15); 7,767 (3,10); 7,793 (7,08); 7,798 (5,71); 7,957 (0,41); 9,879 (6,45); 9,885 (6,33). Exemplo 6
[00881] (5S)-5-metil-6-[4-f[(pirazin-2-il)metilJamino)-3-(trifluorometil) fenil]-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona H3C N o 3,
NB RN FDF F
[00882] Sintetizado em analogia ao exemplo 2 a partir do intermedi-
ário 3 e 1-(pirazin-2-il)metanamina
[00883] LC-MS (Método 1): R: = 0,92 min; MS (ESIpos): m/z = 365 [IM+H]*
[00884] 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 1,125 (16,00); 1,142 (15,96); 2,322 (1,04); 2,326 (1,35); 2,331 (0,99); 2,522 (4,66); 2,664 (0,97); 2,668 (1,33); 2,673 (0,97); 4,537 (0,69); 4,554 (2,41); 4,562 (2,45); 4,570 (2,45); 4,579 (2,41); 4,595 (0,71); 4,645 (7,56); 4,659 (7,65); 6,679 (1,81); 6,694 (3,71); 6,708 (1,86); 6,737 (4,93); 6,759 (5,10); 7,381 (4,44); 7,654 (3,09); 7,659 (3,27); 7,676 (2,96); 7,680 (3,12); 7,820 (6,78); 7,825 (6,65); 8,543 (7,12); 8,550 (8,35); 8,599 (7,96); 8,602 (10,01); 8,620 (7,03); 8,623 (6,30); 8,626 (6,92); 8,630 (4,91); 9,864 (6,59); 9,869 (6,67).
[00885] Os compostos a seguir podem ser preparados de acordo com o procedimento conforme descrito na descrição de síntese geral no presente documento:
[00886] “De acordo com a via 1 ouvia 2ida síntese geral: (58)-6-[4'-fluoro-2-(trifluorometil)[bifenil]-4-i1]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(2-aminopiridin-4-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-f4-[1-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-i1]-3-(trifluorometil )fenil)-5-metil- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(5-cloropiridin-2-il)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58)-5-metil-6-[4-(2-metilprop-1-en-1-il)-3-(trifluorometil )fenil]-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-f4-[(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-i1]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-f4-[(E)-2-etoxivinil]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona
(58S)-5-metil-6-[4-(piridin-4-il)-3-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(ciclopent-1-en-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4'-cloro-2-(trifluorometil)[bifenil]-4-i1]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona (58)-6-[3'-fluoro-4'-metil-2-(trifluorometil)[bifenil]-4-i1]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-f4-[(dimetilamino)metil]-3-(trifluorometil )fenil)-5-metil-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-(4'-fluoro-2'-metil[bifenil]-4-i1)-5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin- 3(2H)-ona (58)-6-[4'-fluoro-2"-(trifluorometil )[bifenil]-4-i1]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[4-(morfolin-4-ilmetil)-3-(trifluorometil )fenil]-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona
[00887] “De acordo com a via 1 ou via 2i da síntese geral seguida pela hidrogenação: (58)-6-[4-isobutil-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin- 3(2H)-ona (58)-6-[4-(3-metoxipropil)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona
[00888] De acordo coma via 1 ouvia 3m/n/o da síntese geral: (58)-6-f4-[(2R)-2-hidroxipropoxi]-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-3-(trifluorometil )fenil]-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-f4-[(2S)-2-hidroxipropoxi]-3-(trifluorometil )fenil)-5-metil-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[4-propoxi-3-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidro-1,2,4-triazin-
3(2H)-ona (58)-6-[4-(2-metoxietoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(ciclobutilmetoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-(4-[(2S)-tetraidrofuran-2-ilmetoxi]-3-(trifluorometil)fenil)- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-f4-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetoxi]-3-(trifluorometil)fenil)- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[3-(trifluorometi|)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil]-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-butoxi-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro-1,2,4-triazin- 3(2H)-ona (58)-6-[4-(3,3-dimetilbutoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[4-(1H-pirazol-3-ilmetoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona SEÇÃO EXPERIMENTAL -— ENSAIOS BIOLÓGICOS
[00889] Os exemplos foram testados em ensaios biológicos seleci- onados uma ou mais vezes. Quando testados mais de uma vez, os dados são reportados tanto como valores médios ou como valores medianos, em que e o valor médio, também referido como o valor da média aritmética, representa a soma dos valores obtidos dividida pelo núme- ro de vezes testadas, e e Oo valor mediano representa o número do meio do grupo de valores quando classificado em ordem ascendente ou descendente. Se o número de valores no conjunto de dados for ímpar, o mediano é o valor do meio. Se o número de valores no conjunto de dados for par, o mediano é a média aritmética dos dois valores do meio.
[00890] Os exemplos foram sintetizados uma ou mais vezes. Quan- do sintetizados mais de uma vez, os dados a partir dos ensaios bioló- gicos representam valores médios ou valores medianos calculados utilizando conjunto de dados obtidos do teste de uma ou mais batela- das sintéticas.
