CN113348165A - 用于治疗过度增殖性疾病的1,2,4-三嗪-3(2h)-酮化合物 - Google Patents

用于治疗过度增殖性疾病的1,2,4-三嗪-3(2h)-酮化合物 Download PDF

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CN113348165A CN202080010707.4A CN202080010707A CN113348165A CN 113348165 A CN113348165 A CN 113348165A CN 202080010707 A CN202080010707 A CN 202080010707A CN 113348165 A CN113348165 A CN 113348165A
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P.利瑙
C.C.科皮茨
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A.特斯蒂根
D.苏尔兹勒
T.A.刘易斯
H.格鲁利奇
吴晓筠
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Abstract

本发明包括通式(I)的名称化合物，其中R1、R2、R3和R4如本文所定义、它们的制备方法、包含所述化合物的药物组合物和组合以及它们治疗过度增殖性疾病的用途。

Description

用于治疗过度增殖性疾病的1,2,4-三嗪-3(2H)-酮化合物
本发明包括如本文所述和定义的通式(I)的三嗪-3(2H)-酮化合物、它们的制备方法和中间体、药物组合物、包含所述化合物的组合以及它们的用途。
背景技术
美国每年有超过550,000人、全世界每年有超过800万人死于癌症。已经证明包括小分子、影响组织特异性生长需求的分子、以及免疫调节剂在内的新药物有益于其癌症具有独特基因组突变或其他特征的患者亚组。不幸的是，许多癌症患者仍然没有有效的治疗选择。
一种鉴定新的抗癌剂的方法是通过表型筛选来发现在癌细胞系之间显示出高选择性的新的小分子，然后通过预测化学基因组学来鉴定与药物反应相关的细胞特征。在20世纪90年代，Weinstein及其同事证明了化合物的细胞毒性性质可用于鉴定细胞特征，例如与药物敏感性相关的基因表达性质和DNA拷贝数。近年来，随着大组细胞系的自动化高通量化学敏感性测试以及细胞系的综合基因组和表型表征，鉴定癌细胞系的特征(介导其对小分子的应答)的能力显著增加。小分子敏感性的表型观察可以与表达模式或体细胞改变相关联，例如在曲妥珠单抗敏感的HER2扩增乳腺癌或厄洛替尼敏感的EGFR突变型肺癌的情况中。
表型筛选识别出文献中已知的一些化合物为可用于治疗某些癌症的PDE3抑制剂。PDE3A和/或PDE3B和Schlafen 12(SLFN12)多核苷酸或多肽的共表达通常是使细胞敏感的必需条件。已发现引起药物敏感性的PDE3A和/或B抑制剂可稳定PDE3A和/或PDE3B与SLFN12之间复合物的形成。不会引起肿瘤细胞增殖的抑制的PDE3A和/或B抑制剂通常不能稳定PDE3A-和/或PDE3B-SLFN12复合物。
一些三嗪酮衍生物是已知的，尤其是在治疗心血管疾病方面：JP 07291968 A19951107(1995)US4,616015(EP0122627)、EP0052442、EP0080296、EP0123254、EP 0122627、EP0122494。
发明内容
现已发现，并且这至少部分构成了本发明的一个基础，本发明的化合物具有令人惊讶的和有利的性质。
具体地，令人惊讶地发现本发明的化合物抑制肿瘤细胞的增殖，IC50值<100nM，例如，在HeLa细胞中。另外，这些化合物在抑制肿瘤细胞增殖的浓度下不抑制酶PDE3A和/或PDE3B，而是具有以下浓度，其中对酶PDE3A和/或PDE3B抑制的IC50值可能高于肿瘤细胞增殖的IC50值的10倍。不希望受到理论的束缚，抑制性质的这种区别可能与PDE3A和/或PDE3B-SLFN12复合物的诱导和/或体外或体内的改善的药代动力学参数和/或改善的理化性质和/或改善的安全药理性质有关。具有这些有利的性质，因此本文所述的化合物可以用于治疗或预防过度增殖性疾病，例如癌症疾病。
本发明提供调节PDE3A-SLFN12复合物和/或PDE3B-SLFN12复合物形成的通式(I)的化合物、它们的制备方法、药物组合物及其用途，以及疾病的治疗或预防方法，特别是过度增殖性疾病，更特别是癌症疾病的治疗或预防方法。本文阐述了本教导的这些和其他特征。
根据第一方面，本发明包括通式(I)化合物：
Figure BDA0003177010080000021
其中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子、卤素原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
R3为
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、杂环烷基和NR5R6基团，
C2-C6-链烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基，
C5-C6-环烯基，
苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基，
4-至6-元杂环烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、羟基和C1-C3-烷基，
Figure BDA0003177010080000031
基团、
Figure BDA0003177010080000032
基团、
Figure BDA0003177010080000033
基团，
5-至10-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、卤素原子和C1-C3-卤代烷基，
C1-C6-烷氧基，其任选取代有独立地选自以下的基团：C1-C3-卤代烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、C4-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、5-至6-元杂芳基，条件是排除未取代的甲氧基；
NR5R6基团，和
Figure BDA0003177010080000034
基团，
R4为氢原子或C1-C3-烷基；
R5为氢原子；
R6选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，和
C5-C6-环烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
本发明另一方面是式(I)化合物、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物在治疗过度增殖性疾病，特别是癌症，更特别是脑癌、宫颈癌、皮肤癌和卵巢癌中的用途，
其中
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子、卤素原子；
R3为
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、杂环烷基和NR5R6基团，
C2-C6-链烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基，
C5-C6-环烯基，
苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基，
4-至6-元杂环烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、羟基和C1-C3-烷基，
Figure BDA0003177010080000041
基团、
Figure BDA0003177010080000042
基团、
Figure BDA0003177010080000043
基团，
5-至10-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、卤素原子和C1-C3-卤代烷基，
C1-C6-烷氧基，其任选取代有独立地选自以下的基团：C1-C3-卤代烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、C4-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、5-至6-元杂芳基；
NR5R6基团，和
Figure BDA0003177010080000044
基团，
R4为氢原子或C1-C3-烷基；
R5为氢原子
R6选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，和
C5-C6-环烷基。
发明详述
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。以下参考文献为技术人员提供了本发明中使用的许多术语的一般定义：Singleton等人,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(2nded.1994)；The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker ed.,1988)；The Glossary of Genetics,5th Ed.,R.Rieger等人(eds.),Springer Verlag(1991)；和Hale&Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。除非另有说明，本文使用的下列术语具有下文给出的含义。
绘制的结构包括所有围绕键的允许旋转。
术语“取代的”是指在指定原子或基团上的一个或者多个氢原子被来自指出的基团的选择所替代，条件是不超出所指定原子在现状下的正常化合价。取代基和/或变量的组合是允许的。
术语“任选取代的”是指取代基的数目可以等于或不同于零。除非另有说明，任选取代的基团可以被多个任选的取代基取代，这可以通过在任何可用的碳或氮原子上用非氢取代基替换氢原子来提供。通常，当存在时，任选的取代基的数量可以是1、2、3，特别是1或2。
如本文所用，术语“一个或多个”，例如在本发明的通式(I)的化合物的取代基的定义中，表示“1、2、3、4或5个，特别是1、2、3或4个，更特别是1、2或3个，甚至更特别是1或2个”。
当根据本发明的化合物中的基团被取代时，除非另有说明，否则所述基团可以被取代基单取代或多取代。在本发明的范围内，所有重复出现的基团的含义彼此独立。根据本发明的化合物中的基团可能被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，特别是被一个取代基取代。
如本文所用，氧代取代基表示氧原子，其通过双键与碳原子或硫原子结合。
术语“氧代”、“氧代基团”或“氧代取代基”是指双连接的氧原子＝O。氧代可与合适化合价的原子相连，例如与饱和碳原子或硫原子相连。例如但不限于，一个氧代基团可以连接到碳原子上，导致形成羰基C(＝O)，或者两个氧代基团可以连接到一个硫原子上，导致形成磺酰基–S(＝O)2。
术语“环取代基”是指与芳族或非香族环连接的取代基，其替换环上的可用氢原子。
若复合取代基由多于一个部分组成，例如(C1-C4-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-，给定部分的位置可能在所述复合取代基的任何合适位置，即C1-C4-烷氧基部分可以连接到所述(C1-C4-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-基团的C1-C4-烷基部分的任何碳原子上。在这种复合取代基的开头或末尾的连字符表示所述复合取代基与分子其余部分的连接点。例如如果包含碳原子和任选的一个或多个杂原子(例如氮、氧或硫原子)的环被取代基取代，则所述取代基可能在所述环的任何合适位置处结合、与合适的碳原子和/或合适的杂原子结合。
当在说明书中使用时，术语“包含”包括“由……组成”，但不一定是“由……组成”所表示的范围。
如果在本文中，任何术语被称为“如本文所述”，则意味着它可以在本文中的任何地方提及。
如果在本文中，任何术语在说明书中被称为“上文”，则其表示在说明书中的任何前面的页面中，或在同一页面的上方做出的相应公开中的任何一项。
如果在本文中，任何术语在说明书中被称为“下文”，则其表示在说明书中的任何后续页面中，或在同一页面的下方做出的相应公开中的任何一项。
术语“卤素原子”是指氟、氯、溴或者碘原子，特别是氟或氯原子，除非卤素意在作为离去基团。
术语“C1-C6-烷基-”是指具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的直链或者支链的、饱和的烃基，例如，甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-、正丁基-、异丁基-、仲丁基-、叔丁基-、正戊基-、异戊基-、2-甲基丁基-、1-甲基丁基-、1-乙基丙基-、1,2-二甲基丙基-、新戊基-、1,1-二甲基丙基-、正己基-、4-甲基戊基-、3-甲基戊基-、2-甲基戊基-、1-甲基戊基-、2-乙基丁基-、1-乙基丁基-、3,3-二甲基丁基-、2,2-二甲基丁基-、1,1-二甲基丁基-、2,3-二甲基丁基-、1,3-二甲基丁基-、1,2-二甲基丁基-，或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或者4个碳原子(“C1-C4-烷基-”)，例如甲基-、乙基-、正丙基-、异丙基-、正丁基-、异丁基-、仲丁基-或叔丁基，具有1、2或者3个碳原子(“C1-C3-烷基-”)，例如甲基-、乙基-、正丙基-或异丙基，或具有1或者2个碳原子(“C1-C2-烷基-”)，例如甲基或乙基。
如果烷基作为二价“C1-C6-亚烷基”部分置于链中，则可以应用相同的定义。上文提到的所有名称都将带有添加到其末尾的“亚”，因此例如，“戊基”变成二价“亚戊基”基团。此外，术语“C1-C6-杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已被选自N、O、S或P的原子取代的C1-C6-烷基，其如本文所述被取代以满足原子价数要求。
术语“C1-C3-羟基烷基”是指直链或支链的、饱和的、单价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，并且其中1、2或3个氢原子被羟基取代，例如羟基甲基-、1-羟基乙基-、2-羟基乙基-、1,2-二羟基乙基-、3-羟基丙基-、2-羟基丙基-、1-羟基丙基-、1-羟基丙-2-基-、2-羟基丙-2-基-、2,3-二羟基丙基-、1,3-二羟基丙-2-基-。
术语“C1-C6-卤代烷基”是指直链或支链的、饱和的、单价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，并且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地替换。特别地，所述卤素原子为氟原子。所述C1-C6-卤代烷基为例如氟甲基-、二氟甲基-、三氟甲基-、2-氟乙基-、2,2-二氟乙基-、2,2,2-三氟乙基-、五氟乙基-、3,3,3-三氟丙基-或1,3-二氟丙-2-基。特别地，卤代烷基为三氟甲基或二氟甲基。
术语“C1-C6-烷氧基”是指式(C1-C6-烷基)-O-的直链或支链的、饱和的、单价基团，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，例如，甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、正丁氧基-、仲丁氧基-、异丁氧基-、叔丁氧基-、戊氧基-、异戊氧基或正己氧基，或其异构体。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”是指如上文所定义的直链或支链的、饱和的、单价C1-C6-烷氧基，其中氢原子中的一个或者多个被卤素原子相同或不同地替换。特别地，所述卤素原子为氟原子。所述C1-C6-卤代烷氧基为，例如，氟甲氧基-、二氟甲氧基-、三氟甲氧基-、2,2,2-三氟乙氧基-或者五氟乙氧基。
术语“C2-C6-链烯基”是指直链或支链的、单价烃基，其含有一个或者两个双键，并且其具有2、3、4、5或者6个碳原子，特别是2或者3个碳原子(“C2-C3-链烯基”)，应理解的是，在其中所述链烯基含有超过一个双键的情况下，所述双键可彼此分离，或者彼此共轭。所述链烯基为例如乙烯基-、丙-2-烯基-、(E)-丙-1-烯基-、(Z)-丙-1-烯基-、异丙烯基-、丁-3-烯基-、(E)-丁-2-烯基-、(Z)-丁-2-烯基-、(E)-丁-1-烯基-、(Z)-丁-1-烯基-、2-甲基丙-2-烯基-、1-甲基丙-2-烯基-、2-甲基丙-1-烯基-、(E)-1-甲基丙-1-烯基-、(Z)-1-甲基丙-1-烯基-、丁-1,3-二烯基-、戊-4-烯基-、(E)-戊-3-烯基-、(Z)-戊-3-烯基-、(E)-戊-2-烯基-、(Z)-戊-2-烯基-、(E)-戊-1-烯基-、(Z)-戊-1-烯基-、3-甲基丁-3-烯基-、2-甲基丁-3-烯基-、1-甲基丁-3-烯基-、3-甲基丁-2-烯基-、(E)-2-甲基丁-2-烯基-、(Z)-2-甲基丁-2-烯基-、(E)-1-甲基丁-2-烯基-、(Z)-1-甲基丁-2-烯基-、(E)-3-甲基丁-1-烯基-、(Z)-3-甲基丁-1-烯基-、(E)-2-甲基丁-1-烯基-、(Z)-2-甲基丁-1-烯基-、(E)-1-甲基丁-1-烯基-、(Z)-1-甲基丁-1-烯基-、1,1-二甲基丙-2-烯基-、1-乙基丙-1-烯基-、1-丙基乙烯基-、1-异丙基乙烯基-、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基-、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基-、戊-1,4-二烯基-、己-5-烯基-、(E)-己-4-烯基-、(Z)-己-4-烯基-、(E)-己-3-烯基-、(Z)-己-3-烯基-、(E)-己-2-烯基-、(Z)-己-2-烯基-、(E)-己-1-烯基-、(Z)-己-1-烯基-、4-甲基戊-4-烯基-、3-甲基戊-4-烯基-、2-甲基戊-4-烯基-、1-甲基戊-4-烯基-、4-甲基戊-3-烯基-、(E)-3-甲基戊-3-烯基-、(Z)-3-甲基戊-3-烯基-、(E)-2-甲基戊-3-烯基-、(Z)-2-甲基戊-3-烯基-、(E)-1-甲基戊-3-烯基-、(Z)-1-甲基戊-3-烯基-、(E)-4-甲基戊-2-烯基-、(Z)-4-甲基戊-2-烯基-、(E)-3-甲基戊-2-烯基-、(Z)-3-甲基戊-2-烯基-、(E)-2-甲基戊-2-烯基-、(Z)-2-甲基戊-2-烯基-、(E)-1-甲基戊-2-烯基-、(Z)-1-甲基戊-2-烯基-、(E)-4-甲基戊-1-烯基-、(Z)-4-甲基戊-1-烯基-、(E)-3-甲基戊-1-烯基-、(Z)-3-甲基戊-1-烯基-、(E)-2-甲基戊-1-烯基-、(Z)-2-甲基戊-1-烯基-、(E)-1-甲基戊-1-烯基-、(Z)-1-甲基戊-1-烯基-、3-乙基丁-3-烯基-、2-乙基丁-3-烯基-、1-乙基丁-3-烯基-、(E)-3-乙基丁-2-烯基-、(Z)-3-乙基丁-2-烯基-、(E)-2-乙基丁-2-烯基-、(Z)-2-乙基丁-2-烯基-、(E)-1-乙基丁-2-烯基-、(Z)-1-乙基丁-2-烯基-、(E)-3-乙基丁-1-烯基-、(Z)-3-乙基丁-1-烯基-、2-乙基丁-1-烯基-、(E)-1-乙基丁-1-烯基-、(Z)-1-乙基丁-1-烯基-、2-丙基丙-2-烯基-、1-丙基丙-2-烯基-、2-异丙基丙-2-烯基-、1-异丙基丙-2-烯基-、(E)-2-丙基丙-1-烯基-、(Z)-2-丙基丙-1-烯基-、(E)-1-丙基丙-1-烯基-、(Z)-1-丙基丙-1-烯基-、(E)-2-异丙基丙-1-烯基-、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基-、(E)-1-异丙基丙-1-烯基-、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基-、己-1,5-二烯基-或1-(1,1-二甲基乙基-)乙烯基。
如果链烯基作为二价“C1-C6-亚链烯基”部分置于链中，则可以应用相同的定义。上文提到的所有名称都将带有添加到其末尾的“亚”，因此例如，“戊烯基”变成二价“亚戊烯基”基团。
术语“C3-C6-环烷基-”是指含有3、4、5或6个碳原子的饱和单环或双环烃环(“C3-C6-环烷基-”)。所述C3-C6-环烷基-可为例如，单环的烃环，例如，环丙基-、环丁基-、环戊基-或环己基-环。特别地，所述烃环为单环且含有3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基-”)，例如环丙基-、环丁基-、环戊基-或环己基环。环烷基可任选地被取代，如使用该术语的相应部分所定义。
术语“C5-C6-环烯基”是指含有5或6个碳原子和一个双键的一价单环或双环烃环。所述C5-C6-环烯基为例如，单环的烃环，例如，环戊烯基-或环己烯基-。更特别地，该环烯基为C5-C6-环烯基。
术语“4-至6-元杂环烷基”是指环原子总数为4、5或6个的单环、饱和或部分不饱和的杂环，其含有一个或两个选自N、O和S的相同或不同的环杂原子，所述杂环烷基有可能通过任何一个碳原子或氮原子(如果存在)连接到分子的其余部分。
非限制性地，所述杂环烷基可为4-元环，例如氮杂环丁基-、氧杂环丁基-或者硫杂环丁基-；或者5元环，例如四氢呋喃基-、1,3-二氧杂环戊烷基-、硫杂环戊烷基-、吡咯烷基-、咪唑烷基-、吡唑烷基-、1,1-二氧化硫杂环戊烷基-、1,2-噁唑烷基-、1,3-噁唑烷基-或者1,3-噻唑烷基-；或者6元环，例如四氢吡喃基-、四氢硫代吡喃基-、哌啶基-、吗啉基-、二噻烷基-、硫吗啉基-、哌嗪基-、1,3-二噁烷基-、1,4-二噁烷基-或者1,2-噁嗪烷基-。
术语“芳基”是指未取代的或被一、二、三、四或五个取代基取代的苯基-、萘基-、5,6-二氢萘基-、7,8-二氢萘基-、5,6,7,8-四氢萘基-、茚满基-或茚基，每个取代基独立地选自：卤素原子、氰基基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-硫基烷基、C1-C3-卤代烷氧基、C1-C3-卤代硫基烷基、C3-C5-环烷基，特别是卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-卤代烷氧基。特别地，“芳基”为苯基。此外，在R3的附带条件中使用的“邻位取代的苯基R3”是指在键的随后碳原子上直接带有取代基的苯基，通过该键将苯基取代基R3连接到分子的其余部分。
术语“杂芳基”是指单价的、单环、二环或三环芳族环，其具有5、6、8、9或者10个环原子(“5-至10-元的杂芳基”基团)，其含有至少一个环杂原子和任选一个、两个或者三个其它环杂原子，所述杂原子选自N、O和/或S，且其通过环碳原子或者任选地通过环氮原子(如果化合价允许)结合。
所述杂芳基可为5-元杂芳基，例如噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、噁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、异噁唑基-、异噻唑基-、噁二唑基-、三唑基-、噻二唑基-或者四唑基；或者6-元杂芳基，例如，吡啶基-、哒嗪基-、嘧啶基-、吡嗪基-或者三嗪基；或者苯并稠合的5-元杂芳基，例如苯并呋喃基-、苯并噻吩基-、苯并噁唑基-、苯并异噁唑基-、苯并咪唑基-、苯并噻唑基-、苯并三唑基-、吲唑基-、吲哚基-或异吲哚基；或者苯并稠合的6-元杂芳基，例如喹啉基-、喹唑啉基-、异喹啉基-、噌啉基-、酞嗪基-或喹喔啉基；或另外的双环基团，例如中氮茚基-、嘌呤基-或蝶啶基；或者三环杂芳基，例如咔唑基-、吖啶基-或者吩嗪基-；或者9-元杂芳基-，例如苯并呋喃基-、苯并噻吩基-、苯并噁唑基-、苯并异噁唑基-、苯并咪唑基-、苯并噻唑基-、苯并三唑基-、吲唑基-、吲哚基-、异吲哚基-、中氮茚基-或嘌呤基。
通常，除非另有说明，杂芳基或杂亚芳基包括其所有可能的异构形式，例如：相对于与分子其余部分的连接点而言，互变异构体和位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或者术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。
如本文通篇例如在“C1-C6-烷基-”、“C1-C6-卤代烷基-”、“C1-C6-烷氧基-”或“C1-C6-卤代烷氧基-”的定义的上下文中所用的术语“C1-C6”，应理解为表示具有1至6个碳原子的整数，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。应进一步理解，所述术语“C1-C6”将被解释为公开包含在其中的任何子范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别是C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基-”或“C1-C6-卤代烷氧基-”的情况下，甚至更特别是C1-C2。
类似地，如本文通篇例如在“C2-C6-链烯基-”和“C2-C6-炔基-”的定义的上下文中所用的术语“C2-C6”，应理解为表示具有2至6个碳原子的整数，即2、3、4、5或6个碳原子的链烯基-或炔基。应进一步理解，所述术语“C2-C6”将被解释为公开包含在其中的任何子范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
此外，如本文通篇例如在“C3-C7-环烷基-”的定义的上下文中所用的术语“C3-C7”，应理解为表示具有3至7个碳原子的整数，即3、4、5、6或7个碳原子的环烷基-。应进一步理解，所述术语“C3-C7”将被解释为公开包含在其中的任何子范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C7；特别是C3-C6。
如本文所用，术语“离去基团”是指在化学反应中作为具有结合电子的稳定物种而被置换的原子或原子团。特别地，这种离去基团选自：卤素，特别为氯-、溴-或者碘基团、(甲磺酰基)氧基-、[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基-、[(三氟甲基)磺酰基]氧基-、[(九氟丁基)磺酰基]氧基-、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基-、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基-、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基-、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基-、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基-、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基-、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基-、(苯基磺酰基)氧基-和[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]氧基。
如本文所用，术语“保护基团”是连接到用于制备通式(I)化合物的中间体中的氧或氮原子上的保护基团。例如通过化学修饰相应的羟基或氨基来引入此类基团，以便在随后的化学反应中获得化学选择性。羟基和氨基的保护基团描述在例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis,4th edition,Wiley 2006中；更具体地，氨基的保护基团可以选自取代的磺酰基，例如甲磺酰基-、甲苯磺酰基-或苯磺酰基，酰基例如苯甲酰基-、乙酰基-或四氢吡喃酰基，或基于氨基甲酸酯的基团，例如叔丁氧基羰基(Boc)。羟基的保护基团可以选自酰基，例如苯甲酰基-、乙酰基、新戊酰基-或四氢吡喃酰基，或者可以包括例如在叔丁基二甲基甲硅烷基-、叔丁基二苯基甲硅烷基-、三乙基甲硅烷基-或三异丙基甲硅烷基中的硅。
术语“取代基”是指在例如烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂环烯基、环烯基、芳基或杂芳基的任何原子上“取代”的基团，替换其中的一个或多个氢原子。一方面，基团上的取代基独立地是为该取代基描绘的任何单个、或者两个或更多个允许的原子或原子团的任何组合。在另一方面，取代基本身可以被任何一个上述取代基取代。此外，如本文所用，短语“任选取代的”是指未取代的(例如，被H取代)或取代的。
应当理解，本文化合物的描述受到本领域技术人员已知的化学键合原理的限制。因此，在基团可以被多个取代基中的一个或多个取代的情况下，选择这样的取代基以符合关于化合价等的化学键合原理并且得到不是固有不稳定的化合物。例如，任何碳原子都会与两个、三个或四个其他原子键合，这与碳的四个价电子一致。
“受试者”是指哺乳动物，包括但不限于人类或非人类哺乳动物，例如牛、马、犬、羊、啮齿动物或猫。
本发明上下文中的“氧代”取代基是指通过双键与碳原子结合的氧原子。
通式(I)的化合物可能作为同位素变体存在。因此，本发明包括通式(I)化合物的一种或多种同位素变体，特别是通式(I)的含氘化合物。
化合物或试剂的术语“同位素变体”被定义为表现出构成此类化合物的一种或多种同位素的非天然比例的化合物。
术语“通式(I)化合物的同位素变体”被定义为表现出构成此类化合物的一种或多种同位素的非天然比例的通式(I)化合物。
表述“非天然比例”是指这种同位素的比例高于其天然丰度。在此上下文中应用的同位素的天然丰度描述于“Isotopic Compositions of the Elements 1997”,PureAppl.Chem.,70(1),217-235,1998中。
这种同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的稳定和放射性同位素，例如分别是2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I。
关于本文所述疾病的治疗和/或预防，通式(I)化合物的同位素变体特别含有氘(“通式(I)的含氘化合物”)。其中掺入了一种或多种放射性同位素如3H或14C的通式(I)化合物的同位素变体是有用的，例如在药物和/或底物组织分布研究中。这些同位素特别优选，因为它们易于掺入和检测。正电子发射同位素如18F或11C可以掺入通式(I)的化合物中。通式(I)化合物的这些同位素变体可用于体内成像应用。含氘和含13C的通式(I)化合物可用于临床前或临床研究背景中的质谱分析(H.J.Leis等人,Curr.Org.Chem.,1998,2,131)。
通式(I)化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的方法制备，例如本文的方案和/或实施例中描述的那些，通过将一种试剂取代为所述试剂的同位素变体，特别是含氘试剂。取决于所需的氘化位点，在某些情况下，来自D2O的氘可以直接掺入化合物中或掺入可用于合成这些化合物的试剂中(Esaki等人,Tetrahedron,2006,62,10954；Esaki等人,Chem.Eur.J.,2007,13,4052)。氘气也是将氘掺入分子中的有用试剂。烯烃键(H.J.Leis等人,Curr.Org.Chem.,1998,2,131；J.R.Morandi等人,J.Org.Chem.,1969,34(6),1889)和炔键(N.H.Khan,J.Am.Chem.Soc.,1952,74(12),3018；S.Chandrasekhar等人,Tetrahedron Letters,2011,52,3865)的催化氘化是氘的掺入的快速途径。在氘气存在下的金属催化剂(即Pd、Pt和Rh)可用于在含有烃的官能团中直接用氢交换氘(J.G.Atkinson等人,US Patent 3966781)。各种氘代试剂和合成构建块可从诸如以下的公司商购获得：C/D/N Isotopes,Quebec,Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc.,Andover,MA,USA；和CombiPhos Catalysts,Inc.,Princeton,NJ,USA。有关氘-氢交换技术状态的更多信息例如在Hanzlik等人,J.Org.Chem.55,3992-3997,1990；R.P.Hanzlik等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.160,844,1989；P.J.Reider等人,J.Org.Chem.52,3326-3334,1987；M.Jarman等人,Carcinogenesis 16(4),683-688,1995；J.Atzrodt等人,Angew.Chem.,Int.Ed.2007,46,7744；K.Matoishi等人,Chem.Commun.2000,1519-1520；K.Kassahun等人,WO2012/112363中给出。
术语“通式(I)的含氘化合物”定义为通式(I)的化合物，其中一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代以及其中在通式(I)化合物的每个氘代位置处的氘的丰度高于氘的天然丰度(约为0.015％)。特别地，在通式(I)的含氘化合物中，在通式(I)化合物每个氘代位置的氘的丰度高于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％，特别地高于90％、95％、96％或97％，甚至更特别地在所述位置处高于98％或99％。可以理解，每个氘代位置的氘丰度与其他氘代位置的氘丰度无关。
将一个或多个氘原子选择性地掺入通式(I)化合物中可以改变分子的物理化学性质(例如分子的酸性[C.L.Perrin,等人,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,4490；A.Streitwieser等人,J.Am.Chem.Soc.,1963,85,2759；]，碱性[C.L.Perrin等人,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,9641；C.L.Perrin,等人,J.Am.Chem.Soc.,2003,125,15008；C.L.Perrin in Advancesin Physical Organic Chemistry,44,144]，亲脂性[B.Testa等人,Int.J.Pharm.,1984,19(3),271])和/或代谢特征，以及可导致母体化合物与代谢物的比例或形成的代谢物的量的变化。这些变化可能导致某些治疗优势，因此在某些情况下可能是优选的。已经报道了代谢率和代谢转换率的降低，其中代谢物比例改变(A.E.Mutlib等人,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102；D.J.Kushner等人,Can.J.Physiol.Pharmacol.,1999,77,79)。对母体药物和代谢物暴露的这些变化对于通式(I)的含氘化合物的药效学、耐受性和功效可能具有重要的后果。在一些情况下，氘取代减少或消除不期望的或有毒的代谢物的形成并增强期望的代谢物的形成(例如奈韦拉平：A.M.Sharma等人，Chem.Res.Toxicol.,2013,26,410；依非韦伦:A.E.Mutlib等人，Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。在其他情况下，氘化的主要作用是降低全身清除率。因此，化合物的生物半衰期增加。潜在的临床益处包括能够维持类似的全身暴露，峰值水平降低和谷值水平增加。这可能导致较低的副作用和增强的功效，这取决于特定化合物的药代动力学/药效学关系。ML-337(C.J.Wenthur等人,J.Med.Chem.,2013,56,5208)和奥达卡替(K.Kassahun等人,WO2012/112363)是这种氘效应的实例。还报道了其他例子，其中降低的代谢率导致药物暴露增加而不改变全身清除率(例如罗非昔布：F.Schneider等人,Arzneim.Forsch./Drug.Res.,2006,56,295；替拉瑞韦：F.Maltais等人,J.Med.Chem.,2009,52,7993)。显示出这种效应的氘代药物可以降低给药要求(例如，降低的给药次数或降低达到所需的效果的剂量)和/或可以产生降低的代谢物负荷。
