JPS59108781A - イミダゾリルアルキルチエニル−テトラヒドロピリダジン類およびその製法 - Google Patents
イミダゾリルアルキルチエニル−テトラヒドロピリダジン類およびその製法Info
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- JPS59108781A JPS59108781A JP58206078A JP20607883A JPS59108781A JP S59108781 A JPS59108781 A JP S59108781A JP 58206078 A JP58206078 A JP 58206078A JP 20607883 A JP20607883 A JP 20607883A JP S59108781 A JPS59108781 A JP S59108781A
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- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なイミダゾリルアルキルチェニル−テトラ
ヒドロピリダジン類およびそ扛らの生理学的に許容しう
る酸付加塩、そnらの製法および医薬品における活性成
分としてのそ217らの使用に関する。
ヒドロピリダジン類およびそ扛らの生理学的に許容しう
る酸付加塩、そnらの製法および医薬品における活性成
分としてのそ217らの使用に関する。
本発明のイミダゾリルアルキルチェニノレーテトラヒF
ロピリダジン類は一般式I 昔4 (式中、R1、R2t R’およびR4は同じかまたは
異なることができ、互いに独立して水素原子,Oj〜4
低級アルキル残基またはフエニル残基全表わす; が
、他方mは0または1〜8の整数を示す)に相当するが
、しかし式中R1、R2,R5およぴR4が同時に水素
を表わしそしてmが0以外である2.5−ジ置換チオフ
ェン残基金有する化合物は除外する。特に好ましい化合
物は式中mがOでありそしてピリダジン環が5−位置に
メチル基金1する2、5−ジ置換または2.4−ジ置換
のチオフェン残基を有する化合物である。
ロピリダジン類は一般式I 昔4 (式中、R1、R2t R’およびR4は同じかまたは
異なることができ、互いに独立して水素原子,Oj〜4
低級アルキル残基またはフエニル残基全表わす; が
、他方mは0または1〜8の整数を示す)に相当するが
、しかし式中R1、R2,R5およぴR4が同時に水素
を表わしそしてmが0以外である2.5−ジ置換チオフ
ェン残基金有する化合物は除外する。特に好ましい化合
物は式中mがOでありそしてピリダジン環が5−位置に
メチル基金1する2、5−ジ置換または2.4−ジ置換
のチオフェン残基を有する化合物である。
本発明による化合物の例としてはたとえば615−(イ
ミダゾリルメチル)−チェノ−2−イル〕−6−オキソ
−2−フェニル−2,5,4,5−テトラヒドロ−ピリ
ダジン、6−(4−(1−イミダゾリルメチル)−チェ
ノ−2−イル〕−6−オキソ−2,5,4,5−テトラ
ヒドロ−ピリダジン、6−、 [5−(1−イミダゾリ
ル)−チェノ−2−イル〕−5−メチル−6−オキソ−
2,3,4,5−テトラヒドロ−ピリダジン、6−〔5
−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル〕−2,5
−ジメチル−5−オキソ−2,6,4,5−テトラヒド
ロ−ピリダジン、6−(5−(2−メチル−1−イミダ
ゾリル)−チェノ−2−イル〕−5−メチル−5−オキ
ソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ピリダジン、およ
び6−C4−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル
)−5−メチル−5−オキソ−2,5,4,5−テトラ
ヒドロ−ピリダジンがおばら扛る。
ミダゾリルメチル)−チェノ−2−イル〕−6−オキソ
−2−フェニル−2,5,4,5−テトラヒドロ−ピリ
ダジン、6−(4−(1−イミダゾリルメチル)−チェ
ノ−2−イル〕−6−オキソ−2,5,4,5−テトラ
ヒドロ−ピリダジン、6−、 [5−(1−イミダゾリ
ル)−チェノ−2−イル〕−5−メチル−6−オキソ−
2,3,4,5−テトラヒドロ−ピリダジン、6−〔5
−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル〕−2,5
−ジメチル−5−オキソ−2,6,4,5−テトラヒド
ロ−ピリダジン、6−(5−(2−メチル−1−イミダ
ゾリル)−チェノ−2−イル〕−5−メチル−5−オキ
ソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ピリダジン、およ
び6−C4−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル
)−5−メチル−5−オキソ−2,5,4,5−テトラ
ヒドロ−ピリダジンがおばら扛る。
また式Iの化合物の酸付加塩も包含さ扛る。
たとえば塩酸、臭化水累酸、硫酸またはりん酸の塩ある
いはたとえば相当するカルボン酸たとえば酢酸、プロパ
ン酸、しゆう酸、マロン酸、グリコール酸、こはく酸、
マレイン酸、フマル酸、りんご酸、クエン酸、歯石酸の
ような有機酸の塩のような酸付加塩が薬学的に使用する
のに好ましい。
いはたとえば相当するカルボン酸たとえば酢酸、プロパ
ン酸、しゆう酸、マロン酸、グリコール酸、こはく酸、
マレイン酸、フマル酸、りんご酸、クエン酸、歯石酸の
ような有機酸の塩のような酸付加塩が薬学的に使用する
のに好ましい。
式Iの化合物はピリダジン環の4および5位置にキラリ
ティーの中心e!し、置換基R2および/またはR5が
水素以外であるならはそれらはそれに応じてラセミ混合
物とし−てかまたはエナンチオマーの形態で存在しうる
。ラセミ混合物の分離が望ましい場合にはこ几はたとえ
ばジベンゾイル酒石酸または樟脳−10−スルホン酸の
ような光学活性酸を用いてそn自体既知の方法により、
ジアステレオマー塩の生成または光学活性カラム物質上
でのクロマトグラフィーにより有効に実施さnる。
ティーの中心e!し、置換基R2および/またはR5が
水素以外であるならはそれらはそれに応じてラセミ混合
物とし−てかまたはエナンチオマーの形態で存在しうる
。ラセミ混合物の分離が望ましい場合にはこ几はたとえ
ばジベンゾイル酒石酸または樟脳−10−スルホン酸の
ような光学活性酸を用いてそn自体既知の方法により、
ジアステレオマー塩の生成または光学活性カラム物質上
でのクロマトグラフィーにより有効に実施さnる。
本発明による式Iの化合物は価値ある薬理学的性質を有
する。特にそnらは抗血栓症作用の他に顕著な降圧作用
全嘴する点に特色がある。
する。特にそnらは抗血栓症作用の他に顕著な降圧作用
全嘴する点に特色がある。
またそnらはアラキドン酸の代謝に影響しそしてPAF
(血小板活性化因子)により支配さnるある釉の生理
学上の過程に関して拮抗質活性を示す。さらに式Iの化
合物は喘息に好ましい影響余有しそして抗リウマチ作用
および抗アテローム性動脈硬化作用を示す。したがって
それらは特に人の場合の心臓血管疾患および面枠塞栓疾
病の治療に使用さnうる。
(血小板活性化因子)により支配さnるある釉の生理
学上の過程に関して拮抗質活性を示す。さらに式Iの化
合物は喘息に好ましい影響余有しそして抗リウマチ作用
および抗アテローム性動脈硬化作用を示す。したがって
それらは特に人の場合の心臓血管疾患および面枠塞栓疾
病の治療に使用さnうる。
所望により式Iの化合物は利尿剤およびβ−遮断剤と一
緒にすることができる。
緒にすることができる。
本発明による式1の物質の製造は式■においてR1、R
2、R5およびmが式Iに記載の意味を有しそしてR5
が水素または01〜6アルキルを示す4−〔(イミダゾ
リルアルキル)チェシ酪酸−イル〕−4−オキソ酪酸捷
たはそnらのアルキルエステルを必要によりアミツリシ
スおよび縮合の反応に従来よシ使用さV、ている触媒の
助けをかりて60°〜150℃の温度で水性、水性/ア
ルコール性またはアルコール性の媒体中あるいは選択さ
nた条件下で不活性な浴媒たとえばジオキサン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド中あるいはぞnらの水または
アルコールとの混合物中において、たとえばエタノール
または水中て好寸しくは80°〜100℃において酸化
バリウムを甲いて式InにおいてR4が式■に記載の意
味を有するヒドラジン化合物、その水和物または塩(た
