JPS60161982A - 置換４，５‐ジヒドロ‐６‐ビニル‐３（２ｈ）‐ピリダジノンおよび６‐ビニル‐３（２ｈ）‐ピリダジノンおよびそれらの製法 - Google Patents
置換４，５‐ジヒドロ‐６‐ビニル‐３（２ｈ）‐ピリダジノンおよび６‐ビニル‐３（２ｈ）‐ピリダジノンおよびそれらの製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な４，５−ジヒドロ−６−ビニル−３（
２Ｈ）−ピリダジノンおよび６−ビニル−５（２Ｔ（）
−ピリダジノン、綜化合物の製法、これらの化合物を含
有する薬学的製剤および病気の治療における薬剤として
の該化合物の使用に関するものである。
２Ｈ）−ピリダジノンおよび６−ビニル−５（２Ｔ（）
−ピリダジノン、綜化合物の製法、これらの化合物を含
有する薬学的製剤および病気の治療における薬剤として
の該化合物の使用に関するものである。
４．５−ジヒドロ−６−Ｃ２−Ｃピリジル）−エチニル
）−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび６−［２−（ピリ
ジル）−エチニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノンは、既
に、強心性および（またはン抗高血圧性を有するものと
して欧州特許出願ｚｐ８１９０６に記載されて−る。
）−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび６−［２−（ピリ
ジル）−エチニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノンは、既
に、強心性および（またはン抗高血圧性を有するものと
して欧州特許出願ｚｐ８１９０６に記載されて−る。
式（１）
（式中 Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は独立して水素またはメ
チル基を示し、：＝は２個の炭素原子間の二重結合また
は単一結合であり、Ａは の群の１種でありそしてＲ４は水素またはメチル基であ
る）の置換４，５−ジヒドｏ−６−ピニルー５（２Ｈ）
−ピリダジノンおよび６−ビニル−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノンは特に血圧低下および抗血栓症性における価値あ
る薬理学的性質を有しているということが判った。それ
故に、これらの化合物は、ヒトにおける高血圧および（
または）血栓性の治療およびこのような病気の予防に有
用である。
チル基を示し、：＝は２個の炭素原子間の二重結合また
は単一結合であり、Ａは の群の１種でありそしてＲ４は水素またはメチル基であ
る）の置換４，５−ジヒドｏ−６−ピニルー５（２Ｈ）
−ピリダジノンおよび６−ビニル−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノンは特に血圧低下および抗血栓症性における価値あ
る薬理学的性質を有しているということが判った。それ
故に、これらの化合物は、ヒトにおける高血圧および（
または）血栓性の治療およびこのような病気の予防に有
用である。
塩酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、拘緑酸塩、乳酸塩およ
び安息香酸塩のような式（１）の化合物と無機または有
機酸との薬理学的に許容し得る塩もまた包含される。
び安息香酸塩のような式（１）の化合物と無機または有
機酸との薬理学的に許容し得る塩もまた包含される。
Ｒ５が水素である式ＣＩ）の化合物は、相当する互ｉＪ
１体４．５−ジヒドロー３−ヒドロキシ−ピリダジン〔
７−１−は単一結合である〕または３−ヒト四キシーピ
リダジン（７：は二重結合である）と平衡関係にある。
１体４．５−ジヒドロー３−ヒドロキシ−ピリダジン〔
７−１−は単一結合である〕または３−ヒト四キシーピ
リダジン（７：は二重結合である）と平衡関係にある。
式（１）の４，５−ジヒドロ−６−ビニル−３（２Ｈ）
−ピリダジノンは、もし置換分Ｒ１および（または）Ｒ
２が水素と異なるものである場合は、ピリダジン環の４
−位または５−位に偏光男中心を有しそしてそれ故にこ
れらの化合物はラセミ体としてまたは相当する対掌体と
して存在し得る。
−ピリダジノンは、もし置換分Ｒ１および（または）Ｒ
２が水素と異なるものである場合は、ピリダジン環の４
−位または５−位に偏光男中心を有しそしてそれ故にこ
れらの化合物はラセミ体としてまたは相当する対掌体と
して存在し得る。
もし２セミ体の分割が望まれる場合は、分割はジアステ
レオマー塩を形成するジベンゾイル酒石酸または樟脳−
１０−スルホン酸のような光学的に活性な酸によってま
たは光学的に活性な吸着剤上のカラムクロマトグラフィ
ー処理によってこの目的に対して知られて−る方法によ
り行われる。または、このようにする代りＫ、対掌体は
光学的に活性な出発物質の分離反応によって得ることが
できる。
レオマー塩を形成するジベンゾイル酒石酸または樟脳−
１０−スルホン酸のような光学的に活性な酸によってま
たは光学的に活性な吸着剤上のカラムクロマトグラフィ
ー処理によってこの目的に対して知られて−る方法によ
り行われる。または、このようにする代りＫ、対掌体は
光学的に活性な出発物質の分離反応によって得ることが
できる。
本発明による化合物は、例えば次のとおりで４．５−ジ
ヒドロ−６−（２−（４−（１−イミダゾリル）−フェ
ニルツーエチニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−６−Ｃ２−Ｃ４−Ｃ２−メチル−１
−イミダゾリル〕−フェニル〕−エチニル） −５Ｃ２
