CZ376799A3 - Pyrazolopyrimidinony, které inhibují typ 5 cyklické guanosin 3',5'-monofosfatfosfodiesterasy (cGMP /DE5) pro léčení sexuální dysfunkce - Google Patents

Pyrazolopyrimidinony, které inhibují typ 5 cyklické guanosin 3',5'-monofosfatfosfodiesterasy (cGMP /DE5) pro léčení sexuální dysfunkce Download PDF

Info

Publication number
CZ376799A3
CZ376799A3 CZ19993767A CZ376799A CZ376799A3 CZ 376799 A3 CZ376799 A3 CZ 376799A3 CZ 19993767 A CZ19993767 A CZ 19993767A CZ 376799 A CZ376799 A CZ 376799A CZ 376799 A3 CZ376799 A3 CZ 376799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
preparation
pyrimidin
title compound
pyrazolo
methyl
Prior art date
Application number
CZ19993767A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299633B6 (cs
Inventor
Mark Edward Bunnage
John Paul Mathias
Stephen Derek Albert Street
Anthony Wood
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27268823&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ376799(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9708406.5A external-priority patent/GB9708406D0/en
Priority claimed from GB9715380A external-priority patent/GB9715380D0/en
Priority claimed from GBGB9722954.6A external-priority patent/GB9722954D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ376799A3 publication Critical patent/CZ376799A3/cs
Publication of CZ299633B6 publication Critical patent/CZ299633B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Pyrazolopyrimidinony, které inhibují typ 5 cyklické guanosin3',5'-monofosfatfosfodiesterasy (cGMP PDE5) pro léčení sexuální dysfunkce
Vynález se týká řady pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onů, které inhibují cyklické guanosin-3',5'-monofosfatfosfodiesterasy (cGMP PDE). Zejména jsou sloučeniny tohoto vynálezu silnými a selektivními inhibitory typu 5 cyklické guanosin3',5'-monofosfoatfosfodiesterasy (cGMP PDE5) a mají tudíž využití v různých terapeutických oblastech.
Zejména jsou tyto sloučeniny hodnotné při léčení mužské erektilní dysfunkce (MED) a ženské sexuální dysfunkce (FSD), ale budou také zřetelně užitečné pro léčení jiných léčebných stavů, pro které je určen silný a selektivní inhibitor cGMP PDE5. Takovéto stavy zahrnují předčasný začátek porodu, dysmenorhoeu, benigní prostatickou hyperplasii (BPH), obstrukci vývodu měchýře, inkontinencí, stabilní, nestabilní a variantní (Prinzmetal) angínu, hypertenzi, pulmonární hypertenzi, městnavé selhání srdce, aterosklerozu, stavy snížené cévní propustnosti pro krev, například postperkutánní transluminální koronární angioplastika (post-PTCA), periferální vaskulární nemoc, mrtvici, bronchitidu, alergické astma, chronické astma, chronickou rýmu, glaukom a nemoci charakterizované poruchami střevní pohyblivosti, například iritovatelný střevní syndrom (IBS).
D>q r q \j * y /«λ/ Ί V
WO-A-94/28902 a WO-A-96/16644 se týkají použití různých sérií inhibitorů cGMP PDE pro léčení MED, zahrnujících později sloučeniny uvedené v EP-A-020188, které jsou také receptorovými antagonisty adenosinu a je uvedeno, že jsou užitečné při léčení kardiovaskulárních poruch stejně jako sloučeniny uvedené v EP-A-0352960, které mají bronchodilatační, vasodilatační a antialergické vlastnosti.
Podstata vynálezu
Tak vynález vytváří
R·*
sloučeniny vzorců IA a IB
O
R<
(IA) (IB) nebo jejich farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelné soli nebo jejich farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelné solvaty té či oné entity/ kde r! je C.-C^ alkyl substituovaný C^-Cg cykloalkylem,
CONfcR0 nebo N-vázanou heterocyklickou skupinou vybranou z pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl a 4-R -piperazinyl; (CH2)nHet nebo (CH2)nAr,
R je C^-Cg alkyl,
R je C^-Cg alkyl, případně substituovaný C^-C^ alkoxy,
4.78
R je SO2NR R , r5 a r6 jsou každý nezávisle vybrán z H a C^-C^ alkylu, případ ně substituovaného C^-C^ alkoxy, nfebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl nebo 4-R -piperazinylovou skupinu,
8
R a R společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 4-R^0-piperazinylovou skupinu,
- 3 9
R je C^-C4 alkyl, rIO je H nebo C^-C4 alkyl případně substituovaný OH,
C^-C4 alkoxy nebo COHN2,
Het je C-vázaná 6členná heterocyklická skupina obsahující nebo 2 atomy dusíku případně ve formě mono-N-oxidu, nebo C-vázaná 5členná heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, přičemž ta nebo ona heterocyklická skupina je případně substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými z
Cj“C4 alkylu, případně substituovaného C^-C4 alkoxy, C^-C4~ alkoxy, halogenem a NH2, Λ
Ar je fenyl případně substituovaný jedním nebo dvěma substitu enty vybranými z C^-C4 alkyl, C^-C4 alkoxy, halogen,
CN, CONH2, N02, NH2, NHSO2 (C1~C4 alkyl) a SO2NH2, a n je 0 nebo 1.
Ve výše uvedené definici, pokud není stanoveno jinak, alkylové a alkoxylové skupiny mající 3 nebo více atomů uhlíku, mohou mít rozvětvený nebo nerozvětvený řetězec. Halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Sloučeniny vzorců IA a IB mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center a tudíž mohou existovat jako stereoisomery, to je jako enantiomery nebo diastereoisomery, stejně jako jejich směsi. Vynález zahrnuje jak jednotlivé stereoisomery sloučeniny vzorců IA a IB, tak jejich jakékoli směsi. Separace diastereoisomerů se může provést konvenčními technikami, například frakční krystalizací nebo chromatografií (včetně HPLC), diastereoisomerní směsi sloučeniny vzorce IA nebo IB neabo její vhodné soli nebo derivátu.
Individiuální enantiomer sloučeniny vzorce IA nebo IB může být připraven z odpovídajícího opticky čistého meziproduktu nebo štěpením, bučí HPLC nebo racematu za použití vhodného
- 4 chirálního základu nebo kde je to vhodné frakční krystalizací diastereoisomerické soli vytvořené reakcí racematu s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo zásadou.
Sloučeniny vzorců IA a IB mohou také existovat v tautomerních formách a vynález zahrnuje jak jejich směsi, tak indi· viduální tautomery.
Ve vynálezu jsou také zahrnuty radioznačené deriváty sloučenin vzorců IA a IB, které jsou vhodné pro biologické studie.
Farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelné soli slou cenin vzorců IA a IB, které obsahují zásadité centrum, jsou například netoxické adiční soli s kyselinou, vytvořené s organickými kyselinami jako je chlorovodíková, bromovodíková, sírová a fosforečná kyselina, s organokarboxylovými kyselinami nebo s organosulfonovými kyselinami.
Sloučeniny vzorců IA a IB mohou také vytvářet farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelné soli s kovem, zejména netoxické soli s alkalickým kovem, pomocí zásad. Příklady zahrnují sodné a draselné soli.
Výhodnou solí je citrát.
Výhodná skupina sloučenin vzorců IA a IB je ta, kde
5 6
R je C^-C^ alkyl substituovaný C^-Cj. cykloalkylem, CONR R nebo N-vázanou heterocyklickou skupinou vybranou z pyra9 zolyl, triazolyl, morfolinyl a 4-R -piperazinylj ^CH2^n_
Het nebo (CHO) Ar, z n
C £
R je H a R je C^-C^ alkyl případně substiutovaný C1~C4 alkoxy nebo R^ a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří morfolinylovou skupinu,
Het je vybrán z pyridinyl, 1-oxidopyridinyl, pyridazinyl,
pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl a oxadiazolyl, z nichž kterýkoli je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými z CH3, CH2CH2OCH3, OCH3 a NH2, a
R^, r3, r4, r9. Ar a n mají dříve uvedený význam.
Výhodnější skupinou sloučenin vzorců IA a IB je skupina, kde r! je C1~C2 alkyl substituovaný cyklobutinem, CONR^R^, pyrazol-l-ylem, 1,2,3-triazol-l-ylem, 1,2,4-triazol-l-ylem, morfolinyl-4-ylem nebo 5-methylpiperazin-l-ylem, pyrimidin2- ylem: CH„Het nebo (CH„) Ar, z Z n
R je C^-C3 alkyl,
- .
R je C^-C^alkyl připadne substituovaný C^-C^alkoxy, r5 je H a R^ je C^-C2 alkyl případně substituovaný Cj-C2 a^ koxy nebo R^ a R^, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří morfolinyl-4-ylovou skupinu,
R^O je Ci-C2 alkyl případně monosubstituovaný OH, OCH3 nebo conh2,
Ret je vybrán z pyridin-2-yl, l-oxidopyridin-2-yl, pyridin3- yl, pyridazin-3-yl, pyridazin-4-yl, pyrimidin-4-yl, pyrimidin-5-yl, pyrazin-2-yl, 3-methoxypyridin-2-yl, 6-aminopyridin-2-yl, l-methylimidazol-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4yl, 2-methylthiazol-4-yl, l-methyl-1,2,4-triazol-5-yl, l-(2methoxyethyl)-1,2,4-triazol-5-yl, 4-raethyl-l,2,4-triazol3-yl, 3-methyl-l,2,4-triazol-5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, a 5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl,
Ar je vybrán z fenyl, 4-chlorfenyl, 4-bromfenyl, 2-kyanfenyl, 2-karbamoylfenyl, 4-karbamoylfenyl, 2-nitrofenyl, 4-nitrofenyl 2-aminofnyl, 4-aminofenyl, 2-methansulfonamidofenyl, 4-methansulfonamidofenyl, 4-ethansulfonamidofenyl, 4-(prop-2-ylsulfonamido)fenyl a 4-sulfamoylfenyl, a n má dříve uvedený význam.
Zvlášt výhodná skupina sloučenin vzorců IA a IB je tak, kde r! je cyklobutyImethyl, morfolin-4-ylkarbonyImethyl, 2-(morfolin-4-yl)ethyl, pyrimidin-2-yl, CH2Het nebo (CH2)nAr,
R2 je CH2CH3 nebo CH2CH2CH3,
R3 je CH2CH3, CH2CH2CH3 nebo CH2CH2OCH3,
R10 je CH3, CH2CH3 neabo CH2CH2OH,
Het je vybrán z pyridin-2-yl, pyridazin-3-yl, pyrazin-2-yl,
3- methoxypyridin-2-yl, 6-aminopyridin-2-yl, 1-methylimidazol2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 1-methyl-l,2,4-triazol-5yl, l-(2-methoxyethyl)-l,2,4-triazol-5-yl a 5-methyl-l,2,4oxadiazol-3-yl,
Ar je vybrán z fenyl, 2-aminofenyl, 2-methansulfonamidofenyl
4- methansulfonamidofenyl, 4-ethansulfonamidofenyl a 4-(prop2-ylsulfonamido)fenyl, a n má dříve uvedený význam.
Zvlášt výhodné jednotlivé sloučeniny tohoto vynálezu zahrnují
5- ^5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenylJ-3-n-propyl-l-(pyridin-2-yl)methyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
1-(l-methylimidazol-2-yl)methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-lylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl}-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo f4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenylJ-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo(4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-npropyl-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-7-on,
3-ethyl-5- (J5— (4-ethylpiperazin-l-ylsulf onyl) -2-n-propoxyfenyl] 2- (pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolof 4,3-d]-pyrimidin-7-on,
5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl] -3-npropyl-2-(pyridazin-3-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl] -3-npropy1-2-(pyrazin-2-yl)methy1-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-dJpyrimidin-7-on, a
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl] -3-n-propyl 2- (pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo J 4,3-d]pyrimidin
7-on.
V dalším aspektu předložený vynález vytváří způsoby přípravy sloučenin vzorců IA a IB, jejich farmaceuticky a veterinárně akceptovatelných solí a farmaceuticky a veterinárně akceptovatelných solvatů té či oné entity, jak bude znázorněno dále.
Jak bude oceněno pracovníky v oboru, v určitých popsaných postupech může být pořadí jednotlivých syntetických stupňů měněno a závisí mimo jiné na faktorech, jako je povaha funkčních skupin přítomných v příslušném substrátu, dostupnost klíčových meziproduktů a strategie chránících skupin (jsou-li nějaké), které mají být přijaty. Je jasné, že tyto faktory také ovlivní volbu reagentu pro použití v těchto syntézních stupních.
Ilustrativní strategie chránících skupin jsou cesty pro syntézy z příkladu 56, kde ochrana alkoholu pomocí t-butyldimethylsilylové skupiny předchází požadovanému N-mesylačnímu stupni, příklad 63, ve kterém poloha 4 pipe-
···· ··· ·· ··· *'· razinu je chráněna Boc(t-butoxykarbonylem), čímž se zamezí bissulfonylaci piperazinu, a příklad 23 a 68, kde ochrana aminu pomocí pivaloylové skupiny předchází předposlednímu chlorsulfonačnímu stupni.
Je třeba také ocaenit, že různé standardní substituenty nebo funkční skupinové výměny a transformace v určitých sloučeninách vzorců IA a IB vytvářejí další sloučeniny vzorců IA a IB. Příklady zahrnují alkoxidovou výměnu v poloze 2 5-fenylsubstituentu (viz konverzi z příkladu 41 až příkladu 42, hydrolýzu kyanové skupiny na karbamoyl (viz konverzi z příkladu 46 až příkladu 47), redukci nitro na amino (viz konverzi z příkladů 49, 50, 51, 91, 115, 118 a 121 do příkladů 52, 53, 54, 93, 116, 119 a 122, respektive), sulfonylaci amino (viz konverze z příkladů 52, 54, 116, 119 a 122 do příkladů 55, 57, 117, 120 a 123 a 124, respektive), hydrogenolýzu halogenu (viz konverzi příkladu 88 do příkladu 87) a N-oxidaci pyridinylu (viz konverze z příkladů 6 a 12 do příkladů 128 a 129, respektive).
Navíc určité sloučeniny vzorců IA a IB'mohou být připraveny přímo z odpovídajících 4-nesubsituovaných pierazinových analogů, to je sloučenin vzorců IA a IB, kde je vodík, za použití standardních alkylačních postupů.
Následující postupy jsou ilustrativní pro obecné syntetické postupy, které mohou být přijaty, aby se získaly sloučeniny tohoto vynálezu.
1. Sloučenina vzorce IA nebo IB může být připravena ze sloučeniny vzorce IIA nebo respektive IIB:
(IIA) (ΠΒ) kde Y je halogen, výhodné chlor a 12 3 ~
R , R a R jsou drive definovány pro vzorce IA a IB, reakcí se sloučeninou vzorce III
R7R8NH (III)
8 v* kde R a R mají dříve uvedený význam pro vzorce IA a IB.
Reakce se obvykle provádí při teplotě místnosti, výhodně v přítomnosti vhodného rozpouštědla jako je C^-C^ alkanol, za použití přebytku sloučeniny vzorce III nebo jiné vhodné zásady k zachycení kyselinového vedlejšího produktu (HY).
Sloučenina vzorce IIA nebo IIB může být připravena ze sloučeniny vzorce IVA nebo resp. IVB:
(IVA) (IVB)
2 3 x kde R , R a R mají dříve uvedený význam pro vzorce IIA a IIB, aplikací známých způsobů pro zavedení SC^Y skupiny, kde Y má také dříve uvedený význam pro vzorce IIA a IIB, do aromatického kruhového systému. Například když Y je chlor, působením přebytku chlorsulfonové kyseliny, případně následovaným přebytkem thionylchloridu při od asi 0 °C do asi teploty místnosti.
Sloučenina vzorce IVA nebo IVB může být připravena alkylací sloučeniny vzorce V
O
(V)
3 , kde R a R mají drive uvedený význam pro vzorce IVA a IVB, za použití jedné nebo více z mnoha dobře známých metod jako je:
(i) reakce sloučeniny vzorce V se sloučeninou vzorce R^X, kde rI je dříve definován pro vzorce IVA a IVB a X je vhodná odstupující skupina, například halogen (výhodně chlor, brom nebo jod), C^-C^ alkansulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy nebo arylsulfonyloxy (jako je benzensulfonyloxy nebo p-toluensulfonyloxy), v přítomnosti vhodné zásady, případně v přítomnosti jodidu sodného nebo jodidu draselného při asi -70 °C až asi 100 °C. Výhodně se alkylace provádí při asi teplotě místnosti až asi 80 °C.
Vhodné kombinace zásada-rozpouštědlo mohou být vybrány z (a) uhličitan sodný, draselný nebo česný, hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, nebo terciární amin jako je triethylamin nebo pyridin, společně s C^-C^ alkanolem, 1,2-dimethoxyethanem, tetrahydrofuranem, 1,4-dioxanem, acetonitrilem, pyridinem, dimethylformamidem nebo N,Ndiraethylacetamidem,
(b) hydroxid sodný nebo draselný, nebo C^-C^ alkoxid sodný nebo draselný, společně s C^-C^ alkanolem, vodou nebo jejich směsmi, (c) hydrid lithný, sodný nebo draselný, bis(trimethylsilyl)amid sodný nebo draselný, diisopropylamid lithný nebo butyllithium, společně s toluenem, etherem, 1,2dimethoxyethanem, tetrahydrofuranem neabo 1,4-dioxanem, nebo (d) za podmínek katalýzy fázovým přenosem tetraalkylamo niumhalogenid nebo hydroxid, společně se směsí vodného roztoku hydroxidu sodného nebo draselného a dichlormethanu, 1,2-dichlorethanu nebo chloroformu, (ii) reakce sloučeniny vzorce V se sloučeninou vzorce R^OH, kde r! má dříve uvedený význam pro vzorce IVA a IVB, za použití klasické Mitsunobu metodologie. Typické reakční podmínky zahrnují zpracování sloučeniny V s alkanolem v přítomnosti triarylfosfinu a di(C^-C^)alkylazodikarboxylatu, ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, při asi -5 °C až asi teplotě místnosti.
Určité sloučeniny vzorců IVA a IVB mohou být získány méně přímou cestou z příbuzných analogů, když jsou tyto analogy snadněji přístupné, za využití dříve popsaných alkylačních metod: viz například hydrogenolytickou transformaci z přípravy 33, kde R^ je 2,4-dichlorpyrimidin-5-ylmethyl až přípravy 34 kde Rx je pyrimidin-5-ylmethyl. Podobně amidy z příprav 102, 103 a 104 a z příprav 105, 106 a 107 se získají z odpovídajících karboxylových kyselin z příprav 101 a respektive 69.
Jiné sloučeniny vzorců IVA a IVB, kde R1 je CH2Het, mohou být připraveny konstrukcí heterocyklického kruhu následně k pyrazolopyrimidinon-alkylačnímu stupni. Tento přístup je zvlášt vhodný, když je požadovaný HetCí^X relativně nedostupný. Například když Het je buá 3-methyl-l,2,4-triazol5-yl nebo 5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl, heterocyklické kruhy mohou být sestaveny z karboxymethylového prekursoru, případně kyanmethylového prekursoru, to je sloučenina vzorce IVA a IVB, kde R je Cř^CC^H nebo Cí^CN, sériemi konvenčních stupňů Každá alternativa je znázorněna transformacemi z přípravy 69 až přípravy 72 a z příprav 73 a 77 až příprav 76 a 79.
Ještě další variace pro získání sloučeniny vzorce IVA nebo IVB je začlenění R^ skupiny v mnohem dřívějším stadiu >1 2 v syntézní cestě, například vytvořením vhodného N - nebo N alkylovaného pyrazolového derivátu, který se pak zpracuje na sloučeninu IVA nebo IVB analogicky s následně popsanou konverzí sloučeniny vzorce VII na sloučeninu vzorce V.
Sloučenina vzorce V může být získána ze sloučeniny vzor-
3 , kde R a R mají drive uvedený význam pro vzorec V, aplikací známých cyklizačních metod pro tvorbu pyrimidinonového kruhu. Tak například cyklizace může být provedena zpracováním se zásadou jako je hydroxid sodný nebo draselný, nebo uhličitan sodný nebo draselný, případně v přítomnosti peroxidu vodíku, v prostředí C^-C^ alkanol-voda při asi 60 °C až asi refluxní teplotě reakční směsi.
Cyklizace může být také zprostředkována C^-C^ alkoxidem sodným nebo draselným, v C^-C^ alkanolu jako rozpoouštědle při asi 60 °C až refluxní teplotě reakční směsi.
Alternativní cyklizační postupy zahrnují zpracování sloučeniny vzorce V s bučí polyfosforečnou kyselinou při asi 130 až asi 150 °C nebo s Lewisovou kyselinou, například bezvodým chloridem zinečnatým při asi 200 °C až asi 220 °C.
Sloučenina vzorce VI může být získána selektivní N-acylací sloučeniny vzorce VII
(VII) kde R ma drive uvedený význam pro vzorec VI, se sloučeninou vzorce VIII
kde Y je vhodná odstupující skupina a R má dříve uvedený význam pro vzorec VI. Například když Y je chlor, reakce může být provedena s vhodným aroylchloridem v přítomnosti přebytku terciárního aminu jako je triethylamin nebo pyridin, aby působil jako zachycovač pro kyselinový vedlejší produkt (HY) případně v přítomnosti katalyzátoru jako je 4-dimethylaminopyridin, ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan-jři asi Ci C až asi teplotě místnosti. Výhodně může být použit pyridin jako rozpouštědlo.
···· ··
2. Alternativní obecně aplikovatelná syntézní cesta pro sloučeniny vzorců IA a IB zahrnuje začlenění R^ substituentu v dřívějším stadiu syntézy.
Tak sloučenina vzorce IA nebo IB může být přiravena cyklizaci sloučeniny vzorce IXA nebo respektive IXB
JL 2 3 4 kde R , R , R a R mají dříve uvedený význam pro vzorce IA a IB. Cyklizace může být provedena za zásaditých neutrálních nebo kyselých podmínek.
Za neutrálních podmínek sloučenina vzorce IXA nebo IXB může být zahřáta, případně v přítomnosti rozpouštědla a/nebo případně v přítomnosti dehydratačního prostředku a/nebo mechanického odstraňovacího systému vody/ například Dean-Starkova zařízení. Vhodné rozpouštědlo je 1/2-dichlorbenzen/ sulfolan nebo N-methylpyrrolidin-2-on, vhodný dehydratační prostředek jsou molekulární síta a výhodně se reakce provádí při teplotě od 180 do 220 °C.
Za kyselých podmínek může být cyklizace provedena reakcí sloučeniny vzorce IXA nebo IXB s protickou kyselinou nebo Lewisovou kyselinou/ případně v přítomnosti rozpouštědla. Vhodnou protickou kyselinou je koncentrovaná kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo p-toluensulfonová kyselina, vhodnou Lewisovou kyselinou je fluorid boritý, chlorid hlinitý, chlorid
křemičitý# chlorid cíničitý, chlorid titaničitý# chlorid železitý nebo chlorid zinečnatý, vhodným rozpouštědlem je ledová kyselina octová# tetrahydrofuran, 1,4-dioxan nebo chlorbenzen a výhodně se reakce provádí při teplotě od 65 do 210 °C.
Avšak výhodný způsob cyklizace sloučeniny vzorce IXA nebo IXB je za zásaditých podmínek# výhodně rozpouštědle# případně v přítomnosti peroxidu vodíku nebo peroxidové soli# a je následován, kde je to nutné# neutralizací reakční směsi. Vhodná zásada se vybere ze skupiny sestávající z c^-c^2 a^~ koxidových a hydridových solí lithia# sodíku a draslíku# sodamidu, cyklohexylamidu sodného a uhličitanu česného# přičemž množství použité zásady je od 1#1 do 2,0 molárních ekvivalentů# vhodné rozpouštědlo se vybere ze skupiny zahrnující ethanol, n-propanol, t-butanol, t-amylalkohol# 1-methylcyklohexanol# tetrahydrofuran a 1,4-dioxan a reakce se provede při teplotě od 60 do 105 °C.
Výhodně se zásada vybere ze skupiny zahrnující ethoxid sodný# t-butoxid sodný# t-butoxid draselný a hydrid sodný# a rozpoušžtědlo se vybere ze skupiny zahrnující ethanol# npropanol, t-butanol# t-amylalkohol a tetrahydrofuran.
Sloučenina vzorce IXA nebo IXB může být přiravena reakcí sloučeniny vzorce XA nebo respektive XB
2 kde R a R mají dříve uvedený význam pro vzorce IXA a IXB, se sloučeninou vzorce XI
- 16 R30
9 99 99 • 9 9 9 9 99 9 · · 9 9 9 9
9 999 *9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99 co2h
R4 (XI)
4 . . , kde R a R mají také drive uvedené významy pro vzorce IXA a IXB.
Kondenzační reakce může být provedena za použití konvenčních amidovou vazbu vytvářejících technik, například pomocí acylchloridového derivátu vzorce XI, analogií s přípravou sloučeniny vzorce VI, přičemž se zajistí, že jakýkoli potenciálně zranitelný substituent (například když R^ je C^-C4 alkyl substituovaný OH nebo CON^) je vhodně chráněn.
Zejména jakákoli z mnoha aminokyselinových kondenzačních variací může být použita. Například kyselina vzorce XI může být aktivována pomocí karbodiimidu jako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid nebo l-ethyl-3-(3-dimethylaminoprop-l-yl)karbodiimidu případně v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu a/nebo katalyzátoru jako je 4-dimethylaminopyridin, nebo za použití halogentrisaminofosfoniové soli jako je bromtris(pyrrolidino)fosfoniumhexafluorfosfát.
Kterýkoli typ kondenzace se provádí ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan, případně v přítomnosti terciárního aminu jako je N-methylmorfolin nebo N-ethyldiisopropylamin (například když bučí sloučenina vzorce XA nebo XB ,nebo aktivační reagent je přítomen ve formě adiční soli s kyselinou) při asi 0 °C. Výhodně se použije od 1,1 do 2,0 molárních ekvivalentů aktivačního reagentu a od 2,0 do 3,0 molárních ekvivalentů kteréhokoli přítomného terciárního aminu.
Výhodně se směs sloučeniny XI a bučí XA nebo XB zpracuje s asi jednomolárním ekvivalentem kondenzačního reagentu
- 17 ···· ···
tt ·Φ φφ • Φ · φ φ φ • · · φ φ • · · φ φ · φ «φφφ «·· i,· φφ (benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfatu (PyBOP) ve vhodném rozpouštědle jako je dimethylformamid při asi teplotě místnosti.
Při další variaci může být funkční skupina karboxylové kyseliny vzorce XI nejdříve ze všeho aktivována za použití asi 5%ní přebytku reagentu jako je N,N'-karbonyldiimidazol ve vhodném rozpouštědle, například ethylacetátu nebo butan2-onu při asi teplotě místnosti do asi 80 °C, načež následuje reakce meziproduktového imidazolidu s bučí sloučeninou XA nebo XB při asi 20 až asi 90 °C.
Aminy vzorce III, 4-aminopyrazol-5-karboxamidy vzorců VII, XA a XB, deriváty karboxylových kyselin vzorce VIII a karboxylové kyseliny vzorce XI, když nejsou komerčně dostupné, ani nejsou následně popsány, mohou být získány bučí analogicky s popsanými postupy v sekci příprav nebo konvenčními syntézními postupy podle standardních učebnic organické chemie nebo podle předešlé literatury, ze snadno získatelných výchozích látek za použití příslušných reagentů a reakčních podmínek.
Navíc pracovníci v oboru jsou si vědomi variací a alternativ těchto postupů zde popsaných v příkladech provedení a přípravných sekcí, které umožní získat sloučeniny vzorců IA a IB, které mají být získány.
Farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinou sloučenin vzorců IA a IB, které obsahují zásadité centrum, mohou být také získány konvenčním způsobem. Například roztok volné zásady se zpracuje s příslušnou kyselinou, bučí nezředěnou nebo ve vhodném rozpouštědle a výsledná sůl se izoluje bučí filtrací nebo za vakua nebo odpařením za vakua reakčního rozpouštědla. Farmaceuticky akceptovatelné adiční soli se zásadou mohou být získány analogickým způsobem zpracováním roztoku sloučeniny vzorce IA nebo IB s vhodnou zásadou.
»· • · * • · ···« ·»· ♦ ». · • · »· • · · • · · * · · ·· *·· ·· • 9 9 9 • · · · • 9 · · • 9 · · •» ··
Oba typy solí mohou být vytvořeny nebo vzájemně přeměněny pomocí technik využívajících iontoměnné pryskyřice.
Biologické ativity sloučenin předloženého vynálezu byly určeny následujícími zkušebními metodami.
Fosfodiesterasová (PDE) inhibiční aktivita
In vitro PDE inhibiční aktivity vůči cyklické guanosin3' ,5'-monofosfat(cGMP)acyklické adenosin-3', 5 '-monof osfat (cTkMP)fosfodiesterase byly určeny měřením jejich IC^g hodnot (koncentrace sloučeniny požadované pro 50%ní inhibici enzymové aktivity). Požadované PDE enzymy byly izolovány z různých zdrojů včetně lidské corpus cavernosum, lidských a králičích destiček lidské srdečné komory, lidského kosterního svalu a bovinní sítnice, v podstatě metodou W.J.Thompsoná a M.M.Applemana (Biochem., 1971, 10, 311).
Zejména cGMP-specifická PDE (PDE5) a cGMP inhibovaná cAMP PDE (PDE3) byly získány z lidské corpus cavernosum tkáně lidských destiček nebo králičích destiček, cGMP-stimulovaná PDE(PDE2) byla získána ž lidského corpus cavernosum, kalcium/kalmodulin (Ca/CAM)-závislá PĎE(PDEl) z lidské srdeční komory, cAMP specifická PDE(PDE4) z lidského kosterního svalu, a fotoreceptor PDE (PDE6) z bovinní sítnice.
Zkoušky byly provedeny za použití modifikace šaržové metody W.J.Thompsoná a j., (Biochem., 1979, 18, 5228).
Výsledky z těchto zkoušek ukazují, že sloučeniny tohoto vynálezu jsou silnými a selektivními inhibitory cGí-IP-specif ické PDE5.
• ·
Funkční aktivita
Funkční aktivita byla zkoušena in vitro určením kapacity sloučeniny tohoto vynálezu zvýšit nitroprusidem sodným vyvolané relaxace předsmrštěných tkáňových pruhů králičího corpus cavernosum, jak je popsáno S.A.Ballardem a j. (Brit.J. Pharmacol., 1996, 118 (suppl.), Abstract 153p.
Aktivita in vivo
Sloučeniny byly tříděny u anestetizovaných psů k určení jejich kapacity, po intravenózním podávání, k zvýšení vzrůstu tlaků v corpora cavernosa penisu vyvolaného intrakavernosní injekcí nitroprusidu sodného za použití metody založené na jejím popisu od Trigo Rocha a j. (Neurourol. a Urodyn., 1994, 13, 71).
V lidské terapii mohou být sloučeniny vzorců IA a IB, jejich farmaceuticky akceptovatelné soli a farmaceuticky akceptovatelné sovaty té nebo oné entity, podávány samotné, ale budou obvykle podávány ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s ohledem na zamýšlenou cestu podávání a standardní farmaceutické praxi.
Výhodně jsou podávány orálně ve formě tablet obsahujících takové excipienty, jako je škrob nebo laktosa nebo v tobolkách nebo vajíčkách buň samotných nebo ve směsi s excipienty nebo ve formě elixírů, roztoků nebo suspenzí obsahujících ochucovací nebo barvicí prostředky.
Mohou být také injektovány parenterálně například intrakavernosně nebo intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně. Pro parenterální podávání se nejlépe používají ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat jiné látky, například dost solí nebo monosacharidů, aby byl roztok isotonický s krví.
Pro bukální nebo sublingvální podávání mohou být podávány ve formě tablet nebo pastilek, které mohou být formulovány konvenčním způsobem.
Pro orální, parenterální, bukální a sublingvální podávání pacientům je denní dávkovači hladina sloučenin vzorců IA a IB a jejich farmaceuticky akceptovatelných solí a solvatu od 10 do 500 mg (v jedné nebo rozdělených dávkách). Tak například tablety nebo tobolky mohou obsahovat od 5 do 100 mg aktivní sloučeniny pro podávání jedné nebo dvou nebo více současně, jak je to vhodné. Lékař v jakémkoli případě určí skutečné dávkování, které bude nejvhodnější pro individuálního pacienta a bude se měnit s věkem, hmotností a odezvou příslušného pacienta. Výše uvedené dávky jsou příkladné dávky průměrného případu, mohou být ovšem jednotlivé případy, kde jsou výhodná vyšší nebo nižší dávkovači rozmezí a také jsou v rozsahu tohoto vynálezu.
Obvykle u lidí je výhodnou cestou orální podávání sloučenin tohoto vynálezu, které je nejpohodlnější a například u MED se vyvaruje dobře známým nevýhodám spojeným s intrakaver nosním (i.c.) podáváním. Výhodný orální dávkovači režim u MED pro typického člověka je od 25 do 100 mg sloučeniny, když se to vyžaduje. Při okolnostech, kdy recipient trpí polykací poruchou nebo poruchou absorpce léčiva po orálním podávání, může být léčivo podáváno parenterálně, například sublingválně nebo bukálně.
Pro veterinární použití se sloučenina vzorce IA nebo IB nebo její veterinárně akceptovatelná sůl nebo veterinárně akceptovatelný solvat té nebo oné entity podává jako vhodně akceptovatelná formulace podle normální veterinární praxe a veterinární lékař určí dávkovači režim a cestu podávání, které budou nejvhodnější pro příslušné zvíře.
Tak vynález vytváří farmaceutickou kompozici obsahují- 21 cí sloučeninu vzorce IA nebo IB nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl nebo farmaceuticky akceptovatelný solvat té nebo oné entity, společně s farmaceuticky akceptovatelným ředidlem nebo nosičem.
Dále vytváří veterinární formulaci obsahující sloučeninu vzorce IA nebo IB nebo její veterinárně akceptovatelnou sůl nebo veterinárně akceptovatelný solvat té či oné entity, společně s veterinárně akceptovatelným ředidlem nebo nosičem.
Vynález také vytváří sloučeninu vzorce IA nebo IB nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl nebo farmaceuticky akceptovatelný solvat té či oné entity nebo farmaceutickou kompozici obsahující kteroukoli z předcházejících látek pro použi tí jako léčiva pro lidi.
Navíc vytváří sloučeninu vzorce IA nebo IB nebo její veterinárně akceptovatelnou sůl nebo veterinárně akceptovatelný solvat té či oné entity nebo veterinární formulaci obsahující kteroukoli z předcházejících látek pro použití jako léčiva pro zvířata.
V ještě dalším aspektu vynález vytváří použití sloučeniny vzorce IA nebo IB nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli nebo farmaceuticky akceptovatelného solvatu té či oné entity pro výrobu léčiva pro lidi pro kurativní nebo profylaktické léčení léčebného stavu, pro který je indikován cGMP PDE5 inhibitor.
Vynález také vytváří použití sloučeniny vzorce IA nebo IB nebo její veterinárně akceptovatelné soli nebo veterinárně akceptovatelného solvatu té či oné entity pro výrobu léčiva pro zvířata pro kurativní nebo profylaktické léčení léčebného stavu, pro který je indikován cGMP PDE5 inhibitor.
Navíc vynález vytváří použití sloučeniny vzorce IA • ·
- 22 nebo IB nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli nebo farmaceuticky akceptovatelného solvatu obsahujícího tu či onu entitu pro výrobu léčiva pro lidi pro kurativní nebo profylak tické léčení mužské erektilní dysfunkce, ženské sexuální dysfunkce, předčasného začátku porodu, dysmenorhoey, benigní prostatické hyperplasie (BPH), výstupní obstrukce z měchýře, inkontinence, stabilní, nestabilní nebo proměnlivé (Prinzmetal) angíny# hypertenze, pulmonární hypertenze, městnavého selhání srdce, aterosklerózy, mrtvice, periferní vaskulární nemoci, stavů snížené rýmy, glaukomu nebo nemocí charakterizo váných poruchami hybnosti střev u savců (včetně člověka), který zahrnuje podávání savci terapeutického účinného množství sloučeniny vzorce IA nebo IB nebo její farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelné soli, nebo farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelného solvatu té či oné entity, nebo farmaceutické kompozice nebo veterinární formulace obsahující kteroukoli z předcházejících látek.
Vynález také zahrnuje jakýkoli nový meziprodukt, který je zde popsán, například meziprodukty vzorců IIA, IIB, IVA, IVA, IXA a IXB.
Příklady provedení vynálezu
Syntézy sloučeniny tohoto vynálezu a meziprodukty pro použití v tomto vynálezu jsou znázorněny následujícími příkla dy provedení a přípravami.
spektra nukleární magnetické rezonance (NMR) byla zaznamenávána za použití bučí Varian Unity 300 nebo Varian lnová 400 spektrometru a byla ve všech případech konzistentní s navrhovanými strukturami. Charakteristické chemické posuny (ď) jsou uvedeny v ppm dolů od tetramethylsilanu za použití konvenčních zkratek pro označení hlavních píku: například s je singlet, d je dublet, t je triplet, q je kvartet, m je multiplet, b je široký.
Hmotnostní spektra (m/z) byla zaznamenána za použití Fisons Instruments Trio hmotnostního spektrometru v termosprejovém ionizačním modu.
Teplota místnosti znamená 20 až 25 °C.
Příklad 1
Aminosulf ony láce l/2-alkylovaných-5-(2-alkoxyf enyl) -3-alkyl1/2,6 -dihydro-7H-pyrazolo f 4,3-d] pyrimidin-7-onů
Chlorsulfonová kyselina (30 mmol) byla přidána pomalu do ledem chlazeného vzorku bučí Nl- nebo N2-alkylovaného substrátu (3 mmol), načež následoval thionylchlorid (4,5 mmol), pak byla výsledná směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána po dobu 24 hodin. Reakční směs byla zchlazena ledem a pečlivě nalita do míchané vody s ledem, pak byla jímána sraženina a vysušena sáním, čímž se získal surový sulfonylchlorid, který měl dostatečnou čistotu pro použití přímo v následujícím N-sulfonylačním stupni.
