JPS59108781A - イミダゾリルアルキルチエニル−テトラヒドロピリダジン類およびその製法 - Google Patents
イミダゾリルアルキルチエニル−テトラヒドロピリダジン類およびその製法Info
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- JPS59108781A JPS59108781A JP58206078A JP20607883A JPS59108781A JP S59108781 A JPS59108781 A JP S59108781A JP 58206078 A JP58206078 A JP 58206078A JP 20607883 A JP20607883 A JP 20607883A JP S59108781 A JPS59108781 A JP S59108781A
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- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なイミダゾリルアルキルチェニル−テトラ
ヒドロピリダジン類およびそ扛らの生理学的に許容しう
る酸付加塩、そｎらの製法および医薬品における活性成
分としてのそ２１７らの使用に関する。
ヒドロピリダジン類およびそ扛らの生理学的に許容しう
る酸付加塩、そｎらの製法および医薬品における活性成
分としてのそ２１７らの使用に関する。
本発明のイミダゾリルアルキルチェニノレーテトラヒＦ
ロピリダジン類は一般式Ｉ 昔４ （式中、Ｒ１、Ｒ２ｔ Ｒ’およびＲ４は同じかまたは
異なることができ、互いに独立して水素原子，Ｏｊ〜４
低級アルキル残基またはフエニル残基全表わす； が
、他方ｍは０または１〜８の整数を示す）に相当するが
、しかし式中Ｒ１、Ｒ２，Ｒ５およぴＲ４が同時に水素
を表わしそしてｍが０以外である２．５−ジ置換チオフ
ェン残基金有する化合物は除外する。特に好ましい化合
物は式中ｍがＯでありそしてピリダジン環が５−位置に
メチル基金１する２、５−ジ置換または２．４−ジ置換
のチオフェン残基を有する化合物である。
ロピリダジン類は一般式Ｉ 昔４ （式中、Ｒ１、Ｒ２ｔ Ｒ’およびＲ４は同じかまたは
異なることができ、互いに独立して水素原子，Ｏｊ〜４
低級アルキル残基またはフエニル残基全表わす； が
、他方ｍは０または１〜８の整数を示す）に相当するが
、しかし式中Ｒ１、Ｒ２，Ｒ５およぴＲ４が同時に水素
を表わしそしてｍが０以外である２．５−ジ置換チオフ
ェン残基金有する化合物は除外する。特に好ましい化合
物は式中ｍがＯでありそしてピリダジン環が５−位置に
メチル基金１する２、５−ジ置換または２．４−ジ置換
のチオフェン残基を有する化合物である。
本発明による化合物の例としてはたとえば６１５−（イ
ミダゾリルメチル）−チェノ−２−イル〕−６−オキソ
−２−フェニル−２，５，４，５−テトラヒドロ−ピリ
ダジン、６−（４−（１−イミダゾリルメチル）−チェ
ノ−２−イル〕−６−オキソ−２，５，４，５−テトラ
ヒドロ−ピリダジン、６−、 ［５−（１−イミダゾリ
ル）−チェノ−２−イル〕−５−メチル−６−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリダジン、６−〔５
−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕−２，５
−ジメチル−５−オキソ−２，６，４，５−テトラヒド
ロ−ピリダジン、６−（５−（２−メチル−１−イミダ
ゾリル）−チェノ−２−イル〕−５−メチル−５−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリダジン、およ
び６−Ｃ４−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル
）−５−メチル−５−オキソ−２，５，４，５−テトラ
ヒドロ−ピリダジンがおばら扛る。
ミダゾリルメチル）−チェノ−２−イル〕−６−オキソ
−２−フェニル−２，５，４，５−テトラヒドロ−ピリ
ダジン、６−（４−（１−イミダゾリルメチル）−チェ
ノ−２−イル〕−６−オキソ−２，５，４，５−テトラ
ヒドロ−ピリダジン、６−、 ［５−（１−イミダゾリ
ル）−チェノ−２−イル〕−５−メチル−６−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリダジン、６−〔５
−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕−２，５
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ロ−ピリダジン、６−（５−（２−メチル−１−イミダ
ゾリル）−チェノ−２−イル〕−５−メチル−５−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリダジン、およ
び６−Ｃ４−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル
）−５−メチル−５−オキソ−２，５，４，５−テトラ
ヒドロ−ピリダジンがおばら扛る。
また式Ｉの化合物の酸付加塩も包含さ扛る。
たとえば塩酸、臭化水累酸、硫酸またはりん酸の塩ある
いはたとえば相当するカルボン酸たとえば酢酸、プロパ
ン酸、しゆう酸、マロン酸、グリコール酸、こはく酸、
マレイン酸、フマル酸、りんご酸、クエン酸、歯石酸の
ような有機酸の塩のような酸付加塩が薬学的に使用する
のに好ましい。
いはたとえば相当するカルボン酸たとえば酢酸、プロパ
ン酸、しゆう酸、マロン酸、グリコール酸、こはく酸、
マレイン酸、フマル酸、りんご酸、クエン酸、歯石酸の
ような有機酸の塩のような酸付加塩が薬学的に使用する
のに好ましい。
式Ｉの化合物はピリダジン環の４および５位置にキラリ
ティーの中心ｅ！し、置換基Ｒ２および／またはＲ５が
水素以外であるならはそれらはそれに応じてラセミ混合
物とし−てかまたはエナンチオマーの形態で存在しうる
。ラセミ混合物の分離が望ましい場合にはこ几はたとえ
ばジベンゾイル酒石酸または樟脳−１０−スルホン酸の
ような光学活性酸を用いてそｎ自体既知の方法により、
ジアステレオマー塩の生成または光学活性カラム物質上
でのクロマトグラフィーにより有効に実施さｎる。
ティーの中心ｅ！し、置換基Ｒ２および／またはＲ５が
水素以外であるならはそれらはそれに応じてラセミ混合
物とし−てかまたはエナンチオマーの形態で存在しうる
。ラセミ混合物の分離が望ましい場合にはこ几はたとえ
ばジベンゾイル酒石酸または樟脳−１０−スルホン酸の
ような光学活性酸を用いてそｎ自体既知の方法により、
ジアステレオマー塩の生成または光学活性カラム物質上
でのクロマトグラフィーにより有効に実施さｎる。
本発明による式Ｉの化合物は価値ある薬理学的性質を有
する。特にそｎらは抗血栓症作用の他に顕著な降圧作用
全嘴する点に特色がある。
する。特にそｎらは抗血栓症作用の他に顕著な降圧作用
全嘴する点に特色がある。
またそｎらはアラキドン酸の代謝に影響しそしてＰＡＦ
（血小板活性化因子）により支配さｎるある釉の生理
学上の過程に関して拮抗質活性を示す。さらに式Ｉの化
合物は喘息に好ましい影響余有しそして抗リウマチ作用
および抗アテローム性動脈硬化作用を示す。したがって
それらは特に人の場合の心臓血管疾患および面枠塞栓疾
病の治療に使用さｎうる。
（血小板活性化因子）により支配さｎるある釉の生理
学上の過程に関して拮抗質活性を示す。さらに式Ｉの化
合物は喘息に好ましい影響余有しそして抗リウマチ作用
および抗アテローム性動脈硬化作用を示す。したがって
それらは特に人の場合の心臓血管疾患および面枠塞栓疾
病の治療に使用さｎうる。
所望により式Ｉの化合物は利尿剤およびβ−遮断剤と一
緒にすることができる。
緒にすることができる。
本発明による式１の物質の製造は式■においてＲ１、Ｒ
２、Ｒ５およびｍが式Ｉに記載の意味を有しそしてＲ５
が水素または０１〜６アルキルを示す４−〔（イミダゾ
リルアルキル）チェシ酪酸−イル〕−４−オキソ酪酸捷
たはそｎらのアルキルエステルを必要によりアミツリシ
スおよび縮合の反応に従来よシ使用さＶ、ている触媒の
助けをかりて６０°〜１５０℃の温度で水性、水性／ア
ルコール性またはアルコール性の媒体中あるいは選択さ
ｎた条件下で不活性な浴媒たとえばジオキサン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド中あるいはぞｎらの水または
アルコールとの混合物中において、たとえばエタノール
または水中て好寸しくは８０°〜１００℃において酸化
バリウムを甲いて式ＩｎにおいてＲ４が式■に記載の意
味を有するヒドラジン化合物、その水和物または塩（た
