JPH07291968A - トリアジノン誘導体またはその塩類 - Google Patents
トリアジノン誘導体またはその塩類Info
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- JPH07291968A JPH07291968A JP8851294A JP8851294A JPH07291968A JP H07291968 A JPH07291968 A JP H07291968A JP 8851294 A JP8851294 A JP 8851294A JP 8851294 A JP8851294 A JP 8851294A JP H07291968 A JPH07291968 A JP H07291968A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記一般式（Ｉ）で表されるトリアジノン誘
導体または薬理学的に許容されるその塩。 【化１】 Ｒ1 ：Ｈ，Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル Ｒ2 ：置換基を有してもよい複素環基 【効果】 本発明のトリアジノン誘導体は、優れた強心
作用を有しており、強心剤として有用である。
導体または薬理学的に許容されるその塩。 【化１】 Ｒ1 ：Ｈ，Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル Ｒ2 ：置換基を有してもよい複素環基 【効果】 本発明のトリアジノン誘導体は、優れた強心
作用を有しており、強心剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は強心剤として有用な新規
なトリアジノン誘導体またはその塩類に関する。
なトリアジノン誘導体またはその塩類に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】強心
剤は、心臓に直接作用してその収縮力を強める作用を有
し、従来種々の薬剤が心不全の治療に用いられている。
例えばピリダジノン誘導体（特開昭５８−８０１５号、
同５８−８０１６号、同５８−１４００７６号、同５８
−１４８８６５号、同５８−１８３６１８号、同５８−
２０３９７８号、同５９−８４８８３号、同６０−８７
２８３号、同６０−１２６２８２号、同６０−１９７６
７２号、同６１−１８３２８２号、同６３−１５４６７
０号各公報等）、ピリダジン−３−チオン誘導体（特開
昭５８−１８８８１５号、同５８−２０３９７７号各公
報等）、ピリジン誘導体（特開昭６０−１９７６８１号
公報等）、ピリドン誘導体（特開平２−５９５７１号公
報等）、２（１Ｈ）−ピリミジノン誘導体（特開平２−
５９５７３号公報等）、ピラジノン誘導体（特開平２−
５９５７４号公報等）、チアゾロン誘導体（特開平２−
５９５７７号公報等）等が強心作用を有することが知ら
れている。しかしながら、従来から使用されている強心
剤は安全域が極度に狭く、不整脈の原因となったり、あ
るいはその強心作用が一過性で、かつ、経口投与に適さ
ないなどの不都合を有したりする場合があり、必ずしも
十分満足すべき状態ではない。
剤は、心臓に直接作用してその収縮力を強める作用を有
し、従来種々の薬剤が心不全の治療に用いられている。
例えばピリダジノン誘導体（特開昭５８−８０１５号、
同５８−８０１６号、同５８−１４００７６号、同５８
−１４８８６５号、同５８−１８３６１８号、同５８−
２０３９７８号、同５９−８４８８３号、同６０−８７
２８３号、同６０−１２６２８２号、同６０−１９７６
７２号、同６１−１８３２８２号、同６３−１５４６７
０号各公報等）、ピリダジン−３−チオン誘導体（特開
昭５８−１８８８１５号、同５８−２０３９７７号各公
報等）、ピリジン誘導体（特開昭６０−１９７６８１号
公報等）、ピリドン誘導体（特開平２−５９５７１号公
報等）、２（１Ｈ）−ピリミジノン誘導体（特開平２−
５９５７３号公報等）、ピラジノン誘導体（特開平２−
５９５７４号公報等）、チアゾロン誘導体（特開平２−
５９５７７号公報等）等が強心作用を有することが知ら
れている。しかしながら、従来から使用されている強心
剤は安全域が極度に狭く、不整脈の原因となったり、あ
るいはその強心作用が一過性で、かつ、経口投与に適さ
ないなどの不都合を有したりする場合があり、必ずしも
十分満足すべき状態ではない。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
満足し得る強心剤を提供することを目的として検討を重
ねてきた結果、特定のトリアジノン誘導体またはその塩
類が所望の効果を有することを見い出し、本発明を完成
するに至った。すなわち本発明の要旨は、下記一般式
（Ｉ）
満足し得る強心剤を提供することを目的として検討を重
ねてきた結果、特定のトリアジノン誘導体またはその塩
類が所望の効果を有することを見い出し、本発明を完成
するに至った。すなわち本発明の要旨は、下記一般式
（Ｉ）
【０００４】
【化２】
【０００５】（上記一般式（Ｉ）中で、Ｒ1 は水素原子
またはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表し、Ｒ2 は窒素原子
１〜３個および／または酸素原子もしくは硫黄原子１個
を含有する５員環または６員環の複素環基を表し、Ｒ2
の複素環基は、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基、シアノ基、水
