JP3084537B2 - アリール（又はヘテロアリール）ピペラジニルブチルアゾール誘導体の製造方法 - Google Patents

アリール（又はヘテロアリール）ピペラジニルブチルアゾール誘導体の製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アリール（又はヘテロ
アリール）ピペラジニルブチルアゾール誘導体の製造方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】下記一般式(I)
【０００３】
【化４】
【０００４】〔式中Ａｒは、置換されていてもよいアリ
ール基、置換されていてもよい２−ピリミジン、２−Ｎ
−メチルイミダゾール及び３−（１，２−ベンゾイソチ
アゾール）から選ばれた窒素を含有し若しくは含有しな
い芳香族基を示し、Ｚ1 は窒素原子又はＣ−Ｒ1 基で表
される置換されていてもよい炭素原子を示し、Ｚ2 は窒
素原子又はＣ−Ｒ2 基で表される置換されていてもよい
炭素原子を示し、Ｚ4 は窒素原子又はＣ−Ｒ4 基で表さ
れる置換されていてもよい炭素原子を示し、Ｒ1 、
Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、同一若しくは相異なって、他の
芳香族環又は非芳香族環の一部を形成していても良く、
水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、ニトロ基、水酸
基、アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基（carbox
ylic radical）、カルボキサミド基(carboxamido radic
al) 、アルキルカルボキシレート基、アリールもしくは
置換されたアリール基、スルホニル基、アミノ基が置換
されていても良いスルホンアミド基又はアミノ基若しく
は置換されたアミノ基を示す。〕で表される１−｛４−
〔４−（アリール（又はヘテロアリール））−１−ピペ
ラジニル］ブチル｝−１Ｈ−アゾール誘導体は、中枢神
経系に対する薬理学的活性を有する薬剤である。特に、
それらは、本発明者らによって（フランス特許ＦＲ２，
６４２，７５９及びフランス特許出願ＦＲ９１／００，
９２３（対応日本特許出願特願平４−１３３１８号））
開示されたように、不安除去及び精神安定作用、抗うつ
作用、禁断症候群の阻害作用、認識ないし認知(cogniti
on) に関連する障害の予防、そして特に心臓血管系での
抗高血圧性作用を有している。
【０００５】上述の１−｛４−〔４−（アリール（又は
ヘテロアリール））−１−ピペラジニル］ブチル｝−１
Ｈ−アゾール誘導体は、従来技術として、以下に示す方
法等に従って製造されていた。
【０００６】即ち、例えば、（１）下記一般式(II)の化
合物
【０００７】
【化５】
【０００８】〔式中Ａｒは上記に同じ。Ｘはハロゲン原
子又はトシルオキシ又はメシルオキシから選ばれた離脱
基を示す。〕と、下記一般式(III) の化合物
【０００９】
【化６】
【００１０】〔式中Ｚ1 、Ｚ2 、Ｚ4 及びＲ3 は上記に
同じ〕との反応、又は、（２）下記一般式(IV)の化合物
【００１１】
【化７】
【００１２】〔式中Ｚ1 、Ｚ2 、Ｚ4 、Ｒ3 及びＸは、
上記に同じ。〕と、下記一般式(V) の化合物
【００１３】
【化８】
【００１４】〔式中Ａｒは、上記に同じ。〕との反応、
又は、（３）下記一般式(VI)の化合物
【００１５】
【化９】
【００１６】〔式中Ｚ1 、Ｚ2 、Ｚ4 及びＲ3 は、上記
に同じ。〕と、下記一般式(VII) の化合物
【００１７】
【化１０】
【００１８】〔式中Ａｒ及びＸは、上記に同じ。〕との
反応、又は、（４）下記一般式(VIII)の化合物
【００１９】
【化１１】
【００２０】〔式中Ａｒは、上記に同じ。〕と、２，５
−ジメトキシテトラヒドロフランとの反応、が挙げられ
る。
【００２１】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アリ
ール（又はヘテロアリール）ピペラジニルブチルアゾー
ル誘導体を、収率よく（８０％以上）、純粋な精製物と
して製造する新規な方法を開発することにある。
【００２２】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上述の一
般式(I) の化合物の誘導体の製造方法において、収率及
び産業上の実施への改良を目的として、新規な製造方法
の開発に鋭意努力した。その結果、収率よく（８０％以
上）純粋な精製物として製造する方法を見いだした。
【００２３】本発明によれば、一般式(I)
【００２４】
【化１２】
【００２５】〔式中Ａｒは、置換されていてもよいアリ
ール基、置換されていてもよい２−ピリミジン、２−Ｎ
−メチルイミダゾール及び３−（１，２−ベンゾイソチ
アゾール）から選ばれた窒素を含有し若しくは含有しな
い芳香族基を示し、Ｚ1 は窒素原子又はＣ−Ｒ1 基で表
される置換されていてもよい炭素原子を示し、Ｚ2 は窒
素原子又はＣ−Ｒ2 基で表される置換されていてもよい
炭素原子を示し、Ｚ4 は窒素原子又はＣ−Ｒ4 基で表さ
れる置換されていてもよい炭素原子を示し、Ｒ1 、
Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、同一若しくは相異なって、他の
芳香族環又は非芳香族環の一部を形成していても良く、
水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、ニトロ基、水酸
基、アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基（carbox
ylic radical）、カルボキサミド基(carboxamido radic
al) 、アルキルカルボキシレート基、アリールもしくは
置換されたアリール基、スルホニル基、アミノ基が置換
されていても良いスルホンアミド基又はアミノ基若しく
は置換されたアミノ基を示す。〕で表される１−｛４−
〔４−（アリール（又はヘテロアリール））−１−ピペ
ラジニル］ブチル｝−１Ｈ−アゾール誘導体は、一般式
(IX)
【００２６】
【化１３】
【００２７】〔式中Ａｒ及びＸは上記に同じ。〕で表さ
れる化合物と、一般式（ＩＩＩ）
【００２８】
【化１４】
【００２９】〔Ｚ１ 、Ｚ2 、Ｚ4 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3
及びＲ4 は上記に同じ。〕で表される化合物とを反応さ
せることによって製造される。
【００３０】一般式(IX)の化合物及び一般式(III) の化
合物との反応は、適当な溶媒中で行われる。例えば、ジ
メチルスルホキシド；ジメチルホルムアミド；エタノー
ル又はプロパノール類若しくはブタノール類のいずれか
等のアルコール類；ヘプタン、ベンゼン若しくはトルエ
ンの様な非芳香族及び芳香族炭化水素類；ジオキサン若