とえば塩酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩など）と反応させる
ことにより実施される。
２、Ｒ５およびｍが式Ｉに記載の意味を有しそしてＲ５
が水素または０１〜６アルキルを示す４−〔（イミダゾ
リルアルキル）チェシ酪酸−イル〕−４−オキソ酪酸捷
たはそｎらのアルキルエステルを必要によりアミツリシ
スおよび縮合の反応に従来よシ使用さＶ、ている触媒の
助けをかりて６０°〜１５０℃の温度で水性、水性／ア
ルコール性またはアルコール性の媒体中あるいは選択さ
ｎた条件下で不活性な浴媒たとえばジオキサン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド中あるいはぞｎらの水または
アルコールとの混合物中において、たとえばエタノール
または水中て好寸しくは８０°〜１００℃において酸化
バリウムを甲いて式ＩｎにおいてＲ４が式■に記載の意
味を有するヒドラジン化合物、その水和物または塩（た
とえば塩酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩など）と反応させる
ことにより実施される。
この反応は以下の反応式により表わされる。
１
４
弐〇の出発物質は特に以下のものである。
４−４５−（１−イミダゾリルメチル）−チェノー２−
イル〕−４−オキソ陥酸およびそのＣ１，、−６−アル
キルエステル、 ４−［：５−（２−メチル−１−イミダゾリルメチル）
−チェノ−２−イル〕−４−オキソ酢酸およびその０１
〜６−アルキルエステル、４−（：５−（２−エチル−
１−イミダゾリルメチル）−チェノー２−イル〕−４−
オキソ陥酸およびその０１〜６−アルキルエステル、４
−Ｃ５−（２−プロピル−１−イミダゾリルメチル）−
チェノ−２−イル〕−４−オキン酪酸およびその０１〜
６−アルキルエステル、４−（５−［：２−（２−メチ
ル−１−イミダゾリル）−エチルコーチエン−２−イル
）−４−オキソ酪酸およびその０１〜６−アルキルエス
テル、４− （５−［５−（２−メチル−１−イミダゾ
リル）−フロビルクーチエン−２−イル）−４−オキソ
酪酸およびその０１〜６−アルキルエステル、 ４−（５−［４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−
−ｙ−ｙ−ル〕−チェンー２−イル）−４−オキソ酪酸
およびそのＣ１〜６−アルキルエステル、４−（５−（
５−（２−メチル−１−イミダゾリル）−ハンチル〕−
チェンー２−１ル）−４−オキソ酪酸およびその０１〜
６−アルキルエステル、 ４−（５−［：６−（２−メチル−１−イミダゾリル）
−ヘキシルコーチエン−２−イル）−４−オキソ酪削お
よびその０１〜６−アルキルエステル、 ４− （５−Ｃ７−（２−メチル−１−イミダゾリル）
−ヘプチルコーチエン−２−イル）−４−オキソ酪酸お
よびその０１〜６−アルキルエステル、 ４−（ｓ−〔８−（２−メチル−１−イミダゾリル）−
オクチルコーチエン−２−イル）−４−オキソ酪酸およ
びその０１〜６−アルキルエステル、 ４−［４−（１−イミダゾリルメチル）−チェノ−２−
イル〕−４−オキソ酪酸およびその０１．６−アルキル
エステル、 ４−Ｃ４−Ｃ２−メチル−１−イミダゾリルメチル）−
チェノ酪酸−イル〕−４−オキソ酪酸オよびその０１〜
６′″アルキルエステル、４−（４−（２−エチル−１
−イミダゾリルメチル）−チェノ−２−イル〕−４−オ
キソ酪酸およびその０１〜６−アルキルエステル、４−
（４−（２−プロピル−１−イミダゾリルメチル）−チ
ェノ−２−イル〕−４−オキソ酪酸およびその自〜６−
アルキルエステル、４−［５−（１−イミダゾリル）−
チェノ−２−イル〕−４−オキソ酪酸およびそのＣ１〜
６−アルキルエステル、 ４−（５−（１−イミダゾリル）−チェン−２−イルク
ー２−メチル−４−オキソ酪酸およびそのｑ〜６−アル
キルエステル、 ４−［５−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕
−６−メチル−４−オキソ酪酸およびそのＣ１，６−ア
ルキルエステル、 ４−［５−（１−イミダゾリル）−チェシー２−イル〕
−２−エチル−４−オキソ酪酸およヒソ（７）０１．６
−アルキルエステル、４−［：５−（１−イミダゾリル
）−チェノ−２−イル〕−６−ニチルー４−オキソ酪酸
およびそのＣ１，６−アルキルエステル、 ４−（５−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕
−４−オキソ−２−プロピル−酪酸およびその０１〜６
−アルキルエステル、４−（５−（１−イミダゾリル）
−チェノ−２−イル〕−４−オキソ−６−プロピル−酪
酸およびその０１〜６−アルキルエステル、４−（５−
（１−イミダゾリル）−チェシー２−イル〕−−イソプ
ロピル−４−オキソ酪酸およびその０１〜６−アルキル
エステル、４−［５−（１−イミダゾリル）−チェノ−
２−イル〕−４−オキソ−２−フェニル−酪酸およびそ
のＣ１〜６−アルキルエステル、４−［５−（１−イミ
ダゾリル）−チェノ−２−イル〕−４−オキソ−６−フ
ェニル−酪酸およびその０１〜６−アルキルエステル、
４−［５−（２−メチル−１−イミダゾリル）−チェノ
−２−イル〕−４−オキソ酪酸およびそのＣ１，６−ア
ルキルエステル、 ４−［５−’（２−メチル−１−イミダゾジノリーチエ
ン−２−イル〕−２−メチル−４−オキソ酪酸およびそ
の０１〜６−アルキルエステル、４−１１５−（２−メ
チル−１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕−３−
メチル−４−オキノー酪酸およびその自〜６−アルキル
エステル、４−Ｃ３−（２−エチル−１−イミダゾリル
）−チェノ−２−イル〕−４−オキソ酪酸および−ｔ［
１０１〜６−アルキルエステル、４−［５−（２−エチ
ル−１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕−２−メ
チル−４−オキソ酪酸およびそのｑ〜６−アルキルエス
テル、４−（５−（２−エチル−１−イミダゾリル）−
チェノ−２−イル〕−５−メチル−４−オキソ酪酸およ
びそのＣ１〜６−アルキルエステル、４−（５−（２−
プロピル−１−イミダソ゛リル）−チェノ−２−イル〕
−４−オキソ酪酸およびそのＣ１〜６−アルキルエステ
ル、４−［５−（２−プロピル−１−イミダソ゛リル）
−チェノ−２−イル〕−６−メチルー４−オキソ酪酸お
よびその０１〜６−アルキルエステル、４−（５−（２
−フェニル−１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕
−６−メチル−４−オキソ酪酸およびそのＣ１〜６−ア
ルキルエステル、４−（４−（１−イミダゾリル）−チ
ェノ−２−イル〕−４−オキソ酪酸およびその０１〜６
−アルキルエステル、 ４−（４−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕
−２−メチル−４−オキソ酪酸およびそのＣ１，６−ア
ルキルエステル、 ４−［４−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕
−６−メチル−４−オキソ酪酸およヒソの０１〜６−ア
ルキルエステル、 ４−［：４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−チェ
ノ−２−イル〕−５−メチル−４−オキソ酪酸およびそ
の０１〜６−アルキルエステル。
イル〕−４−オキソ陥酸およびそのＣ１，、−６−アル
キルエステル、 ４−［：５−（２−メチル−１−イミダゾリルメチル）
−チェノ−２−イル〕−４−オキソ酢酸およびその０１
〜６−アルキルエステル、４−（：５−（２−エチル−
１−イミダゾリルメチル）−チェノー２−イル〕−４−
オキソ陥酸およびその０１〜６−アルキルエステル、４
−Ｃ５−（２−プロピル−１−イミダゾリルメチル）−
チェノ−２−イル〕−４−オキン酪酸およびその０１〜
６−アルキルエステル、４−（５−［：２−（２−メチ
ル−１−イミダゾリル）−エチルコーチエン−２−イル
）−４−オキソ酪酸およびその０１〜６−アルキルエス
テル、４− （５−［５−（２−メチル−１−イミダゾ
リル）−フロビルクーチエン−２−イル）−４−オキソ
酪酸およびその０１〜６−アルキルエステル、 ４−（５−［４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−
−ｙ−ｙ−ル〕−チェンー２−イル）−４−オキソ酪酸
およびそのＣ１〜６−アルキルエステル、４−（５−（
５−（２−メチル−１−イミダゾリル）−ハンチル〕−
チェンー２−１ル）−４−オキソ酪酸およびその０１〜
６−アルキルエステル、 ４−（５−［：６−（２−メチル−１−イミダゾリル）
−ヘキシルコーチエン−２−イル）−４−オキソ酪削お