[00891] A atividade in vitro dos compostos da presente invenção pode ser demonstrada nos seguintes ensaios: Ensaio 1 Medição da proliferação celular
[00892] A atividade antiproliferativa dos compostos da fórmula geral (1) foi examinada in vitro em células cancerosas humanas. Para esta finalidade, o número apropriado de células (Hela: 800; SK-MEL-3: 1000; IGR37: 2000; GB-1: 600; H4: 600; PFSK: 1000, DBTRGOSMG: 600, DKMG: 1000, SW1783: 1000, MO59J: 800, 42-MG-BA: 600, GAMG: 800, LN229: 800, T98G: 800, U118-MG: 1000, U-251MG: 600, YKG1: 800, 92.1: 800, Mel202: 800 foram colocadas em placas de 384 poços com meio de crescimento apropriado (, FCS 10% final (Bio- chrom; fé S 0415); Hela: DMEM/Ham's F12 (Biochrom; t FG 4815 com glutamina estável), FOCS 10% final (Biochrom; % S 0415); SK-MEL-3: McCoy's 5A (Biochrom; %& F 1015), FCS 10% final (Biochrom; 4% S 0415), L-Alanil-L-Glutamina final: 2mMM, (Biochrom; %& K 0302));IGR37 DMEM; (Biochrom; té FG 0445, alta glicose; + FCS 10% final (Bio- chrom; té S 0415); H4 DMEM Gibco t* 31966-047+ FCS 10% final (Bi- ochrom; %& S 0415); meio PESK RPMI-1640 + FCS 10% final (Bio- chrom; fé S 0415); DBTRGOSMG RPMI 1640; (Biochrom; tt FG 1215; + FCS 10% final (Biochrom; % S 0415); meio DKMG RPMI-1640 + FCS 10% final (Biochrom; té S 0415); GB1 DMEM Gibco %* 31966-047+ FCS 10% final (Biochrom; % S 0415); SW1783 DMEM / Ham's F12; (Biochrom; tt FG 4815; + FCS 10% final (Biochrom; % S 0415); MO59J DMEM / Ham's F12; (Biochrom; % FG 4815+ FCS 10% final (Biochrom;
* S 0415); 42-MG-BA RPMI 1640 (50%); (Biochrom; % FG 1215;) + MEM Earle's (50%); (Biochrom; % FG 0325;);) GAMG DMEM alta glico- se com GlutaMAX (Gibco ft31966-021)+ soro de bezerro superior (fi- nal: 10%); (Biochrom; %& S 0615); LN229 DMEM; (Biochrom; %& FG 0445, FCS Superior (final: 5%); (Biochrom; % S 0615) L-Alanil-L- Glutamina; (2MM extra para 4mM final, Biochrom, t% K 0302); T98G DMEM; (Biochrom; té FG 0445, alta glicose; + FCS 10% final (Bio- chrom; % S 0415); U118-MG DMEM; (Biochrom; %& FG 0435; + FCS 10% final (Biochrom; %& S 0415); meio U-251MG RPMI-1640 + FCS 10% final (Biochrom; tt S 0415); YKG1 DMEM; (Biochrom; fé FG 0435; + FCS 10% final (Biochrom; % S 0415); meio 92.1 RPMI-1640 + FCS 10% final (Biochrom; % S 0415); meio Mel202 RPMI-1640 + FCS 10% final (Biochrom; % S 0415); e incubadas 37ºC de um dia para o outro.
Depois de 24 h, as células em uma placa (placa de O h) foram tratadas com 30 ul/cavidade da solução de CTG (Promega Cell Titer Glo (catá- logo %& G755B e G756B)) e incubadas em temperatura ambiente por 10 min, e a luminescência foi medida por meio de um VICTOR V (Perkin Elmer), de forma a determinar a viabilidade celular no começo do tra- tamento.
As células na placa de teste foram tratadas com os compos- tos da fórmula geral (1) e incubadas em 37ºC por 72 h.
Os compostos foram adicionados às células por meio de um dispensador digital HP D300 em uma série de diluição de 2,5 vezes em 10 etapas que geral- mente inicia em uma concentração máxima de fármaco de 100nM ou 30UM no caso de COV318. Como controle, as células foram tratadas com veículo (DMSO em 0,3% de concentração final). Depois de 72 h, as células foram tratadas com 30 ul/cavidade da solução de CTG (Promega Cell Titer Glo (catálogo % G755B e G756B)) e incubadas em temperatura ambiente por 10 min, e a luminescência foi medida por meio de um VICTOR V (Perkin Elmer), de forma a determinar a viabili- dade celular no final do tratamento.
O efeito de porcentagem no cres-
cimento celular e o IC50 derivado dele foram determinados para cada substância de teste usando os valores a partir da placa de O h (= inibi- ção máxima) e o controle DMSO (= inibição mínima). Os valores de IC50 foram calculados usando um ajuste de 4 parâmetros. Tabela 2: valores de ICsºo de anti-proliferação de vários exemplos in vitro em diferentes linhagens celulares [Exemplo THeta — SKWELS O esrm 1650 [nv] E a os Boa oz Tabela 3: valores de ICs,5 de anti-proliferação do exemplo 1 in vitro em linhagens celulares adicionais PFSK Cerebral (Tumor neuroectodérmico primitivo) DBTRGO5MG Cerebral (Glioblastoma) DKMG Cerebral (Glioblastoma) SW1783 Cerebral (Astrocitoma anaplásico) MO59J Cerebral (Glioblastoma) 42-MG-BA Cerebral (Glioblastoma) GAMG Cerebral (Glioblastoma) LN229 Cerebral (Glioblastoma) T98G Cerebral (Glioblastoma) U118-MG Cerebral (Glioblastoma: Astrocitoma) U-251MG Cerebral (Glioblastoma: Astrocitoma) YKG1 Cerebral (Glioblastoma)
[00893] Sendo assim, um aspecto da invenção é o uso dos com-
postos de fórmula (1) para o tratamento de câncer cervical.
