JP4036836B2 - 性的機能障害治療用の５型サイクリックグアノシン３′，５′−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰＰＤＥ５）を阻害するピラゾロピリミジノン類中間体の製造方法 - Google Patents

性的機能障害治療用の５型サイクリックグアノシン３′，５′−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰＰＤＥ５）を阻害するピラゾロピリミジノン類中間体の製造方法 Download PDF

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    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom

Description

本発明は、サイクリックグアノシン３′，５′−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ）を阻害する一連のピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンに関する。より詳しくは、本発明の化合物は、５型サイクリックグアノシン３′，５′−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ５）の強力且つ選択的な阻害剤であり、したがって、様々な治療的分野で有用である。
特に、これら化合物は、雄性勃起機能障害（ＭＥＤ）および雌性性的機能障害（ＦＳＤ）の治療において有効であるが、明らかに、強力且つ選択的なｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤が必要とされる他の医学的状態を処置するのにも有用であろう。このような状態には、早産、月経困難症、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞症、失禁、安定、不安定および異型（プリンズメタル型）狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、減少した血管開存状態、例えば、経皮経管的冠動脈形成術後（ＰＴＣＡ後）、末梢血管病、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、および腸の運動障害を特徴とする疾患、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）が含まれる。
したがって、本発明は、式（ＩＡ）および（ＩＢ）
Figure 0004036836
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６または、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび４−Ｒ９−ピペラジニルより選択されるＮ−結合複素環式基で置換されたもの；（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒであり；
Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈおよび、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１〜Ｃ４アルキルより選択され、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは４−Ｒ９−ピペラジニル基を形成し；
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４−Ｒ１０−ピペラジニル基を形成し；
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、またはＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ若しくはＣＯＮＨ２で置換されていてよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｈｅｔは、１個または２個の窒素原子を含有するモノ−Ｎ−オキシドの形であってよいＣ−結合６員複素環式基、または窒素、酸素および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するＣ−結合５員複素環式基であり、ここにおいて、これら複素環式基はどちらも、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロおよびＮＨ２より選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ａｒはフェニルであって、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＳＯ２ＮＨ２より選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；そして
ｎは０または１である）
を有する化合物またはそれらの薬学的に若しくは獣医学的に許容しうる塩、またはそれらの薬学的に若しくは獣医学的に許容しうる溶媒和化合物を提供する。
上の定義において、特に断らない限り、３個またはそれ以上の炭素原子を有するアルキル基およびアルコキシ基は、直鎖であってよいしまたは分岐状鎖であってよい。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物は、１個またはそれ以上のキラル中心を有することがありうるので、立体異性体として、すなわち、鏡像異性体またはジアステレオ異性体、更にはそれらの混合物として存在しうる。本発明は、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物の個々の立体異性体も、それらのいずれかの混合物も包含する。ジアステレオ異性体の分離は、慣用的な技法によって、例えば、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物のジアステレオ異性体混合物またはその適当な塩または誘導体の分別結晶または（ＨＰＬＣを含めた）クロマトグラフィーによって行なうことができる。式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物の個々の鏡像異性体は、該当する光学的に純粋な中間体から、または適当なキラル支持体を用いるラセミ体化合物のＨＰＬＣによるかまたは、適宜、ラセミ化合物と適当な光学活性酸若しくは塩基との反応によって形成されたジアステレオ異性体塩の分別結晶による分割によって製造することができる。
本発明の式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物は互変異性体で存在することもあり、本発明は、それらの混合物も個々の互変異性体も包含する。
本発明に更に含まれるのは、生物学実験に適している式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物の放射性誘導体である。
塩基性中心を含有する式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物の薬学的にまたは獣医学的に許容しうる塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸と、有機カルボン酸とまたは有機スルホン酸と形成される無毒性酸付加塩である。式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物は、塩基との薬学的にまたは獣医学的に許容しうる金属塩、特に、無毒性アルカリ金属塩も提供することができる。例には、ナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。
好ましい塩はクエン酸塩である。
式（ＩＡ）および（ＩＢ）の好ましい群の化合物は、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであって、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６または、ピラゾリル、トリアゾリル、モルホリニルおよび４−Ｒ９−ピペラジニルより選択されるＮ−結合複素環式基で置換されたもの；（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒであり；Ｒ５がＨであり且つＲ６がＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、またはＲ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル基を形成し；Ｈｅｔが、ピリジニル、１−オキシドピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリルおよびオキサジアゾリルより選択され、これらはいずれも、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ３およびＮＨ２より選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ａｒおよびｎが前に定義の通りである化合物である。
式（ＩＡ）および（ＩＢ）のより好ましい群の化合物は、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであって、シクロブチル、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ピラゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、モルホリン−４−イル若しくは４−メチルピペラジン−１−イルで置換されたもの；ピリミジン−２−イル；ＣＨ２Ｈｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒであり；Ｒ２がＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシで置換されていてよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ５がＨであり且つＲ６がＣ１〜Ｃ２アルコキシで置換されていてよいＣ１〜Ｃ２アルキルであり、またはＲ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリン−４−イル基を形成し；Ｒ１０が、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＣＯＮＨ２で一置換されていてよいＣ１〜Ｃ２アルキルであり；Ｈｅｔが、ピリジン−２−イル、１−オキシドピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、３−メトキシピリジン−２−イル、６−アミノピリジン−２−イル、１−メチルイミダゾール２−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−（２−メトキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−５−イル、４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルおよび５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルより選択され；Ａｒが、フェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２−シアノフェニル、２−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−メタンスルホンアミドフェニル、４−メタンスルホンアミドフェニル、４−エタンスルホンアミドフェニル、４−（プロプ−２−イルスルホンアミド）フェニルおよび４−スルファモイルフェニルより選択され；そしてｎが前に定義の通りである化合物である。
式（ＩＡ）および（ＩＢ）の特に好ましい群の化合物は、Ｒ１が、シクロブチルメチル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、ピリミジン−２−イル、ＣＨ２Ｈｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒであり；Ｒ２がＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ３が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ１０が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；Ｈｅｔが、ピリジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジン−２−イル、３−メトキシピリジン−２−イル、６−アミノピリジン−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−（２−メトキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−５−イルおよび５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルより選択され；Ａｒが、フェニル、２−アミノフェニル、２−メタンスルホンアミドフェニル、４−メタンスルホンアミドフェニル、４−エタンスルホンアミドフェニルおよび４−（プロプ−２−イルスルホンアミド）フェニルより選択され；そしてｎが前に定義の通りである化合物である。
本発明の特に好ましい個々の化合物には、
５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−３−ｎ−プロピル−１−（ピリジン−２−イル）メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
１−（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル−５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリダジン−３−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピラジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；および
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
が含まれる。
もう一つの態様において、本発明は、下記で詳しく説明されるように、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物、それらの薬学的に且つ獣医学的に許容しうる塩、およびそれらの薬学的に且つ獣医学的に許容しうる溶媒和化合物の製造方法を提供する。
記載されたいくつかの方法の中で、用いられる合成工程の順序は異なってよいし、特定の物質中に存在するその他の官能基の性状、鍵中間体の利用可能性および用いられる保護基戦略（もしあれば）などの因子に特に依存するであろうということは当業者に理解されるであろう。明らかに、このような因子は、これら合成工程で用いるための試薬の選択にも影響するであろう。
保護基戦略を代表するものは、ｔ−ブチルジメチルシリル基を用いるアルコール保護が所望のＮ−メシル化工程に先立つ実施例５６、ピペラジン４位がＢｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）で保護されてピペラジンのビススルホニル化を妨げる実施例６３、およびピバロイル基を用いるアミン保護が最後から２番目のクロロスルホン化工程に先立つ実施例２３および６８の合成経路である。
式（ＩＡ）および（ＩＢ）の若干の化合物内での種々の標準的な置換基または官能基の相互変換および変換が式（ＩＡ）および（ＩＢ）の他の化合物を提供することも理解されるであろう。例には、５−フェニル置換基の２位でのアルコキシド交換（実施例４１の実施例４２への変換を参照されたい）、シアノのカルバモイルへの加水分解（実施例４６の実施例４７への変換を参照されたい）、ニトロのアミノへの還元（実施例４９、５０、５１、９１、１１５、１１８および１２１のそれぞれ実施例５２、５３、５４、９３、１１６、１１９および１２２への変換を参照されたい）、アミノのスルホニル化（実施例５２、５４、１１６、１１９および１２２のそれぞれ実施例５５、５７、１１７、１２０、および１２３および１２４への変換を参照されたい）、ハロの水素化分解（実施例８８の実施例８７への変換を参照されたい）およびピリジニルのＮ−酸化（実施例６および１２のそれぞれ実施例１２８および１２９への変換を参照されたい）が含まれる。
更に、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の若干の化合物は、該当する４非置換ピペラジン類似体、すなわち、Ｒ１０が水素である式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物から、標準的なアルキル化法を用いて直接的に製造することができる。
次の方法は、本発明の化合物を得るのに用いることができる一般的な合成法を代表するものである。
１． 式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物は、それぞれ式（IIＡ）または（IIＢ）
Figure 0004036836
（式中、Ｙはハロ、好ましくはクロロであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（ＩＡ）および（ＩＢ）について前に定義の通りである）
を有する化合物から、式（III）
Ｒ７Ｒ８ＮＨ （III）
（式中、Ｒ７およびＲ８は、式（ＩＡ）および（ＩＢ）について前に定義の通りである）
を有する化合物との反応によって製造することができる。
概して、その反応は室温で、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルカノールなどの適当な溶媒の存在下で、酸副生成物（ＨＹ）を捕捉する過剰の（III）または他の適当な塩基を用いて行なわれる。
式（IIＡ）または（IIＢ）の化合物は、それぞれ式（IVＡ）または（IVＢ）
Figure 0004036836
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（IIＡ）および（IIＢ）について前に定義の通りである）
を有する化合物から、基ＳＯ２Ｙ（式中、Ｙも式（IIＡ）および（IIＢ）について前に定義の通りである）の芳香環系中への導入について知られている方法の応用によって製造することができる。例えば、Ｙがクロロである場合、約０℃〜ほぼ室温での過剰のクロロスルホン酸の作用、場合により引続きの過剰の塩化チオニルの作用による。
式（IVＡ）または（IVＢ）の化合物は、式（Ｖ）
Figure 0004036836
（式中、Ｒ２およびＲ３は、式（IVＡ）および（IVＢ）について前に定義の通りである）
を有する化合物のアルキル化により、次のような多くの周知の方法の一つまたはそれ以上を用いて製造することができる。
（ｉ）（Ｖ）と、式Ｒ１Ｘ［式中、Ｒ１は、式（IVＡ）および（IVＢ）について前に定義の通りであり、Ｘは適当な脱離基、例えば、ハロ（好ましくは、クロロ、ブロモまたはヨード）、Ｃ１〜Ｃ４アルカンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ（ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシなど）である］を有する化合物との、適当な塩基の存在下、場合によりヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下の約−７０℃〜約１００℃での反応。好ましくは、アルキル化はほぼ室温〜約８０℃で行なわれる。
適当な塩基−溶媒組合わせは、
（ａ）炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム、重炭酸ナトリウムまたはカリウム、またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの第三級アミンと、Ｃ１〜Ｃ４アルカノール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
（ｂ）水酸化ナトリウムまたはカリウム、またはナトリウムまたはカリウムＣ１〜Ｃ４アルコキシドと、Ｃ１〜Ｃ４アルカノール、水またはそれらの混合物；
（ｃ）水素化リチウム、ナトリウムまたはカリウム、リチウム、ナトリウムまたはカリウム−ビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドまたはブチルリチウムと、トルエン、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン；または
（ｄ）相間移動触媒条件下において、ハロゲン化または水酸化テトラアルキルアンモニウムと、水酸化ナトリウムまたはカリウム水溶液およびジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルムの混合物
より選択することができる。
（ii）（Ｖ）と、式Ｒ１ＯＨ（式中、Ｒ１は、式（IVＡ）および（IVＢ）について前に定義の通りである）を有する化合物との、典型的な Mitsunobu 法を用いる反応。典型的な反応条件は、トリアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの存在下、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中、約−５℃〜ほぼ室温においてアルカノールで（Ｖ）を処理することを含む。
式（IVＡ）および（IVＢ）の若干の化合物は、関連類似体がより容易に入手可能である場合、これらから、前に記載されたアルキル化法を用いてあまり直接的でなく得ることができる。例えば、Ｒ１が２，４−ジクロロピリミジン−５−イルメチルである製造例３３の、Ｒ１がピリミジン−５−イルメチルである製造例３４への水素化分解変換を参照されたい。同様に、製造例１０２、１０３および１０４、および製造例１０５、１０６および１０７のアミドは、それぞれ製造例１０１および６９の該当するカルボン酸から得られる。
Ｒ１がＣＨ２Ｈｅｔである式（IVＡ）および（IVＢ）の他の化合物は、ピラゾロピリミジノンアルキル化工程に続く複素環の構築によって製造することができる。このアプローチは、必要なＨｅｔＣＨ２Ｘが比較的入手困難である場合に特に好都合である。例えば、Ｈｅｔが３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イルかまたは５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである場合、それら複素環は、カルボキシメチル前駆体およびシアノメチル前駆体それぞれから、すなわち、Ｒ１がＣＨ２ＣＯ２ＨかまたはＣＨ２ＣＮである式（IVＡ）および（IVＢ）の化合物から、一連の慣用的な工程によって組立てることができる。それぞれの変法は、製造例６９の製造例７２への変換および製造例７３および７７の製造例７６および７９への変換によって示される。
式（IVＡ）または（IVＢ）の化合物を入手するためのなおもう一つの変法は、合成経路のもっと初期の段階で、例えば、適当にＮ１−またはＮ２−アルキル化されたピラゾール誘導体を生じさせた後、それを、次に記載される（VII）の（Ｖ）への変換と類似の方法で（IVＡ）または（IVＢ）へと処理することによってＲ１基を包含させることである。
式（Ｖ）の化合物は、式（VI）
Figure 0004036836
（式中、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｖ）について前に定義の通りである）