とえば塩酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩など)と反応させる
ことにより実施される。
2、R5およびmが式Iに記載の意味を有しそしてR5
が水素または01〜6アルキルを示す4−〔(イミダゾ
リルアルキル)チェシ酪酸−イル〕−4−オキソ酪酸捷
たはそnらのアルキルエステルを必要によりアミツリシ
スおよび縮合の反応に従来よシ使用さV、ている触媒の
助けをかりて60°〜150℃の温度で水性、水性/ア
ルコール性またはアルコール性の媒体中あるいは選択さ
nた条件下で不活性な浴媒たとえばジオキサン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド中あるいはぞnらの水または
アルコールとの混合物中において、たとえばエタノール
または水中て好寸しくは80°〜100℃において酸化
バリウムを甲いて式InにおいてR4が式■に記載の意
味を有するヒドラジン化合物、その水和物または塩(た
とえば塩酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩など)と反応させる
ことにより実施される。
この反応は以下の反応式により表わされる。
1
4
弐〇の出発物質は特に以下のものである。
4−45−(1−イミダゾリルメチル)−チェノー2−
イル〕−4−オキソ陥酸およびそのC1,、−6−アル
キルエステル、 4−[:5−(2−メチル−1−イミダゾリルメチル)
−チェノ−2−イル〕−4−オキソ酢酸およびその01
〜6−アルキルエステル、4−(:5−(2−エチル−
1−イミダゾリルメチル)−チェノー2−イル〕−4−
オキソ陥酸およびその01〜6−アルキルエステル、4
−C5−(2−プロピル−1−イミダゾリルメチル)−
チェノ−2−イル〕−4−オキン酪酸およびその01〜
6−アルキルエステル、4−(5−[:2−(2−メチ
ル−1−イミダゾリル)−エチルコーチエン−2−イル
)−4−オキソ酪酸およびその01〜6−アルキルエス
テル、4− (5−[5−(2−メチル−1−イミダゾ
リル)−フロビルクーチエン−2−イル)−4−オキソ
酪酸およびその01〜6−アルキルエステル、 4−(5−[4−(2−メチル−1−イミダゾリル)−
−y−y−ル〕−チェンー2−イル)−4−オキソ酪酸
およびそのC1〜6−アルキルエステル、4−(5−(
5−(2−メチル−1−イミダゾリル)−ハンチル〕−
チェンー2−1ル)−4−オキソ酪酸およびその01〜
6−アルキルエステル、 4−(5−[:6−(2−メチル−1−イミダゾリル)
−ヘキシルコーチエン−2−イル)−4−オキソ酪削お
よびその01〜6−アルキルエステル、 4− (5−C7−(2−メチル−1−イミダゾリル)
−ヘプチルコーチエン−2−イル)−4−オキソ酪酸お
よびその01〜6−アルキルエステル、 4−(s−〔8−(2−メチル−1−イミダゾリル)−
オクチルコーチエン−2−イル)−4−オキソ酪酸およ
びその01〜6−アルキルエステル、 4−[4−(1−イミダゾリルメチル)−チェノ−2−
イル〕−4−オキソ酪酸およびその01.6−アルキル
エステル、 4−C4−C2−メチル−1−イミダゾリルメチル)−
チェノ酪酸−イル〕−4−オキソ酪酸オよびその01〜
6′″アルキルエステル、4−(4−(2−エチル−1
−イミダゾリルメチル)−チェノ−2−イル〕−4−オ
キソ酪酸およびその01〜6−アルキルエステル、4−
(4−(2−プロピル−1−イミダゾリルメチル)−チ
ェノ−2−イル〕−4−オキソ酪酸およびその自〜6−
アルキルエステル、4−[5−(1−イミダゾリル)−
チェノ−2−イル〕−4−オキソ酪酸およびそのC1〜
6−アルキルエステル、 4−(5−(1−イミダゾリル)−チェン−2−イルク
ー2−メチル−4−オキソ酪酸およびそのq〜6−アル
キルエステル、 4−[5−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル〕
−6−メチル−4−オキソ酪酸およびそのC1,6−ア
ルキルエステル、 4−[5−(1−イミダゾリル)−チェシー2−イル〕
−2−エチル−4−オキソ酪酸およヒソ(7)01.6
−アルキルエステル、4−[:5−(1−イミダゾリル
)−チェノ−2−イル〕−6−ニチルー4−オキソ酪酸
およびそのC1,6−アルキルエステル、 4−(5−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル〕
−4−オキソ−2−プロピル−酪酸およびその01〜6
−アルキルエステル、4−(5−(1−イミダゾリル)
−チェノ−2−イル〕−4−オキソ−6−プロピル−酪
酸およびその01〜6−アルキルエステル、4−(5−
(1−イミダゾリル)−チェシー2−イル〕−−イソプ
ロピル−4−オキソ酪酸およびその01〜6−アルキル
エステル、4−[5−(1−イミダゾリル)−チェノ−
2−イル〕−4−オキソ−2−フェニル−酪酸およびそ
のC1〜6−アルキルエステル、4−[5−(1−イミ
ダゾリル)−チェノ−2−イル〕−4−オキソ−6−フ
ェニル−酪酸およびその01〜6−アルキルエステル、
4−[5−(2−メチル−1−イミダゾリル)−チェノ
−2−イル〕−4−オキソ酪酸およびそのC1,6−ア
ルキルエステル、 4−[5−’(2−メチル−1−イミダゾジノリーチエ
ン−2−イル〕−2−メチル−4−オキソ酪酸およびそ
の01〜6−アルキルエステル、4−115−(2−メ
チル−1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル〕−3−
メチル−4−オキノー酪酸およびその自〜6−アルキル
エステル、4−C3−(2−エチル−1−イミダゾリル
)−チェノ−2−イル〕−4−オキソ酪酸および−t[
101〜6−アルキルエステル、4−[5−(2−エチ
ル−1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル〕−2−メ
チル−4−オキソ酪酸およびそのq〜6−アルキルエス
テル、4−(5−(2−エチル−1−イミダゾリル)−
チェノ−2−イル〕−5−メチル−4−オキソ酪酸およ
びそのC1〜6−アルキルエステル、4−(5−(2−
プロピル−1−イミダソ゛リル)−チェノ−2−イル〕
−4−オキソ酪酸およびそのC1〜6−アルキルエステ
ル、4−[5−(2−プロピル−1−イミダソ゛リル)
−チェノ−2−イル〕−6−メチルー4−オキソ酪酸お
よびその01〜6−アルキルエステル、4−(5−(2
−フェニル−1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル〕
−6−メチル−4−オキソ酪酸およびそのC1〜6−ア
ルキルエステル、4−(4−(1−イミダゾリル)−チ
ェノ−2−イル〕−4−オキソ酪酸およびその01〜6
−アルキルエステル、 4−(4−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル〕
−2−メチル−4−オキソ酪酸およびそのC1,6−ア
ルキルエステル、 4−[4−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル〕
−6−メチル−4−オキソ酪酸およヒソの01〜6−ア
ルキルエステル、 4−[:4−(2−メチル−1−イミダゾリル)−チェ
ノ−2−イル〕−5−メチル−4−オキソ酪酸およびそ
の01〜6−アルキルエステル。
イル〕−4−オキソ陥酸およびそのC1,、−6−アル
キルエステル、 4−[:5−(2−メチル−1−イミダゾリルメチル)
−チェノ−2−イル〕−4−オキソ酢酸およびその01
〜6−アルキルエステル、4−(:5−(2−エチル−
1−イミダゾリルメチル)−チェノー2−イル〕−4−
オキソ陥酸およびその01〜6−アルキルエステル、4
−C5−(2−プロピル−1−イミダゾリルメチル)−
チェノ−2−イル〕−4−オキン酪酸およびその01〜
6−アルキルエステル、4−(5−[:2−(2−メチ
ル−1−イミダゾリル)−エチルコーチエン−2−イル
)−4−オキソ酪酸およびその01〜6−アルキルエス
テル、4− (5−[5−(2−メチル−1−イミダゾ
リル)−フロビルクーチエン−2−イル)−4−オキソ
酪酸およびその01〜6−アルキルエステル、 4−(5−[4−(2−メチル−1−イミダゾリル)−
−y−y−ル〕−チェンー2−イル)−4−オキソ酪酸
およびそのC1〜6−アルキルエステル、4−(5−(
5−(2−メチル−1−イミダゾリル)−ハンチル〕−
チェンー2−1ル)−4−オキソ酪酸およびその01〜
6−アルキルエステル、 4−(5−[:6−(2−メチル−1−イミダゾリル)