[00894] “Um outro aspecto da invenção é o uso dos compostos de fórmula (1) para o tratamento de câncer de pele, especialmente mela- noma.
[00895] “Sendo assim, um aspecto da invenção é o uso dos com- postos de fórmula (1) para o tratamento de câncer cerebral, especial- mente glioblastoma, astrocitoma, astrocitoma anaplásico, tumor neu- roectodérmico primitivo.
[00896] Ainda um outro aspecto da invenção é o uso de compostos de fórmula (Il), para o tratamento de câncer de pele, especialmente melanoma, câncer cervical e câncer ovariano.
[00897] Ainda um outro aspecto da invenção é o uso de compostos de fórmula (Il), para o tratamento de câncer de pele, especialmente melanoma, câncer cerebral, câncer cervical e câncer ovariano.
[00898] Um outro aspecto são compostos de fórmula (1I) os quais inibiem de forma eficaz a proliferação de células tumorais (por exem- plo em células HeLa) com valores de IC5o de < 100 nM.
[00899] Um outro aspecto are compostos de fórmula (I) os quais inibiem de forma eficaz a proliferação de células tumorais (por exem- plo em células HeLa) com valores de IC5o de < 10 nM.
Ensaio 2 Método para inibição da enzima PDE3A
[00900] O sistema do ensaio da proximidade de cintilação 3H-cAMP comercialmente disponível (SPA, Perkin Elmer) foi usado para estudos de inibição enzimática. Para a determinação do efeito in vitro dos compostos exemplificadores nas reações PDE3A, 2 ul da respectiva solução do composto exemplificador em DMSO (diluições seriais) fo- ram colocados em poços de placas de microtitulação (Isoplate- 96/200W; Perkin Elmer). 50 ul de uma diluição de extrato celular PDE3A a partir das células Sf9 superexpressando PDE3A humano de comprimento total (SB Drug Discovery, UK) em tampão A (50 mM Tris/HCI pH 7,5; 8,3 mM MgCl2, 1,7 mM EDTA; 0,2% BSA) foram adi- cionados. A diluição do extrato celular de PDE3A foi escolhida de for- ma que a cinética da reação fosse linear e menos de 70% do substrato fosse consumido (diluição típica 1:5000). A reação foi iniciada com a adição de 50 ul (0,025 puCi) de 1:2000 em tampão A w/o BSA substrato diluído [8-3H] adenosina 3', 5'-fosfato cíclico (1 uCi/ul; Perkin Elmer). Depois da incubação em temperatura ambiente por 60 min, a reação foi interrompida com a adição de 25 ul de uma suspensão contendo 18 mg/ml de esferas de proximidade da cintilação de ítrio (Perkin Elmer) em água. As placas de microtitulação foram vedadas e medidas em um contador de cintilação Microbeta (PerkinElmer Wallac). Os valores IC5o foram determinados a partir de curvas sigmoides ao marcar a por- centagem da atividade de PDE3A vs concentração log do composto. Ensaio 3 Inibição da enzima PDE3B
[00901] O sistema de ensaio da proximidade de cintilação 3H-cAMP comercialmente disponível (SPA, Perkin Elmer) foi usado para estudos de inibição enzimática. Para a determinação do efeito in vitro dos compostos exemplificadores nas reações de PDE3SB, 2 ul da respecti- va solução do composto exemplificador em DMSO (diluições seriais) foram colocados em poços de placas de microtitulação (Isoplate- 96/200W; Perkin Elmer). 50 ul de uma diluição do extrato de célula PDE3B a partir das células Sf9 superexpressando PDESB humano de comprimento total (SB Drug Discovery, UK) em tampão A (50 mM Tris/HCI pH 7,5; 8,3 mM MgCl2; 1,7 mM EDTA; 0,2% BSA) foram adi- cionados. A diluição do extrato celular de PDE3A foi escolhida de for- ma que a cinética da reação fosse linear e menos de 70% do substrato fosse consumido (diluição típica 1:6000). A reação foi iniciada com a adição de 50 ul (0,025 puCi) de 1:2000 em tampão A w/o BSA substrato diluído [8-3H] adenosina 3', 5'-fosfato cíclico (1 uCi/ul; Perkin Elmer). Depois da incubação em temperatura ambiente por 60 min, a reação foi interrompida com a adição de 25 ul de uma suspensão contendo 18 mg/ml de esferas de proximidade da cintilação de ítrio (Perkin Elmer) em água. As placas de microtitulação foram vedadas e medidas em um contador de cintilação Microbeta (PerkinElmer Wallac). Os valores IC5o foram determinados a partir de curvas sigmoides ao marcar a por- centagem da atividade de PDES3B vs concentração log do composto. À atividade inibidora para os exemplos 1-6 é mostrada na tabela 4.