を有する化合物から、ピリミジノン環形成について知られている環化法の応用によって得ることができる。したがって、例えば、環化は、場合により過酸化水素の存在下のＣ１〜Ｃ４アルカノール−水媒質中において約６０℃〜反応混合物の還流温度で水酸化ナトリウム若しくはカリウムまたは炭酸ナトリウム若しくはカリウムなどの塩基を用いる（Ｖ）の処理によって行なうことができる。
環化は、溶媒としてのＣ１〜Ｃ５アルカノール中においてナトリウムまたはカリウムＣ１〜Ｃ５アルコキシドによって約６０℃〜その反応混合物の還流温度で媒介されることもありうる。
或いは、環化手順には、約１３０〜約１５０℃においてポリリン酸でかまたは約２００〜約２２０℃においてルイス酸、例えば、無水塩化亜鉛での（Ｖ）の処理が含まれる。
式（VI）の化合物は、式（VII）
Figure 0004036836
（式中、Ｒ２は式（VI）について前に定義の通りである）
を有する化合物の選択的Ｎ−アシル化を、式（VIII）
Figure 0004036836
（式中、Ｙは適当な脱離基であり、Ｒ３は式（VI）について前に定義の通りである）
を有する化合物を用いて行うことにより得ることができる。例えば、Ｙがクロロである場合、その反応は、酸副生成物（ＨＹ）の捕捉剤として作用するトリエチルアミンまたはピリジンなどの過剰の第三アミンの存在下において、場合により４−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中において約０℃〜ほぼ室温で適当な塩化アロイルを用いて行なうことができる。便宜上、ピリジンを溶媒として用いてもよい。
２． 式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物に一般的に応用できる別の合成経路は、合成の初期段階での置換基Ｒ４の包含を含む。
したがって、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物は、それぞれ式（IXＡ）または（IXＢ）
Figure 0004036836
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（ＩＡ）および（ＩＢ）について前に定義の通りである）
を有する化合物の環化によって製造することができる。この環化は、塩基性、中性または酸性条件下で行なうことができる。
中性条件下では、式（IXＡ）または（IXＢ）の化合物を、場合により溶媒の存在下でおよび／または場合により脱水剤および／または機械的脱水システム、例えば、Dean-Stark 装置の存在下で加熱してよい。適当な溶媒は１，２−ジクロロベンゼン、スルホランまたはＮ−メチルピロリジン−２−オンであり、適当な脱水剤はモレキュラーシーブであり、好ましくは、その反応を１８０〜２２０℃で行なう。
酸性条件下での環化は、場合により溶媒の存在下で、式（IXＡ）または（IXＢ）の化合物とプロトン性酸またはルイス酸との反応によって行なうことができる。適当なプロトン性酸は、濃硫酸、リン酸またはｐ−トルエンスルホン酸であり、適当なルイス酸は、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化ケイ素、塩化第二スズ、四塩化チタン、塩化第二鉄または塩化亜鉛であり、適当な溶媒は、氷酢酸、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはクロロベンゼンであり、そして好ましくは、その反応を６５〜２１０℃で行なう。
しかしながら、式（IXＡ）または（IXＢ）の化合物の好ましい環化様式は、塩基性条件下で、好ましくは、溶媒中で、場合により過酸化水素または過酸化塩の存在下であり、そして必要な場合は反応混合物の中和を伴う。適当な塩基は、リチウム、ナトリウムおよびカリウムのＣ１〜Ｃ１２アルコキシドおよび水素化塩、ソーダアマイド、ナトリウムシクロヘキシルアミドおよび炭酸セシウムから成る群より選択され、用いられる塩基の量は１．１〜２．０モル等量であり、適当な溶媒は、エタノール、ｎ−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、１−メチルシクロヘキサノール、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンから成る群より選択され、その反応は６０〜１０５℃で行なわれる。
好ましくは、塩基は、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドおよび水素化ナトリウムから成る群より選択され；溶媒は、エタノール、ｎ−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコールおよびテトラヒドロフランから成る群より選択される。
式（IXＡ）または（IXＢ）の化合物は、それぞれ式（ＸＡ）または（ＸＢ）
Figure 0004036836
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（IXＡ）および（IXＢ）について前に定義の通りである）
を有する化合物と、式（XI）
Figure 0004036836
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（IXＡ）および（IXＢ）について前に定義の通りである）
を有する化合物との反応によって製造することができる。
そのカップリング反応は、慣用的なアミド結合形成技術を用いて、例えば、（XI）の塩化アシル誘導体を経て、式（VI）の化合物の製造と類似の方法で行なうことができ、潜在的に攻撃を受けやすい置換基はいずれも（例えば、Ｒ１０が、ＯＨまたはＣＯＮＨ２で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである場合）、確実に適当に保護して行われる。
具体的には、多数のアミノ酸カップリング変法のいずれか一つを用いることができる。例えば、式（XI）の酸は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロプ−１−イル）カルボジイミドなどのカルボジイミドを用いて、場合により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび／または４−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下で、またはヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムなどのハロトリスアミノホスホニウム塩を用いることによって活性化することができる。どちらの種類のカップリングも、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中において、場合により（例えば、式（ＸＡ）または（ＸＢ）の化合物かまたは活性化試薬が酸付加塩の形で与えられる場合）Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミンなどの第三アミンの存在下において約０℃で行なわれる。好ましくは、１．１〜２．０モル等量の活性化試薬および２．０〜３．０モル等量の存在するいずれかの第三アミンを用いる。
好ましくは、式（XI）および（ＸＡ）かまたは（ＸＢ）の混合物を、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中においてほぼ室温で、約１モル等量のカップリング試薬ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）で処理する。
もう一つの変法では、（XI）のカルボン酸基を、先ず第一に、最大約５％まで過剰のＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールなどの試薬を用いて適当な溶媒、例えば、酢酸エチルまたはブタン−２−オン中においてほぼ室温〜約８０℃で活性化した後、その中間体イミダゾリドを（ＸＡ）かまたは（ＸＢ）と約２０〜約９０℃で反応させることができる。
式（III）のアミン、式（VII）、（ＸＡ）および（ＸＢ）の４−アミノピラゾール−５−カルボキサミド、式（VIII）のカルボン酸誘導体および式（XI）のカルボン酸は、商業的に入手できないしまたは次に記載されてもいない場合、製造例の項で記載された方法と類似の方法によるかまたは慣用的な合成法により、有機化学の標準的な教本または以前の参考文献にしたがって、容易に入手可能な出発物質から適当な試薬および反応条件を用いて得ることができる。
更に、当業者は、式（ＩＡ）および（ＩＢ）によって定義される化合物を入手させる以下の実施例および製造例の項で記載された方法の変法および代替法を承知しているであろう。
塩基性中心を含有する式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩は、慣用法で製造することができる。例えば、遊離塩基の溶液を適当な酸で、そのままかまたは適当な溶媒中において処理し、得られた塩を濾過によってかまたは反応溶媒の真空下の蒸発によって単離する、薬学的に許容しうる塩基付加塩は、同様に、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物の溶液を適当な塩基で処理することによって得ることができる。どちらの種類の塩も、イオン交換樹脂技術を用いて形成されうるしまたは相互変換されうる。
本発明の化合物の生物学的活性を次の試験法で決定した。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害活性
サイクリックグアノシン３′，５′−一リン酸（ｃＧＭＰ）およびサイクリックアデノシン３′，５′−一リン酸（ｃＡＭＰ）ホスホジエステラーゼに対する in vitro ＰＤＥ阻害活性を、それらのＩＣ５０値（酵素活性の５０％阻害に必要とされる化合物の濃度）の測定によって決定した。
必要なＰＤＥ酵素は、ヒト海綿体、ヒトおよびウサギ血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋およびウシ網膜を含めた種々の源から、本質的には、W.J.Thompson およびM.M.Appleman（Biochem., 1971,10,311）の方法によって単離した。具体的には、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ５）およびｃＧＭＰ阻害ｃＡＭＰ ＰＤＥ（ＰＤＥ３）を、ヒト海綿体組織、ヒト血小板またはウサギ血小板から得；ｃＧＭＰ刺激ＰＤＥ（ＰＤＥ２）をヒト海綿体から得；カルシウム／カルモジュリン（Ｃａ／ＣＡＭ）依存性ＰＤＥ（ＰＤＥ１）をヒト心室から；ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ４）をヒト骨格筋から；そして光受容体ＰＤＥ（ＰＤＥ６）をウシ網膜から得た。
検定は、W.J.Thompson ら（Biochem., 1979,18,5228）の“バッチ”法の変法を用いて行なった。これら試験による結果は、本発明の化合物が、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５の強力且つ選択的な阻害剤であることを示している。
機能的活性
これは、S.A.Ballard ら（Brit.J.Pharmacol., 1996,118（補遺），抄録153Ｐ）によって記載されたように、予め収縮したウサギ海綿体組織細片のニトロプルシドナトリウムに誘発される弛緩を促進する本発明の化合物の能力を決定することによって in vitro で評価した。
in vivo 活性
化合物は、麻酔されたイヌにおいて、Trigo-Rocha ら（Neurourol.and Urodyn., 1994,13,71）によって記載された方法に基づく方法を用いて、ニトロプルシドナトリウムの海綿体内注射によって誘発される陰茎海綿体中の圧力上昇を促進する静脈内投与後の能力を決定するようにスクリーニングされた。
ヒト治療の場合、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物、それらの薬学的に許容しうる塩、およびそれらの薬学的に許容しうる溶媒和化合物は単独で投与することができるが、一般的には、予定の投与経路および標準的な薬事慣例に関して選択された薬剤担体との混合物で投与されるであろう。好ましくは、それらは、デンプン若しくはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形で、または単独か若しくは賦形剤との混合物でカプセル剤または小卵剤中で、または着香剤若しくは着色剤を含有するエリキシル剤、液剤または懸濁剤の形で経口投与される。それらは、非経口で、例えば、海綿体内、静脈内、筋内または皮下に注射することもできる。非経口投与には、それらは、他の物質、例えば、血液と等張の溶液にする充分な塩類または単糖を含有しうる滅菌水溶液の形で最もよく用いられる。口腔または舌下投与には、それらは、慣用法で製剤化されうる錠剤または口中錠の形で投与されうる。
患者への経口、非経口、口腔および舌下投与のために、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物並びにそれらの薬学的に許容しうる塩および溶媒和化合物の１日用量レベルは、１０〜５００ｍｇ（１回にまたは分割量で）でありうる。したがって、例えば、錠剤またはカプセル剤は、適宜、１個でまたは一度に２個若しくはそれ以上投与するために５ｍｇ〜１００ｍｇの活性化合物を含有してよい。いずせれにせよ、医師が、個々の患者に最も適する実際の用量を決定するであろうし、その量は、特定の患者の年齢、体重および反応で異なるであろう。上の用量は平均的な場合を例示するものであり；当然ながら、より高いまたはより低い用量範囲に価値があるそれぞれの場合がありうるし、これらは本発明の範囲内である。
概して、ヒトの場合、本発明の化合物の経口投与が好ましい経路であり、最も好都合であるし、しかも例えばＭＥＤの場合、海綿体内（i.c.）投与に関係した周知の欠点が避けられる。ＭＥＤの場合の典型的なヒトへの好ましい経口投与計画は、必要が生じた場合に２５〜１００ｍｇの化合物を投与することである。受容者に飲込み障害があるかまたは経口投与後の薬物吸収に障害がある状況では、薬物を非経口で、例えば、舌下または口腔内に投与することができる。
獣医学的使用には、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、その獣医学的に許容しうる塩、またはそれらの獣医学的に許容しうる溶媒和化合物を、通常の獣医学慣例によって適当に許容しうる製剤として投与し、獣医が、具体的な動物に最も適する投与計画および投与経路を決定するであろう。
したがって、本発明は、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、その薬学的に許容しうる塩、またはそれらの薬学的に許容しうる溶媒和化合物を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
更に、本発明は、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、その獣医学的に許容しうる塩、またはそれらの獣医学的に許容しうる溶媒和化合物を、獣医学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む獣医学用製剤を提供する。
本発明は、ヒト用薬剤として用いるための式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、またはそれらの薬学的に許容しうる溶媒和化合物、或いは前述のいずれかを含有する医薬組成物を提供する。
更に、本発明は、動物用薬剤として用いるための式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、またはその獣医学的に許容しうる塩、またはそれらの獣医学的に許容しうる溶媒和化合物、或いは前述のいずれかを含有する獣医学用製剤を提供する。
なおもう一つの態様において、本発明は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤が必要とされる医学的状態の治療的または予防的処置のためのヒト用薬剤の製造のための式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、またはそれらの薬学的に許容しうる溶媒和化合物の使用を提供する。
更に、本発明は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤が必要とされる医学的状態の治療的または予防的処置のための動物用薬剤の製造のための式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、またはその獣医学的に許容しうる塩、またはそれらの獣医学的に許容しうる溶媒和化合物の使用を提供する。
更に、本発明は、男性勃起機能障害、女性性的機能障害、早産、月経困難症、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞症、失禁、安定、不安定および異型（プリンズメタル型）狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢血管病、減少した血管開存状態、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障または腸の運動障害を特徴とする疾患の治療的または予防的処置のためのヒト用薬剤の製造のための式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、またはそれらを含有する薬学的に許容しうる溶媒和化合物の使用を提供する。
更に、本発明は、雄性勃起機能障害、雌性性的機能障害、早産、月経困難症、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞症、失禁、安定、不安定および異型（プリンズメタル型）狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢血管病、減少した血管開存状態、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障または腸の運動障害を特徴とする疾患の治療的または予防的処置のための動物用薬剤の製造のための式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、またはその獣医学的に許容しうる塩、またはそれらを含有する獣医学的に許容しうる溶媒和化合物の使用を提供する。
更に、本発明は、（ヒトを含めた）哺乳動物におけるｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤が必要とされる医学的状態を治療するまたは予防する方法であって、この哺乳動物に治療的有効量の式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的にまたは獣医学的に許容しうる塩、またはそれらの薬学的にまたは獣医学的に許容しうる溶媒和化合物、或いは前述のいずれかを含有する医薬組成物または獣医学用製剤を投与することを含む方法を提供する。
また更に、本発明は、（ヒトを含めた）哺乳動物における雄性勃起機能障害、雌性性的機能障害、早産、月経困難症、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞症、失禁、安定、不安定および異型（プリンズメタル型）狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢血管病、減少した血管開存状態、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障または腸の運動障害を特徴とする疾患を治療するまたは予防する方法であって、この哺乳動物に治療的有効量の式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的にまたは獣医学的に許容しうる塩、またはそれらの薬学的にまたは獣医学的に許容しうる溶媒和化合物、或いは前述のいずれかを含有する医薬組成物または獣医学用製剤を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、更に、本明細書中で記載の新規中間体、例えば、式（IIＡ）、（IIＢ）、（IVＡ）、（IVＢ）、（IXＡ）および（IXＢ）の中間体をいずれも包含する。
本発明の化合物の合成およびそこで用いるための中間体を、次の実施例および製造例で詳しく説明する。
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Varian Unity ３００かまたはVarian Inova ４００スペクトロメーターを用いて記録したが、いずれの場合も、考えられた構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要ピークの呼称の慣用略語、例えば、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広を用いて、テトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドで与えられている。
質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、Fisons Instruments Trio 質量分析計を用いてサーモスプレーイオン化法で記録した。
室温とは、２０〜２５℃を意味する。
実施例１
１／２−アルキル化−５−（２−アルコキシフェニル）−３−アルキル−１／２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンのアミノスルホニル化
クロロスルホン酸（３０ミリモル）を、Ｎ１−かまたはＮ２−アルキル化基質（３ミリモル）の氷冷試料に徐々に加え、続いて塩化チオニル（４．５ミリモル）を加えた後、得られた混合物を室温まで暖め且つ２４時間撹拌した。その反応混合物を氷冷し、撹拌された氷／水中に注意深く注いだ後、沈澱を集め、吸引乾燥させて粗製塩化スルホニルを生じたが、これは、次のＮ−スルホニル化工程で直接用いるのに充分な純度であった。
過剰（概して、２〜５モル等量）の１−置換ピペラジンを、塩化スルホニルおよびエタノールの撹拌混合物に少量ずつ加えた。その反応混合物を室温で２０時間撹拌後、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配後、有機相を分離し、そして水性相の３回の酢酸エチル抽出液と一緒にした。合わせた有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて粗製スルホンアミドを生じ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。
クロロスルホン化反応混合物の氷水急冷で塩化スルホニルが沈澱しなかった場合、得られた水溶液を等容量のエタノールで希釈し、氷冷し、上記のように適当なピペラジン誘導体で処理した。
実施例２
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−（ピリジン−２−イル）メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１６の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（４０％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例３
５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−１−（ピリジン−２−イル）メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１７の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（６２％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例４