−ヘキシルコーチエン−2−イル)−4−オキソ酪削お
よびその01〜6−アルキルエステル、 4− (5−C7−(2−メチル−1−イミダゾリル)
−ヘプチルコーチエン−2−イル)−4−オキソ酪酸お
よびその01〜6−アルキルエステル、 4−(s−〔8−(2−メチル−1−イミダゾリル)−
オクチルコーチエン−2−イル)−4−オキソ酪酸およ
びその01〜6−アルキルエステル、 4−[4−(1−イミダゾリルメチル)−チェノ−2−
イル〕−4−オキソ酪酸およびその01.6−アルキル
エステル、 4−C4−C2−メチル−1−イミダゾリルメチル)−
チェノ酪酸−イル〕−4−オキソ酪酸オよびその01〜
6′″アルキルエステル、4−(4−(2−エチル−1
−イミダゾリルメチル)−チェノ−2−イル〕−4−オ
キソ酪酸およびその01〜6−アルキルエステル、4−
(4−(2−プロピル−1−イミダゾリルメチル)−チ
ェノ−2−イル〕−4−オキソ酪酸およびその自〜6−
アルキルエステル、4−[5−(1−イミダゾリル)−
チェノ−2−イル〕−4−オキソ酪酸およびそのC1〜
6−アルキルエステル、 4−(5−(1−イミダゾリル)−チェン−2−イルク
ー2−メチル−4−オキソ酪酸およびそのq〜6−アル
キルエステル、 4−[5−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル〕
−6−メチル−4−オキソ酪酸およびそのC1,6−ア
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−2−エチル−4−オキソ酪酸およヒソ(7)01.6
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およびそのC1,6−アルキルエステル、 4−(5−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル〕
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酸およびその01〜6−アルキルエステル、4−(5−
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ロピル−4−オキソ酪酸およびその01〜6−アルキル
エステル、4−[5−(1−イミダゾリル)−チェノ−
2−イル〕−4−オキソ−2−フェニル−酪酸およびそ
のC1〜6−アルキルエステル、4−[5−(1−イミ
ダゾリル)−チェノ−2−イル〕−4−オキソ−6−フ
ェニル−酪酸およびその01〜6−アルキルエステル、
4−[5−(2−メチル−1−イミダゾリル)−チェノ
−2−イル〕−4−オキソ酪酸およびそのC1,6−ア
ルキルエステル、 4−[5−’(2−メチル−1−イミダゾジノリーチエ
ン−2−イル〕−2−メチル−4−オキソ酪酸およびそ
の01〜6−アルキルエステル、4−115−(2−メ
チル−1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル〕−3−
メチル−4−オキノー酪酸およびその自〜6−アルキル
エステル、4−C3−(2−エチル−1−イミダゾリル
)−チェノ−2−イル〕−4−オキソ酪酸および−t[
101〜6−アルキルエステル、4−[5−(2−エチ
ル−1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル〕−2−メ
チル−4−オキソ酪酸およびそのq〜6−アルキルエス
テル、4−(5−(2−エチル−1−イミダゾリル)−
チェノ−2−イル〕−5−メチル−4−オキソ酪酸およ
びそのC1〜6−アルキルエステル、4−(5−(2−
プロピル−1−イミダソ゛リル)−チェノ−2−イル〕
−4−オキソ酪酸およびそのC1〜6−アルキルエステ
ル、4−[5−(2−プロピル−1−イミダソ゛リル)
−チェノ−2−イル〕−6−メチルー4−オキソ酪酸お
よびその01〜6−アルキルエステル、4−(5−(2
−フェニル−1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル〕
−6−メチル−4−オキソ酪酸およびそのC1〜6−ア
ルキルエステル、4−(4−(1−イミダゾリル)−チ
ェノ−2−イル〕−4−オキソ酪酸およびその01〜6
−アルキルエステル、 4−(4−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル〕
−2−メチル−4−オキソ酪酸およびそのC1,6−ア
ルキルエステル、 4−[4−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル〕
−6−メチル−4−オキソ酪酸およヒソの01〜6−ア
ルキルエステル、 4−[:4−(2−メチル−1−イミダゾリル)−チェ
ノ−2−イル〕−5−メチル−4−オキソ酪酸およびそ
の01〜6−アルキルエステル。
弐■の出発化合物は特に以下のものである。
ヒドラジン、メチルヒドラジン、エチルヒドラジン、プ
ロピルヒドラジン、フェニルヒドラジンならびにそ扛ら
の水和物または塩(たとえばF:A酸塩、碌酸水素塩、
硫酸塩など)。
ロピルヒドラジン、フェニルヒドラジンならびにそ扛ら
の水和物または塩(たとえばF:A酸塩、碌酸水素塩、
硫酸塩など)。
式■の出発物質の製造は以下のa)また1db)による
それ自体既知の操作により実IAさ扛る。
それ自体既知の操作により実IAさ扛る。
a) 0以外のmt有する式■の出発物質=1−(ω
−チェニルアルキル)−イミダゾール翻は必要によりた
とえばジメチルホルムアミドのような有機溶媒全添加し
、場合によりたとえば水素化ナトリウムのような補助塩
基全使用してω−ハロゲノアルキルチオフェンでイミダ
ゾールをアルキル化することによシ製造さ几る(西ドイ
ツ時計出願公開¥、2933649号公報参照)。
−チェニルアルキル)−イミダゾール翻は必要によりた
とえばジメチルホルムアミドのような有機溶媒全添加し
、場合によりたとえば水素化ナトリウムのような補助塩
基全使用してω−ハロゲノアルキルチオフェンでイミダ
ゾールをアルキル化することによシ製造さ几る(西ドイ
ツ時計出願公開¥、2933649号公報参照)。
こitらの1−(ω−チェニルアルキル)−イミダゾー
ルはフリーデル−クラフッ触媒(たとえば塩化アルミニ
ウム)全使用して七機溶媒(たとえば1.2−ジクロロ
エタン、ニトロベンゼン、二値化炭X)′ff:添加し
、こはく酸アルキルエステルクロライドを用いて既知方
法(Houbθn−Weyl J+1:編 VMet
hoden der Organischen
Oh、emieJ第7/2a巻第257負参照)により
式■の4−〔ω−(1−イミダゾリル)−アルキル−チ
ェノ−2−イル〕−4−オキソ酪酸アルキルエステルに
変換さ1する。ついで生成する式■のエステルは既知方
法により加水分解さ2’して対応する4−〔ω−(1−
イミダゾリル)−アルキル−チェノ−2−イル〕−4−
オキソ酪酸になる。
ルはフリーデル−クラフッ触媒(たとえば塩化アルミニ
ウム)全使用して七機溶媒(たとえば1.2−ジクロロ
エタン、ニトロベンゼン、二値化炭X)′ff:添加し
、こはく酸アルキルエステルクロライドを用いて既知方
法(Houbθn−Weyl J+1:編 VMet
hoden der Organischen
Oh、emieJ第7/2a巻第257負参照)により
式■の4−〔ω−(1−イミダゾリル)−アルキル−チ
ェノ−2−イル〕−4−オキソ酪酸アルキルエステルに
変換さ1する。ついで生成する式■のエステルは既知方
法により加水分解さ2’して対応する4−〔ω−(1−
イミダゾリル)−アルキル−チェノ−2−イル〕−4−
オキソ酪酸になる。
こnらの反応は以下の反応式にしたがってなさnる。
b)m=0である式■の出発物質:
プロモチオフエン−2−アルデヒlJ類75:酸イヒ銅
触媒を用いてピリジン中で炭酸カリウムと共K 加熱す
ることにより (rJ 、Chem、Soc、 (C)
J 1970年第85頁〕または臭化銅触媒を用いてニ
トロベンゼン中で炭酸カリウムと共にカロ熱するととに
より C[chem、Abetr、J第65巻第136
86e頁(1966)]イミダゾールを用いて1−イミ
ダゾリル−チオフェン−2−アルデヒド類に変換さnる
。生成物のアルデヒド類はシアン化ナトリウムの触媒作
用下で2−アルケン酸二) rJルを用いて対応する4
−(1−イミダゾリル−チェノ−2−イル)−4−オキ
ソブチロニトリル類に変換さ扛るC [Angew、O
hem、JiliR88巻第695〜736頁(197
6)参照]。生成物のニトリル類は酸加水分解により式