酸基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ1 〜Ｃ
5 のアルキルアミノ基、Ｃ2 〜Ｃ6 のジアルキルアミノ
基、Ｃ2 〜Ｃ5 のアシルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ
2 〜Ｃ5 のアルコキシカルボニル基およびカルバモイル
基よりなる群から選ばれる１以上の置換基を有していて
もよい。）で表されるトリアジノン誘導体または薬理学
的に許容されるその塩に存する。
またはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表し、Ｒ2 は窒素原子
１〜３個および／または酸素原子もしくは硫黄原子１個
を含有する５員環または６員環の複素環基を表し、Ｒ2
の複素環基は、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基、シアノ基、水
酸基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ1 〜Ｃ
5 のアルキルアミノ基、Ｃ2 〜Ｃ6 のジアルキルアミノ
基、Ｃ2 〜Ｃ5 のアシルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ
2 〜Ｃ5 のアルコキシカルボニル基およびカルバモイル
基よりなる群から選ばれる１以上の置換基を有していて
もよい。）で表されるトリアジノン誘導体または薬理学
的に許容されるその塩に存する。
【０００６】以下本発明を詳細に説明する。前記一般式
（Ｉ）において、Ｒ2 の定義で表される「窒素原子１〜
３個を含有する５員環または６員環の複素環基」として
は、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピ
ラジニル基、ｓ−トリアジニル基、ａｓ−トリアジニル
基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロ
リジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミ
ダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピ
ペリジル基、ピペラジニル基等が挙げられ、「酸素原子
もしくは硫黄原子１個を含有する５員環または６員環の
複素環基」としては、チエニル基、フリル基、ピラニル
基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基等
が挙げられ、「窒素原子１〜３個および酸素原子もしく
は硫黄原子１個を含有する５員環または６員環の複素環
基」としては、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキ
サゾリル基、イソオキサゾリル基、フラザニル基、モル
ホリニル基等が挙げられる。かかる複素環基の環上に
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等
のＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基；シアノ基；水酸基；メトキ
シ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ
基、ｎ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペ
ンチルオキシ基等のＣ 1 〜Ｃ5 のアルコキシ基；アミノ
基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルア
ミノ基、ｉ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、
ｎ−ペンチルアミノ基等のＣ1 〜Ｃ5 のアルキルアミノ
基；ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチ
ルアミノ基等のＣ2 〜Ｃ6 のジアルキルアミノ基；アセ
チルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ
基等のＣ2 〜Ｃ5 のアシルアミノ基；カルボキシル基；
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プ
ロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、
ｎ−ブトキシカルボニル基等のＣ2 〜Ｃ5 のアルコキシ
カルボニル基；およびカルバモイル基から選ばれる１以
上の置換基を有していてもよい。またＲ1 で定義される
Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基としては、前記と同様のものが
挙げられる。
（Ｉ）において、Ｒ2 の定義で表される「窒素原子１〜
３個を含有する５員環または６員環の複素環基」として
は、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピ
ラジニル基、ｓ−トリアジニル基、ａｓ−トリアジニル
基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロ
リジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミ
ダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピ
ペリジル基、ピペラジニル基等が挙げられ、「酸素原子
もしくは硫黄原子１個を含有する５員環または６員環の
複素環基」としては、チエニル基、フリル基、ピラニル
基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基等
が挙げられ、「窒素原子１〜３個および酸素原子もしく
は硫黄原子１個を含有する５員環または６員環の複素環
基」としては、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキ
サゾリル基、イソオキサゾリル基、フラザニル基、モル
ホリニル基等が挙げられる。かかる複素環基の環上に
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等
のＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基；シアノ基；水酸基；メトキ
シ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ
基、ｎ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペ
ンチルオキシ基等のＣ 1 〜Ｃ5 のアルコキシ基；アミノ
基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルア
ミノ基、ｉ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、
ｎ−ペンチルアミノ基等のＣ1 〜Ｃ5 のアルキルアミノ
基；ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチ
ルアミノ基等のＣ2 〜Ｃ6 のジアルキルアミノ基；アセ
チルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ
基等のＣ2 〜Ｃ5 のアシルアミノ基；カルボキシル基；
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プ
ロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、
ｎ−ブトキシカルボニル基等のＣ2 〜Ｃ5 のアルコキシ
カルボニル基；およびカルバモイル基から選ばれる１以
上の置換基を有していてもよい。またＲ1 で定義される
Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基としては、前記と同様のものが
挙げられる。
【０００７】本発明においては、Ｒ2 が前記置換基を有
していてもよい、窒素原子１〜３個を含有する５員環ま
たは６員環の複素環基を表す化合物が好ましく、その中
でも無置換のもの、窒素原子１個を含有するもの、
６員環のもの等が特に好ましい化合物である。
していてもよい、窒素原子１〜３個を含有する５員環ま
たは６員環の複素環基を表す化合物が好ましく、その中
でも無置換のもの、窒素原子１個を含有するもの、
６員環のもの等が特に好ましい化合物である。
【０００８】前記一般式（Ｉ）で表される本発明のトリ
アジノン誘導体は、薬理学的に許容される塩を形成する
ことができる。かかる塩の具体例としては、酸性基が存
在する場合には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム
塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩、または
アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアン
モニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジシクロヘキ
シルアンモニウム塩等のアンモニウム塩を形成すること
ができ、塩基性基が存在する場合には塩酸塩、臭酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、あるいはメタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンス
ルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマ
ール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コ
ハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、ケ
イ皮酸塩、乳酸塩等の有機酸塩を形成することができ
る。
アジノン誘導体は、薬理学的に許容される塩を形成する
ことができる。かかる塩の具体例としては、酸性基が存
在する場合には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム
塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩、または
アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアン
モニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジシクロヘキ
シルアンモニウム塩等のアンモニウム塩を形成すること
ができ、塩基性基が存在する場合には塩酸塩、臭酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、あるいはメタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンス
ルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマ
ール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コ
ハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、ケ
イ皮酸塩、乳酸塩等の有機酸塩を形成することができ
る。
【０００９】また上記一般式（Ｉ）においてＲ1 がＣ1
〜Ｃ5 のアルキル基を表す場合不斉炭素が存在すること
になるが、本発明の化合物はそれらの（Ｒ）体、（Ｓ）
体、（ＲＳ）体のすべてを包含する。以下に、本発明化
合物の具体例を示す。
〜Ｃ5 のアルキル基を表す場合不斉炭素が存在すること
になるが、本発明の化合物はそれらの（Ｒ）体、（Ｓ）
体、（ＲＳ）体のすべてを包含する。以下に、本発明化
合物の具体例を示す。
【００１０】
【化３】
【００１１】
【化４】
【００１２】
【化５】
【００１３】
【化６】
【００１４】
【化７】
【００１５】
【化８】
【００１６】
【化９】
【００１７】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。本発明におけるトリアジノン誘導体は、たとえば次
のような経路で製造される。
る。本発明におけるトリアジノン誘導体は、たとえば次
のような経路で製造される。
【００１８】
【化１０】
【００１９】（上記式中で、Ｒ1 およびＲ2 は既に定義
したとおりである。） すなわち、化合物（II）を過剰の包水ヒドラジンの存在
下、エタノール、ＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等の不活性溶媒中で室温〜２００℃において、０．５
〜１０時間加熱することにより目的とするトリアジノン
誘導体（Ｉ）を合成できる。なお、出発原料として用い
る化合物（II）は以下に示すような経路で合成できる。
したとおりである。） すなわち、化合物（II）を過剰の包水ヒドラジンの存在
下、エタノール、ＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等の不活性溶媒中で室温〜２００℃において、０．５
〜１０時間加熱することにより目的とするトリアジノン
誘導体（Ｉ）を合成できる。なお、出発原料として用い
る化合物（II）は以下に示すような経路で合成できる。
【００２０】
【化１１】
【００２１】（上記式中で、Ｒ1 およびＲ2 は既に定義
したとおりであり、Ｘは塩素原子、臭素原子等のハロゲ
ン原子を表す。） さらに、トリアジノン誘導体（Ｉ）は以下に示す経路で
も製造できる。
したとおりであり、Ｘは塩素原子、臭素原子等のハロゲ
ン原子を表す。） さらに、トリアジノン誘導体（Ｉ）は以下に示す経路で
も製造できる。
【００２２】
【化１２】
【００２３】（上記式中で、Ｒ1 、Ｒ2 およびＸは既に
定義したとおりである。） すなわち、化合物（Ｖ）と（VI）とをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン等の不活性溶媒中で５０〜２００
℃において、０．５〜１０時間加熱することにより目的
物であるトリアジノン誘導体（Ｉ）を合成できる。な
お、塩基としてトリエチルアミン、ＤＢＵ等の有機塩基
あるいは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基を
添加してもよい。また、触媒として、銅化合物を用いて
もよい。また、出発原料（Ｖ）は以下に示す経路で合成
される。
定義したとおりである。） すなわち、化合物（Ｖ）と（VI）とをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン等の不活性溶媒中で５０〜２００
℃において、０．５〜１０時間加熱することにより目的
物であるトリアジノン誘導体（Ｉ）を合成できる。な
お、塩基としてトリエチルアミン、ＤＢＵ等の有機塩基
あるいは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基を
添加してもよい。また、触媒として、銅化合物を用いて
もよい。また、出発原料（Ｖ）は以下に示す経路で合成
される。
【００２４】
【化１３】
【００２５】（上記式中で、Ｒ1 およびＸは既に定義し
たとおりである。） 本発明に係わる化合物を医薬品として用いる場合、経
口、非経口の適当な投与方法により投与することができ
る。この場合、提供される形態としては経口投与用に
は、たとえば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ピル、カプセ
ル、液剤、などが挙げられ、非経口投与用には、たとえ
ば座剤、懸濁液、液剤、乳剤、アンプルおよび注射液な
どが挙げられる。もちろんこれらを組み合わせた形態で
も提供しうる。製剤化に際しては、この分野における常
法によることができる。また、投与量は、年令、性別、
体重、感受性差、投与方法、投与の時期と間隔、病状の
程度、体調、医薬製剤の性質、調剤、種類および有効成
分の種類などを考慮して、医師により決定される。たと
えば、経口投与の場合、体重１ｋｇ、１日当り、０．１
〜１０ｍｇ程度の投与量が選ばれるが、もちろんこれに
制限されない。
たとおりである。） 本発明に係わる化合物を医薬品として用いる場合、経
口、非経口の適当な投与方法により投与することができ