５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−３−ｎ−プロピル−１−（ピリジン−２−イル）メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１７の標題化合物および１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（１２％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例５Ａ
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
（ａ）製造例１８の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（３０％）として得られた。
Figure 0004036836
（ｂ）製造例１３６の標題化合物（３８５．１ｇ，０．６６モル）およびｎ−プロパノール（１９３２ｍｌ）の撹拌混合物を、ｎ−プロパノールの約半分の量（９９０ｍｌ）が除去されるまで減圧下で蒸留した後、窒素下において約３７℃まで冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（２２２．２ｇ，１．９８モル）を１５分間にわたって少量ずつ加え、その反応混合物を還流下で２６時間加熱し、冷却させ、水（１９３２ｍｌ）で処理し、濾過した。濾液のｐＨを１Ｍ塩酸（１８４０ｍｌ）で７．５に調整した後、固体沈澱を３０分間造粒し、集め、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（２７５．２ｇ，７３．７％）を白色固体として生じた。
Figure 0004036836
実施例５Ｂ
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンクエン酸塩
実施例５Ａの標題化合物（１５．０ｇ，２６．５ミリモル）およびアセトン（１５０ｍｌ）の撹拌混合物を還流下で加熱した後、濾過した。撹拌された濾液に、アセトン（７５ｍｌ）および水（７．５ｍｌ）の混合物中のクエン酸（５．１０ｇ，２６．５ミリモル）の濾過溶液を加えた後、その反応混合物を還流下で７５分間加熱し、冷却させた。得られた懸濁液を１時間造粒し、濾過した後、このようにして得られた固体をアセトン（２０ｍｌ）で洗浄し、４５℃で乾燥させて、標題化合物（１８．３３ｇ，９１％）を白色固体，ｍ．ｐ．１８５℃として生じた。
Figure 0004036836
実施例６
５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例２０の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（５３％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例７
５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例２０の標題化合物および１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（３０％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例８
３−エチル−５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１８の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（３５％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例９
３−エチル−５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１８の標題化合物および１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（３０％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１０
５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１９の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（３２％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１１
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１９の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（３５％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１２
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例２０の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（４２％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１３
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−３−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例２１の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（３９％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１４
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリダジン−３−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例２９の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて固体（４０％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１５
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリダジン−３−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例３０の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（３２％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１６
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリダジン−４−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例３１の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて淡褐色固体（２０％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１７
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリミジン−４−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例３２の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて泡状物（５８％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１８
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリミジン−５−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例３４の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いてクリーム色泡状物（４４％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１９
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピラジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例３５の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いてオフホワイト泡状物（４７％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例２０
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピラジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例３６の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（３７％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例２１
５−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３−ｎ−プロピル−１−（ピリジン−２−イル）メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例４１の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色結晶性固体（１５％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例２２
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例４７の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（２７％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例２３
１−（６−アミノピリジン−２−イル）メチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例５０の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（４４％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例２４
１−（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル−５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例５１の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（３６％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例２５
５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−１−（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−７−オン
製造例５１の標題化合物および１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（５５％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例２６
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例５１の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（６６％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例２７
１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル−５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例５３の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（８３％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例２８
５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例５３の標題化合物および１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（５７％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例２９
５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３−メチル−１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例５４の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（８８％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例３０
５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例５６の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（６１％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例３１
５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例５９の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（４９％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例３２
５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−１−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例５９の標題化合物および１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（６２％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例３３
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例５９の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（４０％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例３４
５−｛５−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−１−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例５９の標題化合物および１−（２−メトキシエチル）ピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（４３％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例３５
１−［１−（２−メトキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル−５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例６４の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（７７％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例３６
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−［１−（２−メトキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例６４の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（６６％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例３７
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例６６の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（４３％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例３８
５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例６６の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（５１％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例３９
５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−１−（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例６６の標題化合物および１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（３７％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例４０
５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例６７の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて固体（３３％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例４１
１−ベンジル−５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例８６の標題化合物（５．０ｇ，８．８ミリモル）を、カリウムｔ−ブトキシド（１．２ｇ，１０ミリモル）のｔ−ブタノール（７５ｍｌ）中撹拌溶液に加え、得られた混合物を還流下で２０時間加熱し、冷却させ、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）とに分配後、分離した水性相を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を、水（１５０ｍｌ）およびブライン（１５０ｍｌ）で逐次的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて白色固体を生じ、これをエーテルで研和後、真空乾燥させて、標題化合物（４．２９ｇ）を微細白色結晶として生じた。
Figure 0004036836
実施例４２
１−ベンジル−５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
水素化ナトリウムの鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液（１６０ｍｇ，４ミリモル）を、撹拌された氷冷プロパン−１−オール（２０ｍｌ）に少量ずつ加えた。発泡が止んだ時点で、実施例４１の標題化合物（５５０ｍｇ，１ミリモル）を加え、得られた混合物を還流下で９６時間加熱した後、冷却させ、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配後、分離した水性相を酢酸エチル（合計１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル：メタノール：０．８８０アンモニア水（９５：５：０．５）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物（２３０ｍｇ）を無色泡状物として生じた。
Figure 0004036836
実施例４３
１−（４−クロロベンジル）−５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例８７の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（７５％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例４４
１−（４−クロロベンジル）−５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例８８の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色結晶性固体（２７％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例４５
１−（４−クロロベンジル）−５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］フェニル｝−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例８８の標題化合物および１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色結晶性固体（６８％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例４６
１−（２−シアノベンジル）−５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例９０の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色粉末（６０％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例４７
１−（２−カルバモイルベンジル）−５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を、実施例４６の標題化合物（２００ｍｇ，０．３５ミリモル）のエタノール（５ｍｌ）中撹拌溶液に加え、その混合物を室温で３時間撹拌後、減圧下で蒸発させた。残留物を水（１０ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を酢酸エチル（合計５０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。ポリスチレン樹脂（ＭＣｌゲル）上の逆相カラムクロマトグラフィーによるアセトニトリル：水（１０：９０〜４０：６０）の溶離勾配を用いる残留物の精製は、標題化合物（７２ｍｇ）を白色粉末として生じた。
Figure 0004036836
実施例４８
１−（４−カルバモイルベンジル）−５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例９１の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（９３％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例４９