■の4−(1−イミダゾリル−チェノ−2−イル)−4
−オキソ酪酸に変換さ扛る。これらの変換μ以下の反応
式にしたがって進行する。
触媒を用いてピリジン中で炭酸カリウムと共K 加熱す
ることにより (rJ 、Chem、Soc、 (C)
J 1970年第85頁〕または臭化銅触媒を用いてニ
トロベンゼン中で炭酸カリウムと共にカロ熱するととに
より C[chem、Abetr、J第65巻第136
86e頁(1966)]イミダゾールを用いて1−イミ
ダゾリル−チオフェン−2−アルデヒド類に変換さnる
。生成物のアルデヒド類はシアン化ナトリウムの触媒作
用下で2−アルケン酸二) rJルを用いて対応する4
−(1−イミダゾリル−チェノ−2−イル)−4−オキ
ソブチロニトリル類に変換さ扛るC [Angew、O
hem、JiliR88巻第695〜736頁(197
6)参照]。生成物のニトリル類は酸加水分解により式
■の4−(1−イミダゾリル−チェノ−2−イル)−4
−オキソ酪酸に変換さ扛る。これらの変換μ以下の反応
式にしたがって進行する。
式Iの化合物の無機酸または有機酸による酸付加塩は塩
基性のイミダゾリル化合物を06〜100℃の温度で水
性、水性/有機性(たとえばアルコール/水)または有
機性(たとえばアルコール類、アルコール/エーテル混
合物またはエーテル/石油エーテル混合物)の媒体中に
おいて相当する酸と共に混合することにより製造さ11
うる。
基性のイミダゾリル化合物を06〜100℃の温度で水
性、水性/有機性(たとえばアルコール/水)または有
機性(たとえばアルコール類、アルコール/エーテル混
合物またはエーテル/石油エーテル混合物)の媒体中に
おいて相当する酸と共に混合することにより製造さ11
うる。
また、本発明は式!の化合物またほこ几ら化合物の薬学
的に使用しうる酸付加塩全官有する製剤咳も関する。本
発明による製剤には薬学的に活性々成分だけ全含有する
かまたは従来からの薬学的に使用しうる担体物質と一緒
になって非経口投与用の他に外用(たとえば経口用また
は直腸用)のいくつかがある。活性成分含有の製剤はた
とえば錠剤、糖衣錠、カプセル、生薬、顆粒、溶液、乳
液または懸濁液のような所望の投与(形態)に適応した
単−投与量剤形で提供さ几るのが有利である。こ扛ら化
合物の投与量は通常1投与当シ1.0〜500mys好
ましくは5〜15omgである。こ牡ら製剤は1日に1
回または数回、好ましくは1日に2回または6回投与さ
れつるのが好ましい。
的に使用しうる酸付加塩全官有する製剤咳も関する。本
発明による製剤には薬学的に活性々成分だけ全含有する
かまたは従来からの薬学的に使用しうる担体物質と一緒
になって非経口投与用の他に外用(たとえば経口用また
は直腸用)のいくつかがある。活性成分含有の製剤はた
とえば錠剤、糖衣錠、カプセル、生薬、顆粒、溶液、乳
液または懸濁液のような所望の投与(形態)に適応した
単−投与量剤形で提供さ几るのが有利である。こ扛ら化
合物の投与量は通常1投与当シ1.0〜500mys好
ましくは5〜15omgである。こ牡ら製剤は1日に1
回または数回、好ましくは1日に2回または6回投与さ
れつるのが好ましい。
以下に本発明による化合物の製法全実施例により説明す
る。記載さnた融点はビュツヒ(Bu、echi)51
0融点測定器を用いて測定さf′したものであって未補
正の℃で示されている。工Rスペクトルはパーキンエル
マー257またはニコレットNl0−3600の装置で
、そして質険スペクトルハパリア7 MAT−511−
A(70eV)装置で読み取ら扛た。
る。記載さnた融点はビュツヒ(Bu、echi)51
0融点測定器を用いて測定さf′したものであって未補
正の℃で示されている。工Rスペクトルはパーキンエル
マー257またはニコレットNl0−3600の装置で
、そして質険スペクトルハパリア7 MAT−511−
A(70eV)装置で読み取ら扛た。
実施例 1
6−45−(2−メチル−1−イミダゾリルメチル)−
チェノ−2−イル〕−6−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−ピリダジン6Fの4−(5−(2−メチル
−1−イミダゾリル−メチル)−チェシー2−イル)−
4−オキソ酪酸、o、s4−のヒドラジン水和物および
50m/の水の混合物を100℃で2時゛間加熱した。
チェノ−2−イル〕−6−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−ピリダジン6Fの4−(5−(2−メチル
−1−イミダゾリル−メチル)−チェシー2−イル)−
4−オキソ酪酸、o、s4−のヒドラジン水和物および
50m/の水の混合物を100℃で2時゛間加熱した。
冷却後、沈殿した固体を沖去し、水洸しついで乾燥させ
た。
た。
収量1.4 f 、融点163〜165℃。
工R(KBr中) : 1665.16 (] 5Cm
−1Me(m/e):274(M+、15 %)、19
3(1(10%)、15B21%)、155(10%)
、122(45%) 実施例 2 6−[:5−(1−イミダゾリルメチル)−チェシー2
−イル〕−2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−
テトラヒドロ−ピリダジン8.71の4−(5−(1−
イミダゾリルメチル)−チェシー2−イル〕−4−オキ
ソ酪酸、2、9 rnl、のメチルヒドラジンおよび1
0[]mAの水の混合物を2時間90℃で加熱した。冷
却後、沈殿した固体を沖去し、クロロホルムに浴解し、
そのクロロホルム相を稀苛性ソーダ溶液ついで水で洗浄
し、硫酸す)lラム上で乾燥させそして蒸発させた。残
留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル/クロロ
ホルム)により精製(7そ(7て最後にエタノールから
再結晶させた。
−1Me(m/e):274(M+、15 %)、19
3(1(10%)、15B21%)、155(10%)
、122(45%) 実施例 2 6−[:5−(1−イミダゾリルメチル)−チェシー2
−イル〕−2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−
テトラヒドロ−ピリダジン8.71の4−(5−(1−
イミダゾリルメチル)−チェシー2−イル〕−4−オキ
ソ酪酸、2、9 rnl、のメチルヒドラジンおよび1
0[]mAの水の混合物を2時間90℃で加熱した。冷
却後、沈殿した固体を沖去し、クロロホルムに浴解し、
そのクロロホルム相を稀苛性ソーダ溶液ついで水で洗浄
し、硫酸す)lラム上で乾燥させそして蒸発させた。残
留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル/クロロ
ホルム)により精製(7そ(7て最後にエタノールから
再結晶させた。
収量1.62、融点121℃。
IR(KBr中) : 1637cm−1゜MS(m/
θ)+ 274(M+、39X)、207(100%)
、165(6%)、149(139に)、1ろ7(65
K)、12”(13%)。
θ)+ 274(M+、39X)、207(100%)
、165(6%)、149(139に)、1ろ7(65
K)、12”(13%)。
実施例
6−(5−(1−イミダゾリルメチル)−チェノ−2−
イル〕−3−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−ピリダジン2.64!i’の4−[5−
(1−イミダゾリルメチル)−fエン−2−イル〕−4
−オキソ酪酸、1、12 Fのフェニルヒドラジン、4
0m1の水および40Tnlのエタノールの混合物を還
流下で10時間攪拌した。冷却後、四合物金蒸発させ、
残留物をクロロホルム/稀苛性ソーダ浴液と共に振盪さ
せ、そのクロロホルム相を水洗し、乾燥させついで蒸発
させた。残留物をジイソヲロビルエーテル/酢酸エチル
から再結晶させた。
イル〕−3−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−ピリダジン2.64!i’の4−[5−
(1−イミダゾリルメチル)−fエン−2−イル〕−4
−オキソ酪酸、1、12 Fのフェニルヒドラジン、4
0m1の水および40Tnlのエタノールの混合物を還
流下で10時間攪拌した。冷却後、四合物金蒸発させ、
残留物をクロロホルム/稀苛性ソーダ浴液と共に振盪さ
せ、そのクロロホルム相を水洗し、乾燥させついで蒸発
させた。残留物をジイソヲロビルエーテル/酢酸エチル
から再結晶させた。
収量160 Q、融点178℃。
工R(KBr中) : 16283−1゜MSCm/e
〕:536(M+、46%)、269(75%)、12