Ｈ）−ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−６−（２−（５−（１−イミダゾリ
ル）−チェノ−２−イル〕−エチニル〕−３（２Ｔ（）
−ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−６−Ｃ２−Ｃ４−Ｃ１−イミダゾリ
ル）−チェノ−２−イル〕−エチニル〕−５（２Ｈ）−
ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−６−Ｃ２−Ｃ５−Ｃ２−メチル−１
−イミダゾリルクーチエン−２−イル〕−エテニル）−
３（２Ｈ）−ピリダジノン４．５−ジヒド０−６−（２
−（４−（１−イミタソリル〕−フェニル〕−エチニル
）−５−メチ／Ｉ／−５（２Ｈ）−ピリダジノン４．５
−ジヒドロ−５−メチル−６−（２−（４−（２−メチ
ル−１−イミダゾリル）−フェニルツーエチニル）−５
Ｃ２Ｈ）−ピリダジノン４．５−ジヒドロ−６−（２−
（５−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕−エ
チニル〕−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン４．
５−ジヒドロ−６−（２−［：４−（１−イミダゾリル
）−チェノ−２−イル〕−エチニル〕−５−メチル−５
（２Ｈ）−ピリダジノン４．５−ジヒドロ−５−メチル
−６−［２（５−（２−メチル−１−イミダゾリル）−
チェノ−２−イル〕−エチニル）−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン ４．５−ジヒドロ−６−（２−（４−（１−イミダゾリ
ル）−フェニル〕−エチニルＥ−４−メチル−３（２Ｈ
）−ピリダジノン ４．５−ジヒドＩ：ｌ−４−メチル−６−（２−（４−
（２−メチル−１−イミダゾリル）−７エ二ル〕−エチ
ニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン４．５−ジヒドロ−
６−（２−（５−（１−イミダ’／”）ル）−テエンー
２−イル〕−二テニル〕−４−メチル−３（２Ｈン−ピ
リダジノン４．５−ジヒドロ−６−（２−［４−（１−
イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕−エチニル〕−４
−メチ””３（２ａ）−ピリダジノン４．５−ジヒドロ
−６−（２−（４−（１−イミダゾリル）−フェニル］
−−ｒ−？二＃）−２−メチル−５（２Ｈ）−ピリダジ
ノン ４．５．−ジヒドロ−６−（２−［：５−（１−イミダ
ゾリル）−チェノ−２−イル〕−エチニル〕−２−メチ
ル−３（２Ｈ）−ピリダジノン４．５−ジヒドロ−６−
（２−（４−（１−イミタソリル）−チェノ−２−イル
〕−エチニル〕−２−メチル−３（２Ｈ）−ビリダジノ
ン４．５−ジヒドｌ：ｌ −２，５−ジメチル−６−〔
２−（４−（１−イミダゾリル〕−フェニル〕−エチニ
ル、Ｉ −３（２Ｈ）−ビリダジノン６−［２−［４−
（１−イミダゾリル）−フェニルクーエチニル）−３（
２Ｂ） −ピ’） ダ’）ノン ６−（２−（４−（２−メチ／ｌ／−１−イミダゾリル
）−フェニルクーエチニル）−３（２Ｈ）−ビリダジノ
ン ６−（２−（５−（１−イミダゾリルクーチェ／−２−
イル〕−エチニル）−３（２Ｈ）−ビリダジノン ６−（２−（４−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−
イル〕−エチニルＥ −３（２Ｈ）−ビリダジノン ６−（２−（５−（２−メチル−１−イミダゾリル）−
チェノ−２−イル〕−エチニル〕−５（２Ｈ）−ビリダ
ジノン ６−（２−［４−（１−イミダゾリル〕−フェニル〕−
エチニル〕−５−メチル−３（２Ｈ）−ビリダジノン ５−メチル−６−（２−［４−（２−メチル−１−イミ
ダゾリル）−フェニルクーエチニル〕−３（２Ｈ）−ビ
リダジノン ６（２−［５−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イ
ル〕−エチニル）−５−メチル−３（２Ｈ）−ビリダジ
ノン ６−［２−（４−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−
イル〕−エチニル〕−５−メチル−３（２Ｈ）−ビリダ
ジノン ５−メチル−６−（２−（５−（２−メチル−１−イミ
ダゾリル）−チェノ−２−イル〕−エチニル）−３（２
Ｈ）−ビリダジノン６−（２−（４−（１−イミダゾリ
ル）−フェニル〕−エチニル〕−４−メチル−３（２Ｈ
）ビリダジノン ４−メチル−６−Ｃ２−Ｃ４−Ｃ２−メチル−１−イミ
ｆ’！＋）ル〕−フェニル〕−エチニル〕−３（２Ｉ（
）−ビリダジノン ６−（２−（５−（１−イミダゾリルクーチエン−２−
イ／ｌ−）−エチニルツー４−メチル−３（２Ｈ）−ビ
リダジノン ６−Ｃ２−Ｃ４−Ｃ１−イミダゾリルクーチエン−２−
イル〕−エチニルツー４−メチル−３（２Ｈ）−ビリダ
ジノン ６−［：２−［：４−（１−イミダゾリル）−フェニル
〕−エチニル］−２−メチル−３（２Ｉ（）−ビリダジ
ノン ６−（２−（５−（１−イミダゾリルクーチエン−２−
イル〕−エチニル） −２−メチル−３（２）１）−ビ
リダジノン ６−（２−（４−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−
イル〕−エチニル）−２−メチル−５（２Ｈ）−ビリダ
ジノン ２．５−ジメチル−６−Ｃ２−Ｃ４−＜１−イミダゾリ
／Ｉ／）−フェニルクーエチニル） −３（２Ｈ）−ビ
リダジノン 本発明による化合物の製造は、既知の方法（ｗｐ８１ｑ