[00902] Um aspecto da invenção são os compostos de fórmula (l) os quais inibem de forma eficaz a proliferação de células tumorais com valores ICso de < 100 nM em por exemplo células HeLa enquanto os valores ICs5o para a inibição enzimática de PDESZA ou PDE3B são fre- quentemente > 10 vezes maiores do que os valores ICs5o para a prolife- ração de células tumorais.
[00903] “Um outro aspecto da invenção are compostos de fórmula (1) os quais inibem de forma eficaz a proliferação de células tumorais com valores ICso de < 100 nM em por exemplo células HeLa enquanto os valores ICs5o para a inibição enzimática de PDESZA ou PDE3B são fre- quentemente > 30 vezes maiores do que os valores ICs5o para a prolife- ração de células tumorais.
[00904] “Um outro aspecto da invenção are compostos de fórmula (1) os quais inibem de forma eficaz a proliferação de células tumorais com valores ICso de < 10 nM em por exemplo células HeLa enquanto os valores IC5o para inibição enzimática de PDESA ou PDE3B são fre- quentemente > 30 vezes maiores do que os valores ICs5o para a prolife- ração de células tumorais. Tabela 4 Inibição de PDESA e PDE3B
BR
E A A Ensaio 4 Farmacocinética in vivo em camundongos, ratos, cães e macacos
[00905] Para experimentos farmacocinéticos in vivo, os compostos de teste foram administrados em camundongos CD-1 fêmea, ratos Wistar machos, cães da raça Beagle ou macacos cinomolgos de forma intravenosa em doses de 0,3 a 1 mg/kg formuladas como soluções usando solubilizadores tal como PEG400 em quantidades bem tolera- das.
[00906] Os estudos também foram realizados como administrações cassete de até 3 compostos dados juntos simultaneamente em baixas doses.
[00907] Para a farmacocinética depois da administração intraveno- sa, os compostos de teste foram dados nos camundongos fêmea e rato macho como bolus i.v. e em cães e macacos como infusão de cur- to prazo (15 min). As amostras de sangue foram retiradas, por exem- plo em 2 min, 8 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2h,4h, 6h, 8he 24 h depois da dosagem a partir da veia jugular (camundongo, rato) ou veia safena (cão, macaco). O sangue foi coletado em tubos de hepari- na lítica (Monovettenº, Sarstedt) e centrifugado por 15 min em 3000 rpm. Uma alíquota de 100 ul do sobrenadante (plasma) foi retirada e precipitada com a adição de 400 uL de acetonitrila fria e congelada em -20ºC de um dia para o outro. As amostras foram subsequentemente descongeladas e centrifugadas em 3000 rpm, 4ºC por 20 minutos. As alíquotas dos sobrenadantes foram retiradas para teste analítico usan- do um sistema HPLC Agilent com detecção de LCMS/MS. Os parâme- tros PK foram calculados através de análise não compartimental usan-
do um software de cálculo PK (por exemplo Phoenix WinNonlinº, Cer- tara USA, Inc.).
[00908] Os parâmetros PK derivados de perfis de concentração- tempo depois de i.v.: CLplasma (em L/kg/h): depuração total de plas- ma do composto teste calculada por dose (in ug/kg) dividida pela área sob a curva de concentração-tempo a partir de t=0h até infinito (extra- polada) (AUCinf em ug*h/L); CLblood: depuração total do sangue do composto teste: CLplasma*Cp/Cb (em L/kg/h) com Cp/Cb sendo a ra- zão das concentrações do composto teste em plasma e sangue. AUC- norm: Área sob a curva de concentração-tempo a partir de t=0h até infinito (extrapolada) dividida pela dose administrada (em kg*h/L); AUC(O0-tlast)norm: Área sob a curva de concentração-tempo a partir de t=Oh até o último momento para o qual as concentrações de plasma poderiam ser medidas dividido pela dose administrada (em kg*h/L); t1/2: meia-vida terminal (em h).