2(17%)、105(74%)、77(100%)。
〕:536(M+、46%)、269(75%)、12
2(17%)、105(74%)、77(100%)。
実施例 4
6−[:4−(1−イミダゾリルメチル)−チェノ−2
−イル〕−6−オキソ−2,5,4,5−テトラヒドロ
−ピリダジン 5.61の4−[4−(1−イミダゾリルメチル)−チ
ェシー2−イル〕−4−オキソ酪酸、1.12のヒドラ
ジン水和物および50dの水の混合物音90℃で2時間
攪拌した。冷却後、沈殿した固体を炉去し、水洗しつい
で乾燥させた。
−イル〕−6−オキソ−2,5,4,5−テトラヒドロ
−ピリダジン 5.61の4−[4−(1−イミダゾリルメチル)−チ
ェシー2−イル〕−4−オキソ酪酸、1.12のヒドラ
ジン水和物および50dの水の混合物音90℃で2時間
攪拌した。冷却後、沈殿した固体を炉去し、水洗しつい
で乾燥させた。
収量5.21、融点178〜179℃。
IR(KBr中) : 1670c++1−1 。
MS(m/e 13 :260M+、47%)、 19
3(10[1% )、131 (5%)。
3(10[1% )、131 (5%)。
122(9チ)。
実施例1〜4と同様にして以下のものが製造されうる。
6− (5−(2−(2−メチル−1−イミダゾリル)
−エチルコーチエン−2−イル)−6−オキソ−2,5
,4,5−テトラヒドロ−ピリダジン、 6− (5−(3−(2−メチル−2−イミダゾリル)
−フロビル’]−チェ/−2−イル)−3−オキソ−2
,5,4,5−テトラヒドロ−ピリダジン、 6−(5−(4−(2−メチル−1−イミダゾリル)−
フチル〕−チェンー2−イル)−5−オキソ−2,3,
4,5−テトラヒドロ−ピリダジン。
−エチルコーチエン−2−イル)−6−オキソ−2,5
,4,5−テトラヒドロ−ピリダジン、 6− (5−(3−(2−メチル−2−イミダゾリル)
−フロビル’]−チェ/−2−イル)−3−オキソ−2
,5,4,5−テトラヒドロ−ピリダジン、 6−(5−(4−(2−メチル−1−イミダゾリル)−
フチル〕−チェンー2−イル)−5−オキソ−2,3,
4,5−テトラヒドロ−ピリダジン。
6− (5−[5−(2−メチル−1−イミダゾリル)
−ハンチル〕−チェンー2iル)−5−オキノー2.3
,4.5−テトラヒFローピリダジン、 6−(5−[6−(2−メチル−1−イミダゾリル)−
ヘキシルコーチエン−2−イル)−6−オキソ−2,3
,4,5−テトラヒドロ−ピリダジン、 6−(5−[7−(2−メチル−1−イミダゾリル)−
ヘプチルコーチエン−2−イル)−3−オキソ−2,3
,4,5−テトラヒドロ−ピリダジン、 6−(5−c8−(2−メチル−1−イミダゾリル)−
オクチルコーチエン−2−イル)−6−オキソ−2,3
,4,5−テトラヒドロ−ピリダジン、 6−(5−(2−エチル−1−イミダゾリルメチル)−
チェシー2−イル〕−5−オキソ−2,5,4,5−テ
トラヒドロ−ピリダジン、6−[5−(2−プロピル−
1−イミダゾリルメチル)−チェシー2−イル〕−6−
オキンー 2.3.4.5−テトラヒドロ−ピリダジン
、6−[5−(1−イミダゾリルメチル)−チェシー2
−イル〕−2−エチル−6−メキソー2.3.4.5−
テトラヒドロ−ピリダジン、6−[5−(1−イミダゾ
リルメチル)−チェシー2−イル〕−3−オキソ−2−
プロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ピリダジン
実施例 5 6−(5−(1−イミダゾリル)−テエンー2−イル〕
−5−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−ピリダジン a)4−(5−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イ
ル〕−6−メチル−4−オキソブチロニトリル 14、7 Vの5−(1−イミダノリル)−チオフェン
−2−アルデヒド(1,T、ohem、soc、 (c
l−J1970年第85頁により記載のようにして製造
、融点105〜107℃)、5.51の2−ブテン酸ニ
トリル、0.Blyのシアン化ナトリウムおよび200
atのジメチルポルムアミドの混合物r、窒素雰囲気
下で25℃において16時間IJ拌した。
−ハンチル〕−チェンー2iル)−5−オキノー2.3
,4.5−テトラヒFローピリダジン、 6−(5−[6−(2−メチル−1−イミダゾリル)−
ヘキシルコーチエン−2−イル)−6−オキソ−2,3
,4,5−テトラヒドロ−ピリダジン、 6−(5−[7−(2−メチル−1−イミダゾリル)−
ヘプチルコーチエン−2−イル)−3−オキソ−2,3
,4,5−テトラヒドロ−ピリダジン、 6−(5−c8−(2−メチル−1−イミダゾリル)−
オクチルコーチエン−2−イル)−6−オキソ−2,3
,4,5−テトラヒドロ−ピリダジン、 6−(5−(2−エチル−1−イミダゾリルメチル)−
チェシー2−イル〕−5−オキソ−2,5,4,5−テ
トラヒドロ−ピリダジン、6−[5−(2−プロピル−
1−イミダゾリルメチル)−チェシー2−イル〕−6−
オキンー 2.3.4.5−テトラヒドロ−ピリダジン
、6−[5−(1−イミダゾリルメチル)−チェシー2
−イル〕−2−エチル−6−メキソー2.3.4.5−
テトラヒドロ−ピリダジン、6−[5−(1−イミダゾ
リルメチル)−チェシー2−イル〕−3−オキソ−2−
プロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ピリダジン
実施例 5 6−(5−(1−イミダゾリル)−テエンー2−イル〕
−5−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−ピリダジン a)4−(5−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イ
ル〕−6−メチル−4−オキソブチロニトリル 14、7 Vの5−(1−イミダノリル)−チオフェン
−2−アルデヒド(1,T、ohem、soc、 (c
l−J1970年第85頁により記載のようにして製造
、融点105〜107℃)、5.51の2−ブテン酸ニ
トリル、0.Blyのシアン化ナトリウムおよび200
atのジメチルポルムアミドの混合物r、窒素雰囲気
下で25℃において16時間IJ拌した。
水を加えた後、その混合物をクロロホルムで抽出゛いそ
のクロロホルム相を水洗し、乾燥させ、蒸発させそして
残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルIクロ
ロポルム/メタノール)により精製した。
のクロロホルム相を水洗し、乾燥させ、蒸発させそして
残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルIクロ
ロポルム/メタノール)により精製した。
収量9.4 f 、融点112〜114℃。
工R(KBr中) : 2245.1648cm−1゜
ME(+n/e):245(M %37%)、177
(100%)、149(17%)、122(8%)、1
05(149に)。
ME(+n/e):245(M %37%)、177
(100%)、149(17%)、122(8%)、1
05(149に)。
b)4−1:5−(1−イミダゾリル)−チェシー2−
イル〕−3−メチル−4−オキソ陥l吸6.72のオキ
ソブチロニトリル全還流下で6時間50m1の18%塙
酸中において加熱した。
イル〕−3−メチル−4−オキソ陥l吸6.72のオキ
ソブチロニトリル全還流下で6時間50m1の18%塙
酸中において加熱した。
冷却後、苛性ソーダ溶液でpH9に調整しそしてその混
合物をクロロホルムで洗浄した。ついでそのpH″’F
r: 6.5に調整した。沈殿した固体を戸数しついで
乾燥させた。P液を蒸発させて80ゴのタリ留容邦にし
、これをさらに精製しないで次工程に進めた。
合物をクロロホルムで洗浄した。ついでそのpH″’F
r: 6.5に調整した。沈殿した固体を戸数しついで
乾燥させた。P液を蒸発させて80ゴのタリ留容邦にし
、これをさらに精製しないで次工程に進めた。
収量0.45 f 、融点180〜182℃0工R(K
Br中) : 1721.16313c+n−1゜MS
CI]I/θ):264(M+、 30%)、177(
100%)、149(17%)、122(8%)、10
5(16%)。
Br中) : 1721.16313c+n−1゜MS
CI]I/θ):264(M+、 30%)、177(
100%)、149(17%)、122(8%)、10
5(16%)。
