CN105669665A - 哌罗匹隆的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了制备哌罗匹隆的新方法，式I与顺环己二甲酯亚胺反应，产生哌罗匹隆,该方法避免了烷化中间体，具有工艺简单，原料易得，适宜工业化生产，产品收率和纯度均高等优点。

Description

哌罗匹隆的制备方法
发明领域
本发明涉及哌罗匹隆的制备方法。
发明背景
盐酸哌罗匹隆(Perospirone)，CAS登录号:150915-41-6，其化学名为顺－N－{4－{4－(1，2－苯并异噻唑－3－)－1－哌嗪}丁基}环己－1，2－二甲酰亚胺盐酸二水合物，是第二代抗精神病药，是以减轻锥体外系不良反应及改善精神分裂症的阴性症状为目的而开发的药物。与第一代药物比较，盐酸哌罗匹隆的药理机制有所不同，具有抗多巴胺(D2)和抗5-羟色胺(5-HT2)作用，即所谓的5-羟色胺-多巴胺拮抗剂(SDA)，治疗作用更广泛，安全性和耐受性更好。哌罗匹隆结构式如下所示：
哌罗匹隆披露于Japan.J.Pharmacol.53,321-329(1990)和日本专利公开(KOKAI)第123179/1987号。
目前国内外公开的哌罗匹隆的制备方法如下：
(1)专利号JP2003171379和专利号JP2002138079合成哌罗匹隆的路线如下所示：
该方法反应溶剂较复杂，不利于回收利用；且反应中间体不可以直接利用，需纯化处理；反应结束后分离，结晶，纯化过程较复杂。
(2)专利号JP06220052的专利合成哌罗匹隆的路线如下所示：
该反应的中间体较难制备，生产成本偏高，且该反应产物收率不高。
从哌罗匹隆结构可看出，哌罗匹隆由通过连接基连接的3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑部分和顺环己二甲酯亚胺部分组成，所述连接基由四个亚甲基组成。连接基在最终产品内的中心位置，与3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑和顺环己二甲酯亚胺部分上的官能柄连接，有力地表明在有两个潜在离去基的连接末端处发生逐步的双亲核取代。流程(Ⅰ)示出了双亲核取代反应的一种可能顺序，其中3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑首先与连接基反应，形成中间体，接着中间体与顺环己二甲酯亚胺反应，形成哌罗匹隆。
流程(Ⅰ)
流程(Ⅱ)说明了双亲核取代反应的另一可能顺序，其中顺环己二甲酯亚胺先与连接基反应，形成中间体，接着中间体与3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑反应，形成哌罗匹隆。
流程(Ⅱ)
在文献报道的哌罗匹隆的合成中，大多数路线都遵照流程(Ⅱ)的方法，其中，中间体的制备较关键。但该流程中的中间体较难制备，副产物多且不易纯化，也造成最终产物难以纯化、收率低。
发明内容
本发明公开了一种生产哌罗匹隆的方法，该方法包括：
任意一种式I所示的阳离子的季螺铵盐或碱，
与顺环己二甲酯亚胺反应，产生哌罗匹隆，
上述式I结构的阴离子表示为X-，它是来自于连接基的离去基之一的净电荷为-1的阴离子。要理解，季螺铵盐或碱中的阴离子不限于X-，并可选自净电荷为-1或更大的大阴离子基团。式I结构中，所述的X为卤素、磺酸基或羟基；所述卤素为氯、溴和碘。所述磺酸根选自甲磺酸根、对甲基苯磺酸根或苯磺酸根。
在本发明的方法中，3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑与连接基反应，以便产生新型的季螺铵盐或碱中间体。使中间体与顺环己二甲酯亚胺反应，产生哌罗匹隆，其中n为6，这取决于使用的连接基。
优选实施方案详细说明
以下是根据发明制备哌罗匹隆的优选方法的详细说明。
如上所述，在本发明方法中的起始材料是具有以上化学式的3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑。3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑可商购获得或由可商购的试剂制备。本发明方法的第一步改进了季螺铵盐或碱的制备方法.