通式(I)化合物可具有多个潜在的代谢攻击位点。为了优化上述对物理化学性质和代谢特征的影响，可以选择具有一种或多种氘-氢交换的特定模式的通式(I)的含氘化合物。特别地，通式(I)的含氘化合物的氘原子与碳原子连接和/或位于通式(I)化合物的那些位置上，所述位置是代谢酶(例如细胞色素P450)的攻击位点。
在本文中使用的词化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等的复数形式时，这也被认为是指单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指足够稳定以从反应混合物中分离到有用的纯度并配制成有效治疗剂的化合物。
本发明的化合物任选地包含一个或多个不对称中心，这取决于所需的各种取代基的位置和性质。一个或多个不对称碳原子可能存在于(R)或(S)构型中，这在单个不对称中心的情况下可导致外消旋混合物，在多个不对称中心的情况下可导致非对映体混合物。在某些情况下，由于围绕给定键的旋转受限，例如与特定化合物的两个取代芳环相邻的中心键，也可能存在不对称性。
优选的化合物是那些产生更理想的生物活性的化合物。本发明化合物的分离的、纯的或部分纯的异构体和立体异构体或外消旋或非对映异构体混合物也包括在本发明的范围内。这些物质的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。
如果异构体不同，优选的异构体是产生更理想的生物活性的异构体。本发明化合物的这些分离的、纯的或部分纯的异构体或外消旋混合物也包括在本发明的范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术完成，包括手性高压液相色谱法(HPLC)、手性盐的形成和结晶，或通过不对称合成制备。
根据常规方法拆分外消旋混合物，可以获得光学异构体，例如，使用光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，或形成共价非对映异构体。合适的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。利用本领域技术人员熟知的方法，例如，色谱法或分级结晶，基于它们的物理和/或化学差异，可以将非对映异构体的混合物分离为它们的单一非对映异构体。然后，从分离的非对映体的盐中释放出光学活性的碱或酸。分离光学异构体的不同方法包括：在进行或不进行常规衍生化的条件下，使用手性色谱法(例如，使用手性相的HPLC柱)，最好选择使对映异构体的分离最大化的方法。使用手性相的合适的HPLC柱是市售的，例如Daicel生产的那些，例如，Chiracel OD和Chiracel OJ，还有许多其他的手性HPLC柱，都是通常可选择的柱。在进行或不进行衍生化的条件下，也使用酶分离。同样地，使用光学活性的起始原料，通过手性合成，也可以获得本发明的光学活性的化合物。
为了区分彼此类型不同的异构体，参考IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem45，11-30，1976)。
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其为单一立体异构体，或者所述立体异构体的任何混合物，例如，任何比率的(R)-或者(S)-异构体。单个立体异构体的分离，例如本发明化合物的单一对映异构体或单一非对映异构体可以通过任何合适的现有技术方法获得，例如色谱法，尤其是例如手性色谱法。
此外，本发明化合物可以互变异构体形式存在。例如，任何含有吡唑部分作为杂芳基的本发明化合物可以作为1H互变异构体、或2H互变异构体，或甚至任何量的两种互变异构体的混合物存在，即：
Figure BDA0003177010080000151
本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，其为单一互变异构体，或为任何比率的所述互变异构体的任何混合物。
此外，本发明的化合物可以作为N-氧化物存在，其定义为本发明化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这种可能的N-氧化物。
本发明还包括本发明化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂化物、前药、盐，特别是药学上可接受的盐和/或共沉淀物。
本发明的化合物可以以水合物或溶剂化物的形式存在，其中本发明的化合物包含极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇，作为化合物晶格的结构元素。极性溶剂，特别是水的量可以以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量的溶剂合物，例如水合物的情况下，可以分别是半-(hemi-)、(半-)(semi-)、一-、倍半-、二-、三-、四-、五-溶剂合物或水合物等等。本发明包括所有这种水合物或溶剂合物。
此外，本发明化合物可以游离形式存在，例如作为游离碱，或游离酸，或两性离子，或可以以盐形式存在。所述盐可以是药学通常使用的任何盐，无论是有机还是无机加成盐，特别是任何药学上可接受的有机或无机加成盐，或者是用于，例如分离或纯化本发明化合物的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的无机或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge，等人“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐可以是，例如，链或环中携带氮原子的本发明化合物(例如，在其为足够碱性时)的酸加成盐，例如与无机酸或“矿物酸”形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐或硝酸盐，或与有机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐或硝酸盐，或与有机酸形成的酸加成盐，例如甲酸盐、乙酸盐、乙酰乙酸盐、丙酮酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、十一烷酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸盐、樟脑酸盐、肉桂酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、3-羟基-2-萘酸盐、烟酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、2-羟基乙磺酸盐、衣康酸盐、氨基磺酸盐、三氟甲磺酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、萘二磺酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、马来酸盐、富马酸盐、D-葡糖酸盐、扁桃酸盐、抗坏血酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、天冬氨酸盐、磺基水杨酸盐、半硫酸盐或硫氰酸盐。
“药学上可接受的阴离子”是指常规酸的去质子化形式，例如氢氧根、羧酸根、硫酸根、卤化物、磷酸根或硝酸根。
根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如并且优选地，碱金属盐(例如锂盐、钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐、锶盐和镁盐)或铝盐或锌盐，或衍生自氨或衍生自具有1至20个碳原子的有机伯胺、仲胺或叔胺的铵盐，例如并且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、三(羟甲基)氨基甲烷、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、1,2-乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基-葡糖胺、N,N-二甲基-葡糖胺、N-乙基-葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、2-氨基-1,3-丙二醇、3-氨基-1,2-丙二醇、4-氨基-1,2,3-丁三醇。
此外，根据本发明的化合物可与季铵离子形成盐，例如通过碱性含氮基团与试剂如低级烷基卤化物的季铵化可获得，所述低级烷基卤化物例如烷基氯化物如甲基氯、乙基氯、丙基氯和丁基氯；例如烷基溴化物如溴甲烷、溴乙烷、溴丙烷和溴丁烷；以及例如烷基碘化物如碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷和碘丁烷；二烷基硫酸盐例如二甲基硫酸盐、二乙基硫酸盐、二丁基硫酸盐和二戊基硫酸盐，长链卤化物例如癸基氯、月桂基氯、肉豆蔻基氯和十八烷基氯、癸基溴、月桂基溴、肉豆蔻基溴和十八烷基溴、癸基碘、月桂基碘、肉豆蔻基碘和十八烷基碘，芳烷基卤化物，例如苄基氯、苄基溴、苄基碘和苯乙基溴等。合适的季铵离子的实例是四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵或N-苄基-N,N,N-三甲基铵。
本领域技术人员将会进一步认识到，请求保护的化合物的酸加成盐，可以通过许多已知的方法中的任何方法，通过所述化合物与合适的无机或有机酸的反应来制备。或者，通过各种已知的方法，通过本发明的化合物与合适的碱的反应，制备本发明酸性化合物的碱金属或碱土金属盐。
本发明包括所有可能的本发明化合物的盐，作为单一盐，或所述盐的任何比例的任何混合物。
在本文中，特别是在实验部分中，对于合成中间体和本发明的实施例，当提及化合物与相应的碱或酸形成盐形式时(通过各自的制备和/或纯化方法获得)，所述盐形式的精确化学计量组成，在大多数情况下是未知的。
除非另有说明，否则化学名称或与盐有关的结构式的后缀，例如“盐酸盐”，“三氟乙酸盐”，“钠盐”或“x HCl”，“x CF3COOH”，“x Na+”，例如，表示盐形式，未指定其盐形式的化学计量。
这类似地适用于其中通过所述制备和/或纯化方法获得的合成中间体或其实施例化合物或其盐作为溶剂合物，例如水合物的情况，其具有(如果定义了)未知的化学计量组成。
通过本文所述的制备和/或纯化方法获得的所公开的中间体或实施例化合物或其盐的溶剂化物和水合物可以以任何比例形成。
此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，可以是单一多晶型物，或者是多于一种多晶型物的任何比例的混合物。
此外，本发明还包括根据本发明的化合物的前药。术语“前药”在本文中表示这些化合物本身可以是生物活性的或非活性的，但在它们在体内的停留时间内转化(例如代谢或水解)成本发明的化合物。例如，前药可以是特定化合物的体内可水解酯的形式。本发明涵盖在生物系统中转化为式(I)化合物或其盐的式(I)化合物及其盐的衍生物(生物前体或前药)。所述生物系统可以是例如哺乳动物生物体，特别是人类受试者。生物前体例如通过代谢过程转化为式(I)化合物或其盐。
说明
根据第一方面，本发明包括上文通式(I)化合物，
Figure BDA0003177010080000181
其中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、或C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子或卤素原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
R3选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、杂环烷基和NR5R6基团，
C2-C6-链烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基，
C5-C6-环烯基，
苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基，
4-至6-元杂环烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、羟基和C1-C3-烷基，
Figure BDA0003177010080000191
基团、
Figure BDA0003177010080000192
基团、
Figure BDA0003177010080000193
基团，
5-至10-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、卤素原子、C1-C3-卤代烷基，
C1-C6-烷氧基，其任选取代有独立地选自以下的基团：C1-C3-卤代烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、C4-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、5-至6-元杂芳基，条件是排除未取代的甲氧基；
NR5R6基团，和
Figure BDA0003177010080000194
基团，
R4为氢原子或C1-C3-烷基；
R5为氢原子；
R6选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，和
C5-C6-环烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，
其中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、或C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子或卤素原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
R3选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、杂环烷基和NR5R6基团，
C2-C6-链烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基，
C5-C6-环烯基，
苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基，
4-至6-元杂环烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、羟基和C1-C3-烷基，
Figure BDA0003177010080000201
基团、
Figure BDA0003177010080000202
基团、
Figure BDA0003177010080000203
基团，
5-至10-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
C1-C6-烷氧基，其任选取代有独立地选自以下的基团：C1-C3-卤代烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、C4-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、5-至6-元杂芳基，条件是排除未取代的甲氧基；
NR5R6基团，和
Figure BDA0003177010080000204
基团，
R4为氢原子或C1-C3-烷基；
R5为氢原子；
R6选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，和
C5-C6-环烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，
其中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、或C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子或卤素原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
R3选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、杂环烷基和NR5R6基团，
C2-C6-链烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基，
C5-C6-环烯基，
苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基，
4-至6-元杂环烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、羟基和C1-C3-烷基，
Figure BDA0003177010080000211
基团、
Figure BDA0003177010080000212
基团、
Figure BDA0003177010080000213
基团，
5-至10-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、卤素原子、C1-C3-卤代烷基，
C1-C6-烷氧基，其任选取代有独立地选自以下的基团：C1-C3-卤代烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、C4-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、5-至6-元杂芳基，条件是排除未取代的甲氧基；
NR5R6基团，和
Figure BDA0003177010080000214
基团，
R4为氢原子；
R5为氢原子；
R6选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，和
C5-C6-环烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，
Figure BDA0003177010080000221
其中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、或C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子或卤素原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
R3选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、杂环烷基和NR5R6基团，
C2-C6-链烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基，
C5-C6-环烯基，
苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基，
4-至6-元杂环烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、羟基和C1-C3-烷基，
Figure BDA0003177010080000222
基团、
Figure BDA0003177010080000223
基团、
Figure BDA0003177010080000224
基团，
5-至10-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
C1-C6-烷氧基，其任选取代有独立地选自以下的基团：C1-C3-卤代烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、C4-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、5-至6-元杂芳基，条件是排除未取代的甲氧基；
NR5R6基团，和
Figure BDA0003177010080000231
基团，
R4为氢原子；
R5为氢原子；
R6选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，和
C5-C6-环烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，
其中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、或C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子或卤素原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
R3选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、杂环烷基和NR5R6基团，
C2-C6-链烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基，
C5-C6-环烯基，
苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基，
4-至6-元杂环烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、羟基和C1-C3-烷基，
Figure BDA0003177010080000241
基团、
Figure BDA0003177010080000242
基团、
Figure BDA0003177010080000243
基团，
5-至10-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、卤素原子、C1-C3-卤代烷基，
C1-C6-烷氧基，其任选取代有独立地选自以下的基团：C1-C3-卤代烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、C4-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、5-至6-元杂芳基，条件是排除未取代的甲氧基；
NR5R6基团，和
Figure BDA0003177010080000244
基团，
R4为C1-C3-烷基；
R5为氢原子；
R6选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，和
C5-C6-环烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，
Figure BDA0003177010080000245
其中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、或C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子或卤素原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
R3选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、杂环烷基和NR5R6基团，
C2-C6-链烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基，
C5-C6-环烯基，
苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基，
4-至6-元杂环烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、羟基和C1-C3-烷基，
Figure BDA0003177010080000251
基团、
Figure BDA0003177010080000252
基团、
Figure BDA0003177010080000253
基团，
5-至10-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
C1-C6-烷氧基，其任选取代有独立地选自以下的基团：C1-C3-卤代烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、C4-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、5-至6-元杂芳基，条件是排除未取代的甲氧基；
NR5R6基团，和
Figure BDA0003177010080000254
基团，
R4为C1-C3-烷基；
R5为氢原子；
R6选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，和
C5-C6-环烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子、卤素原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
R3选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、杂环烷基和NR5R6基团，
C2-C6-链烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基，
C5-C6-环烯基，
苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，
4-至6-元杂环烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、羟基和C1-C3-烷基，
Figure BDA0003177010080000261
基团、
Figure BDA0003177010080000262
基团、
Figure BDA0003177010080000263
基团，
5-至10-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、卤素原子、C1-C3-卤代烷基，
C1-C6-烷氧基，其任选取代有独立地选自以下的基团：C1-C3-卤代烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、C4-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、5-至6-元杂芳基，条件是排除未取代的甲氧基；
NR5R6基团，和
Figure BDA0003177010080000264
基团，
R4为氢原子或C1-C3-烷基；
R5为氢原子；
R6选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，和
C5-C6-环烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子、卤素原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
R3选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、杂环烷基和NR5R6基团，
C2-C6-链烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基，
C5-C6-环烯基，
苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，
4-至6-元杂环烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、羟基和C1-C3-烷基，
Figure BDA0003177010080000271
基团、
Figure BDA0003177010080000272
基团、
Figure BDA0003177010080000273
基团，
5-至10-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
C1-C6-烷氧基，其任选取代有独立地选自以下的基团：C1-C3-卤代烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、C4-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、5-至6-元杂芳基，条件是排除未取代的甲氧基；
NR5R6基团，和
Figure BDA0003177010080000274
基团，
R4为氢原子或C1-C3-烷基；
R5为氢原子；
R6选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，和
C5-C6-环烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子、卤素原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
R3选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、杂环烷基和NR5R6基团，
C2-C6-链烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基，
C5-C6-环烯基，
苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，
4-至6-元杂环烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、羟基和C1-C3-烷基，
Figure BDA0003177010080000281
基团、
Figure BDA0003177010080000282
基团、
Figure BDA0003177010080000283
基团，
5-至10-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、卤素原子、C1-C3-卤代烷基，
C1-C6-烷氧基，其任选取代有独立地选自以下的基团：C1-C3-卤代烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、C4-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、5-至6-元杂芳基，条件是排除未取代的甲氧基；
NR5R6基团，和
Figure BDA0003177010080000291
基团，
R4为氢原子；
R5为氢原子；
R6选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，和
C5-C6-环烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、或C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子或卤素原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
R3选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、杂环烷基和NR5R6基团，
C2-C6-链烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基，
C5-C6-环烯基，
苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，
4-至6-元杂环烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、羟基和C1-C3-烷基，
Figure BDA0003177010080000292
基团、
Figure BDA0003177010080000293
基团、
Figure BDA0003177010080000294
基团，
5-至10-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
C1-C6-烷氧基，其任选取代有独立地选自以下的基团：C1-C3-卤代烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、C4-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、5-至6-元杂芳基，条件是排除未取代的甲氧基；
NR5R6基团，和
Figure BDA0003177010080000301
基团，
R4为氢原子；
R5为氢原子；
R6选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5至6-元杂芳基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，和
C5-C6-环烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子、卤素原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
R3选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、杂环烷基和NR5R6基团，
C2-C6-链烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基，
C5-C6-环烯基，
苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，
4-至6-元杂环烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、羟基和C1-C3-烷基，
Figure BDA0003177010080000311
基团、
Figure BDA0003177010080000312
基团、
Figure BDA0003177010080000313
基团，
5-至10-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、卤素原子、C1-C3-卤代烷基，
C1-C6-烷氧基，其任选取代有独立地选自以下的基团：C1-C3-卤代烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、C4-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、5-至6-元杂芳基，条件是排除未取代的甲氧基；
NR5R6基团，和
Figure BDA0003177010080000314
基团，
R4为C1-C3-烷基；
R5为氢原子；
R6选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，和