c)6−〔5−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イ
ル〕−5−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−ピリダジン前記5b)の水溶液を90℃で2
時間6−のヒドラジン水和物と共に攪拌する。冷却で沈
殿する固体を少量のクロロホルムから再結晶させる。
ル〕−5−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−ピリダジン前記5b)の水溶液を90℃で2
時間6−のヒドラジン水和物と共に攪拌する。冷却で沈
殿する固体を少量のクロロホルムから再結晶させる。
収量3.5 F 、融点259〜241℃。
工R(KBr中) : 1677m−1゜MS[:Tr
Ve]!260(M+、100%)、245(12%)
、205(16%)、189(14%)、R5(6%)
、149(6%)。
Ve]!260(M+、100%)、245(12%)
、205(16%)、189(14%)、R5(6%)
、149(6%)。
実施例 6
6−(5−(1−イミダゾリル)−チェシー2−イル)
−2,5−ジメチル−6−オキノー2.3.4.5−
テトラヒドロ−ピリダジン 実施例5b)からの400 Nのオキソ酪酸、86ゴの
メチルヒドラジンおよび10dの水からなる混合物を9
0℃で2時間攪拌した。冷却後、混合物をクロロホルム
で抽出し、そのクロロホルム相を蒸発させそして残留物
全薄層クロマトグラフィー〔シリカゲル調製さnたプレ
ート60F 254 %クロロホルム/メタノール(9
0/10))によシ精製した。
−2,5−ジメチル−6−オキノー2.3.4.5−
テトラヒドロ−ピリダジン 実施例5b)からの400 Nのオキソ酪酸、86ゴの
メチルヒドラジンおよび10dの水からなる混合物を9
0℃で2時間攪拌した。冷却後、混合物をクロロホルム
で抽出し、そのクロロホルム相を蒸発させそして残留物
全薄層クロマトグラフィー〔シリカゲル調製さnたプレ
ート60F 254 %クロロホルム/メタノール(9
0/10))によシ精製した。
収量14myx融A134〜136℃。
Rf値: 0.55゜
MSCm%e):274(M+、 100%)、259
(4%)、205(16%)、189(20’X)、1
63(6%)、71(21%)。
(4%)、205(16%)、189(20’X)、1
63(6%)、71(21%)。
実施例 7
6−(5−(2−メチル−1−イミダゾリル)−チェソ
ー2−イル〕−5−メチル−3−オキソ−2,3,4,
5−テトラヒドロ−ピリダジン1fの5−(2−メチル
−1−イミダゾリル)−チオフェン−2−アルデヒド(
m、p、86〜88℃ハフ 00 M9の2−ブテン酸
ニトリル、41 Qのシアン化ナトリウムおよび25d
のジメチルホルムアミドからなる混合物を窒素雰囲気下
で6日間攪拌した。水を加えた後混合物をクロロホルム
で抽出し、その有機相を水洗し、乾燥させついで蒸発さ
せた。残留物(300y+g:l−2時間20 meの
18%+4酸と共に還流温度に保持した。
ー2−イル〕−5−メチル−3−オキソ−2,3,4,
5−テトラヒドロ−ピリダジン1fの5−(2−メチル
−1−イミダゾリル)−チオフェン−2−アルデヒド(
m、p、86〜88℃ハフ 00 M9の2−ブテン酸
ニトリル、41 Qのシアン化ナトリウムおよび25d
のジメチルホルムアミドからなる混合物を窒素雰囲気下
で6日間攪拌した。水を加えた後混合物をクロロホルム
で抽出し、その有機相を水洗し、乾燥させついで蒸発さ
せた。残留物(300y+g:l−2時間20 meの
18%+4酸と共に還流温度に保持した。
混合物全冷却後、そnを苛性ソーダm液でpH9に調整
し、その混合物全クロロホルムで抽出しそして水性相を
稀塙酸でpH7に調整した。残留容量が50rntにな
るまで蒸発させた後、0.5mlのヒドラジン水和物を
加えそしてその混合物を90℃で18時間攪拌した。冷
却およびクロロホルム抽出の後に、抽出物を蒸発させそ
して残留物をクロマトグラフィーによシ精製した〔シリ
カゲル調製さnたプレート60I’ 254 % クロ
ロホルム/メタノール(90/10))。
し、その混合物全クロロホルムで抽出しそして水性相を
稀塙酸でpH7に調整した。残留容量が50rntにな
るまで蒸発させた後、0.5mlのヒドラジン水和物を
加えそしてその混合物を90℃で18時間攪拌した。冷
却およびクロロホルム抽出の後に、抽出物を蒸発させそ
して残留物をクロマトグラフィーによシ精製した〔シリ
カゲル調製さnたプレート60I’ 254 % クロ
ロホルム/メタノール(90/10))。
収量30〜、融点195〜197℃。
Rf値=05゜
MS[m/e):274CM+、100%)、259(
9%)、217(10%)、206(16%)。
9%)、217(10%)、206(16%)。
実施例 8
6−(4−(1−イミダゾリ/1. )−チェソー2−
イル〕−5−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−ピリダジン a)4−(4−(1−イミダゾリル)−チェソー2−イ
ル〕−5−メチル−4−オキソブチロニトリル 実施例5a)と同様にしてろ1の(1−イミダゾリル)
−チオフェン−2−アルデヒド(m、p。
イル〕−5−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−ピリダジン a)4−(4−(1−イミダゾリル)−チェソー2−イ
ル〕−5−メチル−4−オキソブチロニトリル 実施例5a)と同様にしてろ1の(1−イミダゾリル)
−チオフェン−2−アルデヒド(m、p。
127〜160℃)、2.61の2−ブテン酸ニトリル
、0.45Fのシアン化ナトリウムおよび5〇−のジメ
チルホルムアミドを用いて反応を実施する。
、0.45Fのシアン化ナトリウムおよび5〇−のジメ
チルホルムアミドを用いて反応を実施する。
収量391、融点116℃。
IR(KBr中) : 2252.1654cm−1゜
MS(m/e):245(M+、 38%)、177(
100%)、149(11%)、122(5%)、10
5(12%)。
MS(m/e):245(M+、 38%)、177(
100%)、149(11%)、122(5%)、10
5(12%)。
b)4−[4−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イ
ル〕−3−メチル−4−オキソ酪酸 実株例8a)からの67fのオキソブチロニトリル全6
00dの16%塩酸中で5時間還流下で加熱した。冷却
後、そのpHi 6N苛性ソーダ溶液で6.4に調整し
、沈殿した固体物質をP取し、水洗しついで乾燥させた
。
ル〕−3−メチル−4−オキソ酪酸 実株例8a)からの67fのオキソブチロニトリル全6
00dの16%塩酸中で5時間還流下で加熱した。冷却
後、そのpHi 6N苛性ソーダ溶液で6.4に調整し
、沈殿した固体物質をP取し、水洗しついで乾燥させた
。
収量63.6 F、融点260〜251℃。
工R(KBr中) 71718.1668cm−1゜M
SCm/e ) : 264(M+、59%)、195
(12%)、177(100%)、149(1396)
、122(5%)、105(11%)。
SCm/e ) : 264(M+、59%)、195
(12%)、177(100%)、149(1396)
、122(5%)、105(11%)。
C)6−[4−(1−イミダゾリル)−チェソー2−イ
ル〕−5−メチル−6−オキソ−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−ピリダジン実施例8b)からの26.4 F
のオキソ酪酸を200 meの水中で61のヒドラジン
水和物と共に2時間還流下で攪拌した。熱い状態で沈殿
した生成物を熱いうちに戸数し、水洗しついで乾燥させ
た。
ル〕−5−メチル−6−オキソ−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−ピリダジン実施例8b)からの26.4 F
のオキソ酪酸を200 meの水中で61のヒドラジン
水和物と共に2時間還流下で攪拌した。熱い状態で沈殿
した生成物を熱いうちに戸数し、水洗しついで乾燥させ
た。
収着17.7 f 、融点225℃。
工R(KBr中) : 1671cm−1゜MS(m/
e):、2600A+、100%)、245(10%)
、217(3%)、203(19%)、189(16%
)、176(7’X)、148(7%)、121(5%
)。
e):、2600A+、100%)、245(10%)
、217(3%)、203(19%)、189(16%