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よびその０１〜６−アルキルエステル、 ４−（ｓ−〔８−（２−メチル−１−イミダゾリル）−
オクチルコーチエン−２−イル）−４−オキソ酪酸およ
びその０１〜６−アルキルエステル、 ４−［４−（１−イミダゾリルメチル）−チェノ−２−
イル〕−４−オキソ酪酸およびその０１．６−アルキル
エステル、 ４−Ｃ４−Ｃ２−メチル−１−イミダゾリルメチル）−
チェノ酪酸−イル〕−４−オキソ酪酸オよびその０１〜
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−イミダゾリルメチル）−チェノ−２−イル〕−４−オ
キソ酪酸およびその０１〜６−アルキルエステル、４−
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ェノ−２−イル〕−４−オキソ酪酸およびその自〜６−
アルキルエステル、４−［５−（１−イミダゾリル）−
チェノ−２−イル〕−４−オキソ酪酸およびそのＣ１〜
６−アルキルエステル、 ４−（５−（１−イミダゾリル）−チェン−２−イルク
ー２−メチル−４−オキソ酪酸およびそのｑ〜６−アル
キルエステル、 ４−［５−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕
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ルキルエステル、 ４−［５−（１−イミダゾリル）−チェシー２−イル〕
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）−チェノ−２−イル〕−６−ニチルー４−オキソ酪酸
およびそのＣ１，６−アルキルエステル、 ４−（５−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕
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ルキルエステル、 ４−［５−’（２−メチル−１−イミダゾジノリーチエ
ン−２−イル〕−２−メチル−４−オキソ酪酸およびそ
の０１〜６−アルキルエステル、４−１１５−（２−メ
チル−１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕−３−
メチル−４−オキノー酪酸およびその自〜６−アルキル
エステル、４−Ｃ３−（２−エチル−１−イミダゾリル
）−チェノ−２−イル〕−４−オキソ酪酸および−ｔ［
１０１〜６−アルキルエステル、４−［５−（２−エチ
ル−１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕−２−メ
チル−４−オキソ酪酸およびそのｑ〜６−アルキルエス
テル、４−（５−（２−エチル−１−イミダゾリル）−
チェノ−２−イル〕−５−メチル−４−オキソ酪酸およ
びそのＣ１〜６−アルキルエステル、４−（５−（２−
プロピル−１−イミダソ゛リル）−チェノ−２−イル〕
−４−オキソ酪酸およびそのＣ１〜６−アルキルエステ
ル、４−［５−（２−プロピル−１−イミダソ゛リル）
−チェノ−２−イル〕−６−メチルー４−オキソ酪酸お
よびその０１〜６−アルキルエステル、４−（５−（２
−フェニル−１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕
−６−メチル−４−オキソ酪酸およびそのＣ１〜６−ア
ルキルエステル、４−（４−（１−イミダゾリル）−チ
ェノ−２−イル〕−４−オキソ酪酸およびその０１〜６
−アルキルエステル、 ４−（４−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕
−２−メチル−４−オキソ酪酸およびそのＣ１，６−ア
ルキルエステル、 ４−［４−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕
−６−メチル−４−オキソ酪酸およヒソの０１〜６−ア
ルキルエステル、 ４−［：４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−チェ
ノ−２−イル〕−５−メチル−４−オキソ酪酸およびそ
の０１〜６−アルキルエステル。
弐■の出発化合物は特に以下のものである。
ヒドラジン、メチルヒドラジン、エチルヒドラジン、プ
ロピルヒドラジン、フェニルヒドラジンならびにそ扛ら
の水和物または塩（たとえばＦ：Ａ酸塩、碌酸水素塩、
硫酸塩など）。
ロピルヒドラジン、フェニルヒドラジンならびにそ扛ら
の水和物または塩（たとえばＦ：Ａ酸塩、碌酸水素塩、
硫酸塩など）。
式■の出発物質の製造は以下のａ）また１ｄｂ）による
それ自体既知の操作により実ＩＡさ扛る。
それ自体既知の操作により実ＩＡさ扛る。
ａ） ０以外のｍｔ有する式■の出発物質＝１−（ω
−チェニルアルキル）−イミダゾール翻は必要によりた
とえばジメチルホルムアミドのような有機溶媒全添加し
、場合によりたとえば水素化ナトリウムのような補助塩
基全使用してω−ハロゲノアルキルチオフェンでイミダ
ゾールをアルキル化することによシ製造さ几る（西ドイ
ツ時計出願公開￥、２９３３６４９号公報参照）。
−チェニルアルキル）−イミダゾール翻は必要によりた
とえばジメチルホルムアミドのような有機溶媒全添加し
、場合によりたとえば水素化ナトリウムのような補助塩
基全使用してω−ハロゲノアルキルチオフェンでイミダ
ゾールをアルキル化することによシ製造さ几る（西ドイ
ツ時計出願公開￥、２９３３６４９号公報参照）。
こｉｔらの１−（ω−チェニルアルキル）−イミダゾー
ルはフリーデル−クラフッ触媒（たとえば塩化アルミニ
ウム）全使用して七機溶媒（たとえば１．２−ジクロロ
エタン、ニトロベンゼン、二値化炭Ｘ）′ｆｆ：添加し
、こはく酸アルキルエステルクロライドを用いて既知方
法（Ｈｏｕｂθｎ−Ｗｅｙｌ Ｊ＋１：編 ＶＭｅｔ
ｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ
Ｏｈ、ｅｍｉｅＪ第７／２ａ巻第２５７負参照）により
式■の４−〔ω−（１−イミダゾリル）−アルキル−チ
ェノ−２−イル〕−４−オキソ酪酸アルキルエステルに
変換さ１する。ついで生成する式■のエステルは既知方
法により加水分解さ２’して対応する４−〔ω−（１−
イミダゾリル）−アルキル−チェノ−２−イル〕−４−
オキソ酪酸になる。
ルはフリーデル−クラフッ触媒（たとえば塩化アルミニ
ウム）全使用して七機溶媒（たとえば１．２−ジクロロ
エタン、ニトロベンゼン、二値化炭Ｘ）′ｆｆ：添加し
、こはく酸アルキルエステルクロライドを用いて既知方
法（Ｈｏｕｂθｎ−Ｗｅｙｌ Ｊ＋１：編 ＶＭｅｔ
ｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ
Ｏｈ、ｅｍｉｅＪ第７／２ａ巻第２５７負参照）により
式■の４−〔ω−（１−イミダゾリル）−アルキル−チ
ェノ−２−イル〕−４−オキソ酪酸アルキルエステルに
変換さ１する。ついで生成する式■のエステルは既知方
法により加水分解さ２’して対応する４−〔ω−（１−
イミダゾリル）−アルキル−チェノ−２−イル〕−４−
オキソ酪酸になる。
こｎらの反応は以下の反応式にしたがってなさｎる。
ｂ）ｍ＝０である式■の出発物質：
プロモチオフエン−２−アルデヒｌＪ類７５：酸イヒ銅
触媒を用いてピリジン中で炭酸カリウムと共Ｋ 加熱す
ることにより （ｒＪ 、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、 （Ｃ）
Ｊ １９７０年第８５頁〕または臭化銅触媒を用いてニ
トロベンゼン中で炭酸カリウムと共にカロ熱するととに
より Ｃ［ｃｈｅｍ、Ａｂｅｔｒ、Ｊ第６５巻第１３６
８６ｅ頁（１９６６）］イミダゾールを用いて１−イミ
ダゾリル−チオフェン−２−アルデヒド類に変換さｎる
。生成物のアルデヒド類はシアン化ナトリウムの触媒作
用下で２−アルケン酸二） ｒＪルを用いて対応する４
−（１−イミダゾリル−チェノ−２−イル）−４−オキ
ソブチロニトリル類に変換さ扛るＣ ［Ａｎｇｅｗ、Ｏ
ｈｅｍ、ＪｉｌｉＲ８８巻第６９５〜７３６頁（１９７
６）参照］。生成物のニトリル類は酸加水分解により式
■の４−（１−イミダゾリル−チェノ−２−イル）−４
−オキソ酪酸に変換さ扛る。これらの変換μ以下の反応
式にしたがって進行する。
触媒を用いてピリジン中で炭酸カリウムと共Ｋ 加熱す
ることにより （ｒＪ 、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、 （Ｃ）
Ｊ １９７０年第８５頁〕または臭化銅触媒を用いてニ
トロベンゼン中で炭酸カリウムと共にカロ熱するととに
より Ｃ［ｃｈｅｍ、Ａｂｅｔｒ、Ｊ第６５巻第１３６
８６ｅ頁（１９６６）］イミダゾールを用いて１−イミ