ｏ６）によって行われる。式（１） （：は単一結合で
ある〕の４．５−ジヒドロ−６−ビニル−３（２Ｈ）−
ビリダジノンは、できる限りアミツリシスおよび縮合反
応に対して通常の触媒の１種の助けによって６０〜１５
０℃の範囲の温度で水性、水性アルコール、アルコール
媒質またはジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミ
ドまたはこれらと水および（または）アルコールとの混
合物のような選択した反応条件下で不活性である溶剤中
において好適には６０〜１００℃の温度で水またはアル
コール中において式（ＩＩ） （Ａ、 Ｒ１、Ｒ２は式
（１）におけるような意義を有す）の４−オキソ−５−
ヘキセン酸またはそのアルキルエステルを式（ＩＩ）（
Ｒ５は式（１）におけるような意義を有す）のヒドラジ
ン誘導体またはその水化物または塩酸塩、ヒドロゲノサ
ルフェート、硫酸塩などのような塩と反応させることに
よって製造される。
ヒドロ−６−（２−（４−（１−イミダゾリル）−フェ
ニルツーエチニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−６−Ｃ２−Ｃ４−Ｃ２−メチル−１
−イミダゾリル〕−フェニル〕−エチニル） −５Ｃ２
Ｈ）−ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−６−（２−（５−（１−イミダゾリ
ル）−チェノ−２−イル〕−エチニル〕−３（２Ｔ（）
−ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−６−Ｃ２−Ｃ４−Ｃ１−イミダゾリ
ル）−チェノ−２−イル〕−エチニル〕−５（２Ｈ）−
ピリダジノン ４．５−ジヒドロ−６−Ｃ２−Ｃ５−Ｃ２−メチル−１
−イミダゾリルクーチエン−２−イル〕−エテニル）−
３（２Ｈ）−ピリダジノン４．５−ジヒド０−６−（２
−（４−（１−イミタソリル〕−フェニル〕−エチニル
）−５−メチ／Ｉ／−５（２Ｈ）−ピリダジノン４．５
−ジヒドロ−５−メチル−６−（２−（４−（２−メチ
ル−１−イミダゾリル）−フェニルツーエチニル）−５
Ｃ２Ｈ）−ピリダジノン４．５−ジヒドロ−６−（２−
（５−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕−エ
チニル〕−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン４．
５−ジヒドロ−６−（２−［：４−（１−イミダゾリル
）−チェノ−２−イル〕−エチニル〕−５−メチル−５
（２Ｈ）−ピリダジノン４．５−ジヒドロ−５−メチル
−６−［２（５−（２−メチル−１−イミダゾリル）−
チェノ−２−イル〕−エチニル）−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン ４．５−ジヒドロ−６−（２−（４−（１−イミダゾリ
ル）−フェニル〕−エチニルＥ−４−メチル−３（２Ｈ
）−ピリダジノン ４．５−ジヒドＩ：ｌ−４−メチル−６−（２−（４−
（２−メチル−１−イミダゾリル）−７エ二ル〕−エチ
ニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン４．５−ジヒドロ−
６−（２−（５−（１−イミダ’／”）ル）−テエンー
２−イル〕−二テニル〕−４−メチル−３（２Ｈン−ピ
リダジノン４．５−ジヒドロ−６−（２−［４−（１−
イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕−エチニル〕−４
−メチ””３（２ａ）−ピリダジノン４．５−ジヒドロ
−６−（２−（４−（１−イミダゾリル）−フェニル］
−−ｒ−？二＃）−２−メチル−５（２Ｈ）−ピリダジ
ノン ４．５．−ジヒドロ−６−（２−［：５−（１−イミダ
ゾリル）−チェノ−２−イル〕−エチニル〕−２−メチ
ル−３（２Ｈ）−ピリダジノン４．５−ジヒドロ−６−
（２−（４−（１−イミタソリル）−チェノ−２−イル
〕−エチニル〕−２−メチル−３（２Ｈ）−ビリダジノ
ン４．５−ジヒドｌ：ｌ −２，５−ジメチル−６−〔
２−（４−（１−イミダゾリル〕−フェニル〕−エチニ
ル、Ｉ −３（２Ｈ）−ビリダジノン６−［２−［４−
（１−イミダゾリル）−フェニルクーエチニル）−３（
２Ｂ） −ピ’） ダ’）ノン ６−（２−（４−（２−メチ／ｌ／−１−イミダゾリル
）−フェニルクーエチニル）−３（２Ｈ）−ビリダジノ
ン ６−（２−（５−（１−イミダゾリルクーチェ／−２−
イル〕−エチニル）−３（２Ｈ）−ビリダジノン ６−（２−（４−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−
イル〕−エチニルＥ −３（２Ｈ）−ビリダジノン ６−（２−（５−（２−メチル−１−イミダゾリル）−
チェノ−２−イル〕−エチニル〕−５（２Ｈ）−ビリダ
ジノン ６−（２−［４−（１−イミダゾリル〕−フェニル〕−
エチニル〕−５−メチル−３（２Ｈ）−ビリダジノン ５−メチル−６−（２−［４−（２−メチル−１−イミ
ダゾリル）−フェニルクーエチニル〕−３（２Ｈ）−ビ
リダジノン ６（２−［５−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イ
ル〕−エチニル）−５−メチル−３（２Ｈ）−ビリダジ
ノン ６−［２−（４−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−
イル〕−エチニル〕−５−メチル−３（２Ｈ）−ビリダ
ジノン ５−メチル−６−（２−（５−（２−メチル−１−イミ
ダゾリル）−チェノ−２−イル〕−エチニル）−３（２
Ｈ）−ビリダジノン６−（２−（４−（１−イミダゾリ