)、176(7’X)、148(7%)、121(5%
)。
以下のものが実施例5〜8と同様の方法で製造さfした
。
。
6−(:5−(1−イミダゾリル)−チェシー2−イル
〕−6−オキソ−2,5,4,5−テトラヒドロ−ピリ
ダジン、 6−[5−(1−イミダゾリル)−チェシー2−イル〕
−2−メチル−6−オキソ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−ピリダジン、 6−(5−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル〕
−4−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−ピリダジン、 6−(5−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル〕
−5−エチル−6−オキソ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−ピリダジン、 6−[5−(2−メチル−1−イミダゾリル)−チェノ
−2−イル〕−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−ピリダジン、 6−(5−(2−エチル−1−イミダゾリル)−チェノ
−2−イル〕−5−メチル−6−オキソ−2,3,4,
5−テトラヒドロ−ピリダジン、6−[5−(2−フェ
ニル−1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル〕−5−
メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−
ピリダジン、6−(4−(1−イミダゾリル)−チェノ
−2−イル〕−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−ピリダジン、 6−[:4−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル
〕−5−エチル−6−オキソ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−ピリダジン、 6−C4−C2−メチル−1−イミダゾリル)−チェノ
−2−イル〕−5−メチル−6−オキソ−2,3,4,
5−テトラヒドロ−ピリダジン。
〕−6−オキソ−2,5,4,5−テトラヒドロ−ピリ
ダジン、 6−[5−(1−イミダゾリル)−チェシー2−イル〕
−2−メチル−6−オキソ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−ピリダジン、 6−(5−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル〕
−4−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−ピリダジン、 6−(5−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル〕
−5−エチル−6−オキソ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−ピリダジン、 6−[5−(2−メチル−1−イミダゾリル)−チェノ
−2−イル〕−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−ピリダジン、 6−(5−(2−エチル−1−イミダゾリル)−チェノ
−2−イル〕−5−メチル−6−オキソ−2,3,4,
5−テトラヒドロ−ピリダジン、6−[5−(2−フェ
ニル−1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル〕−5−
メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−
ピリダジン、6−(4−(1−イミダゾリル)−チェノ
−2−イル〕−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−ピリダジン、 6−[:4−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル
〕−5−エチル−6−オキソ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−ピリダジン、 6−C4−C2−メチル−1−イミダゾリル)−チェノ
−2−イル〕−5−メチル−6−オキソ−2,3,4,
5−テトラヒドロ−ピリダジン。
実施例 9
6−(5−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル〕
−5−メチル−6−オキソ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−ピリダジンフマル[it200 malの6−(
5−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル〕−5−
メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−
ピリダジンおよび89パ2のフマル酸のr昆合1勿を5
0ゴのエタノール中において溶液が生成さnるまで加熱
した。
−5−メチル−6−オキソ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−ピリダジンフマル[it200 malの6−(
5−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イル〕−5−
メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−
ピリダジンおよび89パ2のフマル酸のr昆合1勿を5
0ゴのエタノール中において溶液が生成さnるまで加熱
した。
ついでこのmii蒸発させそして残留物を乾燥させた。
収@1214Q%融点188〜190℃(分解)。
:[R(KBr中) : 1708.1650.161
5G−’。
5G−’。
たとえば塩酸塩、硫酸水素塩などのような無磯塩の他に
しゆう酸塩、こはく酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、酒
石酸塩などが実がq919と同様の方法で製造されうる
。
しゆう酸塩、こはく酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、酒
石酸塩などが実がq919と同様の方法で製造されうる
。
ベシュレンクテル・ハフツング
//(C07D 409/14
233100 7133−4
C2371006970−4C 333100’) 8214
−4C@発 明 者 ゲリット・プロプ ドイツ連邦共和国デー−5024プ ルハイム・モーノ・ブルーメン ヴ工−り25 0発 明 者 ハーラルト・ボルベ ドイツ連邦共和国デー−5000ケ ルン40リユー・ベツカーシュト ラーセ5 (l 明 者 ヨーゼフ・ペーテル・レールドイツ連
邦共和国デー−4010ヒ ルデン0ヘンケンハイデ55 0発 明 者 イレーシュテファニー・ドペルフエルト ドイツ連邦共和国デー−5010グ レツセン・イム・プルフッエル トヒエン35
C2371006970−4C 333100’) 8214
−4C@発 明 者 ゲリット・プロプ ドイツ連邦共和国デー−5024プ ルハイム・モーノ・ブルーメン ヴ工−り25 0発 明 者 ハーラルト・ボルベ ドイツ連邦共和国デー−5000ケ ルン40リユー・ベツカーシュト ラーセ5 (l 明 者 ヨーゼフ・ペーテル・レールドイツ連
邦共和国デー−4010ヒ ルデン0ヘンケンハイデ55 0発 明 者 イレーシュテファニー・ドペルフエルト ドイツ連邦共和国デー−5010グ レツセン・イム・プルフッエル トヒエン35
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式I 1 4 (式中 R1、R2、R3およびR4は同一かまたは異
なることができ、各々は独立して水素原子、01〜4低
級アルキル残基またはフェニル残基を意味し、mはOま
たは1〜8の整数全示す)?有するが、ただし式中H1
,R2、R5およびR4のすべてが水素を意味しそして
mが0以外である2、5−ジ置換チオフェン残基金有す
る化金物を除いた式Iのイミダゾリルアルキルナエン−
2−イルーテトラヒFロピリダジン類。 2)6−(5−(2−メチル−1−イミダゾリルメチル
)チェノ−2−イル〕−5−オキソ−2,3,4,5−