しくはジフェニルエーテル等のエーテル類又はこれら溶
媒の混合物等が挙げられる。好ましくはジメチルホルム
アミドが使用される。
【００３１】該反応は、水酸化アルカリ金属類；カーボ
ネート類若しくはバイカーボネート類又はこれらの塩基
の混合物等の無機塩基類又はピリジン；トリエチルアミ
ン又はカリウムtert- ブトキシド等の有機塩基類の存在
下で有利に行われる。好ましくは、炭酸カリウムが使用
される。
【００３２】最も適当な温度は、室温から溶媒の還流温
度の間、好ましくは８０℃から１６０℃の間が良く、反
応時間は、１〜２４時間である。
【００３３】本発明の該方法に従えば、一般式(I) で表
される誘導体が、高い純度で得られる。これら誘導体
は、更に、簡単で高い収率を導く産業的な適用方法によ
って得られる。
【００３４】一般式(IX)で示される出発物質は、例えば
イヴィッチ ジェイ．ピー．ら（(Yevich J.P.) J.Med.
Chem.1986, 29, 359）の記載の方法によって製造され
る。
【００３５】数多くの化合物を本発明の製造方法によっ
て製造した。それらの物理化学的データを表１〜表３２
に示す。一般式(I) の数種の誘導体の製造例を、以下に
詳細に示す。
【００３６】
【実施例】
実施例１１ ４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−〔４−（２
−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ
−イミダゾールの製造 ８−（２−ピリミジニル）−８−アザ−５−アゾニアス
ピロ〔４，５〕デカンブロマイド４５０ｇ（１．５モ
ル）、４，５−ジクロロ−２−メチルイミダゾール２２
５ｇ（１．５モル）及び炭酸カリウム３００ｇ（２．２
５モル）の混合物を含むジメチルホルムアミド２ ｌを
１３０〜１３５℃にて１４時間加熱する。該混合物を真
空下で蒸発させ、クロロホルムを添加した後、水洗し、
硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸発させる。こう
して、液体状の４，５−ジクロロ−２−メチル−１−
｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
ル〕ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール５０３ｇ（９１％）
を得る。
【００３７】該化合物の同定のための分光学的データを
表４に示す。
【００３８】実施例１６ １−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル〕ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造 ８−（２−ピリミジニル）−８−アザ−５−アゾニアス
ピロ〔４，５〕デカンブロマイド４５０ｇ（１．５０モ
ル）、ベンゾイミダゾール１７７ｇ（１．５０モル）及
び炭酸カリウム３０７ｇ（２．２５モル）の混合物を含
むジメチルホルムアミド２ ｌを１４０〜１４５℃にて
１４時間加熱する。該混合物を真空下で蒸発させ、クロ
ロホルムを添加した後、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
させて真空下で蒸発させる。こうして、融点が８５〜８
８℃である１−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−１
−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４５７ｇ（９１％）を得る。
【００３９】該化合物の同定のための分光学的データを
表６に示す。
【００４０】実施例２７ １−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾールの製造 ８−（２−ピリミジニル）−８−アザ−５−アゾニアス
ピロ〔４，５〕デカンブロマイド７３０ｇ（３．５９モ
ル）、ピラゾール２７５ｇ（４．０５モル）及び炭酸カ
リウム７４５ｇ（５．４モル）の混合物を含むジメチル
ホルムアミド３ｌを１４０℃にて１４時間加熱する。該
混合物を真空下で蒸発させ、クロロホルムを添加した
後、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸発
させる。こうして、液体状の１−｛４−〔４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピ
ラゾール６５０ｇ（９４％）を得る。
【００４１】該化合物の同定のための分光学的データを
表１０に示す。
【００４２】実施例３４ ４−クロロ−１−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾールの製造 ８−（２−ピリミジニル）−８−アザ−５−アゾニアス
ピロ〔４，５〕デカンブロマイド８．５ｋｇ（２８．４
１モル）、４−クロロピラゾール３．５ｋｇ（３４．１
４モル）及び炭酸カリウム５．５ｋｇ（３９．８モル）
の混合物を含むジメチルホルムアミド２５．５ ｌを１
２０〜１２５℃にて２２時間加熱する。該混合物を真空
下で蒸発させ、クロロホルムを添加した後、水洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸発させる。こうし
て、液体状の４−クロロ−１−｛４−〔４−（２−ピリ
ミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラ
ゾール７．９４ｋｇ（８７％）を得る。
【００４３】該化合物の同定のための分光学的データを
表１２に示す。
【００４４】実施例７７ ４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−〔４−（２
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−
１Ｈ−イミダゾールの製造 ８−（２−メトキシフェニル）−８−アザ−５−アゾニ
アスピロ〔４，５〕デカンブロマイド１３０ｇ（０．４
モル）、４，５−ジクロロ−２−メチルイミダゾール６
６ｇ（０．４４モル）及び炭酸カリウム８．２ｇ（０．
６モル）の混合物を含むジメチルホルムアミド７００ｍ
ｌを１３０℃にて２０時間加熱する。該混合物を真空下
で蒸発させ、クロロホルムを添加した後、水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸発させる。こうし
て、融点が８２〜８３℃である４，５−ジクロロ−２−
メチル−１−｛４−〔４−（２−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール１３
０ｇ（８２％）を得る。
【００４５】該化合物の同定のための分光学的データを
表２７に示す。
【００４６】実施例８８ ４−クロロ−１−｛４−〔４−（３−（１，２−ベンゾ