る。この場合、提供される形態としては経口投与用に
は、たとえば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ピル、カプセ
ル、液剤、などが挙げられ、非経口投与用には、たとえ
ば座剤、懸濁液、液剤、乳剤、アンプルおよび注射液な
どが挙げられる。もちろんこれらを組み合わせた形態で
も提供しうる。製剤化に際しては、この分野における常
法によることができる。また、投与量は、年令、性別、
体重、感受性差、投与方法、投与の時期と間隔、病状の
程度、体調、医薬製剤の性質、調剤、種類および有効成
分の種類などを考慮して、医師により決定される。たと
えば、経口投与の場合、体重１ｋｇ、１日当り、０．１
〜１０ｍｇ程度の投与量が選ばれるが、もちろんこれに
制限されない。
【００２６】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明の要旨を越えないかぎり、以下の実
施例に限定されるものではない。 参考例１ ５−ベンジリデン−３−〔１−オキソ−１
−〔４−（４−ピリジルアミノ）フェニル〕プロパン−
２−イル〕チアゾリジン−２，４−ジオンの合成（Ａ）
１−〔４−（４−ピリジルアミノ）フェニル〕−２−ク
ロロプロパノンの合成
説明するが、本発明の要旨を越えないかぎり、以下の実
施例に限定されるものではない。 参考例１ ５−ベンジリデン−３−〔１−オキソ−１
−〔４−（４−ピリジルアミノ）フェニル〕プロパン−
２−イル〕チアゾリジン−２，４−ジオンの合成（Ａ）
１−〔４−（４−ピリジルアミノ）フェニル〕−２−ク
ロロプロパノンの合成
【００２７】
【化１４】
【００２８】４−ピリジルアミノベンゼン９．００ｇと
塩化アルミニウム２１ｇとを１，２，４−トリクロロベ
ンゼン４５ｍｌ中に懸濁させておき、７０℃加熱撹拌下
２−クロロプロピオン酸クロリド５．７ｍｌをおよそ１
分で滴下した。滴下終了後、８０℃まで昇温し、同温度
で１時間反応させた。反応終了後、反応混合物をジクロ
ロメタン５００ｍｌで希釈した。ついで、氷水約２０ｍ
ｌを注意深く添加し十分撹拌し、その後、無水炭酸カリ
ウムを粘性がなくなるまで加え溶液を乾燥させた。乾燥
剤を濾去後、減圧濃縮し粗生成物を得た後、シリカゲル
カラムクロマト精製し（溶媒：クロロホルム→５％メタ
ノール／クロロホルム）標記化合物１２．３４ｇ（収
率：８９．５％）を得た。
塩化アルミニウム２１ｇとを１，２，４−トリクロロベ
ンゼン４５ｍｌ中に懸濁させておき、７０℃加熱撹拌下
２−クロロプロピオン酸クロリド５．７ｍｌをおよそ１
分で滴下した。滴下終了後、８０℃まで昇温し、同温度
で１時間反応させた。反応終了後、反応混合物をジクロ
ロメタン５００ｍｌで希釈した。ついで、氷水約２０ｍ
ｌを注意深く添加し十分撹拌し、その後、無水炭酸カリ
ウムを粘性がなくなるまで加え溶液を乾燥させた。乾燥
剤を濾去後、減圧濃縮し粗生成物を得た後、シリカゲル
カラムクロマト精製し（溶媒：クロロホルム→５％メタ
ノール／クロロホルム）標記化合物１２．３４ｇ（収
率：８９．５％）を得た。
【００２９】1ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6 ） δ：９．４１（１Ｈ，ｓ） ８．３３（２Ｈ，ｄ）
８．００（２Ｈ，ｄ）７．３０（２Ｈ，ｄ） ７．１０
（２Ｈ，ｄ） ５．７１（１Ｈ，ｑ） １．６１（３
Ｈ，ｄ） （Ｂ）５−ベンジリデン−３−〔１−オキソ−１−〔４
−（４−ピリジルアミノ）フェニル〕プロパン−２−イ
ル〕チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
ｄ6 ） δ：９．４１（１Ｈ，ｓ） ８．３３（２Ｈ，ｄ）
８．００（２Ｈ，ｄ）７．３０（２Ｈ，ｄ） ７．１０
（２Ｈ，ｄ） ５．７１（１Ｈ，ｑ） １．６１（３
Ｈ，ｄ） （Ｂ）５−ベンジリデン−３−〔１−オキソ−１−〔４
−（４−ピリジルアミノ）フェニル〕プロパン−２−イ
ル〕チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
【００３０】
【化１５】
【００３１】５−ベンジリデンチアゾリジン−２，４−
ジオン２．０５ｇをＤＭＦ３０ｍｌに溶解しｍ、氷冷下
に６０％水素化ナトリウム４２０ｍｇを添加した。同温
度で５分撹拌後、１−〔４−（４−ピリジルアミノ）フ
ェニル〕−２−クロロプロパノン２６０ｇを加え、６０
℃で４時間撹拌した。反応終了後反応液を水で希釈し、
析出した固体を濾取した。粗生成物をシリカゲルカラム
クロマト精製し（溶媒：クロロホルム→１０％メタノー
ル／クロロホルム）標記化合物１．３３ｇ（収率：３
３．５％）を得た。
ジオン２．０５ｇをＤＭＦ３０ｍｌに溶解しｍ、氷冷下
に６０％水素化ナトリウム４２０ｍｇを添加した。同温
度で５分撹拌後、１−〔４−（４−ピリジルアミノ）フ
ェニル〕−２−クロロプロパノン２６０ｇを加え、６０
℃で４時間撹拌した。反応終了後反応液を水で希釈し、
析出した固体を濾取した。粗生成物をシリカゲルカラム
クロマト精製し（溶媒：クロロホルム→１０％メタノー
ル／クロロホルム）標記化合物１．３３ｇ（収率：３
３．５％）を得た。
【００３２】1ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：８．３８（２Ｈ，ｄ） ７．８７（１Ｈ，ｓ）
７．７８（２Ｈ，ｄ）７．３８−７．５３（５Ｈ，ｍ）
７．１７（２Ｈ，ｄ） ６．９５（２Ｈ，ｄ） ６．
４５（１Ｈ，ｓ） ５．６６（１Ｈ，ｑ） １．７１
（３Ｈ，ｄ） 実施例１ ４，５−ジヒドロ−５−メチル−６−〔４