C5-C6-环烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、或C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子或卤素原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
R3为
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、杂环烷基和NR5R6基团，
C2-C6-链烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基，
C5-C6-环烯基，
苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，
4-至6-元杂环烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、羟基和C1-C3-烷基，
Figure BDA0003177010080000321
基团、
Figure BDA0003177010080000322
基团、
Figure BDA0003177010080000323
基团，
5-至10-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
C1-C6-烷氧基，其任选取代有独立地选自以下的基团：C1-C3-卤代烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、C4-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、5-至6-元杂芳基，条件是排除未取代的甲氧基；
NR5R6基团，和
Figure BDA0003177010080000324
基团，
R4为C1-C3-烷基；
R5为氢原子；
R6选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，和
C5-C6-环烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、或C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子或卤素原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子；
R3为
苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基，
4-至6-元杂环烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、羟基和C1-C3-烷基，
Figure BDA0003177010080000331
基团、
Figure BDA0003177010080000332
基团、
Figure BDA0003177010080000333
基团，
5-至10-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
NR5R6基团，和
Figure BDA0003177010080000334
基团，
R4为氢原子或C1-C3-烷基；
R5为氢原子；
R6选自：
C1-C3-烷基，其被选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，和
C5-C6-环烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基；
R2为氢原子、氟原子、或氯原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子；
R3选自：-(CH2)-CH(CH3)2基团、-(CH2)3-O-CH3基团、–CH2-(吗啉-4-基)基团、-CH2-N(CH3)2基团、-CH＝C(CH3)2基团、-CH＝CH-CH2-O-CH3基团、-CH＝CH-CH2-O-CH2-CH3基团、环戊-1-烯-1-基、4-氯苯基、4-氟-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、哌啶1-基、3-羟基-哌啶-1-基、4,4-二氟-哌啶-1-基、4-乙基-4-羟基-哌啶-1-基、
Figure BDA0003177010080000335
基团、
Figure BDA0003177010080000341
基团、
Figure BDA0003177010080000342
基团、3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、吡啶-4-基、2-氨基-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-6-基、3-氟-吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-二氟甲基吡唑-4-基、4-三氟甲基-1,2,3-三唑-2-基、-NH-CH2-(吡唑-3-基)基团、-NH-CH2-(吡唑-5-基)基团、-NH-CH2-吡嗪-2-基、-NH-(CH2)2-O-CH3基团、-NH-CH2-CH(OH)CF3基团、
Figure BDA0003177010080000343
基团、NH-环戊基、-O-(CH2)2-CH3基团、-O-(CH2)2-C(CH3)3基团、-O-(CH2)-CH(CH3)-OH基团、-O-(CH2)-C(CH3)2-OH基团、-O-CH2-(吡唑-3-基)基团、-O-(CH2)2-O-CH3基团、-O-CH2-环丁基、-O-CH2-四氢呋喃-2-基、-O-(CH2)2-CF3基团、和-O-(CH2)3CH3基团，
R4为氢原子或甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基；
R2为氢原子、氟原子、或氯原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子；
R3选自：-(CH2)-CH(CH3)2基团、-(CH2)3-O-CH3基团、–CH2-(吗啉-4-基)基团、-CH2-N(CH3)2基团、-CH＝C(CH3)2基团、-CH＝CH-CH2-O-CH3基团、-CH＝CH-CH2-O-CH2-CH3基团、环戊-1-烯-1-基、4-氯苯基、4-氟-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、哌啶1-基、3-羟基-哌啶-1-基、4,4-二氟-哌啶-1-基、4-乙基-4-羟基-哌啶-1-基、
Figure BDA0003177010080000344
基团、
Figure BDA0003177010080000345
基团、
Figure BDA0003177010080000346
基团、3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、吡啶-4-基、2-氨基-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-6-基、3-氟-吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-二氟甲基吡唑-4-基、4-三氟甲基-1,2,3-三唑-2-基、-NH-CH2-(吡唑-3-基)基团、-NH-CH2-(吡唑-5-基)基团、-NH-CH2-吡嗪-2-基、-NH-(CH2)2-O-CH3基团、-NH-CH2-CH(OH)CF3基团、
Figure BDA0003177010080000351
基团、NH-环戊基、-O-(CH2)2-CH3基团、-O-(CH2)2-C(CH3)3基团、-O-(CH2)-CH(CH3)-OH基团、-O-(CH2)-C(CH3)2-OH基团、-O-CH2-(吡唑-3-基)基团、-O-(CH2)2-O-CH3基团、-O-CH2-环丁基、-O-CH2-四氢呋喃-2-基、-O-(CH2)2-CF3基团、和-O-(CH2)3CH3基团，
R4为氢原子；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基；
R2为氢原子、氟原子、或氯原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子；
R3选自：-(CH2)-CH(CH3)2基团、-(CH2)3-O-CH3基团、–CH2-(吗啉-4-基)基团、-CH2-N(CH3)2基团，
-CH＝C(CH3)2基团、-CH＝CH-CH2-O-CH3基团、-CH＝CH-CH2-O-CH2-CH3基团，
环戊-1-烯-1-基，
4-氯苯基、4-氟-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基，
哌啶1-基、3-羟基-哌啶-1-基、4,4-二氟-哌啶-1-基、4-乙基-4-羟基-哌啶-1-基、
Figure BDA0003177010080000352
基团、
Figure BDA0003177010080000353
基团、
Figure BDA0003177010080000354
基团、3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基，
吡啶-4-基、2-氨基-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-6-基、3-氟-吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-二氟甲基吡唑-4-基、4-三氟甲基-1,2,3-三唑-2-基，
-NH-CH2-(吡唑-3-基)基团、-NH-CH2-(吡唑-5-基)基团、-NH-CH2-吡嗪-2-基、-NH-(CH2)2-O-CH3基团、-NH-CH2-CH(OH)CF3基团、
Figure BDA0003177010080000361
基团、NH-环戊基，
-O-(CH2)2-CH3基团、-O-(CH2)2-C(CH3)3基团、-O-(CH2)-CH(CH3)-OH基团、-O-(CH2)-C(CH3)2-OH基团、-O-CH2-(吡唑-3-基)基团、-O-(CH2)2-O-CH3基团、-O-CH2-环丁基、-O-CH2-四氢呋喃-2-基、-O-(CH2)2-CF3基团，和-O-(CH2)3CH3基团，
R4为甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基；
R2为氢原子、氟原子、或氯原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
R3选自：-(CH2)3-O-CH3基团、–CH2-(吗啉-4-基)基团、-CH2-N(CH3)2基团，
-CH＝C(CH3)2基团、-CH＝CH-CH2-O-CH3基团、-CH＝CH-CH2-O-CH2-CH3基团，
环戊-1-烯-1-基，
4-氯苯基、4-氟-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基，
3-羟基-哌啶-1-基、4,4-二氟-哌啶-1-基、4-乙基-4-羟基-哌啶-1-基、
Figure BDA0003177010080000362
基团、
Figure BDA0003177010080000363
基团、
Figure BDA0003177010080000364
基团，
3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基，
2-氨基-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-6-基、3-氟-吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-二氟甲基吡唑-4-基、4-三氟甲基-1,2,3-三唑-2-基，
-NH-CH2-(吡唑-3-基)基团、-NH-CH2-(吡唑-5-基)基团、-NH-CH2-吡嗪-2-基、-NH-CH2-CH(OH)CF3基团、
Figure BDA0003177010080000371
基团、NH-环戊基，
-O-(CH2)2-CH3基团、-O-(CH2)2-C(CH3)3基团、-O-(CH2)-CH(CH3)-OH基团、-O-(CH2)-C(CH3)2-OH基团、-O-CH2-(吡唑-3-基)基团、-O-(CH2)2-O-CH3基团、-O-CH2-环丁基、-O-CH2-四氢呋喃-2-基、-O-(CH2)2-CF3基团，和-O-(CH2)3CH3基团，
R4为氢原子或甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基；
R2为氢原子、氟原子、或氯原子；
R3选自：-(CH2)3-O-CH3基团、–CH2-(吗啉-4-基)基团、-CH2-N(CH3)2基团，
-CH＝C(CH3)2基团、-CH＝CH-CH2-O-CH3基团、-CH＝CH-CH2-O-CH2-CH3基团，
环戊-1-烯-1-基，
4-氯苯基、4-氟-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基，
3-羟基-哌啶-1-基、4,4-二氟-哌啶-1-基、4-乙基-4-羟基-哌啶-1-基、
Figure BDA0003177010080000372
基团、
Figure BDA0003177010080000373
基团、
Figure BDA0003177010080000374
基团，
3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基，
2-氨基-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-6-基、3-氟-吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-二氟甲基吡唑-4-基、4-三氟甲基-1,2,3-三唑-2-基，
-NH-CH2-(吡唑-3-基)基团、-NH-CH2-(吡唑-5-基)基团、-NH-CH2-吡嗪-2-基、-NH-CH2-CH(OH)CF3基团、
Figure BDA0003177010080000375
基团、NH-环戊基，
-O-(CH2)2-CH3基团、-O-(CH2)2-C(CH3)3基团、-O-(CH2)-CH(CH3)-OH基团、-O-(CH2)-C(CH3)2-OH基团、-O-CH2-(吡唑-3-基)基团、-O-(CH2)2-O-CH3基团、-O-CH2-环丁基、-O-CH2-四氢呋喃-2-基、-O-(CH2)2-CF3基团、和-O-(CH2)3CH3基团，
R4为氢原子或甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基；
R2为氢原子、氟原子、或氯原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
R3选自：-(CH2)3-O-CH3基团、–CH2-(吗啉-4-基)基团、-CH2-N(CH3)2基团，
-CH＝C(CH3)2基团、-CH＝CH-CH2-O-CH3基团、-CH＝CH-CH2-O-CH2-CH3基团，
环戊-1-烯-1-基，
4-氯苯基、4-氟-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基，
3-羟基-哌啶-1-基、4,4-二氟-哌啶-1-基、4-乙基-4-羟基-哌啶-1-基、
Figure BDA0003177010080000381
基团、
Figure BDA0003177010080000382
基团、
Figure BDA0003177010080000383
基团，
3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基，
2-氨基-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-6-基、3-氟-吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-二氟甲基吡唑-4-基、4-三氟甲基-1,2,3-三唑-2-基，
-NH-CH2-(吡唑-3-基)基团、-NH-CH2-(吡唑-5-基)基团、-NH-CH2-吡嗪-2-基、-NH-CH2-CH(OH)CF3基团、
Figure BDA0003177010080000384
基团、NH-环戊基，
-O-(CH2)2-CH3基团、-O-(CH2)2-C(CH3)3基团、-O-(CH2)-CH(CH3)-OH基团、-O-(CH2)-C(CH3)2-OH基团、-O-CH2-(吡唑-3-基)基团、-O-(CH2)2-O-CH3基团、-O-CH2-环丁基、-O-CH2-四氢呋喃-2-基、-O-(CH2)2-CF3基团，和-O-(CH2)3CH3基团，
R4为氢原子；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基；
R2为氢原子、氟原子、或氯原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
R3选自：-(CH2)3-O-CH3基团、–CH2-(吗啉-4-基)基团、-CH2-N(CH3)2基团，
-CH＝C(CH3)2基团、-CH＝CH-CH2-O-CH3基团、-CH＝CH-CH2-O-CH2-CH3基团，
环戊-1-烯-1-基，
4-氯苯基、4-氟-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基，
3-羟基-哌啶-1-基、4,4-二氟-哌啶-1-基、4-乙基-4-羟基-哌啶-1-基、
Figure BDA0003177010080000391
基团、
Figure BDA0003177010080000392
基团、
Figure BDA0003177010080000393
基团，
3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基，
2-氨基-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-6-基、3-氟-吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-二氟甲基吡唑-4-基、4-三氟甲基-1,2,3-三唑-2-基，
-NH-CH2-(吡唑-3-基)基团、-NH-CH2-(吡唑-5-基)基团、-NH-CH2-吡嗪-2-基、-NH-CH2-CH(OH)CF3基团、
Figure BDA0003177010080000394
基团、NH-环戊基，
-O-(CH2)2-CH3基团、-O-(CH2)2-C(CH3)3基团、-O-(CH2)-CH(CH3)-OH基团、-O-(CH2)-C(CH3)2-OH基团、-O-CH2-(吡唑-3-基)基团、-O-(CH2)2-O-CH3基团、-O-CH2-环丁基、-O-CH2-四氢呋喃-2-基、-O-(CH2)2-CF3基团，和-O-(CH2)3CH3基团，
R4为甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基，
R2为氢原子、氟原子、或氯原子，
条件是R1和R2不能同时为氢原子；
R3选自：5-至6-元杂芳基，其被三氟甲基取代，
4-至6-元杂环烷基，
其被独立地选自下列的基团取代：羟基或C1-C3-烷基，
C4-C6-杂环烷基，其任选取代有一个或两个独立地选自下列的基团：C1-C3-烷基和羟基，和
NR5R6基团；
R4为甲基；
R5为氢原子；
R6为
C1-C3-烷基，其本身被独立地选自下列的基团取代一次或多次：杂芳基、C1-C3-卤代烷基和羟基，和
C5-C6-环烷基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基，
R2为氢原子、氟原子、或氯原子，
条件是R1和R2不能同时为氢原子；
R3选自：5-至6-元杂芳基，其被三氟甲基取代，
4-至6-元杂环烷基，其被独立地选自下列的基团取代：羟基或C1-C3-烷基，
C4-C6-杂环烷基，其任选取代有一个或两个独立地选自下列的基团：C1-C3-烷基和羟基，和
NR5R6基团；
R4为甲基；
R5为氢原子；
R6为
C1-C3-烷基，其本身任选被独立地选自下列的基团取代一次或多次：杂芳基、C1-C3-卤代烷基和羟基，
条件是排除被作为单一取代基的吡啶基或呋喃基和羟基取代的C1-C3-烷基；和
C5-C6-环烷基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，其中：
R1为三氟甲基；
R2为氢原子；
R3选自：-NH-CH2-CH(OH)CF3基团、-NH-环戊基、-NH-CH2-(吡唑-5-基)基团、–NH-CH2-吡嗪-2-基、3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基和3-三氟甲基-吡唑-1-基，和
R4为甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，其中：
R1为三氟甲基；
R2为氢原子；
R3选自：-NH-CH2-CH(OH)CF3基团、-NH-环戊基、-NH-CH2-(吡唑-5-基)基团、–NH-CH2-吡嗪-2-基、3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基和3-三氟甲基-吡唑-1-基、3-二氟甲基-吡唑-1-基；和
R4为甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，其选自：
(5S)-6-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
rel-(5R)-6-{4-[(1R,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-({[1-(羟基甲基)环丁基]甲基}氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(3-氟-1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(4-乙基-4-羟基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(3S)-3-羟基哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(3R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(3S)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，其选自：
(5S)-6-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
rel-(5R)-6-{4-[(1R,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-({[1-(羟基甲基)环丁基]甲基}氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(3-氟-1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(4-乙基-4-羟基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(3S)-3-羟基哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(3R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(3S)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4'-氟-2-(三氟甲基)[联苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(5-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(环戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4'-氯-2-(三氟甲基)[联苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[3'-氟-4'-甲基-2-(三氟甲基)[联苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(二甲基氨基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(2R)-2-羟基丙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(2S)-2-羟基丙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(环丁基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{4-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[3-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-丁氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(3,3-二甲基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-异丁基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-3-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-(4'-氟-2'-甲基[联苯]-4-基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4'-氟-2'-(三氟甲基)[联苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(环戊基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，和
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(吡嗪-2-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，其中：
(5S)-6-[4'-氟-2-(三氟甲基)[联苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(5-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(环戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4'-氯-2-(三氟甲基)[联苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[3'-氟-4'-甲基-2-(三氟甲基)[联苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(二甲基氨基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(2R)-2-羟基丙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(2S)-2-羟基丙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(环丁基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{4-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[3-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-丁氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(3,3-二甲基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-异丁基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-3-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-(4'-氟-2'-甲基[联苯]-4-基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4'-氟-2'-(三氟甲基)[联苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(环戊基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，和
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(吡嗪-2-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括(5S)-6-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
rel-(5R)-6-{4-[(1R,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-({[1-(羟基甲基)环丁基]甲基}氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(3-氟-1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(4-乙基-4-羟基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(3S)-3-羟基哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(3R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(3S)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4'-氟-2-(三氟甲基)[联苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(5-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(环戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4'-氯-2-(三氟甲基)[联苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[3'-氟-4'-甲基-2-(三氟甲基)[联苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(二甲基氨基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(2R)-2-羟基丙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(2S)-2-羟基丙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(环丁基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{4-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[3-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-丁氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(3,3-二甲基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-异丁基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-3-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，
(5S)-6-(4'-氟-2'-甲基[联苯]-4-基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮，和
(5S)-6-[4'-氟-2'-(三氟甲基)[联苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，其中：
(5S)-6-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
rel-(5R)-6-{4-[(1R,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-({[1-(羟基甲基)环丁基]甲基}氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(3-氟-1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(4-乙基-4-羟基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(3S)-3-羟基哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(3R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(3S)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，其中：
(5S)-6-[4'-氟-2-(三氟甲基)[联苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(5-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(环戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4'-氯-2-(三氟甲基)[联苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[3'-氟-4'-甲基-2-(三氟甲基)[联苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(二甲基氨基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(2R)-2-羟基丙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(2S)-2-羟基丙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(环丁基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-{4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-{4-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[3-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-丁氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(3,3-二甲基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-异丁基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-3-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-(4'-氟-2'-甲基[联苯]-4-基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4'-氟-2'-(三氟甲基)[联苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，其中：