ダゾリル−チオフェン−２−アルデヒド類に変換さｎる
。生成物のアルデヒド類はシアン化ナトリウムの触媒作
用下で２−アルケン酸二） ｒＪルを用いて対応する４
−（１−イミダゾリル−チェノ−２−イル）−４−オキ
ソブチロニトリル類に変換さ扛るＣ ［Ａｎｇｅｗ、Ｏ
ｈｅｍ、ＪｉｌｉＲ８８巻第６９５〜７３６頁（１９７
６）参照］。生成物のニトリル類は酸加水分解により式
■の４−（１−イミダゾリル−チェノ−２−イル）−４
−オキソ酪酸に変換さ扛る。これらの変換μ以下の反応
式にしたがって進行する。
式Ｉの化合物の無機酸または有機酸による酸付加塩は塩
基性のイミダゾリル化合物を０６〜１００℃の温度で水
性、水性／有機性（たとえばアルコール／水）または有
機性（たとえばアルコール類、アルコール／エーテル混
合物またはエーテル／石油エーテル混合物）の媒体中に
おいて相当する酸と共に混合することにより製造さ１１
うる。
基性のイミダゾリル化合物を０６〜１００℃の温度で水
性、水性／有機性（たとえばアルコール／水）または有
機性（たとえばアルコール類、アルコール／エーテル混
合物またはエーテル／石油エーテル混合物）の媒体中に
おいて相当する酸と共に混合することにより製造さ１１
うる。
また、本発明は式！の化合物またほこ几ら化合物の薬学
的に使用しうる酸付加塩全官有する製剤咳も関する。本
発明による製剤には薬学的に活性々成分だけ全含有する
かまたは従来からの薬学的に使用しうる担体物質と一緒
になって非経口投与用の他に外用（たとえば経口用また
は直腸用）のいくつかがある。活性成分含有の製剤はた
とえば錠剤、糖衣錠、カプセル、生薬、顆粒、溶液、乳
液または懸濁液のような所望の投与（形態）に適応した
単−投与量剤形で提供さ几るのが有利である。こ扛ら化
合物の投与量は通常１投与当シ１．０〜５００ｍｙｓ好
ましくは５〜１５ｏｍｇである。こ牡ら製剤は１日に１
回または数回、好ましくは１日に２回または６回投与さ
れつるのが好ましい。
的に使用しうる酸付加塩全官有する製剤咳も関する。本
発明による製剤には薬学的に活性々成分だけ全含有する
かまたは従来からの薬学的に使用しうる担体物質と一緒
になって非経口投与用の他に外用（たとえば経口用また
は直腸用）のいくつかがある。活性成分含有の製剤はた
とえば錠剤、糖衣錠、カプセル、生薬、顆粒、溶液、乳
液または懸濁液のような所望の投与（形態）に適応した
単−投与量剤形で提供さ几るのが有利である。こ扛ら化
合物の投与量は通常１投与当シ１．０〜５００ｍｙｓ好
ましくは５〜１５ｏｍｇである。こ牡ら製剤は１日に１
回または数回、好ましくは１日に２回または６回投与さ
れつるのが好ましい。
以下に本発明による化合物の製法全実施例により説明す
る。記載さｎた融点はビュツヒ（Ｂｕ、ｅｃｈｉ）５１
０融点測定器を用いて測定さｆ′したものであって未補
正の℃で示されている。工Ｒスペクトルはパーキンエル
マー２５７またはニコレットＮｌ０−３６００の装置で
、そして質険スペクトルハパリア７ ＭＡＴ−５１１−
Ａ（７０ｅＶ）装置で読み取ら扛た。
る。記載さｎた融点はビュツヒ（Ｂｕ、ｅｃｈｉ）５１
０融点測定器を用いて測定さｆ′したものであって未補
正の℃で示されている。工Ｒスペクトルはパーキンエル
マー２５７またはニコレットＮｌ０−３６００の装置で
、そして質険スペクトルハパリア７ ＭＡＴ−５１１−
Ａ（７０ｅＶ）装置で読み取ら扛た。
実施例 １
６−４５−（２−メチル−１−イミダゾリルメチル）−
チェノ−２−イル〕−６−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ピリダジン６Ｆの４−（５−（２−メチル
−１−イミダゾリル−メチル）−チェシー２−イル）−
４−オキソ酪酸、ｏ、ｓ４−のヒドラジン水和物および
５０ｍ／の水の混合物を１００℃で２時゛間加熱した。
チェノ−２−イル〕−６−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ピリダジン６Ｆの４−（５−（２−メチル
−１−イミダゾリル−メチル）−チェシー２−イル）−
４−オキソ酪酸、ｏ、ｓ４−のヒドラジン水和物および
５０ｍ／の水の混合物を１００℃で２時゛間加熱した。
冷却後、沈殿した固体を沖去し、水洸しついで乾燥させ
た。
た。
収量１．４ ｆ 、融点１６３〜１６５℃。
工Ｒ（ＫＢｒ中） ： １６６５．１６ （］ ５Ｃｍ
−１Ｍｅ（ｍ／ｅ）：２７４（Ｍ＋、１５ ％）、１９
３（１（１０％）、１５Ｂ２１％）、１５５（１０％）
、１２２（４５％） 実施例 ２ ６−［：５−（１−イミダゾリルメチル）−チェシー２
−イル〕−２−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−ピリダジン８．７１の４−（５−（１−
イミダゾリルメチル）−チェシー２−イル〕−４−オキ
ソ酪酸、２、９ ｒｎｌ、のメチルヒドラジンおよび１
０［］ｍＡの水の混合物を２時間９０℃で加熱した。冷
却後、沈殿した固体を沖去し、クロロホルムに浴解し、
そのクロロホルム相を稀苛性ソーダ溶液ついで水で洗浄
し、硫酸す）ｌラム上で乾燥させそして蒸発させた。残
留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／クロロ
ホルム）により精製（７そ（７て最後にエタノールから
再結晶させた。
−１Ｍｅ（ｍ／ｅ）：２７４（Ｍ＋、１５ ％）、１９
３（１（１０％）、１５Ｂ２１％）、１５５（１０％）
、１２２（４５％） 実施例 ２ ６−［：５−（１−イミダゾリルメチル）−チェシー２
−イル〕−２−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−ピリダジン８．７１の４−（５−（１−
イミダゾリルメチル）−チェシー２−イル〕−４−オキ
ソ酪酸、２、９ ｒｎｌ、のメチルヒドラジンおよび１
０［］ｍＡの水の混合物を２時間９０℃で加熱した。冷
却後、沈殿した固体を沖去し、クロロホルムに浴解し、
そのクロロホルム相を稀苛性ソーダ溶液ついで水で洗浄
し、硫酸す）ｌラム上で乾燥させそして蒸発させた。残
留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／クロロ
ホルム）により精製（７そ（７て最後にエタノールから
再結晶させた。
収量１．６２、融点１２１℃。
ＩＲ（ＫＢｒ中） ： １６３７ｃｍ−１゜ＭＳ（ｍ／
θ）＋ ２７４（Ｍ＋、３９Ｘ）、２０７（１００％）
、１６５（６％）、１４９（１３９に）、１ろ７（６５
Ｋ）、１２”（１３％）。
θ）＋ ２７４（Ｍ＋、３９Ｘ）、２０７（１００％）
、１６５（６％）、１４９（１３９に）、１ろ７（６５
Ｋ）、１２”（１３％）。
実施例
６−（５−（１−イミダゾリルメチル）−チェノ−２−
イル〕−３−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−ピリダジン２．６４！ｉ’の４−［５−
（１−イミダゾリルメチル）−ｆエン−２−イル〕−４
−オキソ酪酸、１、１２ Ｆのフェニルヒドラジン、４
０ｍ１の水および４０Ｔｎｌのエタノールの混合物を還
流下で１０時間攪拌した。冷却後、四合物金蒸発させ、
残留物をクロロホルム／稀苛性ソーダ浴液と共に振盪さ
せ、そのクロロホルム相を水洗し、乾燥させついで蒸発
させた。残留物をジイソヲロビルエーテル／酢酸エチル
から再結晶させた。
イル〕−３−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−ピリダジン２．６４！ｉ’の４−［５−
（１−イミダゾリルメチル）−ｆエン−２−イル〕−４
−オキソ酪酸、１、１２ Ｆのフェニルヒドラジン、４
０ｍ１の水および４０Ｔｎｌのエタノールの混合物を還
流下で１０時間攪拌した。冷却後、四合物金蒸発させ、
残留物をクロロホルム／稀苛性ソーダ浴液と共に振盪さ
せ、そのクロロホルム相を水洗し、乾燥させついで蒸発
させた。残留物をジイソヲロビルエーテル／酢酸エチル
から再結晶させた。
収量１６０ Ｑ、融点１７８℃。
工Ｒ（ＫＢｒ中） ： １６２８３−１゜ＭＳＣｍ／ｅ
〕：５３６（Ｍ＋、４６％）、２６９（７５％）、１２
２（１７％）、１０５（７４％）、７７（１００％）。
〕：５３６（Ｍ＋、４６％）、２６９（７５％）、１２
２（１７％）、１０５（７４％）、７７（１００％）。
実施例 ４
６−［：４−（１−イミダゾリルメチル）−チェノ−２
−イル〕−６−オキソ−２，５，４，５−テトラヒドロ
−ピリダジン ５．６１の４−［４−（１−イミダゾリルメチル）−チ
ェシー２−イル〕−４−オキソ酪酸、１．１２のヒドラ
ジン水和物および５０ｄの水の混合物音９０℃で２時間
攪拌した。冷却後、沈殿した固体を炉去し、水洗しつい
で乾燥させた。
−イル〕−６−オキソ−２，５，４，５−テトラヒドロ
−ピリダジン ５．６１の４−［４−（１−イミダゾリルメチル）−チ