５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１−（２−ニトロベンジル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例９３の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色粉末（８８％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例５０
５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−１−（２−ニトロベンジル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例９４の標題化合物および１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色結晶性固体（７６％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例５１
５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１−（４−ニトロベンジル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例９５の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いてオフホワイト固体（６４％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例５２
１−（２−アミノベンジル）−５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ラネーニッケル触媒（３００ｍｇ）を、実施例４９の標題化合物（２４０ｍｇ，０．４ミリモル）のメタノール（４０ｍｌ）中撹拌懸濁液に加え、その混合物を３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）および５０℃で２０時間水素化した後、冷却させ、濾過した。フィルターパッドをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、合わせたメタノール溶液を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離剤として用いて精製後、酢酸エチルから結晶化して、標題化合物（１９０ｍｇ）を白色粉末として生じた。
Figure 0004036836
実施例５３
１−（２−アミノベンジル）−５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例５０の標題化合物から、酢酸エチル：メタノール（９５：５）をクロマトグラフィー溶離剤としておよびエタノールを結晶化溶媒として用いたことを除いて実施例５２の手順を用いて白色結晶性固体（５４％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例５４
１−（４−アミノベンジル）−５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例５１の標題化合物から、実施例５２の手順を用いて白色固体（８８％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例５５
５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１−（２−メタンスルホンアミドベンジル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
塩化メタンスルホニル（３１μｌ，０．４０ミリモル）を、実施例５２の標題化合物（１５０ｍｇ，０．２７ミリモル）のピリジン（３ｍｌ）中撹拌氷冷溶液に加え、その混合物を室温で２時間撹拌後、減圧下で蒸発させた。残留物を水（１０ｍｌ）で処理し、得られた懸濁液をジクロロメタン（合計４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて橙色油状物を生じ、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーによって酢酸エチル：メタノール：０．８８０アンモニア水（９４：５：１）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物（６２ｍｇ）を白色泡状物として生じた。
Figure 0004036836
実施例５６
５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−１−（２−メタンスルホンアミドベンジル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液（０．２７ｍｌ，０．２７ミリモル）を、製造例９８の標題化合物（１４５ｍｇ，０．１８ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。室温で更に２０時間後、水（５ｍｌ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（合計２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて黄色油状物を生じ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル：メタノール：０．８８０アンモニア水（９４：５：１）を溶離剤として用いて精製後、酢酸エチルから結晶化して、標題化合物（８３ｍｇ）を白色固体として生じた。
Figure 0004036836
実施例５７
５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１−（４−メタンスルホンアミドベンジル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例５４の標題化合物から、実施例５５の手順を用いて白色固体（６４％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例５８
５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３−ｎ−プロピル−１−（４−スルファモイルベンジル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例９９の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて微細白色固体（３９％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例５９
５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例４２の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて黄褐色固体（５７％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例６０
５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］フェニル｝−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例４２の標題化合物および１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから、実施例１の手順を用いて黄褐色泡状物（４７％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例６１
５−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例４３の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて無色油状物（１９％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例６２
３−エチル−５−［５−（ピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１８の標題化合物およびピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（３３％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例６３
５−［５−（ピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オントリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を、製造例４４の標題化合物（３８８ｍｇ，０．６ミリモル）のジクロロメタン（４ｍｌ）中撹拌溶液に加え、その混合物を室温で１８時間撹拌後、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア水（９７：３：１）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物（６５％）を固体として生じた。
Figure 0004036836
実施例６４
５−｛５−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例２０の標題化合物および１−（２−メトキシエチル）ピペラジンから、実施例１の手順を用いてクリーム色泡状物（５８％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例６５
５−［５−（４−カルバモイルメチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例２０の標題化合物および１−カルバモイルメチルピペラジン（Indian J.Chem., 1984,23B,650）から、実施例１の手順を用いて淡黄色泡状物（１６％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例６６
２−（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル−５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例４８の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（８２％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例６７
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例４８の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（８５％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例６８
２−（６−アミノピリジン−２−イル）メチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例４９の標題化合物から、実施例１の手順を用いて白色固体（３０％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例６９
２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル−５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例５２の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（５２％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例７０
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例５２の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（７０％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例７１
５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−７−オン
製造例５２の標題化合物および１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（３１％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例７２
５−［５−（４−カルバモイルメチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例５１の標題化合物および１−カルバモイルメチルピペラジン（Indian J.Chem., 1984,23B,650）から、実施例１の手順を用いて白色固体（１７％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例７３
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル−５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例５５の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（３４％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例７４
５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例５５の標題化合物および１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（３１％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例７５
５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３−メチル−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例５７の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（８０％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例７６
５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例５８の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（４３％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例７７
５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例６０の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（４４％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例７８
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例６０の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（８３％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例７９
５−｛５−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−２−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例６０の標題化合物および１−（２−メトキシエチル）ピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（８９％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例８０
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−［１−（２−メトキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例６５の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（６８％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例８１
５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例７２の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（４９％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例８２
５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例７９の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（４７％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例８３
５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］フェニル｝−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例７９の標題化合物および１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから、実施例１の手順を用いて固体（５６％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例８４
２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル−５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−７−オン
製造例７６の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（９１％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例８５
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−７−オン
製造例７６の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（７０％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例８６
５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例７６の標題化合物および１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（８６％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例８７
２−ベンジル−５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
トリエチルアミン（６４μｌ，０．４６ミリモル）、ギ酸ナトリウム（３２ｍｇ，０．４６ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ，０．０１５ミリモル）を、実施例８８の標題化合物（２００ｍｇ，０．３２ミリモル）のアセトニトリル（１．５ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）の混合物中撹拌溶液に窒素下で加え、得られた混合物を還流下で２０時間加熱した後、減圧下で蒸発させた。残留物をブイラン（１０ｍｌ）中に懸濁させ、その懸濁液を酢酸エチル（合計３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル：メタノール：０．８８０アンモニア水（９４：５：１）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物（８４ｍｇ）を無色ガムとして生じた。
Figure 0004036836
実施例８８
２−（４−ブロモベンジル）−５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例８９の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（５７％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例８９
２−（４−ブロモベンジル）−５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］フェニル｝−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例８９の標題化合物および１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（６６％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例９０
２−（４−カルバモイルベンジル）−５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例９２の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（２８％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例９１
５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−２−（４−ニトロベンジル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例９６の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて黄色泡状物（８２％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例９２
５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］フェニル｝−２−（４−ニトロベンジル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例９６の標題化合物および１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから、実施例１の手順を用いて黄色油状物（９０％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例９３
２−（４−アミノベンジル）−５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例９１の標題化合物から、実施例５２の手順を用いて無色泡状物（７７％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例９４
１−（Ｎ−エチルカルバモイルメチル）−５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１０２の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて褐色固体（４０％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例９５