• ·
Přebytek (obecně od 2 do 5 molárních ekvivalentů) 1substituovaného piperazinu byl přidán po částech do míchané směsi sulfonylchloridu a ethanolu. Reakční směs byla míchána po dobu 20 hodin při teplotě místnosti a pak odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetat a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, pak byla organická fáze oddělena a sloučena se třemi ethylacetatovými extrakty vodné fáze. Sloučené organické roztoky byly vysušeny (síran sodný) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž se získal surový sulfonamid, který byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu.
V případech, kde se sulfonylchlorid nevysrážel na ledovodním zchlazení chlorsulfonační reakční směsi, byl výsledný vodný roztok zředěn stejným objemem ethanolu, ochlazen ledem a zpracován s vhodným piperazinovým derivátem, jak je popsáno výše.
Příklad 2
3-Ethyl-5- [5- ( 4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) -2-n-propoxyfenyl} l-(pyridin-2-yl)methyl-1,6-dihydro-7H-pyr.azolo [4,3 -d} pyrimidin
7-on
Získán jako bílá tuhá látka (40 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 16 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalezeno:
c,59,06; H. 6,19; N, 17,00. C28H35N7O4S vyžaduješ, 59,45; H, 6,24; N,
17,33%. 5(CDCI3): 1,02 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,42 (3H,t), 2,02 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,54 (4H,m), 3,02 (2H,q), 3,12 (4H,m). 4,25 (2H,t). 5,93 (2’H.s). 7,00 (1H,d), 7,17 (2H.m), 7,60 (1H,m), 7,84 (1H,d), 8,58 (1 H.d). 8,88 (1H,s), 10,92 (1H,s). LRMS: m/z 566 (M+1)+.
Příklad 3
5- [5-( 4-Methylpiperazin-l-ylsulf onyl) -2-n-propoxyfenyl] -3n-propyl-l- (pyridin-2-yl )methyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo £4,3-d] pyrimidin-7-on
Získán jako bílá tuhá látka (62 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 17 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. Nalezeno: C, 59,51, H,6,42, N,16,67.
C28H35N7°4S vyžaduje C,59,45, H, 6,24, N, 17,33 %.
δ (CDCI3): 0,98 (3H,t), 1,18 (3H.t), 1,87 (2H,m), 2,02 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,96 (2H,t), 3,14 (4H,m), 4,25 (2H.t), 5,92 (2H,s), 6,98 (1H,d), 7,16 (2H,m), 7,60 (1H,m), 7,84 (1 H.d), 8,57 (1 H.d). 8,88 (1H,s), 10,90 (1H,s). LRMS: m/z 566 (M+1)+.
Příklad 4
5-^5- [4-( 2-Hydroxyethyl )piperazin-l-ylsulfonyl}-2-n-propoxyf eny l}-3-n-propy 1-1-(pyr idin-2-yl Jmethy 1-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Získán jako bílá pěna (12 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 17 a l-(2-hydroxyethyl)piperazinu pomocí postupu z příkladu 1.
Nalezeno: C, 58,18; H, 6,25; N, 15,81. C2qH37N7O5S vyžad. C,
58,47; H, 6,26; N, 16,46%. δ (CDCI3); 1,00 (3H,t). 1,18 (3H,t), 1,88 (2H,m),
2,04 (2H,m), 2,30 (1 H.s), 2,58 (2H,m), 2,66 (4H,m), 2,98 (2H,t), 3,13 (4H,m),
3,58 (2H,t), 4,28 (2H,t). 5,96 (2H,s), 7,00 (1 H.d). 7,18 (2H,m), 7,60 (1H,m),
7,86 (1 H.d). 8,58 (1 H.d). 8,90 (1H.s), 10,94 (1 H.s). LRMS; m/z 596 (M+1)+.
Příklad 5A
3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyf enyl] 2- (pyridin-2-yl )methyl-2·, 6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimididn-7-on (a) Získán jako bílá tuhá látka (30 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 18 a 1-ethylpiperazinu pomocí postupu z příkl.l. Nalez.: C, 58,92; H, 6,34; N, .17,03. C28H35N7O4S vyžad.Q, 59,45; H, 6,24;
N, 17,33%. δ (CDCI3): 1,02 (3H,t). 1,14 (3H,t), 1,30 (3H,t), 2,02 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,52 (4H,m), 3,04 (2H,q), 3,08 (4H,m), 4,23 (2H,t), 5,68 (2H,s), 7,08 (1H,d), 7,15 (1 H.d). 7,20 (1H,m). 7,62 (1H,m), 7,82 (1H,d), 8,58 (1 H.d), 8,78 (1H,s), 10,60 (1H,s). LRMS: m/z 566 (M+1)+.
(b) Míchaná směs nadepsané sloučeniny z přípravy 136 (385,lg, 0,66 mol) a n-propanolu (1932 ml) byla míchána za sníženého tlaku, dokud se přibližně polovina objemu (990 ml) n-propanolu neodstranila, pak byla ochlazena na asi 37 °C pod dusíkem.
Byl přidán t-butoxid draselný (222,2 g, 1,98 mol) po částech během 15 minut a reakční směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 26 hodin, ponechána ochladit, upravena vodou (1932 ml) a zfiltrována. pH filtrátu bylo nastaveno na 7,5 pomocí 1M chlorovodíkové kyseliny (1840 ml), pak byla tuhá sraženina granulována po dobu 30 minut, jímána, promyta vodou a vysušena, čímž se získala nadepsaná sloučenina (275,2 g, 13,1 %) jako bílá tuhá látka. . §(DMSOds): 0,92 (6H,m), 1,19 (3H,t), 1,72 (2H,m), 2,25 (2H,q), 2,39 (4H.m), 2,88 (4H,m), 2,96 (2H,q), 4,11 (2H,t). 5,68 (2H,s), 7,21 (1H,d) 7,34 (3H,m), 7,80 (2H,m), 7,87 (1H,s), 8,51 (1H,d), 11,72 (1H,s). LRMS: m/z 566 (M+1)+.
Příklad 5B
3-Ethyl-5- [5-( 4-ethylpiperazin-l-sulfonyl) -2-n-propoxyfenyl] 2-(pyridin-2-ylmethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-djpyrimidin7-on-citrat
Míchaná směs nadepsané sloučeniny z příkladu 5A (15,0g, 26,5 mmol) a acetonu (150 ml) byla zahřívána pod refluxem a pak zfiltrována. Do míchaného filtrátu byl přidán roztok kyseliny citrónové (filtrovaný) (5,10 g, 26,5 mmol) ve směsi acetonu (75 ml) a vody (7,5 ml), pak byla reakční směs zahřívána pod refluxem po dobu 75 minut a ponechána ochladit.
Výsledná suspenze byla granulována po dobu 1 hodiny a zfiltrována, pak byla takto získaná tuhá látka promyta acetonem (20ml) a vysušena při 45 °C, čímž se získala nadepsaná sloučenina (18,33 g, 91 %) jako bílá tuhá látka, t.t. 185°C.
Nalez, c.53,84;
H.5,71, N.12,89. C23H35N7O4S, CgHgO/vyžád. C,53,89; H,5.72; N,12,94. 8(DMSOd6): 0,95 (6H,m), 1,20 (3H,t), 1,72 (2H,m), 2,40-2.73 (10H,m), 2,96 (4H.m). 4,11 (2H,t), 5,68 (2H,s), 7,21 (1 H,d), 7,34 (2H,m), 7,82 (3H,m), 8,51 (1H,d), 11,72 (1H,s).
Příklad 6 — £5 — ( 4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-npropy1-2-(pyridin-2-y1)methy1-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
Získán jako bílá tuhá látka (53 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 20 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. Nalez. C,
58,96; H, 6,23; N, 17,03. C2aH35N7O4S vYžad· C, 59,45; H, 6,24; N,
17,33%. δ (CDCI3): 0,96 (3H,t). 1,16 (3H,t), 1,76 (2H.m), 2,04 (2H,m), 2,26 (3H.s), 2,50 (4H,m), 2,98 (2H,t), 3,10 (4H,m), 4,25 (2H.t), 5,66 (2H.s), 7,06 (1H,d), 7,15 (1H,d), 7,22 (1H,m), 7,64 (1H,m), 7,83 (1 H.d). 8,58 (1H,d), 8,78 (1H,s), 10,60 (1H,s). LRMS: m/z 566 (M+1)+.
Příklad 7
5-^5-(4-( 2-Hydroxyethyl )piperazin-l-ylsulfonyÍj-2-n-propoxyfenyl}-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pýrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (30 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 20 a l-(2-hydroxyethy^piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
, r._ . Nalez. C, 57,84; H, 6,44; N, 15,99. C29H37N7O5S; 0,10 CH2CI2 Vyžad. c> 57j85; H 6,21; N, 16,23%. δ (CDCI3): 0,95 (3H,t), 1,17 (3H,t),
1,75 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,28 (1H,s), 2,54 (2H,t), 2,60 (4H,m), 2,98 (2H,t),
3,10 (4H,m), 3,58 (2H,m), 4,25 (2H,t), 5,68 (2H,s), 7,07 (1 H,d), 7,17 (1H,d),
7,20 (1H,m), 7,62 (1H,m). 7,83 (1 H,d), 8,58 (1 H.d), 8,78 (1H,s), 10,62 (1 H.s). LRMS: m/z 596 (M+1)*.
Příklad 8
3-Ethyl-5-[5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo [4,3-d] pyriinidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (35 %) z nadepsané slou ceniny z přípravy 18 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. „ , Λ ť Nalez. C,
58,24; H, 6,06; N. 17,53. C27H33N7O4S vyžad. C, 58,79; H, 5,99; N,
17,78%. δ (CDCI3): 1,12 (3H,t), 1,26 (3H,t), 1,99 (2H,m), 2,24 (3H,s), 2,45 (4H,m), 2,98 (2H,q), 3,06 (4H,m), 4,20 (2H,t), 5,65 (2H,s), 7,04 (1H,d), 7,12 (1 H,d), 7,18 (1H,m), 7,60 (1H,m), 7,78 (1 H.d), 8,54 (1H,d), 8,74 (1H,s), 10,57 (1H,s). LRMS; m/z 552 (M+1)*.
··
Příklad 9
3-Ethyl-5-£ 5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]2-n-propoxyfenyl} -2- (pyridin-l-yl )methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (30 S) z nadepsané slou ceniny z přípravy 18 a l-(2-hydroxyethyl)piperazinu pomocí postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 56,11; H, 6,10; N, 16,15. C28H35N7O5S; H2O vyžad. C, 56,08; H.
6,22; N, 16,35%. δ (CDCI3): 1,12 (3H,t), 1,30 (3H,t), 2,00 (2H,m), 2,26 (1H,s),
2,52 (2H,t), 2,57 (4H,m), 3,00 (2H,q), 3,06 (4H,m), 3,54 (2H,m), 4.20 (2H,t),
5,64 (2H,s), 7,04 (1H,d), 7,13 (1 H.d), 7,58 (1H,m), 7,78 (1H,m). 8,53 (1H,d),
8,76 (1H,s), 10,58 (1H,s). LRMS: m/z 582 (M+1)+.
Příklad 10
5- [2-Ethoxy-5- ( 4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl) fenyl] -3-npropyl-2- (pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (32 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 19 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 57,82; H,6,08; N, 17,19%. C27H33N7O4S; 0,20 CH2CI2 vyžad. C,
57,45; H, 5,92; N, 17,24%. δ (CDCI3): 0,95 (3H,í), 1,65 (3H,t), 1,77 (2H,m),
2,28 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,98 (2H,t), 3,10 (4H,m), 4,38 (2H,q), 5,68 (2H,s),
7,08 (1H,d), 7,15 (1H,d), 7,23 (1H,m), 7,64 (1H,m), 7,84 (1 H.d), 8,58 (.1H,d),
8,80 (1H,s), 10,62 (1H,s). LRMS: m/z 552 (M+1)+.
Příklad 11
5- [2-Ethoxy-5- ( 4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) f enyl]_-3-n-propy 1 2- (pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin
7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (35 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 19 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. Nalez.: C, 58,93·
H. 6,24; N, 17,09. C28H35N7O4S vyžád. C. 59/5; H, 6,24; N, 17,33%. δ (CDCI3); 0,90 (3H,t), 0,98 (3H,t), 1,60 (2H,m), 1,72 (2H,m), 2,36 (2H,q), 2,50 (4H,m), 2,94 (2H,t), 3,06 (4H,m), 4,34 (2H,q), 5,65 (2H,s), 7,05 (1 H,d), 7,10 (1H,d), 7,18 (1H,m), 7,58 (1H,m). 7,80 (1H,d), 8,54 (1H,d), 8,76 (IH.s), 10,58 (1H,s). LRMS: m/z 566 (M+1)+.
Příklad 12
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-npropyl-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolof 4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (42 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 20 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z př.l.
Nalez. C, 59,46; H, 6,44; N, 16,53. C29H37N7O4S; 0.35 H2O ' Vyžad. C,
59,44; H, 6,48; N, 16,73%. δ (CDCI3): 0,94 (3H,t), 1,03 (3H.t), 1,18 (3H,t),
1,76 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,41 (2H,q), 2,53 (4H,m), 3,00 (2H,t), 3,12 (4H,m),
4,25 (2H,t), 5,67 (2H,s), 7,08 (1 H.d). 7,15 (1H.d), 7,23 (1H.m), 7,63 (1H,m),
7,83 (1H,d), 8,58 (1H,d), 8,79 (1H,s), 10,60 (1 H.s). LRMS: m/z 580 (M+1)+.
Příklad 13
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenylJ-3-npropyl-2- (pyridin-3-yl )methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (39 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 21 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z př.l. Nalez. 59,25; H, 6,47; N, 16,73. C2gH37N7O4S; 0,25 CH2CI2 vyžad. qj 59,65; H, 6,40; N, 16,79%. δ (CDCI3): 0,92 (3H,t), 0,98 (3H,t), 1,14 (3H,t).
1,74 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,37 (2H,q), 2,50 (4H,m), 2,88 (2H,t), 3,05 (4H,m),
4,20 (2H,t). 5,54 (2H,s), 7,10 (1H.d), 7,22 (1H,m). 7,53 (1H,d), 7,79 (1H,d),
8,54 (2H,m), 8,74 (1H.s), 10,58 (1H,s). LRMS: m/z 580 (M+1)+.
Příklad 14
3-Ethyl-5-f5 —(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl] 2-(pyridazin-3-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako tuhá látka (40 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 29 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z Příkladu · Nalez. C, 55,73;.H,
6,07; N, 18,93. C27H34N8O4S; 0,75 H2O Vyžad. c, 55,89; H, 6,17; N,
19,31%. δ (CDCi3): 1,10 (3H,t), 1,15 (3H,t), 1,34 (3H,t), 2,04 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,50 (4H,m), 3,08 (6H,m), 4,24 (2H,t), 5,88 (2H,s),7,15 (1H,d), 7,46 (2H,m), 7,82 (1H,d), 8,76 (1H,s), 9,15 (1 H,d), 10,60 (1H.s). LRMS: m/z 567 (M+1)+.
Příklad 15 — f5 —(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfnyl]3-n-propyl-2-(pyridazin-3-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (32 %) z nadepsané slou čeniny z přípravy 30 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. Nalez. C, 57.61;
H, 6,11; N, 19,10. C28H36N8O4S C, 57,91; H, 6,25; N, 19,30%. δ (CDCI3): 0,92 (3H,t), 0,98 (3H,t), 1,12 (3H,t), 1,75 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,37 (2H,q), 2,48 (4H,m), 3,00 (2H,t), 3,05 (4H,m), 4,20 (2H,t), 5,87 (2H,s), 7,12 (1 H.d). 7,42 (1H,m), 7,46 (1H,d), 7,80 (1H,d). 8,74 (1H.s), 9,12 (1H,d), 10,62 (1H,s). LRMS: m/z 581 (M+1)+.
Příklad 16
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)2-n-propoxyfenyl]-3-npropyl-2-(pyridazin-4-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo£4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako světlehnědá tuhá látka (20 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 31 a 1-ethylpiperazinu pomocí postupu z příkladu 1.
·« * • ·
- 32 δ (CDCI3): 1,01 (6H,m), 1,18 (3H.t), 1,87 (2H,m), 2,04 (2H.m). 2,41 (2H,q).
2,55 (4H,m), 2,95 (2H,t), 3,12 (4H,m), 4,26 (2H,t), 5,80 (2H,s), 7,15 (1H,d),
7,40 (1 H.d). 7,86 (1H,d), 8,85 (1H,s), 9,14 (1H,d), 9,20 (1 H.s). 10,99 (1H,s).
LRMS: m/z 581 (M+1)+.
Příklad 17
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-npropyl-2-(pyrimidin-4-yl)methyl-2,6-dihyaro-7H-pyrazolo(4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako pěna (58 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 32 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1
Nalez. C, 57,31;
H, 6,21; N. 18,98. C28H36N8O4S vyžad. C, 57,91; H, 6,25; N. 19,30%. δ (CDCI3): 0,92 (3H,t), 0,97 (3H.t), 1,12 (3H,t), 1,73 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,38 (2H,q), 2,59 (4H,m), 2,92 (2H,t), 3,04 (4H,m), 4,20 (2H,t), 5,60 (2H,s), 6,96 (1H,d), 7,12 (1 H.d). 7,80 (1 H.d). 8,64 (1H,d), 8,75 (1H,s). 10,63 (1 H.s).
LRMS: m/z 581 (M+1)+.
Příklad 18
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-npropyl-2-(pyrimidin-5-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3~d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako krémová pěna (44 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 34 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C. 57,00; H. 6,20; N, 18,42. C28H36N8O4S; 0,15 CH2CI2 vyžad. C,
56,98; H. 6,17; N. 18,88%. δ (CDCI3): 0,99 (6H,m), 1,11 (3H.t). 1,78 (2H,m),
2,00 (2H,m), 2,37 (2H.q). 2,50 (4H,m), 2,94 (2H,m), 3,05 (4H,m), 4,21 (2H,t),
5,51 (2H,s), 7,10 (1H,d), 7,80 (1 H.d). 8,64 (2H.s). 8,75 (1 H.s). 9,15 (1 H.s).
10,64 (1H,s). LRMS: m/z 581 (M+1)\ · te · «· 0 · · · • 0 · · «
0 0 0 · ·
0 0 0 0 •00 00
9
- 33 0 ·
Příklad 19
3-Ethyl-5- [5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl] 2-(piperazin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d^ pyrimidin-7-on
Byl získán jako bělavá pěna (47 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 35 a 2-ethylpiperazinu za použití postupu z příkl.l.
δ (CDCI3): 1,01 (3H,t), 1,15 (3H,t), 1,37 (3H,t), 2,02 (2H,m), 2,39 (2H,q), 2,50 (4H,m), 3,08 (6H,m), 4,24 (2H,t), 5,70 (2H,s), 7,15 (1H,d), 7,82 (1 H.d), 8,52 (3H.m), 8,78 (1 H.s), 10,60 (1H,s). LRMS: m/z 567 (M+1)+.
Příklad 20
5- [5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-npropyl-2-(pyrazin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (37 %) z nadeps.sloučeniny z přípravy 36 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkl.l
Nalez.; C,56,80;
H, 6,11; N, 18,84. C28H36N8O4S; 0,80 H2O · vyžad-C, 56,51; H, 6,37; N,
18,83%. δ (CDCI3): 0,99 (6H,m), 1,10 (3H,t), 1,78 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,38 (2H,q), 2,48 (4H,m), 3,00 (2H.t), 3,05 (4H,m), 4,22 (2H,t), 5,68 (2H,s), 7,14 (1 H.d), 7,80 (1 H.d). 8,47 (1 H.s). 8,50 (2H,s), 8,74 (1 H.s). 10,62 (1 H.s).
LRMS: 581 (M+1)+.
Příklad 21
5-[2-Methoxy-5-(4-methylpiperazin-2-ylsulfonyl)fenyl]-3-npropyl-l-(pyridin-2-yl)methyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo(4,3-d] pyrimidin-7-on • · · · • · · · • · · * • · · · ·· ··
- 34 ·· • » » ·· • · ·*
Byl získán jako bílá krystalická tuhá látka (15%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 41 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 57,93; H, 5,75; N, 18,00. C26H31N7O4S vyžad. C, 58,10; H, 5,77; N, 18,25%. 5 (CDCI3): 1,00 (3H.t), 1,87 (2H,m), 2,30 (3H,s), 2,50 (4H,m),
2,98 (2H.ni), 3,12 (4H,m), 4,12 (3H,s). 5,96 (2H,s), 7,00 (1H,d), 7,18 (2H.m).
7,60 (1H,m), 7,88 (1 H.d), 8,58 (1H,d), 8,85 (1 H.s). 10,68 (1H.s). LRMS: m/z 538 (M+1)+.
Příklad 22
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenylj-l-(3methoxypyridin-2-yl)methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (27 %) z nadepsané slou čeniny z přípravy 47 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. Nalezl C, 58,83;
H. 6,48; N, 15,76. C30H39N7O5S vyžad.C, 59,09; H. 6,45; N.16,08%. δ (CDCI3); 1,00 (6H,m), 1,18 (3H,t), 1,87 (2H,m), 2,02 (2H,m). 2,40 (2H.q), 2,56 (4H,m), 2,96 (2H.t). 3,13 (4H.m). 3,84 (3H,s), 4,24 (2H,t), 5,98 (2H,s), 7,14 (3H,m), 7,83 (1H,d). 8,02 (1H,d), 8,87 (1H,s), 10,80 (1H,s). LRMS; m/z 610 (M+1)+.
Příklad 23
1-(6-Aminopyridin-2-yl)methyl-5-f 5 —(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propóxyfenyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo f4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (44 %) z nadepsané slou čeniny z přípravy 50 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
• ·
- 35 Nalez. C, 58,31;
Η, 6,45; N, 18,52. C29H38N8O4S vyžad. C, 58,57; H, 6,44; N, 18,84%. δ (CDCI3): 1,02 (6H,m), 1,17 (3H,t), 1,88 (2H,m), 2,05 (2H,m). 2,42 (2H,q), 2,56 (4H,m), 2,98 (2H,t), 3,14 (4H.m), 4,25 (2H,t), 4,40 (2H,s), 5,74 (2H,s), 6,25 <1H,d). 6,35 (1H,d), 7,15 (1H,d), 7,34 (1H,d), 7,85 (1H.d), 8,88 (1H,s), 10,88 (1H,s). LRMS: m/z 595 (M+1)+.
Příklad 24
1-(l-Methylimidazol-2-yl)methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo f 4,3-d} pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (35 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 51 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
čT(CDCI3): 0,98 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,84 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,27 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,82 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,76 (3H,s), 4,24 (2H,t), 5,90 (2H,s), 6,84 (1H.s), 6,99 (1H,s), 7,16 (1H,d), 7,84 (1H,d), 8,84 (1H,s), 10,94 (1H,s).
LRMS: m/z 569 (M+1)*.
Příklad 25
5-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl}-2-n-propoxyfenyl} -1-(l-methylimidazol-2-yl)methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d} pyrimidin-7-0n
Byl získán jako bílá tuhá látka (55 %) z nadepsané slou čeniny z přípravy 51 a 1-(2-hydroxyethylJpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
<T(CDCI3): 1,00 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,66 (1 H.s), 1,84 (2H,m), 2,06 (2H,m), 2,55 (2H,t), 2,62 (4H,m), 2,92 (2H.t), 3,12 (4H,m), 3,58 (2H,m), 3,77 (3H,s), 4,88 (2H,t), 5,90 (2H,s), 6,85 (1H,s), 7,00 (1H,s), 7,18 (1H,d), 7,85 (1 H,d), 8,80 (1H,s). LRMS: m/z 599 (M+1)*.
Příklad 26
5-(5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-1-(1methylimidazol-2-yl)methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-On
Byl získán jako bílá pěna (66 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 51 a l-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez;.C, 57,48; H, 6,60; N, 18,70. C28H38N8O4S vyžad. C, 57,71; H, 6,57;
N, 19,23%. δ (CDCI3): 1,00 (6H.m), 1,20 (3H,t), 1,84 (2H,m), 2,05 (2H,m),
2,40 (2H,q), 2,54 (4H,m), 2,92 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,76 (3H,s), 4,26 (2H,t),
5.90 (2H,s), 6,86 (1H,s), 7,00 (1H,s), 7,16 (1 H.d), 7,84 (1 H,d), 8,84'(1H,s),
10.90 (1H,s). LRMS: m/z 583 (M+1)+.
Příklad 27
1- ( 3, 5-Dimethylisoxazol-4-yl )methyl-5- [5- (4-methylpiperazinl-ylsulf onyl )-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo(4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (83 %) z nadepsané slou čeniny z přípravy 53 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
c Nalez. C,
57,02; H, 6,30; N, 16,28. C28H37N7O5S; 0.30 H2O vyžad. c 56j99; H_ 6j59;
N, 16,61%. δ (CDCI3); 1,00 (3H,t), 1,17 (3H,t), 1,83 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,25 (3H,s), 2,32 (3H,s), 2,50 (7H,m). 2,90 (2H,t), 3,09 (4H,m), 4,25 (2H,t), 5,52 (2H,s), 7,14 (1 H.d). 7,83 (1 H.d). 8,84 (1H,s), 10,86 (1H,s) LRMS: m/z 584 (M+1)\
Příklad 28
5-{5-(4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenylj-l-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
- 37 β β e β
Byl získán jako bílá pěna (57 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 53 a l-(2-hydroxyethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C? 56,33: H, 6,42; N, 15,69. C29H39N7O5S vyžad. C.
56,75; H, 6,41; N, 15,98%. δ (CDCI3): 1,01 (3H,t), 1,20 (3H,t). 1,86 (2H.m),
2,06 (2H.m), 2,28 (1 H.s), 2,36 (3H,s), 2,52 (3H.s). 2,56 (2H,t), 2,62 (4H.m).
2,92 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,58 (2H,m), 4,28 (2H,t), 5,55 (2H,s), 7,18 (1H,d),
7,86 (1H,d), 8,85 (1H,s), 10,88 (1H,s). LRMS; m/z614 (M+1)+.
Příklad 29
5- [2-Ethoxy-5-( 4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl) fenyl] -3-methyl 1- ( 3,5-dimethylisoxazol-4-yl )methyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (88 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 54 a 1-piperazinu za použití postupu z příkladu 1. Nalez. C,
54,33; H, 5,72; N. 17,74. C25H31N7O5S; 0,10 CH2CI2 vyžad. C, 54,80; H,
5,72; N, 17,82%. δ (CDCI3): 1,65 (3H,t). 2,27 (3H,s), 2,32 (3H,s), 2,50 (10H,m), 3,12 (4H,m). 4,38 (2H,q). 5,52 (2H,s), 7,16 (1H,d), 7,84 (1H,d), 8,88 (1H,s), 10,85(1 H,s). LRMS; m/z 542 (M+1)*.
Příklad 30
5- [5- (4-Methylpiperazin-l-ylsulf onyl) -2-n-propoxyf enyl] -1(2-methylthiazol-4-yl) -methyl-3-n-propyl-l , 6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
Získán jako bílá pěna (61 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 56 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z př-1
Naiez. c 55,51; h, 6,12; N, 16,28. C27H35N7O4S2vyžad. C. 55,36; H. 6,02;
N, 16,74%. δ (CDCI3): 1,00 (3H,t). 1,18 (3H,t), 1,86 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,28 (3H.s), 2,50 (4H,m), 2,68 (3H,s), 2,97 (2H,t), 3,12 (4H,m), 4,26 (2H,t), 5,88 (2H,s), 6,88 (1 H.s), 7,17 (1H.d), 7,84 (1H,d), 8,88 (1H,s), 10,90 (1H,s).
LRMS: m/z 586 (M+1)*.
Příklad 31
5- [5- (4-Methylpiperazin-l-ylsulf onyl) -2-n-propoxyf enyl] -1(1-methyl-l, 2,4-triazol-5-yl )methyl-3-n-propyl-l, 6-dihydro7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (49 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 59 a 1-methylpiperazinu za použití postu pu z příkladu 1. Nalez. : c,
54,96; H, 6,38; N, 21,17. C26H35NgO45 vyžad. C, 54,82; H, 6,19; N,
22,13%. δ (CDCI3): 1,01 (3H,t), 1,20 (3H,t), 1,86 (2H,m), 2,06 (2H,m), 2,30 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,94 (2H,t), 3,12 (4H,m), 4,01 (3H,s), 4,27 (2H,t), 5,97 (2H,s), 7,16 (1H.d), 7,84 (1H,s), 7,86 (1 H,d), 8,85 (1H,s), 10,96 (1H,s).
LRMS: m/z 570 (M+1)\
Příklad 32
5-^5- [4-( 2-Hydroxyethyl )piperazin-l-ylsulfonyl] -2-n-propoxyf enyl} -1- (1-methyl-l, 2,4-triazol-5-yl )methyl-3-n-propyl-l, 6dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (62 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 59 a l-(2-hydroxyethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 52,96; H, 6,40; N, 20,14. C27H37N9O5S; 0,70 H2O vyžad. C, 52,96; H, 6,32; N, 20,59%. δ (CDCI3): 1,00 (3H,t), 1,20 (3H,t),
1,85 (2H,m). 2,06 (2H,m), 2,30 (1H,s), 2,55 (2H,t), 2,61 (4H,m), 2,94 (2H,t),
3,12 (4H,m), 3,58 (2H,m), 4,00 (3H,s), 4,30 (2H,t), 5,97 (2H,s), 7,18 (1H,d),
7,82 (1H,s), 7,85 (1 H,d), 8,85 (1H,s), 10,98 (1H,s). LRMS: m/z 600 (M+1)+.
Příklad 33
5- [5- (4-Ethylpiperazin-l-ylsulf onyl) -2-n-propoxyf enyl] -1(1-methyl-l, 2,4-triazol-5-yl )methyl-3-n-propyl-l, 6-dihydro7H-pyrazolo [4,3-dJ pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (40 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 59 a 1-ethylpiperaznu pomocí postupu z př.l.
Nález. C, 55,31;
H, 6,60; N, 21,09. C27H37N9O4Svyžad. C, 55,56; H, 6,39; N, 21,60%. δ (CDCI3): 1,02 (6H,m), 1,18 (3H,(), 1,86 (2H,m), 2,06 (2H,m), 2,41 (2H,q), 2,55 (4H,m), 2,94 (2H,t), 3,10 (4H,m), 4,00 (3H,s), 4,26 (2H,t), 5,97 (2H,s), 7,16 (1 H.d). 7,83 (1 H.s), 7,85 (1 H.d), 8,84 (1 H,s), 10,96 (1H,s). LRMS: m/z 584 (M+1)+.
Příklad 34
5- [4-(2-Methoxyethyl)piperazin-l-ylsulfonylj-2-n-propoxyfenyl}-1-(1-methyl-l,2,4-triazol-5-yl)methyl-3-n-propyl-l,6dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d^pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (43 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 59 a 1-(2-methoxyethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
<5\CDCI3): 1,00 (3H,t), 1,20 (3H.t), 1,86 (2H,m), 2,06 (2H,m), 2,57 (6H,m), 2,92 (2H,t), 3,12 (4H,m), 3,30 (3H,s). 3,44 (2H,t), 4,00 (3H,s), 4,28 (2H,t), 5,98 (2H,s), 7,16 (1 H,d), 7,83 (1H,s), 7,85 (1H,d), 8,86 (1H,s), 10,95 (1H,s).
LRMS: m/z 614 (M+1)+.
Příklad 35
1-[l-(2-Methoxyethyl)-1,2,4-triazol-5-yl]methyl-5- [5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyf enylj -3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyražolo|4,3-d|pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (77 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 64 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z př.l.
£(CDCI3): 0,97 (3H,t), 1,16 (3H,t), 1,82 (2H,m). 2,00 (2H.m), 2,24 (3H,s), 2,46 (4H,m), 2,86 (2H,t). 3,25 (3H,s), 3,66 (2H,t), 4,22 (2H,t), 4,52 (2H,t), 5,97 (2H,s), 7,12 (1H,d), 7,80 (2H,m), 8,82 (1H,s), 10,86 (1H.s). LRMS:’m/z 614 (M+1)+.
• ·
Příklad 36 .«·
5- |_5—(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) -2-n-propoxyf enyl] -1[l-(2-methoxyethyl)-1,2,4-triazol-5-ylJ methyl-3-n-propyl1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrmidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (66 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 64 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z př.l. Nalez. C, 55,10; H, 6,62; N, 19,71. C29H41N9O5S vyžad. C, 55,49; H, 6,58;
N, 20,08%. δ (CDCI3): 0,98 (6H,m), 1,15 (3H,t), 1,80 (2H,m), 2,00 (2H,m),
2,37 (2H,q), 2,50 (4H,m), 2,90 (2H,t), 3,08 (4H,m), 3,26 (3H,s), 3,68 (2H,t),
4,22 (2H,t), 4,62 (2H,t), 5,96 (2H,s), 7,12 (1H,d), 7,80 (2H,m), 8,82 (1H,s),
10,86 (1H,s). LRMS: m/z 628 (M+1)+.
Příklad 37
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-1- ( 4methyl-1,2,4-triazol-3-yl(methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (43 %) z nadepsané slouče niny z přípr.66 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z př.l. Nalez. C, 54,46; H, 6,31; N, 21,08. C27H37N9O4S; 0.60 H2O vyžad. C,
54,54; H, 6,47; N, 21,20%. δ (CDCI3): 1,00 (6H,m), 1,20 (3H,t), 1,84 (2H,m),
2,06 (2H,m), 2,40 (2H,q). 2,56 (4H,m), 2,92 (2H,t), 3,12 (4H,m), 3,76 (3H,s),
4,28 (2H,t), 6,04 (2H,s), 7,17 (1H,d), 7,86 (1H,d), 8,10 (1H,s), 8,86 (1H,s),
10,96 (1H,s). LRMS: m/z 584 (M+1)+.
Příklad 38
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]1-(4methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7Hpyrazolo [4,3-d~| pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (51 %) z nadepsané slouče niny z přípravy 66 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
e e e e
- 41 Nalez. Q
53,07; H, 6,14; N, 20,48. C26H35N9O4S; 0,80 H2O; 0,10 CH2CI2; 0,05 CH3OH vyžad. C, 52,86; H, 6,30; N, 21,20%. δ (CDCI3): 1,00 (3H,t), 1,20 (3H,t),
1,82 (2H,t), 2,06 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,92 (2H,t), 3,10 (4H,m),
3,75 (3H,s), 4,27 (2H,t), 6,04 (2H,s), 7,16 (1H,d), 7,84 (1H,s), 7,86 (1H,d),
8,84 (1H,s), 10,96 (1H,s). LRMS: m/z 570 (M+1)+.
Příklad 39
5-^5-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl] -2-n-propoxyfenylj-l-(4-methyl-l,2,4-triazol-3-yl)methyl-3-n-propyl-l,6dihydro-7H-pyrazolo[4, 3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (37 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 66 a l-(2-hydroxyethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 53.49; H, 6.04; N, 21.50. C27H37N9O5S; 0.10 H2O vyžad. c,
53.91; H. 6.23; N, 20.96%. δ (CDCI3); 1.00 (3H,t), 1.20 (3H,t), 1.84 (2H,m),
2.06 (2H,m), 2.28 (1 H,s), 2.56 (2H,t), 2.64. (4H,m), 2.92 (2H,t), 3.14 (4H,m),
3.58 (2H,m), 3.77 (3H,s), 4.28 (2H,t), 6.02 (2H,s), 7.18 (1H,d), 7.86 (1H,d),
8.10 (1H,s), 8.86 (1H,s), 10.98 (1H,s). LRMS: m/z 600 (M+1)*.
Příklad 40
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl] -1(1/2/4-oxadiazol-3-yl)methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo £4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako tuhá látka (33 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 67 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z př.l.
δ (CDCI3): 1,00 (3H.t), 1,18 (3H,t), 1,87 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,94 (2H,t), 3,12 (4H,m), 4,26 (2H,t), 6,02 (2H,s), 7,17 (1H,d), 7,85 (1 H,d), 8,67 (1H,s), 8,88 (1H,s), 10,96 (1H,s). LRMS: m/z 557 (M+1)+.
- 41^
Příklad 41 l-Benzyl-5- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-l-ylsulf onyl) fenyl] 3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo (4,3-d]pyrimidin-7-on
Nadepsaná sloučenina z přípravy 86 (5,0 g, 8,8 mmol) byla přidána do míchaného roztoku t-butoxidu draselného (l,2g, 10 mmol) v t-butanolu (75 ml) a výsledná směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 20 hodin, ponechána ochladit a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetat (300 ml) a vodu (300 ml), pak byla oddělená vodná fáze extrahována ethylacetátem (3x150 ml).
Sloučené organické roztoky byly promyty postupně vodou (150 ml) a solným roztokem (150 ml), vysušeny (síran hořečnatý) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž se získala bílá tuhá látka, jejíž triturací s etherem následovalo vysušení za vakua a získala se nadepsaná sloučenina (4,29 g) jako jemné bílé krystaly. Nalezeno: C, 60,84; H
6,20; N, 15,08. C28H34N6O4S vyžád. C, 61,08; H, 6,22; N, 15,26%. δ (CDCI3): 1,01 (3H,t), 1,64 (3H,t), 1,88 (2H,m), 2,26 (3H,s). 2,48 (4H.m), 2,96 (2H,t), 3,12 (4H,m), 4,38 (2H.q). 5,78 (2H,s), 7,14 (1 H.d), 7,26 (3H,m), 7,40 (2H,m), 7,82 (1H,d), 8,84 (1H,s), 10,80 (1H,s). LRMS: m/z 551 (M+1)\
Příklad 42 l-Benzyl-5- [5- ( 4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl) -2-n-propoxyf enyl] -3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-on
60%ní hm/hm disperze hydridu sodného v minerálním oleji (160 mg, 4 mmol) byla přidána po částech do míchaného ledem chlazeného propan-l-olu (20 ml). Když bylo skončeno šumění, byla přidána nadepsaná sloučenina z příkladu 41 (550 mg, mmol) a výsledná směs byla zahřívána pod refluxem po dobu
hodin, pak byla ponechána zchladnout a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (50 ml), pak byla separovaná vodná fáze extrahována ethylacetátem (100 ml celkem).