(5S)-6-[4'-氟-2-(三氟甲基)[联苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(5-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(环戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4'-氯-2-(三氟甲基)[联苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[3'-氟-4'-甲基-2-(三氟甲基)[联苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(二甲基氨基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(2R)-2-羟基丙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(2S)-2-羟基丙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(环丁基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-{4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-{4-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[3-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-丁氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(3,3-二甲基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-异丁基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-3-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物：
(5S)-6-(4'-氟-2'-甲基[联苯]-4-基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4'-氟-2'-(三氟甲基)[联苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，其选自：
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(环戊基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(吡嗪-2-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括通式(I)化合物，
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括通式(I)化合物，
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，
(5S)-6-[4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，
(5S)-6-[4-(环戊基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上文通式(I)化合物，
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(吡嗪-2-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、或C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子或卤素原子；
R3为
苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、或C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子或卤素原子；
R3为
苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、或C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子或卤素原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子
R3为
苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、或C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子或卤素原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
R3为
苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、或C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子或卤素原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
R3为苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基和二氟甲基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为三氟甲基；
R2为氢原子；
R3为苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，
R4为甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为三氟甲基；
R2为氢原子；
R3为苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基和二氟甲基，
R4为甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为三氟甲基；
R2为氢原子；
R3选自：4-氯苯基、4-氟-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基和4-氟-2-三氟甲基-苯基，和
R4为甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为三氟甲基；
R2为氢原子；
R3为苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基，和
R4为甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为三氟甲基；
R2为氢原子；
R3为C1-C6-烷基、或任选被独立地选自以下的基团取代一次或多次的C1-C3-烷基：C1-C3-烷氧基、杂环烷基和NR5R6基团，和
R4为甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子；
R3为C1-C6-烷基、或任选被独立地选自以下的基团取代一次或多次的C1-C3-烷基：C1-C3-烷氧基、杂环烷基和NR5R6基团，和
R4为甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为三氟甲基；
R2为氢原子；
R3为C2-C6-链烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基，和
R4为甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为三氟甲基；
R2为氢原子；
R3为C5-C6-环烯基，和
R4为甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为三氟甲基；
R2为氢原子；
R3为4-至6-元杂环烷基，其任选被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、羟基和C1-C3-烷基；
Figure BDA0003177010080000621
基团、
Figure BDA0003177010080000622
基团、或
Figure BDA0003177010080000623
基团，和
R4为甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子或卤素原子；
R3为5-至10-元杂芳基，其任选被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
R4为C1-C3-烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子；
R3为5-至10-元杂芳基，其任选被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
R4为C1-C3-烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为C1-C3-卤代烷基；
R2为卤素原子；
R3为5-至10-元杂芳基，其任选被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
R4为C1-C3-烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子；
R3为5-至10-元杂芳基，其任选被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
R4为甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为三氟甲基；
R2为氢原子；
R3为5至10-元杂芳基，其任选被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
R4为C1-C3-烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为三氟甲基；
R2为氢原子；
R3为5-至10-元杂芳基，其任选被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
R4为甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为三氟甲基；
R2为氢原子；
R3为5-至6-元杂芳基，其任选被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
R4为甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为三氟甲基；
R2为氢原子；
R3为5-元杂芳基，其任选被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
R4为甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为三氟甲基；
R2为氢原子；
R3为6-元杂芳基，其任选被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
R4为甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为三氟甲基；
R2为氢原子；
R3为C1-C6-烷氧基，其任选取代有独立地选自以下的基团：C1-C3-卤代烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、C4-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基和5-至6-元杂芳基，和
R4为甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为三氟甲基；
R2为氢原子；
R3为NR5R6基团，或
Figure BDA0003177010080000651
基团，
R4为甲基；
R5为氢原子；
R6选自：
C1-C3-烷基，其任选被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，和
C5-C6-环烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为三氟甲基；
R2为氢原子；
R3为NR5R6基团，
R4为甲基；
R5为氢原子；
R6选自：
C1-C3-烷基，其任选被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，和
C5-C6-环烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为三氟甲基；
R2为氢原子；
R3为
Figure BDA0003177010080000661
基团，
R4为甲基；
R5为氢原子；
R6选自：
C1-C3-烷基，其任选被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，和
C5-C6-环烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、或C1-C3-卤代烷基；
条件是R1和R2不能同时为氢原子；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、或C1-C3-卤代烷基；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基；
条件是R1和R2不能同时为氢原子；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、卤素原子或C1-C3-卤代烷基；
条件是R1和R2不能同时为氢原子；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、卤素原子或C1-C3-卤代烷基；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为氢原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为氢原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为C1-C3-烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为卤素原子或C1-C3-卤代烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为卤素原子；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为C1-C3-卤代烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基；和
R2为氢原子或卤素原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基；和
R2为氢原子或卤素原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R2为氢原子或卤素原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R2为氢原子或卤素原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R2为氢原子、氟原子、或氯原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R2为氢原子、氟原子、或氯原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为三氟甲基；
R2为氢原子；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R1为氢原子；
R2为三氟甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、杂环烷基和被C1-C3-烷基取代一次或两次的氨基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、杂环烷基和任选被C1-C3-烷基取代一次或两次的氨基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、杂环烷基和任选被C1-C3-烷基取代一次或两次的氨基，
条件是排除甲基。
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：C1-C3-烷氧基、杂环烷基和任选被C1-C3-烷基取代一次或两次的氨基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3选自：-(CH2)3-O-CH3基团、–CH2-(吗啉-4-基)基团、和-CH2-N(CH3)2基团，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为C2-C6-链烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为苯基，其被卤素原子独立地取代一次或多次，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为苯基，其被C1-C3-烷基独立地取代一次或多次，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为苯基，其被C1-C3-卤代烷基独立地取代一次或多次，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基，和二氟甲基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、氯原子和三氟甲基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为取代有氯原子或三氟甲基的苯基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为取代有氟原子或三氟甲基的苯基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子和氯原子，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为被氟原子取代一次或多次的苯基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为被氟原子取代的苯基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为被氯原子取代的苯基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为被三氟甲基取代的苯基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为4-至6-元杂环烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、羟基和C1-C3-烷基，
Figure BDA0003177010080000731
基团、
Figure BDA0003177010080000732
基团、
Figure BDA0003177010080000733
基团，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为5-至10-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为5-至10-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物，条件是排除一个未取代的(ohneunsubst.)R3＝哌啶、吗啉、吡啶。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为5-至6-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为5-至6-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物，条件是排除一个未取代的(ohneunsubst.)R3＝哌啶、吗啉、吡啶。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为5-至6-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为5-至6-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：三氟甲基和二氟甲基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为5-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为6-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为7-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为8-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为9-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为10-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为C1-C6-烷氧基，其任选取代有独立地选自以下的基团：C1-C3-卤代烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、C4-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基和5-至6-元杂芳基，条件是排除未取代的甲氧基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为NR5R6基团，和
R5为氢原子；
R6选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，
条件是排除被作为单一取代基的未取代的吡啶基或未取代的呋喃基和羟基取代的C1-C3-烷基，和
C5-C6-环烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3为
Figure BDA0003177010080000761
基团，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R3选自：-(CH2)3-O-CH3基团、–CH2-(吗啉-4-基)基团、-CH2-N(CH3)2基团、-CH＝C(CH3)2基团、-CH＝CH-CH2-O-CH3基团、-CH＝CH-CH2-O-CH2-CH3基团、环戊-1-烯-1-基、4-氯苯基、4-氟-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、3-羟基-哌啶-1-基、4,4-二氟-哌啶-1-基、4-乙基-4-羟基-哌啶-1-基、
Figure BDA0003177010080000762
基团、3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、2-氨基-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-6-基、3-氟-吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-二氟甲基吡唑-4-基、4-三氟甲基-1,2,3-三唑-2-基、-NH-CH2-(吡唑-3-基)基团、-NH-CH2-(吡唑-5-基)基团、-NH-CH2-吡嗪-2-基、-NH-CH2-CH(OH)CF3基团、
Figure BDA0003177010080000763
基团、NH-环戊基、-O-(CH2)2-CH3基团、-O-(CH2)2-C(CH3)3基团、-O-(CH2)-CH(CH3)-OH基团、-O-(CH2)-C(CH3)2-OH基团、-O-CH2-(吡唑-3-基)基团、-O-(CH2)2-O-CH3基团、-O-CH2-环丁基、-O-CH2-四氢呋喃-2-基、-O-(CH2)2-CF3基团、和-O-(CH2)3CH3基团，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R4为氢原子或C1-C3-烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R4为氢原子；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R4为C1-C3-烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R4为甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R4为具有S-构型的甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R6为
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R6为
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，
条件是排除被作为单一取代基的未取代的吡啶基或未取代的呋喃基或羟基取代的C1-C3-烷基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R6为
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R6为
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，
条件是排除被作为单一取代基的未取代的吡啶基或未取代的呋喃基和羟基取代的C1-C3-烷基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R6为
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，
条件是排除被作为单一取代基的未取代的吡啶基或未取代的呋喃基取代的C1-C3-烷基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R6为
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，
条件是排除被作为单一取代基的未取代的吡啶基取代的C1-C3-烷基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R6为
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，
条件是排除被作为单一取代基的未取代的呋喃基取代的C1-C3-烷基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明包括上文式(I)化合物，其中：
R6为
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，
条件是排除被作为单一取代基的羟基取代的C1-C3-烷基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在另外的实施方案中，本发明包括式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
在另外的实施方案中，本发明包括式(I)化合物，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐或N-氧化物的盐，或其混合物。
在另外的实施方案中，本发明包括式(I)化合物，或其互变异构体、或盐，或互变异构体的盐，或其混合物。
在另外的实施方案中，本发明包括式(I)化合物，或其盐，或其混合物。
在另外的实施方案中，本发明包括式(I)化合物，其为盐。
在另外的实施方案中，本发明包括式(I)化合物，其为与胺形成的盐或与有机酸形成的盐。
在另外的实施方案中，本发明包括式(I)化合物，其为与有机酸形成的盐，特别是与药学上可接受的有机酸形成的盐。
在另外的实施方案中，本发明包括式(I)化合物，其为与胺形成的盐，特别是与药学上可接受的胺形成的盐。
在另外的实施方案中，本发明包括式(I)化合物，其为该化合物的互变异构体或盐，或互变异构体的盐或其混合物。
在另外的实施方案中，本发明包括式(I)化合物，其为该化合物的N-氧化物或盐，或N-氧化物的盐或其混合物。
在第一方面的具体进一步的实施方案中，本发明包括在前言“本发明的第一方面的另外的实施方案”下的上述实施方案中的两个或更多个的组合。
此外，应当理解，本发明包括本文公开的单个实施方案对于某些残基的任何亚组合或与如权利要求中概述的式(I)的残基的亚组合进行组合。
本发明包括上文通式(I)化合物在本发明的任何实施方案或方面内的任何子组合。
本发明包括通式(IV)和(V)的中间体化合物在本发明的任何实施方案或方面内的任何子组合。
本发明包括在下文实施例部分中公开的通式(I)化合物。
通式(I)化合物的一般合成
A.一般合成路线
通式(I)的本发明化合物可按照以下方案1、2和3制备。下面描述的方案和操作说明了本发明的通式(I)化合物的合成路线并且不旨在进行限制。本领域技术人员清楚，方案1、2和3中举例说明的转化顺序可以以各种方式修改。因此，这些方案中举例说明的转化顺序并非旨在进行限制。此外，任何取代基R1、R2、R3或R4的相互转化可以在示例性转化之前和/或之后实现。这些修饰可以是例如保护基团的引入、保护基团的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入允许取代基进一步相互转化的官能度的那些转化。合适的保护基团以及它们的引入和裂解是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts in Protective Groups in OrganicSynthesis,3rd edition,Wiley 1999)。在随后的段落中描述了具体实例。
方案1、2和3描述了五种制备通式(I)化合物的路线。
路线1(格氏路线)
Figure BDA0003177010080000811
特别是对于R4＝CH3：
Figure BDA0003177010080000812
方案1
方案1：由式(II)和(III)的化合物制备通式(I)化合物的路线，其中R1、R2、R3(可能含有适当保护的官能团)和R4具有上述定义的含义，并且M是含金属的基团例如Li或MgBr或MgCl；且DG是通过式(II)的反应物由式(III)化合物可置换的基团，特别是但不限于N(OCH3)CH3(Weinreb酰胺)；并且PG是适用于胺基团的保护基团例如氨基甲酸酯基团，如氨基甲酸叔丁酯(Boc)。式(II)和(III)的化合物是本领域技术人员已知的并且可以通过已知方法由市售前体容易地制备。
(a)THF,-20℃–20℃,1h-24h,(b)1.H2NNHCOOCH3,HCl,MeOH；2.TFA,DCM,0℃–20℃；3.NaOEt/EtOH或NaOMe/MeOH,20℃；
含有手性中心的式(I)化合物可以任选地通过本领域技术人员已知的方法(例如手性色谱法)分离，以获得单个对映异构体或非对映异构体。
如本领域技术人员所理解的，化合物(II)可商购获得或可根据可由公共领域获得的操作制备。具体实施例在实验部分描述。
路线2：通式(I)化合物、通式(Ia)化合物亚类的替代合成
部分I：式(V)中间体化合物的合成
Figure BDA0003177010080000813
方案2
方案2：制备式(V)中间体化合物的路线，其中R1、R2和R4具有上述定义的含义；X的含义如下文方案3和对于式(V)化合物的段落(i)、(j)、(k)中所定义。
(a)THF,-20℃–20℃,1h-24h,(b)1.H2NNHCOOCH3,HCl,MeOH；2.TFA,DCM,0℃–20℃；3.NaOEt/EtOH或NaOMe/MeOH,20℃；
含有手性中心的式(V)化合物可以任选地通过本领域技术人员已知的方法(例如手性色谱法)分离，以获得单个对映异构体或非对映异构体。
部分II：将式(V)中间体化合物转化为通式(Ia)化合物：
Figure BDA0003177010080000821
(i)：R3＝取代的烷基、任选取代的链烯基、环烯基、取代的苯基或取代的杂芳基，
(j)、(k)：R3＝NR5R6、任选取代的N-连接的杂环烷基或取代的N-连接的杂芳基，
方案3
方案3：通过式(V)制备通式(I)化合物的路线，其中R1、R2和R4具有上述定义的含义，其中通式(Ia)中的R3选自：取代的甲基、任选取代的链烯基、环烯基、取代的苯基和取代的杂芳基，如下文段落(i)中对于Rx的更详细定义；或R3为NR5R6、或任选取代的N-连接的杂环烷基、或取代的N-连接的杂芳基，分别在下文段落(j)和(k)中更详细地定义；并且其中术语“N-连接的杂环烷基”和“N-连接的杂芳基”是指4-至6-元杂环烷基或杂芳基，如上文对R3所定义，其通过构成所述杂环烷基或杂芳基的环原子的氮原子与分子的其余部分键合。
(i)路线2，通过与有机硼化合物的Suzuki偶联
通式(I)化合物(其中R3为如下式(VIa)、(VIb)和(VIc)所定义的Rx)可以通过下面的方法获得：在氮气或氩气气氛下，在80℃-120℃下，在碱(例如碳酸钾或乙酸钾)、钯催化剂以及任选地另外的配体(例如2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯)的存在下，在溶剂(例如二噁烷、甲苯或水，或其混合物)中，使式(V)中间体化合物与硼酸RxB(OH)2(式(VIa))、或硼酸酯RxB(ORy)2(式(VIb))、或四氟硼酸盐RxBF4(式(VIc))反应2小时-7天，
其中
X为Cl、Br、(如方案3所示)、或选自下列的基团：(C1-C4-烷基磺酰基)氧基、(C1-C4-氟代烷基磺酰基)氧基和(苯基磺酰基)氧基，存在于(苯基磺酰基)氧基中的苯基任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R1或R2如上文所定义，但不同于Cl、Br、I，和
R4如上文所定义，