１−［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル］−５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１０３の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（６３％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例９６
５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−（モルホリン−４−イルカルボニルメチル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１０４の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いてベージュ色固体（５９％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例９７
５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−［１Ｓ−（モルホリン−４−イルカルボニル）エチル］−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１０９の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（６１％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例９８
５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−［１Ｒ−（モルホリン−４−イルカルボニル）エチル］−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１１２の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いてクリーム色泡状物（５４％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例９９
５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１１４の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（４１％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１００
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１１４の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて固体（３６％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１０１
５−｛５−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１１４の標題化合物および１−（２−メトキシエチル）ピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（３５％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１０２
２−（Ｎ−エチルカルバモイルメチル）−５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１０５の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いてクリーム色泡状物（６１％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１０３
２−［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル］−５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１０６の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いてクリーム色泡状物（５４％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１０４
５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（モルホリン−４−イルカルボニルメチル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１０７の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（５２％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１０５
５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−［１Ｓ−（モルホリン−４−イルカルボニル）エチル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１１０の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（５２％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１０６
５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−［１Ｒ−（モルホリン−４−イルカルボニル）エチル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１１３の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて黄色泡状物（５４％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１０７
５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１１５の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（５２％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１０８
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１１５の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて黄色油状物（２４％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１０９
５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１１５の標題化合物および１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（３６％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１１０
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１１６の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（４３％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１１１
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−（２−ピラゾール−１−イルエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１１８の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（４５％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１１２
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−［２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２０の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（５７％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１１３
５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−［２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２２の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（３３％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１１４
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−［２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２２の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（３７％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１１５
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（２−ニトロフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２３の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて黄色泡状物（３６％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１１６
２−（２−アミノフェニル）−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１１５の標題化合物（６２２ｍｇ，１．０２ミリモル）、１０％炭上パラジウム（１００ｍｇ）、エタノール（１０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）の撹拌混合物を、３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）および５０℃で３時間、続いて室温で１８時間水素化した。得られた混合物を濾過後、その濾液をフィルターパッドの酢酸エチル洗液と一緒にし、減圧下で蒸発させて標題化合物（１００％）を白色粉末として生じた。
Figure 0004036836
実施例１１７
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（２−メタンスルホンアミドフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
塩化メタンスルホニル（０．１５６ｍｌ，２．０ミリモル）を、実施例１１６の標題化合物（５８３ｍｇ，１．０ミリモル）のピリジン（８ｍｌ）中撹拌溶液に窒素下で加え、得られた溶液を５０℃で１８時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水とに分配した後、分離した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。得られた褐色泡状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９９：１〜９８：２）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物（３２％）をクリーム色泡状物として生じた。
Figure 0004036836
実施例１１８
５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（４−ニトロフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２４の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて黄色泡状物（６３％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１１９
２−（４−アミノフェニル）−５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１１８の標題化合物から、実施例１１６の手順を用いて黄色泡状物（７１％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１２０
２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）−５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１１９の標題化合物および塩化メタンスルホニルから、実施例１１７の手順を用いて黄色泡状物（５５％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１２１
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（４−ニトロフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２４の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて黄色固体（８２％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１２２
２−（４−アミノフェニル）−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１２１の標題化合物から、実施例１１６の手順を用いて白色固体（６４％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１２３
２−（４−エタンスルホンアミドフェニル）−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１２２の標題化合物および塩化エタンスルホニルから、実施例１１７の手順を用いて桃色固体（５２％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１２４
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−［４−（プロプ−２−イルスルホンアミド）フェニル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２２の標題化合物および塩化２−プロパンスルホニルから、実施例１１７の手順を用いて固体（２８％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１２５
５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−ピリミジン−２−イル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２５の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（４０％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１２６
２−シクロブチルメチル−５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２６の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色固体（８４％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１２７
２−シクロブチルメチル−５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２７の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（５６％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１２８
５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（１−オキシドピリジン−２−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
３−クロロペルオキシ安息香酸（５０〜５５％；１５２ｍｇ，０．４４ミリモル）を、実施例６の標題化合物（１０８ｍｇ，０．１９ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中撹拌溶液に窒素下で加え、撹拌を１８時間続けた。その反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、５％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、１０％炭酸カリウム水溶液（２０ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で逐次的に洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。得られた黄色泡状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア水（１００：１：１〜１００：３：１）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物（３６ｍｇ）を橙色固体として生じた。
Figure 0004036836
実施例１２９
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（１−オキシドピリジン−２−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１２の標題化合物から、実施例１２８の手順を用いて黄色泡状物（６３％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１３０
３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１３３の標題化合物および１−メチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（８５％）として得られた。
Figure 0004036836
実施例１３１
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１３３の標題化合物および１−エチルピペラジンから、実施例１の手順を用いて白色泡状物（７３％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１
３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
エタノール性ナトリウムエトキシド溶液（２１％ｗ／ｗ；１４３ｍｌ，０．３９モル）を、シュウ酸ジエチル（５９．８ｍｌ，０．４４モル）の無水エタノール（２００ｍｌ）中撹拌氷冷溶液に窒素下で滴加し、得られた溶液を１５分間撹拌した。次に、ブタン−２−オン（３９ｍｌ，０．４４モル）を滴加し、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１８時間、続いて４０℃で６時間撹拌した後、冷却浴を再度用いた。次に、氷酢酸（２５ｍｌ，０．４４モル）を滴加し、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、ヒドラジン水和物（２０ｍｌ，０．４４モル）を滴加した後、その反応混合物を室温まで暖め、そこで１８時間にわたって維持した後、減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（３００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した後、有機相を分離し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標題化合物（６６．０ｇ）を生じた。
Figure 0004036836
製造例２
３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ；１００ｍｌ，１．０モル）を、製造例１の標題化合物（６６．０ｇ，０．３９モル）のメタノール中撹拌懸濁液に滴加し、得られた溶液を還流下で４時間加熱した。冷反応混合物を減圧下で濃縮して約２００ｍｌとし、水（２００ｍｌ）で希釈し、この混合物をトルエン（３×１００ｍｌ）で洗浄した。得られた水性相を濃塩酸でｐＨ４まで酸性にし、白色沈澱を集め、吸引乾燥させて標題化合物（３４．１ｇ）を生じた。
Figure 0004036836
製造例３
４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
発煙硫酸（１７．８ｍｌ）を、撹拌された氷冷発煙硝酸（１６．０ｍｌ）に滴加し、得られた溶液を５０℃まで加熱した後、３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（Chem.Pharm.Bull., 1984,32,1568；１６．４ｇ，０．１０６モル）を、６０℃未満の反応温度を維持しながら３０分間にわたって少量ずつ加えた。得られた溶液を６０℃で１８時間加熱し、冷却させた後、氷上に注いだ。白色沈澱を集め、水で洗浄し、吸引乾燥させて標題化合物（１５．４ｇ），ｍ．ｐ．１７０〜１７２℃を生じた。
Figure 0004036836
製造例４
３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
製造例２の標題化合物から、製造例３と類似の方法で褐色固体（６４％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例５
４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例３の標題化合物（１５．４ｇ，０．０７７モル）の塩化チオニル（７５ｍｌ）中溶液を還流下で３時間加熱した後、その冷反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をテトラヒドロフラン（２×５０ｍｌ）と共沸させ、続いてテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に懸濁させた後、その撹拌懸濁液を氷冷し、気体アンモニアで１時間処理した。水（５０ｍｌ）を加え、得られた混合物を減圧下で蒸発させて固体を生じ、これは、水での研和および吸引乾燥後に、標題化合物（１４．３ｇ），ｍ．ｐ．１９７〜１９９℃を生じた。
Figure 0004036836
製造例６
３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例４の標題化合物から、製造例５と類似の方法で白色固体（９０％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例７