Sloučené organické roztoky byly vysušeny (síran sodný) a odpařeny za sníženého tlaku, pak byl zbytek vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití acetatmethanol:0,880 vodný amoniak (95:5:0,5) jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (230 mg) jako bezbarvá pěna. Nalezeno:·
C, 61,65; H, 6,48; N, 14,53. C29H36N6O4S vyžad. C, 61,68; H, 6,48; N,
14,88%. δ (CDCI3): 0,98 (3H,t), 1,15 (3H,t), 1,83 (2H,m), 2,01 (2H,m), 2,24 (3H,s), 2,46 (4H,m), 2,92 (2H,t), 3,08 (4H,m), 4,22 (2H.t), 5,73 (2H,s), 7,12 (1 H,d), 7,27 (3H,m), 7,36 (2H,m), 7,80 (1 H.d), 8,82 (1H,s), 11,84 (1H,s).
LRMS: m/z 565 (M+1)*.
Příklad 43
1- ( 4-Chlorbenzyl)-5- [5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-npropoxyf enyl] -3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo β4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (75 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 87 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. Nalezeno:......C.
57,99; H. 5,94; N. 13,76. C^H^CINeO.S^ž^· C, 58,14; H, 5,89;
N, 14,03%. δ (CDCI3): 1,00 (3H,t), 1,19 (3H,t), 1,86 (2H,m), 2,06 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,48 (4H,m), 2,94 (2H,t), 3,08 (4H,m), 4,24 (2H,t), 5,72 (2H,s), 7,15 (1H,d), 7,26 (2H,d), 7,34 (2H.d). 7,82 (1H,d), 8,84 (1H,s), 10,90 (1H,s).
LRMS: m/z 599 (M+1)*.
Příklad 44
1-(4-Chlorbenzyl-5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl) fenyl] -3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo £4,3-d]pyrimidin-7-on • * · • · ·
Byl získán jako bílá krystalická tuhá látka (27 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 88 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 57,43; H, 5,67; N, 14,30. C28H33CIN6O4S vyžad. C, 57,47/ H,
5,68; N, 14,36%. δ (CDCI3): 1,00 (3H,t), 1,66 (3H,t), 1,84 (2H,m), 2,36 (3H,s),
2,60 (4H,m), 2,92 (2H,t), 3,18 (4H,m), 4,36 (2H,q), 5,72 (2H,s), 7,14 (1 H,d),
7,24 (2H,d), 7,34 (2H,d), 7,82 (1 H.d), 8,84 (1 H.s), 10,86 (1H,s). LRMS; m/z 585 (M+1)*.
Příklad 45
1-(4-Chlorbenzyl)-5- 2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin1-ylsulfonyl]fenyl -3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo £4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá krystalická tuhá látka (68 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 88 a l-(2-hydroxyethyl)pipera zinu pomocí postupu z příkladu 1.
Nalezeno: C, 56,60; H, 5,71; N, 13,47. C29H35CIN6O5Svyžad. C,
56,62; H, 5,73; N, 13,66%. δ (CDCI3); 1,00 (3H,t), 1,64 (3H,t), 1,86 (2H,m),
2.72 (3H,m), 2,82 (4H,m), 2,92 (2H,t), 3,28 (4H,m), 3,70 (2H,m), 4,28 (2H,q),
5.72 (2H,s), 7,18 (1H,d), 7,26 (2H,d), 7,35 (2H,d), 7,82 (1H,d), 8,82 (1H,s),
10,88 (1H,s). LRMS: m/z 615 (M+1)\
Příklad 46
1-(2-Kyanbenzyl)-5-(2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl) fenyl] -3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo |~4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílý prášek (60 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 90 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. :C, 60,42; H, 5,79; N, 16,85. C29H33N7O4S vyžad. c 60,50; H, 5,78;
N, 17,03%. δ (CDCI3): 1,00 (3H,t), 1,65 (3H,t), 1,90 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,52 (4H,m), 2,96 (2H,t), 3,15 (4H,m), 4,38 (2H,q), 6,04 (2H,s), 7,08 (1 H.d), 7,16 (1 H,d). 7,36 (1H,m), 7,68 (1 H.d). 7,84 (1H,d), 8,90 (1 H.s). 10,88 (1 H.s).
LRMS; m/z 576 (M+1)+.
Příklad 47 l-(2-Karbamoylbenzyl) -5- [2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl) fenyl] -3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo [4, 3-d] pyrimidin-7-on
2M vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) byl přidán do míchaného roztoku nadepsané sloučeniny z příkladu 46 (200 mg, 0,35 mmol) v ethanolu (5 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, pak odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn vévodě (10 ml) a roztok extrahován ethylacetátem (50 ml celkem), pak byly organické extrakty vysušeny (síran sodný) a odpařeny za sníženého tlaku.
Vyčištění zbytku sloupcovou chromatografií s reverzní fází na polystyrénové pryskyřici (MCI gel), za použití elučního gradientu acetonitril:voda (10:90 až 40:60), poskytlo nadepsa nou sloučeninu (72 mg) jako bílý prášek.
Nalezeno: · C, 56,67; H, 5,79, N, 16,00. C29H35N7O5S; H2O vyžadujeC, 56,94; H, 6,10; N, 16,03%. δ (DMSOd6); 0,94 (3H,t), 1,34 (3H,t),
1,77 (2H,m), 2,14 (3H,s), 2,38 (4H,m), 2,80 (2H,t), 2,92 (4H,m), 4,21 (2H.q),
5,98 (2H,s), 6,59 (1H,s), 7,36 (3H,m), 7,56 (2H,m), 7,82 (1 H.d). 7,90 (1H,s),
8,00 (1H,s), 12,26 (1H,s).
Příklad 48
1- ( 4-Karbamoylbenzyl) -5- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-l-ylsulf ony 1) f enylj -3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo [*4,3-dJ pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (93 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 91 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. , ·
Nalezeno: C,
58,17, H, 5,88, N, 16,28. 029^135^058^230. 0, 58,67; H, 5,94; N, 16,51%. δ (DMSOd6): 0,94 (3H,t), 1,35 (3H,t), 1,76 (2H,m), 2,15 (3H,s), 2,37 (4H,m), 2,80 (2H,t), 2,92 (4H,m), 4,21 (2H,q), 5,79 (2H,s), 7,30 (3H,m), 7,39 (1H,d), 7,84 (5H,m), 12,29 (1H,s). LRMS: m/z 594 (M+1)+.
Příklad 49
5- [2-Ethoxy-5-( 4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl) f enyl] -1- (2nitrobenzyl) -3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin
7-on
Získán jako bílý prášek (88 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 93 a 1-methylpiperazinu pomocí postupu z příkl.l. Nalez.: C, 56,37; H, 6,14; N, 14,03. C28H33N7O6S; CH3CO2CH(CH3)21 vyžaduje C, 56,80; H, 6,21; N, 14,05%. δ (CDCI3): 1,00 (3H,t), 1,60 (3H,t), 1,88 (2H,m),
2,28 (3H,s), 2,52 (4H,m), 2,97 (2H,t), 3,10 (4H,m), 4,36 (2H,q), 6,24 (2H,s),.
6,70 (1 H.d), 7,14 (1H,d), 7,44 (2H,m), 7,84 (1H,d), 8,12 (1 H.d), 8,86 (1H,s),
10,90 (1H,s). LRMS: m/z 596 (M+1)+.
Příklad 50
5-^5- [4-(2-Hydroxyethyl )piperazin-l-ylsulfonyl] -2-n-propoxyf enyl -1- ( 2-nitrobenzyl) -3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-dJ pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá krystalická tuhá látka (76 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 94 a l-(2-hydroxyethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalezeno: C, 56,15; H, 5,83; N, 15,06. C30H37N7O7Svyžad. C,
56,33; H, 5,83; N, 15,33%. δ (CDC!3): 1,04 (3H,t), 1,17 (3H,t), 1,90 (2H,m),
2,04 (2H,m), 2,30 (1 H,t), 2,57 (2H,t). 2,62 (4H,m), 2,98 (2H,t), 3,12 (4H,m),
3,58 (2H,m), 4,26 (2H,t), 6,24 (2H,s), 6,68 (1 H.d), 7,18 (1H,d), 7,46 (2H.d),
7,86 (1 H.d). 8,12 (1H,d), 8,90 (1H,s). 10,96 (1H,s). LRMS: m/z 640 (M+1)*.
Příklad 51
5-[2-Ethoxy-5- (4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl] 1-(4-nitrobenzyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bělavá tuhá látka (46 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 95 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 56,10; H. 5,55; N, 16,01. C28H33N7O6S vyžad. C. 56,46; H. 5,58;
N. 16,46%. δ (CDCI3): 1,00 (3H.t), 1,66 (3H.t), 1,88 (2H,m), 2,40 (3H,s), 2,68 (4H,m), 2,96 (2H,t), 3,24 (4H,m), 4,37 (2H,q), 5,84 (2H.s). 7,16 (1H,d), 7,52 (2H,d), 7,82 (1H,d), 8,16 (1H,s), 8,18 (2H,d), 10,92 (1H,s).
Příklad 52
1—(2-Aminobenzyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl) fenyl] -3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo'[_4,3-d] pyrimidin-7-on
Raney niklový katalyzátor (300 mg) byl přidán do míchané suspenze nadepsané sloučeniny z příkladu 49 (240 mg, 0,4 mmol) v methanolu (40 ml) a směs byla hydrogenována při 345 kPa a 50 °C po dobu 20 hodin, pak byla ponechána zchladnout a zfiltrována. Filtrační vložka byla promyta methanolem (50 ml) a sloučené methanolové roztoky byly odpařeny za sníženého tlaku.
Zbytek vyl vyčištěn sloupcovouc hromatografií na silikagelu za použití dichlormethanzmethanol (95:5) jako eluentu načež následovala krystalizace z ethylaeetátu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (190mg) jako bílý prášek.
Nalez. C, 58,98; H, 6,20; N, 17,25. C28H35N7O4S vyžad. C, 59,45; H, 6,24;
N. 17,33%. δ (CDCI3): 1,00 (3H,t), 1,64 (3H,t), 1,83 (2H,m), 2,27 (3H,s), 2,48 (4H,m), 2,92 (2H,t), 3,10 (4H,m). 4,39 (2H,q), 4,78 (2H,s), 5,69 (2H,s), 6,70 (2H,m), 7,12 (2H,m), 7,58 (1 H.d). 7,82 (1H,d). 8,80 (1H.s), 10,85 (1H,s).
« ee
Příklad 53
1-(2-Aminobenzyl-5-{5- [4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá krystalická tuhá látka (54 %) z nadepsané sloučeniny z příkladu 50 za použití postupu z příkla du 52 s výjimkou, že byl použit ethylacetatzmethanol (95:5) jako chromatografický eluent a ethanol jako krystalizační rozpouštědlo. δ (CDC|3); 1j01 (3H t)i 1j2o (3H,t), 1,84 (2H,m), 2,05 (2H,m), 2,30 (1 H.s). 2,57 (2H,t), 2,60 (4H,m), 2,92 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,58 (2H,m), 4,26 (2H,t), 4,78 (2H,s), 5,68 (2H,s), 6,70 (2H,m), 7,08 (1H,m), 7,18 (1H,d), 7,57 (1H,d), 7,82 (1H.d), 8,81 (1H,s). 10,98 (1H,s). LRMS: m/z 610 (M+1)+.
Příklad 54 —(4-Aminobenzyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo|4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (88 %) z nadepsané slou čeniny z příkladu 51 za použití postupu z příkladu 52.
Nalezeno: C, 59,38; H, 6,28; N, 17,00. C29H35N7O4S vyžad. C. 59,45; H, 6,24; N. 17,33%. δ (CDCI3j: 1,00 (3H,t),
1,65 (3H.t), 1,87 (2H,m), 2,28 (3H.s), 2,50 (4H.m), 2,92 (2H,t), 3,10 (4H,m).
3,61 (2H,s), 4,36 (2H,q), 5,62 (2H.s), 6,60 (2H,d), 7,13 (1 H.d), 7,26 (2H,d).
7,82 (1H,d), 8,82 (1 H,s), 10,83 (1H,s). LRMS: m/z 566 (M+1)+.
Příklad 55
5-£2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-1-(2methansulfonamidobenzyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
í-lethansulfonylchlorid (31 μΐ, 0,40 mmol) byl přidán do míchaného ledem chlazeného roztoku nadepsané sloučeniny z příkladu 52 (150 mg, 0,27 mmol) v pyridinu (3 ml) a směs míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, pak byla odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl zpracován s vodou (10 ml) a výsledná suspenze extrahována dichlormethanem (40 ml celkem).
Sloučené extrakty byly vysušeny (síran sodný) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž se získal oranžový olej, který byl vyčištěn chromatografií na silikagelu za použití směsi acetat: methanol:0,880 vodný amoniak (94:5:1) jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (62 mg) jako bílá pěna«Nalez.: C,
54,03; H, 5,87; N, 14,70. C29H37N7O6S2 vyžad.C, 54,10; H, 5,79; N,
15,23%. δ (CDCI3): 1,02 (3H,t), 1,66 (3H,t), 1,90 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,96 (2H.t), 3,10 (7H,m). 4,39 (2H,q), 5,79 (2H,s), 7,18 (2H,m), 7,36 (1H,m), 7,60 (1H,d). 7,72 (1H,d). 7,83 (1H,d), 8,80 (1H,s), 9,68 (1H,s), 10,95 (1H,s). LRMS: m/z 644 (M+1)*.
Příklad 56
5-f 5-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-l-(2-methynsulfonamidobenzyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
1M roztok tetra-n-butylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (0,27 ml, 0,27 mmol) byl přidán do míchaného roztoku nadepsané sloučeniny z přípravy 98 (145 mg, 0,18 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml). Po dalších 20 hodinách při teplotě místnosti byla přidána voda (5 ml) a výsledná směs extrahována ethylacetátem (celkem 20 ml).
Sloučené extrakty byly vysušeny (síran sodný) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž se získal žlutý olej, který byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátmethanol:0,880 vodný amoniak (94:5:1) jako eluentu, načež následovala krystalizace z ethylacetatu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (83 mg) jako bílá tuhá látka.
• ·
4 · e í ií • · • ·· · ··
- 49 Nalezeno: C, 53,89; H, 6,00; N, 14,09. C31H41N7O7S2 vyžaduje c
54,13; H, 6,01; N, 14,25%. δ (CDCI3): 1,02 (3H,t), 1,20 (3H,t), 1,90 (2H,m),
2,06 (2H,m), 2,28 (1H,s), 2,56 (2H,m). 2,60 (4H,m), 2,96 (2H,t), 3,10 (7H,m),
3,57 (2H,m), 4,28 (2H,t), 5,79 (2H,s), 7,18 (2H,m), 7,36 (1H,m), 7,60 (1H,d),
7,70 (1 H,d), 7,84 (1 H,d), 8,82 (1 H.s), 9,68 (1 H.s). 10,99 (1H,s).
Příklad 57
5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-1-(4methansulfonamidobenzyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (64 %) z nadepsané slou čeniny z příkladu 54 za použití postupu z příkladu 55.
Nalez.: C, 51,10; H, 6,01; N, 13,85.
C29H37N7O6S2; 2H2O vyžad.. C, 51,23; H, 6,08; N, 14,42%. δ (CDCI3): 1,00 (3H,t), 1,62 (3H,t). 1,86 (2H,m), 2,28 (3H,s). 2,50 (4H,m), 2,94 (5H,m), 3,12 (4H,m), 4,36 (2H,q), 5,62 (2H,s). 7,15 (4H,m), 7,38 (2H.d). 7,82 (1H,d), 8,75 (1H,s), 10,94 (1H,s). LRMS; m/z 644 (M+1)+.
Příklad 58
5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propy1-1-(4-sulfamoylbenzyl)-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako jemná bílá tuhá látka (39 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 99 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez.:C, 51,72; H, 5,42; N, 14,85. C28H35N7O6S2; H2O vyžad. C, 51,92; H,
5,76; N, 15,14%. δ (CDCI3): 1,00 (3H,t), 1,64 (3H,t), 2,28 (3H,m). 2,50 (4H,m), 2,95 (2H,t). 3,10 (4H.m). 4,37 (2H,q), 4,75 (2H,s), 5,80 (2H,s), 7,16 (2H,d), 7,52 (2H,d), 7,84 (3H.m), 8,84 (1H,s), 10,90 (1H,s).
i
• · • • · • • · • ·
9 « • • »9 6 9 9 9
• • • • • • • • •
•
• • • • • • • • •
···· • · · • · ··· • · ··
Příklad 59
5-[/-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl] -3-methyl2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutohnědá tuhá látka (57 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 42 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. δ (DMSOd5):
1,30 (3H,t), 2,20 (3H,s), 2,50 (7H,m). 3,06 (4H,m). 4,14 (2H,q), 5,66 (2H,s),
7,06 (1H,d), 7,20 (1H,d), 7,32 (1H,m), 7,64 (1H.d), 7,78 (1H,m), 7,90 (IH.s),
8,50 (1H,d), 11,58 (1H,s). LRMS: m/z 542 (M+18)*.
Příklad 60
5-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl] fenyl] -3-methyl-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutohnědá pěna (47 %) z nadepsané slou ceniny z přípravy 42 a l-(2-hydroxyethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
<?(CDCI3): 1,52 (3H,t), 2,50 (3H,s), 2,55 (2H,t), 2,76 (4H,m), 3,24 (4H,m), 3,58 (2H,m), 4,24 (2H,q), 5,57 (2H.s). 6,98 (1H.d), 7,10 (1H,d), 7,18 (1H,m), 7,62 (1H,m), 7,88 (1H,d), 8,50 (1H,d). 8,72 (1H,s).
Příklad 61
5- [2-í-Iethoxy-5- (4-methylpiperazin-l-ylsulf onyl) fenyl] -3-npropyl-2-(pyridin-2-yl)methy1-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako bezbarvý olej (19 %) z nadepsané slouče niny z přípravy 43 a 1-methylpiperazinu pomocí postupu z příkladu 1.
··
···
LRMS: m/z 538 (M+1)*.
Příklad 52
3-Ethy 1-5- [5- (piperazin-l-y lsulf onyl) -2-n-propoxyf enyl] -2(pyr idin-2-y 1) methy 1-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (33 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 18 a piperazinu za použití postupu z příkladu 1. Nalezeno: C, 57,40; H,
5,81; N, 17,91. C26H31N7O4S; 0.50 H2O vyžad. C, 57,13; H, 5,90; N,
17,94%. δ (CDCI3): 1,14 (3H,t), 1,30 (3H,t), 2,01 (2H,m), 2,92 (4H,m), 3,00 (6H,m), 4,22 (2H,t), 5,66 (2H,s), 7,08 (1H,d), 7,14 (1H,d). 7,24 (1H,m). 7,61 (1H,m), 7,82 (1H,d), 8,54 (1H,s), 8,78 (1H,s), 10,60 (1H,s). LRMS: m/z 538 (M+1)*.
Příklad 63
5- [5-(Piperazin-l-ylsulfonyl) -2-n-propoxyfenyl] -3-n-propyl2-(pyridin-2-yl)methy 1-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-on-trifluoracetat
Trifluoroctová kyselina (4 ml) byla přidána do míchaného roztoku nadepsané sloučeniny 2 přípravy 44 (388 mg, 0,6mmol) v dichlormethanu (4 ml) a směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti, pak odpařena za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethansmethanol:0,880 vodný amoniak (97:3:1) jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (S5 %) jako tuhá látka.
e e
• ee
- 52 ee e e e
ee e · e ··· e · e • · e • e · e e e ·* ee ee
Nalezeno: C, 51,93; H, 5,14; N, 14,42. C27H33N7O4S; CF3CO2H vyžaduje C, 52,32; H, 5,14; N, 14,73%. δ (DMSOd6): 0,86 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,65 (2H,m), 1,74 <2H,m), 2,94 (2H,t). 3,12 (8H,m), 4,14 (2H,t), 5,68 (2H,s), 7,21 (1 H.d), 7,34 (1H,m), 7,41 (1H,d), 7,80 (2H,m), 7,92 (1 H.s), 8,12 (1H.s), 8,51 (1H,d), 11,74 (1H,s). LRMS: m/z 573 (M+18)+.
Příklad 64
5-^5-[4-(2-Methoxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako krémová pěna (58 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 20 a l-(2-methoxyethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalezeno: C, 58,45; H, 6,45; N, 16,08. C30H39N7O5S; 0,35 H2O vyžad. C, 58,49;.H, 6,50; N, 15,92%. δ (CDCI3): 0,96 (3H,t), 1,19 (3H,t),
1,76 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,59 (6H,m), 2,98 (2H,m), 3,12 (4H,m), 3,30 (3H,s),
3,42 (2H,t), 4,23 (2H,t). 5,69 (2H,s), 7,06 (1H,d), 7,15 (1 H.d), 7,22 (1H,m),
7,62 (1H,m), 7,83 (1 H.d). 8,58 (1 H.d), 8,77 (1H,s), 10,60 (1H,s). LRMS: m/z 610 (M+1)*.
Příklad 65
5-[5-(4-Karbamoylmethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bleděžlutá pěna (16 %) z nadepsané slou čeniny z přípravy 20 a 1-karbamoylmethylpiperazinu (Indián J.Chem., 1984, 23B, 650) za použití postupu z příkladu 1.
- 53 • ·
δ (CDCI3): 0,95 (3H.t). 1,17 (3H,t), 1,73 (2H,m), 2,05 (2H.m), 2,64 (4H.m), 3,00 (2H,t), 3,02 (2H,s), 3,12 (4H,m), 4,28 (2H,t), 5,69 (2H,s), 6,66 (2H,s), 7,10 (1 H.d). 7,18 (1 H,d), 7,23 (IH.m), 7,63 (1H.m), 7,86 (1H,d), 8,59 (1H,d), 8,80 (1H,s), 10,62 (1H,s). LRMS: m/z 609 (M+1)*.
Příklad 66
2- (3-Methoxypyridin-2-yl)methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-lylsulf onyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (82 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 48 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. Nalezeno: C,
57,60; H, 6,23; N, 15,92. C2gH37N7O5S; 0,50 H2O vyžad. C, 57,60; H. 6,33;
N, 16,21%. δ (CDCI3): 0,94 (3H,t), 1,09 (3H,t). 1,78 (2H,m), 1,98 (2H,m), 2,23 (3H,s), 2,44 (4H,m), 2,96 (2H,t), 3,07 (4H,m), 3,86 (3H,s), 4,19 (2H,t), 5,66 (2H,s), 7,10 (1 H,d), 7,14 (2H.m), 7,78 (1 H.d), 8,06 (1H,d), 8,66 (1H,s), 10,45 (1H,s). LRMS: m/z 595 (M)*.
Příklad 67
5-^5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyij -2(3-methoxypyridin-2-yl)methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (85 %) z nadepsané slou čeniny z přípravy 48 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. Nalezeno: C,
58,19; H, 6,49; N, 15,62. C30H39N7O5S; 0,50 H2O requires C, 58,23; H, 6,52;
N. 15,85%. δ (CDCI3): 0,98 (6H,m), 1,10 (3H,t), 1,78 (2H,m), 1,98 (2H.m).
2,37 (2H,q), 2,50 (4H,m), 2,86 (2H.Í). 3,07 (4H,m), 3,84 (3H,s), 4,19 (2H,t),
5,67 (2H,s), 7,10 (1H,d), 7,15 (2H.m). 7,68 (1H,d), 8,06 (1 H.d), 8,77 (1H,s),
10,44 (1H.s). LRMS: m/z 610 (M+1)*.
Příklad 68
2-( 6-Aminopyridin-2-yl)methyl-5-(5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulf onyl ) -2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo f*4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (30 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 49 za použití postupu z příkladu 1.
Nalezeno,:. C, 58,20; H, 6,61; N. 17,77. C29H38N8O4S; 0,60 CH3OH vyžad.. C. 57,91; H, 6,63; N, 18,25%. δ (CDCI3): 1,00 (6H,m), 1,18 (3H.t). 1,79 (2H,t). 2,04 (2H,t), 2,42 (2H,m), 2,56 (4H,m),
2,99 (2H,t), 3,10 (4H,m), 4,25 (2H,t), 4,42 (2H,s), 5,48 (2H,s), 6,30 (IH.d),
7,15 (1H,d). 7,35 (1H.m), 7,83 (1 H,d), 7,79 (1H,s), 8,50 (1H,s), 10,58 (1H,s). LRMS; m/z 595 (M+1)+.
Příklad 69
- (l-Methylimidazol-2-yl)methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-lylsulf onyl )-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyra zolo(4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (52 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 52 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
<f(CDCI3): 0,96 (3H,t), 1,14 (3H.t), 1,75 (2H.m). 2,02 (2H.m), 2,26 (3H,s), 2,50 (4H,m), 3,10 (6H.m), 3,75 (3H,s), 4,24 (2H,t), 5,67 (2H,s), 6,86 (1H,s), 7,00 (1H,s), 7,14 (1 H.d). 7,82 (1 H.d). 8,76 (1H,s), 10,60 (1H,s). LRMS: m/z 569 (M+1)+.
Příklad 70
5-(5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2(l-methylimidazol-2-yl)methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo(4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (70 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 52 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. Nalezeno: C,
56,67; H, 6,65; N, 18,54. C28H38N8O4S; 0,60 H2O vyžad- c, 56,66; H, 6,66;
N, 18,88%. δ (CDCI3); 1,00 (6H,m), 1,16 (3H,t), 1,76 (2H,m), 2,03 (2H,m),
2,40 (2H,q), 2,52 (4H.m), 3,10 (6H,m). 3,78 (3H,s), 4,23 (2H,t), 5,68 (2H,s),
6,86 (1H,s), 7,00 (1H,s), 7,14 (1 H.d), 7,84 (1 H,d), 8,77 (1H,s), 10,60 (1H,s). LRMS: m/z 583 (M+1)*.
Příklad 71
5-^5-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenylj-2-(l-methylimidazol-2-yl)methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro7H-pyrazoio [4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (31 %) z nadepsané slou čeniny z přípravy 52 a l-(2-hydroxyethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
£(CDCI3): 0,98 (3H,t), 1,14 (3H,t), 2(74 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,32 (1 H,s), 2,54 (2H,t), 2,60 (4H,m), 3,12 (6H,m), 3,56 (2H,m), 3,76 (3H,s), 4,24 (2H,t), 5,66 (^H.s), 6,84 (1H,s), 7,00 (1H,s), 7,15 (1H,d), 7,82 (1 H.d). 8,75 (1H,s)„ 10,62 (1H,s). LRMS: m/z 599 (M+1)+.
Příklad 72
5-[5-(4-Karbamoylmethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyf enylJ-1- (l-methylimidazol-2-yl )methyl-3-n-propyl-l, 6-dihydro7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (17 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 51 a 1-karbamoylmethylpiperazinu (Indián J.Chem., 1984, 23B, 650) za použití postupu z příkladu 1.
- 56 δ (CDC13): 1,00 (3H,t), 1,18 (3H,t),
1,86 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,68 (4H,m), 2,92 (2H,t), 3,04 (2H,s). 3,14 (4H,m),
3,78 (3H,s), 4,28 (2H.t), 5,37 (1H,s), 5,90 (2H,s), 6,66 (1H,s), 6,86 (1H,s), 7,00 (1H,s), 7,18 (1 H.d). 7,87 (1 H.d), 8,84 (1H,s), 10,90 (1H,s). LRMS: m/z 612 (M+1)+.
Příklad 73
2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)methyl-5-[5-(4-methylpiperazinl-ylsulf onyl )-2-n-propoxyfenyl2-3-n-propyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (34 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 55 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 57,19; H, 6,37; N, 16,19. C28H37N7O5S; 0,35 H2Ovyžad.. C, 56,82; H, 6,42; N, 16,66%. δ (CDCI3); 0,98 (3H,t). 1,14 (3H,t), 1,78 (2H,m),
2,02 (2H,m), 2,16 (3H,s), 2,24 (3H,s), 3,57 (4H,m), 4,23 (2H,t), 5,28 (2H,s),
2,35 (3H,s), 2,46 (4H,m), 2,90 (2H,t), 7,14 (1H,d), 7,80 (1H,d), 8,74 (1H,s),
10,64 (IH.s). LRMS: m/z 584 (M+1)+.
Příklad 74
5-{5- [4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-2-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methy1-3-n-propy1-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d}pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (31 %) z nadepsané slou ceniny z přípravy 55 a l-(2-hydroxyethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Naleze, 55,98; H, 6,44; N, 15,50. C29H39N7O5S vyžad. C, 56,75; H, 6,41;
N, 15,98%. δ (CDCI3): 1,00 (3H,t), 1,15 (3H,t), 1,78 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,18 (3H,s), 2,32 (1H,s), 2,38 (3H,s), 2,54 (2H,t), 2,60 (4H,m), 2,90 (2H,t), 3,08 (4H,m), 3,57 (2H,m), 4,26 (2H,t), 5,30 (2H,s), 7,18 (1 H.d). 7,82 (1 H.d), 8,77 (1H,s), 10,65 (1H,s). LRMS: m/z 614 (M+1)*.
Příklad 75
5- [2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (80 %) z nadepsané slou „ . i, ceniny z přípravy 57 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. Nalez. C,
52,52; H, 5,40; N, 17,54. C24H29N7O4S2 vyžad. C, 53,02; H. 5,38; N,
18,03%. δ (CDCU): 1,60 (3H,t), 2,26 (3H,s), 2,48 (4H.m), 2,66 (3H,s), 2,68 (3H,s), 3,10 (4H,m), 4,36 (2H,q), 5,58 (2H,s), 6,92 (1H,s), 7,14 (1H,d), 7,82 (1 H.d), 8,80 (1H,s), 10,52 (1H,s). LRMS: m/z 544 (M+1)*.
Příklad 76
5- [5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2(methylthiazol-4-yl)methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (43 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 58 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 55,42; H, 6,13; N, 16,24. vyžad. C, 55,36; H, 6,02,
N, 16,74%. δ (CDCI3): 1,00 (3H,t), 1,15 (3H,t), 1,82 (2H,m), 2,04 (2H.m), 2,27 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,70 (3H,s). 3,05 (2H,t), 3,10 (4H,m), 4,24 (2H,t), 5,62 (2H,s), 6,90 (1H,sj, 7,16 (1H,d), 7,82 (1H,d), 8,78 (1H,s), 10,58 (1H,s).
LRMS: m/z 586 (M+1)+.
Příklad 77
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2(1-methyl-l, 2,4-triazol-5-yl)methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (44 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 60 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkl.l.
δ (CDCI3):
1.00 (3H,t), 1,16 (3H.t), 1,82 (2H,m), 2,04 (2H.m), 2,27 (3H,s), 2.48 (4H.m),
3,10 (6H,m), 4,02 (3H,s), 4,26 (2H,t). 5,70 (2H.s). 7,15 (1 H.d), 7,84 (2H.m).
8,76(1 H.d), 10,63(1 H.s). LRMS: m/z 570 (M+1)+.
Příklad 78
5- [5- ( 4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) -2-n-propoxyf enyl] -2-(1methyl-1,2,4—triazol-5-yl )methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrmidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (83 %) z nadepsané slou čeniny z přípravy 60 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. Nalezeno: C, 54,76,
H, 6,36; N, 21,05. C27H37N9O4S; 0,50 H2O vyžad. C. 54,71; H, 6,46; N,
21,27%. δ (CDCI3): 1,00 (6H,m), 1,15 (3H,t), 1,80 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,54 (4H,m). 3,12 (6H,m), 4,02 (3H,s), 4,25 (2H.t). 5,72 (2H.s), 7,13 (1H,d). 7,83 (1H,d), 7,85 (1H,s). 8,74 (1H,s), 10,62 (1H,s). LRMS': m/z 584 (M+1)+.
Příklad 79
5- {5- [4- (2-Methoxyethyl) piperazin-l-ylsulfonyl] -2-n-propoxyf enyl} -2- (1-methyl-l, 2,4-triazol-5-yl )methyl-3-n-propyl-2,6dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (89 %) z nadepsané slou čeniny z přípravy 60 a 1-(2-methoxyethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez.. C, 54,36; H. 6,38; N. 20,15. C28H39N9O5S vyžad. C. 54,80; H, 6,41;
N, 20,54%. δ (CDCI3): 1,00 (3H,t), 1,17 (3H,t), 1,80 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,58 (6H,m), 3,10 (4H,m), 3,30 (3H,s), 3,43 (2H,t), 4,00 (3H,s), 4.26 (2H.t), 5,72 (2H,s), 7,14 (1H,d), 7,83 (2H,m), 8,77 (1 H.s), 10,63 (1H,s). LRMS: m/z 614 (M+1)+.
Příklad 80
5-(5-( 4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) -2-n-propoxyfenyl] -2- [l( 2-methoxyethyl )-1,2,4-triazol-5-yl]methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (68 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 65 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez.; C, 54,96; H. 6,59; N, 19,67. C29H4,N9O5S ^vyžad. C, 55,49; H, 6,58, N, 20,08. δ (CDCU): 1,00 (6H,m). 1,14 (3H,t), 1,80 (2H,m), 1,98 (2H,m), 2,37 (2H,q), 2,50 (4H,m), 3,05 (6H,m), 3,26 (3H,s), 3,68 (2H,t), 4,20 (2H,t), 4,58 (2H,t), 5,73 (2H,s), 7,10 (1H,d), 7,80 (2H,m), 8,73 (1H,s), 10,54 (1H,s). LRMS: m/z 628 (M+1)+.
Příklad 81
5- [5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl) -2-n-propoxyfenylj-2( 3-methyl-l, 2,4-triazol-5-yl )methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo |_4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (49 %) z nadepsané slou čeniny z přípravy 72 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. δ (CDCI3):
1,02 (3H,t), 1,15 (3H,t), 1,86 (2H,m), 2,02 (2H,m), 2,27 (3H,s), 2,42 (3H,s),
3,08 (4H,m), 4,24 (2H.t), 5,61 (2H,s), 7,12 (1H,d), 7,79 (1 H,d), 8.76 (1 H,s), .
10,65 (1H,s). LRMS: m/z 570 (M+1)+.
Příklad 82
5- £2-Ethoxy-5- (4-methylpiperazin-l-ylsulf onyl) f enylj -2-(5methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl )methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo £4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (47 %) z nadepsané sloučeniny z přípr.79 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkl. 1· Nalezeno: C,
52,44; H, 5,63; N, 19,48. C25H32N8O5S; H2O : vyžad. C, 52,25; H, 5,96; N,
19,50%. δ (DMSOd5): 0,93 (3H,t), 1,34 (3H.t), 1,74 (2H,m), 2,12 (3H,s), 2,35
(4H,m), 2,56 (3H,s), 2,90 (4H,m), 2,98 (2H,t). 4,20 (2H,q), 5,76 (2H,s), 7,36 (1H,d), 7,81 (1H,d), 7,85 (1 H,s), 11,80 (1H,s). LRMS: m/z 557 (M+1)*.
Příklad 83
5-(2-Ethoxy-5-|4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl|fenylj-2-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako tuhá látka (56 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 79 a l-(2-hydroxyethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1. Nalezeno:
C, 53,15; H, 6,14; N, 17,98. C26H34N3O6S requires C, 53,23; H, 5,84; N,
19,10%. δ (CDCI3); 1,03 (3H,t), 1,63 (3H,t), 1,88 (4H,m), 2,57 (4H,m), 2,65 (4H,m), 3,05 (2H,t). 3,12 (4H,m), 3,60 (2H.t). 4,38 (2H,q), 5,62 (2H,s), 7,16 (1H,d). 7,83 (1H,d), 8,77 (1 H.d), 10,61 (1 H,s). LRMS: m/z 587 (M+1)*.
Příklad 84
2- ( 5-I-lethyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl )methyl-5- [.5-( 4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfeny lJ-3-n-propyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrmidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (91 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 76 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. Nalezeno C,
54,43; H, 6,06; N, 19,46. C26H34N8O5S vyžad. Qt 54,72, H, 6,01, N,
19,64%. δ (DMSOd5): 0,94 (6H,m), 1,74 (4H,m), 2,15 (3H,s), 2,36 (4H,m),
2,58 (3H.s), 2,90 (4H,m). 2,98 (2H,t), 4,12 (2H,t), 5,78 (2H,s), 7,38 (1H,d).
7,80 (1H,d), 7,84 (1H,s), 11,79 (1H,s). LRMS; m/z 571 (M+1)+.
Příklad 85
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(5methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on • ·
- 61 Byl získán jako bílá tuhá látka (70 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 76 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. Nalezeno: C, 54,85;
H, 6,16; N, 18,69. C27H36N8O5S; 0.25 H2Ovyžad. C, 55,04; H, 6,24; N,
19,02%. δ (CDCI3); 0,98 (6H.m). 1,09 (3H,t), 1,83 (2H,m), 1,98 (2H,m), 2,37 (2H,q), 2,49 (4H,m), 2,54 (3H,s), 3,00 (2H,t). 3,04 (4H,m), 4,20 (2H,t), 5,58 (2H,s), 7,10 (1 H.d). 7,78 (1H.d). 8,72 (1 H,s). 10,53 (1H.s). LRMS; m/z 584 (M)+.
Příklad 86
5-(5- [4-( 2-I-iydroxyethyl )piperazin-l-ylsulfonyl] -2-n-propoxyfenylj-2-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl-3-n-propyl-2,6 dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimid.in-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (86 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 87 a l-(2-hydroxyethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. :C. 53,22; H. 6,00; N, 18,06. C27H36N8O6S; 0,25 H2O; 0,10 CH3CO2CH2CH3 i vyžad. C. 53,60; H, 6,12; N, 18,25%. δ (CDCI3); 1,04 (3H.t). 1,17 (3H,t), 1,88 (2H.m), 2,04 (2H,m), 2,30 (1H.s), 2,58 (5H,m). 2,61 (4H.m), 3,05 (2H,t), 3,12 (4H,m). 3,60 (2H,m), 4,26 (2H.t), 5,63 (2H,s), 7,18 (1 H.d), 7,84 (1 H.d). 8,79 (1H.s), 10,60 (1H,s). LRMS; m/z 600 (M)+.