所述钯催化剂，例如二氯双(三苯基膦)钯、四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)/三环己基膦、三(二亚苄基丙酮)二钯、氯化双(二苯基膦基二茂铁)钯(II)、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基(1,4-萘醌)钯二聚体、烯丙基(氯化)(1,3-二均三甲苯基-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基)钯、乙酸钯(II)/二环己基(2',4',6'-三异丙基-联苯-2-基)膦、氯化[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)单二氯甲烷加合物、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、氯化(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)、乙酸钯(II)和(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)，特别是氯代(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)，
其中
Rx为
甲基，其被选自下列的基团取代一次或多次：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、杂环烷基和被C1-C3-烷基取代一次或两次的氨基，
C2-C6-链烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基，
C5-C6-环烯基，
苯基，其被独立地选自下列的基团取代一次或多次：氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基，
5至10-元杂芳基，其任选被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
Ry为C1-C6-烷基，或两个残基Ry一起为C2-C6-亚烷基，特别是–C(CH3)2-C(CH3)2-以形成频哪醇酯。
如本领域技术人员容易理解的那样，通过本领域技术人员已知的方法，例如使用合适的催化剂(例如钯/碳)进行催化氢解，例如通过Suzuki偶联制备的通式(I)化合物(其中R3的特征在于包含烯烃双键的基团(例如如果R3为链烯基、环烯基或者))可容易地转换成其中R3的特征在于相应的饱和基团(例如烷基、环烷基、杂环烷基)的化合物。
(j)路线2，其通过亲核芳族取代以引入选自以下的R3取代基：-NR5R6、N-连接的杂环烷基和N-连接的杂芳基，由此，术语“N-连接的”应理解为方案3的上下文中所描述。
通式(I)化合物(其中R3选自：-NR5R6、N-连接的4-至6-元杂环烷基和N-连接的杂芳基，其中术语“N-连接的”应理解为方案3的上下文中所描述，并且其中术语“4-至6–元杂环烷基”和“杂芳基”如上文中对R3所限定的被构成和任选被取代)可通过以下方法得到：任选在碱(例如，三乙胺、DIPEA或者碳酸铯)的存在下，在惰性溶剂(例如，THF、CH3CN、DMF或者DMSO)中，在任选升高的温度(RT至160℃，特别是60℃至150℃)下，使式(V)的中间体化合物与相应的胺反应2小时-7天，
其中
R4具有如上文所限定的含义，
X为F、Cl或Br(如方案3所示)，且如果X为Cl或Br，那么R1或者R2不能为F；特别地，X为F；
R1和R2具有上述定义的含义，条件是如果X为Cl或Br，那么R1或者R2不能为F，并且条件是R1和R2中的至少一个有吸电子作用；特别地，R1选自：氟和–CF3，并且R2为氢或氟；更特别地，R1为–CF3，并且R2为氢；
所述相应的胺任选为游离碱或者盐，例如，盐酸盐，选自HNR5R6和特征在于一个N-H作为环原子的环状胺，所述环状胺分别选自4-至6-元杂环烷烃和含有一个N-H作为环原子的杂芳烃，
其中
R5为H，并且R6选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，和
C5-C6-环烷基；
(k)可选路线，其通过过渡金属催化的，特别是钯催化的胺化，以引入选自以下的R3取代基：-NR5R6、N-连接的杂环烷基和N-连接的杂芳基，其中术语“N-连接的”应理解为方案3的上下文中所描述。
通式(I)化合物(其中R3选自：-NR5R6、N-连接的4-至6-元杂环烷基和N-连接的杂芳基，其中术语“N-连接的”应理解为方案3的上下文中所描述，并且其中术语“4-至6–元杂环烷基”和“杂芳基”如上文中对R3所限定的被构成和任选被取代)可通过以下方法得到：在碱(例如，磷酸钾或者碳酸铯)、钯催化剂(例如，三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、配体(例如，2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯或者2,2'-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘)的存在下，在惰性溶剂(例如，二噁烷或者甲苯)中，在升高的温度(60-160℃)下，使式(V)的中间体化合物与相应的胺反应2小时-7天，
其中
X为Cl、Br(如方案3所示)，或者选自以下的基团：(C1-C4-烷基磺酰基)氧基、(C1-C4-氟代烷基磺酰基)氧基和(苯基磺酰基)氧基，存在于(苯基磺酰基)氧基中的苯基任选取代有一个、两个、三个、四个或者五个取代基，其中的每个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R1或者R2如上文所限定，但是不同于Cl、Br；特别地，R1为-CF3并且R2为氢；
R4具有如上文所限定的含义，
所述相应的胺任选为游离碱或者盐，例如，盐酸盐，选自HNR5R6和特征在于一个N-H为环原子的环状胺，所述环状胺分别选自4-至6-元杂环烷烃和含有一个N-H作为环原子的杂芳烃，
其中
R5为H，并且R6选自：
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：5至6-元杂芳基、C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，和
C5-C6-环烷基；
由此得到的含有手性中心的式(I)化合物可任选通过手性色谱法分离，以得到单个对映异构体或者非对映异构体。
路线3：通式(I)化合物的亚组，通式(Ib)化合物(其中R3为任选取代的烷氧基)的可选合成
部分I：式(V)中间体化合物的合成
Figure BDA0003177010080000861
并且特别地，对于R4＝CH3：
Figure BDA0003177010080000862
方案4
方案4：制备式(V)中间体化合物的路线，其中R1、R2和R4具有上述定义的含义；X的含义如下文方案5和式(V)化合物的段落(m)、(n)、(o)中所定义。
(a)THF,-20℃–20℃,1h-24h,
(b)1.H2NNHCOOCH3,HCl,MeOH；2.TFA,DCM,0℃–20℃；3.NaOEt/EtOH或NaOMe/MeOH,20℃；
含有手性中心的式(V)化合物可以任选地通过本领域技术人员已知的方法分离，例如手性色谱法，以获得单个对映异构体或非对映异构体。
部分II：式(V)的中间体化合物转化为通式(Ib)的化合物：
Figure BDA0003177010080000871
(m),(n),(o)：
R7＝C1-C6-烷基，其任选取代有独立地选自以下的基团：C1-C3-卤代烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、C4-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、5-至6-元杂芳基，条件是未取代的甲基被排除在外；并且Pg2为适用于羟基的保护基团，例如苄基。
方案5
方案5：通过式(V)制备通式(Ib)化合物的路线，其中R1、R2和R4具有上述定义的含义，其中通式(I)中的R3为C1-C6-烷氧基，其任选取代有选自下列的基团：C1-C3-卤代烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、C4-C6-环烷基、4至6-元杂环烷基和5至6-元杂芳基，条件是排除未取代的甲氧基。
(m)路线3，其通过亲核芳香取代引入R3取代基，其中R3为任选取代的烷氧基
通式(Ib)化合物可通过以下方法得到：任选在强碱(例如，叔丁醇钾或氢化钠或金属钠)的存在下，任选在惰性溶剂(例如，THF或DMF)中，任选在碱(例如，碳酸铯)的存在下，在溶剂(例如DMSO)中，在任选升高的温度(RT至160℃，特别是60℃至150℃)下，使式(V)中间体化合物与相应的醇R7-OH(R7如上定义)反应2小时-7天；
其中
R4具有如上定义的含义；
X为F或Cl(如方案5所示)，且如果X为Cl，那么R1或者R2不能为F；特别地，X为F；
R1和R2具有上述定义的含义，条件是如果X为Cl，那么R1或者R2不能为F，并且条件是R1和R2中的至少一个有吸电子作用；特别地，R1选自：氟和–CF3，并且R2为氢或氟；更特别地，R1为–CF3，并且R2为氢；
所述相应的醇R7-OH任选为醇或者醇盐，例如钠盐或钾盐，
其中
R7为C1-C6-烷基，其任选取代有独立地选自以下的基团：C1-C3-卤代烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、C4-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、5-至6-元杂芳基，条件是排除未取代的甲基。
(n)可选路线，其通过过渡金属催化的，特别是钯催化的胺化，以引入R3取代基，其中R3为任选取代的烷氧基。
通式(Ib)化合物可通过以下方法得到：在碱(例如，磷酸钾或者碳酸铯)、钯催化剂(例如，甲磺酸[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)或甲磺酸[(2-二-叔丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2-氨基联苯)]钯(II))、任选地配体(例如，2-二(叔丁基)膦基-2′,4′,6′-三异丙基-3-甲氧基-6-甲基联苯或2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯)的存在下，在惰性溶剂(例如，二噁烷或者甲苯)中，在升高的温度(60-160℃)，使式(V)中间体化合物与相应的醇R7-OH反应2小时-7天；
其中
X为Cl、Br、I(如方案5所示)或选自下列的基团：(C1-C4-烷基磺酰基)氧基、(C1-C4-氟代烷基磺酰基)氧基和(苯基磺酰基)氧基，存在于(苯基磺酰基)氧基中的苯基任选取代有一个、两个、三个、四个或五个取代基，它们各自独立地选自：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R1或R2如上文所定义，但不同于Cl、Br、I；特别地，R1为–CF3并且R2为氢；
R4具有上述定义的含义，
其中
R7＝为C1-C6-烷基，其任选取代有选自下列的基团：C1-C3-卤代烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、C4-C6-环烷基、4至6-元杂环烷基和5至6-元杂芳基，条件是排除未取代的甲基。
由此获得的含有手性中心的式(I)化合物可以任选地通过手性色谱法分离，以获得单个对映异构体或非对映异构体。
(o)可选路线，其通过Mitsunobu反应以引入R3取代基，其中R3为任选取代的烷氧基。
通式(Ib)化合物可以通过两步操作获得(步骤o-1(去除保护基Pg2)，然后是步骤o-2(Mitsunobu反应))。
(o-1)通式(V)化合物(其中X为–OH)可通过以下方法得到：在钯催化剂(例如，钯/碳)的存在下，在溶剂(例如，乙醇)中，在温度(室温-60℃)下，使式(V)中间体化合物与氢气(在1bar至10bar，特别是1bar的氢气压力下)反应2小时-3天；
其中
X为OPg2，其中Pg2为适用于羟基的保护基团，例如苄基；
R1、R2和R4具有上述定义的含义。
(o-2)通式(Ib)化合物可通过以下方法得到：在偶氮二甲酸二烷基酯(特别是偶氮二甲酸二异丙基酯)、膦(例如三苯基膦)的存在下，在惰性溶剂(例如，THF)中，在温度(0℃-室温)下，使式(V)中间体化合物(其中X为–OH，R1、R2和R4具有上述定义的含义)与相应的醇R7-OH反应2小时-3天；
其中
R7＝为C1-C6-烷基，其任选取代有独立地选自以下的基团：C1-C3-卤代烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、C4-C6-环烷基、4至6-元杂环烷基和5至6-元杂芳基，条件是排除未取代的甲基。
由此获得的含有手性中心的式(I)化合物可以任选地通过手性色谱法分离，以获得单个对映异构体或非对映异构体。
根据第二方面，本发明包括制备如上文所定义的通式(I)化合物的方法，所述方法包括使通式(IV)中间体化合物在下面步骤中反应的步骤：
Figure BDA0003177010080000901
其中R1、R2和R3如上文定义的通式(I)的化合物所定义，并且Pg是指容易适用于胺基团的保护基团，例如氨基甲酸酯基团，更特别是叔丁氧基氨基甲酸酯基团，
步骤1)：在酸性条件(例如盐酸)下，在醇溶液中(例如在甲醇中)与H2NNHCOOCH3反应，和
步骤2)：在二氯甲烷(DCM)中，在0℃–20℃下与三氟乙酸(TFA)反应；和
步骤3)：在碱性条件下，在室温下，特别是与NaOEt/EtOH或NaOMe/MeOH在20℃下反应；
由此获得通式(I)的化合物，
Figure BDA0003177010080000902
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1-8中任一项或上述任何实施方案中所定义。
根据第三方面，本发明包括制备如上文所定义的通式(I)化合物的方法，所述方法包括使通式(II)中间体化合物在下面步骤中反应的步骤：
Figure BDA0003177010080000903
其中R1、R2和R3如权利要求1的通式(I)化合物所定义，其中包含在R3中的官能团任选地被适当地保护，例如羟基被上文定义的PG2保护，并且Pg表示胺基的保护基团，
步骤1)：在酸性条件下，在醇溶液中与H2NNHCOOCH3反应，和
步骤2)：在二氯甲烷(DCM)中，在0℃–20℃下与三氟乙酸(TFA)反应；和
步骤3)：在碱性条件下，在室温下，特别是与NaOEt/EtOH或NaOMe/MeOH在20℃下反应；
任选地脱保护任何仍然受保护的官能团，
由此获得通式(I)化合物
Figure BDA0003177010080000911
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1-8中任一项或上述任何实施方案中所定义，
然后使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸任选地将所述化合物转化成溶剂化物、盐和/或此类盐的溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备上述式(I)化合物的方法，该方法还包括分离对映异构体或非对映异构体的步骤。
在又一个实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物
Figure BDA0003177010080000912
在又一个实施方案中，本发明提供式(Ib)的化合物
Figure BDA0003177010080000913
由式(I)化合物获得式(Ia)和式(Ib)化合物的方法是普通技术人员已知的，例如色谱法，任选地手性色谱法。
本发明包括制备通式(I)的本发明化合物的方法，所述方法包括如本文实验部分中所述的步骤。
根据第四方面，本发明包括用于制备上文通式(I)化合物的中间体化合物。
特别地，本发明包括通式(IV)的中间体化合物：
Figure BDA0003177010080000921
其中R1、R2、R3和R4如上文通式(I)化合物所定义。
根据第五方面，本发明包括所述中间体化合物用于制备如上文所定义的通式(I)化合物的用途。
特别地，本发明包括通式(I)的中间体化合物用于制备如上文所定义的通式(I)化合物的用途，
Figure BDA0003177010080000922
其中R1、R2、R3和R4和Pg如上文通式(I)化合物所定义。
特别地，本发明包括通式(V)的中间体化合物：
Figure BDA0003177010080000923
其中R1、R2、R3和R4如上文通式(I)化合物所定义，并且X为卤素原子或OPg2，其中Pg2为合适的保护基团，例如苄基。
根据第五方面，本发明包括所述中间体化合物用于制备如上文所定义的通式(I)化合物的用途。
特别地，本发明包括通式(V)的中间体化合物用于制备如上文所定义的通式(I)化合物的用途，
Figure BDA0003177010080000931
其中R1、R2和R4如上文通式(I)化合物所定义，并且X为卤素原子或OPg2，其中Pg2为苄基。
本发明包括在下文的实施例部分中公开的中间体化合物。
本发明包括上文通式(IV)和(V)的中间体化合物在本发明的任何实施方案或方面内的任何子组合。
本发明的通式(I)化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法转化为任何盐，特别是药学上可接受的盐，如本文所述。类似地，本发明通式(I)化合物的任何盐均可通过本领域技术人员已知的任何方法转化为游离化合物。
方法和给药
本发明的通式(I)化合物表现出有价值的药理作用谱，这是无法预测的。令人惊讶地发现本发明的化合物可有效抑制细胞增殖，因此有可能将所述化合物用于治疗或预防人和动物的疾病，特别是过度增殖性疾病。
更特别地，式(I)化合物适合用于治疗发现对用磷酸二酯酶3A/B(PDE3A和/或B)-SLF12复合物调节剂治疗敏感的癌症患者，其通过检测在来源于患者的癌细胞中PDE3A和/或PDE3B和Schlafen 12(SLFN12)和/或SLFN12LmRNA、多核苷酸或者多肽的共表达和/或CREB3L1 mRNA、多核苷酸或者多肽的表达的减少的缺乏而发现。该式(I)化合物对癌细胞杀伤具有选择性，同时最大限度地减少对PDE3A和PDE3B的酶抑制。
本发明的化合物可用于通过诱导SLFN12复合物形成来抑制肿瘤生长。该方法包括向包括人类在内的有需要的哺乳动物给药有效治疗该疾病的一定量的本发明的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢产物、水合物、溶剂化物或酯。
另外的定义
“改变”是指通过标准本领域已知方法(如本文所述的那些方法)检测到的基因或多肽表达水平、结构或活性的改变(增加或减少)。如本文所用，在一个实施方案中，改变包括表达水平的约10％变化，特别是表达水平的约25％变化，更特别地约40％变化，和最特别地约50％或者更大变化。在某些实施方案中，改变包括表达水平的10％或者更少(包括10％)变化，特别是表达水平的25％或者更少(包括25％)变化，更特别地40％或者更少(包括40％)变化，和最特别地50％或者更少(包括50％)或者更大变化。在其它实施方案中，改变包括表达水平的9％-11％(包括9％和11％)变化，特别是表达水平的10％-25％(包括10％和25％)变化，更特别地25％-40％(包括25％和40％)变化，和最特别地40％-50％(包括40％-50％)或者大于50％(包括50％)变化。在其它一些实施方案中，改变包括表达水平的9％-11％(包括9％和11％)变化，特别是表达水平的22％-28％(包括22％和28％)变化，更特别地35％-45％(包括35％和45％)变化，和最特别地45％-55％(包括45％-55％)或者更大或者等于55％变化。
“片段”是指多肽或者核酸分子的一部分。该部分含有参考核酸分子或者多肽的全部长度的，特别地，至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％，或者约90％。在某些实施方案中，该部分含有参考核酸分子或者多肽的全部长度的，特别地，至少9％-11％(包括9％和11％)、18％-22％(包括18％和22％)、27％-33％(包括27％和33％)、36％-44％(包括36％和44％)、45％-55％(包括45％和55％)、54％-66％(包括54％和66％)、63％-77％(包括63％和77％)、72％-88％(包括72％和88％)，或者81％-99％(包括81％和99％)。片段可含有约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90、约100、约200、约300、约400、约500、约600、约700、约800、约900，或者约1000个核苷酸或者氨基酸。在某些实施方案中，片段可含有9-11、约18-22、27-33、36-44、45-55、54-66、63-77、72-88、81-99、90-110、180-220、270-330、360-440、450-550、540-660、630-770、720-880、810-990，或者900-1100个核苷酸或者氨基酸(包括每个提及的限制，例如“9-11”表示包括9和11)。
“调节剂”是指结合多肽并改变多肽的生物学功能或活性的任何试剂。调节剂包括但不限于降低或消除多肽的生物学功能或活性的试剂(例如“抑制剂”)。例如，调节剂可以抑制多肽的催化活性。调节剂包括但不限于增加或减少多肽与另一种试剂结合的试剂。例如，调节剂可以促进多肽与另一种多肽结合。在一些实施方案中，PDE3A和/或PDE3B多肽的调节剂为式(I)化合物。
“过度增殖性疾病”是指与不适当的高水平细胞分裂、不适当的低水平细胞凋亡或两者相关的疾病，例如癌症。
过度增殖性疾病包括但不限于造血和良性过度增殖性疾病。
“造血过度增殖性疾病”也称为肌增殖性疾病，包括例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、血小板增多症、原发性骨髓纤维化等。
“良性过度增殖性疾病”包括例如子宫内膜异位症、平滑肌瘤和良性前列腺增生。
过度增殖性疾病包括但不限于，例如：牛皮癣、瘢痕疙瘩和其他影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤例如脑癌、乳腺癌、消化道癌、眼癌、头颈癌、肝癌、呼吸道癌、生殖器官癌、皮肤癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、泌尿道癌及其远处转移癌。那些疾病还包括白血病、淋巴瘤和肉瘤。
“实体瘤”为例如乳腺癌、脑癌、消化道癌、眼癌、头颈癌、肝癌、甲状旁腺癌、生殖器官癌、呼吸道癌、皮肤癌、甲状腺癌、泌尿道癌及其远处转移癌。那些疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括，但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
脑癌的实例包括，但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、胶质母细胞瘤、小脑和大脑的星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果体肿瘤。在一个实施方案中，脑癌尤其包括胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤和原始神经外胚层肿瘤。
消化道的肿瘤包括，但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
眼癌包括但不限于眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。
头颈癌包括，但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌和鳞状细胞癌。
肝癌的实例包括，但不限于肝细胞癌(有或没有纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合型肝细胞胆管癌。
呼吸道癌症的实例包括，但不限于小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺癌和胸膜肺母细胞瘤。
男性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。
女性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜癌，宫颈癌，卵巢癌，阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
泌尿道的肿瘤包括，但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。
皮肤癌包括，但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、默克尔细胞皮肤癌和非黑素瘤性皮肤癌。
白血病包括但不限于急性髓细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病和毛细胞白血病。更特别地，白血病包括但不限于急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、(急性)T细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病(acutelymphoblastic leukemia)、急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia)(ALL)、急性单核细胞白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、双表型B型粒单核细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性髓样白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、大颗粒淋巴细胞白血病、血浆细胞白血病、以及骨髓增生异常综合征(MDS)，其可发展成急性髓细胞白血病。
淋巴瘤包括但不限于艾滋病相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。特别地淋巴瘤包括但不限于艾滋病相关淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、T-非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)、NHL的亚型例如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B-细胞型DLBCL、生发中心B细胞淋巴瘤DLBCL、双打击(double-hit)淋巴瘤和双表达(double-expressor)淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤(hairycell lymphoma)、霍奇金病、套细胞淋巴瘤(MCL)、中枢神经系统淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞淋巴瘤和塞扎里综合征。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
本文提供的任何组合物或方法可以与本文提供的任何其他组合物和方法中的一种或多种组合。
本文件通篇所述的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是常规使用，包括例如为了对抗、缓和、减轻、缓解和/或改善疾病(例如癌)或疾病状况而对受试者进行管理或护理。这些疾病已经在人类中被很好地表征，但是在其他哺乳动物中也以相似的病因存在，并且可以通过施用本发明的药物组合物来治疗。应当理解，尽管不排除，治疗疾病或病症并不需要完全消除疾病、病症或与之相关的症状。
本发明的化合物可特别用于治疗和预防(即防止)肿瘤生长和转移，尤其是在有或没有对肿瘤生长进行预处理的所有适应症和阶段的实体瘤中。
通常，将化学治疗剂和/或抗癌剂与本发明的化合物或药物组合物组合使用将用于：
1.与单独使用任一种药剂相比，产生更好的减少肿瘤生长或甚至消除肿瘤的功效，
2.提供较少量的化学治疗剂和/或抗癌剂的给药，
3.提供对患者具有良好耐受性的化学治疗，与单一药剂化学疗法和某些其他联合疗法相比观察到的有害药理学并发症更少，
4.提供治疗哺乳动物，尤其是人类的更广泛的不同癌症类型谱，
5.在接受治疗的患者中提供更高的响应率，
6.与标准化疗相比，治疗患者的存活时间更长，
7.提供更长的肿瘤进展时间，和/或
8.与其他抗癌剂组合产生拮抗作用的已知情况相比，产生的效力和耐受性结果至少与单独使用的药剂一样好。
此外，本发明的通式(I)化合物还可与放射治疗和/或手术干预组合使用。
在本发明的其他实施方案中，本发明的通式(I)的化合物可用于使细胞对于辐射敏感，也就是说，相比于没有使用本发明的化合物进行任何处理的细胞，在辐射处理细胞之前，用本发明的化合物处理细胞，使细胞对DNA损伤和细胞死亡更敏感。在一方面，用至少一种本发明的通式(I)化合物处理该细胞。
由此，本发明还提供了杀死细胞的方法，在这种方法中，给予细胞一或多种本发明的化合物与常规放射治疗的组合。
本发明还提供了使细胞对细胞死亡更敏感的方法，在这种方法中，在处理细胞之前，用一或多种本发明的通式(I)化合物处理该细胞，导致或诱导细胞死亡。
在一方面，用一或多种本发明的通式(I)化合物处理细胞之后，用至少一种化合物或至少一种方法或其组合来处理该细胞，以便导致DNA损伤达到抑制正常细胞的功能或杀死细胞的目的。
在本发明的其他实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂来处理细胞，从而杀死细胞，也就是说，用一或多种本发明的通式(I)化合物处理细胞使细胞对于细胞死亡敏感之后，用至少一种DNA损伤剂来处理细胞，从而杀死细胞。在本发明中使用的DNA损伤剂包括但不局限于：化疗剂(例如，顺铂)、电离辐射(X射线、紫外辐射)、致癌剂和诱变剂。
在另一个实施方案中，通过用至少一种方法处理细胞导致或诱导DNA损伤，从而杀死细胞。这种方法包括但不局限于：活化细胞信号传导途径，当所述途径被活化时引起DNA损伤，抑制细胞信号传导途径，当所述途径受到抑制时引起DNA损伤，以及诱导细胞的生物化学变化，其中，这种变化导致DNA损伤。作为非限制性实例，可以抑制细胞中的DNA修复途径，由此防止DNA损伤的修复，并导致细胞中的DNA损伤的异常积累。
在本发明的一方面，在辐射或细胞DNA损伤的其它诱导之前，给予细胞本发明的通式(I)的化合物。在本发明的另一个方面，给予细胞本发明的通式(I)的化合物，同时伴随辐射或细胞DNA损伤的其它诱导。在本发明的又一个方面，在辐射或细胞DNA损伤的其它诱导开始之后，立即给予细胞本发明的通式(I)的化合物。
在另一个方面，该细胞在体外。在另一个实施方案中，该细胞在体内。
因此，在一些实施方案中，本发明包括抑制细胞增殖和/或诱导细胞凋亡的方法，包括使该细胞与根据权利要求1-6中任一项的式(I)化合物接触。
本发明的化合物可用于通过诱导SLFN12复合物形成来抑制肿瘤生长。该方法包括向有此需要的哺乳动物(包括人)给药一定量的本发明化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯；其可有效治疗该疾病。
本发明还包括治疗过度增殖性疾病、癌症疾病的方法。
这些疾病已在人类中得到很好的表征，但在其他哺乳动物中也存在类似的病因，并且可以通过施用本发明的药物组合物来治疗。
本发明的化合物可特别用于治疗和预防，即预防过度增殖性疾病、癌症疾病。
本发明的另一方面是通过向受试者(例如，人类、其他哺乳动物例如大鼠等)给药有效量的至少一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯来控制(例如通过治疗和/预防)该受试者中的癌症的方法。
特别地，在一些实施方案中，本发明包括治疗过度增殖性疾病，更特别是癌症的方法，该方法包括给药有效量的至少一种根据权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物。
还提供了抑制癌细胞过度增殖的方法，其中该方法包括使癌细胞与通式(I)的化合物接触。该癌细胞可以在体外或体内。
根据另一方面，本发明包括使用有效量的上文所述通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐(特别是其药学上可接受的盐)，或它们的混合物来治疗或预防疾病(特别是过度增殖性疾病，尤其是癌症疾病)的方法。
在一些实施方案中，治疗和/或预防受试者中过度增殖性疾病的方法可以包括向该受试者给药有效量的通式(I)化合物。该过度增殖性疾病可以是例如癌症(例如肛门、脑、乳房、骨骼、中枢和外周神经系统、结肠、眼、肾、内分泌腺(例如甲状腺和肾上腺皮质)、子宫内膜、食道、胃肠道(包括胃肠道间质瘤)、生殖细胞、头颈部、肾脏、肝脏、喉和下咽部、肺、间皮瘤、胰腺、前列腺、直肠、生殖器官(例如宫颈、卵巢、前列腺)、呼吸道、小肠、皮肤、软组织、胃、睾丸、甲状腺、甲状旁腺、输尿管、泌尿生殖道、阴道和外阴的肿瘤以及这些肿瘤的结缔组织和转移瘤。恶性瘤形成包括以视网膜母细胞瘤和维尔姆斯瘤为代表的遗传性癌症等。
在一些实施方案中，治疗和/或预防受试者过度增殖性疾病的方法可以包括向该受试者给药有效量的通式(I)化合物。该过度增殖性疾病可以是例如癌症(例如宫颈癌和黑色素瘤等)。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症(特别是肛门、脑、乳房、骨骼、中枢和外周神经系统、结肠、眼、肾、内分泌腺(例如甲状腺和肾上腺皮质)、子宫内膜、食道、胃肠道(包括胃肠道间质瘤)、生殖细胞、头颈部、肾脏、肝脏、喉和下咽部、肺、间皮瘤、胰腺、前列腺、直肠、生殖器官(例如宫颈、卵巢、前列腺)、呼吸道、小肠、皮肤、软组织、胃、睾丸、甲状腺、甲状旁腺、输尿管、泌尿生殖道、阴道和外阴的肿瘤以及这些肿瘤的结缔组织和转移瘤的方法。恶性瘤形成包括以视网膜母细胞瘤和维尔姆斯瘤为代表的遗传性癌症。包括给药有效量的至少一种根据权利要求1-6中任一项的式(I)化合物。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症，特别是宫颈癌和黑色素瘤的方法，该方法包括给药有效量的至少一种根据权利要求1-6中任一项的式(I)化合物。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症(特别是肛门、脑、乳房、骨骼、中枢和外周神经系统、结肠、眼、肾、内分泌腺(例如甲状腺和肾上腺皮质)、子宫内膜、食道、胃肠道(包括胃肠道间质瘤)、生殖细胞、头颈部、肾脏、肝脏、喉和下咽部、肺、间皮瘤、胰腺、前列腺、直肠、生殖器官(例如宫颈、卵巢、前列腺)、呼吸道、小肠、皮肤、软组织、胃、睾丸、甲状腺、甲状旁腺、输尿管、泌尿生殖道、阴道和外阴的肿瘤以及这些肿瘤的结缔组织和转移瘤的方法。恶性瘤形成包括以视网膜母细胞瘤和维尔姆斯瘤为代表的遗传性癌症。该方法包括给药有效量的至少一种根据权利要求1-6中任一项的式(I)化合物。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症，特别是宫颈癌和黑色素瘤的方法，该方法包括给药有效量的至少一种根据权利要求1-6中任一项的式(I)化合物。
根据另一方面，本发明包括上文所述的通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐(特别是其药学上可接受的盐)，或它们的混合物，其用于治疗或预防疾病(特别是过度增殖性疾病)。
在一些实施方案中，本发明包括使用通式(I)化合物治疗疾病的方法。
