NO180376B - Fremgangsmåte for fremstilling av aryl(heteroaryl)piperazinylbutylazolderivater - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av aryl(heteroaryl)piperazinylbutylazolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO180376B
NO180376B NO920888A NO920888A NO180376B NO 180376 B NO180376 B NO 180376B NO 920888 A NO920888 A NO 920888A NO 920888 A NO920888 A NO 920888A NO 180376 B NO180376 B NO 180376B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
radical
denotes
optionally substituted
atom
general formula
Prior art date
Application number
NO920888A
Other languages
English (en)
Other versions
NO920888D0 (no
NO920888L (no
NO180376C (no
Inventor
Ramon Merce Vidal
Jordi Frigola Constansa
Juan Pares Corominas
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of NO920888D0 publication Critical patent/NO920888D0/no
Publication of NO920888L publication Critical patent/NO920888L/no
Publication of NO180376B publication Critical patent/NO180376B/no
Publication of NO180376C publication Critical patent/NO180376C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av aryl- (eller heteroaryl)piperazinylbutylazol-derivater som har et fremragende utbytte (høyere enn 8 0%) og som resulterer i meget rene produkter. Disse derivater tilsvarer den generelle formel I
i hvilken
Ar betegner et radikal valgt fra radikalene fenyl, fenyl substituert med en metoksygruppe eller et kloratom, 2-pyrimidin eventuelt substituert med et halogenatom, 2-N-metylimidazol og 3-(1,2-benzotiazol),
Z± betegner et nitrogenatom eller et eventuelt substituert karbonatom som kan betegnes ved: C-R^,
Z2 betegner et nitrogenatom eller et eventuelt substituert karbonatom som kan betegnes ved: C-R2,
Z4 betegner et nitrogenatom eller et eventuelt substituert karbonatom som kan betegnes ved: C-R4,
Ri, R2, R3 og R4 er identiske eller forskjellige og er fenyl, karboksamido, karboksy, trifluormetyl, Ci_Cg alkoksykarbonyl, halogen, nitro, cyano, Ci_C6 alkoksy, amino, Ci_C6 alkylsulfonamido, benzamido, Ci_C6 alkanoyl-amino, Ci_C6 alkylamino, fenyl substituert med Ci_C6 alkoksy, 1-pyrrol, fenylsulfonamido der fenylringen eventuelt er substituert med Ci_Cg alkyl, N,N-dimetyl-sylfamoyl, sulfo,
eller Ri og R2 sammen, R2 og R3 sammen og R3 og R4 sammen danner en C4_Cg alkylen- eller C4_Cg alkandienylkjede hvor
ett karbonatom eventuelt kan være erstattet av et nitrogenatom, og som eventuelt er substituert med en eller flere C1_C6 alkylgrupper eller halogenatomer. l-{4-[4-[aryl- (eller heteroaryl)]-l-piperazinyl]butyl}-lH-azolderivatene med generell formel I er midler med farmakolo-gisk virkning på sentralnervesystemet; spesielt utviser de anxiolytiske og beroligende, såvel som antidepressive virk-ninger ved inhibisjon av abstinenssyndromet og på lidelser assosiert med kognisjon og på det kardiovaskulære system, spesielt med antihypertensiv virkning, beskrevet i søkernes eget arbeid (FR-patentskrifter 2 642 759 og 2 672 052).
I de tidligere teknikker referert ovenfor ble l-{4-[4-[aryl-(eller heteroaryl)]-l-piperazinyl]butyl}-lH-azolderivatene fremstilt ved hjelp av en av følgende fremgangsmåter:
Ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel II i hvilken
Ar har betydningene angitt ovenfor og X betegner et halogenatom eller en avspaltningsgruppe valgt fra tosyloksy eller mesiloksy, med en forbindelse med generell formel III
i hvilken
Z]_, Z2/ Z4 og R3 har betydningene angitt ovenfor, eller ved en omsetning av en forbindelse med generell formel IV i hvilken
Z^, Z2, Z4, R3 og X har betydningene angitt ovenfor, med en forbindelse med generell formel V
i hvilken
Ar har betydningene angitt ovenfor, eller ved omsetning av en forbindelse med generell formel VI
i hvilken
Z]_, Z2, Z4 og R3 har betydningene angitt ovenfor, med en forbindelse med generell formel VII
i hvilken
Ar og X har betydningene angitt ovenfor, eller ved omsetning av en forbindelse med generell formel VIII i hvilken
Ar har betydningene angitt ovenfor, med 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran.