Příklad 87
2- Benzyl-5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]
3- n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Triethylamin (64 mikrol, 46 mmol), formát sodný (32mg, 0,46 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (17 mg, 0,015 mmol) byly přidány do míchaného roztoku nadepsané sloučeniny z příkladu 88 (200 mg, 0,32 mmol) ve směsi acetonitrilu (1,5 ml) a dimethylsulfoxidu (1,5 ml) pod dusíkem a výsled ná směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 20 hodin, pak odp řena za sníženého tlaku.
ee ί
- 62 Zbytek byl suspendován v solance (10 ml) a suspenze extrahována ethylacetátem (celkem 30 ml).
Sloučené extrakty byly vysušeny (síran sodný) a odpařeny za sníženého tlaku, pak byl zbytek vysušen sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetatzmethanol: 0,880vodný amoniak (95:5:1) jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (84 mg) jako bezbarvá guma. (0001^:0,95 (3H.t). 1,62 (3H,t), 1,74 (2H,m), 2,30 (3H,s), 2,57 (4H,m), 2,90 (2H,t), 3,16 (4H,m), 4,39 (2H,q), 5,58 (2H,s), 7,10-7,36 (6H,m). 7,82 (1 H.d), 8,78 (1H,s).
10,60 (1H,s). LRMS: m/z 551 (M+1)+.
Příklad 88
2-(4-Brombenzyl)-5- [2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (57 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 89 a 1-methylpiperazinu pomocí postupu z příkl. 1.
Nalez. c. 52,80; H, 5,38; N, 12,83. C28H33BrN6O4S; 0.50 H20 vyžaduje 52,64; H, 5,37; N, 13,16%. δ (CDCI3): 0,93 (3H,t), 1,60 (3H,t), 1,72 (2H,m),
2,40 (3H,s), 2,64 (4H,m). 2,90 (2H,t), 3,22 (4H,m), 4,38 (2H,q), 5,48 (2H,s),
7,04 (2H,d), 7,14 (1 H,d), 7,44 (2H,d), 7,80 (1 H,d), 8,76 (1H,s), 10,62 (1 H,s).
Příklad 89
2-(4-Brombenzyl)-5- -2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin1-ylsulf onyl] fenyl -3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [(4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (66 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 89 a 1-(2-hydroxyethylJpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
9 e e 9 9e
- 63 Nalez, c, 52,13; H, 5,37; N, 12,42. C29H35BrN6O5S; 0,50 H2O vyžad. C, 52,05; H, 5,43; N, 12,57%. δ (CDCI3). 0,97 (3H,t), 1,63 (3H,t),
1.76 (2H,m), 2,68 (3H.m). 2,78 (4H.m). 2,86 (2H,t), 3,20 (4H,m). 3,66 (2H,m),
4,39 (2H,q), 5,50 (2H,s), 7,10 (2H,d), 7,18 (1H,d), 7,46 (2H,d), 7,81 (1 H.d).
8.77 (1H,s), 10,64 (1H,s). LRMS: m/z 659 (M)+.
Příklad 90
2-(4-Karbamoylbenzyl)-5-[2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo ,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (28 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 92 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C. 55,76; H. 6,04; N. 15,56. C29H,5N,OsS; 0,50 CH2CI2 vyžaduje 55,78; H, 5,71; N, 15,44%. δ (CDCl·,): 0,93 (3H,t), 1,63 (3H,t). 1,76 <2H,m),
2,24 (3H.s), 2,46 (4H,m), 2,90 (2H,t), 3,08 (4H,m), 4,38 (2H,q), 5,59 (2H,s).
7,17 (1 H.d). 7,25 (3H.m). 7,80 (3H.m), 8,78 (1H.s), 10,69 (1H,s). LRMS: m/z 594 (M+1)+.
Příklad 91
5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-2-(4nitrobenzyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo £4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá pěna (82 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 96 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. :C, 55,96; H, 5,54; N. 16,27. C28H33N7O6S vyžád. c. 56,46; H. 5,58;
N, 16,46%. δ (CDCI3): 0,94 (3H.t), 1,65 (3H.t). 1,74 (2H,m). 2,27 (3H,s), 2,47 (4H,m), 2,90 (2H,t), 3,10 (4H,m), 4,38 (2H,q), 5,64 (2H.s). 7,14 (1 H.d). 7,35 (2H.d). 7,82 (1H.d). 8,20 (2H,d), 8,78 (1H,s), 10,68 (1H.s). LRMS: m/z 596 (M+1)+.
Příklad 92
5-^2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]fenyl]-2-(4-nitrobenzyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on • · ee
- 64 Byl získán jako žlutý olej (90 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 96 a 1-(2-hydroxyethyipiperaznu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 54,83; H, 5,61; N, 15,46. C29H35N7O7S; 0,50 H2O vyžad. θ 54,88; H, 5,72; N, 15,45%. δ (CDCI3); 0,96 (3H,t), 1,62 (3H,t), 1,74 (2H,m),
2,30 (1H,s), 2,55 (2H,t), 2,60 (4H,m), 2,90 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,58 (2H,m),
4,39 (2H,q), 5,64 (2H,s), 7,17 (1H,d), 7,33 (2H,d), 7,82 (1H,d), 8,20 (2H,d),
8,78 (1H,s), 10,70(1 H.s).
Příklad 93
2-(4-Aminobenzyl) -5- [2-ethoxy-5-( 4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl) fenyl] -3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimi din-7-on
Byl získán jako bezbarvá pěna (77 %) z nadepsané slou čeniny z příkladu 91 za použití postupu z příkladu 52.
Nalezeno: C, 58,51; H, 6,18; N,
16,76. C28H35N7O4S; 0,50 H2O vyžad. . C, 58,52; H, 6,31; N, 17,06%. δ (CDCI3): 0,83 1,64 (3H,t), 1,72 (2H,m), 2,27 (3H,s), 2,48 (4H,m), 2,90 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,69 (2H,s), 4,36 (2H,q), 5,43 (2H,s), 6,62 (2H,d), 7,06 (2H,d), 7,14 (1H,d), 7,80 (1 H,d), 8,76 (1 H.s), 10,58 (1H,s) ppm.
Příklad 94
1-(N-EthylkarbamoyImethyl) -5- [5-( 4-methylpiperazin-l-ylsulf onyl) -2-n-propoxyf enyl] -3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo£4,3-d]pyrimidin-7-on
Získán jako hnědá tuhá látka (40 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 102 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
- 65 <$'(CDCI3): 1,01 (3H,t), 1,08 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,89 (2H,m). 2,04 (2H.ni), 2,28 (3H.s). 2,49 (4H,m). 2,97 (2H.t). 3,10 (4H,m), 3,29 (2H.m). 4,25 (2H,t), 5,23 (2H.s). 6,14 (1H,s), 7,18 (1H,d). 7,86 (1H,d), 8,87 (1H,s), 10,95 (1H,s). LRMS: m/z 560 (M+1)+.
Příklad 95
1- [N- ( 2-řIethoxyethyl)karbamoylmethyl] -5- [5-(4-methylpiperazin 1-ylsulfonyl) -2-n-propoxyf enyl] -3-n-propyl-l, 6-dihydro-7Hpyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (63 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 103 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C. 54,60; H. 6,87; N. 16,02. C27H39N7O6S vyžad.C, 54,98; H, 6,67;
N, 16,03%. δ (CDCí3): 1,05 (3H,t), 1,20 (3H,t). 1,89 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,29 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,98 (2H.t). 3,10 (4H,m), 3,33 (3H,s), 3,43 (4H,m), 4,29 (2H,t), 5,28 (2H,s), 6,42 (1H,s), 7,18 (1H,d), 7,86 (1H,d), 8,88 (1H,s), 10,93 (1H.s). LRMS: m/z 590 (M+1) ·
Příklad 96 — f5— ( 4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl) -2-n-propoxyf enyl] -1(morf olin-4-ylkarbonylmethyl) -3-n-propyl-l, 6-didhydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako béžová tuhá látka (59 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 104 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez.C, 54,25; H. 6,50; N, 14,72. C28H39N7O6S; H2O vyžad. C. 54,27; H.
6,67; N, 15,82%. δ (CDCI3): 1,02 (3H,t), 1,19 (3H.t), 1,88 (2H,m), 2,02 (2H.m). 2,27 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,98 (2H,t), 3,12 (4H,m), 3,56 (2H,m), 3,62 (2H,m), 3,73 (4H,m), 4,24 (2H.t), 5,45 (2H,s), 7,15 (1 H.d). 7,83 (1 H.d). 8,86 (1H,s). 10,87 (1H,s). LRMS: m/z 602 (M+1)+.
·· «
- ς * * • · · ·· · « ' β β * ce ββ • · · · · ···· ···· ··· ·· ··· ·· ··
Příklad 97
5-[5- (4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfeny lj-1[lS-(morfolin-4-ylkarbonyl)ethyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro7H-pyrazolo [4/3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (61 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 109 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. Nalezeno: C,
55,16; H, 6,58; N, 15,39. C29H41N7O6S; 0,25 CH2CI2 vyžad.C, 55,16; H,
6,57; N, 15,39%. δ (CDCI3): 1,02 (3H,t), 1,20 (3H,t), 1,79 (3H,d), 1,87 (2H,m), 2,06 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,98 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,48 (2H,m),
3,64 (6H.m), 4,27 (2H,t), 6,16 (1 H,q). 7,18 (1H,d), 7,84 (1H,d), 8,86 (1H,s),
10,91 (1H,s). LRMS: m/z 616 (M+1)+.
Příklad 98
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl}-l£lR-(morfolin-4-ylkarabonyl)ethyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro7H-pyrazolo [4,3-dJpyrimidin-7-on
Byl získán jako krémová pěna (54 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 112 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 56,26; H, 6,91; N. 15,20. C29H4,N7O6 vyž.ad. C. 56,57; N, 6,71;
N, 15,92%. δ (CDCI3): 1,00 (3H,t), 1,20 (3H,t), 1,79 (3H,d), 1,87 (2H,m), 2,06 (2H,m), 2,27 (3H,s), 2,56 (4H,m), 2,97 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,48 (2H,m), 3,64 (6H,m), 4,27 (2H,t), 6,18 (1H,q), 7,18 (1H,d). 7,85 (1 H,d), 8,89 (1H,s). 10,90 (1H,s). LRMS: m/z 616 (M+1)+.
» · · » ·· ··
Příklad 99
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-1(2-morfolin-4-ylethyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4, 3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (41 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 114 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. <f(CDCl3):
1,00 (3H,t), 1,20 (3H,t), 1,86 (2H,m). 2,06 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,50 (8H,m),
2,92 (4H,m), 3,10 (4H,m), 3,60 (4H,m), 4,24 (2H,t), 4,68 (2H,t), 7,17 (1 H.d),
7,82 (1 H.d). 8,88 (1H,s), 10,84 (1H,s). LRMS: m/z 589 (M+1)+. ·
Příklad 100
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-1(2-morfolin-4-ylethyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako tuhá látka (36 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 114 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. Nalezeno: C, 57,44; H,
7,22; N, 15,86. C29H43N7O5S vyžad. C, 57,88; H, 7,20; N. 16,29%. δ (CDCI3): 1,00 (6H,m), 1,18 (3H.t). 1,86 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,52 (8H.m), 2,86.(2H,í), 2,90 (2H,t). 3,10 (4H,m), 3,60 (4H,m), 4,24 (2H.t), 4,70 (2H,t), 7,16 (1 H.d). 7,84 (1 H.d), 8,86 (1 H.s). 10,84 (1 H.s). LRMS: m/z 603 (M+1)*.
Příklad 101
5-^5-[4-(2-Methoxyethyl)piperazin-l-ylsufonyl]-2-n-propoxyf eny 1 j--1-(2-morf olin-4-ylethyl) -3-n-propyl-l, 6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d}pyrimidin-7-on • toto toto · »· ·· • · · · · *·· · ·· · • a ··· ···· • · ··· '>··· ···· ··· ·· ··· ·· ··
Byl získán jako bílá tuhá látka (35 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 114 a l-(2-methoxyethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 56,41; H, 7,11; N, 15,07. C30H45N7O5S: 0,30H2Ovyžad.. C,
56,55; H, 7,21; N, 15,39%. δ (CDCI3): 1,00 (3H,t), 1,20 (3H,t). 1,86 (2H,m), 2,06 (2H,m), 2,50 (4H,m). 2,58 (4H,m). 2,86 (2H,t), 2,94 (2H,t), 3,10 (4H,m),
3,28 (3H,s), 3,42 (2H.t), 3,60 (4H,m), 4,24 (2H,t), 4,70 (2H,t), 7,14 (1 H.d),
7,82 (1 H.d), 8,84 (1 H.s), 10,84 (1 H.s). LRMS: m/z 633 (M+1)*.
Příklad 102
2-(N-Ethylkarbamoylmethyl)-5-[5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4 ,3-d]pyrimididn-7-on
Byl získán jako krémová pěna (61 %) z nadepsané slouče niny z přípravy 105 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nálež .C, 54,59; H, 6,62; N, 16,32. C26H37N7O5S; 0,70 H2O vyžad. c 54,57; H. 6,76; N. Ί6,13%. δ (CDCI3): 1,02 (3H,t), 1,10 (3H.t), 1,20 (3H,t),
1.82 (2H,m), 2,07 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,50 (4H,m), 3,00.(2H.t). 3,11 (4H.m),
3,29 (2H,m), 4,26 <2H.t), 4,99 (2H,s), 6,23 (1H,s), 7,17 (1H,d), 7,86 (1H,d),
8.82 (1H,s), 10,72 (1 H.s). LRMS: m/z 560 (M+1)*.
Příklad 103
2- [n-(2-Methoxyethyl)karbamoylmethyl] -5-[5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyffenyl] -3-n-propyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on ·· · ·· · «» θ· * · ·· · ·«· · · · ·
9 ··· · · · « • · 9 9 9 · · « 9
9999 999 99 999 99 99
Byl . získán jako krémová pěna (54 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 106 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez .C, 54,67; H. 6,69; N, 15,89. C27H39N7O6S vyžad.C, 54,98; H, 6,67;
N, 16,03%. δ (CDCI3): 1,01 (3H,t), 1,17 (3H,t), 1,85 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,40 (4H,m), 3,00 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,30 (3H.s), 3,41 (4H,m), 4,26 (2H,t), 5,01 (2H,s), 6,38 (1H,s), 7,17 (1H,d), 7,83 (1 H,d). 8,82 (1H.s), 10,68 (1H,s). LRMS: m/z 590 (M+1)+.
Příklad 104
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2(morfolin-4-ylkarbonylmethyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (52 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 107 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez, c, 54,74; H, 6,46; N. 15,72. C28H39N7O6S; 0,20 CH2CI2vyžad. C,
54,75; H, 6,42; N, 15,85%. δ (CDCI3): 1,02 (3H,t), 1,15 (3H,t), 1,90 (2H,m),
2,02 (2H,m), 2,27 (3H,s), 2,49 (4H,m), 3,00 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,65 (4H,m),
3,72 (4H,m), 4,24 (2H,t), 5,21 (2H,s), 7,15 (1H,d), 7,85 (1 H,d), 8,81 (1H,s),
10,58 (1H,s). LRMS: m/z 602 (M+1)*.
Příklad 105
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2(lS-(morfolin-4-ylkarbonyl)ethyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (52 %) z nadepsané slouče-
niny z přípravy 110 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez’. C, 54,57; H, 6,52; N, 15,15. C29H4,N7O6S; 0,36 CH2CI2 Vyžad. C,
54,56; H, 6,51; N, 15,17%. δ (CDCI3); 1,01 (3H,t), 1,15 (3H,t), 1,82 (3H,d), 1,88 (2H,m), 2,03 (2H,m), 2,26 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,98 (2H,m), 3,11 (4H,m),
3,30 (2H,m), 3,48 (2H,m). 3,64 (4H,m), 4,27 (2H,t), 5,60 (1 H,q), 7,16 (1 H,d),
7,83 (1 H.d), 8,79 (1 H,s), 10,64 (1H,s). LRMS; m/z 616 (M+1)*.
Příklad 106
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2[lR-(morfolin-4-ylkarbonyl)ethyl] -3-n-propyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá pěna (54 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 113 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez.C, 55,55; H, 6,86; N, 15,18. C29H41N7O6S; 0,16 CH2CI2vyžad. c55,65; H, 6,62; N, 15,58%. δ (CDCI3): 1,01 (3H,t), 1,13 (3H,t), 1,82 (3H,d),
1,90 (2H,m), 2,03 (2H,m), 2,25 (3H,s), 2,47 (4H,m), 3,00 (2H,m), 3,09 (4H,m),
3,30 (2H,m), 3,48 (2H,m), 3,66 (4H,m), 4,25 (2H,t), 5,59 (1H,q), 7,17 (1H,d),
7,83 (1H,d), 8,80 (1H,s), 10,63 (1 H,s). LRMS: m/z 616 (M+1)*.
Příklad 107
5- [5-(4-Methylpiperazin-2-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl}2- (2-morf olin-4-ylethyl) -3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (52 %) z nadepsané slou čeniny z přípravy 115 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. Nalezeno:
• ·
- 71 C, 56,44; Η, 7,16; N, 16,07. C28H41N7O5S; 0,50 H2O vyžad. c 56/36; H 7,09; N, 16,43%. δ (CDCI3): 1,02 (3H,t), 1,12 (3H,t), 1,98 (2H,m), 2,02 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,50 (8H,m), 2,98 3,10 (4H,m), 3,66 (4H,m), 4,22 (2H,t), 4,40 (2H,t), 7,16 (1H.d), 7,82 (1H,d), 8,80 (1H,s). 10,56 (1H,s). LRMS: m/z 589 (M+1)+.
Příklad 108
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]2-(2-morfin-4-ylethyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutý olej (24 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 115 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. Nalezeno: C,
57,04; H, 7,28; N, 15,46. C29H43N7O5S; 0,50 H?Ovyžad.. C, 57,03; H, 7,26;
N, 16,05%. δ (CDCI3): 1,04 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,90 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,50 (8H,m), 3,00 (4H,m), 3,10 (4H,m), 3,68 (4H,m), 4,23 (2H,t), 4,40 (2H,t), 7,14 (1 H.d). 7,82 (1H.d). 8,80 (1H,s), 10,56 (1H,s). LRMS: m/z 603 (M+1)+.
Příklad 109
5-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenylj-2-(2-morfolin-4-ylethyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (36 %) z nadepsané slou čeniny z přípravy 115 a l-(2-hydroxyethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
···· ·
Nalez. C, 56,05; H, 7,02; N, 15,31. C29H43N7O6Svyžad. c, 56,38; H, 7,02;
N, 15,87%. δ (CDCl3): 1,04 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,88 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,30 (1 H.s), 2,48 (6H,m), 2,60 (4H,m), 2,96 (4H,m), 3,10 (4H,m), 3,57 (2H,t), 3,70 (4H,m), 4,24 (2H,t), 4,38 (2H,t), 7,17 (1H,d), 7,82 (1H,d), 8,80 (1H,s), 10,60 (1H,s). LRMS: m/z 619 (M+1)+.
Příklad 110
1“ [2-(4-Methylpiperazin-2-yl) ethyl] -5- [5-( 4-methylpiperazin1-ylsulfonyl) -2-n-propoxyf enyl] -3-n-propyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl připraven jako bílá pěna (43 %) z nadepsané sloučče niny z přípravy 116 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez·.C, 56,20; H, 7,43; N, 17,78. C29H44N8O4S; 0,20 CH2CI2 vyžad.C,
56,38; H, 7,24; N, 18,14%. δ (CDCI3): 1,02 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,86 (2H,m),
2,02 (2H,m), 2,26 (3H,s), 2,30 (3H,s), 2,46 (8H,m), 2,58 (4H,m), 2,97 (4H,m),
3,12 (4H,m), 4,20 (2H,t), 4,40 (2H,t). 7,14 (1H,d), 7,80 (1H,d), 8,80 (1H,s),
10,55 (1H,s). LRMS; m/z 602 (M+1)+.
Příklad lil
5- £5-( 4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) -2-n-propoxyf enylJ-3-npropyl-2- (2-pyrazol-l-ylethyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (45 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 118 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
• ·
- 73 Nalez .C, 57,62; H. 6,59; N. 19,05. C28H3aN8O4SYYŽad. C, 57,71; H, 6,57; N. 19,23%. δ (CDCI3): 0,82 (3H,t), 0,98 (3H,t), 1,11 (3H,t), 1,44 (2H,m), 1,98 (2H,m), 2,38 (2H,m), 2,44 (2H,m), 2,48 (4H,m), 3,00 (4H,m), 4,20-(2H,t), 4,64 (2H,t), 4,76 (2H,t). 6,02 (1H,s), 6,86 (1H,s), 7,08 (1H,d), 7,54 (1H,s), 7,79 (1H,m). 8,70 (1H,s), 10,69 (1H,s). LRMS; m/z 583 (M+1)+.
Příklad 112
5- [5- ( 4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) -2-n-propoxyfenyl] -3-npropyl-2-[2-(1,2,3-triazol-1-yl) ethyl] -2, ó-dihydro-TH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (57 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 120 a l-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez .C, 55,13; H, 6,44; N, 21,41. C27H37N9O4S vyžad. 55,56, H, 6,39,
N, 21,60%. δ (CDCI3): 0,82 (3H,t), 0,96 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,51 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,38 (2H,m), 2,50 (4H,m), 2,58 (2H,t), 3,04 (4H,m), 4,20 (2H,t), 4,76 (2H,t), 5,04 (2H,t), 7,15 (2H,d), 7,63 (1H,s), 7,80 (2H,d), 8,72 (1H,s), 10,58 (1H,s). LRMS; m/z 584 (M+1)*.
Příklad 113
5- [5- ( 4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl) -2-n-propoxyfenyl] -3-npropyl-2- [2-(1,2,4-triazol-l-yl) ethyl] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (33 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 120 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. Nalezeno: C,
54,58; H, 6,24; N, 21,57. C25H35N9O4S vyžád. C, 54,82; H, 6,19; N,
22,13%. δ (CDCI3); 0,86 (3H.t). 1,13 (3H,t), 1,55 (2H.m), 2,00 (2H,m), 2,24 (3H,s), 2,46 (4H,m), 2,62 (2H,t), 3,08 (4H,m), 4,22 (2H,t), 4,70 (2H,t), 4,90 (2H.t). 7,12 (1 H.d). 7,66 (1 H.s). 7,78 (1 H.d). 7,92 (1H,s), 8,70 (1H,s), 10,60 (1H,s). LRMS: m/z 570 (M+1)+.
Příklad 114
5- [5- ( 4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) -2-n-propoxyf enyl] -3-npropyl-2- [2-(1,2,4-triazol-l-yl) ethyl] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (37 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 122 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. Nalezeno: C,
55,14; H. 6,37; N. 21,14. C27H37N9O4Svyžád. C. 55,56; H. 6,39; N.
21,60%. δ (COCI3): 0,87 (3H,t), 0,98 (3H,m), 1,14 (3H,t), 1,57 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,38 (2H,m), 2,50 (4H.m), 2,62 (2H,t). 3,05 (4H,m), 4,22 (2H.t), 4,68 (2H,t), 4,88 (2H,t), 7,12 (1H,d), 7,66 (1H,s), 7,80 (1H,d), 7,92 (1H,s), 8,70 (1H,s), 10,60 (1H,s). LRMS: m/z 584 (M+1)+.
Příklad 115
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(2nitrof enyl) -3 -n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá pěna (36 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 123 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
(CDCI3): 0,90 (3H,t), 0,99 (3H,m), 1,11 (3H,t), 1,75 (2H,m), 2,02 (2H,m), 2,38 (2H,m). 2,50 (4H,m), 2,85 (3H.t). 3,08 (4H.m), 4,20 (2H,t), 7,13 (1H,d), 7,58 (1H,d), 7,74 (3H,m). 8,17 (1H.d). 8,82 (1H.s). 10,64 (1H.s). LRMS; m/z 610 (M+1)+.
Příklad 116
2-( 2-Aminof enyl) -5- [5- (4-ethylpiperazin-l-ylsulf onyl) -2-npropoxyf enyl] -3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyriimidin-7-on
Míchaná směs nadepsané sloučeniny z příkladu 115 (622 mg, 102 mmol), 10%ního palladia na aktivním uhlí (100mg)j ethanolu (10 ml) a ethylacetátu (30 ml) byla hydrogenována při tlaku 345 kPa a teplotě 50 °C po dobu 3 hodin a pak při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Výsledná směs byla zfiltrována, pak byl filtrát sloučen s ethylacetatovými promývkami filtrační vložky a odpařen za sníženého tlaku, čímž se získala nadepsaná sloučenina (100 %) jako bílý prášek.
δ (CDCI3): 0,87 (3H,t), 0,98 (3H,m), 1,12 (3H,t), 1,70 (2H,m), 2,01 (2H,q), 2,38 (2H,m), 2,48 (4H,m), 2,90 (2H,t), 3,08 (4H,m), 3,92 (2H,s), 4,23 (2H,t), 6,86 (2H,d), 7,13 (2H,d), 7,27 (1 H,d), 7,81 (1H,d), 8,80 (1H,s), 10,62 (1H,s). LRMS: m/z 580 (M+1)+.
Příklad 117
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(2methansulfonamidof enyl) -3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Methansulfonylchlorid (0,156 ml, 2,0 mmol) byl.přidán do míchaného roztoku nadepsané sloučeniny z příkladu 116 (583 mg, 1,0 mmol) v pyridinu (8 ml) pod atmosférou dusíku a výsledný roztok byl míchán při 50 °C po dobu 18 hodin, pak odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetat a vodu, pak byla oddělena organická fáze, promyta solan kou, vysušena (síran hořečnatý) a odpařena za sníženého tlaku. Výsledná hnědá pěna byla vyčištěna sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu směsi dichlor- 76 o e
methan:methanol (100:0 až 99:1 až 98:2 až 97:3), čímž se získala nadepsaná sloučenina (32 %) jako krémová pěna. Nalez:C,
53,96; H, 6,01; N, 14,38. C30H39N7O6S2; 0,60 H2O vyžad. C, 53,89; H, 6,06;
N, 14,67%. δ (CDCI3): 0,91 (3H,t), 1,01 (3H.t), 1,19 (3H,t), 1,75 (2H,m), 2,07 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,53 (4H,m), 2,93 (2H,t), 3,07 (3H,s), 3,09 (4H,m), 4,29 (2H,t), 7,16 (2H,m), 7,35 (2H,m), 7,57 (1H,t), 7,82 (2H,d), 8,80 (1H,s), 10,74 (1H,s). LRMS: m/z 658 (M+1)+.
Příklad 118
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2(4-nitrofenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d|pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá pěna (63 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 124 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
(CDCI3): 0,96 (3H,t), 1,16 (3H,t), 1,80 (2H,m), 2,05 (2H,m), 2,27 (3H,s), 2,49 (4H,m), 3,10 (6H,m), 4,27 (2H,t), 7,18 (1 H.d), 7,83 (2H,d), 7,86 (1 H.d), 8,46 (2H,d), 8,84 (1 H.s), 10,75 (1H,s). LRMS: m/z 596 (M+1)+.
Příklad 119
2-(4-Aminofenyl)-5-[5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-npropoxyf eny lj -3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá pěna (71 %) z nadepsané sloučeniny z příkladu 118 za použití postupu z příkladu 116.
δ (CDCI3): 0,89 (3H,t), 1,16 (3H,t),
1,78 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,27 (3H,s), 2,49 (4H,m), 2,96 (2H,t), 3,10 (4H,m),
4,22 (2H,t), 6,76 (2H,d), 7,18 (1H,d), Ί,29 (2H,d), 7,83 (1 H,d), 8,82 (1 H.s),
10,59 (1H,s). LRMS: m/z 566 (M+1)+.
Příklad 120
1-( 4-ílethansulf onamidof enyl)-5- [5-(4-methylpiperazin-l-ylsul fonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá pěna (55 %) z nadepsané sloučeniny z příkladu 119 a methansulfonylchloridu za použití postupu z příkladu 117.
Nalez C, 53,05; H, 5,72; N, 14,94. C30H39N7O6S2; 0,20 H2O vyžad. q.
53,08; H, 5,71; N, 14,84%. δ (CDCI3): 0,97 (3H,t), 1,19 (3H,t), 1,80 (2H,m),
2,07 (2H,m), 2,30 (3H,s), 2,52 (4H,m), 3,02 (2H,t), 3,16 (7H,m), 4,28 (2H,t),
6,90 (1H,d). 7,19 (1 H.d). 7,42 (2H,d), 7,57 (2H,d), 7,85 (1 H,d), 8,83 (1H,s),
10,72 (1H,s) LRMS: m/z 644 (M+1)+.
Příklad 121
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl] -2-(4nitrof enyl) -3-n-propyl-2,6-dihydro-7II-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá tuhá látka (82 %) z nadepsané sloučeny z přípravy 124 a 1-ethylpiperazinu za použití postu pu z příkladu 1.
J (CDCI3): 0,96 (3H,t), 1,16 (3H,t), 1,42 (3H,t), 1,80 (2H,m). 2,02 (2H,m), 2,24 (2H,m), 2,44 (4H,m), 3,10 (6H,m), 4,31 (2H,t), 7,18 (1 H.d), 7,80 (2H,d), 7,86 (1H.d). 8,46 (2H,d), 8,88 (1H,s), 10,79 (1H,s). LRMS: m/z 610 (M+1)+.
- 78 e e
Příklad 122
2-(4-Aminofenyl)-5- [5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-npropoxyf enyl] -3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (64 %) z.nadepsané slou čeniny z příkladu 121 za použití postupu z příkladu 116.
δ (CDCI3): 0,91 (3H,t), 1,16 (3H,t),
1,40 (3H,t), 1,83 (2H,m), 2,05 (2H,m), 2,25 (2H,m). 2,49 (4H,m). 2,96 (2H,t),
3,10 (4H,m), 4,28 (2H,t), 6,80 (2H,d), 7,18 (1 H.d). 7,32 (2H,d). 7,83 (1 H.d).
8,86 (1 H.s). 10,64 (1 H.s). LRMS: m/z 580 (M+1)+.
Příklad 123
2-(4-Ethansulfonamidofenyl)-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4 z3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako růžová tuhá látka (52 %) z nadepsané sloučeniny z příkladu 122 a ethansulfonylchloridu za použití postupu z příkladu 117.
Nalez.C, 55,07; H, 6,18; N. 14,39. C31H41N7O6S2vyžad. C. 55,42; H. 6,15;
N, 14,59%. δ (CDCI3): 0,96 (3H,t), 1,18 (3H.t), 1,42 (3H,t), 1,78 (2H,m), 2,02 (2H,m), 2,42 (2H,m), 2,58 (4H,m), 3,02 (2H,t), 3,16 (4H,m), 3,20 (2H,m), 4,22 (2H,t), 7,18 (2H,d), 7,43 (3H,m). 7,82 (2H.d), 8,80 (1H,s), 10,70 (1 H.s).
LRMS: m/z 672 (M+1)+.
Příklad 124 — j]5—(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) -2-n-propoxyf enyl] -3-npropyl-2-[4-(prop-2-ylsulfonamido)fenyl] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako tuhá látka (28 %) z nadepsané sloučeniny z příkladu 122 a 2-propansulfonylchloridu za použití postupu z příkladu 117. Nalezeno:
© e
C, 53,59; H, 6,15; N, 13,34. C32H43N7O6S2; 0,17 H2O vyžad. C, 53,64; H, 6,53; N, 13,68%. δ (CDCI3): 0,92 (3H,t); 1,03 (3H.t), 1,18 (3H,t), 1,42 (6H,m)
1,78 (2H,m), 2,07 (2H,m), 2,38 (2H,t), 2,57 (4H,m), 3,02 (2H,t), 3,16 (4H,m),
3,38 (1H,m), 4,22 (2H,t). 7,18 (2H,d), 7,45 (3H,m), 7,80 (2H.d), 8,80 (1H,s), 10,71 (1H,s). LRMS; m/z 686 (M+1)+.
Příklad 125
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-npropyl-2-pyrimidin-2-yl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d.] pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (40 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 125 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
* (CDCI3): 1,00 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,80 (2H,m), 2,06 (2H,m), 2,28 (3H.s), 2,50 (4H,m), 3,13 (4H,m), 3,46 (2H.t), 4,26 (2H,t), 7,18 (1H.d), 7,40 (1H,m). 7,85 (1H,d). 8,88 (1H,s), 8,92 (2H,m), 10,70 (1H,s). LRMS: m/z 553 (M+1)+.
Příklad 126
2-Cyklobutylmethyl-5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulf onyl) fenyl] -3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [.4,3-dJ pyrimidin 7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (84 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 126 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. J(CDC13):
1,01 (3H,t), 1,60 (3H,t), 1,88 (6H,m), 2,08 (2H,m), 2,30 (3H,s), 2,52 (4H,m),
2,98 (3H,m), 3,12 (4H,m), 4,33 (4H,m), 7,15 (1H,d), 7,81 (1H.d), 8.79 (1H,s),
10,54 (1H,s). LRMS: m/z 529 (M+1)*.
Příklad 127
2-Cyklobutylmethyl-5-[5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (56 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 127 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C. 59,24; H, 7,01; N. 15,24. C27H38N6O4S vyžad.C. 59,76; H, 7,06; N, 15,44%. δ (CDCI3): 1,04 (3H,t), 1,12 (3H,t), 1,90 (6H,m), 2,06 (4H,m). 2,30 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,98 (3H,m), 3,12 (4H,m), 4,22 (2H,t), 4,30 (2H.d), 7,14 (1 H.d), 7.80 (1H,d), 8,78 (1H,s), 10,54 (1H,s). LRMS: m/z 543 (M+1)+.
Příklad 128
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2(l-oxidopyridin-2-yl)methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
3-Chlorperoxybenzoová kyselina (50 až 55%ní, 152 mg, 0,44 mmol) byla přidána do míchaného roztoku nadepsané sloučeniny z příkladu 6 (108 mg, 0,19 mmol) v dichlormethanu (5 ml) pod dusíkem a míchání pokračovalo po dobu 18 hodin. Reakční směs bylá zředěna dichlormethanem (20 ml), promyta postupně 5%ním vodným roztokem disiřičitanu sodného (20 ml), 10%ním vodným roztokem uhličitanu draselného (20 ml) a solankou (15 ml), pak vysušena (síran hořečnatý) a odpařena za sníženého tlaku. Výsledná žlutá pěna byla vyčištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlor methan:methanol:0,880 vodný amoniak (100:1:1 až 100:3:1), čímž se získala nadepsaná sloučenina (36 mg) jako oranžová tuhá látka. (CDC13):
1,00 (3H,t), 1,15 (3H,t). 1,79 (2H,m). 2,07 (2H.m), 2,28 (3H,m), 2,48 (4H.m),
3,00 (2H,t), 3,12 (4H.m), 4,27 (2H,t), 5,82 (2H,s), 6,79 (1 H.d), 7,22 (3H,m),
7,85 (1H,d), 8,30 (1H,d). 8,80 (1H,š). 10,66 (1H.s). LRMS: m/z 582 (M+1)+.
Příklad 129
5- [5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl] -2(l-oxidopyridin-2-yl)methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá pěna (63 %) z nadepsané sloučeniny z příkladu 12 za použití postupu z příkladu 128.
Nalezeno: . C, 57,04; H, 6,14; N, 15,80. ^29^37^7058, 0,25 CH2CI2 vyžad.· θ> 56,95; H, 6,13; N, 15,89%. δ (CDCI3):
0,99 (6H.ni), 1,19 (3H,t), 1,80 (2H,m), 2,02 (2H,m), 2,41 (2H,q), 2,52 (4H,m),
3,01 (2H,t), 3,09 (4H,m), 4.26 (2H,t), 5,80 (2H,s), 6,89 (1H,d), 7,20 (3H,m),
7,83 (1H,d), 8,28 (1H,d), 8,80 (1H,s), 11,63 (1H,s). LRMS; m/z 596 (M+1f.
Příklad 130
3-Ethyl-5-[2-(2-methoxyethoxy)-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (85 %) z nadepsané sloučeni ny z přípravy 133 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. Nalezeno:
C.55,82; H,5,84; N.16,54. C27H33N7O5S; 0,75 H2Ovyžad. C.55,80; H.5,98;
N, 16,87%. 8(CDCI3): 1,30 (3H,t), 2,26 (3H,s), 2,48 (4H,m), 3,01 (2H,q), 3,10 (4H,m), 3,58 (3H,s), 3,87 (2H.t), 4,42 (2H,t), 5,67 (2H,s), 7,07 (1 H.d). 7,14 (1 H.d), 7,20 (1H,m), 7,61 (1H,m), 7,81 (1H.d), 8,57 (1H,d), 8,70 (1H,s), 10,86 (1H,s),. LRMS: m/z 569 (M+2)+.
Příklad 131
3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)f enyl] -2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4 r3-d]pyrimidin-7-on • « · · · ······ • · · · · · * · · ···· ··· ·· »·♦ ·· ··
- 82 Byl získán jako bílá psna (73 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 133 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C.57,08; H, 6,04; N, 16,51. C28H35N7O5S; 0,50 H2O vyžaduje C,56,93; H, 6,14; N. 16,60%. 5(CDCI3): 1,01 (3H,t), 1,30 (3H,t), 2,39 (2H,q),
2,53 (4H,m), 3,01 (2H,q), 3,10 (4H,m), 3,59 (3H,s), 3,87 (2H.t), 4,41 (2H,t).
5,68 (2H,s), 7,08 (1 H.d). 7,15 (1 H,d), 7,20 (1H,m), 7,61 (1H,m), 7,82 (1 H.d),
8,57 (1H,d), 8,70 (1H,s). 10,85 (1H,s). LRMS: m/z 582 (M+1)+.