根据本发明的化合物的药物活性可以通过它们作为SLFN12复合物诱导剂的活性来解释。
根据另一方面，本发明包括上文所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐(特别是其药学上可接受的盐)，或它们的混合物在预防或治疗疾病(特别是过度增殖性疾病，特别是癌症疾病)中的用途。
根据另一方面，本发明包括根据权利要求1-6中任一项的式(I)化合物，没有任何放弃，用于治疗癌症，特别是用于治疗脑癌、宫颈癌、皮肤癌和卵巢癌，更特别地用于治疗脑癌、宫颈癌和皮肤癌。
根据另一方面，本发明包括式(I)化合物，
其中
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、或C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子或卤素原子；
R3为
C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、杂环烷基和被C1-C3-烷基取代一次或两次的氨基，
C2-C6-链烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基，
C5-C6-环烯基，
苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基，
4-至6-元杂环烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、羟基和C1-C3-烷基，
Figure BDA0003177010080001011
基团、
Figure BDA0003177010080001012
基团、
Figure BDA0003177010080001013
基团，
5-至10-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、卤素原子和C1-C3-卤代烷基，
C1-C6-烷氧基，其任选取代有独立地选自以下的基团：C1-C3-卤代烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、C4-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、5-至6-元杂芳基，
NR5R6基团，和
Figure BDA0003177010080001014
基团，
R4为氢原子或C1-C3-烷基；
R5为氢原子；
R6选自：
C1-C3-烷基，其被选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，和
C5-C6-环烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
根据另一方面，本发明包括上文所述的通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐(特别是其药学上可接受的盐)，或它们的混合物在预防或治疗疾病(特别是过度增殖性疾病，特别是癌症疾病)的方法中的用途。
在一些实施方案中，本发明包括通式(I)化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病，特别是癌症(更特别是肛门、脑、乳房、骨骼、中枢和外周神经系统、结肠、眼、肾、内分泌腺(例如甲状腺和肾上腺皮质)、子宫内膜、食道、胃肠道(包括胃肠道间质瘤)、生殖细胞、头颈部、肾脏、肝脏、喉和下咽部、肺、间皮瘤、胰腺、前列腺、直肠、生殖器官(例如宫颈、卵巢、前列腺)、呼吸道、小肠、皮肤、软组织、胃、睾丸、甲状腺、甲状旁腺、输尿管、泌尿生殖道、阴道和外阴的肿瘤以及这些肿瘤的结缔组织和转移瘤的药物中的用途。恶性瘤形成包括以视网膜母细胞瘤和维尔姆斯瘤为代表的遗传性癌症。
在一些实施方案中，本发明包括通式(I)化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病，特别是癌症，更特别是宫颈癌和黑色素瘤的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明包括通式(I)化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病，特别是癌症，更特别是脑癌、宫颈癌和黑色素瘤的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明包括通式(I)化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病，特别是癌症，更特别是脑癌、宫颈癌、黑色素瘤和卵巢癌的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明包括通式(I)化合物，其用于抑制细胞增殖和/或诱导细胞凋亡的方法，该方法包括使该细胞与根据权利要求1-6中任一项的式(I)化合物接触。
在一些实施方案中，本发明包括用于治疗或预防疾病的方法的根据权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物。
特别地，在一些实施方案中，本发明包括用于治疗过度增殖性疾病的方法中的通式(I)化合物，更特别地，其中该过度增殖性疾病是癌症，甚至更特别地，其中该癌症疾病是宫颈癌和黑色素瘤。
特别地，在一些实施方案中，本发明包括用于治疗过度增殖性疾病的方法中的通式(I)化合物，更特别地，其中该过度增殖性疾病是癌症，甚至更特别地，其中该癌症疾病是脑癌、宫颈癌、黑色素瘤和卵巢癌。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗癌症的方法中的通式(I)化合物，特别地，其中该癌症疾病是宫颈癌和黑色素瘤。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗癌症的方法中的通式(I)化合物，特别地，其中该癌症疾病是脑癌、宫颈癌、黑色素瘤和卵巢癌。
根据另一方面，本发明包括上文所述的通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐(特别是其药学上可接受的盐)，或它们的混合物在制备用于预防或治疗疾病(特别是过度增殖性疾病，特别是癌症疾病)的药物组合物(特别是药物)中的用途。
根据另一方面，本发明包括药物组合物，特别地为药物，其包含如上所述的通式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、盐，特别为药学上可接受的盐，或其混合物，以及一种或者多种赋形剂，特别地为一种或者多种药学上可接受的赋形剂。可以使用制备适当剂型的此类药物组合物的常规操作。
本发明还包括药物组合物，特别地为药物，其包含至少一种本发明化合物，通常与一种或者多种药学上适合的赋形剂一起，以及它们用于上述目的的用途。
根据本发明的化合物可能具有全身和/或局部活性。为了该目的，它们可以合适方式给予，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、含服、直肠、阴道、皮肤、透皮、结膜、耳途径，或者作为植入物或支架。
对于这些给药途径，本发明化合物可以适合的给药形式给予。
对于口服给药，可以将本发明化合物配制成本领域已知的剂型，其快速和/或以改良的方式递送本发明的化合物，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如，具有延迟溶解或不溶解的肠溶或控释包衣)、口腔崩解片剂、薄膜/薄片、薄膜/冻干物(lyophylisate)、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉末、乳液、悬浮液、气溶胶或溶液。可以将本发明化合物以结晶和/或无定形和/或溶解形式掺入所述剂型中。
肠胃外给药可以通过避免吸收步骤(例如，通过静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰椎内途径)或通过加入吸收(例如，通过肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内途径)来完成。肠胃外给药的合适给药形式尤其包括溶液剂、悬浮液、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射和输注制剂。
适用于其他给药途径的实例是用于吸入的药物形式[尤其是粉末吸入剂、喷雾剂]、滴鼻剂、鼻用溶液、鼻喷雾剂；用于舌、舌下或含服给药的片剂/薄膜/薄片/胶囊；栓剂；滴眼液、眼药膏、眼部浴液、眼部插入物、滴耳剂、耳喷雾剂、耳用粉剂、洗耳剂(ear-rinse)、耳塞；阴道胶囊、水性悬浮液(洗剂、振荡混合物)、亲脂性悬浮液、乳液、软膏、乳膏、透皮治疗系统(如例如贴剂)、乳剂、糊剂、泡沫剂、扑粉、植入物或支架。
根据本发明的化合物可以掺入所述的给药形式中。这可以通过与药学上合适的赋形剂混合以本身已知的方式实现。除了其他之外，药学上合适的赋形剂包括，
·填充剂和载体(例如纤维素、微晶纤维素(例如，
Figure BDA0003177010080001041
)、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙(例如，
Figure BDA0003177010080001042
))；
·软膏基质(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇)；
·栓剂基质(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂)；
·溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中链长度甘油三酯、脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)；
·表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(例如，
Figure BDA0003177010080001043
)，去水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，
Figure BDA0003177010080001044
)，聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，
Figure BDA0003177010080001045
)，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(例如，
Figure BDA0003177010080001046
)，聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(例如，
Figure BDA0003177010080001047
))；
·缓冲剂、酸和碱(例如，磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)；
·等渗剂(例如，葡萄糖、氯化钠)；
·吸附剂(例如，高分散二氧化硅)；
·增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸(例如，
Figure BDA0003177010080001048
)、海藻酸盐、明胶)；
·崩解剂(例如，改性淀粉、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠(例如，
Figure BDA0003177010080001049
)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(例如，
Figure BDA00031770100800010410
)；
·流动调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、高分散二氧化硅(例如，
Figure BDA0003177010080001051
))；
·包衣物质(例如，糖、虫胶)和用于以快速或以改性方式溶解的薄膜或扩散膜的成膜剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮(例如，
Figure BDA0003177010080001052
)，聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯例如，
Figure BDA0003177010080001053
))；
·胶囊物质(例如，明胶、羟丙基甲基纤维素)；
·合成聚合物(例如，聚交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如，
Figure BDA0003177010080001054
)、聚乙烯吡咯烷酮(例如，
Figure BDA0003177010080001055
)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇及其共聚物和嵌段共聚物)；
·增塑剂(例如，聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)；
·渗透增强剂；
·稳定剂(例如，抗氧化剂例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)；
·防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、醋酸氯己定、苯甲酸钠)；
·着色剂(例如，无机颜料，例如氧化铁、二氧化钛)；
·调味剂、甜味剂、味道和/或气味遮蔽剂。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种本发明化合物，通常与一种或者多种药学上适合的赋形剂一起，和它们的根据本发明的用途。
根据另一方面，本发明包括药物组合(特别是药物)，包含至少一种本发明通式(I)的化合物和至少一种或多种其他活性成分，特别用于治疗和/或预防过度增殖性疾病，例如癌症。
特别地，本发明包括药物组合，其含有：
·一种或多种第一活性成分，特别是上文定义的通式(I)化合物，和
·一种或多种其他活性成分，特别是抗癌剂。
如本领域技术人员所知，本发明中使用术语“组合”，所述组合可以是固定组合、非固定组合或成套试剂盒(kit-of-parts)。
在本发明中，“固定组合”如本领域技术人员已知的使用，并且定义为：其中例如第一活性成分诸如一种或多种本发明的通式(I)化合物和另一种活性成分一起存在于一个单位剂量或单一实体中的组合。“固定组合”的一个实例是药物组合物，其中，第一活性成分和另一种活性成分存在于同时给药的混合物中，例如，存在于一个制剂中。“固定组合”的另一个实例是药物组合，其中，第一活性成分和另一种活性成分存在于一个单元中，但不是混合物。
在本发明中，非固定组合或“成套试剂盒”如本领域技术人员已知的使用，并且定义为：其中第一活性成分和另一种活性成分存在于多于一个的单元中的组合。非固定组合或成套试剂盒的一个实例是其中第一活性成分和另一种活性成分单独存在的组合。可以单独、顺序、同时、并行或按时间顺序交错给予非固定组合或成套试剂盒的组分。
本发明的化合物可以以单一药剂形式给予，或在组合不会引起无法接受的副作用的情况下，与一或多种其它药物活性成分组合给予。本发明还包括这种药物组合。例如，本发明的化合物可以与已知的抗癌剂组合。
抗癌剂的实例包括：
131I-chTNT、阿倍瑞克(abarelix)、abemaciclib、阿比特龙、acalabrutinib、阿柔比星、阿达木单抗、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼、阿柏西普、阿地白介素、alectinib、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿仑膦酸、阿利维A酸(alitretinoin)、alpharadin、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、氨基乙酰丙酸己酯、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭、茴三硫(anethole ditholethione)、anetumab ravtansine、血管紧张素II、抗凝血酶III、apalutamide、阿瑞吡坦、阿西莫单抗、arglabin、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿特珠单抗、avelumab、axicabtagene ciloleucel、阿昔替尼、阿扎胞苷、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀、贝索单抗、贝林司他、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、博纳吐单抗(blinatumomab)、硼替佐米、博舒替尼、布舍瑞林、brentuximab vedotin、布加替尼(brigatinib)、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼、降钙素(calcitonine)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡马西平、卡铂、卡波醌、卡非佐米、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗(catumaxomab)、塞来昔布、西莫白介素、cemiplimab、色瑞替尼、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨(clofarabine)、考比替尼、copanlisib、crisantaspase、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、达雷木单抗(daratumumab)、达贝泊汀α(darbepoetin alfa)、达拉非尼、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素(denileukin diftitox)、地舒单抗(denosumab)、地普奥肽、地洛瑞林、环氧乳醇(dianhydrogalactitol)、右雷佐生、二溴螺氯铵、环氧乳醇、双氯芬酸、dinutuximab、多西他赛、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、屈大麻酚、durvalumab、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗、依利醋铵、依洛珠单抗(elotuzumab)、艾曲泊帕(eltrombopag)、enasidenib、内皮他丁(endostatin)、依诺他滨、安扎鲁胺、表柔比星、环硫雄醇、依泊汀α、依泊汀β、依泊汀ζ、艾铂、艾立布林(eribulin)、厄洛替尼、埃索美拉唑、雌二醇、雌莫司汀、炔雌醇、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法罗唑、芬太尼、非格司亭、氟甲睾酮、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美坦、福沙匹坦、福莫司汀、氟维司群、钆布醇、钆特醇、钆酸葡甲胺、钆维塞胺、钆塞酸、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、谷卡匹酶、谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林、格拉司琼、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲、I-125粒子、兰索拉唑、伊班膦酸、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、依鲁替尼、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司琼、英卡膦酸、丁烯英酯(ingenolmebutate)、伊珠单抗奥加米星(inotuzumab ozogamicin)、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、碘比醇、碘苄胍(123I)、碘美普尔、易普利姆玛(ipilimumab)、伊立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆(ixabepilone)、伊沙佐米、兰瑞肽、兰索拉唑、拉帕替尼(lapatinib)、Iasocholine、来那度胺(lenalidomide)、乐伐替尼、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、左炔诺孕酮、左甲状腺素钠、麦角乙脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、lutetium Lu 177dotatate、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、美法仑、美雄烷、巯基嘌呤、美司钠、美沙酮、甲氨蝶呤、甲氧沙林(methoxsalen)、甲基氨基酮戊酸盐(methylaminolevulinate)、甲泼尼龙、甲睾酮、甲酪氨酸、米哚妥林(midostaurin)、米法莫肽(mifamurtide)、米替福新、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、mogamulizumab、莫拉司亭、莫哌达醇、盐酸吗啡、硫酸吗啡、mvasi、大麻隆、nabiximols、那法瑞林、纳洛酮+喷他佐辛、纳曲酮、那托司亭、奈昔木单抗(necitumumab)、奈达铂、奈拉滨(nelarabine)、奈拉替尼、奈立膦酸、奈妥匹坦(netupitant)/帕洛诺司琼、纳武单抗、喷曲肽、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特、尼莫唑、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、尼莫司丁、尼达尼布(nintedanib)、niraparib、硝氨丙吖啶(nitraerine)、纳武单抗、阿托珠单抗(obinutuzumab)、奥曲肽、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉帕尼、olaratumab、美琥他辛(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑、昂丹司琼、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥古蛋白、orilotimod、奥希替尼(osimertinib)、奥沙利铂、羟考酮、羟甲烯龙、ozogamicine、p53基因治疗、紫杉醇、palbociclib、帕利夫明、钯-103粒子、帕洛诺司琼、帕米膦酸、帕尼单抗(panitumumab)、帕比司他、泮托拉唑、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、派姆单抗(pembrolizumab)、培非司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素α-2b、派姆单抗(pembrolizumab)、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、全氟丁烷、培磷酰胺、培妥珠单抗、毕西巴尼(picibanil)、毛果芸香碱、吡柔比星、匹克生琼、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮+透明质酸钠、多糖-K、泊马度胺、帕纳替尼(ponatinib)、卟吩姆钠、普拉曲沙(pralatrexate)、泼尼莫司汀、泼尼松、丙卡巴肼、丙考达唑、普萘洛尔、喹高利特(quinagolide)、雷贝拉唑、雷妥莫单抗、氯化镭223、拉多替尼、雷洛昔芬、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司琼、雷莫芦单抗、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶、雷佐生、瑞法替尼(refametinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、ribociclib、利塞膦酸、铼-186依替膦酸盐、利妥昔单抗(rituximab)、罗拉匹坦(rolapitant)、罗米地新(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、罗莫肽、rucaparib、来昔决南钐(153Sm)、沙格司亭、sarilumab、沙妥莫单抗、胰泌素、司妥昔单抗(siltuximab)、sipuleucel-T、西左非兰、索布佐生、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索尼德吉(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、司坦唑醇、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬(talaporfin)、talimogene laherparepvec、他米巴罗汀(tamibarotene)、他莫昔芬、他喷他多、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、锝[99mTc]巯诺莫单抗、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奥替拉西(oteracil)、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷、睾酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺、噻替派、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素α、硫鸟嘌呤(tioguanine)、tisagenlecleucel、tislelizumab、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲美替尼、曲马多、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗美坦辛偶联物(trastuzumab emtansine)、曲奥舒凡(treosulfan)、维A酸、曲氟尿苷+替吡嘧啶、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼、曲磷胺、促血小板生成素、色氨酸、乌苯美司、valatinib、戊柔比星(valrubicin)、vandetanib、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞宾、vismodegib、伏立诺他(vorinostat)、伏罗唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
基于已知用来评价用于治疗过度增殖性疾病(例如癌症疾病)的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验以及通过用于确定对哺乳动物中上文所述病症的治疗的标准药理学试验，并且通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知活性成分或药物的结果进行比较，可容易地确定用于治疗每一种期望适应症的本发明化合物的有效剂量。在这些病症之一的治疗中所给药的活性成分的量可根据如下考量而发生很宽泛的变化：所使用的具体化合物和剂量单位、给药方式、治疗时间、受治疗患者的年龄和性别以及被治疗病症的性质和程度。
所给予的活性成分的总量通常在每天大约0.001mg/kg至大约200mg/kg体重的范围内，特别是每天大约0.01mg/kg至大约20mg/kg体重。临床上使用的给药计划在每天给药一至三次至每四周给药一次的范围内。另外，其中不给患者药物达某一时段的“休药期”，可以有益于药理学效果和耐受性之间的综合平衡。单位剂量可以含有大约0.5mg至大约1500mg活性成分，并且可以每天给药一或多次，或每天少于一次。注射给药(包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射以及使用输注技术)的平均日剂量，特别地为0.01至200mg/kg总体重。特别地，平均每天直肠给药方案为0.01至200mg/kg总体重。特别地，平均每天阴道给药方案为0.01至200mg/kg总体重。特别地，平均每天局部给药方案为0.1至200mg，每天给药一至四次。特别地，透皮浓度要求保持0.01至200mg/kg的日剂量。特别地，平均每天吸入剂量方案为0.01至100mg/kg总体重。
当然，对于每个患者来说，具体的初始和连续剂量方案根据诊断医生所确定的病症的性质和严重程度、使用的具体化合物的活性、患者的年龄和一般状况、给药时间、给药途径、药物的排泄率、药物组合等等而变化。治疗的目标模式和本发明化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的剂量数，可以由本领域技术人员使用常规治疗试验来确定。
实验部分
实验部分–NMR波谱
NMR峰形式如他们在波谱中表现的那样描述，未考虑可能的更高阶效应。
在Bruker(300或400MHz 1H，75或101MHz 13C)波谱仪上记录核磁共振(NMR)波谱。质子、氟和碳化学位移以ppm(δ)为单位报告，参考NMR溶剂。数据报告如下：化学位移，多重性(br＝宽峰，s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰；偶合常数，单位为Hz)。
所选化合物的1H-NMR数据以1H-NMR峰列表的形式列出。对于每个信号峰值，给出以ppm为单位的δ值，然后是圆括号中报告的信号强度。来自不同峰的δ值-信号强度对用逗号分隔。因此，峰列表由一般形式描述：δ1(强度1)、δ2(强度2)、...、δi(强度i)、...、δn(强度n)。
尖锐信号的强度与打印的NMR波谱中信号的高度(以cm为单位)相关。当与其他信号比较时，该数据可以与信号强度的实际比率相关联。在宽信号的情况下，与波谱中显示的最强信号相比，显示了不止一个峰值、或信号的中心及其相对强度。1H-NMR峰列表类似于经典的1H-NMR读数，因此通常包含经典NMR解释中列出的所有峰。此外，类似于经典的1H-NMR打印输出，峰列表可以显示溶剂信号，源自特定目标化合物的立体异构体的信号、杂质峰、13C卫星峰和/或旋转边峰(spinning sidebands)。与目标化合物(例如，纯度>90％)的峰相比，立体异构体的峰、和/或杂质峰通常以较低的强度显示。这种立体异构体和/或杂质对于特定的制造过程可能是典型的，因此它们的峰值可能有助于基于“副产物指纹”鉴定制造过程的再现性。通过已知方法(MestReC，ACD模拟或通过使用经验评估的期望值)计算目标化合物的峰值的专家可以根据需要分离目标化合物的峰，任选地使用额外的强度过滤器。这种操作类似于经典的1H-NMR解释中的峰拾取。以峰列表形式报告NMR数据的详细描述可以在出版物"Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications"中找到(参见http：//www.researchdisclosure.com/searching-disclosures,Research Disclosure数据库编号605005,2014,2014年8月1日)。在峰拾取程序中，如Research Disclosure数据库编号605005中所述，参数“最小高度”可以在1％和4％之间调整。然而，取决于化学结构和/或取决于测量化合物的浓度，将参数“最小高度”设置为<1％可能是合理的。
使用ACD/Labs的ACD/Name软件生成化学名称。在一些情况下，使用通常接受的市售试剂名称代替ACD/Name产生的名称。
实验部分–缩写
下表1列出了本段和实施例部分中使用的缩写，只要它们未在文本正文中解释。其他缩写本身具有本领域技术人员通常的含义。
表1：缩写
下表列出了文中使用的缩写。
Figure BDA0003177010080001111
Figure BDA0003177010080001121
通过以下实施例说明了本申请中描述的本发明的各个方面，这些实施例并不意味着以任何方式限制本发明。
本文所述的实施例测试实验用于说明本发明，并且本发明不限于所给出的实施例。
实验部分-一般部分
实验部分中未描述其合成的所有试剂均为可商购的，或者是已知化合物，或者可以由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。装配并开始反应，例如通过添加试剂，在方案规定的温度下；如果未指定温度，则相应的工作步骤在环境温度(即18至25℃)下进行。
根据本发明方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员所熟知的，并且可存在几种纯化相同化合物的方法。在某些情况下，可能不需要纯化。在一些情况下，化合物可以通过结晶纯化。在一些情况下，可以使用合适的溶剂搅拌出杂质。在一些情况下，化合物可以通过色谱法(特别是快速柱色谱法)纯化，使用例如预装的硅胶柱，例如Biotage SNAP柱
Figure BDA0003177010080001122
或
Figure BDA0003177010080001123
与Biotage自动纯化系统(
Figure BDA0003177010080001124
或Isolera
Figure BDA0003177010080001125
)组合使用，洗脱剂如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇的梯度溶剂。
在一些情况下，化合物可以通过制备型HPLC使用例如配备有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾电离质谱仪的Waters自动纯化器组合合适的预装反相柱和洗脱剂如水和乙腈的梯度溶剂来纯化，所述梯度溶剂可含有添加剂如三氟乙酸、甲酸或氨水。
在某些情况下，如上所述的纯化方法可以提供呈盐形式的具有足够碱性或酸性官能团的那些本发明化合物，例如，在本发明化合物具有足够碱性的情况下，为例如，三氟乙酸盐或甲酸盐；在本发明的化合物具有足够酸性的情况下，为例如铵盐。这种类型的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化成其游离碱或游离酸形式，或者在随后的生物学测定中用作盐。应理解，分离的和如本文所述的本发明化合物的特定形式(例如盐，游离碱等)不一定是唯一形式，其中所述化合物可以进行生物学测定以定量特定的生物活性。
UPLC-MS标准操作
如下所述进行分析型UPLC-MS。除非指示负模式(ESI-)，否则从正模式电喷雾离子化报告质量(m/z)。在大多数情况下，使用方法1。如果不是，则指明。
分析型UPLC方法：
方法1：
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.1体积％甲酸(99％),洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B,1.6-2.0min 99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm.