ル）−フェニル〕−エチニル〕−４−メチル−３（２Ｈ
）ビリダジノン ４−メチル−６−Ｃ２−Ｃ４−Ｃ２−メチル−１−イミ
ｆ’！＋）ル〕−フェニル〕−エチニル〕−３（２Ｉ（
）−ビリダジノン ６−（２−（５−（１−イミダゾリルクーチエン−２−
イ／ｌ−）−エチニルツー４−メチル−３（２Ｈ）−ビ
リダジノン ６−Ｃ２−Ｃ４−Ｃ１−イミダゾリルクーチエン−２−
イル〕−エチニルツー４−メチル−３（２Ｈ）−ビリダ
ジノン ６−［：２−［：４−（１−イミダゾリル）−フェニル
〕−エチニル］−２−メチル−３（２Ｉ（）−ビリダジ
ノン ６−（２−（５−（１−イミダゾリルクーチエン−２−
イル〕−エチニル） −２−メチル−３（２）１）−ビ
リダジノン ６−（２−（４−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−
イル〕−エチニル）−２−メチル−５（２Ｈ）−ビリダ
ジノン ２．５−ジメチル−６−Ｃ２−Ｃ４−＜１−イミダゾリ
／Ｉ／）−フェニルクーエチニル） −３（２Ｈ）−ビ
リダジノン 本発明による化合物の製造は、既知の方法（ｗｐ８１ｑ
ｏ６）によって行われる。式（１） （：は単一結合で
ある〕の４．５−ジヒドロ−６−ビニル−３（２Ｈ）−
ビリダジノンは、できる限りアミツリシスおよび縮合反
応に対して通常の触媒の１種の助けによって６０〜１５
０℃の範囲の温度で水性、水性アルコール、アルコール
媒質またはジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミ
ドまたはこれらと水および（または）アルコールとの混
合物のような選択した反応条件下で不活性である溶剤中
において好適には６０〜１００℃の温度で水またはアル
コール中において式（ＩＩ） （Ａ、 Ｒ１、Ｒ２は式
（１）におけるような意義を有す）の４−オキソ−５−
ヘキセン酸またはそのアルキルエステルを式（ＩＩ）（
Ｒ５は式（１）におけるような意義を有す）のヒドラジ
ン誘導体またはその水化物または塩酸塩、ヒドロゲノサ
ルフェート、硫酸塩などのような塩と反応させることに
よって製造される。
この反応は、次式のとおり示される。
ゝＲ５
式（ＩＩ［）のヒドラジン誘導体は、特に、ヒト２ジン
またはメチルヒドラジンまたはその水化物または塩酸塩
、ヒドロゲノサルフェート、硫酸塩である。
またはメチルヒドラジンまたはその水化物または塩酸塩
、ヒドロゲノサルフェート、硫酸塩である。
出発物質として使用される式（ＩＩ）の４−オキソ−５
−ヘキセン酸の製造は、それ自体既知の方法（ｘｐａ１
９０６）によって行われる。即ち、反応において得られ
る水を同時的に連続的に除去しながら、ピはリジンのよ
うな塩基の接触量の存在下において、ベンゼン、トルエ
ンのような芳香族炭化水素中で等モル量を加熱すること
によるような縮合反応に対して典型的な条件下において
式ＣＶ） （式中、ムは式（１）に示した意義を有す）の／アルデ
ヒドを式ＣＭ） （式中、Ｒ１およびＲ２は式（１）におけると同意義を
有す〕の４−オキソ−ペンタン酸と反応させる。
−ヘキセン酸の製造は、それ自体既知の方法（ｘｐａ１
９０６）によって行われる。即ち、反応において得られ
る水を同時的に連続的に除去しながら、ピはリジンのよ
うな塩基の接触量の存在下において、ベンゼン、トルエ
ンのような芳香族炭化水素中で等モル量を加熱すること
によるような縮合反応に対して典型的な条件下において
式ＣＶ） （式中、ムは式（１）に示した意義を有す）の／アルデ
ヒドを式ＣＭ） （式中、Ｒ１およびＲ２は式（１）におけると同意義を
有す〕の４−オキソ−ペンタン酸と反応させる。
式（１）（＝二は二重結合である〕の６−ビニル−５（
２Ｈ）−ビリダジノンは、６０〜１００Ｃの範囲の温度
でアルカリ性水性反応媒質中において前述した式（１）
（：”：τは単一結合である）の４．５−ジヒドロ−６
−ビニル−３（２Ｈ）−ビリダジノンをブロミウム、二
酸化セレンのようなｍ 水ＩＡ化剤好適には３−ニド胃
ベンゼンスルホン酸と反応させることによって式（１）
（−−−は単一結合である）の４，５−ジヒドロ−６
−ビニル−３（２Ｈ）−ビリダジノンから既知方法（ｍ
ｐ８１９０６ ）によって製造される。この反応は次式
によって示される。
２Ｈ）−ビリダジノンは、６０〜１００Ｃの範囲の温度
でアルカリ性水性反応媒質中において前述した式（１）
（：”：τは単一結合である）の４．５−ジヒドロ−６
−ビニル−３（２Ｈ）−ビリダジノンをブロミウム、二
酸化セレンのようなｍ 水ＩＡ化剤好適には３−ニド胃
ベンゼンスルホン酸と反応させることによって式（１）
（−−−は単一結合である）の４，５−ジヒドロ−６
−ビニル−３（２Ｈ）−ビリダジノンから既知方法（ｍ
ｐ８１９０６ ）によって製造される。この反応は次式
によって示される。
無機酸または有機酸と式（１）の化合物との酸付加塩は
、０〜１００℃の間の温度で水性、水性有機溶剤例えば
水性アルコールまたはアルコール、７ ｋ ：ｒ −＃
−エーテル混合物またはエーテル−石油エーテル混合物
のような有機反応媒質中において塩基性化合物を相当す
る酸と混合することによって製造することができる。
、０〜１００℃の間の温度で水性、水性有機溶剤例えば
水性アルコールまたはアルコール、７ ｋ ：ｒ −＃
−エーテル混合物またはエーテル−石油エーテル混合物
のような有機反応媒質中において塩基性化合物を相当す
る酸と混合することによって製造することができる。
更に、本発明は、式（１）の化合物またはその薬学的に
許容し得る酸付加塩を含有する薬学的製剤に関するもの
である。本発明による薬学的製剤は、単独または通常の
薬学的担体物質と一緒にした薬学的活性剤を含有する経
腸または経口または直腸ならびに非経口的投与用の製剤