ェシー２−イル〕−４−オキソ酪酸、１．１２のヒドラ
ジン水和物および５０ｄの水の混合物音９０℃で２時間
攪拌した。冷却後、沈殿した固体を炉去し、水洗しつい
で乾燥させた。
収量５．２１、融点１７８〜１７９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ中） ： １６７０ｃ＋＋１−１ 。
ＭＳ（ｍ／ｅ １３ ：２６０Ｍ＋、４７％）、 １９
３（１０［１％ ）、１３１ （５％）。
３（１０［１％ ）、１３１ （５％）。
１２２（９チ）。
実施例１〜４と同様にして以下のものが製造されうる。
６− （５−（２−（２−メチル−１−イミダゾリル）
−エチルコーチエン−２−イル）−６−オキソ−２，５
，４，５−テトラヒドロ−ピリダジン、 ６− （５−（３−（２−メチル−２−イミダゾリル）
−フロビル’］−チェ／−２−イル）−３−オキソ−２
，５，４，５−テトラヒドロ−ピリダジン、 ６−（５−（４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−
フチル〕−チェンー２−イル）−５−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−ピリダジン。
−エチルコーチエン−２−イル）−６−オキソ−２，５
，４，５−テトラヒドロ−ピリダジン、 ６− （５−（３−（２−メチル−２−イミダゾリル）
−フロビル’］−チェ／−２−イル）−３−オキソ−２
，５，４，５−テトラヒドロ−ピリダジン、 ６−（５−（４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−
フチル〕−チェンー２−イル）−５−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−ピリダジン。
６− （５−［５−（２−メチル−１−イミダゾリル）
−ハンチル〕−チェンー２ｉル）−５−オキノー２．３
，４．５−テトラヒＦローピリダジン、 ６−（５−［６−（２−メチル−１−イミダゾリル）−
ヘキシルコーチエン−２−イル）−６−オキソ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ピリダジン、 ６−（５−［７−（２−メチル−１−イミダゾリル）−
ヘプチルコーチエン−２−イル）−３−オキソ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ピリダジン、 ６−（５−ｃ８−（２−メチル−１−イミダゾリル）−
オクチルコーチエン−２−イル）−６−オキソ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ピリダジン、 ６−（５−（２−エチル−１−イミダゾリルメチル）−
チェシー２−イル〕−５−オキソ−２，５，４，５−テ
トラヒドロ−ピリダジン、６−［５−（２−プロピル−
１−イミダゾリルメチル）−チェシー２−イル〕−６−
オキンー ２．３．４．５−テトラヒドロ−ピリダジン
、６−［５−（１−イミダゾリルメチル）−チェシー２
−イル〕−２−エチル−６−メキソー２．３．４．５−
テトラヒドロ−ピリダジン、６−［５−（１−イミダゾ
リルメチル）−チェシー２−イル〕−３−オキソ−２−
プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリダジン
実施例 ５ ６−（５−（１−イミダゾリル）−テエンー２−イル〕
−５−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ピリダジン ａ）４−（５−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イ
ル〕−６−メチル−４−オキソブチロニトリル １４、７ Ｖの５−（１−イミダノリル）−チオフェン
−２−アルデヒド（１，Ｔ、ｏｈｅｍ、ｓｏｃ、 （ｃ
ｌ−Ｊ１９７０年第８５頁により記載のようにして製造
、融点１０５〜１０７℃）、５．５１の２−ブテン酸ニ
トリル、０．Ｂｌｙのシアン化ナトリウムおよび２００
ａｔのジメチルポルムアミドの混合物ｒ、窒素雰囲気
下で２５℃において１６時間ＩＪ拌した。
−ハンチル〕−チェンー２ｉル）−５−オキノー２．３
，４．５−テトラヒＦローピリダジン、 ６−（５−［６−（２−メチル−１−イミダゾリル）−
ヘキシルコーチエン−２−イル）−６−オキソ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ピリダジン、 ６−（５−［７−（２−メチル−１−イミダゾリル）−
ヘプチルコーチエン−２−イル）−３−オキソ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ピリダジン、 ６−（５−ｃ８−（２−メチル−１−イミダゾリル）−
オクチルコーチエン−２−イル）−６−オキソ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ピリダジン、 ６−（５−（２−エチル−１−イミダゾリルメチル）−
チェシー２−イル〕−５−オキソ−２，５，４，５−テ
トラヒドロ−ピリダジン、６−［５−（２−プロピル−
１−イミダゾリルメチル）−チェシー２−イル〕−６−
オキンー ２．３．４．５−テトラヒドロ−ピリダジン
、６−［５−（１−イミダゾリルメチル）−チェシー２
−イル〕−２−エチル−６−メキソー２．３．４．５−
テトラヒドロ−ピリダジン、６−［５−（１−イミダゾ
リルメチル）−チェシー２−イル〕−３−オキソ−２−
プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリダジン
実施例 ５ ６−（５−（１−イミダゾリル）−テエンー２−イル〕
−５−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ピリダジン ａ）４−（５−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イ
ル〕−６−メチル−４−オキソブチロニトリル １４、７ Ｖの５−（１−イミダノリル）−チオフェン
−２−アルデヒド（１，Ｔ、ｏｈｅｍ、ｓｏｃ、 （ｃ
ｌ−Ｊ１９７０年第８５頁により記載のようにして製造
、融点１０５〜１０７℃）、５．５１の２−ブテン酸ニ
トリル、０．Ｂｌｙのシアン化ナトリウムおよび２００
ａｔのジメチルポルムアミドの混合物ｒ、窒素雰囲気
下で２５℃において１６時間ＩＪ拌した。
水を加えた後、その混合物をクロロホルムで抽出゛いそ
のクロロホルム相を水洗し、乾燥させ、蒸発させそして
残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＩクロ
ロポルム／メタノール）により精製した。
のクロロホルム相を水洗し、乾燥させ、蒸発させそして
残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＩクロ
ロポルム／メタノール）により精製した。
収量９．４ ｆ 、融点１１２〜１１４℃。
工Ｒ（ＫＢｒ中） ： ２２４５．１６４８ｃｍ−１゜
ＭＥ（＋ｎ／ｅ）：２４５（Ｍ ％３７％）、１７７
（１００％）、１４９（１７％）、１２２（８％）、１
０５（１４９に）。
ＭＥ（＋ｎ／ｅ）：２４５（Ｍ ％３７％）、１７７
（１００％）、１４９（１７％）、１２２（８％）、１
０５（１４９に）。
ｂ）４−１：５−（１−イミダゾリル）−チェシー２−
イル〕−３−メチル−４−オキソ陥ｌ吸６．７２のオキ
ソブチロニトリル全還流下で６時間５０ｍ１の１８％塙
酸中において加熱した。
イル〕−３−メチル−４−オキソ陥ｌ吸６．７２のオキ
ソブチロニトリル全還流下で６時間５０ｍ１の１８％塙
酸中において加熱した。
冷却後、苛性ソーダ溶液でｐＨ９に調整しそしてその混
合物をクロロホルムで洗浄した。ついでそのｐＨ″’Ｆ
ｒ： ６．５に調整した。沈殿した固体を戸数しついで
乾燥させた。Ｐ液を蒸発させて８０ゴのタリ留容邦にし
、これをさらに精製しないで次工程に進めた。
合物をクロロホルムで洗浄した。ついでそのｐＨ″’Ｆ
ｒ： ６．５に調整した。沈殿した固体を戸数しついで
乾燥させた。Ｐ液を蒸発させて８０ゴのタリ留容邦にし
、これをさらに精製しないで次工程に進めた。
収量０．４５ ｆ 、融点１８０〜１８２℃０工Ｒ（Ｋ
Ｂｒ中） ： １７２１．１６３１３ｃ＋ｎ−１゜ＭＳ
ＣＩ］Ｉ／θ）：２６４（Ｍ＋、 ３０％）、１７７（
１００％）、１４９（１７％）、１２２（８％）、１０
５（１６％）。
Ｂｒ中） ： １７２１．１６３１３ｃ＋ｎ−１゜ＭＳ
ＣＩ］Ｉ／θ）：２６４（Ｍ＋、 ３０％）、１７７（
１００％）、１４９（１７％）、１２２（８％）、１０
５（１６％）。
ｃ）６−〔５−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イ