- 83 ···· · sř ee « $ » « » « · · • · · · » • · · · ·· »»
Příprava 1
Ethyl-3-ethyl-lH-pyrazol-5-karboxylat
Ethanolický roztok ethoxidu sodného (21 % hm/hm ,
143 ml, 0,39 mol) byl přidán po kapkách do míchaného ledem chlazeného roztoku diethyloxalatu (59,8 ml, 0,44 mol) v absolutním ethanolu (200 ml) pod dusíkem a výsledný roztok byl míchán po dobu 15 minut. Pak byl po kapkách přidán butan-2on (39 ml, 0,44 mol), chladicí lázeň byla odstraněna, reakční směs míchána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti a pak po dobu 6 hodin při 40 °C, pak byla znovu zavedena chladicí lázeň.
Pak byla přidána po kapkách ledová kyselina octová (25 ml, 0,44 mol), výsledný roztok míchán po dobu 30 minut při 0 °C, po kapkách přidán hydražinnydrat (20 ml, 0,44mol) pak byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a při ní udržována po dobu 18 hodin předtím, než byla odpařena za sníženého tlaku.
Zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan (300 ml) a vodu (100 ml), pak byla organická fáze oddělena, promyta vodou (2.100 ml), vysušena (síran sodný) a koncentrována za sníženého tlaku, čímž se získala nadepsaná sloučenina (66,0 g). 5(CDC13): 1,04 (3H,t), l,16(3H,t), 2,70(2H,q), 4,36(2H,q), 6,60(lH,s).
LRMS: m/z 160 (M+l)+.
Příprava 2
3-Ethyl-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina
Vodný roztok hydroxidu sodného (10M, 100 ml, 1,0 mol) byl přidán po kapkách do míchané suspenze nadepsané sloučeniny z příkladu 1 (66,0 g, 0,39 mol) v methanolu a výsledný roztok byl zahříván pod refluxem po dobu 4 hodin.
• · ··
- 84 Chladná réakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku na asi 200 ml, zředěna vodou (200 ml) a tato směs byla promyta toluenem (3.100 ml). Výsledná fáze byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 bílá sraženina jímána a vysušena sáním, čímž se vytvořila nadepsaná sloučenina (31,1 g).
£(DMSOdg): l,13(3H,t), 2,56(2H,q), 6,42(lH,s).
Příprava 3
4-Nitro-3-n-propyl-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina
Dýmavá kyselina sírová (17,8 ml) byla přidána po kapkách do míchané ledem chlazené dýmavé kyseliny dusičné (16,0ml), výsledný roztok ohřát na 50 °C, pak byla přidána po částech 3-n-propyl-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina (Chem.Pharm.Bull., 1984, 32, 1568, 16,4 g, 0,106 mol) během 30 minut, přičemž se udržovala réakční teplota pod 60 °C. Výsledný roztok byl zahříván po dobu 18 minut při 60 °C, ponechán zchladnout a pak nalit na led. Bílá sraženina byla jímána, promyta vodou a vysušena sáním, čímž se získala nadepsaná sloučenina (15,4 9), t.t. 170-172 °c. Halež-C. 42,35; H. 4,56; N, 21,07.
C7H9N3O4 vyžad. C. 42,21; H. 4.55; N, 21,10%. δ (DMSOd6): 0,90 (3H,t), 1,64(214,01),2,83(214,01),14,00(114,5).
Příprava 4
3-Ethyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina
Byla získána z nadepsané sloučeniny z přípravy 2 analogickým postupem s přípravou 3 jako hnědá tuhá látka (64 %). ď(DMSOd5): l,18(3H,t), 2,84(2H,m), 13,72(lH,s).
Příprava 5
4-Nitro-3-n-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamid
Roztok nadepsané sloučeniny z přípravy 3 (15,4 g,
0,077 mol) v thionylchloridu (75 ml) byl zahříván pod refluxem po dobu 3 hodin a pak byla chladná reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl azeotropován s tetrahydrofuranem (2.50 ml) a následně suspendován v tetrahydrofuranu (50 ml), pak byla míchaná suspenze ochlazena ledem a zpracována s plynným amoniakem po dobu 1 hodiny. Byla přidána voda (50 ml) a výsledná směs odpařena za sníženého tlaku, čímž se získala tuhá látka, která po trituraci vodou a vysušení sáním poskytla nadepsanou sloučeninu. (14,3 g),t.t. 197-199 °C.
NaTez. r C, 42,35; H, 5.07; N, 28,38. C7H10N4O3 vyžad-C, 42,42; H. 5,09; N, 28,27%. δ (DMSOd6): 0,90 (3H,t), 1,68 (2H,m),
2,86 (2H,t), 7,68 (1H,s), 8,00 (1 H.s).
Příprava 6
3- Ethyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxamid
Byl získán z nadepsané sloučeniny z přípravy 4 analogie ky s přípravou 5 jako bílá tuhá látka (90 %).
δ (DMSOd6): 1,17 (3H,t), 2,87 (2H.m),
7,.40 (1H,s), 7,60 (1 H.s). 7,90 (1H,s). LRMS: m/z 185 (M+1) .
Příprava 7
4- Amino-3-n-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamid
Míchaná směs nadepsané sloučeniny z přípravy 5 (10,0 g, 0,050 mol), 10%ního palladia na aktivním uhlí (l,5g) a ethanolu (400 ml) byla hydrogenována po dobu 18 hodin při 345 kPa a 50 °C a pak byla zfiltrována. Filtrát byl sloučen s ethanolovou promývkou (200 ml) filtrační vložky a pak odpařen za sníženého tlaku, čímž se získala oranžová tuhá látka,
- 86 která při krystalizací ze směsi ethylacetát:methanol poskytla nadepsanou sloučeninu (6,8 g) jako bílou tuhou látku.
t.t. 196-201 C.
Nalez. C, 48,96; H, 6,98; N, 32,08.
C7H12N4O; 0,25 H2O vyžad. θ, 48,68; H, 7,30; N, 32,44%. δ (DMSOd6): 0,88 (3H,t). 1,55 <2H,m), 2,46 (2H.t), 4,40 (2H,s), 7,00 (1H,s), 7,12 (1H,s),
12,20 (1H,s).
Příprava 8
4-Amino-3-ethyl-lH-pyrazol-5-karboxamid
Byl získán z nadepsané sloučeniny z přípravy 6 analogicky s přípravou 7 jako hnědá tuhá látka (80 %).
δ (DMSOd6): 1,08 (3H,t), 2,45 (2H,q),
4,50 (1H,s), 6,88 (1H,s), 7,10 (1H,s), 7,26 (2H,s). LRMS: m/z 155 (M+1)*.
Příprava 9
4-(2-n-Propoxybenzamido)-3-n-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamid
Roztok 1-n-propoxybenzoylchloridu (57,6 g, 0,21 mol) v dichlormethanu (50 ml) byl přidán po kapkách do míchané ledem chlazené suspenze nadepsané sloučeniny z přípravy 7 (35,0g 0,208 mol) v suchém pyridinu (350 ml a výsledná směs byla míchána po, dobu 18 hodin při teplotě místnosti, pak odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl azeotropován s toluenem (2.100 ml) a výsledná hnědá tuhá látka byla triturována etherem (100 ml), čímž se získala nadepsaná sloučenina (83,0 g) jako béžová tuhá látka.
δ (CH3OHd4): 0,92 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,65 (2H,m), 1,94 (2H,m), 2,80 (2H,t),
4,20 (2H,t), 7,08 (1H,m), 7,18 (1H,d). 7,52 (1H,m), 8,04 (1H,d). LRMS: m/z
331 (M+1)*.
Příprava 10
3-Ethyl-4-(2-n-propoxybenzamido)-lH-pyrazol-5-karboxamid
Byl získán z nadepsané sloučeniny z příkladu 8 analogicky s přípravou 9 jako béžová tuhá látka (68 %).
δ (DMSOd6): 0,93 (3H,t), 1,12 (3H,t),
1,86 (2H,q), 2,71 (2H,m), 4,15 (2H,t), 7,06 (1H,m), 7,20 (1H,d), 7,20 (1H,s),
7,40 (1H,s), 7,50 (1H,m), 7,92 (1H,d), 10,20 (1H,s). LRMS: m/z 317 (M+1)+.
Příprava 11
4- (2-Ethoxybenzamido)-3-n-propyl-lH-pyrazol-5-karaboxamid
Byl získán z nadepsané sloučeniny z přípravy 7 a 2-ethoxybenzoylchloridu, analogicky s přípravou 9 jako bílá tuhá látka (64 %), t.t. 209-211 °C.
Nalezeno: C, 60,73; H, 6,41; N, 17,80. Ο16Η20Ν4Ο3 vyžad. C, 60,74; H, 6.37; N, 17,71%. δ (DMSOd6): 0,82 (3H,t), 1,42 (3H,t),
1,56 (2H,m), 1,75 (2H,t), 4,27 (2H,q), 7,07 (1 H,m), 7,22 (2H,m), 7,52 (2H,m),
8,00 (1H,d), 10,40 (1H,s), 12,96 (1H,s).
Příprava 12
5- (2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-l, 6-dihyaro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on t-Butoxid draselný (93,0 g, 0,832 mol) byl přidán po částech do míchaného roztoku nadepsané sloučeniny z přípravy 9 (83,0 g, 0,25 mol) v propan-2-olu (800 ml) pod dusíkem a směs byla zahřívána po dobu 18 hodin pod refluxem, pak ponechána ochladit. Byla přidána voda (100 ml) k vytvoření homogenního roztoku, který byl okyselen na pH 6 2M chlorovodíko vou kyselinou. Výsledná bílá sraženina byla jímána a vysušena sáním, čímž se vytvořila nadepsaná sloučenina (37,4 g) .
c e ee · ·· e es e e 0 · · ·· • 0 00· 000
- 88 Nalez.: C. 65,36; H, 6,49; N, 17,99. C17H20N4O2 vyžad. c. 65,37; H. 6,45; N. 17,94%. δ (CDCI3): 1,05 (3H,t), 1,16 (3H.t),
2,00 (4H.m), 3,04 (2H,t), 4,20 (2H.t). 7,07 (1 H.d). 7,16 (1H.m). 7,48 (1H.m).
8,52 (1H,d). 11,30 (1H,s), 12,25 (1H,s). LRMS: m/z 313 (M+1)+.
Příprava 13
3-Ethyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán z nadepsané sloučeniny z přípravy 10 analogicky s přípravou 12 jako bílá tuhá látka (85 %).
δ (DMSOdg): 0,95 (3H,t), 1,15 (3H,t),
1.72 (2H,m), 2,84 (2H,q), 4,03 (2H.Í), 7,06 (1H.m). 7,15 (1H.d), 7,44 (1H.m).
7.72 (1H.d), 11,83 (1H,s), 13,64 (1H.s). LRMS: m/z 299 (M+1)+.
Příprava 14
5-(2-Ethoxyfenyl)-3-n-propyl-l,5-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán z nadepsané sloučeniny z přípavy 11 analogicky s přípravou 12 jako bílá tuhá látka (88 %), t.t. 199201 °C. Nalezeno: C,64,44; H,
6,19; N. 18,44. C16H1SN4O2 vyžád. C, 64,41; H, 6,08; N, 18,78%. δ (CDCI3): 1,08 (3H,t), 1,65 (3H,í), 1,98 (2H,m). 3,04 (2H,t). 4,36 (2H,q). 7,10 (1 H.d), 7,20 (1H,m), 7,50 (1H,m), 8,57 (1 H.d). 11,36 (1 H.s), 11,88 (1H,s).
Příprava 15
Alkylace 5- ( 2-alkoxyf enyl) -3-alkyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onů obecných postupů, metody A až E, bylo použito pro N-alkylaci nadepsaných sloučenin z příprav 12, 13 a 14. V něk terých případech, jak Nl- tak N2-isomery mohou být izolovány stejnou reakcí.
Metoda A
Alkylhalogenid (2,75 mmol) byl přidán do míchané suspenze pyrazolo[4,3-d]pyrimidinového substrátu (2,5 mmol) v 1M vodném roztoku hydroxidu sodného (7,25 mmol) pod atmosférou dusíku a reakční směs byla zahřívána po dobu 72 hodin při 50 °C a pak ponechána ochladit. Výsledná směs byla extrahována ethylacetátem (2.25 ml) a sloučené extrakty vysušeny (síran draselný) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž se získal surový produkt, který byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu.
Metoda B
60%ní hm/hm disperze hydridu sodného v minerálním oleji (0,39 mmol) byla přidána do míchaného ledem chlazeného roztoku substrátu (0,39 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (8 ml) pod atmosférou dusíku. Po 1 hodině při 0 °C byl přidán alkylhalogenid (0,43 mmol) a reakční směs zahřívána po dobu 24 hodin při teplotě 45 °C a pak ponechána ochladit.
Výsledná směs byla odpařena za sníženého tlaku a zbytek rozdělen mezi ethylacetát (40 ml) a solanku (30 ml).
Organická fáze byla oddělena, vysušena (síran hořečnatý) a odpařena za sníženého tlaku, čímž se získal surový produkt, který byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu.
Metoda C
2M roztok bis-(trimethylsilyl)amidu sodného v tetrahydrofuranu (2,2 mmol) byl přidán po kapkách do míchaného ledem chlazeného roztoku substrátu (2 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (8 ml) pod dusíkem a roztok míchán po dobu 1 h při 0 °C předtím, než byl ochlazen na -70 °C. Pak byl přidán alkylhalogenid (2 mmmol), chladicí lázeň odstraněna a výsledný roztok míchán po dobu 24 hodin při teplotě místnosti, pak odpařen za sníženého tlaku.
Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetat (40 ml) a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml), pak byla organická fáze separována, vysušena (síran hořečnatý) a odpařena za sníženého tlaku, čímž se získal surový produkt, který byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu.
Alternativně může být použit 0,5M roztok bis(trimethylsilyl)amidu draselného v toluenu s bezvodým toluenem jako rozpouštědlem a alkylace může být prováděna při asi 40 °C po dobu 20 hodin.
Metoda D
Roztok substrátu (4,8 mmol), alkylhalogenidu (4,8 mmol) a Aliquatu (TM) 336 (150 mg) v dichlormethanu (80 ml) byl přidán do míchaného 1M vodného roztoku hydroxidu sodného (15 mmol) pod atmosférou dusíku. Dvojfázová směs byla živě míchána po dobu 72 hodin při teplotě místnosti, pak byla vodná fáze oddělena a extrahována ethylacetatem (2.25 ml). Extrakty byly sloučeny s organickou fází a tento roztok vysušen (síran hořečnatý) a odpařen za sníženého tlaku, čímž se získal surový produkt, který byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu .
Metoda E
Trifenylfosfin (1,77 mmol) a alkanol (1,77 mmol) byly přidány do míchaného roztoku substrátu (1,60 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml). Výsledný roztok byl ochlazen na -5 °C a po kapkách byl přidán diethylazodikarboxylat (1,77 mmol), pak byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti, míchána po dobu 18 hodin a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi ehtylacetat (30 ml) a vodu (30 ml), pak byla organická fáze oddělena, sloučena s ethyl-, acetatovým extraktem (50 ml) vodné fáze, vysušena (síran sodný) a odpařena za sníženého tlaku, čímž se získal surový produkt, který byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu.
- 91 • β • ·
Příprava 16
3-Ethyl-5--( 2-n-propoxyf enyl) -1-(pyridin-2-yl)methy1-1,6-dihydro-7H-pyrazolo(4,3-d]pyrmidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (15 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 13 a 2-chlormethylpyridinu, za použití postupu z přípravy 15B.§ (CDC,3); 1J8 (3Ht)> 1>43 (3H>t)f 2,00 (2H,m), 3,02 (2H,q),
4.18 (2H.t). 5,95 (2H,s), 7,03 (2H.m). 7,16 (2H,m), 7,46 (1H,m), 7,60 (1H,m),
8,52 (1H.d), 8,58 (1H,d). 11,20 (1H.s). LRMS: m/z 390 (M+1)’.
Příprava 17
- (2-n-Propoxyf enyl) -3-n-propyl-l-(pyridin-2-y 1)methy 1-1,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (22 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 2-chlormethylpyridinu za použití postupu Z přípravy 15D. § 1>Q1 (3Ht) 1>17 (3H.t). 1,90 (2H,m). 2,00 (2H,m), 2,99 (2H.t), 4,20 (2H,t), 5,96 (2H,s), 6,99 (1 H.d). 7,05 (1H.d). 7.17 (2H,m), 7,44 (1H,m), 7,60 (1H,m), 8,54 (1H,d), 8,59 <1H,d), 11,20 (1H.s).
LRMS: m/z 404 (M+1)+.
Příprava 18
3-Ethyl-5- ( 2-n-propoxyf enyl) -2-(pyridin-2-yl) methy 1-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrmidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (22%) z nadepsané slou čeniny z přípravy 13 a 2-chlormethylpyridinu za použití postupu z přípravy 15B.
Výtěžek 43 % může být dosažen za použití postupu z přípravy 15C.
β β
- 92 δ (CDCI3): 1,12 (3H,t), 1,30 (3H,t), 1,99 (2H,m), 3,00 (2H.q), 4,17 (2H.t),.
5,68 (2H,s), 7,00-7.14 (3H,m), 7,20 (1H,m), 7,42 (1H,m). 7,60 (1H,m), 8,40 (1H.d), 8,58 (1 H,d), 10,87 (1H,s). LRMS: m/z 390 (M+1)+.
Příprava 19
5-(2-Ethoxyfenyl)-3-n-propy1-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Získán jako bílá pěna (59 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 14 a 2-chlormethylpyridinu za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDCI3): 0,98 (3H.t). 1,60 (3H,i), 1,76 (2H,m), 2,98 (2H,t),
4,30 (2H,q), 5,70 (2H,s), 7,06 (2H,m), 7,15 (1H,m), 7,22 (1H,m), 7,44
7,62 (1H,m), 8,41 (1H,d), 8,59 (1 H.d). 10,90 (1 H.s). LRMS: m/z 390 (M+1)*.
Příprava 20
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (54 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 2-chlormethylpyridinu za použití postupu z přípravy 15D.
δ (CDCI3): 0,98 (3H,t), 1,16 (3H,t). 1,77 (2H.m). 2,00 (2H,m), 2,99 (2H,t), 4,19 (2H,t), 5,74 (2H,s), 7,04-7,16 (1H.m), 7,20 (1H,m),
7,44 (1H,m), 7,64 (1H,m), 8,41 (1 H.d). 8,59 (1H,d), 10,90 (1H.s). LRMS: m/z 404 (M+1)+.
Příprava 21
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(pyridin-3-yl)methyl-2,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako krémová pěna (32 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 3-chlormethylpyridinu za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDCI,): 0.98 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,78 (2H,m), 2,00 (2H m) 2,92 (2H,t), 4,19 (2H,t). 5,58 (2H.s). 7,04 (1H.d), 7,14 (1H.m). 7,24 (1H,m), 7,43 (1H,m). 7,48 (1H.m). 8,40 (1H,d), 8,59 (2H,m). 10,91 (1H,s).
LRMS: m/z 404 (M+1)*·
Příprava 22
4-(2-Fenylethenyl)pyridazin
Chlorid zinečnatý (820 mg, 6 mmol) byl přidán dcjmícháně směsi benzaldehydu (6,11 ml, 60 mmol) a 4-methylpyridazinu (2,83 g, 30 mmol) a výsledná směs zahřívána po dobu 20 hodin při 150 °C. Chladná reakční směs byla rozdělena mezi dichlormethan (40 ml) a 2M vodný roztok hydroxidu sodného (20 ml), pak byla organická fáze oddělena, sloučena s dichlormethanovým extraktem (80 ml) vodné fáze, vysušena (síran sodný) a odpařena za sníženého tlaku. Zbylý bleděhnědý olej byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanzmethanol (99:1) jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (3,65 g) jako bleděhnědá tuhá látka.
Nalezeno': C, 78,95; H, 5,52; N, 15,39. C12ň10N2 vyžad.' C, 79,10; H, 5,53; N, 15,37%. δ (CDCI3): 6,96 (1H,d), 7,45 (5H,m),
7,55 (2H,m), 9,12 (1H,d), 9,30 (1H,s). LRMS: m/z 183 (M+1)+.
Příprava 23
3- (2-Fenylethenyl)pyridazin
Byl získán jako tuhá látka (59 %) z 3-methylpyridazinu za použití postupu z přípravy 22. g (CDC|3): 7>12 (1H,d), 7,34 (3H.m), 7,56 (2H,d), 7,72 (1 H,d), 8,37 (1H,s), 8,50 (1H,s), 8,60 (1H,s). LRMS: m/z 183 (M+1)+.
Příprava 24
4- (2-Fenylethenyl)pyrimidin
Byl získán jako tuhá látka (77 %) z 4-methylpyrimidinu za použití postupu z přípravy 22.
- 94 δ (CDCI3): 7,06 (1H,d). 7,36 (4H,m), 7,58 (2H,m), 7,92 (1 H.d), 8,69 (1H,d), 9,14 (1H,s).
Příprava 25
4-Hydroxymethylpyridazin
Ozon byl probubláván skrz míchaný roztok nadepsané sloučeniny z přípravy 22 (3,60 g, 0,02 mol) v methanolu (150 ml) při -10 °C. Po 30 minutách byla směs pročištěna dusíkem, po částech byl přidán tetrahydroborat sodný (750 mg, 0,02 mol) a výsledný roztok míchán po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla okyselena 2M chlorovodíkovou kyselinou, pak byla alkalizována 0,880 vodným roztokem amoniaku a odpařena za sníženého tlaku. Vyčištění zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití elučního gradientu dichlormethan: methanol (98:2 až 96:4) poskytlo nadepsanou sloučeninu (l,64g) jako hnědožlutě zbarvenou tuhou látku.
Nalezeno: C, 54,26; H, 5,42; N, 25,01. C5H6N2O .vyžad.C,
54,54; H, 5,49; N, 25,44%. δ (CDCI3); 3,12 (1 H.s), 4,82 (2H,s), 7,54 (1H,d),
9,12 (1H,d), 9,16 (1H,s). LRMS: m/z 111 (M+1)+.
Příprava 26
3- Hydroxymethylpyridazin
Byl získán jako tuhá látka (76 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 23 za použití postupu z přípravy 25.
δ (CDCI3): 3,66 (1 H.s), 4,92 (2H,s),
7,48 (2H,m), 9,06 (1H,d).
Příprava 27
4- Hydroxymethylpyrimidin
Byl získán jako žlutá tuhá látka (83 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 24 za použití postup z přípravy 25.
5 (CDCI3); 2,88 (1H,s), 4,78 (2H,s), 7,36 (1H,d), 8,72 (1H,d). 9.18 (1H,s).
«β
- 95 Příprava 28
3-Chlormethylpyridazinhydrochlorid
Thionylchlorid (3,05 ml, 42 mmol) byl přidán do ledem chlazené baňky obsahující nadepsanou sloučeninu z přípravy 26 (920 mg, 8 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 45 minut při teplotě místnosti, pak byla odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl azeotropován s tóluenem (40 ml), čímž se získala surová nadepsaná sloučenina (1,4 g) jako hnědá tuhá látka, která měla dostatečnou čistotu pro vytvoření volné báze požadované pro použití v následujících alkylačních reakcích .
δ (DMSOd6): 4,98 (2H,s), 7,80 (1H,m), 7,90 (1H,d), 8,19
OH.s), 9,22 (1H,d).
Příprava 29
3-Ethyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-2-(pyridazin-3-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo £4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako pěna (28 %) z nadepsaných sloučenin z přípravy 13 a přípravy 28 (volná báze) za použití postupu z přípravy 15C.
Č (CDCI3): 1,13 (3H,t), 1,34 (3H,t), 2,00 (2H,m). 3,08 (2H,q), 4,18 (2H,t), 5,88 (2H,s), 7,04 (1H,d), 7,11 (1H,m), 7,46 (3H,m), 8,40 (1 H,d). 9,15 (1 H.d), 10,92 (1H,s). LRMS: m/z 391 (M+1)+.
Příprava 30
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(pyridazin-3-yl )methyl-2,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d}pyrimidin-7-on
Byl získán jako krémová pěna (25 %) z nadepsaných slou čenin z přípravy 12 a přípravy 28 (volná báze) za použití postupu z přípravy 15C.
δ (CDCI3): 0,93 (3H,t), 1,10 (3H,t), 1,73 (2H,m), 1,98 (2H,m), 2,99 (2H,t), 4,16 (2H,t), 5,84 (2H,s), 7,00 (1 H.s), 7,08 (1H,m), 7,41 (3H,m), 8,38 (1H,d), 9,12 (1H,d), 10,90 (1H,s). LRMS: m/z 405 (M+1)+.
»·· ·
Příprava 31
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(pyridazin-4-yl)methyl-2,6dihydro-7H-pyrazolo f 4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako pryskyřice (13 %) z nadepsaných sloučenin z přípravy 12 a přípravy 25 za použití postupu z přípra vy 15E. Nalezeno: C
65,19; H, 5,99; N, 20?69. C22H24N6O^yžad. C. 65,33; H, 5,98; N, 20,78%.
δ (CDCI3): 0.99 (3H,t). 1,13 (3H,t), 1,85 (2H,m), 1,98 (2H,m), 2,92 (2H,t), 4,15 (2H,t), 5,77 (2H,s), 7,02 (1 H.d), 7,12 (1H,m), 7,35 (1 H.d), 7,44 (1H,m), 8,48 (1H,d), 9,10 (1H,d), 9,16 (1H,s), 11,29 (1H,s). LRMS: m/z 405 (M+1)+.
Příprava 32
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(pyrimidin-4-yl)methyl-2,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (9 %) z nadepsaných sloučenin z přípravy 12a přípravy 27 za použití postupu z pří pravý 15E. 8 (CDClg):
0,96 (3H,t), 1,12 (3H,t), 1,76 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,94 (2H,t), 4,16 (2H,t),
5,61 (2H,s), 6,98 (1 H.d). 7,05 (1H,d), 7,10 (1H,m), 7,46 (1H.m), 8,40 (1 H.d), .8,64 (1H,d), 9,18 (1H,s), 10,94 (1H,s). LRMS: m/z 405 (M+1)+.
Příprava 33
2- [(2 r 4 —Dichlorpyr iinidin—5—y 1) methy l] -5- (2-n-propoxyf enyl) 3- n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo |_4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá pěna (40 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 2,4-dichlor-5-chlormethylpyriraidinu (Annalen, 1966, 692/ 119) za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDCI3): 0,97 (3H,t),
1,07 (3H,t), 1,80 (2H,m), 1,98 (2H,m), 2,95 (2H,t), 4,14 (2H,t), 5,57 (2H,s),
7,00 (1 H.d), 7,10 (1H,m), 7,46 (1H,m), 8,13 (1 H.s). 8,39 (1H,d), 10,95 (1H,s). LRMS: m/z 474 (M+1)+.
ee * « e a ee 9 9 • 9 ee « 9 e e 9 ·
• • • · e 9 9 9 9
• ·· e 999 99 eee 99 99
Příprava 34
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(pyrimidin-5-yl)methyl2,6-dihydro-7H-pyrazolo £4,3-d]pyrimidin-7-on
Nadepsaná sloučenina z přípravy 33 (523 mg, 1,1 mmol) byla přidána do roztoku triethylaminu (3,0 ml, 21,5 mmol) v ethanolu (25 ml), načež následoval přídavek 10%ního palladia na aktivním uhlí (150 mg) a směs byla hydrogenována po dobu 1 hodiny při 276 kPa při teplotě místnosti a pak zfiltrována. Filtrát byl sloučen s ethanolovou promývkou (20 ml) filtrační vložky a pak odpařen za sníženého tlaku.
Zbytek byl suspendován ve vodě (15 ml) a směs extrahována ethylacetatem (50 ml), pak byl extrakt vysušen (síran sodný) a koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan :methanol (98:2) jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (243 mg) jako krémová pěna.
δ (CDCI3): 0,96 (3H,t), 1,06 (3H,t), 1,79 (2Htm). 1,99 (2H,m), 2,93 (2H.t). 4,13 (2H,t), 5,51 (2H,s), 7,01 (1 H.d), 7,09 (1H,m), 7,43 (1H,m), 8,38 (IH.d). 8,63 (2H.s). 9,15 (1H,s), 10,91 (1 H.s). LRMS: m/z 405 (M+1)+.
Příprava 35
3-Ethyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-2-(pyrazin-2-yl)methyl-2,5-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrmidinin-7-on
Byl získán jako pěna (46 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 13 a 2-chlormethylpyrazinu (J.Org.Chem., 1973, 38, 2049), za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDCI3): 1,08 (3H,t), 1,34 (3H,t), 1,96 (2H,t) 3,06 (2H,q), 4,14 (2H,t), 5,66 (2H.s). 7,00 (1H,d), 7,08 (1H,m). 7,42 (1H,m), 8,37 (1H,d), 8,46 (1H,s), 8,50 (2H.s), 10,84 (1H.s). LRMS: m/z 391 (M+1)+.
e e
- 98 Příprava 36
5-(2-n-Propoxyfenyl) -3-n-propyl-2-(pyrazin-2-yl)methyl-2,5dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako krémová pěna (25 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 2-chlormethylpyrazinu (J.Org.Chem., 1973, 38, 2049) za použití postupu z přípravy 15B.
£(CDC13): 0,97(3H,t), l,08(3H,t),
1,78 (2H,m), 1,98 (2H,m), 2,99 (2H,t), 4,16 (2H,t), 5,66 (2H,s), 7,01 (1H,d),
7,10 (1H,m), 7,41 (1H,m), 8,39 (1H,d), 8,44 (1H,s), 8,50 (2H,s), 10,85 (1H,s). LRMS: m/z 405 (M+1)*.
Příprava 37
4-(2-Ethoxybenzamido) -3-methyl-lH-pyrazol-5-karboxamid
Byl získán z 4-amino-3-methyl-lH-pyrazol-5-karboxamidu (J.Org.Chem., 1956, 21, 833) a 2-ethoxybenzoylchloridu, analogicky s přípravou 9 jako bílý prášek (83 %).
δ (DMSOd6): 1,44 (3H,t), 2,28 (3H,s), 4,28 (2H,q), 7,06 (1H,m), 7,19 (2H,m), 7,48 (2H,m), 8,00 (1H,d), 10,46 (1H,s), 12,88 (1H,s). LRMS: m/z 289 (M+1)*.
Příprava 38
4- (2-í-lethoxybenzamido) -3-n-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamid
Byl získán za nadepsané sloučeniny z přípravy 7 a 2methoxybenzoylchloridu analogicky s přípravou 9 jako bílý prášek (55 %).
δ (DMSOd6): 0,84 (3H,t), 1,55 (2H,m), 2,79 (2H,t), 4,00 (3H,s), 7,08 (1H,m), 7,20 (1 H.d). 7,28 (1H,s), 7,44 (1H,s), 7,54 (1H,m), 10,62 (1H,s).
LRMS: m/z 303 (M+1)*.
e e
- 99 Příprava 39
5- (2-Ethoxyfeny1) -3-methyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán z nadepsané sloučeniny z přípravy 37 analogicky s přípravou 12 jako bílá tuhá látka (92 %).
5(DMSOd6): 1,30 (3H,t), 2,40 (3H.s),
4,12 (2H,q), 7,05 (1H,m), 7,14 (1H,d), 7,46 (1H,m), 7,68 (1H,d), 11,90 (1 H.s),
13,68 (1H,s). LRMS: m/z 271 (M+1)+.
Příprava 40
5- ( 2-Methoxyfenyl) -3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán z nadepsané sloučeniny z přípravy 38 analogicky s přípravou 12 jako bílá tuhá látka (71 %), δ (DMSOd6): 0,92 (3H,t), 1,76 (2H.m),
2,80 (2H,t), 3,85 (3H,s), 7,08 (1H,m), 7,17 (1 H,d), 7,49 (1H,m), 7,64 (1H,d).
11,47-11,94 (1H.br), 13,69-13,94 (1H.br). LRMS: m/z 285 (M+1)+.
Příprava 41
5- ( 2-Methoxyfenyl) -3-n-propyl-l-(pyridin-2-yl)methyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyřmidin-7-on
Byl získán jako bílá krystalická tuhá látka (38 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 40 a 2-chlormethylpyridinu za použití postupu z přípravy 15D.
NaJLezeno: C, 67,00; H. 5,60; N. 18,49. C21H21N5O2vyžaduje C,67,18; H.5,64; N.18,65%. δ (CDCI3): 1,01 (3H.t), 1,90 (2H,m), 2,98 (2H,t),
4,03 (3H,s), 5,96 (2H,s), 6,99 (1H,d), 7,05 (1 H.d). 7,16 (2H,m), 7,47 (1H,m),
7,59 (1H,m), 8,48 (1H.d). 8,58 (1 H.d), 10,88 (1H,s).
Příprava 42
- (2-ethoxyfenyl) -3-methyl-2-(pyridin-2-yl )methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on ···· ···
- 100 Byl získán jako bílá pěna (21 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 39 a 2-chlormethylpyridinu za použití postupu z přípravy 15B.
Nalezeno: C. 65,30; H, 5,08; N. 18,79. C20H19N5O2; 0,30 H2O vyžad. C. 65,49; H. 5,39; N, 19,09%. δ (CDCI3): 1,59 (3H,t), 2,57 (3H,s),
4,28 (2H,q), 5,66 (2H,s), 7,08 (3H,m), 7,20 (1H.m). 7/4 (1H.m), 7,62 (1H,m). 8,42 (1 H.d), 8,59 (1 H.d), 10,88 (1H,s). LRMS: m/z 362 (M+1)+.
Příprava 43
5- (2-Methoxyfenyl) -3-n-propyl-2- (pyridin-2-yl )methyl-2,6-dihydro-7K-pyrazolo / ,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá krystalická tuhá látka (29 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 40 a 2-chlormethylpyridinu za použití postupu z přípravy 15B.
JNalez.: C, 66,93; H, 5,61; N, 18,61. C21H21N5O2 vyžaduje C.67,18; H.5,64; N,18,65%. δ (CDCI3): 0,96 (3H,t), 1,76(2H,m), 2,98 (2H,t),
4,03 (3H,s), 5,68 (2H,s), 7,05 (2H,2xd), 7.16 (1H,m), 7,21 (1H,m), 7,46 (1H.m), 7,62 (1H,m), 8,41 (1H,d), 8,58 (1H,d). 10,78 (1H,s). LRMS: m/z 376 (M+1)*.
Příprava 44
5-[5—(4-t-Butoxykarbonylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako tuhá látka (60 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 20 a 1-t-butoxykarbonylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
^(CDCI3): 0,96 (3H,t). 1,15 (3H.t), 1,40 (9H.s), 1,76 (2H,m), 2,04 (2H,m). 2,98 (2H,t), 3,03 (4H,m), 3,52 (4H,m), 4,26 (2H,t), 5,70 (2H,s), 7,06 (1H.m). 7,16 (1H,d), 7,21 (1H,m), 7,62 (1H.m). 7,82 (1 H.d). 8,58 (1H.d), 8,78 (1H,s), 10,60 (1H,s). LRMS: m/z 652 (M+1 )*.
·«
- 101 Příprava 45
3-Methoxy-2-methylpyridin
Míchaný roztok 3-hydroxy-2-methylpyridinu (1,0 g, 9,2 mmol), fenyltrimethylamoniumbromidu (2,2 g, 11 mmol) a methoxidu sodného (550 mg, 11 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) byl zahříván pod refluxem po dobu 3 hodin, pak byla chladná reakční směs promyta vodou (40 ml) a extrahována etherem (3.40 ml). Sloučené extrakty byly vysušeny (síran sodný) a odpařeny za sníženého tlaku, pak byl zbytek vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použiti směsi hexan:ethylacetat (1:1) jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (190 mg) jako tuhá látka. δ (CDCI3): 2,34 (3H.Š), 3,68 (3H,s), 6,93 (2H,m), 7,94 (1H,d). LRMS: m/z 124 (M+1)+.
Příprava 46
2-Chlormethyl-3-methoxypyridin
Nadepsaná sloučenina z přípravy 45 (190 mg, 1,5 mmol) byla přidána do míchaného roztoku benzamidu (5 mg, 0,4 mmol) v dichlormethanu (2 ml) a směs byla zahřáta na refluxní teplotu. Po částech byla přidána trichlormisokyanurová kyselina (190 mg, 0,82 mmol), pak byla reakční směs míchána pod refluxem po dobu 3 hodin, ponechána zchladnout a upravena vodou (2 ml) a 50%ním vodným roztokem hydroxidu draselného (3 ml). Oddělená vodná fáze byla promyta dichlormethanem (3.10 ml) a sloučené organické roztoky vysušeny (Na2SO4) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž se získala nadepsaná sloučenina (180 mg) jako bezbarvý olej. δ (CDCI3): 3,91 (3H,s).
4,76 (2H,s), 7,25 (2H,m), 8,20 (1 H.d). LRMS: m/z 158 (M+1)+.
• ·
- 102 Příprava 47 l-( 3-Iíethoxypyridin-2-yl )methyl-5- (2-n-propoxyf enyl) -3-npropyl-l ,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (4 %) z nadepsaných sloučenin z přípravy 12 a přípravy 46 za použití postupu z přípravy 15B. ^(CDCl^:
0,98 (3H,t), 1,12 (3H,t), 1,83 (2H,m), 1,97 (2H,m)„2,92 (2H,t), 3,80 (3H,s),
4,16 (2H,t). 5,96 (2H,s), 7,00 (1H,d), 7,10 (3H,m), 7,41 (1H,m), 8,01 (1H,d), i r-» * λ o
0,^0 μ η,Ο), l l,uo(in,S). Lruvio . m/z ^ινι-ι-1 j
Příprava 48
2- ( 3-Methoxypyridin-2-yl)methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-npropyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (78 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a přípravy 46 za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDCI3): 0,98 (3H,t), 1,06 (3H,t), 1,78 (2H,m), 1,95 (2H,m), 2,97 (2H,t), 3,83 (3H,s), 4,12 (2H,t), 5,66 (2H,s), 6,99 (1H,d), 7,06 (1H,m), 7,18 (2H,m), 7,39 (1H,m), 8,06 (1H,d), 8,38 (1H,d), 10,70 (1H,s). LRMS: m/z 434 (M+1)+.