イソチアゾリル））−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１
Ｈ−ピラゾールの製造 ８−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−８
−アザ−５−アゾニアスピロ〔４，５〕デカンブロマイ
ド６７ｇ（０．１９モル）、４−クロロピラゾール２
０．５ｇ（０．２モル）及び炭酸カリウム４１ｇ（０．
３モル）の混合物を含むジメチルホルムアミド３００ｍ
ｌを１４０℃にて１８時間加熱する。該混合物を真空下
で蒸発させ、クロロホルムを添加した後、水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸発させる。こうし
て、液体状の４−クロロ−１−｛４−〔４−（３−
（１，２−ベンゾイソチアゾリル））−１−ピペラジニ
ル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール６０ｇ（８０％）を得
る。
【００４７】該化合物の同定のための分光学的データを
表３１に示す。
【００４８】尚、表１〜表２５に記載の化合物は化１５
で表わされるもの、表２６〜表３０に記載の化合物は化
１６で表わされるもの、及び表３１、表３２に記載の化
合物は化１７で表わされるものである。また、表中“co
mpl. abs. ”とは、複雑な吸収（complex absorption）
を表わす。
【００４９】
【化１５】
【００５０】
【表１】
【００５１】
【表２】
【００５２】
【表３】
【００５３】
【表４】
【００５４】
【表５】
【００５５】
【表６】
【００５６】
【表７】
【００５７】
【表８】
【００５８】
【表９】
【００５９】
【表１０】
【００６０】
【表１１】
【００６１】
【表１２】
【００６２】
【表１３】
【００６３】
【表１４】
【００６４】
【表１５】
【００６５】
【表１６】
【００６６】
【表１７】
【００６７】
【表１８】
【００６８】
【表１９】
【００６９】
【表２０】
【００７０】
【表２１】
【００７１】
【表２２】
【００７２】
【表２３】
【００７３】
【表２４】
【００７４】
【表２５】
【００７５】
【化１６】
【００７６】
【表２６】
【００７７】
【表２７】
【００７８】
【表２８】
【００７９】
【表２９】
【００８０】
【表３０】
【００８１】
【化１７】
【００８２】
【表３１】
【００８３】
【表３２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｚ // Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 31/435 31/435 31/496 31/496 31/505 31/505 Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 25/00 25/00 (72)発明者 ファン パレス コロミナス スペイン国 08025 バルセロナ パデ ィーリャ 349 ３オー ３アー (56)参考文献 特開 平４−234387（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/32 C07D 231/38 C07D 233/61 - 233/68 C07D 403/12 C07D 417/12 C07D 471/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(I) 【化１】 〔式中Ａｒは、置換されていてもよいアリール基、置換
    されていてもよい２−ピリミジン、２−Ｎ−メチルイミ
    ダゾール及び３−（１，２−ベンゾイソチアゾール）か
    ら選ばれた窒素を含有し若しくは含有しない芳香族基を
    示し、 Ｚ1 は窒素原子又はＣ−Ｒ1 基で表される置換されてい
    てもよい炭素原子を示し、 Ｚ2 は窒素原子又はＣ−Ｒ2 基で表される置換されてい
    てもよい炭素原子を示し、 Ｚ4 は窒素原子又はＣ−Ｒ4 基で表される置換されてい
    てもよい炭素原子を示し、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、同一若しくは相異なっ
    て、他の芳香族環又は非芳香族環の一部を形成していて
    も良く、水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、ニトロ
    基、水酸基、アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基
    （carboxylic radical）、カルボキサミド基(carboxami
    do radical) 、アルキルカルボキシレート基、アリール
    もしくは置換されたアリール基、スルホニル基、アミノ
    基が置換されていても良いスルホンアミド基又はアミノ
    基若しくは置換されたアミノ基を示す。〕で表されるア
    リール（又はヘテロアリール）ピペラジニルブチルアゾ
    ール誘導体の製造方法であって、一般式（ＩＸ） 【化２】 〔式中Ａｒは上記に同じ。Ｘはハロゲンを示す。〕で表
    される化合物と、一般式（ＩＩＩ） 【化３】 〔Ｚ1 、Ｚ2 、Ｚ4 及びＲ3 は上記に同じ。〕で表され
    る化合物とを反応させることを特徴とする製造方法。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の製造方法であって、ジ
    メチルスルホキシド；ジメチルホルムアミド；アルコー
    ル類；芳香族又は非芳香族炭化水素類；エーテル類の少
    なくとも１種の溶媒の存在下に反応を行なう製造方法。
  3. 【請求項３】 溶媒が、ジメチルホルムアミドである請
    求項２に記載の製造方法。
  4. 【請求項４】 請求項１乃至請求項３のいずれかに記載
    の製造方法であって、反応が、水酸化アルカリ金属類；
    カーボネート類；バイカーボネート類から選ばれた無機
    塩基類の少なくとも１種又は有機塩基類の少なくとも１
    種の存在下で行われる製造方法。
  5. 【請求項５】 無機塩基類が、炭酸カリウムである請求
    項４に記載の製造方法。
  6. 【請求項６】 請求項１乃至請求項５のいずれかに記載
    の製造方法であって、温度範囲が室温から溶媒の沸点の
    間で、反応時間が１〜２４時間で、反応が行われる製造
    方法。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の一般式(I) の化合物の
    製造方法であって、該一般式(I) の化合物が、 １ １−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
    ラジニル〕ブチル｝ピロール、 ２ １−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