である。好適には、活性剤の薬学的製剤は、錠剤、糖衣
錠、カプセル、全開、顆粒、溶液、エマルジョンまたは
懸濁液のような企図した投与による単一使用形態で与え
られる。化合物の投与使用量は、一般に１使用当り１〜
５００■好適には１使用当り１０〜１５０１１１１Ｆで
ありそして１日当り１または数回好適には１日当り２ま
たは６回投与することができる。
許容し得る酸付加塩を含有する薬学的製剤に関するもの
である。本発明による薬学的製剤は、単独または通常の
薬学的担体物質と一緒にした薬学的活性剤を含有する経
腸または経口または直腸ならびに非経口的投与用の製剤
である。好適には、活性剤の薬学的製剤は、錠剤、糖衣
錠、カプセル、全開、顆粒、溶液、エマルジョンまたは
懸濁液のような企図した投与による単一使用形態で与え
られる。化合物の投与使用量は、一般に１使用当り１〜
５００■好適には１使用当り１０〜１５０１１１１Ｆで
ありそして１日当り１または数回好適には１日当り２ま
たは６回投与することができる。
本発明による化合物の製造は、更に以下の例によって説
明される。融点は、プツチ５１０融点測定装置で測定し
た。融点は℃で与えそして補正しない。赤外線スペクト
ルは、パーキンエルマー２５７またはニコレットＮＩＣ
−３６ｏｏ 装置で測定しそして質量スペクトルはパリ
アンＭＡＴ−３１１Ａ（７’ＱｅＶ）装置で測定した。
明される。融点は、プツチ５１０融点測定装置で測定し
た。融点は℃で与えそして補正しない。赤外線スペクト
ルは、パーキンエルマー２５７またはニコレットＮＩＣ
−３６ｏｏ 装置で測定しそして質量スペクトルはパリ
アンＭＡＴ−３１１Ａ（７’ＱｅＶ）装置で測定した。
例 １
４．５−ジヒドロ−６−（２−（４−（１−イミダゾリ
ル）−フェニルクーエチニル）−３（２Ｈ）−ビリダジ
ノン （ａ） ６− （４−（１−イミダゾリル）−フェニル
ツー４−オキソ−５−ヘキセン酸 ４−（１−イミダゾリ／Ｉ／）−ベンズアルデヒド５０
ｆおよび４−オキソ−ペンタン酸２ａ２２を、ピペリジ
ン７−およびトルエン６５０ゴとともに、反応中に生成
する水を連続的に分離しながら還流する。水の分離が終
りにきた後、反応中に沈殿した固体生成物を冷却後に戸
去し、トルエンおよびヘキサンで洗浄しそして乾燥する
。収量４２．５５’。分解点２２８〜２５０℃。工Ｒ（
ＫＢｒ中）：１１０、１６８０ ｓ １６０３ ａｍ−
１゜ＭＳ［ｍ／ｅ〕 ：２７０ （Ｍ＋、３８％〕、１
９７（１００％）、１６９（１２％）、１１５（１３暢
）。
ル）−フェニルクーエチニル）−３（２Ｈ）−ビリダジ
ノン （ａ） ６− （４−（１−イミダゾリル）−フェニル
ツー４−オキソ−５−ヘキセン酸 ４−（１−イミダゾリ／Ｉ／）−ベンズアルデヒド５０
ｆおよび４−オキソ−ペンタン酸２ａ２２を、ピペリジ
ン７−およびトルエン６５０ゴとともに、反応中に生成
する水を連続的に分離しながら還流する。水の分離が終
りにきた後、反応中に沈殿した固体生成物を冷却後に戸
去し、トルエンおよびヘキサンで洗浄しそして乾燥する
。収量４２．５５’。分解点２２８〜２５０℃。工Ｒ（
ＫＢｒ中）：１１０、１６８０ ｓ １６０３ ａｍ−
１゜ＭＳ［ｍ／ｅ〕 ：２７０ （Ｍ＋、３８％〕、１
９７（１００％）、１６９（１２％）、１１５（１３暢
）。
（ｂ） ４．５−ジヒドロ−６−（２−［４−（１−イ
ミタソリル〕−フェニル〕−エチニル〕−３（２Ｈ）−
ビリダジノン ６−［４−（１−イミダゾリル〕−フェニル〕−４−オ
キソ−５−ヘキセン酸（例１ （ａ） ） ｓ 。
ミタソリル〕−フェニル〕−エチニル〕−３（２Ｈ）−
ビリダジノン ６−［４−（１−イミダゾリル〕−フェニル〕−４−オ
キソ−５−ヘキセン酸（例１ （ａ） ） ｓ 。
ｔをメタノール５５０ｔａｔ中で加熱沸騰する。ヒト２
ジン水化物７．２ ｆを熱懸濁液に加える。その後、反
応混合物を４時間攪拌して室温に徐々に冷却する。固体
の沈殿物質を吸引戸去しそしてエタノールから再結晶す
る。収量＆７ｔ０融点２３１〜２５５℃。工Ｒ（ＫＢｒ
中）：１６６２．１６０８ｃｍ−’。
ジン水化物７．２ ｆを熱懸濁液に加える。その後、反
応混合物を４時間攪拌して室温に徐々に冷却する。固体
の沈殿物質を吸引戸去しそしてエタノールから再結晶す
る。収量＆７ｔ０融点２３１〜２５５℃。工Ｒ（ＫＢｒ
中）：１６６２．１６０８ｃｍ−’。
ＭＳ［ｍ／＠１）： ２６６ （Ｍ＋、 １００１、２
６５Ｃ９Ｂ９ｋ）、２３７（５％）、２２２（５％〕、
１９４（５％）、１６８（４優）、１４１（５％）、１
２８（９’％）、１１５ Ｃ６４）。
６５Ｃ９Ｂ９ｋ）、２３７（５％）、２２２（５％〕、
１９４（５％）、１６８（４優）、１４１（５％）、１
２８（９’％）、１１５ Ｃ６４）。
例 ２
４．５−ジヒドロ−６−（２−（４−（２−メチ／１／
−１−１ミｆ’／’リル）−フェニルクーエチニル）−
３（２Ｈ）−ビリダジノン （ａ）６−（４−（２−メチル−１−イミダゾリル〕−
フェニル〕−４−オキソ−５−ヘキセン酸 ４−（２−メチ／ｌ／−１−イミダゾリルノーベンズア
ルデヒド１ａ６ｒ、４−オキソ−ペンタン酸１１．６Ｆ
、ピペリジン４−およびトルエン２００−を使用して反
応を例１（ａ）におけるように実施する。収量７．６ｆ
０融点２１２℃。工Ｒ（ＫＢｒ中）：１７１５．１６８
０．１６０５ａｎ’″’ｏ Ｍｅ（ｆ￥’（１） ：
２８４（Ｍ”、６１９６）、２１１（１００％）、１８
３（５％）、１４２（１１１，１１５（１５％）、１０
２（１７％）。
−１−１ミｆ’／’リル）−フェニルクーエチニル）−
３（２Ｈ）−ビリダジノン （ａ）６−（４−（２−メチル−１−イミダゾリル〕−
フェニル〕−４−オキソ−５−ヘキセン酸 ４−（２−メチ／ｌ／−１−イミダゾリルノーベンズア
ルデヒド１ａ６ｒ、４−オキソ−ペンタン酸１１．６Ｆ