Syntese og egenskaper til 2H-2-(4-substituert-l-piperazinyl-alkyl)-4,6-dimetyl-3-okso-2,3-dihydro-isotiazolo[5,4,76]pyri-diner (Malinka, W. Chem. Abs. vol. 115, 1991, abs.nr. 183160n) og syntese og biologisk evaluering av 1-(1,2-benzoisotiazol-3-yl)- og (1,2-benzoisoksazol-3-yl)piperazinderivater (Yevich et al., J. Med. Chem. 1986, 29;359-369) er kjente. Disse arbeidene omfatter omsetning av et spiroderivat med et ikke-aromatisk cyklisk diamid eller et ikke-aromatisk cyklisk okso-dihydro-isotiazolylderivat. Fremstillingen foregår ved bruk av en katalysator og det er behov for enklere fremstillingsmåter uten bruk av katalysator.
Det er derfor hensikten med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte uten ovennevnte ulemper.
Den hensikt er oppnådd ved foreliggende oppfinnelse kjenne-tegnet ved det som fremgår av kravene.
Den foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte til fremstilling av derivater med generell formel I, som definert ovenfor, som gir forbedringer i utbyttet som disse produkter oppnås med, og den industrielle implementering. I overens-stemmelse med oppfinnelsen blir derivatene med generell formel I fremstilt ved omsetning av en forbindelse med generell formel
IX
i hvilken
Ar og X har betydningene angitt ovenfor, med en forbindelse med generell formel III i hvilken
<Z>]_, <Z>2, Z4, R1# R2, R3 og R4 har betydningene angitt ovenfor.
Reaksjonen mellom forbindelsene med generell formel IX og III finner sted i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksid, dimetylformamid, en alkohol, såsom etanol eller en hvilken som helst av propanolene eller butanolene, et hydrokarbon, aromatisk eller annerledes, såsom heptan, benzen eller toluen, en eter, såsom dioksan eller difenyleter, eller en blanding av disse oppløsningsmidler; dimetylformamid blir fortrinnsvis anvendt. Denne reaksjon blir fortrinnsvis utført i nærvær av en uorganisk base, såsom alkalimetallhydroksider, karbonater eller bikarbonater eller en blanding av disse baser, såvel som av en organisk base, såsom pyridin, trietylamin eller kaliumtert-butoksid; kaliumkarbonat blir fortrinnsvis anvendt.
De mest egnede temperaturer varierer mellom værelsetemperatur og tilbakeløpstemperaturen til oppløsningsmiddelet, fortrinnsvis mellom 80°C og 160°C, og reaksjonstiden er mellom 1 h og 24 h.
Ved å gå frem på denne måte oppnås i henhold til oppfinnelsen derivater med generell formel I som har en meget høy grad av renhet. Disse derivater blir videre oppnådd ved en fremgangsmåte for industriell anvendelse, som er meget enkel og som resulterer i et meget høyt utbytte.
Utgangsmaterialene med generell formel IX blir fremstilt i henhold til fremgangsmåter beskrevet f.eks. av J. P. Yevich et al., J. Med. Chem.. 1986, 29., 359.
Et stort antall forbindelser er blitt fremstilt ved frem-gangsmåten i henhold til oppfinnelsen. Deres fysikalsk-kjemiske data er blitt samlet i tabellene I-III. Fremstillingen av noen derivater med generell formel I er beskrevet i detalj nedenfor.