−（４−ピリジルアミノ）フェニル〕−１，２，４−３
（２Ｈ）トリアジノンの合成
７．７８（２Ｈ，ｄ）７．３８−７．５３（５Ｈ，ｍ）
７．１７（２Ｈ，ｄ） ６．９５（２Ｈ，ｄ） ６．
４５（１Ｈ，ｓ） ５．６６（１Ｈ，ｑ） １．７１
（３Ｈ，ｄ） 実施例１ ４，５−ジヒドロ−５−メチル−６−〔４
−（４−ピリジルアミノ）フェニル〕−１，２，４−３
（２Ｈ）トリアジノンの合成
【００３３】
【化１６】
【００３４】５−ベンジリデン−３−〔１−オキソ−１
−〔４−（４−ピリジルアミノ）フェニル〕プロパン−
２−イル〕チアゾリジン−２，４−ジオン１．２５ｇに
１００％抱水ヒドラジン５ｍｌと水２ｍｌを加えリフラ
クッス下で１０時間撹拌し反応させた。ついで、反応混
合物に氷水１２０ｍｌを添加し析出した粘性結晶を傾斜
法により取得した。この粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマト精製し（溶媒：クロロホルム→２０％メタノール
／クロロホルム）標記化合物０．４５ｇ（収率：５０．
８％）を得た。
−〔４−（４−ピリジルアミノ）フェニル〕プロパン−
２−イル〕チアゾリジン−２，４−ジオン１．２５ｇに
１００％抱水ヒドラジン５ｍｌと水２ｍｌを加えリフラ
クッス下で１０時間撹拌し反応させた。ついで、反応混
合物に氷水１２０ｍｌを添加し析出した粘性結晶を傾斜
法により取得した。この粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマト精製し（溶媒：クロロホルム→２０％メタノール
／クロロホルム）標記化合物０．４５ｇ（収率：５０．
８％）を得た。
【００３５】融点：１５３〜１５８℃（分解）1 ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δ：９．９３（１Ｈ，ｓ） ９．０１（１Ｈ，ｓ）
８．２２（２Ｈ，ｄ）７．６８（２Ｈ，ｄ） ７．４１
（１Ｈ，ｓ） ７．２０（２Ｈ，ｄ） ６．９６（２
Ｈ，ｄ） ４．５９（１Ｈ，ｍ） １．１９（３Ｈ，
ｄ） 参考例２ ４，５−ジヒドロ−６−（４−アミノフェ
ニル）−１，２，４−３（２Ｈ）トリアジノンの合成 （Ａ）５−ベンジリデン−３−（４−アミノフェナシ
ル）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
８．２２（２Ｈ，ｄ）７．６８（２Ｈ，ｄ） ７．４１
（１Ｈ，ｓ） ７．２０（２Ｈ，ｄ） ６．９６（２
Ｈ，ｄ） ４．５９（１Ｈ，ｍ） １．１９（３Ｈ，
ｄ） 参考例２ ４，５−ジヒドロ−６−（４−アミノフェ
ニル）−１，２，４−３（２Ｈ）トリアジノンの合成 （Ａ）５−ベンジリデン−３−（４−アミノフェナシ
ル）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
【００３６】
【化１７】
【００３７】参考例１（Ｂ）と同様の方法により４−ア
ミノフェナシルクロライド１．７０ｇと５−ベンジリデ
ンチアゾリジン−２，４−ジオン２．０４ｇから、標記
化合物２．０３ｇ（収率：６０．０％）を得た。1 ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δ：８．００（１Ｈ，ｓ） ７．７７（２Ｈ，ｄ）
７．６８（２Ｈ，ｄ）７．５０−７．６０（３Ｈ，ｍ）
６．６１（２Ｈ，ｄ） ６．３１（２Ｈ，ｓ） ５．
０９（２Ｈ，ｓ） （Ｂ）４，５−ジヒドロ−６−（４−アミノフェニル）
−１，２，４−３（２Ｈ）トリアジノンの合成
ミノフェナシルクロライド１．７０ｇと５−ベンジリデ
ンチアゾリジン−２，４−ジオン２．０４ｇから、標記
化合物２．０３ｇ（収率：６０．０％）を得た。1 ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δ：８．００（１Ｈ，ｓ） ７．７７（２Ｈ，ｄ）
７．６８（２Ｈ，ｄ）７．５０−７．６０（３Ｈ，ｍ）
６．６１（２Ｈ，ｄ） ６．３１（２Ｈ，ｓ） ５．
０９（２Ｈ，ｓ） （Ｂ）４，５−ジヒドロ−６−（４−アミノフェニル）
−１，２，４−３（２Ｈ）トリアジノンの合成
【００３８】
【化１８】
【００３９】５−ベンジリデン−３−（４−アミノフェ
ナシル）チアゾリジン−２，４−ジオン１．９０ｇと抱
水ヒドラジン８ｍｌと水３ｍｌの混合物を撹拌下加熱還
流した。ついで、氷水５０ｍｌで希釈し、析出した結晶
を濾取した。乾燥後、標記化合物０．７３ｇ（収率：６
８．４％）を得た。1 ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δ：９．６０（１Ｈ，ｓ） ７．３４（２Ｈ，ｄ）
７．０９（１Ｈ，ｓ）６．５５（２Ｈ，ｄ） ５．４９
（２Ｈ，ｓ） ４．１４（２Ｈ，ｓ） 実施例２ ４，５−ジヒドロ−６−〔４−（４−ピリジ
ルアミノ）フェニル〕−１，２，４−３（２Ｈ）トリア
ジノンの合成
ナシル）チアゾリジン−２，４−ジオン１．９０ｇと抱
水ヒドラジン８ｍｌと水３ｍｌの混合物を撹拌下加熱還
流した。ついで、氷水５０ｍｌで希釈し、析出した結晶
を濾取した。乾燥後、標記化合物０．７３ｇ（収率：６
８．４％）を得た。1 ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δ：９．６０（１Ｈ，ｓ） ７．３４（２Ｈ，ｄ）
７．０９（１Ｈ，ｓ）６．５５（２Ｈ，ｄ） ５．４９
（２Ｈ，ｓ） ４．１４（２Ｈ，ｓ） 実施例２ ４，５−ジヒドロ−６−〔４−（４−ピリジ
ルアミノ）フェニル〕−１，２，４−３（２Ｈ）トリア
ジノンの合成
【００４０】
【化１９】