[00909] A farmacocinética descreve o período de tempo da concen- tração do fármaco no corpo, CLblood (CLb) é uma propriedade farma- cocinética importante dos fármacos. Os exemplos preferidos da pre- sente invenção mostram um CLb de < 1,6 L/h/kg, < 1,3 L/h/kg, < 0,6 L/h/kg e < 0,8 L/h/kg em camundongos, ratos, cães & macacos, res- pectivamente. Os resultados, por exemplo, da administração de 1 ((5S)-5-metil-6-13-(trifluorometil)-4-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] fe- nil)-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona) são mostrados na tabela 5. Tabela 5 me fetos — pe bom |
Ensaio 5 Validação das interações da proteína PDE3A induzidas pelo mo- dulador de PDE3A usando imunoprecipitação e immunoblotting
[00910] As células HeLa podem ser transfectadas com construtos de superexpressão de ORF expressando SLFN12 marcado com V5 ou GFP marcado com V5. Os construtos de expressão de ORF podem ser obti- dos a partir de TRC (clone IDs: TRCNO000468231, TRCNOO000476272, cesbBroad304 99997). Em 72 horas pós-transfecção, as células po- dem ser tratadas com DNMDP 10 uM ou trequinsina por 4 horas se- guido pela lise usando o tampão de lise ModRipa e imunoprecipitação de PDE3A. Para cada condição, 2 mg do lisado de proteína total po- dem ser incubados com 1 ug de anticorpo anti-PDE3A em 4ºC de um dia para o outro, depois do qual 7,5 ul cada de proteína A e proteína G Dynabeads (Life Technologies 10001D e 10003D) podem ser adicio- nados e incubados por mais 1 hora. As esferas podem ser lavadas e proteínas ligadas podem ser eluídas com 30 ul de tampão de carga LDS PAGE gel. A entrada (-60 ug de lisado de proteína total) e produ- tos IP podem ser resolvidos em 4-12% de géis Tris-Glicina PAGE e podem ser imunotransferidos com um anticorpo anti-V5 (Life Techno- logies R96205, 1:5000), o anticorpo Betil anti-c-PDESA (1:1000), e anti- corpos secundários da LiICOR Biosciences (Cat.Ht 926-32210 e 926068021, cada em 1:10,000). Os blots foram lavados e imageados usando um imageador infravermelho LiCOR Odyssey. Ensaio 6 Modelos de xenotransplante in vivo
[00911] A atividade antitumoral do exemplo 1, ((5S)-5-metil-6-13- (trifluorometil)-4-[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]fenil)-4,5-diidro-1,2,4- triazin-3(2H)-ona), foi examinada em modelos de xenotransplante em murino de câncer humano. Para esta finalidade, os camundongos fo- ram implantados subcutaneamente com células tumorais. Em um ta-
manho médio de tumor de 20-40 mm? , animais foram randomizados em grupos de tratamento e controle (pelo menos n=10 animais/grupo) e o tratamento iniciou com veículo apenas ou exemplo 1 (formulação: 90% PEG400/10% Etanol; forma de aplicação: per os ("p.o."), oral). O volume de aplicação oral foi de 10 ml/kg. No caso dos tratamentos com duas vezes diárias, o intervalo de tempo entre as duas aplicações por dia foi de 6-7h. O tamanho do tumor e o peso corporal foram de- terminados ao menos uma vez semanal. A área do tumor foi detectada por meio de um calibrador eletrônico [comprimento (mm) x largura (mm)]. O experimento terminou quando os tumores do controle veículo alcançaram o ponto final ético predeterminado com base nas regula- mentações de bem-estar animal da Alemanha e Europa. A eficácia an- titumoral in-vivo é apresentada como razão T/C no final do estudo (Tratamento/Controle; área média tumoral ou peso do grupo de trata- mento / área média tumoral ou peso do grupo controle) na tabela 7. Um composto tendo um T/C abaixo de 0.5 é definido como ativo (isto é, eficaz). A análise estatística foi avaliada usando o software SigmaS- tat. Uma análise de uma via de variância foi realizada e as diferenças com o controle foram comparadas através de um procedimento de comparação pareada (método Dunn). Resultados:
[00912] O exemplo 1 mostrou potente eficácia antitumoral em um modelo de xenoenxerto de tumores humanos mediante tratamento monoterápico. Especificamente, o exemplo 1 foi eficaz na redução de área tumoral em melanoma.
[00913] A atividade antitumoral do exemplo 1 em modelos de xeno- enxerto humanos em camundongos é mostrada na tabela 6.
Tabela 6 eso leao E mez0oro Jow | em eos Pomzanpo foco es fear | motozonse fome | * P < 0,05 tratamento vs controle no final do estudo T/C = razão do peso tumoral médio final do grupo de tratamento ver- sus peso tumoral médio final do grupo controle
[00914] A abreviação 2QD significa duas vezes ao dia, p.o. significa per os ou oral.
Ensaio 7 Efeitos na função cardiovascular em ratos telemetrados conscien- tes
[00915] A medição dos parâmetros cardiovasculares em animais de laboratório pequenos tal como o rato através de telemetria é uma parte integral da avaliação de segurança cardíaca. A tecnologia de teleme- tria provê medições precisas enquanto evita artefatos estressantes inerentes com o uso de restrição física ou química e é adequada para detectar potenciais alterações de parâmetros cardiovasculares induzi- das pelo fármaco.
[00916] Os ratos Wistar normotensos telemetrados conscientes (n=4-6/grupo) são tratados com doses únicas de um composto (três grupos de dose e um grupo de controle veículo). Os parâmetros cardi- ovasculares tais como pressão arterial sistólica e diastólica, frequência cardíaca, pressão diastólica final e pressão sistólica do ventrículo es- querdo, contractilidade do ventrículo esquerdo, assim como a tempera- tura corporal e atividade locomotora são continuamente monitoradas antes e depois de 24 horas depois da administração. Para a análise estatística dos parâmetros cardiovasculares uma abordagem de mode-
lo misto e um procedimento de teste t de Dunnett são usados.
[00917] Um composto de fórmula (|) que não causa efeitos subs- tanciais nos parâmetros cardiovasculares é preferido. Outras modalidades
[00918] A partir da descrição precedente, ficará aparente que as variações e modificações podem ser feitas na invenção descrita no presente documento para adotá-la a várias utilizações e condições. As referidas modalidades também estão dentro do escopo das reivindica- ções que seguem.