方法2：
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.2体积％氨水(32％),洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B,1.6-2.0min 99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm.
分析型UPLC方法：
方法3：
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.750x2.1mm；洗脱剂A：水+0.2体积％氨水(32％),洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B,1.6-2.0min 99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm
方法4：
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.750x2.1mm；洗脱剂A：水+0.1体积％甲酸(99％),洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B,1.6-2.0min 99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm
实验部分–中间体
中间体1
N-[(1S)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003177010080001141
向N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(250g,1.32mol)的DCM(1.25L)溶液中加入CDI(257g,1.59mol,1.20eq)。将该反应混合物于25～30℃搅拌1小时。将N-甲氧基甲胺盐酸盐(155g,1.59mol)加入到该混合物中。然后加入DIPEA(512g,3.96mol,690mL)，并将该混合物于25～30℃搅拌17小时。TLC(石油醚：EtOAc＝1：1)显示起始材料(Rf＝0.15)被消耗，并形成了一个新点(Rf＝0.55)。通过加入水(1.00L)淬灭该反应混合物，并用CH2Cl2(500mL)萃取。将该有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到白色固体的目标化合物(261g,粗品)，其纯度足以用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35-5.17(m,1H),4.85-4.54(m,1H),3.77(s,3H),3.21(s,3H),1.44(s,9H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H)
中间体2
N-[(1S)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003177010080001142
将31.2g(129mmol)4-溴-1-氟-2-(三氟甲基)苯的200mL THF溶液缓慢加入到3.10g(129mmol)镁屑中，在10mL THF中剧烈搅拌。加入几毫升溴化物溶液后出现放热现象，以保持升温的速度加入。添加完成后，搅拌混合物直至其冷却至室温。然后通过注射器将形成的格氏试剂加入到在冰浴中冷却的15.0g N-[(1S)-1-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(64.5mmol,中间体1)的250mL THF溶液中，并将混合物搅拌过夜，温热至室温。用冰浴冷却该深色溶液，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用EtOAc转移至分液漏斗。除去EtOAc层，干燥(MgSO4)并浓缩成褐色油。加入己烷生成褐色固体，将其过滤并用己烷冲洗以收集16.2g产物(75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝6.6Hz,1H),8.27–8.18(m,1H),7.35(t,J＝9.2Hz,1H),5.41(d,J＝7.2Hz,1H),5.27(p,J＝7.1Hz,1H),1.47(s,9H),1.42(d,J＝7.1Hz,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.72(d,J＝12.7Hz),-105.66(q,J＝12.5Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.01,164.21–161.17(m),155.13,134.59(d,J＝9.9Hz),130.82(d,J＝3.4Hz),128.33,121.96(q,J＝272.6Hz),119.29(qd,J＝33.8,13.2Hz),117.62(d,J＝21.3Hz),80.10,50.93,28.27,19.06.Mass 336(M+1).
中间体3
(5S)-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0003177010080001151
向3.15g(S)-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(9.39mmol)的10mL MeOH溶液中加入927mg(10.3mmol)甲氧基甲酰肼和10滴0.1N HCl，并将其在回流温度下加热4小时。冷却并浓缩后，用10-70％EtOAc色谱法分离出2.08g中间体，为约6：1比率(54％)。主要异构体的1H NMR：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60–7.45(m,3H),7.39(t,J＝9.1Hz,1H),5.20(s,1H),4.57(p,J＝7.0Hz,1H),3.81(s,3H),1.45(s,10H),1.35(d,J＝6.9Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.54(d,J＝12.6Hz),-110.76(q,J＝12.5Hz)。向溶于10mL CH2Cl2并在冰浴中冷却的335mg该中间体(0.823mmol)中加入5mL TFA。除去冰浴，2小时后将该反应浓缩并溶解在MeOH中。加入固体NaOEt使该溶液呈碱性，并将该反应搅拌过夜。用饱和NH4Cl溶液淬灭该反应，用EtOAc冲洗两次，将合并的EtOAc层干燥(MgSO4)并浓缩成油，将其用0-100％EtOAc色谱法处理，得到93mg白色固体的产物(41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.96(dd,J＝6.7,2.1Hz,1H),7.87(ddd,J＝8.4,4.5,2.3Hz,1H),7.28(t,J＝9.2Hz,1H),5.84(s,1H),4.72(qd,J＝6.6,2.8Hz,1H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.61(d,J＝12.6Hz),-112.36(q,J＝12.7Hz).
LC-MS(方法1)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝276[M+H]+
实验部分–实施例
实施例1
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0003177010080001161
向溶于1mL DMF中的86mg的(S)-6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮(0.31mmol,中间体3)中加入168mg的3-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.24mmol)和204mg碳酸铯(0.62mmoL)，并将该混合物在60℃下加热7小时。冷却后，加入水，将该混合物用EtOAc冲洗数次，将合并的EtOAc干燥(MgSO4)，并浓缩成固体，将其用CH2Cl2/己烷重结晶，然后用CH2Cl2重结晶，得到23mg的白色固体(23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.22–8.13(m,1H),7.97(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝2.4Hz,1H),5.96(s,1H),4.80(qd,J＝6.6,3.2Hz,1H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-59.31,-62.25。质谱392(M+1).
下列化合物可根据上述实施例1的合成操作制备：
(5S)-6-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
rel-(5R)-6-{4-[(1R,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-({[1-(羟基甲基)环丁基]甲基}氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(3-氟-1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(4-乙基-4-羟基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(3S)-3-羟基哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(3R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(3S)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
实施例2
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0003177010080001181
向搅拌下的(5S)-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮(中间体实施例3,150mg,545μmol)的DMSO(1mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(280μl,1.6mmol)，随后加入1-(1H-吡唑-5-基)甲胺(159mg,1.64mmol)，并将生成的混合物于120℃搅拌过夜。将该混合物通过质谱触发的(mass-triggered)制备型HPLC(方法4)纯化，并冷冻干燥得到灰白色固体。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝353[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.131(16.00),1.148(15.83),2.518(2.59),2.523(1.63),2.539(6.68),4.417(4.21),4.430(4.19),4.541(0.68),4.558(2.37),4.566(2.38),4.574(2.36),4.582(2.35),4.599(0.67),6.112(5.42),6.117(5.29),6.304(1.44),6.318(2.70),6.332(1.43),6.838(2.57),6.860(2.69),7.367(3.08),7.373(4.22),7.380(3.03),7.613(0.82),7.654(3.19),7.659(3.34),7.676(2.85),7.681(3.03),7.778(6.69),7.784(6.21),9.843(6.23),9.849(6.14),12.642(0.79).
实施例3
(5S)-6-[4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0003177010080001182
由中间体3和3-甲基氮杂环丁烷-3-醇三氟乙酸盐(1/1)类似于实施例2合成
LC-MS(方法1)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝343[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.145(9.26),1.163(9.18),1.439(16.00),2.074(2.78),2.518(3.30),2.523(2.08),2.673(0.60),3.864(1.93),3.884(3.92),3.918(4.56),3.938(2.18),4.586(0.41),4.594(1.34),4.602(1.29),4.611(1.29),4.619(1.34),4.627(0.41),5.606(7.30),6.587(2.85),6.609(2.95),7.392(1.60),7.399(2.21),7.405(1.60),7.720(1.82),7.725(1.98),7.742(1.70),7.747(1.87),7.816(3.95),7.822(3.62),9.891(3.60),9.896(3.56).
实施例4
(5S)-6-[4-(环戊基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0003177010080001191
由中间体3和环戊胺类似于实施例2合成
LC-MS(方法1)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝341[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.151(15.41),1.168(16.00),1.171(9.66),1.181(1.45),1.187(2.35),1.189(2.98),1.477(0.61),1.491(1.54),1.508(2.30),1.523(2.47),1.539(3.02),1.550(3.36),1.563(2.30),1.573(2.74),1.581(1.91),1.588(2.22),1.591(2.26),1.613(1.22),1.626(0.95),1.631(0.89),1.657(2.60),1.666(2.34),1.672(3.08),1.680(1.97),1.687(1.82),1.711(0.43),1.951(1.06),1.969(2.30),1.986(9.55),1.998(2.67),2.012(1.58),2.518(2.74),2.522(1.67),2.539(5.54),2.590(0.50),3.890(0.93),3.906(1.76),3.925(2.76),3.937(0.98),3.999(0.50),4.016(1.58),4.034(1.58),4.052(0.50),4.566(0.59),4.574(0.65),4.583(2.15),4.592(2.10),4.599(2.08),4.608(2.11),4.616(0.65),4.624(0.56),4.959(2.69),4.976(2.63),6.891(4.02),6.913(4.19),7.381(2.52),7.388(3.49),7.394(2.50),7.590(0.46),7.724(2.35),7.729(2.86),7.751(2.97),7.767(6.49),7.772(4.80),7.957(0.50),8.049(0.57),8.063(0.56),9.865(5.58),9.870(5.51),10.197(0.46),10.202(0.48).
实施例5
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0003177010080001201
由中间体3和(2R)-3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇—盐酸盐(1/1)类似于实施例2合成
LC-MS(方法1)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝385[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.150(16.00),1.167(15.98),1.181(0.91),2.074(5.53),2.331(0.69),2.518(4.22),2.522(2.62),2.539(0.45),2.673(0.73),3.352(1.52),3.372(2.16),3.392(1.58),3.406(1.22),3.531(1.25),3.542(1.76),3.556(1.47),3.565(1.07),3.577(1.25),3.591(0.89),3.926(1.39),4.216(0.66),4.233(1.24),4.244(1.40),4.260(1.29),4.579(0.66),4.596(2.34),4.604(2.31),4.612(2.29),4.621(2.29),4.638(0.63),5.699(1.58),5.713(3.12),5.727(1.57),6.614(4.85),6.630(4.83),6.920(4.49),6.943(4.67),7.393(2.99),7.400(4.12),7.740(2.77),7.745(3.15),7.767(3.10),7.793(7.08),7.798(5.71),7.957(0.41),9.879(6.45),9.885(6.33).
实施例6
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(吡嗪-2-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0003177010080001202
由中间体3和1-(吡嗪-2-基)甲胺类似于实施例2合成
LC-MS(方法1)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝365[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.125(16.00),1.142(15.96),2.322(1.04),2.326(1.35),2.331(0.99),2.522(4.66),2.664(0.97),2.668(1.33),2.673(0.97),4.537(0.69),4.554(2.41),4.562(2.45),4.570(2.45),4.579(2.41),4.595(0.71),4.645(7.56),4.659(7.65),6.679(1.81),6.694(3.71),6.708(1.86),6.737(4.93),6.759(5.10),7.381(4.44),7.654(3.09),7.659(3.27),7.676(2.96),7.680(3.12),7.820(6.78),7.825(6.65),8.543(7.12),8.550(8.35),8.599(7.96),8.602(10.01),8.620(7.03),8.623(6.30),8.626(6.92),8.630(4.91),9.864(6.59),9.869(6.67).