テトラヒドロ−ピリダジンおよびそれの薬学的に許容し
うる塩である前記特許請求の範囲第1項記載の化合物。 5)6−[5−(1−イミダゾリルメチル)−チェノ−
2−イル〕−2−メチル−6−オキソ−2,3,4,5
−テトラヒドロ−ピリダジンおよびそnの薬学的に許容
しうる塩である前記特許請求の範囲第1項記載の化合物
。 4)6−(5−(1−イミダゾリルメチル)−チェノ−
2−イル〕−6−オキソ−2−フェニル−2,5,4,
5−テトラヒドロ−ピリダジンおよびそnの薬学的に許
容しうる塩である前記特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 5)6−(4−(1−イミダゾリルメチル)−チェノ−
2−イル〕−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−ピリダジンおよびそnの薬学的に許容し9る塩であ
る前記特許請求の範囲第1項記載の化合物。 6)6−[:5−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−
イル〕−5−メチル−3−オキンー2.3,4.5−テ
トラヒドロ−ピリダジンおよびそれの薬学的にγ「容し
うる塩である前記特許請求の範囲第1項記載の化合物。 7)6−[5−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−イ
ル:] −2,5−ジメチル−6−オキソ−2,3,4
,5−テトラヒドロ−ピリダジンおよびそれの薬学的に
許容しうる塩である前記特許請求の範囲mIJJA記載
の化合物。 8)6−[:5−(2−メチル−1−イミダゾリル)−
チェノ−2−イル〕−5−メチル−6−オキソ−2,3
,4,5−テトラヒドロ−ピリダジンおよび七nの薬学
的に許容しうる塩である前記特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 9)6−1:4−(1−イミダゾリル)−チェノ−2−
イル〕−5−メチル−6−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−ピリダジンおよびそハの薬学的に許容しう
る塩である前記特許請求の範囲第1項記載の化合物。 10)一般式■ 1 (式中、m、R’、R2およびR3は式Iに関して記載
の意味を有しそしてR5は水素または01〜6アルキル
を示す)の4−((1−イミダゾリル)−アルキル−チ
ェシー2−イル〕−4−オキン酪酸またはそれのエステ
ルを、必要によりアミツリシスおよび縮合の反応に普通
に使用される触媒の助けKよ、930°〜150℃好甘
しくけ80°〜100℃の湯度で水性、水性/アルコ−
)V性またはアルコール性の媒体中あるいは選択さf″
Lだ条件下で不活性であるたとえばジオキサンまたはジ
メチルホルムアミドのような溶媒中おるいはそnらの水
またはアルコールとの混合物中K k イテ弐mH2N
−NH −R4 III(式中RAは式■に
関して記載の意味を有する)のヒドラジン化合物または
それの水オU物あるい(は塩と反応させることを特徴と
する特許 合物の製法。 11)前記特許請求の範囲第1〜9項および第12項の
いず庇か一つに記載のイヒ合物全桑学的に許容しうる担
体と一緒に含有する薬学畝組成′吻。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3241102.2 | 1982-11-06 | ||
DE19823241102 DE3241102A1 (de) | 1982-11-06 | 1982-11-06 | Imidazolylalkylthienyl-tetrahydropyridazine und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59108781A true JPS59108781A (ja) | 1984-06-23 |
JPH054391B2 JPH054391B2 (ja) | 1993-01-19 |
Family
ID=6177509
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58206078A Granted JPS59108781A (ja) | 1982-11-06 | 1983-11-04 | イミダゾリルアルキルチエニル−テトラヒドロピリダジン類およびその製法 |
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Country | Link |
---|---|
US (1) | US4643998A (ja) |
EP (1) | EP0112987B1 (ja) |
JP (1) | JPS59108781A (ja) |
AT (1) | ATE26274T1 (ja) |
DE (2) | DE3241102A1 (ja) |
DK (1) | DK156660C (ja) |
ES (1) | ES527027A0 (ja) |
GR (1) | GR78945B (ja) |
IE (1) | IE56127B1 (ja) |
PT (1) | PT77616B (ja) |
ZA (1) | ZA837976B (ja) |
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---|---|---|---|---|
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DE3606105A1 (de) * | 1986-02-26 | 1987-08-27 | Nattermann A & Cie | Verfahren zur herstellung von imidazolyl-thiophenaldehyden |
DE3626865A1 (de) * | 1986-08-08 | 1988-02-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
US5958926A (en) * | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
US6004925A (en) | 1997-09-29 | 1999-12-21 | J. L. Dasseux | Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders |
US6046166A (en) * | 1997-09-29 | 2000-04-04 | Jean-Louis Dasseux | Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders |
US6037323A (en) * | 1997-09-29 | 2000-03-14 | Jean-Louis Dasseux | Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders |
US6518412B1 (en) * | 1997-09-29 | 2003-02-11 | Jean-Louis Dasseux | Gene therapy approaches to supply apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders |
US7217785B2 (en) * | 2001-05-09 | 2007-05-15 | The Regents Of The University Of California | Cysteine-containing peptides having antioxidant properties |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
DE102004036075B3 (de) * | 2004-07-24 | 2006-02-16 | Bos Gmbh & Co. Kg | Anordnung für Seitenfensterrollo |
CA2628570A1 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Combinatorx, Incorporated | Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
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