ル〕−５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ピリダジン前記５ｂ）の水溶液を９０℃で２
時間６−のヒドラジン水和物と共に攪拌する。冷却で沈
殿する固体を少量のクロロホルムから再結晶させる。
ル〕−５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ピリダジン前記５ｂ）の水溶液を９０℃で２
時間６−のヒドラジン水和物と共に攪拌する。冷却で沈
殿する固体を少量のクロロホルムから再結晶させる。
収量３．５ Ｆ 、融点２５９〜２４１℃。
工Ｒ（ＫＢｒ中） ： １６７７ｍ−１゜ＭＳ［：Ｔｒ
Ｖｅ］！２６０（Ｍ＋、１００％）、２４５（１２％）
、２０５（１６％）、１８９（１４％）、Ｒ５（６％）
、１４９（６％）。
Ｖｅ］！２６０（Ｍ＋、１００％）、２４５（１２％）
、２０５（１６％）、１８９（１４％）、Ｒ５（６％）
、１４９（６％）。
実施例 ６
６−（５−（１−イミダゾリル）−チェシー２−イル）
−２，５−ジメチル−６−オキノー２．３．４．５−
テトラヒドロ−ピリダジン 実施例５ｂ）からの４００ Ｎのオキソ酪酸、８６ゴの
メチルヒドラジンおよび１０ｄの水からなる混合物を９
０℃で２時間攪拌した。冷却後、混合物をクロロホルム
で抽出し、そのクロロホルム相を蒸発させそして残留物
全薄層クロマトグラフィー〔シリカゲル調製さｎたプレ
ート６０Ｆ ２５４ ％クロロホルム／メタノール（９
０／１０））によシ精製した。
−２，５−ジメチル−６−オキノー２．３．４．５−
テトラヒドロ−ピリダジン 実施例５ｂ）からの４００ Ｎのオキソ酪酸、８６ゴの
メチルヒドラジンおよび１０ｄの水からなる混合物を９
０℃で２時間攪拌した。冷却後、混合物をクロロホルム
で抽出し、そのクロロホルム相を蒸発させそして残留物
全薄層クロマトグラフィー〔シリカゲル調製さｎたプレ
ート６０Ｆ ２５４ ％クロロホルム／メタノール（９
０／１０））によシ精製した。
収量１４ｍｙｘ融Ａ１３４〜１３６℃。
Ｒｆ値： ０．５５゜
ＭＳＣｍ％ｅ）：２７４（Ｍ＋、 １００％）、２５９
（４％）、２０５（１６％）、１８９（２０’Ｘ）、１
６３（６％）、７１（２１％）。
（４％）、２０５（１６％）、１８９（２０’Ｘ）、１
６３（６％）、７１（２１％）。
実施例 ７
６−（５−（２−メチル−１−イミダゾリル）−チェソ
ー２−イル〕−５−メチル−３−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ピリダジン１ｆの５−（２−メチル
−１−イミダゾリル）−チオフェン−２−アルデヒド（
ｍ、ｐ、８６〜８８℃ハフ ００ Ｍ９の２−ブテン酸
ニトリル、４１ Ｑのシアン化ナトリウムおよび２５ｄ
のジメチルホルムアミドからなる混合物を窒素雰囲気下
で６日間攪拌した。水を加えた後混合物をクロロホルム
で抽出し、その有機相を水洗し、乾燥させついで蒸発さ
せた。残留物（３００ｙ＋ｇ：ｌ−２時間２０ ｍｅの
１８％＋４酸と共に還流温度に保持した。
ー２−イル〕−５−メチル−３−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ピリダジン１ｆの５−（２−メチル
−１−イミダゾリル）−チオフェン−２−アルデヒド（
ｍ、ｐ、８６〜８８℃ハフ ００ Ｍ９の２−ブテン酸
ニトリル、４１ Ｑのシアン化ナトリウムおよび２５ｄ
のジメチルホルムアミドからなる混合物を窒素雰囲気下
で６日間攪拌した。水を加えた後混合物をクロロホルム
で抽出し、その有機相を水洗し、乾燥させついで蒸発さ
せた。残留物（３００ｙ＋ｇ：ｌ−２時間２０ ｍｅの
１８％＋４酸と共に還流温度に保持した。
混合物全冷却後、そｎを苛性ソーダｍ液でｐＨ９に調整
し、その混合物全クロロホルムで抽出しそして水性相を
稀塙酸でｐＨ７に調整した。残留容量が５０ｒｎｔにな
るまで蒸発させた後、０．５ｍｌのヒドラジン水和物を
加えそしてその混合物を９０℃で１８時間攪拌した。冷
却およびクロロホルム抽出の後に、抽出物を蒸発させそ
して残留物をクロマトグラフィーによシ精製した〔シリ
カゲル調製さｎたプレート６０Ｉ’ ２５４ ％ クロ
ロホルム／メタノール（９０／１０））。
し、その混合物全クロロホルムで抽出しそして水性相を
稀塙酸でｐＨ７に調整した。残留容量が５０ｒｎｔにな
るまで蒸発させた後、０．５ｍｌのヒドラジン水和物を
加えそしてその混合物を９０℃で１８時間攪拌した。冷
却およびクロロホルム抽出の後に、抽出物を蒸発させそ
して残留物をクロマトグラフィーによシ精製した〔シリ
カゲル調製さｎたプレート６０Ｉ’ ２５４ ％ クロ
ロホルム／メタノール（９０／１０））。
収量３０〜、融点１９５〜１９７℃。
Ｒｆ値＝０５゜
ＭＳ［ｍ／ｅ）：２７４ＣＭ＋、１００％）、２５９（
９％）、２１７（１０％）、２０６（１６％）。
９％）、２１７（１０％）、２０６（１６％）。
実施例 ８
６−（４−（１−イミダゾリ／１． ）−チェソー２−
イル〕−５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ピリダジン ａ）４−（４−（１−イミダゾリル）−チェソー２−イ
ル〕−５−メチル−４−オキソブチロニトリル 実施例５ａ）と同様にしてろ１の（１−イミダゾリル）
−チオフェン−２−アルデヒド（ｍ、ｐ。
イル〕−５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ピリダジン ａ）４−（４−（１−イミダゾリル）−チェソー２−イ
ル〕−５−メチル−４−オキソブチロニトリル 実施例５ａ）と同様にしてろ１の（１−イミダゾリル）
−チオフェン−２−アルデヒド（ｍ、ｐ。
１２７〜１６０℃）、２．６１の２−ブテン酸ニトリル
、０．４５Ｆのシアン化ナトリウムおよび５〇−のジメ
チルホルムアミドを用いて反応を実施する。
、０．４５Ｆのシアン化ナトリウムおよび５〇−のジメ
チルホルムアミドを用いて反応を実施する。
収量３９１、融点１１６℃。
ＩＲ（ＫＢｒ中） ： ２２５２．１６５４ｃｍ−１゜
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４５（Ｍ＋、 ３８％）、１７７（
１００％）、１４９（１１％）、１２２（５％）、１０
５（１２％）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４５（Ｍ＋、 ３８％）、１７７（
１００％）、１４９（１１％）、１２２（５％）、１０
５（１２％）。
ｂ）４−［４−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イ
ル〕−３−メチル−４−オキソ酪酸 実株例８ａ）からの６７ｆのオキソブチロニトリル全６
００ｄの１６％塩酸中で５時間還流下で加熱した。冷却
後、そのｐＨｉ ６Ｎ苛性ソーダ溶液で６．４に調整し
、沈殿した固体物質をＰ取し、水洗しついで乾燥させた
。
ル〕−３−メチル−４−オキソ酪酸 実株例８ａ）からの６７ｆのオキソブチロニトリル全６
００ｄの１６％塩酸中で５時間還流下で加熱した。冷却
後、そのｐＨｉ ６Ｎ苛性ソーダ溶液で６．４に調整し
、沈殿した固体物質をＰ取し、水洗しついで乾燥させた
。
収量６３．６ Ｆ、融点２６０〜２５１℃。
工Ｒ（ＫＢｒ中） ７１７１８．１６６８ｃｍ−１゜Ｍ
ＳＣｍ／ｅ ） ： ２６４（Ｍ＋、５９％）、１９５
（１２％）、１７７（１００％）、１４９（１３９６）
、１２２（５％）、１０５（１１％）。
ＳＣｍ／ｅ ） ： ２６４（Ｍ＋、５９％）、１９５
（１２％）、１７７（１００％）、１４９（１３９６）
、１２２（５％）、１０５（１１％）。
Ｃ）６−［４−（１−イミダゾリル）−チェソー２−イ
ル〕−５−メチル−６−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ピリダジン実施例８ｂ）からの２６．４ Ｆ
のオキソ酪酸を２００ ｍｅの水中で６１のヒドラジン
水和物と共に２時間還流下で攪拌した。熱い状態で沈殿
した生成物を熱いうちに戸数し、水洗しついで乾燥させ
た。
ル〕−５−メチル−６−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ピリダジン実施例８ｂ）からの２６．４ Ｆ
のオキソ酪酸を２００ ｍｅの水中で６１のヒドラジン
水和物と共に２時間還流下で攪拌した。熱い状態で沈殿
した生成物を熱いうちに戸数し、水洗しついで乾燥させ
た。
収着１７．７ ｆ 、融点２２５℃。
工Ｒ（ＫＢｒ中） ： １６７１ｃｍ−１゜ＭＳ（ｍ／
ｅ）：、２６００Ａ＋、１００％）、２４５（１０％）
、２１７（３％）、２０３（１９％）、１８９（１６％
）、１７６（７’Ｘ）、１４８（７％）、１２１（５％
）。
ｅ）：、２６００Ａ＋、１００％）、２４５（１０％）
、２１７（３％）、２０３（１９％）、１８９（１６％
）、１７６（７’Ｘ）、１４８（７％）、１２１（５％