４−アミノ−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例５の標題化合物（１０．０ｇ，０．０５０モル）、１０％炭上パラジウム（１．５ｇ）およびエタノール（４００ｍｌ）の撹拌混合物を、３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）および５０℃で１８時間水素化した後、濾過した。その濾液を、フィルターパッドのエタノール洗液（２００ｍｌ）と一緒にした後、減圧下で蒸発させて橙色固体を生じ、これは、酢酸エチル：メタノールからの結晶化で、標題化合物（６．８ｇ）を白色固体，ｍ．ｐ．１９６〜２０１℃としてを生じた。
Figure 0004036836
製造例８
４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例６の標題化合物から、製造例７と類似の方法で褐色固体（８０％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例９
４−（２−ｎ−プロポキシベンズアミド）−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
塩化２−ｎ−プロポキシベンゾイル（５７．６ｇ，０．２９１モル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を、製造例７の標題化合物（３５．０ｇ，０．２０８モル）の乾燥ピリジン（３５０ｍｌ）中撹拌氷冷懸濁液に滴加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌後、減圧下で蒸発させた。残留物をトルエン（２×１００ｍｌ）と共沸させ、得られた褐色固体をエーテル（１００ｍｌ）で研和して、標題化合物（８３．０ｇ）をベージュ色固体として生じた。
Figure 0004036836
製造例１０
３−エチル−４−（２−ｎ−プロポキシベンズアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例８の標題化合物から、製造例９と類似の方法でベージュ色固体（６８％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１１
４−（２−エトキシベンズアミド）−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例７の標題化合物および塩化２−エトキシベンゾイルから、製造例９と類似の方法で白色固体（６４％），ｍ．ｐ．２０９〜２１１℃として得られた。
Figure 0004036836
製造例１２
５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
カリウムｔ−ブトキシド（９３．０ｇ，０．８３２モル）を、製造例９の標題化合物（８３．０ｇ，０．２５モル）のプロパン−２−オール（８００ｍｌ）中撹拌溶液に窒素下で少量ずつ加え、その混合物を還流下で１８時間加熱した後、冷却させた。水（１００ｍｌ）を加えて均一溶液を生じ、これを２Ｍ塩酸でｐＨ６まで酸性にした。得られた白色沈澱を集め、吸引乾燥させて標題化合物（３７．４ｇ）を生じた。
Figure 0004036836
製造例１３
３−エチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１０の標題化合物から、製造例１２と類似の方法で白色固体（８５％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１４
５−（２−エトキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１１の標題化合物から、製造例１２と類似の方法で白色固体（８８％），ｍ．ｐ．１９９〜２０１℃として得られた。
Figure 0004036836
製造例１５
５−（２−アルコキシフェニル）−３−アルキル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オンのアルキル化
方法Ａ〜Ｅの５種類の一般的な手順を、製造例１２、１３および１４の標題化合物のＮ−アルキル化に用いた。いくつかの場合、Ｎ１−およびＮ２−異性体両方を同じ反応から単離することができる。
方法Ａ
アルキルハライド（２．７５ミリモル）を、ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジノン基質（２．５ミリモル）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液中撹拌懸濁液（７．２５ミリモル）に窒素下で加え、その反応混合物を５０℃で７２時間加熱した後、冷却させた。得られた混合物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて粗生成物を生じ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。
方法Ｂ
水素化ナトリウムの鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液（０．３９ミリモル）を、同基質（０．３９ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中撹拌氷冷溶液に窒素下で加えた。０℃で１時間後、アルキルハライド（０．４３ミリモル）を加え、その反応混合物を４５℃で２４時間加熱した後、冷却させた。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、その残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）とブライン（３０ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて粗生成物を生じ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。
方法Ｃ
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（２．２ミリモル）中２Ｍ溶液を、同基質（２ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中撹拌氷冷溶液に窒素下で滴加し、その溶液を０℃で１時間撹拌後、−７０℃まで冷却した。次に、アルキルハライド（２ミリモル）を加え、冷却浴を除去し、得られた溶液を室温で２４時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）と重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）とに分配した後、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて粗生成物を生じ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。
或いは、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン中０．５Ｍ溶液を用いてよく、溶媒として無水トルエンを用い、アルキル化は約４０℃で２０時間行なう。
方法Ｄ
同基質（４．８ミリモル）、アルキルハライド（４．８ミリモル）および Aliquat（ＴＭ）３３６（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）中溶液を、撹拌された１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５ミリモル）に窒素下で加えた。二相混合物を室温で７２時間激しく撹拌後、水性相を分離し、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。それら抽出物を有機相と一緒にし、この溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて粗生成物を生じ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。
方法Ｅ
トリフェニルホスフィン（１．７７ミリモル）およびアルカノール（１．７７ミリモル）を、同基質（１．６０ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。得られた溶液を−５℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（１．７７ミリモル）を滴加した後、その反応混合物を室温まで暖め、１８時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）とに分配した後、有機相を分離し、水性相の酢酸エチル抽出物（５０ｍｌ）と一緒にし、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて粗生成物を生じ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。
製造例１６
３−エチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−（ピリジン−２−イル）メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１３の標題化合物および２−クロロメチルピリジンから、製造例１５Ｂの手順を用いて白色泡状物（１５％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１７
５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１−（ピリジン−２−イル）メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および２−クロロメチルピリジンから、製造例１５Ｄの手順を用いて白色泡状物（２２％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１８
３−エチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１３の標題化合物および２−クロロメチルピリジンから、製造例１５Ｂの手順を用いて白色固体（２２％）として得られた。
４３％の収率は、製造例１５Ｃの手順を用いて達成できる。
Figure 0004036836
製造例１９
５−（２−エトキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１４の標題化合物および２−クロロメチルピリジンから、製造例１５Ｂの手順を用いて白色泡状物（５９％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例２０
５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および２−クロロメチルピリジンから、製造例１５Ｂの手順を用いて白色泡状物（５４％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例２１
５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−３−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および３−クロロメチルピリジンから、製造例１５Ｂの手順を用いてクリーム色泡状物（３２％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例２２
４−（２−フェニルエテニル）ピリダジン
塩化亜鉛（８２０ｍｇ，６ミリモル）を、ベンズアルデヒド（６．１１ｍｌ，６０ミリモル）および４−メチルピリダジン（２．８３ｇ，３０ミリモル）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を１５０℃で２０時間加熱した。冷反応混合物をジクロロメタン（４０ｍｌ）と２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）とに分配した後、有機相を分離し、水性相のジクロロメタン抽出物（８０ｍｌ）と一緒にし、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留する淡褐色油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール（９９：１）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物（３．６５ｇ）を淡褐色固体として生じた。
Figure 0004036836
製造例２３
３−（２−フェニルエテニル）ピリダジン
３−メチルピリダジンから、製造例２２の手順を用いて固体（５９％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例２４
４−（２−フェニルエテニル）ピリミジン
４−メチルピリミジンから、製造例２２の手順を用いて固体（７７％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例２５
４−ヒドロキシメチルピリダジン
オゾンを、製造例２２の標題化合物（３．６０ｇ，０．０２モル）のメタノール（１５０ｍｌ）中撹拌溶液に−１０℃で通気した。３０分後、その混合物を窒素で一掃し、水素化ホウ素ナトリウム（７５０ｍｇ，０．０２モル）を少量ずつ加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を２Ｍ塩酸で酸性にし、０．８８０アンモニア水溶液で塩基性にし、減圧下で蒸発させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（９８：２〜９６：４）の溶離勾配を用いる残留物の精製は、標題化合物（１．６４ｇ）を黄褐色固体として生じた。
Figure 0004036836
製造例２６
３−ヒドロキシメチルピリダジン
製造例２３の標題化合物から、製造例２５の手順を用いて固体（７６％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例２７
４−ヒドロキシメチルピリミジン
製造例２４の標題化合物から、製造例２５の手順を用いて黄色固体（８３％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例２８
３−クロロメチルピリダジン塩酸塩
塩化チオニル（３．０５ｍｌ，４２ミリモル）を、製造例２６の標題化合物（９２０ｍｇ，８ミリモル）が入っている氷冷フラスコに加え、その反応混合物を室温で４５分間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。残留物をトルエン（４０ｍｌ）と共沸させて粗製標題化合物（１．４ｇ）を褐色固体として生じ、これは、引続きのアルキル化反応で用いるのに必要な遊離塩基を生じるのに充分な純度であった。
Figure 0004036836
製造例２９
３−エチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−２−（ピリダジン−３−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１３および製造例２８（遊離塩基）の標題化合物から、製造例１５Ｃの手順を用いて泡状物（２８％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例３０
５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２−（ピリダジン−３−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２および製造例２８（遊離塩基）の標題化合物から、製造例１５Ｃの手順を用いてクリーム色泡状物（２５％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例３１
５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２−（ピリダジン−４−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２および製造例２５の標題化合物から、製造例１５Ｅの手順を用いてガム（１３％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例３２
５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２−（ピリミジン−４−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２および製造例２７の標題化合物から、製造例１５Ｅの手順を用いて白色固体（９％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例３３
２−［（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル］−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および２，４−ジクロロ−５−クロロメチルピリミジン（Annalen, 1966,692,119）から、製造例１５Ｂの手順を用いて黄色泡状物（４０％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例３４
５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２−（ピリミジン−５−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例３３の標題化合物（５２３ｍｇ，１．１ミリモル）を、トリエチルアミン（３．０ｍｌ，２１．５ミリモル）のエタノール（２５ｍｌ）中溶液に加え、続いて１０％炭上パラジウム（１５０ｍｇ）を加え、その混合物を２７６ｋＰａ（４０ｐｓｉ）および室温で１時間水素化した後、濾過した。その濾液を、フィルターパッドのエタノール洗液（５０ｍｌ）と一緒にした後、減圧下で蒸発させた。残留物を水（１５ｍｌ）中に懸濁させ、その混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した後、その抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール（９８：２）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物（２４３ｍｇ）をクリーム色泡状物として生じた。
Figure 0004036836
製造例３５
３−エチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−２−（ピラジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１３の標題化合物および２−クロロメチルピラジン（J.Org.Chem., 1973,38,2049）から、製造例１５Ｂの手順を用いて泡状物（４６％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例３６
５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２−（ピラジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および２−クロロメチルピラジン（J.Org.Chem., 1973,38,2049）から、製造例１５Ｂの手順を用いてクリーム色泡状物（２５％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例３７
４−（２−エトキシベンズアミド）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（J.Org.Chem., 1956,21,833）および塩化２−エトキシベンゾイルから、製造例９と類似の方法で白色粉末（８３％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例３８
４−（２−メトキシベンズアミド）−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例７の標題化合物および塩化２−メトキシベンゾイルから、製造例９と類似の方法で白色粉末（５５％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例３９
５−（２−エトキシフェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例３７の標題化合物から、製造例１２と類似の方法で白色固体（９２％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例４０
５−（２−メトキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例３８の標題化合物から、製造例１２と類似の方法で白色固体（７１％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例４１
５−（２−メトキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１−（ピリジン−２−イル）メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例４０の標題化合物および２−クロロメチルピリジンから、製造例１５Ｄの手順を用いて白色結晶性固体（３８％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例４２
５−（２−エトキシフェニル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例３９の標題化合物および２−クロロメチルピリジンから、製造例１５Ｂの手順を用いて白色泡状物（２１％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例４３
５−（２−メトキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例４０の標題化合物および２−クロロメチルピリジンから、製造例１５Ｂの手順を用いて白色結晶性固体（２９％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例４４
５−［５−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例２０の標題化合物および１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンから、実施例１の手順を用いて固体（６０％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例４５
３−メトキシ−２−メチルピリジン
３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（１．０ｇ，９．２ミリモル）、臭化フェニルトリメチルアンモニウム（２．２ｇ，１１ミリモル）およびナトリウムメトキシド（５５０ｍｇ，１１ミリモル）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中撹拌溶液を、還流下で３時間加熱した後、冷反応混合物を水（４０ｍｌ）で洗浄し、エーテル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた後、その残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってヘキサン：酢酸エチル（１：１）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物（１９０ｍｇ）を固体として生じた。
Figure 0004036836
製造例４６
２−クロロメチル−３−メトキシピリジン