Eksempel 11
Fremstillin<g> av 4 . 5- diklor- 2- metvl- l-- f 4- r 4-( 2- pyrimidinyl)- 1-pjperazinyl" lbutyl>- lH- imidazol
En blanding av 450 g (1,5 mol) 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]dekanbromid, 225 g (1,5 mol) 4,5-diklor-2-metylimidazol og 300 g (2,25 mol) kaliumkarbonat i 2 1 dimetylformamid blir oppvarmet til 130-135°C i 14 h. Blandingen inndampes under vakuum, kloroform tilsettes, oppløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under vakuum, og 503 g (91%) 4,5-diklor-2-metyl-l-{4-[4-(2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] butyl}-lH-imidazol oppnås i væskeform.
De spektroskopiske data for identifikasjon av dette produkt er vist i tabell I.
Eksempel 16
Fremstilling av 1-- C4-[ 4-( 2- pyrimidinyl)- 1- piperazinvllbutyl>-lH- benzimidazol
En blanding av 450 g (1,50 mol) 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]dekanbromid, 177 g (1,50 mol) benzimidazol og 307 g (2,25 mol) kaliumkarbonat i 2 1 dimetylformamid oppvarmes til 140-145°C i 14 h. Blandingen inndampes under vakuum, kloroform tilsettes, oppløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under vakuum, og 457 g (91%) l-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl}-lH-benzimidazol, med et smeltepunkt på 85-88°C, oppnås.
De spektroskopiske data for identifikasjon av dette produkt er vist i tabell I.
Eksempel 27
Fremstilling av l-- f 4- r4-( 2- pyrimidinyl) - 1- piperazinyllbutvl>-lH- pyrazol
En blanding av 730 g (3,59 mol) 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]dekanbromid, 275 g (4,05 mol) pyrazol og 745 g (5,4 mol) kaliumkarbonat i 3 1 dimetylformamid oppvarmes til 140°C i 14 h. Blandingen inndampes under vakuum, kloroform tilsettes og oppløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under vakuum, og 650 g (94%) l-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl}-lH-pyrazol oppnås i væskeform.
De spektroskopiske data for identifikasjon av dette produkt er vist i tabell I.
Eksempel 34
Fremstillin<g> av 4- klor- l-- f 4-[ 4-( 2- pyrimidinyl) - 1- piperazinvll - butyl>- lH- pyrazol
En blanding av 8,5 kg (28,41 mol) 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]dekanbromid, 3,5 kg (34,14 mol) 4-klorpyrazol og 5,5 kg (39,8 mol) kaliumkarbonat i 25,5 1 dimetylformamid oppvarmes til 120-125°C i 22 h. Blandingen inndampes under vakuum, kloroform tilsettes, oppløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under vakuum, og 7,94 kg (87%) 4-klor-1-{4-[4-(2-pyrimidiny1)-1-piperaz iny1]butyl}-1H-pyrazol oppnås i væskeform.
De spektroskopiske data for identifikasjon av dette produkt er vist i tabell I.
Eksempel 77
Fremstilling av 4 , 5- diklor- 2- metyl- l-- f 4- f4- f 2- metoksvf enyl) - 1-piperazinyl] butyl>- lH- imidazol
En blanding av 13 0 g (0,4 mol) 8-(2-metoksyfenyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]dekanbromid, 66 g (0,44 mol) 4,5-diklor-2-metylimidazol og 8,2 g (0,6 mol) kaliumkarbonat i 700 ml dimetylformamid oppvarmes til 130°C i 20 h. Blandingen inndampes under vakuum, kloroform tilsettes, oppløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under vakuum, og 130 g (82%) 4,5-diklor-2-metyl-l-{4-[4-(2-metoksy-fenyl)-1-piperazinyl]butyl}-lH-imidazol, med et smeltepunkt på 82-83°C, oppnås.
De spektroskopiske data for identifikasjon av dette produkt er vist i tabell II.
Eksempel 88
Fremstilling av 4- klor- l-- T4- f 4-( 3-( 1. 2- benzisotiazolyl)- 1-piperazinyllbutyl>- lH- pyrazol
En blanding av 67 g (0,19 mol) 8-(1,2-benzisotiazol-3-yl)-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]dekanbromid, 20,5 g (0,2 mol) 4-klorpyrazol og 41 g (0,3 mol) kaliumkarbonat i 300 ml dimetylformamid oppvarmes til 140°C i 18 h. Blandingen inndampes under vakuum, kloroform tilsettes, oppløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under vakuum, og 60 g (80%) 4-klor-l-{4-[4-(3-(1,2-benzisotiazolyl)-1-piperazinyl]-butyl}-lH-pyrazol oppnås i væskeform.