Příprava 49
2- (6-Pivaloylaminopyridin-2-yl)methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)3- n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (78 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 2-brommethyl-6-pivaloylaminopyridinu (Chem.Lett./1995,61) za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDC13): 0,99 (3H,t), 1,12 (3H,t). 1,36 (9H,s), 1,79 (2H.m), 2,00 (2H,m). 2,95 (2H,t), 4,18 (2H,t), 5,55 (2H,s), 6,70 (1H,d), 7,04 (1H,d), 7,12 (1H,m), 7,43 (1H,m), 7,61 (1H,m), 7,96 (1H,s), 8,16 (1H,d), 8,40 (1H,d), 10,90 (1H,s). LRMS: m/z 503 (M+1)+.
···· 444
- 103 Příprava 50
1- ( 6-Pivaloylaminopyridin-2-yl) methyl-5- ( 2-n-propoxyf enyl) 3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo£4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (12 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 2-brommethyl-6-pivaloylaminopyridinu (Chem.Lett·,1995,61) za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDCI3): 1,00 (3H,t), 1/6 (3H,t), 1,32 (9H,s), 1,90 (2H.m). 2,00 (2H,m). 2,98 (2H,t). 4,17 (2H.t), 5,80 (2H,s), 6,70 cH.d), 7,05 (1 H.d). 7,14 (1H.m). 7,46 (1H,m), 7,59 (1H,m), 7,99 (1H,s). 8.12 (1H,s), 8,52 (1H,d), 11,22 (1H,s). LRMS: m/z 503 (M+1)*.
Příprava 51
1- (l-Methylimidazol-2-yl )methyl-5-(2-n-propoxyfenyl) -3-n-propyl-l , 6-dihydro-7H-pyrazolo Q4,3-d]pyrimidin-7-on
3yl získán jako bílá tuhá látka (21 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a volné báze 2-chlormethyl-l-methylimidazolhydrochloridu (J.Chem.Soc.,1957,3305) za použití postupu z přípravy 15B. ^(CDCip:
1,00 (3H,t). 1,18 (3H.t). 1,86 (2H,m). 2,02 (2H,m), 2,92 (2H,t), 3,70 (3H.s),
4,19 (2H,t), 6,04 (2H,s), 6,82 (1H,s), 7,05 (1H,d), 7,16 (1H,m). 7,46 (1H,m),
8,50 (1H,d), 11,26 (1H,s). LRMS: m/z 407 (M+1)+.
Příprava 52
- (1-Methyl imidazol-2-yl )me thy 1-5-( 2-n-propoxyf enyl) -3-n-propyl-2,S-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (18 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a volné báze 2-chlormethyl-l-methylimidazolhydrochloridu (J.Chem.Soc.,1957,3305) za použití postupu z přípravy 15B. J(CDCl3):
0,98 (3H,t), 1,14 (3H.t), 1,75 (2H,m), 1,99 {2H,m). 3,12 (2H.t). 3,76 (3H,s),
4,18 (2H,t), 5,67 (2H,s). 6,84 (1H,s). 7,02 (1H,d), 7,13 (1H,m), 7,44 (1H,m);
8,38 (1H,d), 10,87 (1H,s). LRMS: m/z 407 (M+1)*.
- 104 CS ·< ··
Příprava 53
1- (3/5-Dimethylisoxazol-4-yl)methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (44 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 4-chlormethyl-3,5-dimethylisoxazolu za použití postupu z přípravy 15D.
Nalezeno: C. 65,40; H, 6,47; N, 16,53. C23H27N5O vyžaduje C. 65,54; H, 6,49; N, 16,62%. δ (CDCI3): 1,02 (3H,t), 1,17 (3H,t), 1,86 (2H,m),
2,02 (2H,m), 2,35 (3H.s). 2,52 (3H.s), 2,92 (2H,t), 4,19 (2H,t), 5,56 (2H.s).
7,05 (1H,d), 7,16 (1H.m). 7,46 (1H,m), 8,50 (1H,d). 11,16 (1H,s). LRMS: m/z 422 (M+1)*,
Příprava 54
5-(2-Ethoxyfenyl)-3-methyl-l-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (72 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 39 a 4-chlormethyl-3,5-dimethylisoxazolu za použití postupu z přípravy 15A.
Nalezeno: C, 63,19; H. 5,55; N, 18,30. C2oH2iN503 vyžaduje C, 63,31; H. 5,58; N, 18,46%. δ (CDCI3): 1,64 (3H.t), 2,34 (3H,s). 2,52 (6H.
2xs). 4,32 (2H,q), 5,54 (2H,s), 7,06 (1H,d), 7,15 (1H,m), 7,46 (1H,m). 8,51 (1H,d), 11,18 (1H,s). LRMS; m/z 380 (M+1)+.
Příprava 55
2- (3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-dJpyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (16 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 4-chlormethyl-3,5-dimethylisoxazolu za použití postupu z přípravy 15D.
- 105 Nalezeno: ' C, 64,88; H, 6,41; N, 16,33. C23H27N5O3 vyžaduje C, 65,54; H, 6,49; N, 16,62%. δ (CDCI3): 1,00 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,78 (2H,m), 1,98 (2H,m), 2,17 (3H,s), 2,36 (3H,s), 2,90 (2H,t), 4,18 (2H,t), 5,28 (2H,s). 7,02 (1H,d), 7,12 (1H,m), 7,43 (1H,m), 8,38 (1H,d), 10,90 (1H,s). LRMS: m/z 422 (M+1)+.
Příprava 56
1-(2-Methylthíazol-4-y1)methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propvl1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílý niny z přípravy 12 a volné hydrochloridu, za použití prásek (30 %) z nadepsané sloučebáze 4-chlormethyl-2-methylthiazolpostupu z přípravy 15D.
1 Nalez.: C, 61,32; H,
5,86; N, 16,08. C22H25N5O2S; 0,40 H2Ovyžad. C, 61,35; H, 6,04; N, 16,26%. δ (CDCI3: 1.03 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,90 (2H,m), 2,01 (2H,m), 2,67 (3H,s), 2,98 (2H,t), 4,20 (2H,t), 5,90 (2H,s), 6,88 (1H,s), 7,05 (1 H,d), 7,16 (1H,m), 7,46 (1H,m), 8,52 (1H,d), 11,20 (1H,s). LRMS; m/z 424 (M+1)+.
Příprava 57
5-(2-Ethoxyfenyl)-3-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)methyl2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (22 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 39 a volné báze 4-chlormethyl-2-methylthiazolhydrochloridu za použití postupu z přípravy 15B.
Nalez.: C,59,47; H, 4,95; N, 18,10.
C19H19N5O2S vyžad. C, 59,83; H, 5,02; N, 18,36%. δ (CDCI3). 1,58 (3H,t),
2,65 (3H,s), 2,69 (3H,s), 4,28 (2H,q), 5,60 (2H,s), 6,90 (1H,s), 7,04 (1H,d),
7,13 (1H,m), 7,44 (1H,m), 8,42 (1H,d), 10,85 (1H,s). LRMS: m/z 382 (M+1)+.
Příprava 58
2-(2-Methylthiazol-4-yl)methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on • ·
- 106 Byl získán jako bílý prásek (10 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a volné báze 4-chlormethyl-2-methylthiazolhydrochloridu za použití postupu z přípravy 15D.
Nalezeno: C, 61,90; H.
6,04; N, 15,95. C22H25N5O2S; 0.20 H2O vyžad. q, 61,86; H, 5,99; N,
16,40%. δ (CDCI3): 1,00 <3H,t). 1,14 (3H,t), 1,80 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,70 (3H,s), 3,04 (2H,t), 4,18 (2H,t), 5,63 (2H.s), 6,86 (1H,s), 7,05 (1H,d), 7,14 (1H,m). 7,44 (1H,m). 8,40 (1H,d), 10,85 (1H,s). LRMS: m/z 424 (M+1)*.
Příprava 59
1“ (3--Methyl-1,2,4-triazol-5-yl )methyi-t- ( 2-n-propoxyf enyl) 3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (31 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a volné báze 5-chlormethyl-l-methyl-l,2,4triazolhydrochloridu (J.Antibitics,1993,46,1866), za použití postupu z přípravy 15B.
$ (CDCI3): 1,00 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,86 (2H,m), 2,02 (2H,m), 2,94 (2H,t), 3,98 (3H,s), 4,20 (2H,t), 5,97 (2H,s), 7,06 (1 H.d). 7,16 (1H,m), 7,46 (1H,m), 7,83 (1H.s). 8,50 (1H,d), 11,27 (1H,s). LRMS: m/z 408 (M+1)’.
Příprava 60
2- (1-Methyl-l,2,4-triazol-5-yl)methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)3- n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako bezbarvá pěna (25 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a volné báze z 5-chloritiethyl-l-methyl1,2,4-triazolhydrochloridu (J.Antibiotics,1993,46,1866) za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDCI3): 1,00 (3H.t), 1,14 (3H,t), 1,80 (2H,m), 1,99 (2H,m), 3,09 (2H,t). 4,00 (3H,s), 4,18 (2H,t), 5,72 (2H,s), 7,04 (1 H.d). 7,14 (1H,m), 7,45 (1H,m), 7,84 (1H,s). 8,39 (1H,d), 10,94 (1H,s). LRMS: m/z 408 (M+1)*.
- 107 Příprava 61
1-(2-Methoxyethyl)-1,2,4-triazol
2-Bromethylmethylether (6,7 ml, 0,072 mol) byl přidán do míchané ledem chlazené suspenze 1,2,4-triazolu (5,0 g,
0,072 mol) a uhličitanu draselného (10 g, 0,072 mol) v acetonu (50 ml). Po dalších 3 hodinách byla chladicí lázeň odstraněna a mícháni pokračovalo při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát odpařen za sníženého tlaku a zbytek vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan:methanol (95:5) jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (5,2 g) jako čirý olej. δ (CDCI3): 3,32 (3H.s), 3,74 (2H,t), 4,34 (2H,t), 7,92 (1H,s), 8,14 (1H,s). LRMS: m/z 128 (M+1)+.
Příprava 62
5-I-Iydroxymethyl-l-( 2-methoxyethyl-l,2,4-triazol
Roztok nadepsané sloučeniny z přípravy 61 (4,3 g, 0,034 mol) ve 40%ním vodném roztoku formaldehydu (5 ml, 0,098 mol) byl zahříván při 140 °C po dobu 18 hodin v utěsněné nádobě. Studená reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a zbytek vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanmethanol (97:3) jako eluentu, čímž se vytvořila nadepsaná sloučenina (87 %) jako olej.
δ (CDCI3): 3,30 (3H,s), 3,76 (2H,t), 4.08 (1H,s), 4,41 (2H,t), 4,78 (2H,s), 7,85 (1H,s). m/z 158 (M+1)+.
Příprava 63
5-Chlormethyl-l-(2-methoxyethyl)-1,2,4-triazolhydrochlorid
Nadepsaná sloučenina z přípravy 62 (3,5 g, 0,022 mol) byla přidána do míchaného ledem chlazeného thionylchloridu (10 ml), pak byla chladicí lázeň odstraněna. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin a pak odpařena za sníženého tlaku. Azeotropická destilace zbytku s toluenem (50 ml) poskytla nadepsanou sloučeninu (4,6 g) jako žlutý olej.
ϊ · * · * · « · · · ·
9· ·· ··
- 108 ^(CDC13): 3,32 (3H,s), 3,79(2H,t), 4,59(2H,t), 5,15(2H,s), 8,40(lH,s), 10,09(lH,s).
Příprava 64
1- [l- ( 2-Methoxyethyl )-1,2,4-triazol-5-yl] methyl-5-(2-n-propoxyf enyl) -3-n-propyl-l, 6-dihyddro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (30 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a volné báze nadepsané sloučeniny z přípravy 63 za použití postupu z přípravy 15B.
s; /nnn v -i nn zou -< λ r- zmi n ..
I,uu ^οιι,ι;, ι,ΐΕηοη,ΐ), 1,00 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,84 (2H,t), 3,26 (3H,s), 3,70 (2H,t). 4,19 (2H,t), 4,56 (2H,t), 6,00 (2H,s), 7,04 (1 H,d), 7,15 (1H,m), 7,45 (1H,m), 7,84 (1H,s), 8,48 (1H,d), 11,20 (1H,s). LRMS: m/z 452 (M+1)+.
Příprava 65
2- (l- ( 2-Methoxyethyl )-1,2,4-triazol-5-yl] methyl-5- ( 2-n-propoxyf enyl) -3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4, 3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (20 %) z nadepsané sloučeniny a z přípravy 12 a volné báze nadepsané sloučeniny z přípravy 63 za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDCI3): 1,03 (3H,t), 1,13 (3H,t), 1,83 (2H,m), 1,99 (2H,m), 3,12 (2H,t), 3,30 (3H,s), 3,70 (2H,t), 4,18 (2H,t), 4,61 (2H,t), 5,78 (2H,s), 7,04 (1H,d), 7,14 (1H,m), 7,44 (1H,m), 7,86 (1H,s), 8,39 (1H,d). 10,87 (1H,s). LRMS: m/z 452 (M+1)\
Příprava 66
1-(4-Methyl-l,2,4-triazol-3-yl )methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (34 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a volné báze 3-chlormethyl-4-methyl-l,2,4triazolhydrochloridu (Chem.Pharm.Bull.,1994,42,85 ) za použití postupu z přípravy 15B.
• ·
- 109 δ (CDCI3): 1,00 (3H,t), 1,18 (3H.t), 1,85 (2H.m). 2,03 (2H,m), 2,92 (2H.t), 3,73 (3H.s), 4,20 (2H,t), 6,05 (2H,s), 7,06 (1H,d), 7,16 (1H,m), 7,48 (1H,m), 8,10 (1H,s). 8,50 (1H,d), 11,28 (1H,s). LRMS: m/z 408 (M+1)*.
Příprava 67
1-(1,2,4-Oxadiazol-3-yl)methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bělavá tuhá látka (24 %) z nadepsané a 3-chlormethyi-l,2,4-oxadiazolu za použití postupu z přípravy 15D.
δ (CDCI3): 1,02 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,88 (2H,m), 2.00 (2H.m). 2,97 (2H,t), 4,19 (2H,t), 6,02 (2H,s), 7,04 (1 H.d), 7,16 (1H.m), 7,46 (1H,m), 8,52(114,0),8,66(114,5), 11,28 (1H,s). LRMS: m/z 395 (M+1)+.
Příprava 68
2-Benzyloxykarbonylmethyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá tuhá látka (45 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a benzylbromacetatu za použití postupu z přípravy 15B, δ (CDCI3): 1,00 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,81 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,89 (2H,t), 4,18 (2H,t), 5,17 (2H,s), 5,23 (2H,s), 7,06 (1 H.d), 7,13 (1H,m), 7,36 (5H,m), 7,46.(1H,m), 8,41 (1H,d), 10,87 (1H,s).
Příprava 69
2-Karboxymethyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
110
10%ní palladium na aktivním uhlí (20 mg) bylo přidáno do roztoku nadepsané sloučeniny z přípravy 68 (207 mg, 0,45 mmol) v ethylacetátu (25 ml) a směs byla míchána pod atmosférou vodíku při 138 kPa po dobu 20 hodin a pak zfiltrována. Odpaření filtrátu za sníženého tlaku poskytlo nadepsanou sloučeninu (95 %) jako žlutý prášek.
δ (DMSOd6): 0,93 <6H,m), 1,71 (4H,m),
2,84 (2H.t). 4,03 (2H.t). 5,21 (2H.s), 7,09 (1H,m), 7,16 (1H,d), 7,48’(1H,m),
7,69 (1 H.d), 11,52 (1H,s). LRMS: m/z 371 (M+1)*.
Příprava 70
N-t-Butoxykarbonyl-N' -{2- [5- (2-n-propoxyf enyl) -3-n-propyl2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-on-2-yl | acetylj hydrazin
Oxalylchlorid (0,33 ml, 3,8 mmol) byl přidán po kapkách do míchané ledem chlazené suspenze nadepsané sloučeniny z přípravy 69 (0,70 g, 1,9 mmol) v dichlormethanu (7 ml), načež následoval přídavek dimethylformamidu (2 kapky), chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a pak byla odpařena za sníženého tlaku. Azeotropická destilace zbytku s dichlormethanem (30 ml) poskytla požadovaný acylchlorid jako žlutou tuhou látku.
Tento meziprodukt byl přidán do míchaného roztoku t-butylkarbazatu (0,25 g, 1,9 mmol) a triethylaminu (1,4 ml,
2,8 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, pak promyta 5%ním vodným roztokem kyseliny citrónové (20 ml). Vodná promývka byla extrahována dichlormethanem (50 ml) a sloučené organické roztoky vysušeny (síran hořečnatý) a odpařeny za sníženého tlaku. Vyčištění zbytku sloupcovou chromatografii za použití elučního gradientu hexan:ethylacetát (1:1 až 1:2) vytvořilo požadovanou sloučeninu (0,29 g) jako oranžovou tuhou látku.
- 111δ (CDCI3): 1,06 (3H,t) 1,15 (3H,t), 1/4 (9H,s), 1,88 (2H,m), 2,00 (2H,m), 3/2 (2H,t), 4,17 (2H,t), 5,20 (2H,s). 6,59 (1H,s). 7,04 (1H,d), 7,12 (1H,m), 7/4 (1H,m), 8/0 (1H,d), 8,72 (1H,s). 10,96 (1H,s). LRMS: m/z 485 (M+1)+.
Příprava 71
N- (2- [5- (2-n-Propoxyfenyl) -3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-7-on-2-yl] acetyl]hydrazinhydrochlorid
Míchaný ledem chlazený roztok nadepsané sloučeniny z přípravy 70 (0,28 g, 0,58 mmol) v dichlormethanu (5 ml) byl nasycen chlorovodíkem a pak byla chladicí lázeň odstraněna. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, pak odpařena za sníženého tlaku, čímž se získala nadepsaná sloučenina (0,22 g) jako žlutá tuhá látka.
δ (DMSOd6): 0,95 (6H,m),
1,72 (4H,m), 2,89 (2H,t), 4/2 (2H,t), 5,28 (2H,s), 7/6 (1H,m), 7,16 (1H,d),
7/8 (1H,m), 7,68 (1H,d), 11,58(2H,s). LRMS: m/z 385 (M+1)+.
Příprava 72
2- ( 3-Methyl-l, 2,4-triazol-5-yl)methyl-5-(2-n-propoxyf enyl) 3- n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
Roztok methoxidu sodného (62 mg, 1,16 mmol) v ethanolu (2 ml) byl přidán do míchaného roztoku acetamidinhydrochloridu (82 mg, 0,87 mmol) v ethanolu a směs míchána při teplotě místnosti po dobu 45 minut.
Další methoxid sodný (30 mg, 0,58 mmol) byl přidán do míchané suspenze nadepsané sloučeniny z přípavy 71 (220 mg, 0,58 mmol) v ethanolu (4 ml) a tato směs byla přidána do dříve připraveného ethanolického roztoku acetamidinu.
• · « · ···· ··
·· ··
112
Reakční směs byla míchána pod refluxem po dobu 72 hodin, ponechána ochladit a zředěna vodou (15 ml), pak byla výsledná směs extrahována ethylacetatem (40 ml celkem) a sloučené organické roztoky vysušeny (síran hořečnatý) a odpařeny za sníženého tlaku.
Výsledný žlutý olej byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu ether:methanol (97:3 až 90:10), čímž se vytvořila nadepsaná sloučenina (120 mg) jako bílá tuhá látka. .
α i,02 (3H.t), 1.12 (3H,t). 1,85 (2H,m), 1,99 (2H,m), 2,41 (3H,s), 3,07 (2H,t), 4,16 (2H,t), 5,60 (2H,s), 7,02
0H.d). 7,10 (1H,m), 7,42 (1H.m). 8,39 (1H,d), 10,93 (1H.S). LRMS: m/z 408 (M+1)*.
Příprava 73
2-Kyanmethyl-5- ( 2-n-propoxyf enyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
2M roztok bis(trimethylsilyl)amidu sodného v tetrahydrofuranu (4,42 ml, 8,0 mmol) byl přidán do míchaného ledem chlazeného roztoku nadepsané sloučeniny z přípravy 12 (2,3 g, 7,4 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) a vzniklý roztok byl míchán po dobu 30 minut předtím, než byl ochlazen na asi -70 °C. Po kapkách byl přidán bromacetonitril (0,54 ml, 7,7 mmol), chladicí lázeň byla odstraněna a po dalších 20 hodin byla reakční směs pečlivě chlazena methanolem (5 ml) a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichloremethanu:methanolu (99:1 až 95:5), načež následovala krystalizace ze směsi hexan : ethylacetát , čímž se získala nadepsaná sloučenina (l,89g) . jako bílá tuhá látka.
- 113 Nalezenó:C, 64,84; Η, 5,98; Ν, 19,71. C19H21N5O2 vyžad. , C,
64,94; H, 6,02; N, 19,93%. δ (CDCI3): 1,12 (6H,m). 1,98 (4H,m), 3,08 (2H,t),
4,20 (2H,t), 5,26 (2H,s), 7,05 (1H,d), 7,16 (1H,m), 7,48 (1H,m), 8,42 (1H,d),
11z00(1H,s). LRMS: m/z 703 (2M+1)+.
β« e * * • ·· · • · *
Příprava 74
2- [5-( 2-n-Propoxyf enyl) -3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo(4,3-d] pyrimidin-7-on-2-yl] acetamidoxim
Uhličitan sodný (199 mg, 1.9 mmol) a hydroxvlamidhydrochlorid (260 mg, 3,7 mmol) byly přidány do míchané suspenze nadepsané sloučeniny z přípravy 73 (878 mg, 2,5 mmol) v 50%ním vodném ethanolu (10 ml) a směs zahřívána pod refluxem po dobu 18 hodin, a pak byla ponechána zchladnout. Výsledná sraženina byla jímána, promyta vodou (30 ml) a vysušena za vakua, čímž se získala nadepsaná sloučenina (902 mg) jako bílá tuhá látka. Nalezeno:
C, 59,23; H, 6,26; N, 21,51. C19H24N5O3 vyžad. C, 59,36; H, 6,29; N,
21,86%. δ (DMSOd6): 0,94 (6H,m), 1,63 (4H,m), 2,92 (2H,t) 4,04 (2H.t), 4,94 (2H,s), 5,48 (2H,s), 7,06 (1H,m), 7/7 (1H,d), 7,46 (1H,m), 7,68 (1H,d), 9r93 (1H,s), 11,49 (1H,s). LRMS; m/z 385 (M+1)+.
Příprava 75
O-Acetyl-2- [ 5- ( 2-n-propoxyfenyl) -3-n-propyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo [4,3-dJ pyrimidin-7-on-2-yl] acetamidoxim
Acetanhydrid (336 mikrol, 3,38 mmol) byl přidán do roztoku nadepsané sloučeniny z přípravy 74 (684 mg, 1,69 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) a směs byla míchána pod ref luxem po dobu 3 hodin a pak ponechána zchladnout. Výsledná sraženina byla jímána, promyta etherem (20 ml) a vysušena za vakua, čímž se získala nadepsaná sloučenina (650 mg) jako bílá tuhá látka. Nalezeno: C,
59,02; Η. 6,09; Ν, 19,58. C21H26N5O4 vyžad. C. 59,14; Η. 6,15; N, 19,71%.
δ (DMSOd6): 0,95 (6H,m), 1,66 (4H,m). 2,03 (3H,s), 2,95 (2H.t). 4,04 (2H,t),
5,05 (2H,s), 6,59 (2H.s). 7,06 (1H,m). 7/6 (1H,d), 7,47 (1H,m). 7,68 (1H.d).
11,52(1H,s). LRMS: m/z 427 (M+1)+.
114
Příprava 75
2- (5-í-iethyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)methyl-5-( 2-n-propoxyf enyl) 3- n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Roztok nadepsané sloučeniny z přípravy 75 (630 mg,
1,50 mmol) v diglymu (5 ml) byl míchán pod refluxem po dobu 5 hodin, ponechán ochladit a odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan:ethylacetat (34:66) jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (520 mg) jako tuhá látka.
Nalezeno: C, 61,40; H, 5,86; N,
20,28. C21H24N6O3 vyžad. C. 61,75; H, 5,92; N, 20,57%. δ (DMSOd6); 0,95 (6H,m), 1,74 (4H,m), 2,58 (3H,s), 2,98 (2H,t), 4,03 <2H,t), 5,76 (2H,s), 7,06 (1H,m), 7,16 (1H,d). 7,45 (1H,m), 7,66 (1 H,d). 11,55 (1H,s). LRMS: m/z 409 (M+1)+.
Příprava 77
2-Kyanmethyl-5-(2-ethoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Syl získán jako tuhá látka (73 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 14 a bromacetonitrilu za použití postupu z přípravy 73. „ δ (CDCI3): 1,10 (3H,í), 1,60 (3H,t). 1,95 (2H,m), 3,08 (2H,t), 4,31 (2H,q), 5,28 (2H,s), 7,07 (1H,d), 7,14 (1H,m), 7,48 (1H,m), 8,42 (1H,d), 11,01 (1H,s). LRMS: m/z 338 (M+1)+.
115 • · · · · ···· ···· ··· ·· *·· ·· ··
Příprava 78
2- [5-(2-Ethoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-2-yl]acetamidoxim
Byl získán jako bílá tuhá látka (89 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 77 za použití postupu z přípravy 74.
δ (DMSOd6): 0,94 (3H,t), 1,33 (3H,t), 1,74 (2H,m), 2,90 (2H,t), 4,12 (2H,q), 4,92 (2H,s), 5,48 (2H,s), 7,07 (1H,m), 7,14 (1H,d), 7,46 (1H,m), 7,68 (1H,d), 9,34 (1H,s), 11,53 (1H,s).
LRMS: m/z 371 (M+1)*.
Příprava 79
5-(2-Ethoxyfenyl)-2-(5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl3-n-propyl-2,5-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Nadepsaná sloučenina z přípravy 78 (160 mg, 0,43 mmol) byla přidána do směsi acetanhydridu (122 mikrol, 1,3 mmol), kyseliny octové (2,5 ml, 40 mmol) a toluenu (2 ml), pak byla výsledná směs míchána pod refluxem po dobu 13 hodin, ponechána ochladit a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu hexan:ethylacetát (1:1 až 1:3), čímž se vytvořila nadepsaná sloučenina (45 mg) jako tuhá látka.
.. δ (DMSOd5): 0,92 (3H,t). 1,31 (3H,t), 1,72 (2H,m), 2,57 (3H,s),
2,97 (2H,t), 4,12 (2H,q), 5,76 (2H,s), 7,05 (1H,m), 7,14 (1H,d), 7,47 (1H,m),
7,64 (1H,d), 11,64 (1H,s).
Příprava 80
Benzyl-l-benzyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxylat
Benzylbromid (20,4 ml, 0,172 mol) byl přidán po kapkách během 5 minut do míchaného ledem chlazeného roztoku z přípravy 3 (17,0 g, 0,085 mol) a uhličitanu česného (55,1 g, • 9 9
9·· • · ··*· »··
116
0,173 mol) v dimethylformamidu (150 ml) a pak byla chladicí lázeň odstraněna. Po dalších 19 hodinách byla přidána voda, (300 ml) a směs extrahována etherem (celkem 1 000 ml). Sloučené extrakty byly vysušeny (síran hořečnatý) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž se získal olej, který po vyčištění sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu pentan:ethylacetát (95:5 až 90:10) poskytl nadepsanou sloučeninu (13,0 g) jako tuhou látku (stejně jako 2-benzylisomer (19,7 g)).
δ (CDCI3): 0,99 (3H.Í). 1,76 (2H!m)! 2,86 (2H.t), 5,30 (2H,s), c; qq nu v^i i.oy,
7,17 (2H,m), 7,30 (8H,m). LRMS: m/z 397 (M+18f.
Příprava 81
1-Benzy1-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxylová kyselina
Směs nadepsané sloučeniny z přípravy 80 (13,0 g, 0,034 mol) a 6M vodného roztoku hydroxidu sodného (65 ml) byla míchána pod refluxem po dobu 2 hodin, ponechána ochladit, zředěna vodou (130 ml) a výsledná směs extrahována etherem (500ml). Míchaná vodná fáze byla zchlazena ledem, okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována dichlormethanem (500 ml celkem). Sloučené dichlormethanové extrakty byly vysušeny (síran hořečnatý) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž se získala nadepsaná sloučenina (10,0 g) jako bílá tuhá látka.
δ (CDCI3): 1,10 (3H,t), 1,78 (2H,m), 2,94 (2H,t), 5,78 (2H,s), 7,32 (5H.m).
Příprava 82 l-3enzyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid
Byl získán jako krémový prášek (79 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 81 za použití postupu z přípravy 5.
·« • · · • · • · · ·· ·· · · · • · · * • · · ·· ·*· • · · · ·· »»
117 δ (CDCI3): 1,00 (3H,t),
1,76 (2H.m), 2,90 (2H.t), 5,60 (2H.s). 7,30 (5H,m). LRMS: m/z 306 (M+18)+.
Příprava 83
4-Amino-l-benzyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid
Míchaná směs nadepsané sloučeniny z přípravy 82 (7,0g, 0/024 mol), chloridu cínatého dihydrátu (27,4 g, 0,122 mol) a ethanolu (140 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 2 h. Reakční směs byla ochlazena, zalkalizována nasyceným vodným roztokem uhličitanu amonného, zfiltrována a filtrát extrahován dichlormethanem (celkem 750 ml). Sloučené extrakty byly vysušeny (síran hořečnatý) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž se získala nadepsaná sloučenina (4,8 g) jako oranžová tuhá látka.
δ (CDCI3): 0,99 (3H.t), 1,70 (2H,m). 2,58 (2H.t), 2,94 (2H.s), 5,70 (2H,s), 7,24 (5H,m). LRMS: m/z 259 (M+1)+.
Příprava 84
5-Chlorsulfony1-2-ethoxybenzoová kyselina
Roztavená 2-ethoxybenzoová kyselina (25,0 g, 0,150 mol) byla přidána do míchané ledem chlazené směsi thionylchloridu (11 ml, 0,151 mol) a chlorsulfonové kyseliny (41,3 ml, 0,621 mol), přičemž se udržovala teplota reakční směsi pod 25 °C. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a pak nalita do míchané směsi ledu (270 g) a vody (60ml), čímž se získala našedlá sraženina. Míchání pokračovalo po dobu 1 hodiny, pak byl produkt jímán filtrací, promyt vodou a vysušen za vakua, čímž se vytvořila nadepsaná sloučenina (36,08 g) . Referenční vzorek, t.t. 115-116 °C, byl získán krystalizací z hexan:toluen. Nalezeno:
C,41,02; H.3,27. C9H9CIO5S vyžad. C.40,84; H,3,43%. δ (CDCI3): 1,64(3H.t). 4,45(2H,q), 7,26(1H,d). 8,20(1H,dd), 8,80(1H,d).
- 118 -
Příprava 85
2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulřonyl)benzoová kyselina (a) jednosfcpňový postup
1-Methylpiperazin (33,6 ml, 0,303 mol) byl přidán do míchané suspenze nadepsané sloučeniny z přípravy 84 (34,4 g, 0,130 mol) ve vodě (124 ml) při asi 10 °C, přičemž se udržovala teplota reakční směsi pod 20 °C. Výsledný roztok byl ochlazen na asi 10 °C a po 5 minutách začala krystalizace tuhé látky. Po dalších 2 hodinách byla tuhá látka jímána filtrací, promyta ledovou vodou a vysušena za vakua, čímž se získal surový produkt (36,7 g).
Vzorek (15,0 g) byl vyčištěn mícháním v refluxujícím acetonu po dobu 1 hodiny. Výsledná suspenze byla ponechána ochladit na teplotu místnosti a krystalická tuhá látka jímána filtrací a vysušena za vakua, čímž se získala nadepsaná sloučenina (11,7 g),t.t. 198-193 °C, jejíž NMR spektrum bylo identické se spektrem pro produkt z následujícího postupu (b) .
(b) dvoustupňový postup
Roztok nadepsané sloučeniny z přípavy 84 (50,0 g,
0,189 mol) v acetonu (150 ml) byl přidán po kapkách do míchané směsi 1-methylpiperazinu (20,81 g, 0,208 mol) a triethylaminu (28,9 ml, 0,207 mol), přičemž se udržovala teplota reakční směsi pod 20 °C. Během přídavku se vytvořila bílá krystalická tuhá látka a míchání pokračovalo po další 1,5 hodin. Filtrace, následovaná promytím produktu acetonem a vysušením za vakua, poskytla podvojnou hydrochloridtriethylaminovou sůl nadepsané sloučeniny (78,97 g), t.t. 166-169 °C. Nalezeno: €,51,33^ H.8,14; N,9,06; Cl,8,02. C14H20N2O5S; C6H15N; HCl vyžad. C,51,55; H.7,79; N,9,02; Cl, 7,61%. δ (DMSOd6): 1,17(9H,t), 1,32(3H,t), 2,15(3H,s), 2,47(6H,br s), 2,86(2H, brs), 3,02(6H,q). 4,18(2H,q), 7,32(1 H.d), 7,78(1 H,dd),
7,85(1 H.d).
119
Podvojná sůl (30,0 g) byla míchána ve vodě (120 ml) k vytvoření téměř čirého roztoku, z kterého rychle nastala krystalizace tuhé látky. Po 2 hodinách byla tuhá látka jímána filtrací, promyta vodou a vysušena za vakua, čímž se získala nadepsaná sloučenina (14,61 g) jako bílá tuhá látka. Referenční vzorek, t.t. 201 °C, byl získán rekrystalizací z vodného ethanolu.
Nalezeno: C,51,09; H,6,16; N,8,43. C14H20N2O5S vyžaduje
C,51,21; H.6,14; N.8,53%. δ (DMSOd6): 1,31(3H,t), 2,12(3H.s). 2,34(4H,br s), 2,84(4H, brs), 4,20(2H.q). 7,32(1 H.d). 7,80(1 H.dd), 7,86(1 H.d).
Příprava 86
1-Benzyl-4- [2-ethoxy-5- ( 4-methylpiperazin-l-ylsulf onyl) benzamido] -3-n-propylpyrazol-5-karboxamid (Benzotriazol-l-yloxy) tripyrrolidinof osf oniumhexaf luorfosfat (PyBOP, 7,6 g, 0,015 mol) byl přidán do míchaného roztoku nadepsaných sloučenin z přípravy 83 (3,8 g, 0,015 mol) a přípravy 85 (5,3 g, 0,16 mol) v dimethylformamidu (50 ml) a výsledný oranžový roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, pak nalit do vody (250 ml). Směs byla extrahována ethylacetátem (celkem 750 ml) a sloučené extrakty promyty postupně 10%ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a vodou (100 ml), vysušena (síran hořečnatý) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž se vytvořila oranžová tuhá látka. Krystalizace z ethanolu poskytla nadepsanou sloučeninu (6,76g) jako bílou krystalickou látku, t.t. 182-184 °C.
Nalezeno: C, 58,88; H. 6,27; N, 14,66.
C28H36N6O5S vyžad. C, 59,14; H.6,38; N.14,78%. δ (CDCI3): 0,97 (3H.t),
1,59 (3H,t), 1,68 (2H.m). 2,26 (3H,s), 2,47 (4H.m), 2,58 (2H,t), 3,08 (4H.m).
4,39 (2H,t). 5,62 (2H,s), 7,17 (1H,d), 7,26 (7H,m), 7,92 (1H,d), 8,62 (1H,s),
9,20 (1H,s). LRMS; m/z 569 (M+1)*.
120
Příprava 87 l-(4-Chlorbenzyl)-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (62 %) z nadepsané sloučenina z přípravy 12 a 4-chlorbenzylchloridu za použití postupu z přípravy 15A.
Nalez.::C, 65,96; H, 5,80; N, 12,77. C24H25CIN4O2 vyžad. C, 65,97; H, 5,77; •N, 12,82%. δ (CDCI3): 1.02 (3H,t), 1,18 (3H.Í). 1,88 (2H.m), 2,02 (2H,m), 2,95 (2H,t), 4,19 (2H,t), 5,74 (2H,s), 7,04 (1 H.d), 7,16 (1H,m), 7,26 (2H.d). 7,37 (2H,d), 7,44 (1H.m), 8,50 (1 H.d). 11,20 (1H,s). LRMS: m/z 437 (M+1)\
Příprava 88
1-(4-Chlorbenzyl)-5-(2-ethoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá krystalická tuhá látka (77 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 14 a 4-chlorbenzylchloridu za použití postupu z přípravy 15A.
Nalezeno: \ c, 65,34; H, 5.52; N, 13,38. C23H23CIN4O2 vyžaduje C, 65,32; H. 5,48; N, 13,25%. δ (CDCI3): 1,02 (3H,t), 1,63 (3H,t), 1,90 (2H.m). 2,96 (2H,t), 4,32 (2H,q), 5,74 (2H.s), 7,05 (1 H.d), 7,16 (1H,m), 7,28 (2H.d).
7,38 (2H,d), 7,46 (1H,m), 8,50 (1H,d), 11,20 (1H,s). LRMS: m/z 423 (M+1)+.
Příprava 89
2-( 4-Brombenzy])-5- ( 2-ethoxyf enyl) -3-n-propyl-2,6-dihydro-7tIpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bezbarvý olej (54 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 14 a 4-brombenzychloridu za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDC!3): 0,94 (3H,t), 1,58 (3H,t), 1,73 (2H,m), 2,08 (2H.t).
4,08 (2H,q), 5,50 (2H,s), 7,08 (4H,m), 7,44 (3H,m), 8,38 (1 H.d). 10,89 (1H,s).
LRMS: m/z 484 (M+18)*.