製造例４５の標題化合物（１９０ｍｇ，１．５ミリモル）を、ベンズアミド（５ｍｇ，０．４ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中撹拌溶液に加え、その混合物を還流温度まで加熱した。トリクロロイソシアヌール酸（１９０ｍｇ，０．８２ミリモル）を少量ずつ加えた後、その反応混合物を還流下で３時間撹拌し、冷却させ、水（２ｍｌ）および５０％水酸化カリウム水溶液（３ｍｌ）で処理した。分離した水性相をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１８０ｍｇ）を無色油状物として生じた。
Figure 0004036836
製造例４７
１−（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２および製造例４６の標題化合物から、製造例１５Ｂの手順を用いて白色固体（４％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例４８
２−（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２および製造例４６の標題化合物から、製造例１５Ｂの手順を用いて白色固体（７８％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例４９
２−（６−ピバロイルアミノピリジン−２−イル）メチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および２−ブロモメチル−６−ピバロイルアミノピリジン（Chem.Lett., 1995,61）から、製造例１５Ｂの手順を用いて白色固体（７８％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例５０
１−（６−ピバロイルアミノピリジン−２−イル）メチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および２−ブロモメチル−６−ピバロイルアミノピリジン（Chem.Lett., 1995,61）から、製造例１５Ｂの手順を用いて白色固体（１２％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例５１
１−（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および２−クロロメチル−１−メチルイミダゾール塩酸塩（J.Chem.Soc., 1957,3305）の遊離塩基から、製造例１５Ｂの手順を用いて白色固体（２１％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例５２
２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および２−クロロメチル−１−メチルイミダゾール塩酸塩（J.Chem.Soc., 1957,3305）の遊離塩基から、製造例１５Ｂの手順を用いて白色固体（１８％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例５３
１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および４−クロロメチル−３，５−ジメチルイソオキサゾールから、製造例１５Ｄの手順を用いて白色固体（４４％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例５４
５−（２−エトキシフェニル）−３−メチル−１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例３９の標題化合物および４−クロロメチル−３，５−ジメチルイソオキサゾールから、製造例１５Ａの手順を用いて白色固体（７２％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例５５
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および４−クロロメチル−３，５−ジメチルイソオキサゾールから、製造例１５Ｄの手順を用いて白色固体（１６％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例５６
１−（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および４−クロロメチル−２−メチルチアゾール塩酸塩の遊離塩基から、製造例１５Ｄの手順を用いて白色粉末（３０％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例５７
５−（２−エトキシフェニル）−３−メチル−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例３９の標題化合物および４−クロロメチル−２−メチルチアゾール塩酸塩の遊離塩基から、製造例１５Ｂの手順を用いて白色固体（２２％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例５８
２−（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および４−クロロメチル−２−メチルチアゾール塩酸塩の遊離塩基から、製造例１５Ｄの手順を用いて白色粉末（１０％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例５９
１−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および５−クロロメチル−１−メチル−１，２，４−トリアゾール塩酸塩（J.Antibiotics, 1993,46,1866）の遊離塩基から、製造例１５Ｂの手順を用いて白色固体（３１％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例６０
２−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および５−クロロメチル−１−メチル−１，２，４−トリアゾール塩酸塩（J.Antibiotics, 1993,46,1866）の遊離塩基から、製造例１５Ｂの手順を用いて無色泡状物（２５％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例６１
１−（２−メトキシエチル）−１，２，４−トリアゾール
２−ブロモエチルメチルエーテル（６．７ｍｌ，０．０７２モル）を、１，２，４−トリアゾール（５．０ｇ，０．０７２モル）および炭酸カリウム（１０ｇ，０．０７２モル）のアセトン（５０ｍｌ）中撹拌氷冷懸濁液に加えた。更に３時間後、冷却浴を除去し、撹拌を室温で１８時間続けた。その反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物（５．２ｇ）を透明油状物として生じた。
Figure 0004036836
製造例６２
５−ヒドロキシメチル−１−（２−メトキシエチル）−１，２，４−トリアゾール
製造例６１の標題化合物（４．３ｇ，０．０３４モル）の４０％ホルムアルデヒド水溶液（５ｍｌ，０．０９８モル）中溶液を、密封容器中において１４０℃で１８時間加熱した。冷反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール（９７：３）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物（８７％）を油状物として生じた。
Figure 0004036836
製造例６３
５−クロロメチル−１−（２−メトキシエチル）−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
製造例６２の標題化合物（３．５ｇ，０．０２２モル）を、撹拌された氷冷塩化チオニル（１０ｍｌ）に滴加した後、冷却浴を除去した。その反応混合物を室温で５時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。残留物とトルエン（５０ｍｌ）との共沸は、標題化合物（４．６ｇ）を黄色油状物として生じた。
Figure 0004036836
製造例６４
１−［１−（２−メトキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および製造例６３の標題化合物の遊離塩基から、製造例１５Ｂの手順を用いて白色固体（３０％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例６５
２−［１−（２−メトキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および製造例６３の標題化合物の遊離塩基から、製造例１５Ｂの手順を用いて白色固体（２０％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例６６
１−（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および３−クロロメチル−４−メチル−１，２，４−トリアゾール塩酸塩（Chem.Pharm.Bull., 1994,42,85）の遊離塩基から、製造例１５Ｂの手順を用いて白色固体（３４％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例６７
１−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および３−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾールから、製造例１５Ｄの手順を用いてオフホワイト固体（２４％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例６８
２−ベンジルオキシカルボニルメチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物およびブロモ酢酸ベンジルから、製造例１５Ｂの手順を用いて黄色固体（４５％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例６９
２−カルボキシメチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
１０％炭上パラジウム（２０ｍｇ）を、製造例６８の標題化合物（２０７ｍｇ，０．４５ミリモル）の酢酸エチル（２５ｍｌ）中溶液に加え、その混合物を水素下において１３８ｋＰａ（２０ｐｓｉ）で２０時間撹拌した後、濾過した。その濾液の減圧下での蒸発は、標題化合物（９５％）を黄色粉末として生じた。
Figure 0004036836
製造例７０
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−｛２−［５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン−２−イル］アセチル｝ヒドラジン
塩化オキサリル（０．３３ｍｌ，３．８ミリモル）を、製造例６９の標題化合物（０．７０ｇ，１．９ミリモル）のジクロロメタン（７ｍｌ）中撹拌氷冷懸濁液に滴加した後、ジメチルホルムアミド（２滴）を加え、冷却浴を除去し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。残留物とジクロロメタン（３０ｍｌ）との共沸は、必要な塩化アシルを黄色固体として生じた。
この中間体を、カルバジン酸ｔ−ブチル（０．２５ｇ，１．９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４０ｍｌ，２．８ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中撹拌溶液に加え、その混合物を室温で２時間撹拌した後、５％クエン酸水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。その水性洗液をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによってヘキサン：酢酸エチル（１：１〜１：２）の溶離勾配を用いる残留物の精製は、標題化合物（０．２９ｇ）を橙色固体として生じた。
Figure 0004036836
製造例７１
Ｎ−｛２−［５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン−２−イル］アセチル｝ヒドラジン塩酸塩
製造例７０の標題化合物（０．２８ｇ，０．５８ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中撹拌氷冷溶液を塩化水素で飽和させた後、冷却浴を除去した。その反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で蒸発させて、標題化合物（０．２２ｇ）を黄色固体として生じた。
Figure 0004036836
製造例７２
２−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ナトリウムメトキシド（６２ｍｇ，１．１６ミリモル）のエタノール（２ｍｌ）中溶液を、アセトアミジン塩酸塩（８２ｍｇ，０．８７ミリモル）のエタノール中撹拌溶液に加え、その混合物を室温で４５分間撹拌した。
次に、ナトリウムメトキシド（３０ｍｇ，０．５８ミリモル）を、製造例７１の標題化合物（２２０ｍｇ，０．５８ミリモル）のエタノール（４ｍｌ）中撹拌懸濁液に加え、この混合物を、前に調製されたアセトアミジンのエタノール性溶液に加えた。その反応混合物を還流下で７２時間撹拌し、冷却させ、水（１５ｍｌ）で希釈した後、得られた混合物を酢酸エチル（合計４０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。得られた黄色油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってエーテル：メタノール（９７：３〜９０：１０）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物（１２０ｍｇ）を白色固体として生じた。
Figure 0004036836
製造例７３
２−シアノメチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（４．４２ｍｌ，８．８ミリモル）中２Ｍ溶液を、製造例１２の標題化合物（２．３ｇ，７．４ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中撹拌氷冷溶液に加え、得られた溶液を３０分間撹拌した後、約−７０℃まで冷却させた。ブロモアセトニトリル（０．５４ｍｌ，７．７ミリモル）を滴加し、冷却浴を除去し、更に２０時間後、反応混合物を注意深くメタノール（５ｍｌ）で急冷し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９５：５）の溶離勾配を用いて精製後、ヘキサン：酢酸エチルから結晶化させて、標題化合物（１．８９ｇ）を白色固体として生じた。
Figure 0004036836
製造例７４
２−［５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン−２−イル］アセトアミドオキシム
炭酸ナトリウム（１９９ｍｇ，１．９ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２６０ｍｇ，３．７ミリモル）を、製造例７３の標題化合物（８７８ｍｇ，２．５ミリモル）の５０％水性エタノール（１０ｍｌ）中撹拌懸濁液に加え、その混合物を還流下で１８時間加熱した後、冷却させた。得られた沈澱を集め、水（３０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（９０２ｍｇ）を白色固体として生じた。
Figure 0004036836
製造例７５
Ｏ−アセチル−２−［５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン−２−イル］アセトアミドオキシム
無水酢酸（３３６μｌ，３．３８ミリモル）を、製造例７４の標題化合物（６８４ｍｇ，１．６９ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液に加え、その混合物を還流下で３時間撹拌した後、冷却させた。得られた沈澱を集め、エーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（６５０ｍｇ）を白色固体として生じた。
Figure 0004036836
製造例７６
２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例７５の標題化合物（６３０ｍｇ，１．５０ミリモル）のジグリム（５ｍｌ）中溶液を、還流下で５時間撹拌し、冷却させ、減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってヘキサン：酢酸エチル（３４：６６）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物（５２０ｍｇ）を固体として生じた。
Figure 0004036836
製造例７７
２−シアノメチル−５−（２−エトキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１４の標題化合物およびブロモアセトニトリルから、製造例７３の手順を用いて固体（７３％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例７８
２−［５−（２−エトキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン−２−イル］アセトアミドオキシム
製造例７７の標題化合物から、製造例７４の手順を用いて白色固体（８９％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例７９
５−（２−エトキシフェニル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例７８の標題化合物（１６０ｍｇ，０．４３ミリモル）を、無水酢酸（１２２μｌ，１．３ミリモル）、酢酸（２．５ｍｌ，４０ミリモル）およびトルエン（２ｍｌ）の混合物に加えた後、得られた混合物を還流下で１８時間撹拌し、冷却させ、減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってヘキサン：酢酸エチル（１：１〜１：３）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物（４５ｍｇ）を固体として生じた。
Figure 0004036836
製造例８０
１−ベンジル−４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸ベンジル
臭化ベンジル（２０．４ｍｌ，０．１７２モル）を、製造例３（１７．０ｇ，０．０８５モル）および炭酸セシウム（５６．１ｇ，０．１７３モル）のジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中撹拌氷冷溶液に５分間にわたって滴加した後、冷却浴を除去した。更に１９時間後、水（３００ｍｌ）を加え、その混合物をエーテル（合計１０００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて油状物を生じ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってペンタン：酢酸エチル（９５：５〜９０：１０）の溶離勾配を用いる精製で、標題化合物（１３．０ｇ）を固体として生じた（２−ベンジル異性体（１９．７ｇ）も）。
Figure 0004036836
製造例８１
１−ベンジル−４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸
製造例８０の標題化合物（１３．０ｇ，０．０３４モル）および６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６５ｍｌ）の混合物を、還流下で２時間撹拌し、冷却させ、水（１３０ｍｌ）で希釈し、得られた混合物をエーテル（５００ｍｌ）で抽出した。撹拌された水性相を氷冷し、濃塩酸で酸性にし、ジクロロメタン（合計５００ｍｌ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１０．０ｇ）を白色固体として生じた。
Figure 0004036836
製造例８２
１−ベンジル−４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミド
製造例８１の標題化合物から、製造例５の手順を用いてクリーム色粉末（７９％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例８３
４−アミノ−１−ベンジル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミド
製造例８２の標題化合物（７．０ｇ，０．０２４モル）、塩化第一スズ二水和物（２７．４ｇ，０．１２２モル）およびエタノール（１４０ｍｌ）の撹拌混合物を、還流下で２時間加熱した。その反応混合物を冷却し、飽和炭酸アンモニウム水溶液で塩基性にし、濾過し、その濾液をジクロロメタン（合計７５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物（４．８ｇ）を橙色固体として生じた。
Figure 0004036836
製造例８４
５−クロロスルホニル−２−エトキシ安息香酸
溶融２−エトキシ安息香酸（２５．０ｇ，０．１５０モル）を、塩化チオニル（１１ｍｌ，０．１５１モル）およびクロロスルホン酸（４１．３ｍｌ，０．６２１モル）の撹拌氷冷混合物に、反応混合物の温度を２５℃未満に維持しながら加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した後、氷（２７０ｇ）および水（６０ｍｌ）の撹拌混合物中に注ぎ、オフホワイト沈澱を生じた。撹拌を１時間続けた後、その生成物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて標題化合物（３６．０８ｇ）を生じた。基準試料，ｍ．ｐ．１１５〜１１６℃は、ヘキサン：トルエンからの結晶化によって得た。
Figure 0004036836
製造例８５
２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）安息香酸
（ａ）：一段法
１−メチルピペラジン（３３．６ｍｌ，０．３０３モル）を、製造例８４の標題化合物（３４．４ｇ，０．１３０モル）の水（１２４ｍｌ）中撹拌懸濁液に約１０℃で、反応混合物の温度を２０℃未満に維持しながら加えた。得られた溶液を約１０℃まで冷却し、５分後に固体が結晶化し始めた。更に２時間後、その固体を濾過によって集め、氷水で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物（３６．７ｇ）を生じた。試料（１５．０ｇ）は、還流アセトン中でそれを１時間撹拌することによって精製した。得られた懸濁液を室温まで冷却させ、結晶性固体を濾過によって集め、真空下で乾燥させて、標題化合物（１１．７ｇ），ｍ．ｐ．１９８〜１９９℃を得たが、これの１Ｈ ｎｍｒスペクトルは、下の方法（ｂ）の生成物について得られるスペクトルと一致する。
（ｂ）：二段法
製造例８４の標題化合物（５０．０ｇ，０．１８９モル）のアセトン（１５０ｍｌ）中溶液を、１−メチルピペラジン（２０．８１ｇ，０．２０８モル）およびトリエチルアミン（２８．９ｍｌ，０．２０７モル）の撹拌混合物に、反応混合物の温度を２０℃未満に維持しながら滴加した。添加中に白色結晶性固体が形成し、撹拌を更に１．５時間続けた。濾過後、生成物のアセトンでの洗浄および真空下での乾燥は、標題化合物の塩酸塩−トリエチルアミン複塩（７８．９７ｇ），ｍ．ｐ．１６６〜１６９℃を生じた。
Figure 0004036836