De spektroskopiske data for identifikasjon av dette produkt er vist i tabell III.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av aryl- (eller hetero-aryl) piperazinylbutylazolderivater som tilsvarer den generelle formel I i hvilken Ar betegner et radikal valgt fra radikalene fenyl, fenyl substituert med en metoksygruppe eller et kloratom, 2-pyrimidin eventuelt substituert med et halogenatom, 2-N-metylimidazol og 3-(1,2-benzotiazol), Zi betegner et nitrogenatom eller et eventuelt substituert karbonatom som kan betegnes ved: C- R^, Z2 betegner et nitrogenatom eller et eventuelt substituert karbonatom som kan betegnes ved: C-R2, Z4 betegner et nitrogenatom eller et eventuelt substituert karbonatom som kan betegnes ved: C-R4, R«L, R2, R3 og R4 er identiske eller forskjellige og er fenyl, karboksamido, karboksy, trifluormetyl, C1_C6 alkoksykarbonyl, halogen, nitro, cyano, C^ C6 alkoksy, amino, C^.Cg alkylsulfonamido, benzamido, C1_C6 alkanoyl-amino, C^.Cg alkylamino, fenyl substituert med Ci_C6 alkoksy, l-pyrrol, fenylsulfonamido der fenylringen eventuelt er substituert med C1_C6 alkyl, N,N-dimetyl-sylfamoyl, sulfo, eller R^. °9 R2 sammen, R2 og R3 sammen og R3 og R4 sammen danner en C4_C6 alkylen- eller C4_C6 alkandienylkjede hvor ett karbonatom eventuelt kan være erstattet av et nitrogenatom, og som eventuelt er substituert med en eller flere C1_C6 alkylgrupper eller halogenatomer, karakterisert ved at en forbindelse med generell 'formel IX i hvilken Ar har betydningene angitt ovenfor og X betegner et halogenatom, blir omsatt med en forbindelse med generell formel III i hvilken Zlt Z2, Z4 og R3 har betydningene angitt ovenfor.
2. Fremgangsmåte til fremstillingen som angitt i krav l, karakterisert ved at reaksjonen foregår i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, såsom dimetylsulfoksid, dimetylformamid, en alkohol, såsom etanol eller hvilke som helst av propanolene eller butanolene, et alifatisk eller aromatisk hydrokarbon såsom heptan, benzen eller toluen, en eter, såsom dioksan eller difenyleter eller en blanding av disse oppløsningsmidler.
3. Fremgangsmåte for fremstillingen som angitt i krav 2, karakterisert ved at oppløsningsmiddelet fortrinnsvis er dimetylformamid.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-3, karakterisert ved at reaksjonen fordelaktig utføres i nærvær av en uorganisk base, såsom alkalimetallhydroksider, karbonater eller bikarbonater, eller en blanding av disse baser, såvel som av en organisk base, såsom pyridin, trietylamin eller kalium-tertbutoks id.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at den uorganiske base fortrinnsvis er kaliumkarbonat.
6. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-5, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur som varierer mellom værelsetemperatur og oppløsningsmiddelets kokepunktstemperatur, fortrinnsvis mellom 80°C og 160°C, og med en reaksjonstid mellom 1 h og 24 h.