【００４１】４，５−ジヒドロ−６−（４−アミノフェ
ニル）−１，２，４−３（２Ｈ）トリアジノン０．６７
ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン７ｍｌに溶解し、１０
０℃加熱撹拌下、トリエチルアミン０．２５ｍｌと４−
クロロピリジン塩酸塩０．５３ｇを順次加えた。同温度
で４時間加熱撹拌した後、冷却しアセトン１０ｍｌとエ
ーテル１５ｍｌを加え、析出した結晶を濾取した。この
粗塩酸塩を温水１５０ｍｌに溶解し、飽和炭酸カリウム
でｐＨ＝８とした後、析出した結晶を濾取した。つい
で、エタノール／水＝２／１ ９０ｍｌで再結晶を行
い、標記化合物０．６２ｇ（収率：６５．８％）を得
た。
ニル）−１，２，４−３（２Ｈ）トリアジノン０．６７
ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン７ｍｌに溶解し、１０
０℃加熱撹拌下、トリエチルアミン０．２５ｍｌと４−
クロロピリジン塩酸塩０．５３ｇを順次加えた。同温度
で４時間加熱撹拌した後、冷却しアセトン１０ｍｌとエ
ーテル１５ｍｌを加え、析出した結晶を濾取した。この
粗塩酸塩を温水１５０ｍｌに溶解し、飽和炭酸カリウム
でｐＨ＝８とした後、析出した結晶を濾取した。つい
で、エタノール／水＝２／１ ９０ｍｌで再結晶を行
い、標記化合物０．６２ｇ（収率：６５．８％）を得
た。
【００４２】融点：２７８〜２８３℃（分解）1 ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δ：９．８６（１Ｈ，ｓ） ９．０１（１Ｈ，ｓ）
８．２３（２Ｈ，ｄ）７．６３（２Ｈ，ｄ） ７．２３
（１Ｈ，ｓ） ７．２０（２Ｈ，ｄ） ６．９６（２
Ｈ，ｄ） ４．２６（１Ｈ，ｓ）
８．２３（２Ｈ，ｄ）７．６３（２Ｈ，ｄ） ７．２３
（１Ｈ，ｓ） ７．２０（２Ｈ，ｄ） ６．９６（２
Ｈ，ｄ） ４．２６（１Ｈ，ｓ）
【００４３】試験例 本発明におけるトリアジノン誘導体の強心作用としての
有用性を示す薬理試験をモルモット摘出乳頭筋標本を用
いる方法に従って行なった。体重４００〜６００ｇの雄
性モルモットの後頭部を殴打し、ただちに右心室乳頭筋
を摘出し、３２℃に保温したクレブスーヘンスライト液
３０ｍｌを満たした臓器浴の底部に固定した。臓器浴中
のクレブスーヘンスライト液には９５％のＯ 2 と５％の
ＣＯ2 とからなる混合ガスを通気した。乳頭筋に糸を取
付け、その糸の他端をトランデューサーにつなぎ等尺性
張力を測定した。標本には０．５ｇの静止張力をかけ
た。標本を２本の白金電極を介して接続１ミリ秒、閾値
の１．２倍の電圧の矩形波により２秒間に１回の割合で
電気的に駆動した。標本作成後３０分間安定させた後、
溶媒に溶解した化合物を臓器浴中に加え、反応を記録し
た。乳頭筋収縮力の増加率を下記表１に示す。
有用性を示す薬理試験をモルモット摘出乳頭筋標本を用
いる方法に従って行なった。体重４００〜６００ｇの雄
性モルモットの後頭部を殴打し、ただちに右心室乳頭筋
を摘出し、３２℃に保温したクレブスーヘンスライト液
３０ｍｌを満たした臓器浴の底部に固定した。臓器浴中
のクレブスーヘンスライト液には９５％のＯ 2 と５％の
ＣＯ2 とからなる混合ガスを通気した。乳頭筋に糸を取
付け、その糸の他端をトランデューサーにつなぎ等尺性
張力を測定した。標本には０．５ｇの静止張力をかけ
た。標本を２本の白金電極を介して接続１ミリ秒、閾値
の１．２倍の電圧の矩形波により２秒間に１回の割合で
電気的に駆動した。標本作成後３０分間安定させた後、
溶媒に溶解した化合物を臓器浴中に加え、反応を記録し
た。乳頭筋収縮力の増加率を下記表１に示す。
【００４４】
【表１】
【００４５】
【発明の効果】本願発明化合物は、優れた強心作用を有
しており、強心剤として有用である。
しており、強心剤として有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/12 ２５３ 417/12 ２５３ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 213:74 253:06） (Ｃ０７Ｄ 401/12 213:78 253:06） (Ｃ０７Ｄ 403/12 239:42 253:06） (Ｃ０７Ｄ 403/12 251:42 253:06） (Ｃ０７Ｄ 403/12 237:20 253:06） (Ｃ０７Ｄ 403/12 241:20 253:06） (Ｃ０７Ｄ 403/12 207:34 253:06） (Ｃ０７Ｄ 403/12 231:38 253:06） (Ｃ０７Ｄ 403/12 233:88 253:06） (Ｃ０７Ｄ 405/12 253:06 307:66） (Ｃ０７Ｄ 409/12 253:06 333:36） (Ｃ０７Ｄ 413/12 253:06 263:48） (Ｃ０７Ｄ 417/12 253:06 277:42）
Claims (8)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記一般式（Ｉ）中で、Ｒ1 は水素原子またはＣ1 〜
Ｃ5 のアルキル基を表し、Ｒ2 は窒素原子１〜３個およ
び／または酸素原子もしくは硫黄原子１個を含有する５
員環または６員環の複素環基を表し、Ｒ2 の複素環基
は、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基、シアノ基、水酸基、Ｃ1
〜Ｃ5 のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ1 〜Ｃ 5 のアルキ