[00919] A recitação de uma listagem de elementos em qualquer de- finição de uma variável no presente documento inclui definições da- quela variável como qualquer elemento único ou combinação (ou sub- combinação) de elementos listados. A recitação de uma modalidade no presente documento inclui aquela modalidade como qualquer mo- dalidade única ou em combinação com qualquer outra modalidade ou porção das mesmas.

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula (1) Rº No Dea NH
N Rº R ; fórmula (1) em que R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila ou um grupo C1-Ca-haloalquila; R? é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo com a exceção de que se Rº for um grupo fenila orto substituído, ambos, R' e R?, também podem ser um átomo de hidrogênio; Rº é um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C3-alquila, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo heterocicloalqui- la e um grupo amino que é substituído uma ou duas vezes com um grupo C1-C;-alquila, um grupo C2-Cs-alquenila, que é opcionalmente substituído com um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo Cs-Cse-cicloalquernila, um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de átomo de halo- gênio, grupo C1-C3-alquila e um grupo C1-C3-haloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros que é substi- tuído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecio-
nado a partir de um átomo de flúor, um grupo hidróxi e um grupo C1- C;-alquila, “N “x “N or vo Q um grupo , um grupo , um grupo um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de halogênio e um grupo C1-C3- haloalquila,
um grupo C1-Cs-alcóxi que é opcionalmente substituído com um grupo independentemente selecionado a partir de grupo C1- Csa-haloalquila, um grupo hidróxi, um grupo C1-Ca-alcóxi, um grupo Ca- Cse-cicloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, com a condição de que um grupo metóxi não substituído seja excluído;
um grupo NRºR$, e
“*. So H um grupo ;
Rº é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-Ca-alquila;
Rº é um átomo de hidrogênio
Rº é selecionado a partir de um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo hidróxi, um grupo C1-C3a- haloalquila e um grupo Ca-Cse-cicloalquila que é ele próprio opcional- mente substituído com um grupo C1-Ca-hidroxialquila,
e um grupo Cs-Cse-cicloalquila;
ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato, ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô-
mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que: R'é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C3-alquila ou um grupo C1-Ca-haloalquila; R?é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo Ré um grupo fenila que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de átomo de halo- gênio, grupo C1-C3-alquila e um grupo C1-C3-haloalquila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros que é substi- tuído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecio- nado a partir de um átomo de flúor, um grupo hidróxi, e um grupo C1- C;-alquila, “ de 2 um grupo or um grupo Do , um grupo Q ; um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que é substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo amino, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila e um grupo difluorometila, um grupo NRºR$, e Ú R Sã H um grupo , R?é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-Ca-alquila; Ré um átomo de hidrogênio Rºé selecionado a partir de um grupo C1-C;3-alquila que é substituído uma ou mais ve- zes com um grupo selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C1-C3-alcóxi, um grupo hidróxi, um grupo C1-C3a- haloalquila e um grupo Ca-Cse-cicloalquila que é ele próprio opcional- mente substituído com um grupo C1-Ca-hidroxialquila, e um grupo Cs-Cse-cicloalquila; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato, ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura dos mesmos.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que: R'é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, ou um grupo trifluorometila; R?é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um átomo de cloro; com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo; Rºé selecionado a partir de um grupo -(CH2)-CH(CH3)2, um grupo -(CH2)3-O-CH3, um grupo -CH2-(morfolin-4-ila), um grupo -CH>2- N(CH3)2, um grupo -CH=C(CH3)2, um grupo -CH=CH-CH2-0-CH3, um grupo -CH=CH-CH2-0-CH2-CH;3, um grupo ciclopent-1-en-Í-ila, um grupo 4-clorofenila, um grupo 4-fluoro-fenila, um grupo 4-fluoro-2-metil-fenila, um grupo 3-fluoro-4-metil-fenila, um grupo 4- fluoro-2-trifluorometil-fenila, um grupo piperidiní-ila, um grupo 3-hidroxi-piperidin-1-ila, um grupo 4, ,4-difluoro-piperidin-1-ila, um grupo d4-etil-4-hidroxi-
“x 4 * piperidin-1-ila, um grupo qr , um grupo “Oo, um grupo Q ; um grupo 3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-1-ila, um grupo 4-metil-piperazin- 1-ila, um grupo morfolin-4-ila, um grupo piridin-4-ila, um grupo 2-amino-piridin-4-ila, um grupo 3-cloro-piridin-6-ila, um grupo 3-fluoro-pirazol-1-ila, um grupo 3- trifluorometil-pirazol-1-ila, um grupo 1-difluorometilpirazol-4-ila, um grupo 4-trifluorometil-1,2,3-triazol-2-ila, um grupo -NH-CH>-(pirazol-3-ila), um grupo -NH-CH>2- (pirazol-5-ila), um grupo -NH-CH>-pirazin-2-ila, um grupo -NH-(CH>2)2- is S H O-CH3, um grupo -NH-CH2-CH(OH)CF3, um grupo ; um grupo NH-ciclopentila, um grupo -O-(CH2)2-CH3, um grupo -O-(CH2)2-C(CH3)3, um grupo -O-(CH2)-CH(CH3)-OH, um grupo -O-(CH2)-C(CH3)-OH, um grupo -O-CH>-(pirazol-3-ila), um grupo -O-(CH2)2-O0-CH3, um grupo -O- CH>-ciclobutila, um grupo -O-CH>-tetraidofuran-2-ila, um grupo -O- (CH2)2-CF3, e um grupo -O-(CH2)3CHs, Ré um átomo de hidrogênio ou um grupo metila; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato, ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de an N-oxide ou uma mistura dos mesmos.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que: R' é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um áto- mo de cloro, um grupo metila, ou um grupo trifluorometila, R? é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, ou um átomo de cloro,