NO920888A 1991-03-07 1992-03-06 Fremgangsmåte for fremstilling av aryl(heteroaryl)piperazinylbutylazolderivater NO180376C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9102735A FR2673628B1 (fr) 1991-03-07 1991-03-07 Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO920888D0 NO920888D0 (no) 1992-03-06
NO920888L NO920888L (no) 1992-09-08
NO180376B true NO180376B (no) 1996-12-30
NO180376C NO180376C (no) 1997-04-09

Family

ID=9410449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO920888A NO180376C (no) 1991-03-07 1992-03-06 Fremgangsmåte for fremstilling av aryl(heteroaryl)piperazinylbutylazolderivater

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5227486A (no)
EP (1) EP0502786B1 (no)
JP (1) JP3084537B2 (no)
KR (1) KR0124133B1 (no)
AT (1) ATE137233T1 (no)
AU (1) AU651177B2 (no)
CA (1) CA2062468A1 (no)
DE (1) DE69210076T2 (no)
DK (1) DK0502786T3 (no)
ES (1) ES2036145B1 (no)
FR (1) FR2673628B1 (no)
GR (1) GR3020341T3 (no)
HU (1) HU219405B (no)
NO (1) NO180376C (no)
RU (1) RU2053230C1 (no)
YU (1) YU48213B (no)
ZA (1) ZA921682B (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2665161B1 (fr) * 1990-07-26 1992-11-27 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5646281A (en) * 1990-12-28 1997-07-08 Neurogen Corporation Certain 4-piperidino- and piperazinomethyl-2-phenyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
WO1995003298A1 (en) * 1993-07-19 1995-02-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL AS DOPAMINE RECEPTOR ANTAGONIST, 5-HT RECEPTOR AGONIST OR α1 RECEPTOR ANTAGONIST
US5521313A (en) * 1994-05-05 1996-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing certain azapirones
FR2723091B1 (fr) * 1994-07-29 1996-11-08 Esteve Labor Dr Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles
US6355659B1 (en) 1994-07-29 2002-03-12 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4-(4-Chlorophenyl)-1236-tetrahydro-1(1H-124-triazol-1-yl)butty)pyrideine and salts thereof; pharmaceutical compositions and method of treating psychoses utilizing same
GB9500580D0 (en) * 1995-01-12 1995-03-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ES2099031B1 (es) * 1995-05-31 1997-12-01 Esteve Labor Dr Nuevos polimorfos de diclorhidrato de lesopitron y sus formas hidratadas, procedimientos de preparacion y composiciones que los contienen.
US6011052A (en) * 1996-04-30 2000-01-04 Warner-Lambert Company Pyrazolone derivatives as MCP-1 antagonists
FR2763950B1 (fr) * 1997-06-02 2002-09-20 Esteve Labor Dr 2- {4- [4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl] -1- piperazinyl }-5-fluoropyrimidine, sa preparation et son utilisation therapeutique
US6166205A (en) * 1998-09-02 2000-12-26 Neurogen Corporation 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands
US6046331A (en) * 1998-12-17 2000-04-04 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazolones and their use in treating benign prostatic hyperplasia and other disorders
US7332494B2 (en) 2000-08-14 2008-02-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method for treating allergies using substituted pyrazoles
AU8125501A (en) 2000-08-14 2002-02-25 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituted pyrazoles
ATE324372T1 (de) 2000-08-14 2006-05-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituierte pyrazole
WO2002014315A2 (en) 2000-08-14 2002-02-21 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
AU2001288714A1 (en) 2000-09-06 2002-03-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. A method for treating allergies
GB0112348D0 (en) * 2001-05-19 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
CN1867336B (zh) 2002-06-12 2010-05-12 凯莫森特里克斯股份有限公司 1-芳基-4-取代的哌嗪衍生物及其制药用途
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7589199B2 (en) * 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
CA2428237C (en) * 2003-05-08 2010-07-20 Delmar Chemicals Inc. Process for the preparation of carbostyril derivatives
EP1720545B1 (en) * 2004-03-03 2014-10-29 ChemoCentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
CA2575180A1 (en) 2004-08-03 2006-02-16 Wyeth Indazoles useful in treating cardiovascular diseases