、ピペリジン４−およびトルエン２００−を使用して反
応を例１（ａ）におけるように実施する。収量７．６ｆ
０融点２１２℃。工Ｒ（ＫＢｒ中）：１７１５．１６８
０．１６０５ａｎ’″’ｏ Ｍｅ（ｆ￥’（１） ：
２８４（Ｍ”、６１９６）、２１１（１００％）、１８
３（５％）、１４２（１１１，１１５（１５％）、１０
２（１７％）。
（ｂ） ４．５−ジヒドロ−６−（２−（４−（２−メ
チル−１−イミダゾリル〕−フェニル〕−エテニル］
−３（２Ｈ）−ビリダジノンメタノール５〇−中の６−
［４−（２−メチ／’−１−１ミｆゾリル）−フェニル
）−４−、ｔ中ソ−５−ヘキセン酸（例２ （ａ） ）
５．８ ｔおよびヒドラジン水化物０．８ｗｔを使用
して反応を例１（１））におけるように実施する。収量
１．５Ｉ０融点２０１〜２０３℃（エタノールから）。
チル−１−イミダゾリル〕−フェニル〕−エテニル］
−３（２Ｈ）−ビリダジノンメタノール５〇−中の６−
［４−（２−メチ／’−１−１ミｆゾリル）−フェニル
）−４−、ｔ中ソ−５−ヘキセン酸（例２ （ａ） ）
５．８ ｔおよびヒドラジン水化物０．８ｗｔを使用
して反応を例１（１））におけるように実施する。収量
１．５Ｉ０融点２０１〜２０３℃（エタノールから）。
工Ｒ（ＫＢｒ中）：１６６５．１６０４ｍ−１゜ＭＳ（
ｎ７ｅ）：２８０（Ｍ＋、１００Ｓ）、２７９（９７Ｌ
）、２３６（５％）、１６７（５％）、１４１（８％）
、１２８（１１％）、１１５（５％）。
ｎ７ｅ）：２８０（Ｍ＋、１００Ｓ）、２７９（９７Ｌ
）、２３６（５％）、１６７（５％）、１４１（８％）
、１２８（１１％）、１１５（５％）。
例 ３
４．５−ジヒドロ−６−（２−（４−（１−イミ１’ｌ
＋）ル）−チェノ−２−イル〕−エチニル〕−３（２Ｈ
）−ビリダジノン （ａ）６−（４−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−
イル〕−４−オキソ−５−ヘキセン酸 ４−（１−イミダゾリル）−チオフェン−２−アルデヒ
ド（イミダゾールおよび４−ブロモチオフェン−２−ア
ルデヒドから製造した。融点１２７〜１６０℃）１７．
８ｆ、４−オキソ−ペンタン［１１，ｔｌ、ピはリジン
２．５コおよびトルエン２００−を使用して反応を例１
（ａ）におけるように実施する。反応を実施した後、反
応混合物を蒸発し、残留物をエタノールとともにすりつ
ぶし、固体の物質を戸去しそして乾燥する。収量９７？
。融点２４５℃。工Ｈ（ｘＢｒ中）：３０８４．１６８
５．１６０４Ｉ：！Ｒ−’、） ＭＳ（ｍ／ｅ） ：
２７６ （Ｍ”、４４１．２４９（７チ）、２０５（１
００チ）、１７５（８チ）。
＋）ル）−チェノ−２−イル〕−エチニル〕−３（２Ｈ
）−ビリダジノン （ａ）６−（４−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−
イル〕−４−オキソ−５−ヘキセン酸 ４−（１−イミダゾリル）−チオフェン−２−アルデヒ
ド（イミダゾールおよび４−ブロモチオフェン−２−ア
ルデヒドから製造した。融点１２７〜１６０℃）１７．
８ｆ、４−オキソ−ペンタン［１１，ｔｌ、ピはリジン
２．５コおよびトルエン２００−を使用して反応を例１
（ａ）におけるように実施する。反応を実施した後、反
応混合物を蒸発し、残留物をエタノールとともにすりつ
ぶし、固体の物質を戸去しそして乾燥する。収量９７？
。融点２４５℃。工Ｈ（ｘＢｒ中）：３０８４．１６８
５．１６０４Ｉ：！Ｒ−’、） ＭＳ（ｍ／ｅ） ：
２７６ （Ｍ”、４４１．２４９（７チ）、２０５（１
００チ）、１７５（８チ）。
（ｂ）’ ４．５−ジヒドロ−ＩＳ−（２−（４−（１
−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕−エチニル）−
３（２１（）−ビリダジノン６−［：４−（１−イミダ
ゾリル）−チェノ−２−イル〕−４−オキソ−５−ヘキ
セン［（例３ （ａ））５．５ ｔ 、ヒドラジン水化
物１．２−およびメタノール１００−を使用して反応を
例１（ｂ）におけるように実施する。収量２．４ ｆ
０融点２７５〜２７７ ｃｏ 工Ｒ（ＫＢｒ中）：１６
５５．１６２１ｃｍ−１゜Ｍｓ（ｒＶ′ｅ）： ２７２
（Ｍ＋、 １００％）、 ２４３（６１、２２８（１
１係）、１８０（１４％）０ 例 ４ ４．５−ジヒドロ−６−（２−（４−（１−イミ／ ソ
９ ＃ ）−フェニルツーエチニルｍ１−２−メチル−
３（２Ｈ）−ビリダジノン ６−（４−（１−イミダゾリル）−フェニルツー４−オ
キソ−５−ヘキセン酸（例１ （ａ） ） ４．３２１
メチルヒドラジン１−およびメタノール５゜−を使用し
て反応を例１（ｂ）に記載したように実施する。粗製反
応生成物を吸引戸去しそしてエタノールから再結晶する
。収量［１５Ｌ０融点２０５ ｃｏ 工Ｒ（ＫＢｒ中）
：１６４５．１６０５ｃｍ−’。ＭＳ〔Ｖθ）：２８０
（Ｍ＋、１００％）、２５１（７％）、２３７（８チ）
、２０９（７チ）、１９５（１０チ）。
−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕−エチニル）−
３（２１（）−ビリダジノン６−［：４−（１−イミダ
ゾリル）−チェノ−２−イル〕−４−オキソ−５−ヘキ
セン［（例３ （ａ））５．５ ｔ 、ヒドラジン水化
物１．２−およびメタノール１００−を使用して反応を
例１（ｂ）におけるように実施する。収量２．４ ｆ
０融点２７５〜２７７ ｃｏ 工Ｒ（ＫＢｒ中）：１６
５５．１６２１ｃｍ−１゜Ｍｓ（ｒＶ′ｅ）： ２７２
（Ｍ＋、 １００％）、 ２４３（６１、２２８（１
１係）、１８０（１４％）０ 例 ４ ４．５−ジヒドロ−６−（２−（４−（１−イミ／ ソ
９ ＃ ）−フェニルツーエチニルｍ１−２−メチル−