以下化合物可以根据本文一般合成描述中所述的操作制备：
根据一般合成路线1或路线2i：
(5S)-6-[4'-氟-2-(三氟甲基)[联苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(5-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(环戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4'-氯-2-(三氟甲基)[联苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[3'-氟-4'-甲基-2-(三氟甲基)[联苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(二甲基氨基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-(4'-氟-2'-甲基[联苯]-4-基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4'-氟-2'-(三氟甲基)[联苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(吗啉-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
根据一般合成路线1或路线2i，随后进行氢化：
(5S)-6-[4-异丁基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
根据一般合成路线1或路线3m/n/o：
(5S)-6-{4-[(2R)-2-羟基丙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(2S)-2-羟基丙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(环丁基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-{4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-{4-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[3-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-丁氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(3,3-二甲基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-3-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
实验部分–生物测定
在选定的生物测定中对实施例进行了一次或多次测试。当测试不止一次时，数据报告为平均值或中值，其中
·平均值，也称为算术平均值，表示获得的值之和除以测试的次数，和
·中值表示按升序或降序排列时的值的组的中间数。如果数据集中的值的数量是奇数，则中值是中间值。如果数据集中的值的数量是偶数，则中值是两个中间值的算术平均值。
实施例合成了一次或多次。当合成不止一次时，来自生物学测定的数据表示利用从一个或多个合成批次的测试获得的数据集计算的平均值或中值。
本发明化合物的体外活性可通过以下测定证明：
测定1
细胞增殖测量
在人癌细胞中体外检查了通式(I)化合物的抗增殖活性。为此，将适当数量的细胞(Hela：800；SK-MEL-3：1000；IGR37：2000；GB-1：600；H4：600；PFSK：1000,DBTRG05MG：600,DKMG：1000,SW1783：1000,M059J：800,42-MG-BA：600,GAMG：800,LN229：800,T98G：800,U118-MG：1000,U-251MG：600,YKG1：800,92.1：800,Mel202：800)涂板在具有适当生长培养基(FCS 10％最终(Biochrom；#S 0415)；Hela：DMEM/Ham's F12(Biochrom；#FG 4815，具有稳定的谷氨酰胺),FCS 10％最终(Biochrom；#S 0415)；SK-MEL-3：McCoy's 5A(Biochrom；#F 1015),FCS 10％最终(Biochrom；#S 0415),L-丙氨酰基-L-谷氨酰胺最终：2mM,(Biochrom；#K 0302))；IGR37 DMEM；(Biochrom；#FG 0445,高葡萄糖；+FCS 10％最终(Biochrom；#S 0415)；H4 DMEM Gibco#31966-047+FCS 10％最终(Biochrom；#S 0415)；PFSK RPMI-1640培养基+FCS 10％最终(Biochrom；#S 0415)；DBTRG05MG RPMI 1640；(Biochrom；#FG 1215；+FCS 10％最终(Biochrom；#S 0415)；DKMG RPMI-1640培养基+FCS10％最终(Biochrom；#S 0415)；GB1 DMEM Gibco#31966-047+FCS 10％最终(Biochrom；#S0415)；SW1783 DMEM/Ham's F12；(Biochrom；#FG 4815；+FCS 10％最终(Biochrom；#S0415)；M059J DMEM/Ham's F12；(Biochrom；#FG 4815+FCS 10％最终(Biochrom；#S 0415)；42-MG-BA RPMI 1640(50％)；(Biochrom；#FG 1215；)+MEM Earle's(50％)；(Biochrom；#FG0325；)；GAMG DMEM高葡萄糖含有GlutaMAX(Gibco#31966-021)+优级小牛血清(Calf SerumSuperior)(最终：10％)；(Biochrom；#S 0615)；LN229 DMEM；(Biochrom；#FG 0445,优级FCS(最终：5％)；(Biochrom；#S 0615)L-丙氨酰基-L-谷氨酰胺；(2mM额外，最终4mM,Biochrom,#K 0302)；T98G DMEM；(Biochrom；#FG 0445,高葡萄糖；+FCS 10％最终(Biochrom；#S 0415)；U118-MG DMEM；(Biochrom；#FG 0435；+FCS 10％最终(Biochrom；#S0415)；U-251MG RPMI-1640培养基+FCS 10％最终(Biochrom；#S 0415)；YKG1 DMEM；(Biochrom；#FG 0435；+FCS 10％最终(Biochrom；#S 0415)；92.1RPMI-1640培养基+FCS10％最终(Biochrom；#S 0415)；Mel202 RPMI-1640培养基+FCS 10％最终(Biochrom；#S0415)的384孔板中；并在37℃下孵育过夜。在24小时后，用30μl/腔的CTG溶液(PromegaCell Titer Glo(产品目录号G755B和G756B))处理一块板(0小时板)上的细胞，并在室温下孵育10分钟，并通过VICTOR V(Perkin Elmer)测量发光以测定处理开始时的细胞活力。用通式(I)的化合物处理测试板上的细胞，并在37℃孵育72小时。借助于HP D300数字分配器将化合物以10步2.5倍稀释系列添加到细胞中，通常以最大最终药物浓度为100nM开始，或在COV318的情况下为30μM。作为对照，将细胞用媒介物(终浓度为0.3％的DMSO)处理。在72小时后，用30μl/腔的CTG溶液(Promega Cell Titer Glo(产品目录号G755B和G756B))处理细胞，并在室温下孵育10分钟，并通过VICTOR V(Perkin Elmer)测量发光，以在处理结束时测定细胞活力。使用0小时板(＝最大抑制)和DMSO对照(＝最小抑制)的值，测定每种测试物质对细胞生长的百分比影响和由此得出的IC50。使用4参数拟合计算IC50值。
表2：在不同细胞系中若干实施例的体外抗增殖IC50值
实施例 HeLa SK-MEL-3
IC<sub>50</sub>[nM] IC<sub>50</sub>[nM]
1 1.5 4
2 0.7 0.3
3 0.1 0.3
4 0.1 0.4
5 0.2 0.6
6 0.3 0.7
表3：在其他细胞系中实施例1的体外抗增殖IC50值
细胞系 组织 IC<sub>50</sub>[nM]
IGR37 黑色素瘤 4,01
H4 脑(星形细胞瘤) 47,7
PFSK 脑(原始神经外胚层肿瘤) 2,95
DBTRG05MG 脑(胶质母细胞瘤) 30,5
DKMG 脑(胶质母细胞瘤) 16,6
GB1 脑(胶质母细胞瘤) 8,96
SW1783 脑(多形性成胶质细胞瘤) >100
M059J 脑(胶质母细胞瘤) 40,5
42-MG-BA 脑(胶质母细胞瘤) >100
GAMG 脑(胶质母细胞瘤) >100
LN229 脑(胶质母细胞瘤) >100
T98G 脑(胶质母细胞瘤) >100
U118-MG 脑(胶质母细胞瘤：星形细胞瘤) >100
U-251MG 脑(胶质母细胞瘤：星形细胞瘤) >100
YKG1 脑(胶质母细胞瘤) >100
92.1 葡萄膜黑色素瘤 19,4
Mel202 葡萄膜黑色素瘤 74,2
COV318 卵巢癌 8930
因此，本发明的一个方面是式(I)化合物在治疗宫颈癌中的用途。
本发明的另一方面是式(I)化合物在治疗皮肤癌，特别是黑色素瘤中的用途。
因此，本发明的一个方面是式(I)化合物在治疗脑癌特别是胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、原始神经外胚层肿瘤中的用途。
本发明的另一方面是式(I)化合物在治疗皮肤癌，特别是黑色素瘤、宫颈癌和卵巢癌中的用途。
本发明的另一方面是式(I)化合物在治疗皮肤癌，特别是黑色素瘤、脑癌、宫颈癌和卵巢癌中的用途。
另一方面是式(I)的化合物，其有效抑制肿瘤细胞增殖(例如在HeLa细胞中)，IC50值小于100nM。
另一方面是式(I)的化合物，其有效抑制肿瘤细胞增殖(例如在HeLa细胞中)，IC50值小于10nM。
测定2
PDE3A酶抑制方法
可商购的3H-cAMP闪烁亲近测定法(SPA，Perkin Elmer)系统用于酶抑制研究。为了测定实施例化合物对PDE3A反应的体外作用，将2μl在DMSO中的各实施例化合物溶液(连续稀释)置于微量滴定板(Isoplate-96/200W；Perkin Elmer)的孔中。添加在缓冲液A(50mMTris/HCl pH 7.5，8.3mM MgCl2，1.7mM EDTA，0.2％BSA)中的源自过表达人全长PDE3A(SBDrug Discovery，UK)的Sf9细胞的50μl PDE3A细胞提取物的稀释液。选择PDE3A细胞提取物的稀释度使得反应动力学是线性的并且消耗少于70％的底物(典型稀释度1:5000)。通过添加缓冲液A中的50μl(0.025μCi)1:2000w/o BSA稀释的底物[8-3H]3',5'-环磷酸腺苷(1μCi/μl；Perkin Elmer)开始反应。在室温下孵育60分钟后，通过加入25μl含有18mg/ml钇闪烁邻近珠(Perkin Elmer)的水悬浮液终止该反应。将微量滴定板密封并在Microbeta闪烁计数器(PerkinElmer Wallac)中测量。通过绘制百分比PDE3A活性对log化合物浓度，从S形曲线确定IC50值。
测定3
PDE3B酶抑制
市售的3H-cAMP闪烁亲近测定(SPA，Perkin Elmer)系统用于酶抑制研究。为了测定实施例化合物对PDE3B反应的体外作用，将2μl在DMSO中的各实施例化合物溶液(连续稀释)置于微量滴定板(Isoplate-96/200W；Perkin Elmer)的孔中。添加在缓冲液A(50mMTris/HCl pH 7.5，8.3mM MgCl2，1.7mM EDTA，0.2％BSA)中的源自过表达人全长PDE3B(SBDrug Discovery，UK)的Sf9细胞的50μl PDE3B细胞提取物的稀释液。选择PDE3B细胞提取物的稀释度使得反应动力学是线性的并且消耗少于70％的底物(典型的稀释度1：6000)。通过添加缓冲液A中的50μl(0.025μCi)1:2000w/o BSA稀释的底物[8-3H]3',5'-环磷酸腺苷(1μCi/μl；Perkin Elmer)开始反应。在室温下孵育60分钟后，通过加入25μl含有18mg/ml钇闪烁邻近珠(Perkin Elmer)的水悬浮液终止反应。将微量滴定板密封并在Microbeta闪烁计数器(PerkinElmer Wallac)中测量。通过绘制百分比PDE3B活性对log化合物浓度，从S形曲线确定IC50值。实施例1-6的抑制活性示于表4中。
本发明的一个方面是有效抑制肿瘤细胞增殖的式(I)化合物，其具有IC50值<100nM，在例如HeLa细胞中，而对酶PDE3A或PDE3B抑制的IC50值通常为对肿瘤细胞增殖的IC50值的大于10倍。
本发明的另一方面是有效抑制肿瘤细胞增殖的式(I)化合物，其具有IC50值<100nM，在例如HeLa细胞中，而对酶PDE3A或PDE3B抑制的IC50值通常为对肿瘤细胞增殖的IC50值的大于30倍。
本发明的另一个方面是有效抑制肿瘤细胞增殖的式(I)化合物，其具有IC50值<10nM，在例如HeLa细胞中，而对酶PDE3A或PDE3B抑制的IC50值通常为对肿瘤细胞增殖的IC50值的大于30倍。
表4 PDE3A和PDE3B的抑制
实施例 PDE3A IC<sub>50</sub>[nM] PDE3B IC<sub>50</sub>[nM]
1 91 81
2 5 6
3 2 1
4 2 1
5 4 5
6 4 5
测定4
小鼠、大鼠、狗和猴子的体内药代动力学
对于体内药代动力学实验，将测试化合物以0.3至1mg/kg的剂量静脉内给药于雌性CD-1小鼠、雄性Wistar大鼠、比格犬或食蟹猴，使用增溶剂如PEG400以耐受良好的量配制为溶液。
研究也可能以盒式给药(cassette administrations)方式进行，最多3种化合物以低剂量同时给药。
对于静脉内给药后的药代动力学，在雌性小鼠和雄性大鼠中以静脉推注的方式给予测试化合物，在狗和猴子中以短期输注(15分钟)方式给予测试化合物。例如在从颈静脉(小鼠、大鼠)或隐静脉(狗、猴子)给药后2分钟、8分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时采集血液样本。将血液收集到锂-肝素管(
Figure BDA0003177010080001281
Sarstedt)中并以3000rpm离心15分钟。取上清液(血浆)的100μL等分试样，并通过加入400μL冷的乙腈沉淀，并在-20℃下冷冻过夜。随后将样品解冻并在3000rpm、4℃下离心20分钟。取上清液的等分试样，使用具有LCMS/MS检测的Agilent HPLC系统进行分析测试。使用PK计算软件(例如Phoenix
Figure BDA0003177010080001282
Certara USA,Inc.)通过非隔室分析计算PK参数。
静脉内给药后衍生自浓度-时间曲线的PK参数：CL血浆(in L/kg/h)：测试化合物的总血浆清除率通过剂量(μg/kg)除以从t＝0h到无穷大(外推)的浓度-时间曲线下面积(AUCinf，μg*h/L)计算；CL血液：测试化合物的总血液清除率：CL血浆*Cp/Cb(L/kg/h)，Cp/Cb是血浆和血液中测试化合物浓度的比率。AUCnorm：从t＝0h至无穷大(外推)的浓度-时间曲线下面积除以给药剂量(kg*h/L)；AUC(0-tlast)norm：从t＝0h至血浆浓度可测量的最后时间点的浓度-时间曲线下面积除以给药剂量(kg*h/L)；t1/2：终末半衰期(h)。
药代动力学描述了药物在体内浓度的时间过程，CL血液(CLb)是药物的重要药代动力学特性。本发明的优选实施例显示在小鼠、大鼠、狗和猴中CLb分别≤1.6L/h/kg、≤1.3L/h/kg、≤0.6L/h/kg和≤0.8L/h/kg。实施例1((5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮)给药的结果示于表5中。
表5
Figure BDA0003177010080001291
测定5
使用免疫沉淀和免疫印迹验证PDE3A调节剂诱导的PDE3A蛋白相互作用
HeLa细胞可用表达V5标记的SLFN12或V5标记的GFP的ORF过表达构建体转染。从TRC可获得ORF表达构建体(克隆ID：TRCN0000468231,TRCN0000476272,ccsbBroad304_99997)。在转染后72小时，该细胞可用10μM DNMDP或曲喹辛处理4小时，随后使用ModRipa裂解缓冲液裂解并且免疫沉淀PDE3A。对于每种条件，可将2mg总蛋白裂解物与1μg抗PDE3A抗体在4℃孵育过夜，然后可分别加入7.5μl蛋白A-和蛋白G-Dynabeads(Life Technologies10001D和10003D)，并再孵育1小时。可洗涤珠子并用30μlLDS PAGE凝胶上样缓冲液洗脱结合的蛋白。输入(～60μg总蛋白裂解物)和IP产物可在4-12％Tris-甘氨酸PAGE凝胶上拆分，并可用抗V5抗体(Life Technologies R96205,1:5000)、Bethyl抗-PDE3A抗体(1:1000)和来自LiCOR Biosciences的二抗(目录号926-32210和926068021,各自为1:10,000)进行免疫印迹。可使用LiCOR Odyssey红外成像仪清洗印迹并成像。
测定6
体内异种移植模型
在人癌症的鼠异种移植模型中检查实施例1,((5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮)的抗肿瘤活性。为此目的，将小鼠皮下植入肿瘤细胞。在平均肿瘤大小为20-40mm2时，将动物随机分入治疗组和对照组(至少n＝10只动物/组)，并且仅用媒介物或实施例1(制剂：90％PEG400/10％乙醇；施用途径：经口(“p.o.”)，口服)开始治疗。口服施用体积为10ml/kg。在每日两次治疗的情况下，每天两次施用之间的时间间隔为6-7小时。至少每周测定肿瘤大小和体重。通过电子卡尺[长度(mm)x宽度(mm)]检测肿瘤面积。基于德国和欧洲动物福利法规，当媒介物对照的肿瘤达到预定的伦理终点时，实验结束。体内抗肿瘤效力以表7中的研究结束时的T/C比率表示(治疗/对照；治疗组的平均肿瘤面积或重量/对照组的平均肿瘤面积或重量)。将T/C低于0.5的化合物定义为活性的(即有效的)。使用SigmaStat软件评估统计分析。进行单向方差分析，并通过成对比较程序(Dunn方法)比较与对照的差异。
结果：
实施例1在单一疗法治疗后在人类肿瘤的异种移植模型中显示出有效的抗肿瘤功效。具体地，实施例1有效减少黑色素瘤中的肿瘤面积。
实施例1在小鼠中的人癌异种移植模型中的抗肿瘤活性见表6。
表6
异种移植模型 适应症 剂量和治疗计划 T/C
IGR-37 黑色素瘤 4mg/kg 2QD p.o. 0.06<sup>*</sup>
IGR-37 黑色素瘤 4mg/kg QD p.o. 0.07<sup>*</sup>
IGR-37 黑色素瘤 2mg/kg 2QD p.o. 0.06<sup>*</sup>
IGR-37 黑色素瘤 1mg/kg 2QD p.o. 0.06<sup>*</sup>
*P<0.05治疗vs对照，在研究结束时
T/C＝治疗组的平均最终肿瘤重量与对照组的平均最终肿瘤重量的比率缩写2QD表示每天两次，p.o.是指经口或口服。
测定7
对有意识的遥测大鼠心血管功能的影响
通过遥测法测量小实验动物(如大鼠)的心血管参数是心脏安全评估的组成部分。遥测技术提供精确测量，同时避免使用物理或化学约束所固有的应激伪影(stressartifacts)，并适用于检测潜在的药物引起的心血管参数改变。
用单剂量的化合物(三个剂量组和一个载体对照组)处理有意识的遥测血压正常的Wistar大鼠(n＝4-6只/组)。在给药前和给药后24小时内持续监测心血管参数，例如动脉收缩压和舒张压、心率、左心室收缩压和舒张末期压、左心室收缩力以及体温和运动行为。对于心血管参数的统计分析，使用混合模型方法和Dunnett t检验程序。
对心血管参数不产生实质性影响的式(I)化合物是优选的。
其它实施方案
从前面的描述中，显而易见的是，可以对本文描述的发明进行变化和修改，以将其用于各种用法和条件。这些实施方案也在以下权利要求的范围内。
本文的变量的任何定义中的元素列表的叙述包括将该变量定义为所列元素的任何单个元素或组合(或子组合)。本文中的实施方案的叙述包括作为任何单个实施方案的实施方案或与任何其他实施方案或其部分的组合。

Claims (18)

1.式(I)化合物
Figure FDA0003177010070000011
其中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子或卤素原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子，除非如果R3是邻位取代的苯基，则R1和R2也可都为氢原子；
R3为C1-C3-烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、杂环烷基和被C1-C3-烷基取代一次或两次的氨基，
C2-C6-链烯基，其任选取代有C1-C3-烷氧基，
C5-C6-环烯基，
苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基，
4-至6-元杂环烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、羟基和C1-C3-烷基，
Figure FDA0003177010070000012
基团、
Figure FDA0003177010070000013
基团、
Figure FDA0003177010070000014
基团，
5-至10-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、卤素原子和C1-C3-卤代烷基，
C1-C6-烷氧基，其任选取代有独立地选自以下的基团：C1-C3-卤代烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、C4-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、5-至6-元杂芳基，条件是排除未取代的甲氧基；
NR5R6基团，和
Figure FDA0003177010070000021
基团，
R4为氢原子或C1-C3-烷基；
R5为氢原子；
R6选自：
C1-C3-烷基，其被选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，和
C5-C6-环烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基、或C1-C3-卤代烷基；
R2为氢原子或卤素原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子；
R3为苯基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基，
4-至6-元杂环烷基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氟原子、羟基和C1-C3-烷基，
Figure FDA0003177010070000022
基团、
Figure FDA0003177010070000023
基团、
Figure FDA0003177010070000024
基团，
5-至10-元杂芳基，其被独立地选自以下的基团取代一次或多次：氨基、氯原子、氟原子、三氟甲基和二氟甲基，
NR5R6基团，和
Figure FDA0003177010070000025
基团，
R4为氢原子或C1-C3-烷基；
R5为氢原子；
R6选自：
C1-C3-烷基，其被选自以下的基团取代一次或多次：5-至6-元杂芳基、C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基和C4-C6-环烷基，该C4-C6-环烷基本身任选取代有C1-C3-羟基烷基，和
C5-C6-环烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
3.根据权利要求1的化合物，其中：
R1为氢原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基；
R2为氢原子、氟原子、或氯原子；
条件是R1和R2不能同时为氢原子；
R3选自：-(CH2)-CH(CH3)2基团、-(CH2)3-O-CH3基团、–CH2-(吗啉-4-基)基团、-CH2-N(CH3)2基团，
-CH＝C(CH3)2基团、-CH＝CH-CH2-O-CH3基团、-CH＝CH-CH2-O-CH2-CH3基团，
环戊-1-烯-1-基，
4-氯苯基、4-氟-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基，
哌啶1-基、3-羟基-哌啶-1-基、4,4-二氟-哌啶-1-基、4-乙基-4-羟基-哌啶-1-基、
Figure FDA0003177010070000031
基团、
Figure FDA0003177010070000032
基团、
Figure FDA0003177010070000033
基团、3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基，
吡啶-4-基、2-氨基-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-6-基、3-氟-吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-二氟甲基吡唑-4-基、4-三氟甲基-1,2,3-三唑-2-基，
-NH-CH2-(吡唑-3-基)基团、-NH-CH2-(吡唑-5-基)基团、-NH-CH2-吡嗪-2-基、-NH-(CH2)2-O-CH3基团、-NH-CH2-CH(OH)CF3基团、
Figure FDA0003177010070000034
基团、NH-环戊基，
-O-(CH2)2-CH3基团、-O-(CH2)2-C(CH3)3基团、-O-(CH2)-CH(CH3)-OH基团、-O-(CH2)-C(CH3)2-OH基团、-O-CH2-(吡唑-3-基)基团、-O-(CH2)2-O-CH3基团、-O-CH2-环丁基、-O-CH2-四氢呋喃-2-基、-O-(CH2)2-CF3基团、和-O-(CH2)3CH3基团，
R4为氢原子或甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
4.根据权利要求1的化合物，其中：
R1为氢原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基，
R2为氢原子、氟原子或氯原子，
条件是R1和R2不能同时为氢原子；
R3选自：
5-至6-元杂芳基，其取代有三氟甲基，
4-至6-元杂环烷基，其取代有羟基或C1-C3-烷基，
C4-C6-杂环烷基，其任选取代有一个或两个选自下列的基团：C1-C3-烷基和羟基，和
NR5R6基团；
R4为甲基；
R5为氢原子；
R6为C1-C3-烷基，其本身被独立地选自下列的基团取代一次或多次：杂芳基、C1-C3-卤代烷基和羟基，和
C5-C6-环烷基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中：
R1为三氟甲基；
R2为氢原子；
R3选自：-NH-CH2-CH(OH)CF3基团、-NH-环戊基、-NH-CH2-(吡唑-5-基)基团、–NH-CH2-吡嗪-2-基、3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基和3-三氟甲基-吡唑-1-基，和
R4为甲基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，所述化合物选自：
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(环戊基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(吡嗪-2-基)甲基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐、互变异构体的盐、N-氧化物的盐或其混合物。
7.制备根据权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物的方法，所述方法包括使通式(IV)中间体化合物在下面步骤中反应的步骤：
Figure FDA0003177010070000051
其中R1、R2和R3如权利要求1的通式(I)化合物所定义，其中R3中包含的官能团任选地被适当地保护，并且Pg是指胺基团的保护基团，
步骤1)：在酸性条件下，在醇溶液中与H2NNHCOOCH3反应，和
步骤2)：在二氯甲烷(DCM)中，在0℃–20℃下与三氟乙酸(TFA)反应；和
步骤3)：在碱性条件下，在室温下，特别是与NaOEt/EtOH或NaOMe/MeOH在20℃下反应；
任选地去保护任何仍然被保护的官能团，
由此获得通式(I)的化合物，
Figure FDA0003177010070000061
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1-8中任一项所定义。
8.根据权利要求7的方法，其任选地进一步包括用于分离对映异构体或非对映异构体的步骤。
9.药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
10.药物组合，其含有：
·一种或多种第一活性成分，特别是根据权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物，和
·一种或多种其他活性成分，特别是抗癌剂。
11.根据权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物在制备根据权利要求9或10的药物组合物中的用途。
12.根据权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物在治疗或预防疾病中的用途。
13.根据权利要求12的用途，其中所述疾病是过度增殖性疾病。
14.根据权利要求13的用途，其中所述过度增殖性疾病是癌症疾病。
15.根据权利要求14的用途，其中所述癌症疾病选自：脑癌、宫颈癌、皮肤癌和卵巢癌。
16.治疗过度增殖性疾病，更具体地是癌症的方法，所述方法包括给药有效量的至少一种根据权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物。
17.通式(IV)化合物：
Figure FDA0003177010070000071
其中R1、R2和R3如权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所定义，并且Pg表示胺基团的保护基团。
18.通式(IV)的中间体化合物在制备根据权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物中的用途，
Figure FDA0003177010070000072
其中R1、R2和R3如权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所定义，并且Pg表示胺基团的保护基团。
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