    ラジニル〕ブチル｝カルバゾール、 ３ １−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
    ラジニル〕ブチル｝インドール、 ４ ２，３−ジフェニル−１−｛４−〔４−（２−ピリ
    ミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝インドール、 ５ ４−カルボキサミド−１−｛４−〔４−（２−ピリ
    ミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラ
    ゾール、 ６ ４−カルボキシ−１−｛４−〔４−（２−ピリミジ
    ニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾー
    ル、 ７ ３−メチル−５−トリフルオロメチル−１−｛４−
    〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチ
    ル｝−１Ｈ−ピラゾール、 ８ ４，５−ジフェニル−１−｛４−〔４−（２−ピリ
    ミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−イミ
    ダゾール、 ９ ２，４，５−トリフェニル−１−｛４−〔４−（２
    −ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ
    −イミダゾール、 １０ ４，５−ジフェニル−２−メチル−１−｛４−
    〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチ
    ル｝−１Ｈ−イミダゾール、 １１ ４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−〔４
    −（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝
    −１Ｈ−イミダゾール、 １２ ２−エチル−１−｛４−〔４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−イミダゾー
    ル、 １３ ２−フェニル−１−｛４−〔４−（２−ピリミジ
    ニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ
    ール、 １４ メチル １−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）
    −１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−
    ４−カルボキシレート １５ ４−フェニル−１−｛４−〔４−（２−ピリミジ
    ニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ
    ール、 １６ １−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
    ペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、 １７ １−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
    ペラジニル〕ブチル｝−３Ｈ−イミダゾ〔５，４−ｂ〕
    ピリジン、 １８ １−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
    ペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕
    ピリジン、 １９ １−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
    ペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、 ２０ ２−クロロ−１−｛４−〔４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミ
    ダゾール、 ２１ ５−クロロ−１−｛４−〔４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミ
    ダゾール、 ２２ ６−クロロ−１−｛４−〔４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミ
    ダゾール、 ２３ １−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
    ペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
    ル、 ２４ ２−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
    ペラジニル〕ブチル｝−２Ｈ−ベンゾトリアゾール、 ２５ ２−メチル−１−｛４−〔４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミ
    ダゾール、 ２６ ５，６−ジメチル−１−｛４−〔４−（２−ピリ
    ミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ベン
    ゾイミダゾール、 ２７ １−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
    ペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、 ２８ ３，５−ジメチル−１−｛４−〔４−（２−ピリ
    ミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラ
    ゾール、 ２９ ３，５−ジメチル−４−ニトロ−１−｛４−〔４
    −（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝
    −１Ｈ−ピラゾール、 ３０ ４−メチル−１−｛４−〔４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾー
    ル、 ３１ １−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
    ペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−インダゾール、 ３２ ４−ブロモ−３，５−ジメチル−１−｛４−〔４
    −（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝
    −１Ｈ−ピラゾール、 ３３ ４−ニトロ−１−｛４−〔４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾー
    ル、 ３４ ４−クロロ−１−｛４−〔４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾー
    ル、 ３５ エチル １−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）
    −１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４
    −カルボキシレート、 ３６ ３−メチル−５−フェニル−１−｛４−〔４−
    （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−
    １Ｈ−ピラゾール、 ３７ ４−ブロモ−１−｛４−〔４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾー
    ル、 ３８ ４−シアノ−１−｛４−〔４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾー
    ル、 ３９ ４−フルオロ−１−｛４−〔４−（２−ピリミジ
    ニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾー
    ル、 ４０ ４−メトキシ−１−｛４−〔４−（２−ピリミジ
    ニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾー
    ル、 ４１ ４−アミノ−１−｛４−〔４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾー
    ル、 ４２ ４−メチルスルホンアミド−１−｛４−〔４−
    （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−
    １Ｈ−ピラゾール、 ４３ ４−ベンズアミド−１−｛４−〔４−（２−ピリ
    ミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラ
    ゾール、 ４４ ４−アセトアミド−１−｛４−〔４−（２−ピリ
    ミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラ
    ゾール、 ４５ ４−（２−ブチル）アミノ−１−｛４−〔４−
    （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−
    １Ｈ−ピラゾール、 ４６ ５−メチル−１−｛４−〔４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾー
    ル、 ４７ ３−メチル−１−｛４−〔４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾー
    ル、 ４８ ４−ブロモ−５−メチル−１−｛４−〔４−（２
    −ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ
    −ピラゾール、 ４９ ４−ブロモ−３−メチル−１−｛４−〔４−（２
    −ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ
    −ピラゾール、 ５０ １−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
    ペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−４，５，６，７−テトラ
    ヒドロインダゾール、 ５１ ２−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
    ペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−３，４，５，６−テトラ
    ヒドロインダゾール、 ５２ ５−メチル−４−フェニル−１−｛４−〔４−
    （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−
    １Ｈ−ピラゾール、 ５３ ３−メチル−４−フェニル−１−｛４−〔４−
    （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−
    １Ｈ−ピラゾール、 ５４ ３−クロロ−４−フルオロ−１−｛４−〔４−
    （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−
    １Ｈ−ピラゾール、 ５５ ３−クロロ−４−メトキシ−１−｛４−〔４−
    （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−
    １Ｈ−ピラゾール、 ５６ ４−（４−メトキシフェニル）−１−｛４−〔４
    −（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝
    −１Ｈ−ピラゾール、 ５７ ４−（４−クロロフェニル）−１−｛４−〔４−
    （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−
    １Ｈ−ピラゾール、 ５８ ４−（１−ピロリル）−１−｛４−〔４−（２−
    ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−
    ピラゾール、 ５９ ４−フェニル−１−｛４−〔４−（２−ピリミジ
    ニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾー
    ル、 ６０ ３，５−ジフェニル−１−｛４−〔４−（２−ピ
    リミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピ
    ラゾール、 ６１ ４−フェニルスルファモイル−１−｛４−〔４−
    （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−
    １Ｈ−ピラゾール、 ６２ ４−（４−メチルベンゼン）スルファモイル−１
    −｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
    ル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、 ６３ ４−ブチルスルファモイル−１−｛４−〔４−
    （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−