以下是根据本发明方法所使用的特别优选的季螺铵盐或碱的结构
此结构中的阴离子表示为X-，它是来自于连接基的离去基之一的、净电荷为-1的阴离子。要理解，季螺铵盐或碱中的阴离子不限于X-，并可选自净电荷为-1或更大的大阴离子基团。所述的X为卤素、磺酸基或羟基；所述卤素为氯、溴和碘。所述磺酸根选自甲磺酸根、对甲基苯磺酸根或苯磺酸根。
由于该中间体物性为一种粘稠状的物质，故不好分离纯化该中间体。可干燥通式的季螺铵盐或碱，并且它包括有机或无机盐的混合物。该混合物可以直接在本发明方法的第二步中使用。
本发明方法的第二步包括使季螺铵盐或碱与顺环己二甲酯亚胺反应，从而产生如流程(Ⅰ)所示的化学式的哌罗匹隆。通过碱使顺环己二甲酯亚胺去质子化，所述碱可由本发明方法的第一步中获得或者可在第二步过程中添加。优选地，碱是与本发明方法第一步中一样的碳酸盐或碳酸氢盐。相对于季螺铵盐或碱，顺环己二甲酯亚胺优选以化学计量的用量存在于反应混合物内，且典型地以约1.25摩尔当量的用量存在。
第二步中使用的溶剂优选自极性非质子溶剂和非极性溶剂中的一种或多种成分。极性非质子溶剂的优选自二甲基亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)，1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，六甲基磷酰胺(HMPA)，六甲基三磷酰胺(HMPT)，聚乙二醇400。优选的非极性溶剂包括:(MEK)丁酮，甲基异丁基酮(MIBK)，甲苯和二甲苯。特别优选的溶剂为甲基异丁基酮(MIBK)。
第二步的反应温度范围70℃-130℃，并优选约120℃。反应时间范围为1-25小时，优选约7小时。
有益技术效果：本发明避免了烷化中间体，具有工艺简单，原料易得，适宜工业化生产，产品收率纯度高等优点。
具体实施例
现在通过参考一下具体的非限制性实施例说明本发明。所述的实施例不用于限制本发明的范围。
实施例1
制备8-(1，2-苯并异噻唑)-8-氮杂-5-氮鎓螺[4，5]癸烷碱
向含有3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑盐酸盐(100g)和碳酸钾(136g)的乙腈(800ml)悬浮液中添加1，4-二溴丁烷(110g)。在剧烈搅拌下回流10小时所得混合物，压蒸除溶剂乙腈，蒸净后向反应液中加入水(100ml)及甲苯(300ml)，搅拌下将产物混合物进行打散，搅拌下进行回流分水操作，水除净后，冷却降温，过滤该悬浮液，得白色有机盐与无机盐混合物形式的粗季螺铵碱(280g)。
实施例2
制备8-(1，2-苯并异噻唑)-8-氮杂-5-氮鎓螺[4，5]癸烷碱
向含有3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑盐酸盐(100g)和碳酸钾(136g)的乙腈(800ml)悬浮液中添加1-氯-4-溴丁烷(88g)。在剧烈搅拌下回流10小时所得混合物，压蒸除溶剂乙腈，蒸净后向反应液中加入水(100ml)及甲苯(300ml)，搅拌下将产物混合物进行打散，搅拌下进行回流分水操作，水除净后，冷却降温，过滤该悬浮液，得白色有机盐与无机盐混合物形式的粗季螺铵碱(267g)。
实施例3
制备8-(1，2-苯并异噻唑)-8-氮杂-5-氮鎓螺[4，5]癸烷碱
向含有3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑盐酸盐(100g)和碳酸钾(136g)的乙腈(800ml)悬浮液中添加1，4-丁二醇二甲磺酸酯(111g)。在剧烈搅拌下回流10小时所得混合物。减压蒸除溶剂乙腈，蒸净后向反应液中加入水(100ml)及甲苯(300ml)，搅拌下将产物混合物进行打散，搅拌下进行回流分水操作，水除净后，冷却降温，过滤该悬浮液，得白色有机盐与无机盐混合物形式的粗季螺铵碱(272g)。
1HNMR：δ8.20-8.17(m,1H),7.64-7.60(t,2H),7.51-7.47(d,1H),3.81(t,4H),3.70-3.68(t,4H),2.51(t,4H),2.13-2.10(t,4H).