- 121 -
• · ♦ • · · « · • ·
• · · · • • • · • • • •
• · • • « * • •
•
• · • • • • • • •
• · · · · · · ·· • · · • · ··
Příprava 90
1-(2-Kyanbenzyl)-5-(2-ethoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako tuhá látka (17 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 14 a 2-kyanbenzylbromidu za použití postupu z přípravy 15D. Nalezeno:
C, 69,58; H, 5,60; N. 16,90. C24H23N5O2 vyžad. C. 69,72; H, 5,61; N, 16,94%. δ (CDCI3): 1,03 (3H,t), 1,60 (3H,t), 1,90 (2H,m), 2,98 (2H,t), 4,30 /nt 1 o no /011 *7 nc /Oi_i 7 1fi /11-1 rró 7 /11-1 m) 7 46 /9H rró 7 Gfi
O,uo (rrí.o/, i 7v.z i,h /, .,· v v\ ···.··,, T — (1H,d), 8,54 (1H,d), 11,20 (1H,s). LRMS: m/z 414 (M+1)+.
Příprava 91
1-(4-Karbamoylbenzyl)-5-(2-ethoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (73 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 14 a 4-karbamoylbenzylchloridu za použití postupu z přípravy 15A.
Nalez. :C, 66,22; H, 5,81; N, 16,06. C24H25N5O3 vyžad. c_ 66>81; H> 5>84;
N, 16,23%. δ (CDCI3): 1,02 (3H,t), 1,62 (3H,t), 1,90 (2H,m), 2,96 (2H,t), 4,30 (2H,q), 5,59 (1 H,s), 5,82 (2H,s), 6,00 (1H,s), 7,05 (1 H.d), 7,16 (1H,m), 7,45 (3H,m), 7,78 (2H,d), 8,52 (1H,d), 11,24 (1H,s). LRMS: m/z 432 (M+1)+.
Příprava 92
2-(4-Xarbamoylbenzyl)-5-(2-ethoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7K-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (47 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 14 a 4-karbamoylbenzylbromidu za použití postupu z přípravy 15B.
Nalez.ř. 66,10; Η, 5,78; N, 16,02. C24H25N5O3; 0,07 CH3CO2CH2CH3 vyžad. C. 66,63; H, 5,89; N. 16,00%. δ (CDCI3): 0,95 (3H,t). 1,59 (3H,t).
1,74 (2H,m), 2,86 (2H.Í), 4,30 (2H,q). 5,59 (2H.S), 5,68 (1 H,s), 6,12 (1 H.s),
7,03 (1 H.d). 7,12 (1H,m). 7,26 (2H,d), 7,45 (1H,m), 7,79 (2H,d), 8,40 (1 H.d).
10,92 (1H,s). LRMS: m/z 432 (M+1)*.
Příprava 93
5-(2-Ethoxyfenyl)-1-(2-nitrobenzyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
122
Byl získán jako našedlá tuhá látka (39 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 14 a 2-nitrobenzylchloridu za použití postupu z přípravy 15A.
Nalezeno: C, 63,62; H. 5,32; N. 16,07. C23H23N5O4 vyžad. C. 63,73; H.
5,35; N. 16,16%. δ (CDCI3); 1,05 (3H,t), 1,60 (3H,t), 1,92 (2H.m), 3,00 (2H,t),
4,32 (2H,q), 6,25 (2H,s), 6,70 (1H,d), 7,06 (1 H,d), 7,18 (1H,m), 7,45 (3H,m),
8,14 (1 H.d), 8,54 (1 H.d), 11,24(1 H.s). LRMS: m/z 434 (M+1)+.
Příprava 94
1-(2-Nitrobenzyl)-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (46 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy .12 a 2-nitrobenzylchloridu za použití postupu z přípravy 15A.
£(CDCI3): 1,02 (3H,t), 1,15 (3H.t). 1,90 (2H,m), 2,00 (2H.m). 2,99 (2H,t), 4,20 (2H.t). 6,24 (2H,s). 6,66 (1H,d), 7,04 (1H,d), 7,18 (1H,m), 7,45 (3H.m). 8,14 (1H,d). 8,54 (1H,d), 11,26 (1H,s). LRMS: m/z 448 (M+1)+.
Příprava 95
5-(2-Ethoxyfenyl)-1-(4-nitrobenzyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
- 123 -
Byl získán jako krystalická tuhá látka (61 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 14 a 4-nitrobenzylchloridu za použití postupu z přípravy 15A.
Nalezeno: C, 63,59; H, 5,31; N. 16,02. C23H23N5O4 vyžad. C, 63,73; H.
5,35; N. 16,16%. δ (CDCI3): 1,02 (3H,t), 1,60 (3H.t). 1,88 (2H,m), 2,97 (2H,t),
4,30 (2H,q), 5,84 (2H,s), 7,04 (1H,d), 7,16 (1H,m), 7,46 (1H,m), 7,52 (2H,d),
8,18 (2H,d), 8,50 (1H.d), 11,26 (1H,s). LRMS: m/z 434 (M+1)\
Příprava 96
5-(2-Ethoxyfenyl)-2-(4-nitrobenzyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá tuhá látka (30 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 14 a 4-nitrobenzylbromidu za použití postupu z přípravy 15C.
δ (CDCI3): 0,98 (3H,t), 1,60 (3H,t), 1,76 (2H,m). 2,90 (2H,t). 4,30 (2H,q),
5,64 (2H,s). 7,05 (1 H.d). 7,14 (1H,m), 7,36 (2H,d), 7,46 (1H,m), 8,20 (2H.d).
8,41 (1H,d), 10,98 (1H,s). LRMS: m/z 434 (M+1)*.
Příprava 97 —(2-Aminobenzyl)-5-£5-[4-(2-t-butyldimethylsilyloxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
Imidazol (39 mg, 0,57 mmol) a t-butyldimethylsilylchlorid (59 mg, 0,40 mmol) byly přidány do míchaného roztoku nadepsané sloučeniny z příkladu 53 (233 mg, 0,38 mmol) v dichlormethanu (4 ml) a směs míchána při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Byla přidána voda (5 ml), vodná fáze byla oddělena a extrahována dichlormethanem (20 ml), pak byly sloučené organické roztoky vysušeny (síran sodný) a odpařeny za sníženého tlaku
124
Výsledný žlutý olej byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi pentan:ethylacetat (1:1) jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (212 mg) jako bezbarvý olej.
(CDCI3): 0,00 (6H,s), 0,85 (9H,s), 1,02 (3H,t), 1,20. (3H,t), 1,88 (2H,m), 2,06 (2H,m), 2,52 (2H,t), 2,62 (4H,m), 2,95 (2H,t), 3,08 (4H,m), 3,66 (2H,t). 4,26 (2H,t), 5/9 (2H,s). 7,18 (2H,m), 7,36 (1H,m), 7,60 (1H,d), 7,70 (1H,d), 7,82 (1H,d), 8,80 (1H,s), 9,70 (1H,s), 10,98 (1 H.s).
LRMS: m/z 724 (M+1)+.
Příprava 98
5-^5-[4-(2-t-Butyldimethylsilyoxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl'J -2-n-propoxyf enyl| -1- ( 2-methansulfonamidobenzyl) -3-n-propyl-l ,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
Methansulfonylchlorid (24 mikrol, 0,30 mmol) byl přidán do míchaného ledem chlazeného roztoku nadepsané sloučeniny z přípravy 97 (200 mg, 0,28 mmol) v pyridinu (3 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, pak byla odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl upraven vodou (10 ml) a výsledná suspenze extrahována ethylacetatem (celkem 40 ml). Sloučené extrakty byly vysušeny (síran sodný) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž se získal žlutý olej, který byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi pentan:etnylacetat (1:1) jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (145 mg) jako bezbarvý olej.
δ (CDCI3): 0,00 (6H,s), 0,85 (9H,s), 1,02 (3H,t), 1,20 (3H.t). 1,88 (2H,m), 2,06 (2H,m), 2,52 (2H,t), 2,62 (4H,m), 2,95 (2H.Í), 3,08 (4H,m), 3,66 (2H,t), 4,26 (2H,t), 5,79 (2H,s), 7,18 (2H,m), 7,36 (lH,m), 7,60 (1H,d), 7,70 (1 H.d). 8,80 (1H,s), 9,70 (1H,s), 10,98 (1H,s). LRMS: m/z 802 (M+1)*.
125
Příprava 99
5-( 2-Ethoxyfenyl) -3-n-propyl-l-(4-sulfamoylbenzyl) -1,6-dihydro7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako tuhá látka (51 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 154 a 4-sulfamoylbenzylchloridu (J.Med.Chem., 1986, 29, 1814) za použití postupu z přípravy 15A.
Nalezeno: C, 58,78; H, 5.37; N, 14,83.
C23H25N5O4S vyžad. C, 59.08; H, 5,39; N, 14,98%. δ (DMSOd6): 0,90 (3H,t),
1,32 (3H.t), 1,74 (2H,m), 2,79 <2H,t). 4,14 (2H,q), 5,78 (2H,s), 7,04 (IH.m),
7,16 (1H,d), 7,28 (2H,s), 7,38 (2H,d), 7,45 (1H,m), 7,66 (1 H.d), 7,78 (2H,d),
12,02 (1 H.s). LRMS: m/z 468 (M+1)+.
Příprava 100 l-Benzyloxykarbonylmethyl-5- ( 2-n-propoxyf enyl) 3-n-propyl-l, 5dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (28 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a benzylbromacetatu za použití postupu z přípravy 15D.
£(CDCI3): 1,02 (3H,t), 1,17 (3H,t), 1,90 (2H,m), 2,02 (2H,m), 2,97 (2H,t), 4,19 (2H,t), 5,21 (2H,s), 5,42 (2H,s), 7,06 (1H,d), 7,17 (1H,m), 7,33 (5H,m), 7,47 (1H,m), 8,50 (1H,d), 11,23 (1H,s). LRMS: m/z 461 (M+1)*.
Příprava 101 l-Xarboxymethyl-5- ( 2-n-propoxyf enyl) -3-n-propyl-l, 6-dihydro71-I-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako béžová tuhá látka (92 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 100 za použití postupu z přípravy 69.
δ (CDCI3): 1,04 (3H.t). 1,18 (3H,t), 1,91 (2H,m), 2,01 (2H,m), 2,97 (2H,t), 4,20 (2H,t), 5,41 (2H,s), 7,06 (1H,d), 7,17 (1H,m), 7,48 (1H,m), 8,51 (1 H.d), 11,36 (1H,s).
LRMS: m/z 371 (M+1)+.
126
Příprava 102
1-(N-Ethylkarbamoylmethyl) -5 - (2-n-propoxyf enyl) -3-n-propyl1, S-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
N-Methylmorfolin (91 mikrol, 0,83 mmol) byl přidán do míchaného roztoku nadepsané sloučeniny z přípravy 101 (93 mg, 0,23 mmol) v dichlormethanu (5 ml) pod atmosférou dusíku a výsledný roztok byl ochlazen v ledové lázni. Byl přidán ethylaminhydrochorid (24 mg, 0,30 mmol), 1-hydroxybenzotriazolhydrat (41 mg, 0,30 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (73 mg, 0,38 mmol), pak byla výsledná směs nechána ohřát na teplotu místnosti, míchána po dalších 20 hodin a odpařena za sníženého tlaku.
Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetat (10 ml) a 2M chlorovodíkovou kyselinu (10 ml), oddělená vodná fáze byla promyta ethylacetátem (10 ml) a sloučené organické roztoky byly postupně promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a solankou (10 ml), vysušeny (síran hořečnatý) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž se získala nadepsaná sloučenina (89 mg) jako krémová tuhá látka.
δ (CDCI3): 1,03 (3H,t), 1,10 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,90 (2H,m), 2,01 (2H,m), 2,98 (2H,t), 3,36 (2H,m), 4,19 (2H,t), 5,23 (2H,s), 6,22 (1H,s), 7/6 (1 H.d), 7,18 (1H,m), 7,49 (1H,m), 8,52 (1H,d), 11,29 (1H,s).
LRMS: m/z 398 (M+1)+.
Příprava 103
1- [n- ( 2-Methoxy ethyl) karbamoylmethyl] -5-(2-n-propoxyfenyl) 3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3 —dJ pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílý prášek (44 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 101 a 2-methoxyethylaminu za použití postupu z přípravy 102.
127
δ (CDCI3): 1,03 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,88 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,98 (2H,t), 3,29 (3H,s). 3,42 (4H.m), 4,21 (2H,t), 5,29 (2H,s), 6,45 (1H,s). 7,04 (1H.d). 7,15 (1 H.d), 7,48 (1H,m), 8,50 (1H.d). 11,27 (1H,s).
LRMS: m/z 428 (M+1)*.
Příprava 104 l-(Morfolin-4-ylkarbonylmethyl)-5-( 2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-1,S-didhydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako krémová pěna (95 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 101 a morfolinu za použití postupu z přípravy 102.
ÍÍCDCIj): 1,03 (3H,t), 1,19 (3H.t). 1,90 (2H,m). 2,00 (2H,m), 2,98 (2H,t), 3,503,78 (8H,m), 4,19 (2H,t). 5,45 (2H,s). 7,05 (1H,d), 7,18 (1H,m), 7,46 (1H,m), 8,50(1 H.d), 11,20(1H,s). LRMS: m/z 440 (M+1)*,
Příprava 105
2-(N-Ethylkarbamoylmethyl)-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílý prášek (58 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 69 a ethylaminhydrochloridu za použití postupu z přípravy 102.
δ (CDCI3): 1,10 (3H.t). 1,05 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,82 (2H,m).
2,02 (2H,m), 3,00 (2H,t). 3,30 (2H,m), 4,19 (2H,t), 4,99 (2H,s). 6,23 (1 H.s).
7,07 (1 H.d). 7,15 (1H,m), 7,48 (1H.m), 8,42 (1H,d). 11,00 (1H.s). LRMS: m/z 398 (M+1)*.
Příprava 106
2- |'n-( 2-Methoxyethyl)karbamoylmethyl] -5-( 2-n-propoxyf enyl) 3- n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
• · · · · · · · · «··· ··· ·· ··· ·· ··
128
Byl získán jako krémová pěna (74 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 69 a 2-methoxyethyaminu za použití postupu z přípravy 102.
δ (CDCI3): 1,02 (3H,t), 1.15 (3H,t), 1,84 (2H,m), 2,00 (2H,m), 3,00 (2H,t), 3,28 (3H,s), 3,40 (4H,m), 4,19 (2H,t), 5,00 (2H,s), 6,40 (1H,s), 7,06 (1H,d),
7,16 7,46 (1H,m), 8,43 (1 H,d), 10,97 (1H,s). LRMS: m/z 428 (M+1)+.
Příprava 107
1- (ílorf olin-4-ylkarbonylmethyl) -5- ( 2-n-propoxyfenyl) -3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (55 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 69 a morfolinu za použití postupu z přípravy 102.
<F(CDCI3): 1,05 (3H,t), 1,13 (3H,t). 1,91 (2H,m), 2,00 (2H,m), 3,01 (2H,t), 3,66 (8H,m), 4,17 (2H,t), 5,20 (2H,s), 7,04 (1H,d), 7,15 (1H,m). 7,45 (1H,m), 8,41 (1 H,d), 10,36 (1H,s). LRMS: m/z 440 (M+1)+.
Příprava 103
4- (2S-Chlorpropanoyl)morfolin
N-Methylmorfolin (1,5 ml, 13,8 mmol) následovaný 1-hydroxybsnzotriazolem (1,483 g, 11,0 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridem (2,317 g, 12,0 mmol), byly přidány do míchaného ledem chlazeného roztoku
5- (-)-2-chlorpropionové kyseliny (1,0 g, 9,2 mmol) v dichlormethanu (30 ml) a výsledný roztok byl míchán při asi 0 °C po dobu 45 minut. Pak byl přidán morfolin (2,4 ml, 27,6 mmol), chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 66 hodin, pak odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetat a vodu, pak byla separovaná organická fáze promyta solankou, vysušena (síran
129 horečnatý a odpařena za sníženého tlaku. Výsledný žlutý olej byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsí hexan:ethylacetat (3:1 a pak 2:1) jako eluentů, čímž se získala nadepsaná sloučenina (57 mg) jako bezbarvý °lsj· [a]25 + 51° (c = 0,1, CH3OH). δ (CDCI3): 1,67 (3H,d), 3,42-3,89 (8H,m), 4,53 (1H,q). LRMS: m/z 195 (M+NH4)+.
Příprava 109
1-[lS-(Morfolin-4-ylkarbonyl)ethyl]-5-(2-n-propoxyfenyl)-3n-propyl-1,5-dihydro-7H-pyrazolo(4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (44 %) z nadepsaných sloučenin z přípravy 12 a přípravy 108 za použití postupu z přípravy 1 5 B .
δ (CDCI3): 1,02 (3H,t), 1,18 (3H.t). 1,78 (3H,d), 1,88 (2H,m), 2,03 (2H,m). 2,98 (2H,m), 3,40-3,74 (8H,m), 4,20 (2H,t), 6,18 (1H,q), 7,06 (1H,d), 7,16 (1H,m),
7,46 (1H,m), 8,52 (1H,d), 11,24 (1 H,s). LRMS: m/z 454 (M+1)+.
Příprava 110
1-[lS-(Morfolin-4-ylkarbonyl)ethyl]-5-(2-n-propoxyfenyl)-3n-propyl-2,6-dihydro-7II-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (33 %) z nadepsaných sloučenin z přípravy 12 a přípravy 108 za použití postupu z přípravy 15B.
(CDCI3): 1,05 (3H,t), 1,15 (3H,t), 1,82 (3H,d), 1,90 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,98 ?H,m), 3,30 (2H,m), 3,48 (2H,m). 3,66 (4H,m), 4,19 (2H,t), 5,58 (1H,q), 7,06 IH.d), 7,47 (1H,m), 8,40 (1H,d), 10,94 (1H,s). LRMS: m/z 454 (M+1)+. prava 111
2R-Chlorpropanoyl)morfol:
Lín
Byl získán jako bleděžlutý olej (16 %) z R-(+)-2-chior- 130 -
propionové kyseliny a morfolinu za použití postupu z přípravy 108.
[a]25 -46° (c = 0,1, CH3OH). δ (CDCI3): 1,69 (3H,d), 3,49-3,87 (8H,m),
D
4,53 (1H,q). LRMS: m/z 195 (M+NH4)+.
Příprava 112
1” [lR- (řlorf olin-4-ylkarbonyl) ethyl] -5- ( 2-n-propoxyf enyl) -3n-propyl-1,6-didhydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá tuhá látka (8 %) z nadepsaných sloučenin z přípravy 12 a přípravy 111 za použití postupu z přípravy 153.
δ (CDCI3): 1,02 (3H,t). 1,18 (3H,t), 1,79 (3H,d), 1,91 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,98 (2H,m), 3,40-3,76 (8H.m) 4,20 (2H,t). 6,19 (1H,q), 7,06 (1H.d). 7,18 (1H,m), 7,46 (1H,m), 8,52 (1H,d), 11,24 (1H,s). LRMS: m/z 454 (M+1)+.
Příprava 113
2- [lR- (i-Iorf olin-4-ylkarbonyl )ethy]j-5- ( 2-n-propoxyf enyl) -3-npropyl-2,5-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutý prášek (23 %) z nadepsaných sloučenin z přípravy 12 a přípravy 111 za použití postupu z přípravy 15B δ (CDCI3): 1,04 (3H,t). 1,14 (3H.t). 1,82 (3H,d), 1,92 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,99 (2H,m). 3,30 (2H,m), 3,48 (2H.m), 3,63 (4H.m). 4,19 (2H,t), 5,59 (1H,q). 7,06 (1H,d), 7,16 (1H,m), 7,45 (1H,m). 8,40 (1 H.d). 10,95 (1H,s). LRMS: m/z 454 (M+1)+.
Příprava 114
1-(2-Morfolin-4-ylethyl)-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
131
Byl získán jako čirý olej (40 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a volné báze z 4-(2-chlorethyl)morfolinhydrochloridu za použití postupu z přípravy 15B.
• δ (CDCI3): 1,03 (3H.t), 1,15 (3H,t), 1,88 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,52 (4H,m), 2,88 (2H,t), 2,93 (2H,t), 3,62 (4H,m). 4,19 (2H,t), 4,70 (2H,t), 7,04 (1 H.d). 7,15 (1H,m), 7,44 (1H,m), 8,50 (1 H,d), 10,65 (1H,s). LRMS: m/z 427 (M+2)+.
Příprava 115
2-(2-Morfolin-4-ylethyl)-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,5dihydro-7H-pyrazolo[4 z 3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá pěna (24 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a volné báze z 4-(2-chlorethyl-morfolinhydrochloridu za použití postupu z přípravy 15B.
Nalezeno: C, 63,90; H,
7,33; N, 16,21. C23H3,N5O3; 0,10 CH2CL vyžad., c, 63,93; H, 7,25; N.
16,14%. δ (CDCI3): 1,06 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,88 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,52 (4H,m). 3,00 (4H,m). 3,69 (4H,m), 4,18 (2H,t), 4,42 (2H,t), 7,04 (1H,d), 7,14
7,45 (1H,m), 8,40 (1H,d), 10,85 (1H.s). LRMS: m/z 426 (M+1)+.
Příprava 115
2-^2-(4-Methylpiperazin-l-yl)ethyl]-5-(2-n-propoxyfenyl)-3n-propyl-2,S-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (17 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 1-(2-chlorethyl)-4-methylpiperazinu (Europ. J. Med. Chem.z 1395, 30, 77) za použití postupu z přípravy 15B. <5(CDC13):
1,05 (3H,t), 1,12 (3H,t), 1,86 (2H,m), 1,98 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,44 (4H,m),
2,58 (4H,m), 2,97 (4H,m), 4,17 (2H,t). 4,39 (2H,t), 7,03 (1 H.d), 7,12 (1H,m)
7,44 (1H,m), 8,40 (1H,d). 10,85 (1 H.s). LRMS: m/z 439 (M+1)
99 • ·· • ·· ··
• · 9 9 • • • · • • • •
• • • • • • • •
•
• ···· • ··· • ·· • • • · · • ·· • • • · •
132
Příprava 117
1-(2-Chlorethyl)pyrazol l-Brom-2-chlorethan (6,0 ml, 72 mmol) byl přidán po kapkách pod atmosférou dusíku do živě míchané ledem chlazené směsi pyrazolu (5,0 g, 73 mmol), uhličitanu draselného (10,0 73 mmol) a acetonu (95 ml). Po 3 hodinách byla chladicí láze odstraněna a reakční směs míchána při teplotě místnosti po další 3 dny, pak byla zfiltrována. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku a zbytek vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použiti směsi dichlormethan:methanol (97:3) jako eluentu, čímž ss získala nadepsaná sloučenina (1,62 g) jako čirý olej .
δ (CDCI3): 3,90 (2H,m), 4,42 (2H,m),
6,23 (1H,s). 7,63 (1H,s), 7,65 (1H,s). LRMS: m/z 131 (M+1)+.
Příprava 118
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(2-pyrazol-l-ylethy1)-2,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (63 %) z nadepsaných sloučenin z přípravy 12 a přípravy 117 za použití postupu z přípravy 153.
δ (CDCI3): 0,82 (3H,t), 1,10 (3H,t), 1,56 (2H,m), 1,98 (2H,m), 2,47 (2H,t), 4.16 (2H,t), 4,64 (2H,m), 4,78 (2H,m), 6,02 (1H,s), 6,88 (1H,s), 7,00 (1H,d), 7,04 (1H,m), 7,40 (1H,m), 7,50 (1H.m), 8,36 (1H,d), 10,58 (1H,s). LRMS: m/z 407 (M+1)+.
Příprava 119 l-(2-Chlorethyl)-1,2,3-triazol í-lethoxid sodný (7,0 g, 121 mmol) byl přidán do míchaného ledem chlazeného roztoku 1,2,3-triazolu (8,4 g, 121 mmol) ·· · ·· · ·· • * · · · v·· · »·' • « φ·· ··· ·· • · · · · ··· ···· ··· ·· ··· ··
- 133 v methanolu (125 ml), načež následoval přídavek po kapkách l-brom-2-chlorethanu (10,0 ml, 121 mmol). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 dní, pak byla odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetat (125 ml) a solanku (100 ml), pak byla oddělená organická fáze vysušena (síran hořečnatý) a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan:methanol (96:4) jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (2,19 g) jako čirý olej.
δ (CDCI3): 3,88 (2H,m), 4,68 (2H,m),
7,50 (1H.s). 7,60 (1H,s). LRMS: m/z 132 (M+1)+.
Příprava 120
5- ( 2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-[2-(1,2,3-triazol-l-yl)ethyl] 2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (60 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a přípravy 119, za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDCI3): 0,82 (3H.t), 1,07 (3H,t), 1,50 (2H.m), 1,96 (2H,m). 2,56 (2H,t), 4,08 (2H,t), 4,72 (2H,t), 5,04 (2H,t). 7,00 (1 H.d), 7,04-7,08 (2H,m), 7,40 (1H,m),
7,46 (1H,s), 8,38 (1H,d), 10,96 (1H,s). LRMS: m/z 408 (M+1)+.
Příprava 121
1-(2-Chlorethy1)-1,2,4-triazol
Byl zíáskán jako čirý olej (22 %) z 1,2,4-triazolu a l-brom-2-chlorethanu za použití postupu z přípravy 117.
<T(
CQC13):
3,79(2H,m), 4,18(2H,m), 7,84(lH,s), 8,04(lK,s) • · ·
- 134 Příprava 122
5-( 2-n-Propoxyf enyl) -3-n-propyl-2- [2-( 1,2,4-triazol-l-yl) ethyl] 2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (32 %) z nadepsaných sloučenin z přípravy 12 a přípravy 121 za použití postupu z přípravy 15B.£(CDC13( : 0,83(311,t), l,ll(3H,t), l,58(2H,m), 1,98(211,m), 2,50(2H,t), 4,15(211,t), 4,53(2íi,t, 4,88(2x1,t), 7,00(lH,d), 7,06(lH,m), 7,40(lII,m), 7,68(lH,s), 7,92(lH,s), 8,32(lH,d),
10,90 (III, s). LRMS: m/z 403 (il+l) + .
Příprava 123
2- ( 2-IIitrof enyl )-5-( 2-n-propoxyf enyl) -3-n-propyl-2,5-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Získán jako žlutý prášek (60 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 2-fluornitrobenzenu za použití postupu z přípravy 153.
<T(CDC1,): 0,90(311,t), l,07(3H,t), l,76(2H,m), l,99(2H,m),
O
2,84(2H,t), 4,15(2H,t), 7,01(lH,d), 7,10(lH,t), 7,43(lK,t),
7,58(111,d), 7,70(lH,t), 7,73(lH,t), 3,16(lH,d), 8,42(lH,m),
10,93 (lil, s ) 4 LRMS: m/z 434 (Μ+1)Ψ.
Příprava 124
2-( 4-Nitrofenyl) -5- (2-n-propoxyf enyl) -3-n-propyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo f4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá tuhá látka (72 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 4-fluornitrobenzenu za použití postupu z přípravy 153.
δ (CDCI3): 0,96 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,80 (2H,m), 2,02 (2H,m), 3,12 (2H,t), 4,20 (2H.t), 7,08 (1H,d), 7,18 (1 H.t), 7,49 (1 H.t), 7,84 (2H,d), 8,45 (3H,m), 11,03 (1H,s). LRMS: m/z 434 (M+1f.
• 4 44 » 4 4 « ► 4 4 <
135
Příprava 125
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-pyrimidin-2-yl-2,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrmidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (26 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 2-chlorpyrimidinu za použití postupu z přípravy 15B.
5(CDCI3): 1,00 (3H,t), 1/7 (3H,t), 1,80 (2H.m). 2,01 (2H,m), 3/8 (2H.t). 4/9 (2H,t), 7,05 (1 H.d). 7,17 (1H,m), 7,40 (1H,m), 7/6 (1H.m). 8,50 (1H.d). 8,92 (2H.d), 10,98 (1H.s). LRMS: m/z 391 (M+1)+.
Příprava 126
2-Cyklobutylmethyl-5-(2-ethoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán (25 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 14 a methansulfonyloxymethylcykiobutanu (J.Chem.Soc.Perkin II, 1981, 970), za použití postupu z přípravy 15C.
Nalezeno: C, 68 ,62; H, 7/3; N, 15,21. C21H26N4O2 vyžad. c. 68,83; H. 7,15; N, 15,29%. δ (CDCI3): 1,05 (3H,t),
1,58 (3H,t), 1,88 (6H,m), 2,07 (2H.m). 2,88 (3H,s). 4,30 (4H,m), 7,03 (1 H.d).
7/2 (1H,m), 7/4 (1H,m), 8,40 (1 H.d). 10,84 (1H,s). LRMS: m/z 367 (M+1) .
Příprava 127
2-Cyklobutylmethyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl lzískán jako bílá tuhá látka (23 %) z ndepsané sloučeniny z přípravy 12 a methansulfonyloxymethylcykiobutanu (J.Chem.Soc.Perkin II, 1981, 970) za použití postupu z přípravy 15C.
»· · ·· *· • « ·· · · · · • · · · · · · • · · ·· ·· · • · · · · · · «· ··· ·· ·*
136 δ (CDCI3): 1,05 (3H.t).
1/2 (3H,t), 1,84-2.,06 (10H,m), 2,98 (3H,m), 4,17 (2H,t), 4,32 (2H,d), 7,04 (1H,d), 7,12 (1H,m), 7,44 (1H,m), 8,39 (1 H.d), 10,70 (1H,s). LRMS: m/z 381 (M+1)+.
Příprava 128
Methyl-2-(2-methoxyethoxy)benzoat
Diethylazodikarboxylat (7,0 g, 40,4 mmol) byl přidán po kapkách do míchaného roztoku methylsalicylatu (5,1 g, 33,5 mmol), 2-methoxyethanolu (2,5 g, j4,1 mmol) a trifenylfosfinu (10,6 g, 40,4 mmol), pak byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl triturován eherem, zbývající směs zfiltrována, filtrát odpařen za sníženého tlaku a výsledný zbytek vyčištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu pentan:ether (100:0 až 80:20), čímž se získala nadepsaná sloučenina (4,80 g, 68 %) jako bezbarvý olej.
δ (CDCI3):3,51 (3H,s), 3,85 (2H,t), 3,92 (3H,s), 4,23 (2H,t), 7,03 (2H,m), 7,48 (1H,m), 7,83 (1H,d).
Příprava 129
2-(2-Methoxyethoxy)benzoová kyselina
Směs nadepsané sloučeniny z přípravy 128 (4,8 g, 22,8 mmol) a 211 vodného roztoku hydroxidu sodného (25 ml, 50 mmol) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, pak byla promyta etherem. Výsledný vodný roztok byl okyselen na pil 3 pomocí 1M chlorovodíkové kyseliny a extrahován dichlormethanem (3.50 ml). Sloučené extrakty byly vysušeny (síran hořečnatý) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž se získala nadepsaná sloučenina (4,16 g, 93 %) jako olej.
. δ (CDC13): 3,50 (3H,s). 3,86 (2H,t), 4,41 (2H,t), 7,08 (1H,d), 7,19 (1H,m), 7,58 (1H,m), 8,22 (1H.d).
φφ ·· φ φ · φ • φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ ·· φφ · φ« < · ·· φ·· φ · · · φ φ φφφ φφφφ φφφ ·· φφφ
137
Příprava 130
3-Ethy1-4-nitr0-2-(pyridin-2-yl)methylpyrazol-5-karboxamid
Směs nadepsané sloučeniny z přípravy 5 (20,0 g, 109 mmol), 2-chlormethylpyridinhydrochloridu (17,9 g, 109 mmol)7 uhličitanu česného (74,7 g, 222 mmol) a dimethylformamidu (120 ml) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, a pak odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan (100 ml) a vodu (100 ml), pak byla vodná fáze separována a extrahována dichlormethanem (3.100 ml). Organická fáze byla přidána k extraktům a sloučené dichlormethanové roztoky byly vysušeny (síran hořečnatý) a odpařeny za sníženého tlaku. Krystalizace zbytku ze směsi dichlormethanzmethanol poskytla 1-isomer nadepsané sloučeniny, to je 3-sthyl-4-nitro1-(pyridin-2-yl)methylpyrazol-5-karboxamidu.
Mateční louh byl odpařen za sníženého tlaku a zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethanzmethanol (100:0 až 95:5), čímž se získala nadepsaná sloučenina (17,36 g, 58 %) jako bílá tuhá látka.
δ (CDCI3): 1,16 (3H,t), 3,06 (2H,q),
5,48 (2H,s), 5,88 (1H,s). 7,19 (1H,d), 7,27 (2H,m), 7,70 (1H,m), 8,57 (1 H.d).
Příprava 131
4-Amino-3-ethy1-2-(pyridin-2-ylJmethylpyrazol-5-karboxamid
Byl získán jako bílá tuhá látka (87 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 130 za použití postupu z přípravy 7 s výjimkou, že hydrogenace byla prováděna pouze 4 hodiny.
δ (CDCI3): 1,03 (3H,t), 2,53 (2H,q), 4,00 (2H,s),
5,22 (1H,s). 5,36 (2H,s), 6,60 (1H,s), 6,81 (1 H.d). 7,20 (1H,m), 7,62 (1H,m).
8,57 (1H,d). LRMS: m/z 246 (M+1)+.
- 138 -
Příprava 132
3-Ethyl-4- [2 -( 2-methoxyethoxy)benzamido] - 2-(pyridin-2-yl )methylpyrazol-5-karbaoxamid
Oxalylchlorid (3,05 g, 24 mmol) byl přidán po kapkách do míchaného roztoku nadepsané sloučeniny z přípravy 129 (2,35 g, 12 mmol) a dimethylformamidu (5 kapek) v dichlormethanu (40 ml) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a pak odpařena za sníženého tlaku.
Roztok zbylého surového acvlchloridu v dichlormethanu (20 ml) byl přidán do míchané suspenze nadepsané sloučeniny z přípravy 131 (2,45 g, 10 mmol) ve směsi triethylaminu (5,05 g, 50 mmol) a dichlormethanu (20 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a pak odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetat (50 ml) a vodu (20 ml), pak byla organická fáze postupně promyta 1M vodným roztokem kyseliny citrónové (20 ml), 2M vodným roztokem hydroxidu sodného (20 ml) a solankou (20 ml), vysušena (síran hořečnatý) a odpařena za sníženého tlaku.
Surový produkt byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan: methanol (100:0 až 93:7), čímž se získala nadepsaná sloučenina (3,19 g, 75 %) jako pěna.
. δ (CDCI3): 1,08 (3H,t), 2,84 (2H,q), 3,36 (3H.s), 3.94 (2H,t), 4.40 (2H,t), 5.27 (1H,s), 5.48 (2H,s). 6.73 (1H,s), 6.92 (1H,d), 7,07 (2H,m), 7,22 (1H,m), 7,45 (1H.m). 7,65 (1H,m), 8,23 (1H,d), 8,59 (1 H,d), 10,34 (1H,s). LRMS; m/z 424 (M+1)+.
Příprava 133
3-Ethyl-5- [2-( 2-methoxyethoxy)fenyl] -2-(pyridin-2-yl )methyl2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
t.Butoxid draselný (1,12 g, 10 mmol) byl přidán do
• ·
139 míchaného roztoku nadepsané sloučeniny z přípavy 132 (3,15g, 7,45 mmol) v n-propanolu (40 ml) a reakční směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 5 hodin, a pak byla ponechána zchladnout. Byl přidán ethylacetát (60 ml) a výsledná směs promyta postupně 11-1 vodným roztokem kyseliny citrónové (25 ml) a solankou (25 ml), vysušena (síran hořečnatý) a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan:methanol (100:0 až 95:5), čímž se získala nadepsaná sloučenina (2,17 g, 72 %) .
8,34 (1 H.d), 8,57 (1 H,d), 11,03 (1 H.s). LRMS: m/z 407 (M+2)+.
Příprava 134
5-Chlorsulfony1-2-n-propoxybenzoová kyselina
Tříhrdlá baňka, vybavená 5M vodným vymývacím hydroxidem sodným (550 ml), byla naplněna thionylcnloridem (40 ml, 0,55 mol) a chlorsulfonovou kyselinou (150 ml, 2,26 mol) a míchaná směs byla ochlazena na asi -10 °C. Pak byl přidán roztok 2n-propoxybenzoové kyseliny (100 g, 0,55 mol) v dichlormethanu (200 ml) během 20 minut, což zajistilo, že reakční teplota byla udržována pod 5 1OC, pak byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti. Výsledný roztok byl přidán během 1 hodiny do míchané ledově chladné vody, přičemž se udržovala teplo ta asi 0 °C amíchání pokračovalo po dalších 30 minut. Směs byla zfiltrována a tuhá látka takto získaná byla promyta studenou vodou (100 ml) a vysušena za vakua, čímž se získala nadepsaná sloučenina (122,2 g, 80 %) jako bílá tuhá látka.
δ (DMSOds): 1,13 (3H,t), 2,00 (2H,m), 4,32 (2H,t),
7,23 (1H,d), 8,21 (1H,m), 8,82 (1H,d).
- 140 -
Příprava 135
5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxybenzoová kyselina
1-Ethylpiperazin (135 ml, 1,S3 mol) byl přidán během 10 minut do míchané, ledem chlazené suspenze nadepsané sloučeniny z přípavy 134 (295,5 g, 1,063 mol) ve vodě (1,2 1), načež následoval přídavek vodného roztoku hydroxidu sodného 50 % hm/obj (64 ml, 0,33 mol) takovou rychlostí, aby se udrželo pH 6 až 7. Reakční směs byla míchána při teplotě nižší než 10 °C po dobu 2 hdin, pH nastaveno na 7 a míchání pokračovalo při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Pak bylo pH nastave no na hodnotu 5 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové, byl přidán chlorid sodný (246 g) a výsledná směs byla živě míchána, dokud nevznikl roztok.
Tento vodný roztok byl extrahován dichlormethahem (2.1,05 1), extrakty byly sloučeny a dichlormethan odstraněn destilací, přičemž byl nahrazen butan-2-onem tak, že se udržoval konstantní objemj jakmile se dosáhlo vrcholové teploty asi 77 °C, byl roztok ochlazen na asi 36 °C. Byla přidána po kapkách methansulfonová kyselina (59 ml, 0,909 mol) a více butan-2-onu (500 ml) během 1 hodiny, s postupným zahříváním k 75 °C, aby se umožnilo konstantní míchání a výsledná suspenze byla míchána při teplotě místnosti po dalších 18 hodin.