    １Ｈ−ピラゾール、 ６４ ４−プロピルスルファモイル−１−｛４−〔４−
    （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−
    １Ｈ−ピラゾール、 ６５ ４−エチルスルファモイル−１−｛４−〔４−
    （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−
    １Ｈ−ピラゾール、 ６６ ３，５−ジメチル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスル
    ホンアミド）−１−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）
    −１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、 ６７ ４−Ｎ−メチルスルファモイル−１−｛４−〔４
    −（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝
    −１Ｈ−ピラゾール、 ６８ ４−スルホニル−１−｛４−〔４−（２−ピリミ
    ジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾ
    ール、 ６９ １−｛４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
    ペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール、 ７０ ２−メチル−１−｛４−〔４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−イミダゾー
    ル、 ７１ ４，５−クロロ−１−｛４−〔４−（２−ピリミ
    ジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−イミダ
    ゾール、 ７２ ４−メチル−１−｛４−〔４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−イミダゾー
    ル、 ７３ ５−メチル−１−｛４−〔４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−イミダゾー
    ル、 ７４ ４−クロロ−１−｛４−〔４−（４−メトキシフ
    ェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾ
    ール、 ７５ ４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−〔４
    −（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチ
    ル｝−１Ｈ−イミダゾール、 ７６ ４−クロロ−１−｛４−〔４−（２−メトキシフ
    ェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾ
    ール、 ７７ ４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−〔４
    −（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチ
    ル｝−１Ｈ−イミダゾール、 ７８ ４−クロロ−１−｛４−〔４−（３−メトキシフ
    ェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾ
    ール、 ７９ １−｛４−〔４−（４−メトキシフェニル）−１
    −ピペラジニル〕ブチル｝−ピロール、 ８０ １−｛４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１
    −ピペラジニル〕ブチル｝−ピロール、 ８１ １−｛４−〔４−（フェニル）−１−ピペラジニ
    ル〕ブチル｝−ピロール、 ８２ ４−クロロ−１−｛４−〔４−（フェニル）−１
    −ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、 ８３ ４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−〔４
    −（フェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−
    イミダゾール、 ８４ ４−クロロ−１−｛４−〔４−（２−クロロフェ
    ニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾー
    ル、 ８５ ４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−〔４
    −（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチ
    ル｝−１Ｈ−イミダゾール、 ８６ ４−クロロ−１−｛４−〔４−（３−クロロフェ
    ニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ
    ール、 ８７ １−｛４−〔４−（２−Ｎ−メチルイミダゾリ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−ピラゾー
    ル、 ８８ ４−クロロ−１−｛４−〔４−（１，２−ベンゾ
    イソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチ
    ル｝−１Ｈ−ピラゾール、 ８９ ４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−〔４
    −（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−
    ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール、 ９０ ４−ブロモ−１−｛４−〔４−（５−ブロモピリ
    ミジン−２−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１
    Ｈ−ピラゾール、 ９１ ４−ブロモ−１−｛４−〔４−（５−クロロピリ
    ミジン−２−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１
    Ｈ−ピラゾール及び ９２ ２−メチル−１−｛４−〔４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−１Ｈ−イミダゾー
    ル から選ばれることを特徴とする製造方法。
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