）。
以下のものが実施例５〜８と同様の方法で製造さｆした
。
。
６−（：５−（１−イミダゾリル）−チェシー２−イル
〕−６−オキソ−２，５，４，５−テトラヒドロ−ピリ
ダジン、 ６−［５−（１−イミダゾリル）−チェシー２−イル〕
−２−メチル−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ピリダジン、 ６−（５−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕
−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ピリダジン、 ６−（５−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕
−５−エチル−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ピリダジン、 ６−［５−（２−メチル−１−イミダゾリル）−チェノ
−２−イル〕−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ピリダジン、 ６−（５−（２−エチル−１−イミダゾリル）−チェノ
−２−イル〕−５−メチル−６−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ピリダジン、６−［５−（２−フェ
ニル−１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕−５−
メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ピリダジン、６−（４−（１−イミダゾリル）−チェノ
−２−イル〕−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ピリダジン、 ６−［：４−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル
〕−５−エチル−６−オキソ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ピリダジン、 ６−Ｃ４−Ｃ２−メチル−１−イミダゾリル）−チェノ
−２−イル〕−５−メチル−６−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ピリダジン。
〕−６−オキソ−２，５，４，５−テトラヒドロ−ピリ
ダジン、 ６−［５−（１−イミダゾリル）−チェシー２−イル〕
−２−メチル−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ピリダジン、 ６−（５−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕
−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ピリダジン、 ６−（５−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕
−５−エチル−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ピリダジン、 ６−［５−（２−メチル−１−イミダゾリル）−チェノ
−２−イル〕−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ピリダジン、 ６−（５−（２−エチル−１−イミダゾリル）−チェノ
−２−イル〕−５−メチル−６−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ピリダジン、６−［５−（２−フェ
ニル−１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕−５−
メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ピリダジン、６−（４−（１−イミダゾリル）−チェノ
−２−イル〕−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ピリダジン、 ６−［：４−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル
〕−５−エチル−６−オキソ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ピリダジン、 ６−Ｃ４−Ｃ２−メチル−１−イミダゾリル）−チェノ
−２−イル〕−５−メチル−６−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ピリダジン。
実施例 ９
６−（５−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕
−５−メチル−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ピリダジンフマル［ｉｔ２００ ｍａｌの６−（
５−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕−５−
メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ピリダジンおよび８９パ２のフマル酸のｒ昆合１勿を５
０ゴのエタノール中において溶液が生成さｎるまで加熱
した。
−５−メチル−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ピリダジンフマル［ｉｔ２００ ｍａｌの６−（
５−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イル〕−５−
メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ピリダジンおよび８９パ２のフマル酸のｒ昆合１勿を５
０ゴのエタノール中において溶液が生成さｎるまで加熱
した。
ついでこのｍｉｉ蒸発させそして残留物を乾燥させた。
収＠１２１４Ｑ％融点１８８〜１９０℃（分解）。
：［Ｒ（ＫＢｒ中） ： １７０８．１６５０．１６１
５Ｇ−’。
５Ｇ−’。
たとえば塩酸塩、硫酸水素塩などのような無磯塩の他に
しゆう酸塩、こはく酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、酒
石酸塩などが実がｑ９１９と同様の方法で製造されうる
。
しゆう酸塩、こはく酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、酒
石酸塩などが実がｑ９１９と同様の方法で製造されうる
。
ベシュレンクテル・ハフツング
／／（Ｃ０７Ｄ ４０９／１４
２３３１００ ７１３３−４
Ｃ２３７１００６９７０−４Ｃ ３３３１００’） ８２１４
−４Ｃ＠発 明 者 ゲリット・プロプ ドイツ連邦共和国デー−５０２４プ ルハイム・モーノ・ブルーメン ヴ工−り２５ ０発 明 者 ハーラルト・ボルベ ドイツ連邦共和国デー−５０００ケ ルン４０リユー・ベツカーシュト ラーセ５ （ｌ 明 者 ヨーゼフ・ペーテル・レールドイツ連
邦共和国デー−４０１０ヒ ルデン０ヘンケンハイデ５５ ０発 明 者 イレーシュテファニー・ドペルフエルト ドイツ連邦共和国デー−５０１０グ レツセン・イム・プルフッエル トヒエン３５
Ｃ２３７１００６９７０−４Ｃ ３３３１００’） ８２１４
−４Ｃ＠発 明 者 ゲリット・プロプ ドイツ連邦共和国デー−５０２４プ ルハイム・モーノ・ブルーメン ヴ工−り２５ ０発 明 者 ハーラルト・ボルベ ドイツ連邦共和国デー−５０００ケ ルン４０リユー・ベツカーシュト ラーセ５ （ｌ 明 者 ヨーゼフ・ペーテル・レールドイツ連
邦共和国デー−４０１０ヒ ルデン０ヘンケンハイデ５５ ０発 明 者 イレーシュテファニー・ドペルフエルト ドイツ連邦共和国デー−５０１０グ レツセン・イム・プルフッエル トヒエン３５
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式Ｉ １ ４ （式中 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一かまたは異
なることができ、各々は独立して水素原子、０１〜４低
級アルキル残基またはフェニル残基を意味し、ｍはＯま
たは１〜８の整数全示す）？有するが、ただし式中Ｈ１
，Ｒ２、Ｒ５およびＲ４のすべてが水素を意味しそして
ｍが０以外である２、５−ジ置換チオフェン残基金有す
る化金物を除いた式Ｉのイミダゾリルアルキルナエン−
２−イルーテトラヒＦロピリダジン類。 ２）６−（５−（２−メチル−１−イミダゾリルメチル