ルアミノ基、Ｃ2 〜Ｃ6 のジアルキルアミノ基、Ｃ2 〜
Ｃ5 のアシルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ2 〜Ｃ5 の
アルコキシカルボニル基およびカルバモイル基よりなる
群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい。）
で表されるトリアジノン誘導体または薬理学的に許容さ
れるその塩。 - 【請求項２】 複素環基が窒素原子１〜３個を含有する
請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 複素環基が置換基を有しない請求項２記
載の化合物。 - 【請求項４】 複素環基が窒素原子１個を含有する請求
項３記載の化合物。 - 【請求項５】 複素環基がピリジル基である請求項４記
載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ1 が水素原子またはメチル基である請
求項１〜５のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項７】 請求項１〜６のいずれかに記載の化合物
ならびに薬理学的に許容される担体よりなる医薬組成
物。 - 【請求項８】 請求項１〜６のいずれかに記載の化合物
を有効成分とする強心剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8851294A JPH07291968A (ja) | 1994-04-26 | 1994-04-26 | トリアジノン誘導体またはその塩類 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8851294A JPH07291968A (ja) | 1994-04-26 | 1994-04-26 | トリアジノン誘導体またはその塩類 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07291968A true JPH07291968A (ja) | 1995-11-07 |
Family
ID=13944884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8851294A Pending JPH07291968A (ja) | 1994-04-26 | 1994-04-26 | トリアジノン誘導体またはその塩類 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07291968A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020157194A1 (en) | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,2,4-triazin-3(2h)-one compounds for the treatment of hyperproliferative diseases |
| US11427553B2 (en) | 2017-08-04 | 2022-08-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydrooxadiazinones |
| US11897867B2 (en) | 2017-08-04 | 2024-02-13 | Bayer Aktiengesellschaft | 6-phenyl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one derivatives as PDE3A and PDE3B inhibitors for treating cancer |
-
1994
- 1994-04-26 JP JP8851294A patent/JPH07291968A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11427553B2 (en) | 2017-08-04 | 2022-08-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydrooxadiazinones |
| US11773070B2 (en) | 2017-08-04 | 2023-10-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydrooxadiazinones |
| US11897867B2 (en) | 2017-08-04 | 2024-02-13 | Bayer Aktiengesellschaft | 6-phenyl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one derivatives as PDE3A and PDE3B inhibitors for treating cancer |
| WO2020157194A1 (en) | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,2,4-triazin-3(2h)-one compounds for the treatment of hyperproliferative diseases |
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