com a condição de que ambos, R' e R?, podem não ser um átomo de hidrogênio ao mesmo tempo; R3 é selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, que é substituído com um grupo trifluorometila, um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros, que é substituído com um grupo hidróxi ou um grupo C1-C3- alquila, um grupo Ca-Cs-heterocicloalguila que é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de um grupo C1-C3-alquila e um grupo hidróxi, e um grupo NRºRº Rº é um grupo metila; Rº é um átomo de hidrogênio; Rº é um grupo C1-C3-alquila que é o próprio substituído uma ou mais vezes com um grupo independentemente selecionado a partir de um grupo heteroarila, um grupo C1-C3-haloalquila e um grupo hidróxi, e um grupo Cs-Cse-cicloalquila, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato, ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura dos mesmos.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que: R' é um grupo trifluorometila; R? é um átomo de hidrogênio Rº é selecionado a partir de um grupo -NH-CH>7-
CH(OH)CF3, um grupo -NH-ciclopentila, um grupo -NH-CH>2-(pirazol-5- ila), um grupo -NH-CH>-pirazin-2-ila, um grupo 3-hidroxi-3-metil- azetidin-1-ila, e um grupo 3-trifluorometil-pirazol-1-ila, e Rº é um grupo metila; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato, ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura dos mesmos.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: (58S)-5-metil-6-[3-(trifluorometil)-4-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- ilalfenil)-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[4-f[[(1H-pirazol-5-ila)metilJamino)-3-(trifluorometil )fenil]- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-ila)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil- 4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58)-6-[4-(ciclopentilamino)-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-diidro- 1,2 ,4-triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[4-[[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilJamino)-3- (trifluorometil )fenil]-4,5-diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (58S)-5-metil-6-[4-([(pirazin-2-ila)metilJamino)-3-(trifluorometil)fenil]-4,5- diidro-1,2,4-triazin-3(2H)-ona ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hi- drato, um solvato, ou um sal do mesmo, ou um sal de um estereoisô- mero, um sal de um tautômero, um sal de um N-óxido ou uma mistura dos mesmos.
7. Método de preparação de um composto de fórmula geral (1), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracte- rizado pelo fato de que compreende a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral (IV):
o Pg Rº NH
SS E Rê (IV) ; no qual R', R2 e R$ são como definidos para o composto de fórmula geral (1) de acordo com a reivindicação 1, onde grupos funcionais con- tidos em R? são opcionalmente adequadamente protegidos, e Pg signi- fica um grupo protetor para um grupo amina, para reagir na etapa 1): com HANNNHCOOCH;, sob condições acídicas em uma solução alcóolica, e na etapa 2): com ácido trifluoroacético (TFA) em diclorometano (DCM), a 0ºC — 20 ºC; e na etapa 3): sob condições básicas em temperatura ambiente, particularmente com NaOEt/EtOH ou NaOMe/MeOH, a 20ºC; opcionalmente desprotegendo quaisquer grupos funcionais ainda protegidos, dando assim um composto de fórmula geral (1) No Rº À pé Rê (O) ; no qual R', R?, Rô e Rº são como definidos em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 8.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que opcionalmente ainda compreende a etapa para sepa- ração de enantiômeros ou diastereômeros.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula geral (1), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e um ou mais excipientes far- maceuticamente aceitáveis.
10. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: e um ou mais primeiros ingrediente ativos, em particular compostos de fórmula geral (1), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a6,e * um ou mais ingrediente ativos adicionais, em particular agentes anticâncer.
11. Uso de um composto de fórmula geral (1), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para a preparação de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 9 ou 10.
12. Uso de um composto de fórmula geral (1), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para o tratamento ou profi- laxia de uma doença.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a doença é uma doença hiperproliferativa.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a doença hiperproliferativa é uma doença canceríge- na.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a doença cancerígena é selecionada a partir de um câncer cerebral, câncer cervical, um câncer de pele e um câncer ova- riano.
16. Método de tratamento de uma doença hiperproliferativa, mais particularmente câncer, caracterizado pelo fato de que compre- ende administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral (1), como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 ab.
17. Composto de fórmula geral (IV): O Pg Rº NH RR CcHz3
RR (IV) ; no qual R', R2 e R$ são como definidos para o composto de fórmula geral (1), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e Pg significa um grupo protetor para um grupo amino.