Filtrace následovaná promytím butan-2-onem (500 ml) a vysušením při 40 °C takto získané tuhé látky, poskytla methansulfonatovou sůl nadepsané sloučeniny (383 g, 80 %), t.t.187-188 °C. . δ (DMSOdg): 0.97 (3H,t), 1,15 (3H.t). 1,75 (2H.m), 3,10 (4H,m), 3,50 (2H,m), 3,70 (2H,m), 4,11 (2H,t). 7,39 (1H,d), 7,86 (1H,m), 7,93 (1H,m).
Část (20 g) této soli byla rozpuštěna ve vodě (100 ml), pak bylo pH míchaného roztoku nastaveno na 5,3 pomocí 5I-I vodné ho roztoku hydroxidu sodného a byl přidán chlorid sodný (26g).
• ·
- 141 Pak byl přidán 4-methylpentan-2-on (200 ml), pak byla výsledná směs živě míchána po dobu 30 minut a zfiltrována. Tuhá látka takto získaná byla vysušena, čímž se získal surový produkt (10 g, 64 %), t.t. 83-90 °C, jehož krystalizace z butan-2-on: aceton poskytla čistou nadepsanou sloučeninu, t.t. 143-145°C.
δ (DMSOd6): 0,91.(3H,t), 0,99 (3H,t), 1,74 (2H,m), 2,30 (2H,q), 2,45 (4H,m).
2,85 (4H,m), 4,09 (2H,t), 7,32 (1 H.d), 7,70 (1 H.d), 7,87 (1 H,s). LRMS: m/z 357 (M+1)+.
Příprava 136
3-Ethyl-4-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxybenzamido]-2-(pyridin-2-yl)methylpyrazol-5-karboxamid
Míchaná směs nadepsané sloučeniny z přípavy 135 (355,5g 1,0 mol) a butan-2-onu (2,85 1) byla zahřívána pod refluxem a pak destilována při atmosferickém tlaku, dokud nebyla odstra něna podstatná část (1,08 1) rozpouštědla. Výsledný roztok byl ochlazen na teplotu místnosti po d atmosférou dusíku a 97%ní M,íl-karbonyldiimidazol (163,9 g, 0,98 mol) byl přidán během 2 hodin pomocí Archimedova šroubu a promýván but.an-2onem (100 ml).
Směs byla zahřáta k refluxní teplotě během 1 hodiny, míchána po dalších 30 minut, ponechána ochladit a míchána při teplotě místnosti po dalších 18 hodin. Pak byla nadepsaná slou čenina z přípravy 131 (245,3 g, 1,0 mol) promyta pomocí butan-2-onu (20 ml) a reakční směs byla míchána pod refluxem po dobu 32 hodin a pak při teplotě místnosti po dobu 18 hodin.
Výsledná tuhá látka byla jímána, promyta dvakrát butan2-onem (300 ml, pak 150 ml), vysušena sáním a pak míchána s vodou (1,725 1) po dobu 30 minut. Filtrace poskytla další tuhou látku, která byla promyta vodou (215 ml) a vysušena při 55 °C, čímž poskytla nadepsanou sloučeninu (385,lg, 66%) jako našedlou tuhou látku, t.t. 191-192 °C.
.. Nalezeno: C.57,43; H.6,38; N,16,69. C28H37N7O5S vyžad. C,57.62; H.6/39; N.16,80. δ (CDCI3): 1.05 (9H,m), 2,04 (2H,m), 2.38 (2H,q). 2.50 (4H.m), 2,88 (2H,q). 3,05 (4H,m), 4,29 (2H,t),.5,25 (1H,s), 5,47 (2H.s), 6,68 (1H.s). 6,92 (1H,d), 7,12 (1 H,d), 7,22 (1H,m), 7,66 (1H.m), 7,86 (1H,d), 8,60 (2H,m), 10,36 (1H,s). LRMS: m/z 584 (M+1)+.
142
Biologická aktivita
Následující tabulka znázorňuje in vitro aktivity pro rozsah sloučenin tohoto vynálezu jako inhibitorů cGMP PDE5.
Tabulka
PŘÍKLAD Č. 1CS0 (nM)
4 2,2
7 2,6
31 4,0
77 7,1
41 3,9
87 12,0
100 1,9
108 2,1
117 3,2
125 2,8
126 9,2
129 6,5
Bezpečnostní profil
Několik sloučenin tohoto vynálezu bylo testováno v dávkách až do 3 mg/kg i.v. u myší a 0,5 mg/kg i.v. a 1 mg/kg p.o. u psů, přičemž nebyly zjištěny žádné nevhodné účinky.

Claims (15)

  1. (ΙΑ) (ΙΒ) nebo její farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelná sůl nebo farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelný solvat té či oné entity/ kde
    R^ je C. aš C, alkyl substituovaný až Cf cykloalkylem,
    5 , - o
    CONR R nebo N-vázanou heterocyklickou skupinou vybranou z pyrazolyl/ imidazolyl/ triazolyl/ pyrrolididnyl, piperidi9 nyl, morfolinyl a 4-R -piperazinyl; (Cí^) Het nebo (Cí^J/r,
    R“ je až Οθ alkyl,
    R je Cj_ až Cg alkyl případně substituovaný C^ až C^ alkoxy,
    4.78 R je SO2NR R ,
    5 6
    R a R jsou každý nezávisle vybrán z H a C^ az C£ alkylu případně substituovaného C^ až C^ alkoxy, nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pyrrolididnyl, pipe9 ridinyl, mofrolmyl nebo 4-R -piperazinylovou skupinu,
    144
    R a R spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 4-RlO-piperazinylovou skupinu,
    R9 je Cx až C4 alkyl, r!Q je H nebo a ž Cd alkyl, případné substituovaný OH, až alkoxy nebo CONH2,
    Het je C-vázaná šestičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, případně ve formě jeho mono-N-oxidu, nebo C-vázaná 5členná heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, přičemž každá z uvedených heterocyklických skupin je případné substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými z C^ až C& alkylu případně substituovaného C^ až C^ alkoxy, C^ až alkoxy, halogenem a NH2,
    Ar je fenyl případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z C^ až C^ alkyl, C^ až C^ alkoxy, halogen,
    CN, CONH2, N02, NH , NHSO2(C1ažC4alkvl) a SC>2NH , a n je 0 nebo 1.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde
    R je C^ až C2 alkyl substituovaný Cg až cykloalkylem,
    5 6 x ·
    CONR R nebo N-vazanou heterocyklickou skupinou vybranou z g pyrazolyl, triazolyl, morfolinyl a 4-R -piperazinyl(CH2^n~
    Het nebo (CH„) Ar,
    2 n
    5 6 „ _
    R je H a R je C^ az C^ alkyl případně substituovaný C^ az Cd alkoxy nebo R$ a R° společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří morfolinylovou skupinu,
    Het je vybrán z pyridinyl, 1-oxidopyridinyl, pyridazinyl
    145 pyrimidinyl triazolyl a je případně nými z CH^, , pyrazinyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, přičemž kterákoli z těchto skupin substituována jedním nebo dvěma substituenty vybraCH2CH2OCH3, OCH3 a NH2, a
    9 ,
    R , Ar a n mají dříve uvedený význam v nároku 1.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde r! je až C2 alkyl substituovaný cyklobutylem, CONR^R^, pyrazol-l-yl, 1,2,3-triazol-l-yl, 1,2,4-triazol-l-yl, morfolin4-yl nebo 4-methyipiperazin-i-yl, pyrimidin-2-yi: CH2Het nebo(CH2)nAr,
    R je až C3 alkyl,
    O
    R' je až C3 alkyl případně substituovaný až C2 alkoxy, r5 je vodík a R° je C. až C„ alkyl případně substituovaný „ χ 5 26 „ az C2 alkoxy, nebo R a R spolecne s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří morfolin-4-ylovou skupinu,
    R je až C2 alkyl případně monosubstituovaný OH, OCíK nebo CONH2,
    Het je vybraný z pyridin-2-yl, l-oxidopyridin-2-yl, pyridin3-yl, pyridazin-3-yl, pyridazin-4-yl, pyrimidin-4-yl, pyrimidin-5-yl, pyrazin-2-yl, 3-methoxypyridin-2-yl, 6-aminopyridin-2-yl, l-methylimidazol-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl,
    2- methylthiazol-4-yl, 1-methyl-l,2,4-triazol-5-yl, l-(2-metnoxyethyl)-1,2-4-triazol-5-yl, 4-methyl-l,2, 4-triazol-3-yl,
    3- methyl-l,2,4-triazol-5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl a 5-methyl1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    Ar je vybrán z fenyl, 4-chlorfenyl, 4-bromfenyl, 2-kyanfenyl, 2-karbamoylfenyl, 4-karbamoylfenyl, 2-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 2-aminofenyl, 4-aminofenyl, 2-methansulfonamidofenyl,
  4. 4-methansulfonamidofenyl, 4-ethansulfonamidofenyl, 4-(prop2-ylsulfonamido)fenyl a 4-sulfamoylfenyl, a n má dříve uvedený význam v nároku 2.
    146
    4. Sloučenina podle nároku 3, kde
    R1 je cyklobutylmethyl, morfolin-4-ylkarbonylmethyl, 2-(morfolin-4-yl)ethyl, pyrimidin-2-yl, CH/iet .nebo (CH2)nAr,
    R2 je CH2CH3 nebo CH2CH2CH3,
    3 .
    R je CH2CH3, CLI2CH2CH3 nebo CH2CřI2OCH3,
    R10 je CH3, CH2CH3 nebo CH2CH2OK,
    Het je vybrán z pyridin-2-yl, pyridazin-3-yl, pyrazin-2-yl,
    3- methoxypyridin-2-yl, 6-aminopyridin-2-yl, 1-methylimidazol2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 1-methyl-l,2,4-triazol-5-yl,
    1- (2-methoxyethyl)-l,2,4-triazol-5-yl a 5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl.
    Ar je vybrán z fenyl, 2-aminofenyl, 2-methansulfonamidofenyl,
    4- mehansulfonamidofenyl, 4-ethansulfonamidofenyl a 4-(prop2- ylsulfonarnido)fenyl, a n má dříve uvedený význam z nároku 3.
    * '
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde sloučenina vzorce IA nebo IB je vybrána z
    5- £5- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-l-ylsulfonyl] -2-n-propoxyf eny lj
    3- n-propyl-l- (pyridin-2-yl )methyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on,
    1- (1-methylimidazol-2-yl)methyl-5- [5- (4-methylpiperazin-l-ylsulf onyl ) -2-n-propoxyf enyl] -3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
    5-{5- [4- ( 2-hydroxyethyl) piperazin-l-ylsulf onyl] -2-n-propoxyf enyl} -3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)msthyl-2,6-didhydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
    147
    5- [5-( 4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) -2-n-propoxyfenyl] -3-npropyl-2- (pyridin-2-yl )methyl-2, 5-aihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-on,
    3-ethyl-5- [5- ( 4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) -2-n-propoxyfenyl] 2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-on,
    5- [5-( 4-ethylpiperazin-l-ethylsulfonyl) -2-n-propoxyfenyl] -3n-propyl-2- (pyridazin-3-yl )methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimdin-7-on,
    5- [5- ( 4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) -2-n-propoxyfenyl] -3-npropyl-2- (pyrazin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-on, a
    5 - [2-ethoxy-5 -(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) fenyl] -3-n-propyl2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-on.
  6. 6. Farmaceutická směs vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu vzorce IA nebo IB nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl nebo farmaceuticky akceptovatelný solvát té či oné entity podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, spolu s farmaceuticky akceptovatelným ředidlem nebo nosičem.
  7. 7. Veterinární formulace vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu vzorce IA nebo IB nebo její veterinárně akceptovatelnou sůl nebo veterinárně akceptovatelný solvát té či oné entity podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, společně s veterinárně akceptovatelným ředidlem nebo nosičem.
  8. 8. Sloučenina vzorce IA nebo IB nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl nebo farmaceuticky akceptovatelný solvát té či oné entity podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 nebo farmaceutická kompozice obsahující cokoli z předcházejícího podle nároku 6, pro použití jako léčiva pro lidi.
    148
  9. 9. Sloučenina vzorce IA nebo IB nebo její veterinárně akceptovatelná sůl nebo veterinárně akceptovatelný solvat té či oné entity podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 nebo veterinární formulace obsahující cokoli z předcházejícího podle nároku 7, pro použití jako léčiva pro zvířata.
  10. 10. Použití sloučeniny vzorce IA nebo IB nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli nebo farmaceuticky akceptovatelného solvatu té či oné entity podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro lidi pro kurativní nebo profylakatické léčení léčebného stavu, pro který je indikován inhibitor CGMP PDE5.
  11. 11. Použití sloučeniny vzorce IA nebo IB nebo její veterinárně akceptovatelné soli nebo veterinárně akceptovatelného solvatu té či oné entity podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro zvířata, pro které je indikován inhibitor cGMP PDE5.
  12. 12. Použití sloučeniny vzorce IA nebo IB nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli nebo farmaceuticky akceptovatelného solvatu té či oné entity podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro lidi pro kurativní nebo profylaktické léčení mužské erektilní dysfunkce, ženské sexuální dysfunkce, předčasného začátku porodu, dysmenorhoey, benigní prostatické hyperplasie (BPH), výstupní obstrukce měchýře, inkontinence, stabilní, nestabilní a variantní (Prinzmetal) angíny, hypertenze, pulmonární hypertenze, městnavého selhání srdce, aterosklerozy, mrtvice, periferální vaskulární nemoce, stavů snížené cévní propustnosti pro krev, chronického astmatu, bronchitidy, alergického astmatu, alergické rýmy, glaukomu nebo nemocí charakterizovaných poruchami střevní pohyblivosti.
  13. 13. Použití sloučeniny vzorce iA nebo 13 nebo její veterinárně akceptovatelné soli nebo veterinárně akceptovatelného solvatu té či oné entity podle kteréhokoli z nároků 1 až 5
    149 pro výrobu léčiva pro zvířata pro kurativní nebo profylaktické léčení samčí erektilní dysfunkce, samičí sexuální dysfunkce, předčasného začátku porodu, dysmenorhoey, benigní prostatické hyperplasie (BPH), výstupních obstrukcí měchýře, inkontinence, stabilní, nestabilní a variantní (Prinzmetal) angíny, hypertenze, pulmonární hypertenze, městnavého selhání srdce, aterosklerozy, mrtvice, periferální vaskulární nexmoce, stavů snížené cévní propustnosti krve, chronického astmatu, bronchitidy, alergického astmatu, alergické rýmy, glaukomu nebo nemocí charakterizovaných poruchami pohyblivosti střev.
  14. 14. Způsob léčení nebo prevence léčebného stavu, pro který je indikován cGMP PDE5 u savců (včetně člověka) vyznačený tím, že se podává savci terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce IA nebo IB nebo farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelné soli nebo jejího farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelného solvatu té či oné entity podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 nebo farmaceutické kompozice nebo veterinární formulace obsahující jakoukoli z předcházejících látek podle nároku 5 nebo 7.
  15. 15. Způsob léčení nebo prevence mužské erektilní dysfunkce, ženské sexuální dysfunkce, předčasného začátku porodu, dysmenorhoey, benigní prostatické hyperplasie (BPH), výstupní obstrukce měchýře, inkontinence, stabilní, nestabilní a variantní (Prinzmetal) angíny, hypertenze, pulmonární hypertenze, městnavého selhání srdce, aterosklerozy, mrtvice, periferální vaskulární nemoce, stavů snížené cévní propustnosti krve, chronického astmatu, bronchitidy, alergického astmatu, alergie ké rýmy, glaukomu nebo nemocí charakterizovaných poruchami pohyblivosti střev u savců (včetně člověka) vyznačený tím, že se uvedenému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce IA nebo IS nebo její farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelné soli nebo farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelného solvatu té či oné entity podle které• «
    - 150 hokoli z nároků 1 až 5 nebo farmaceutické kompozice nebo veterinární formulace obsahující cokoli z předcházejícího podle nároku 6 nebo 7.
    Sloučenina vzorce IIA nebo 113 (IIA) (IIB) kde Y je halogen a 1 2 3
    R , R a R mají drive uvedený vyznám v nároku 1.
    17.
    Sloučenina podle nároku 15, kde Y je chlor.
    In
    O ·
    Sloučenina vzorce IVA nebo IV3 • ·
    - 151 - nebo její farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelné soli nebo farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelného solvatu té či oné entity, kde r! je až alkyl substituovaný až Cg cykloalkylem,
    CONR3R° nebo U-vázanou heterocyklickou skupinou vybranou z pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyrrolildinyl, piperidinyl, 9 morfolinyl a 4-R -piperazinyl; (CH_) Het nebo (CHO) Ar, z n zn
    R2 je až c. O alkyl, R3 je až c, 0 alkyl případně substiutovaný až alkoxy, „4 7 S R je SO2NR R 9
    - 152 ··
    5 6
    R a R jsou každý nezávisle vybrán z H a C, až C. alkylu, _L A:
    případně substiutovaného až C4 alkoxy, nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pyrrolidinyl, . . . . 9 piperidinyl, morfolinyl nebo 4-R piperazinylovou skupinu,
    7 8
    R a R společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 4-Ηχ -piperazinylovou skupinu, o
    je Cx „10 -- £\ jen az Cy.
    az C4 alkyl, nebo az alkyl připadne substituovaný OH, alkoxy nebo CONH„,
    Het je C-vázaná Gčlenná heterocyklické skupina obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, případně ve formě mono-N-oxidu, nebo C-vázaná 5členná heterocyklické skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, přičemž každá z uvedených heterocyklických skupin je případně substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými z C^ až C^ alkyl, případně substituovaného C^ až C^ alkoxy, C^ až C^ alkoxy, halogen a NIÍ2,
    Ar je fenyl případně substiutovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z C^ až C^ alkyl, C^ až C^ alkoxy, halogen, CN, CONtU, MO2, NH2, NUSO^^ až C4 alkyl) a SO2NH2, a n je 0 nebo 1, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce IIA nebo IIB (ΠΒ) (IIA) ·· * • · · · · • · · · ·· • · · • · ·
    153 kde Y je halogen/ a 12 3
    R , R a R jsou dříve definovány v tomto nároku, se sloučeninou vzorce III
    R7R8NH (III)
    7 8 kde R a R mají dříve uvedený význam v tomto, nároku, načeš případně následuje tvorba farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelné soli požadovaného produktu nebo farmaceutic ky nebo veterinárně akceptovatelného solvatu té či oné entity
    21. Způsob přípravy sloučeniny vzorce IA nebo IB podle nároku 20 nebo její farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelné soli nebo farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelného solvatu té či oné entity, vyznačený tím, že se provede cyklizace sloučeniny vzorce IXA nebo respektive IXB,
    12 3 z>.
    kde R , R , R a R* mají dříve uvedený význam pro vzorce IA a IB v nároku 20, načež případně následuje tvorba farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelné soli požadovaného produktu nebo farmaceutic ky nebo veterinárně akceptovatelného solvatu té či oné entity
    Zastupuje: JUDr. Ing. Milan Hořejš
CZ0376799A 1997-04-25 1998-04-10 Pyrazolopyrimidinony, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické a veterinární kompozice na jejich bázi CZ299633B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9708406.5A GB9708406D0 (en) 1997-04-25 1997-04-25 Therapeutic agents
GB9715380A GB9715380D0 (en) 1997-07-22 1997-07-22 Therapeutic agents
GBGB9722954.6A GB9722954D0 (en) 1997-10-30 1997-10-30 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ376799A3 true CZ376799A3 (cs) 2000-04-12
CZ299633B6 CZ299633B6 (cs) 2008-09-24

Family

ID=27268823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0376799A CZ299633B6 (cs) 1997-04-25 1998-04-10 Pyrazolopyrimidinony, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické a veterinární kompozice na jejich bázi

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6723719B1 (cs)
EP (1) EP0977756A1 (cs)
JP (2) JP3563078B2 (cs)
KR (2) KR100390612B1 (cs)
CN (2) CN1281588C (cs)
AP (1) AP1002A (cs)
AR (1) AR015595A1 (cs)
AU (1) AU730670B2 (cs)
BG (1) BG103828A (cs)
BR (1) BR9810233A (cs)
CA (1) CA2288910C (cs)
CO (1) CO4940472A1 (cs)
CZ (1) CZ299633B6 (cs)
DZ (1) DZ2465A1 (cs)
EA (2) EA004315B1 (cs)
HK (1) HK1027808A1 (cs)
HR (1) HRP980222B1 (cs)
ID (1) ID22834A (cs)
IL (5) IL132276A0 (cs)
IS (1) IS5200A (cs)
MA (1) MA24529A1 (cs)
NO (1) NO314585B1 (cs)
NZ (1) NZ338075A (cs)
OA (1) OA11168A (cs)
PA (1) PA8450401A1 (cs)
PE (1) PE68699A1 (cs)
PL (1) PL336586A1 (cs)
RS (1) RS50118B (cs)
SK (1) SK285991B6 (cs)
TN (1) TNSN98053A1 (cs)
TR (1) TR199902646T2 (cs)
WO (1) WO1998049166A1 (cs)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9423910D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
GB9612514D0 (en) * 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
ID22834A (id) 1997-04-25 1999-12-09 Pfizer Pirazolopimidinona untuk kelainan seksual
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
DK1073658T3 (da) * 1998-04-20 2003-12-08 Pfizer Pyrazolopyrimidinon-cGMP PDE5-inhibitorer til behandling af sexualforstyrrelse
DE19827640A1 (de) 1998-06-20 1999-12-23 Bayer Ag 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone
GB9822238D0 (en) * 1998-10-12 1998-12-09 Pfizer Ltd Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823101D0 (en) * 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
KR100353014B1 (ko) * 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
US6225315B1 (en) 1998-11-30 2001-05-01 Pfizer Inc Method of treating nitrate-induced tolerance
WO2000066114A1 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 Lilly Icos Llc Treatment of female arousal disorder
SV2002000055A (es) * 1999-04-30 2002-07-03 Lilly Icos Llc Articulos de manufactura ref. n0. 29342/36212 sv
JP3145364B2 (ja) 1999-06-04 2001-03-12 ザ・ヨルダニアン・フアーマシユーテイカル・エム・エフ・ジー・アンド・メデイカル・イクイツプメント・カンパニー・リミテツド 新規化合物及び該化合物を含有する医薬組成物
ES2183500T3 (es) * 1999-06-04 2003-03-16 Jordanian Pharmaceutical Mfg A Nuevos compuestos y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2166270B1 (es) * 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
DE19942474A1 (de) 1999-09-06 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine
YU59100A (sh) * 1999-10-11 2003-10-31 Pfizer Inc. Postupak za dobijanje pirazolo (4,3-d) pirimidin-7-ona-3-piridilsulfonil jedinjenja i njihova intermedijera
US6350751B1 (en) 1999-10-11 2002-02-26 Pfizer Inc. Therapeutic agents
GB9923968D0 (en) * 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Therapeutic agents
NZ517324A (en) 1999-10-11 2003-09-26 Pfizer 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-YL)- dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors
TWI265925B (en) * 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
TW200400821A (en) * 1999-11-02 2004-01-16 Pfizer Pharmaceutical composition (II) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient
AU2841801A (en) 1999-12-24 2001-07-09 Bayer Aktiengesellschaft Triazolotriazinones and the use thereof
KR20020062770A (ko) * 1999-12-24 2002-07-29 바이엘 악티엔게젤샤프트 이미다조 1,3,5 트리아지논 및 그의 용도
KR100358083B1 (ko) * 2000-02-17 2002-10-25 에스케이케미칼주식회사 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도
AU2000254308A1 (en) * 2000-05-17 2001-11-26 Sk Chemicals Co., Ltd. Pyrazolopyrimidinone derivatives, process for their preparation and their use
KR100377782B1 (ko) * 2000-06-23 2003-03-29 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법
EP1176142A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
JP2004506009A (ja) * 2000-08-11 2004-02-26 ファイザー・インク インスリン抵抗性症候群の治療
PE20020394A1 (es) 2000-08-18 2002-06-21 Agouron Pharma Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2
AU2000267375A1 (en) * 2000-08-23 2002-03-04 Lg Life Sciences Ltd. Polyethoxylated pyrazolo pyrimidinone derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same for the treatment of impotence
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
GB0025782D0 (en) * 2000-10-20 2000-12-06 Pfizer Ltd Use of inhibitors
SE0004780D0 (sv) 2000-12-22 2000-12-22 Jordanian Pharmaceutical Mfg & Novel compunds
CN1585771A (zh) 2001-11-09 2005-02-23 先灵公司 多环鸟嘌呤衍生物磷酸二酯酶v抑制剂
GB0129274D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Pfizer Ltd Novel kit
EP1348707B1 (en) * 2002-03-28 2010-08-25 Ustav Experimentalni Botaniky AV CR, v.v.i. (Institute of Experimental Botany Academy of Sciences of the Czech Republic, PRO) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, processes for their preparation and methods for therapy
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
KR20090118994A (ko) 2002-12-13 2009-11-18 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 하부요로증상을 치료하기 위한 알파-2-델타 리간드
WO2004096810A1 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Pfizer Limited 5,7-diaminopyrazolo`4,3-d!pyrimidines useful in the treatment of hypertension
WO2005012256A1 (en) * 2003-07-22 2005-02-10 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
US7291640B2 (en) 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
ATE387203T1 (de) * 2004-01-05 2008-03-15 Teva Pharma Prozesse zur herstellung von sildenafil-base und zitratsalz
EP1779852A3 (en) * 2004-01-05 2007-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the production of sildenafil base and citrate salt
EP1708718A1 (en) 2004-01-22 2006-10-11 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
DE602005011784D1 (de) 2004-04-07 2009-01-29 Pfizer Pyrazoloä4,3-düpyrimidine
EP2522670A1 (en) * 2004-04-07 2012-11-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic CRF receptor antagonists
CN101106997A (zh) 2004-08-17 2008-01-16 约翰·霍普金斯大学 Pde5抑制剂组合物及治疗心脏病征候的方法
TWI367098B (en) * 2004-12-23 2012-07-01 Kowa Co Treating agent for glaucoma
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
WO2006100557A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
CN101163476A (zh) 2005-04-19 2008-04-16 尼科梅德有限责任公司 用于治疗肺动脉高血压的罗氟司特
US8506934B2 (en) 2005-04-29 2013-08-13 Robert I. Henkin Methods for detection of biological substances
ATE493413T1 (de) 2005-05-12 2011-01-15 Pfizer Wasserfreie kristalline formen von n-ä1,2- ethoxyethyl)-5-(n-ethyl-n-methylaminoü-7-(4- methylpyridin-2-yl-aminoü-1h-pyrazoloä4,3-
CN101355876B (zh) 2005-11-09 2012-09-05 康宾纳特克斯公司 一种适用于眼部给药的组合物
AU2006327882A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combination for the treatment of LUTS comprising a PDE5 inhibitor and a muscarinic antagonist
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
WO2008095136A2 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Henkin Robert I Methods for detection of biological substances
US8580801B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
CN101747282A (zh) 2008-12-10 2010-06-23 上海特化医药科技有限公司 一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
EP2379076B1 (en) 2008-12-23 2014-11-12 The Trustees of Columbia University in the City of New York Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
CA2816076C (en) 2010-11-03 2020-07-14 Dow Agrosciences Llc Pyridyl-pyrazolyl molecules
CN102134242B (zh) * 2011-01-21 2013-08-28 浙江大德药业集团有限公司 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物
WO2013036081A2 (en) * 2011-09-09 2013-03-14 Sk Chemicals Co., Ltd. Composition for reducing skin wrinkles including pde5 inhibitor
CN105753839A (zh) 2011-10-26 2016-07-13 陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
US9402877B2 (en) 2011-11-04 2016-08-02 Xion Pharmaceuticals Corporation Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2013109738A1 (en) 2012-01-17 2013-07-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
KR20150013586A (ko) 2012-04-27 2015-02-05 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 조성물 및 그와 관련된 방법
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
EP2903619B1 (en) 2012-10-05 2019-06-05 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders
US9789126B2 (en) 2012-12-21 2017-10-17 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating calcific aortic valve stenosis
CN103265479B (zh) * 2013-06-14 2017-12-08 南开大学 一种6‑氯甲基烟酸叔丁酯的合成方法
WO2015009930A2 (en) 2013-07-17 2015-01-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
US9085564B2 (en) 2013-10-17 2015-07-21 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
EP3057430A4 (en) 2013-10-17 2017-09-13 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
KR20160074540A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
JP2016535010A (ja) 2013-10-17 2016-11-10 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
KR20160072155A (ko) 2013-10-17 2016-06-22 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
CA2925953C (en) 2013-10-17 2021-11-02 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
EP3057427B1 (en) 2013-10-17 2018-07-18 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
RU2016119360A (ru) 2013-10-22 2017-11-28 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергетические пестицидные композиции и связанные с ними способы
TW201519779A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（十二）
RU2667777C2 (ru) 2013-10-22 2018-09-24 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
RU2658995C2 (ru) 2013-10-22 2018-06-26 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
MX2016005309A (es) 2013-10-22 2017-03-01 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
CA2926438A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
KR102275655B1 (ko) 2013-10-22 2021-07-09 코르테바 애그리사이언스 엘엘씨 살충 조성물 및 관련 방법
AU2014340438B2 (en) 2013-10-22 2017-09-07 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
NZ719776A (en) 2013-10-22 2017-06-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
CA2927214A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
US9295258B2 (en) 2013-10-22 2016-03-29 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
US9144241B2 (en) 2013-10-22 2015-09-29 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
TW201519771A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（三）
KR20160074581A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
KR20160074637A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 조성물 및 관련 방법
KR20160074585A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
EP3060048A4 (en) 2013-10-22 2017-04-26 Dow AgroSciences LLC Pesticidal compositions and related methods
US10598672B2 (en) 2014-02-18 2020-03-24 Cyrano Therapeutics, Inc. Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell
EP3186229A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3186230A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences, LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
WO2016018442A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
AR098112A1 (es) 2014-08-19 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparación de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
AR098113A1 (es) 2014-09-12 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparación de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
EP3725789B1 (en) * 2014-09-17 2022-03-09 Intra-Cellular Therapies, Inc. 7,8-dihydro-[2h]-imidazo-[1,2-a]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as phosphodiesterase 1 (pde1) inhibitors for treating diseases, disorders or injuries of the central nervous system (cns)
WO2016145614A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016183741A1 (en) * 2015-05-15 2016-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidinone amide compounds as pde2 inhibitors
US20180072741A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof
CN115819417A (zh) 2016-09-09 2023-03-21 因赛特公司 作为hpk1调节剂的吡唑并吡啶衍生物及其用于治疗癌症的用途
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
CN110325036B (zh) 2016-12-29 2021-10-26 美国陶氏益农公司 用于制备杀虫化合物的方法
JP2020503336A (ja) 2016-12-29 2020-01-30 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺有害生物化合物の調製方法
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
PL3755703T3 (pl) 2018-02-20 2022-11-07 Incyte Corporation Pochodne n-(fenylo)-2-(fenylo)pirymidyno-4-karboksyamidu i związki pokrewne jako inhibitory hpk1 do leczenia nowotworu
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
EP3856348B1 (en) 2018-09-25 2024-01-03 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 and/or fgfr modulators
BR112021009958A2 (pt) * 2018-11-28 2021-08-17 Topadur Pharma Ag modo duplo de ação de ativadores de guanilato ciclase solúveis e inibidores de fosfodiesterase e seus usos
AU2020326703A1 (en) 2019-08-06 2022-02-17 Incyte Corporation Solid forms of an HPK1 inhibitor
CN113493459B (zh) * 2020-04-07 2022-12-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用
CN113754612B (zh) * 2021-10-26 2023-09-26 山东安舜制药有限公司 一种西地那非中间体的制备方法
CN115785101B (zh) * 2022-11-23 2023-10-13 西安市食品药品检验所 一种含有苯基哌嗪结构的那非类化合物及其制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992441A (en) 1972-12-26 1976-11-16 Pfizer Inc. Sulfamylbenzoic acids
DE3420985A1 (de) 1983-10-15 1985-04-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 5-acylamino-1-phenylpyrazole
US4871843A (en) 1983-10-18 1989-10-03 Dropic-Societe Civile De Gestion De Droits De Propriete Industrielle Cyclic benzenesulfonamides, process for their preparation and their use as active substance of pharmaceutical compositions
US4663326A (en) 1985-04-04 1987-05-05 Warner-Lambert Company Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs
US4666908A (en) * 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
US5075310A (en) 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
GB8817651D0 (en) * 1988-07-25 1988-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8827988D0 (en) 1988-11-30 1989-01-05 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8928346D0 (en) 1989-12-15 1990-02-21 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9119704D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9121028D0 (en) 1991-10-03 1991-11-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9126260D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
US5734053A (en) 1992-06-26 1998-03-31 Pfizer Inc Purinone antianginal agents
GB9213623D0 (en) 1992-06-26 1992-08-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JP2657760B2 (ja) 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
GB9218322D0 (en) 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9301192D0 (en) * 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
GB9315017D0 (en) * 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9423910D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9423911D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5656629A (en) 1995-03-10 1997-08-12 Sanofi Winthrop, Inc. 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
EP0813534A4 (en) 1995-03-10 1998-06-10 Sanofi Winthrop Inc 6-ARYL PYRAZOLO 3,4-D] PYRIMIDIN-4-ONES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
GB9612514D0 (en) 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
ID22834A (id) 1997-04-25 1999-12-09 Pfizer Pirazolopimidinona untuk kelainan seksual
DK1073658T3 (da) 1998-04-20 2003-12-08 Pfizer Pyrazolopyrimidinon-cGMP PDE5-inhibitorer til behandling af sexualforstyrrelse
US6087368A (en) 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase

Also Published As

Publication number Publication date
DZ2465A1 (fr) 2003-01-18
AU730670B2 (en) 2001-03-08
CA2288910C (en) 2003-06-24
AR015595A1 (es) 2001-05-16
JP2000510485A (ja) 2000-08-15
SK285991B6 (sk) 2008-01-07
JP3563078B2 (ja) 2004-09-08
IL132276A0 (en) 2001-03-19
CO4940472A1 (es) 2000-07-24
EP0977756A1 (en) 2000-02-09
KR100441229B1 (ko) 2004-07-22
NZ338075A (en) 2000-10-27
CN1626516A (zh) 2005-06-15
JP2004196820A (ja) 2004-07-15
BR9810233A (pt) 2000-10-17
CN1253561A (zh) 2000-05-17
IL132276A (en) 2006-06-11
KR20010020285A (ko) 2001-03-15
CZ299633B6 (cs) 2008-09-24
PL336586A1 (en) 2000-07-03
NO995211L (no) 1999-10-25
NO995211D0 (no) 1999-10-25
MA24529A1 (fr) 1998-12-31
EA004315B1 (ru) 2004-02-26
YU52499A (cs) 2002-08-12
SK144699A3 (en) 2001-03-12
CN1281588C (zh) 2006-10-25
PA8450401A1 (es) 2000-05-24
KR100390612B1 (ko) 2003-07-07
TR199902646T2 (xx) 2000-05-22
US6723719B1 (en) 2004-04-20
EA200100504A1 (ru) 2002-02-28
OA11168A (en) 2003-04-28
AP1002A (en) 2001-08-14
EA199900866A1 (ru) 2000-04-24
CN1188415C (zh) 2005-02-09
PE68699A1 (es) 1999-07-10
ID22834A (id) 1999-12-09
CA2288910A1 (en) 1998-11-05
BG103828A (en) 2000-06-30
JP4036836B2 (ja) 2008-01-23
IS5200A (is) 1999-09-28
AU7644598A (en) 1998-11-24
US6916927B2 (en) 2005-07-12
NO314585B1 (no) 2003-04-14
AP9801228A0 (en) 1998-06-30
IL157647A (en) 2007-05-15
US20040180944A1 (en) 2004-09-16
TNSN98053A1 (fr) 2005-03-15
IL157645A (en) 2007-03-08
HRP980222A2 (en) 1999-02-28
HRP980222B1 (en) 2003-12-31
RS50118B (sr) 2009-03-25
WO1998049166A1 (en) 1998-11-05
HK1027808A1 (en) 2001-01-23
IL157646A (en) 2006-12-10
EA002057B1 (ru) 2001-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ376799A3 (cs) Pyrazolopyrimidinony, které inhibují typ 5 cyklické guanosin 3&#39;,5&#39;-monofosfatfosfodiesterasy (cGMP /DE5) pro léčení sexuální dysfunkce
US6407114B1 (en) Pyrazolopyrimidinone CGMP PDE5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
EP3356345B1 (en) Heteroaryl derivatives as sepiapterin reductase inhibitors
EP1123296B1 (en) PYRAZOLOPYRIMIDINONE cGMP PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION
DE60219292T2 (de) Pyrazolderivate zur behandlung von hiv
BG106568A (bg) 5-(2-заместени-5-хетероциклилсулфонилпирид-3-ил)-дихидропиразоло[4,3-d]пиримидин-7-они като фосфодиестеразни инхибитори
US6333330B1 (en) Pyrazolopyrimidinone CGMP PDE5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
SK15532000A3 (sk) Pyrazolopyrimidínové inhibítory cgmp pde5 na použitie na liečbu sexuálnych dysfunkcií, spôsob ich prípravy, medziprodukty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
US20030125333A1 (en) Substituted 1,2,3-triazolo[1,5-a]quinazolines for enhancing cognition
TW524805B (en) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-one compounds having the effect of inhibiting phosphodiesterase (PDE-5) and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical compositions or veterinary formulations thereof
MXPA99009762A (en) PYRAZOLOPYRIMIDINONES WHICH INHIBIT TYPE 5 CYCLIC GUANOSINE 3&#39;,5&#39;-MONOPHOSPHATE PHOSPHODIESTERASE (cGMP PDE5) FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION
MXPA01004009A (en) PYRAZOLOPYRIMIDINONE cGMP PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090410