３（２Ｈ）−ビリダジノン ６−（４−（１−イミダゾリル）−フェニルツー４−オ
キソ−５−ヘキセン酸（例１ （ａ） ） ４．３２１
メチルヒドラジン１−およびメタノール５゜−を使用し
て反応を例１（ｂ）に記載したように実施する。粗製反
応生成物を吸引戸去しそしてエタノールから再結晶する
。収量［１５Ｌ０融点２０５ ｃｏ 工Ｒ（ＫＢｒ中）
：１６４５．１６０５ｃｍ−’。ＭＳ〔Ｖθ）：２８０
（Ｍ＋、１００％）、２５１（７％）、２３７（８チ）
、２０９（７チ）、１９５（１０チ）。
例 ５
４．５−ジヒドロ−６−［２−（４−（１−イミダゾリ
ル）−ｆエン−２−イル〕−エチニル〕−２−メチル−
５（２Ｈ）−ビリダジノン６−（４−（１−イミダゾリ
ルクーチエン−２−イル〕−４−オキシー５−へキセン
酸（例３ （ａ） ）７、２ ｔ 、ヒドラジン水化物
Ｑ、６４ｔｄおよびメタノール２０−を使用して反応を
例１（ｂ）に記載したように実施する。粗製反応生成物
をカラムクロマトグラフィー（Ｂ１０２−ゲル、クロロ
ホルム／メタノール）によって精製する。その後、それ
をエタノールから再結晶する。
ル）−ｆエン−２−イル〕−エチニル〕−２−メチル−
５（２Ｈ）−ビリダジノン６−（４−（１−イミダゾリ
ルクーチエン−２−イル〕−４−オキシー５−へキセン
酸（例３ （ａ） ）７、２ ｔ 、ヒドラジン水化物
Ｑ、６４ｔｄおよびメタノール２０−を使用して反応を
例１（ｂ）に記載したように実施する。粗製反応生成物
をカラムクロマトグラフィー（Ｂ１０２−ゲル、クロロ
ホルム／メタノール）によって精製する。その後、それ
をエタノールから再結晶する。
収量０．１５ ｒ。融点１８２℃。工Ｒ（ＫＢｒ中）：
１６４９ｃｒｎ″″１゜ ＭＳＣｒＩＶｅ〕：２８６（Ｍ＋、１１３０％）、２５
７（７％バ２４５（７嗟）、２１５（６％ン、 ２０２
（８％）、２（Ｎ（９チ〕、１７４（５％）、１４７
（７幻、１３７（８１，５７（２９％）。
１６４９ｃｒｎ″″１゜ ＭＳＣｒＩＶｅ〕：２８６（Ｍ＋、１１３０％）、２５
７（７％バ２４５（７嗟）、２１５（６％ン、 ２０２
（８％）、２（Ｎ（９チ〕、１７４（５％）、１４７
（７幻、１３７（８１，５７（２９％）。
例 ６
６−（２−［４−（１−イミダゾリル）−フェニルツー
エチニル）−３（２Ｈ）−ビリダジノン４．５−ジヒド
ロ−６４２−［４−（１−イミダゾリル）−フェニルツ
ーエチニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（例１ （ｂ
） ） ４ Ｆ、６−ニトロベンゼンスルホン酸のナト
リウム塩１７ ？ 、ＮａＯＨ２，６２および水５８ｍ
１の混合物を２時間攪拌還流する。その後、少量の活性
炭を加えそして加熱を更に５分つづける。得られた反応
混合物を熱時濾過しそして酢酸の添加によって中和する
。
エチニル）−３（２Ｈ）−ビリダジノン４．５−ジヒド
ロ−６４２−［４−（１−イミダゾリル）−フェニルツ
ーエチニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（例１ （ｂ
） ） ４ Ｆ、６−ニトロベンゼンスルホン酸のナト
リウム塩１７ ？ 、ＮａＯＨ２，６２および水５８ｍ
１の混合物を２時間攪拌還流する。その後、少量の活性
炭を加えそして加熱を更に５分つづける。得られた反応
混合物を熱時濾過しそして酢酸の添加によって中和する
。
冷却後、沈殿した固体物質を炉去しそして力２ムクｐマ
トグ２フィー（５１ｏ２−ゲル、クロロホルム／メタノ
ール）によって精製する。収量（Ｌ２ｔ０融点２３８〜
２４０℃。
トグ２フィー（５１ｏ２−ゲル、クロロホルム／メタノ
ール）によって精製する。収量（Ｌ２ｔ０融点２３８〜
２４０℃。
工Ｒ（ＫＢｒ中） ： １６７４．１６５６．１６０７
ｃＩＲ″″１゜ＭＳＣＩｖ／ｅ〕：２６４（Ｍ＋、１０
０％）、２６３（８２％）、１３９（１６係）。
ｃＩＲ″″１゜ＭＳＣＩｖ／ｅ〕：２６４（Ｍ＋、１０
０％）、２６３（８２％）、１３９（１６係）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式（１） の置換４，５−ジヒドロ−６−ビニル−３（２Ｈ）−ピ
リダジノンおよび６−ビニル−３（２Ｈ）−ビリダジノ
ン〔上記式中 Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は独立して水素ま
たはメチル基を示し、−ｍ−は２個の炭素原子間の二重
結合または単一結合であり、Ａは りそしてＲ４は水素またはメチル基であるＲ２）式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および＝が、前記特許請求の範囲第１
項におけると同意義を有しそチル基である）である前記
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５および＝が前記特許請求の
範囲第１項におけると同意義を有しそしル基である〕で
ある前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）できる限りアミツリシスおよび縮合反応に対する通
常の触媒の助けによって３０〜１５０Ｃの温度で水性、
水性アルコールまたはアルコール性反応媒質またはジオ
キサンまたはジメチルホルムアミドまたはこれらと水お
よび（または）アルコールとの混合物のような選択した
反応条件下で不活性である他の溶剤中において好適には
３０〜１００℃の温度で水またはアルコール中において
式（ｎ） （式中、Ａシ、Ｒ１、Ｒ２は前記特許請求の範囲第１項
の式（１）におけると同意義を有す〕の４−オキソ−５
−ヘキセン酸またはそのアルキルエステルを式（１１１