18. Uso de composto intermediário de fórmula geral (IV) O Pg Rº NH Rº CcHz3
KR (IV) no qual R', R2 e R$ são como definidos para o composto de fórmula geral (1), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e Pg significa um grupo protetor para um grupo amina, para a prepara- ção de um composto de fórmula geral (1), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
BR112021013345-3A 2019-02-01 2020-01-30 Compostos de 1,2,4-triazin-3(2h)-ona para o tratamento de doenças hiperproliferativas BR112021013345A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962800126P 2019-02-01 2019-02-01
US62/800,126 2019-02-01
PCT/EP2020/052287 WO2020157194A1 (en) 2019-02-01 2020-01-30 1,2,4-triazin-3(2h)-one compounds for the treatment of hyperproliferative diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112021013345A2 true BR112021013345A2 (pt) 2021-09-14

Family

ID=69411437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112021013345-3A BR112021013345A2 (pt) 2019-02-01 2020-01-30 Compostos de 1,2,4-triazin-3(2h)-ona para o tratamento de doenças hiperproliferativas

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20210353630A1 (pt)
EP (1) EP3917915A1 (pt)
JP (1) JP2022519080A (pt)
CN (1) CN113348165B (pt)
AR (1) AR117929A1 (pt)
AU (1) AU2020215088A1 (pt)
BR (1) BR112021013345A2 (pt)
CA (1) CA3128293A1 (pt)
TW (1) TWI750573B (pt)
WO (1) WO2020157194A1 (pt)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3661917B1 (en) 2017-08-04 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft 6-((3-trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2h)-one derivatives as pde3a and pde3b inhibitors for treating cancer
JOP20200024A1 (ar) 2017-08-04 2020-02-02 Bayer Ag مركبات ثنائي هيدروكساديازينون

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3966781A (en) 1970-12-17 1976-06-29 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corporation Deuteration of functional group-containing hydrocarbons
DE3172252D1 (en) 1980-11-14 1985-10-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
US4495185A (en) * 1981-11-12 1985-01-22 Imperial Chemical Industries, Plc 1,2,4-Triazin-3(2H) ones
ZA827641B (en) * 1981-11-12 1983-09-28 Ici Plc Thiadiazine, oxadiazine and triazine derivatives which possess cardiotonic and/or antihypertensive activity
US4581356A (en) 1983-03-22 1986-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same
GB8310435D0 (en) * 1983-04-18 1983-05-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Triazine derivatives
JPS59196874A (ja) 1983-04-22 1984-11-08 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd トリアジン誘導体
JPH07291968A (ja) 1994-04-26 1995-11-07 Mitsubishi Chem Corp トリアジノン誘導体またはその塩類
CA2758774C (en) * 2009-04-15 2015-02-03 Research Triangle Institute Monoamine reuptake inhibitors
WO2012112363A1 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2014164704A2 (en) * 2013-03-11 2014-10-09 The Broad Institute, Inc. Compounds and compositions for the treatment of cancer
KR101599009B1 (ko) * 2013-03-29 2016-03-14 동아에스티 주식회사 Cetp 억제 활성을 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
LT3423440T (lt) * 2016-03-04 2021-06-10 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-metil-6-fenil-4,5-dihidro-2h-piridazin-3-ono dariniai, skirti smegenų navikų gydymui

Also Published As

Publication number Publication date
EP3917915A1 (en) 2021-12-08
US20210353630A1 (en) 2021-11-18
TW202043203A (zh) 2020-12-01
AR117929A1 (es) 2021-09-01
CN113348165A (zh) 2021-09-03
CA3128293A1 (en) 2020-08-06
AU2020215088A1 (en) 2021-07-22
CN113348165B (zh) 2024-06-25
WO2020157194A1 (en) 2020-08-06
TWI750573B (zh) 2021-12-21
JP2022519080A (ja) 2022-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11773070B2 (en) Dihydrooxadiazinones
BR112017016193B1 (pt) Derivados de 4h-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
CN107949557B (zh) 作为mIDH1抑制剂的2-芳基-和2-芳烷基-苯并咪唑类
CA3137472A1 (en) Acyl sulfonamides for treating cancer
CA3024482A1 (en) Macrocyclic indole derivatives
CA3082735A1 (en) Substituted macrocyclic indole derivatives
WO2018104307A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives and their use as anatagon i sts or negative allosteric modulators of p2x4
AU2021231312A1 (en) Imidazotriazines acting on cancer via inhibition of CDK12
WO2018210729A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives as antagonists or negative allosteric modulators of p2x4 receptor
US20240182452A1 (en) 6-phenyl-4,5-dihydropyridazin-3(2h)-one derivatives as pde3a and pde3b inhibitors for treating cancer
US20210353630A1 (en) 1,2,4-triazin-3(2h)-one compounds for the treatment of hyperproliferative diseases
EP4229045A1 (en) Substituted acyl sulfonamides for treating cancer
WO2017207534A1 (en) Substituted heteroarylbenzimidazole compounds
WO2020157199A1 (en) Annulated dihydropyridazinone compounds as anti-cancer compounds
WO2020157236A1 (en) Pyridyl substituted dihydrooxadiazinones
WO2020157189A1 (en) 1,2,4-triazin-6(1h)-one compounds for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2020157201A1 (en) Oxadiazinone compounds for the treatment of hyperproliferative diseases
EA041614B1 (ru) Дигидрооксадиазиноны