JP2006169154A (ja) * 2004-12-15 2006-06-29 Sumitomo Chemical Co Ltd 第四級アンモニウム塩の製造方法
EP2924032B1 (en) * 2012-11-26 2019-03-06 Shenyang Haiwang Biotechnology Co., Ltd Benzo five-membered nitrogen heterocyclic piperidine or piperazine derivatives and preparation methods and pharmaceutical compositions thereof
CN105669665A (zh) * 2016-03-15 2016-06-15 烟台贝森医药科技有限公司 哌罗匹隆的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1279645C (en) * 1986-02-27 1991-01-29 Ineke Van Wijngaarden Aryl-substituted (n-piperidinyl)methyl- and (n-piperazinyl)methylazoles having antipsychotic properties
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
US5077293A (en) * 1990-06-29 1991-12-31 Bristol-Myers Squibb Co. 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines

Also Published As

Publication number Publication date
YU48213B (sh) 1997-08-22
EP0502786B1 (fr) 1996-04-24
DE69210076T2 (de) 1996-10-24
ES2036145A1 (es) 1993-05-01
JP3084537B2 (ja) 2000-09-04
RU2053230C1 (ru) 1996-01-27
HU9200768D0 (en) 1992-05-28
YU21592A (sh) 1994-06-24
ZA921682B (en) 1992-11-25
NO920888D0 (no) 1992-03-06
AU651177B2 (en) 1994-07-14
ATE137233T1 (de) 1996-05-15
HU219405B (hu) 2001-04-28
FR2673628B1 (fr) 1993-07-09
HUT60731A (en) 1992-10-28
GR3020341T3 (en) 1996-09-30
KR920018046A (ko) 1992-10-21
JPH0578313A (ja) 1993-03-30
KR0124133B1 (ko) 1997-11-24
ES2036145B1 (es) 1994-10-16
DK0502786T3 (da) 1996-05-13
DE69210076D1 (de) 1996-05-30
FR2673628A1 (fr) 1992-09-11
EP0502786A1 (fr) 1992-09-09
NO920888L (no) 1992-09-08
AU1142992A (en) 1992-09-10
US5227486A (en) 1993-07-13
CA2062468A1 (en) 1992-09-08
NO180376C (no) 1997-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO180376B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av aryl(heteroaryl)piperazinylbutylazolderivater
AU2004263148B2 (en) Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
EP1317450B1 (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP2144889B1 (en) Quinazolin-oxime derivatives as hsp90 inhibitors
NO180539B (no) Aryl (eller heteroaryl)piperazinylalkylazolderivater, anvendelse som medikamenter og farmasöytiske sammensetninger
EP0304330A1 (en) Carbamoylpyrrolidone derivatives, their use and preparation
US20040229875A1 (en) Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof
WO2006114313A1 (en) Pyrazole compounds as prostaglandin receptors ligands
BRPI0208811B1 (pt) Derivados de pirazol, seu uso e processo de preparação, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos
CZ376799A3 (cs) Pyrazolopyrimidinony, které inhibují typ 5 cyklické guanosin 3&#39;,5&#39;-monofosfatfosfodiesterasy (cGMP /DE5) pro léčení sexuální dysfunkce
CZ45699A3 (cs) Substituované deriváty pyrimidinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ282096A3 (en) Thiazolidines and oxazolidines substituted by pyridine ring and their application as hypoglycaemic agents
NO315272B1 (no) 6,7-asymmetriske disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater, intermediater for deres fremstilling og antagonist mot eksitatoriskeaminosyrereseptorerinneholdende forbindelsene
Khlebnikov et al. A simple approach to pyrrolylimidazole derivatives by azirine ring expansion with imidazolium ylides
NO335263B1 (no) Peptiddeformylaseinhibitorer samt anvendelse derav
DK162284B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4-substituerede-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaa-3-cyanopyridiner
NO178576B (no) Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av benzimidazol
EP1817037A1 (en) Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulaiont of the dopamine d3 receptor
AU2016288534A1 (en) Bicyclic heterocycle derivatives as bromodomain inhibitors
Kotljarov et al. 3-(Polyfluoroacyl) chromones and their hetero analogues as valuable substrates for syntheses of 4-(polyfluoroalkyl) pyrimidines
KR20180032784A (ko) 신규한 이미다졸일 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
Papadopoulos et al. Reactions of azoles with isocyanates at elevated temperature
Zificsak et al. Synthesis of 2-(α-substituted-amidoalkyl)-imidazoles
WO1998032739A1 (fr) Derives de pirazole
CN111269215A (zh) 含氮杂环有机化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN SEPTEMBER 2002