实施例4
制备哌罗匹隆
向实施例1的粗季螺铵碱混合物(280g)在MIBK(1272ml)的悬浮液中添加顺环己二甲酯亚胺(84.8g)。在剧烈搅拌下回流7小时所得的混合物，然后蒸除MIBK，注意反应体系内温不要高于135℃，高于135℃后以减压蒸馏方式去除MIBK，除净MIBK后，将反应液进行沸水水煮5-10分钟，然后降温过滤，反复此操作2-3次，以去除反应产物中夹杂的无机盐类。之后向剩余物质中加入乙醇(400ml),20℃-40℃条件下，通氯化氢气体30分钟，至饱和，然后回流30分钟，浓缩该反应液，有大量结晶析出时，降温冷却，待结晶析出，得粗品160g。该析出物可用95％乙醇进行重结晶，重结晶后得白色针状的哌罗匹隆盐酸盐(126g)。产品总收率为66.77％。
表1在相同溶剂、时间，不同温度下制备哌罗匹隆的产率(原料如实例1)
从上表中可以看出,该反应随着反应温度的升高产率也随之提高,温度在达到反应体系回流温度时产率达66.77％，液相纯度99.8％。
实施例5
制备哌罗匹隆
向实施例1的粗季螺铵碱混合物(280g)在MIBK(1272ml)的悬浮液中添加顺环己二甲酯亚胺(84.8g)。在剧烈搅拌下进行回流分水，反应体系中水处理净后,将反应体系温度降低至50℃-60℃，称取DMAC(181g)投入反应液中，继续升温进行回流7-10小时。反应结束后蒸除MIBK及DMAC，注意反应体系内温不要高于135℃，高于135℃后以减压蒸馏方式去除MIBK及DMAC，除净后，将反应液进行沸水水煮5-10分钟，然后降温过滤，反复此操作2-3次，以去除反应产物中夹杂的无机盐类。之后向剩余物质中加入乙醇(400ml),20℃-40℃条件下，通氯化氢气体30分钟，至饱和，然后回流30分钟，浓缩该反应液，有大量结晶析出时，降温冷却，待结晶析出，得粗品175g。该析出物可用95％乙醇进行重结晶，重结晶后得白色针状的哌罗匹隆盐酸盐(134g)。产品总收率为69.95％，液相纯度99.85％。
实施例6
制备哌罗匹隆
向实施例1的粗季螺铵碱混合物(280g)在甲苯(1200ml)的悬浮液中添加顺环己二甲酯亚胺(84.8g)及聚乙二醇400(100ml)。在剧烈搅拌下进行回流8-9小时。反应结束后蒸除甲苯及聚乙二醇400，注意反应体系内温不要高于135℃，高于135℃后以减压蒸馏方式去除甲苯及聚乙二醇400，除净后，将反应液进行沸水水煮5-10分钟，然后降温过滤，反复此操作2-3次，以去除反应产物中夹杂的无机盐类。之后向剩余物质中加入乙醇(400ml),20℃-40℃条件下，通氯化氢气体30分钟，至饱和，然后回流30分钟，浓缩该反应液，有大量结晶析出时，降温冷却，待结晶析出，得粗品155g。该析出物可用95％乙醇进行重结晶，重结晶后得白色针状的哌罗匹隆盐酸盐(121g)。产品总收率为63.17％，液相纯度99.95％。
实施例7
制备哌罗匹隆
向实施例2的粗季螺铵碱混合物(267g)在甲苯(1200ml)的悬浮液中添加顺环己二甲酯亚胺(84.8g)及聚乙二醇400(100ml)。在剧烈搅拌下进行回流8-9小时。反应结束后蒸除甲苯及聚乙二醇400，注意反应体系内温不要高于135℃，高于135℃后以减压蒸馏方式去除甲苯及聚乙二醇400，除净后，将反应液进行沸水水煮5-10分钟，然后降温过滤，反复此操作2-3次，以去除反应产物中夹杂的无机盐类。之后向剩余物质中加入乙醇(400ml),20℃-40℃条件下，通氯化氢气体30分钟，至饱和，然后回流30分钟，浓缩该反应液，有大量结晶析出时，降温冷却，待结晶析出，得粗品147g。该析出物可用95％乙醇进行重结晶，重结晶后得白色针状的哌罗匹隆盐酸盐(119g)。产品总收率为61.15％，液相纯度99.94％。
实施例8
制备哌罗匹隆
向实施例3的粗季螺铵碱混合物(272g)在甲苯(1200ml)的悬浮液中添加顺环己二甲酯亚胺(84.8g)及聚乙二醇400(100ml)。在剧烈搅拌下进行回流8-9小时。反应结束后蒸除甲苯及聚乙二醇400，注意反应体系内温不要高于135℃，高于135℃后以减压蒸馏方式去除甲苯及聚乙二醇400，除净后，将反应液进行沸水水煮5-10分钟，然后降温过滤，反复此操作2-3次，以去除反应产物中夹杂的无机盐类。之后向剩余物质中加入乙醇(400ml),20℃-40℃条件下，通氯化氢气体30分钟，至饱和，然后回流30分钟，浓缩该反应液，有大量结晶析出时，降温冷却，待结晶析出，得粗品159g。该析出物可用95％乙醇进行重结晶，重结晶后得白色针状的哌罗匹隆盐酸盐(124.7g)。产品总收率为64.13％。

Claims (10)

1.一种制备哌罗匹隆的方法，该方法包括：
在有机溶剂中，式I所示的阳离子的季螺铵盐或碱：
与顺环己二甲酯亚胺反应，产生哌罗匹隆：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的X-为卤离子、磺酸基或羟基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述卤素为氯、溴和碘。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述磺酸根选自甲磺酸根、对甲基苯磺酸根或苯磺酸根。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为极性非质子溶剂或非极性溶剂中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的极性非质子溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、六甲基三磷酰胺、聚乙二醇400中的一种或几种。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的非极性溶剂选自丁酮、甲基异丁基酮、甲苯或二甲苯中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的反应温度为50℃-130℃,优选70℃-120℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，顺环己二甲酯亚胺的用量与式I的摩尔比为1.5～1.:1，优选1.25:1；反应时间为1-25小时，优选6-9个小时，最优选7个小时。
10.一种如式III所示的化合物：
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