）チェノ−２−イル〕−５−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−ピリダジンおよびそれの薬学的に許容し
うる塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５）６−［５−（１−イミダゾリルメチル）−チェノ−
２−イル〕−２−メチル−６−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−ピリダジンおよびそｎの薬学的に許容
しうる塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物
。 ４）６−（５−（１−イミダゾリルメチル）−チェノ−
２−イル〕−６−オキソ−２−フェニル−２，５，４，
５−テトラヒドロ−ピリダジンおよびそｎの薬学的に許
容しうる塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ５）６−（４−（１−イミダゾリルメチル）−チェノ−
２−イル〕−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ピリダジンおよびそｎの薬学的に許容し９る塩であ
る前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６）６−［：５−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−
イル〕−５−メチル−３−オキンー２．３，４．５−テ
トラヒドロ−ピリダジンおよびそれの薬学的にγ「容し
うる塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７）６−［５−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−イ
ル：］ −２，５−ジメチル−６−オキソ−２，３，４
，５−テトラヒドロ−ピリダジンおよびそれの薬学的に
許容しうる塩である前記特許請求の範囲ｍＩＪＪＡ記載
の化合物。 ８）６−［：５−（２−メチル−１−イミダゾリル）−
チェノ−２−イル〕−５−メチル−６−オキソ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ピリダジンおよび七ｎの薬学
的に許容しうる塩である前記特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ９）６−１：４−（１−イミダゾリル）−チェノ−２−
イル〕−５−メチル−６−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ピリダジンおよびそハの薬学的に許容しう
る塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０）一般式■ １ （式中、ｍ、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は式Ｉに関して記載
の意味を有しそしてＲ５は水素または０１〜６アルキル
を示す）の４−（（１−イミダゾリル）−アルキル−チ
ェシー２−イル〕−４−オキン酪酸またはそれのエステ
ルを、必要によりアミツリシスおよび縮合の反応に普通
に使用される触媒の助けＫよ、９３０°〜１５０℃好甘
しくけ８０°〜１００℃の湯度で水性、水性／アルコ−
）Ｖ性またはアルコール性の媒体中あるいは選択さｆ″
Ｌだ条件下で不活性であるたとえばジオキサンまたはジ
メチルホルムアミドのような溶媒中おるいはそｎらの水
またはアルコールとの混合物中Ｋ ｋ イテ弐ｍＨ２Ｎ
−ＮＨ −Ｒ４ ＩＩＩ（式中ＲＡは式■に
関して記載の意味を有する）のヒドラジン化合物または
それの水オＵ物あるい（は塩と反応させることを特徴と
する特許 合物の製法。 １１）前記特許請求の範囲第１〜９項および第１２項の
いず庇か一つに記載のイヒ合物全桑学的に許容しうる担
体と一緒に含有する薬学畝組成′吻。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3241102.2 | 1982-11-06 | ||
| DE19823241102 DE3241102A1 (de) | 1982-11-06 | 1982-11-06 | Imidazolylalkylthienyl-tetrahydropyridazine und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59108781A true JPS59108781A (ja) | 1984-06-23 |
| JPH054391B2 JPH054391B2 (ja) | 1993-01-19 |
Family
ID=6177509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58206078A Granted JPS59108781A (ja) | 1982-11-06 | 1983-11-04 | イミダゾリルアルキルチエニル−テトラヒドロピリダジン類およびその製法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4643998A (ja) |
| EP (1) | EP0112987B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59108781A (ja) |
| AT (1) | ATE26274T1 (ja) |
| DE (2) | DE3241102A1 (ja) |
| DK (1) | DK156660C (ja) |
| ES (1) | ES8406472A1 (ja) |
| GR (1) | GR78945B (ja) |
| IE (1) | IE56127B1 (ja) |
| PT (1) | PT77616B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3407509A1 (de) * | 1984-03-01 | 1985-09-05 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue arzneimittelkombination zur behandlung von bluthochdruck und thromboembolischen erkrankungen |
| DE3606105A1 (de) * | 1986-02-26 | 1987-08-27 | Nattermann A & Cie | Verfahren zur herstellung von imidazolyl-thiophenaldehyden |
| DE3626865A1 (de) * | 1986-08-08 | 1988-02-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US5958926A (en) * | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US6518412B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-02-11 | Jean-Louis Dasseux | Gene therapy approaches to supply apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders |
| US6046166A (en) * | 1997-09-29 | 2000-04-04 | Jean-Louis Dasseux | Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders |
| US6037323A (en) * | 1997-09-29 | 2000-03-14 | Jean-Louis Dasseux | Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders |
| US6004925A (en) * | 1997-09-29 | 1999-12-21 | J. L. Dasseux | Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders |
| US7217785B2 (en) * | 2001-05-09 | 2007-05-15 | The Regents Of The University Of California | Cysteine-containing peptides having antioxidant properties |
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