） ％式％（） （式中Ｒ５は前記特許請求の範囲第１項の式（Ｄにおけ
ると同意義を有すンのヒドラジン化合物またはその塩ま
たは水化物と反応させることからなる前記特許請求の範
囲第１項〜第３項の式（１）（但し＝では単一結合であ
る〕の化合物の製法。 ５）６０〜１００℃の範囲の温度で水性−アルカリ性反
応媒質中において式（ｉ）（但し＝τは単一結合である
）の４，５−ジヒドロ−６−ビニル−５Ｃ２Ｈ）−ピリ
ダジノンをプロニウム、二酸化セレン好適には５−ニト
ロベンゼンスルホン酸のナトリウム塩のような脱水素化
剤と反応させることからなる前記特許請求の範囲第１項
〜第３項の式（Ｉ〕（但し＝＝は二重結合である）の化
合物の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843401911 DE3401911A1 (de) | 1984-01-20 | 1984-01-20 | Substituierte 4,5-dihydro-6-vinyl-3(2h)-pyridazinone und 6-vinyl-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3401911.1 | 1984-01-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60161982A true JPS60161982A (ja) | 1985-08-23 |
Family
ID=6225471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60006022A Pending JPS60161982A (ja) | 1984-01-20 | 1985-01-18 | 置換４，５‐ジヒドロ‐６‐ビニル‐３（２ｈ）‐ピリダジノンおよび６‐ビニル‐３（２ｈ）‐ピリダジノンおよびそれらの製法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0150463A1 (ja) |
| JP (1) | JPS60161982A (ja) |
| DE (1) | DE3401911A1 (ja) |
| DK (1) | DK25385A (ja) |
| ES (1) | ES539673A0 (ja) |
| GR (1) | GR850101B (ja) |
| PH (1) | PH20407A (ja) |
| PT (1) | PT79847B (ja) |
| ZA (1) | ZA85443B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4599332A (en) * | 1983-12-07 | 1986-07-08 | Warner-Lambert Company | 4,5-dihydro-6-[2-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-ethenyl]-3(2H)-pyridazinones and related compounds |
| GB8719368D0 (en) * | 1987-08-15 | 1987-09-23 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| AU751139B2 (en) | 1997-10-13 | 2002-08-08 | Astellas Pharma Inc. | Amide derivative |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3130251A1 (de) * | 1981-07-31 | 1983-02-17 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | 6-(4-((omega)-(1-imidazolyl)-alkyl)-phenyl)-3-oxo -2,3,4,5-tetrahydro-pyridazine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3130252A1 (de) * | 1981-07-31 | 1983-02-17 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | 6-(5-((omega)-(1-imidazolyl)-alkyl)-thien-2-yl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| HU190412B (en) * | 1981-09-17 | 1986-09-29 | Warner-Lambert Co,Us | Process for producing substituted 4,5-dihiydro-6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones and 6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones |
| DE3209159A1 (de) | 1982-03-13 | 1983-09-15 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel und deren verwendung |
-
1984
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-
1985
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