複塩（３０．０ｇ）を水（１２０ｍｌ）中で撹拌してほぼ透明な溶液を生じ、これから固体が速やかに結晶化した。２時間後、その固体を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（１４．６１ｇ）を白色固体として生じた。基準試料，ｍ．ｐ．２０１℃は、水性エタノールからの再結晶によって得た。
Figure 0004036836
製造例８６
１−ベンジル−４−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ベンズアミド］−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミド
（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム六フッ化リン酸塩（ＰｙＢＯＰ；７．６ｇ，０．０１５モル）を、製造例８３の標題化合物（３．８ｇ，０．０１５モル）および製造例８５の標題化合物（５．３ｇ，０．０１６モル）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中撹拌溶液に加え、得られた橙色溶液を室温で２０時間撹拌した後、水（２５０ｍｌ）中に注いだ。その混合物を酢酸エチル（合計７５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で逐次的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて橙色固体を生じた。エタノールからの結晶化は、標題化合物（６．７６ｇ）を白色結晶性固体，ｍ．ｐ．１８２〜１８４℃として生じた。
Figure 0004036836
製造例８７
１−（４−クロロベンジル）−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および塩化４−クロロベンジルから、製造例１５Ａの手順を用いて白色固体（６２％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例８８
１−（４−クロロベンジル）−５−（２−エトキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１４の標題化合物および塩化４−クロロベンジルから、製造例１５Ａの手順を用いて白色結晶性固体（７７％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例８９
２−（４−ブロモベンジル）−５−（２−エトキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１４の標題化合物および塩化４−ブロモベンジルから、製造例１５Ｂの手順を用いて無色油状物（５４％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例９０
１−（２−シアノベンジル）−５−（２−エトキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１４の標題化合物および臭化２−シアノベンジルから、製造例１５Ｄの手順を用いて固体（１７％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例９１
１−（４−カルバモイルベンジル）−５−（２−エトキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１４の標題化合物および塩化４−カルバモイルベンジルから、製造例１５Ａの手順を用いて白色固体（７３％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例９２
２−（４−カルバモイルベンジル）−５−（２−エトキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１４の標題化合物および臭化４−カルバモイルベンジルから、製造例１５Ｂの手順を用いて白色固体（４７％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例９３
５−（２−エトキシフェニル）−１−（２−ニトロベンジル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１４の標題化合物および塩化２−ニトロベンジルから、製造例１５Ａの手順を用いてオフホワイト固体（３９％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例９４
１−（２−ニトロベンジル）−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および塩化２−ニトロベンジルから、製造例１５Ａの手順を用いて白色固体（４６％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例９５
５−（２−エトキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１４の標題化合物および塩化４−ニトロベンジルから、製造例１５Ａの手順を用いて結晶性固体（６１％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例９６
５−（２−エトキシフェニル）−２−（４−ニトロベンジル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１４の標題化合物および臭化４−ニトロベンジルから、製造例１５Ｃの手順を用いて黄色固体（３０％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例９７
１−（２−アミノベンジル）−５−｛５−［４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
イミダゾール（３９ｍｇ，０．５７ミリモル）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（６９ｍｇ，０．４６ミリモル）を、実施例５３の標題化合物（２３３ｍｇ，０．３８ミリモル）のジクロロメタン（４ｍｌ）中撹拌溶液に加え、その混合物を室温で２０時間撹拌した。水（５ｍｌ）を加え、水性相を分離し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。得られた黄色油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってペンタン：酢酸エチル（１：１）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物（２１２ｍｇ）を無色油状物として生じた。
Figure 0004036836
製造例９８
５−｛５−［４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−１−（２−メタンスルホンアミドベンジル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
塩化メタンスルホニル（２４μｌ，０．３０ミリモル）を、製造例９７の標題化合物（２００ｍｇ，０．２８ミリモル）のピリジンン（３ｍｌ）中撹拌氷冷溶液に加え、その混合物を室温で２０時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。残留物を水（１０ｍｌ）で処理し、得られた懸濁液を酢酸エチル（合計４０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて黄色油状物を生じ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってペンタン：酢酸エチル（１：１）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物（１４５ｍｇ）を無色油状物として生じた。
Figure 0004036836
製造例９９
５−（２−エトキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１−（４−スルファモイルベンジル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１４の標題化合物および塩化４−スルファモイルベンジル（J.Med.Chem., 1986,29,1814）から、製造例１５Ａの手順を用いて固体（５１％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１００
１−ベンジルオキシカルボニルメチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物およびブロモ酢酸ベンジルから、製造例１５Ｄの手順を用いて白色固体（２８％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１０１
１−カルボキシメチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１００の標題化合物から、製造例６９の手順を用いてベージュ色固体（９２％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１０２
１−（Ｎ−エチルカルバモイルメチル）−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
Ｎ−メチルモルホリン（９１μｌ，０．８３ミリモル）を、製造例１０１の標題化合物（９３ｍｇ，０．２３ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中撹拌溶液に窒素下で加え、得られた溶液を氷浴中で冷却した。エチルアミン塩酸塩（２４ｍｇ，０．３０ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４１ｍｇ，０．３０ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７３ｍｇ，０．３８ミリモルを加えた後、得られた混合物を室温まで暖め、更に２０時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。その残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）とに分配し、分離した水性相を酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で逐次的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物（８９ｍｇ）をクリーム色固体として生じた。
Figure 0004036836
製造例１０３
１−［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル］−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１０１の標題化合物および２−メトキシエチルアミンから、製造例１０２の手順を用いて白色粉末（４４％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１０４
１−（モルホリン−４−イルカルボニルメチル）−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１０１の標題化合物およびモルホリンから、製造例１０２の手順を用いてクリーム色泡状物（９５％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１０５
２−（Ｎ−エチルカルバモイルメチル）−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例６９の標題化合物およびエチルアミン塩酸塩から、製造例１０２の手順を用いて白色粉末（５８％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１０６
２−［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル］−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例６９の標題化合物および２−メトキシエチルアミンから、製造例１０２の手順を用いてクリーム色泡状物（７４％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１０７
２−（モルホリン−４−イルカルボニルメチル）−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例６９の標題化合物およびモルホリンから、製造例１０２の手順を用いて白色泡状物（５５％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１０８
４−（２Ｓ−クロロプロパノイル）モルホリン
Ｎ−メチルモルホリン（１．５ｍｌ，１３．８ミリモル）の次に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４８３ｇ，１１．０ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．３１７ｇ，１２．０ミリモル）を、Ｓ−（−）−２−クロロプロピオン酸（１．０ｇ，９．２ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中撹拌氷冷溶液に加え、得られた溶液を約０℃で４５分間撹拌した。次に、モルホリン（２．４ｍｌ，２７．６ミリモル）を加え、冷却浴を除去し、その反応混合物を室温で６６時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水とに分配した後、分離した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。得られた黄色油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってヘキサン：酢酸エチル（３：１の次に２：１）の混合物を溶離剤として用いて精製して、標題化合物（５７ｍｇ）を無色油状物として生じた。
Figure 0004036836
製造例１０９
１−［１Ｓ−（モルホリン−４−イルカルボニル）エチル］−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２および製造例１０８の標題化合物から、製造例１５Ｂの手順を用いて白色泡状物（４４％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１１０
２−［１Ｓ−（モルホリン−４−イルカルボニル）エチル］−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２および製造例１０８の標題化合物から、製造例１５Ｂの手順を用いて白色泡状物（３３％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１１１
４−（２Ｒ−クロロプロパノイル）モルホリン
Ｒ−（＋）−２−クロロプロピオン酸およびモルホリンから、製造例１０８の手順を用いて淡黄色油状物（１６％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１１２
１−［１Ｒ−（モルホリン−４−イルカルボニル）エチル］−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２および製造例１１１の標題化合物から、製造例１５Ｂの手順を用いて黄色固体（８％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１１３
２−［１Ｒ−（モルホリン−４−イルカルボニル）エチル］−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２および製造例１１１の標題化合物から、製造例１５Ｂの手順を用いて黄色粉末（２３％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１１４
１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の遊離塩基から、製造例１５Ｂの手順を用いて透明油状物（４０％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１１５
２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の遊離塩基から、製造例１５Ｂの手順を用いて黄色泡状物（２４％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１１６
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および１−（２−クロロエチル）−４−メチルピペラジン（Europ.J.Med.Chem., 1995,30,77）から、製造例１５Ｂの手順を用いて白色泡状物（１７％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１１７
１−（２−クロロエチル）ピラゾール
１−ブロモ−２−クロロエタン（６．０ｍｌ，７２ミリモル）を、ピラゾール（５．０ｇ，７３ミリモル）、炭酸カリウム（１０．０ｇ，７３ミリモル）およびアセトン（９５ｍｌ）の激しく撹拌された氷冷混合物に窒素下で滴加した。３時間後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で更に３日間撹拌した後、濾過した。その濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール（９７：３）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物（１．６２ｇ）を透明油状物として生じた。
Figure 0004036836
製造例１１８
５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２−（２−ピラゾール−１−イルエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２および製造例１１７の標題化合物から、製造例１５Ｂの手順を用いて白色固体（６３％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１１９
１−（２−クロロエチル）−１，２，３−トリアゾール
ナトリウムメトキシド（７．０ｇ，１２１ミリモル）を、１，２，３−トリアゾール（８．４ｇ，１２１ミリモル）のメタノール（１２５ｍｌ）中撹拌氷冷溶液に加えた後、１−ブロモ−２−クロロエタン（１０．０ｍｌ，１２１ミリモル）を滴加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で２日間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１２５ｍｌ）とブライン（１００ｍｌ）とに分配後、分離した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール（９６：４）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物（２．１９ｇ）を透明油状物として生じた。
Figure 0004036836
製造例１２０
５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２−［２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２および製造例１１９の標題化合物から、製造例１５Ｂの手順を用いて白色固体（６０％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１２１
１−（２−クロロエチル）−１，２，４−トリアゾール
１，２，４−トリアゾールおよび１−ブロモ−２−クロロエタンから、製造例１１７の手順を用いて透明油状物（２２％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１２２
５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２−［２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２および製造例１２１の標題化合物から、製造例１５Ｂの手順を用いて白色泡状物（３２％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１２３
２−（２−ニトロフェニル）−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および２−フルオロニトロベンゼンから、製造例１５Ｂの手順を用いて黄色粉末（６０％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１２４
２−（４−ニトロフェニル）−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および４−フルオロニトロベンゼンから、製造例１５Ｂの手順を用いて黄色固体（７２％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１２５
５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２−ピリミジン−２−イル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物および２−クロロピリミジンから、製造例１５Ｂの手順を用いて白色固体（２６％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１２６
２−シクロブチルメチル−５−（２−エトキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１４の標題化合物およびメタンスルホニルオキシメチルシクロブタン（J.Chem.Soc.Perkin II, 1981,970）から、製造例１５Ｃの手順を用いて得られた（２５％）。
Figure 0004036836
製造例１２７
２−シクロブチルメチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１２の標題化合物およびメタンスルホニルオキシメチルシクロブタン（J.Chem.Soc.Perkin II, 1981,970）から、製造例１５Ｃの手順を用いて白色固体（２３％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１２８
２−（２−メトキシエトキシ）安息香酸メチル
アゾジカルボン酸ジエチル（７．０ｇ，４０．４ミリモル）を、サリチル酸メチル（５．１ｇ，３３．５ミリモル）、２−メトキシエタノール（２．６ｇ，３４．１ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１０．６ｇ，４０．４ミリモル）の撹拌溶液に滴加した後、その反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物をエーテルで研和し、得られた混合物を濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってペンタン：エーテル（１００：０〜８０：２０）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物（４．８０ｇ，６８％）を無色油状物として生じた。
Figure 0004036836
製造例１２９
２−（２−メトキシエトキシ）安息香酸
製造例１２８の標題化合物（４．８ｇ，２２．８ミリモル）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ，５０ミリモル）の混合物を、室温で４時間撹拌後、エーテルで洗浄した。得られた水溶液を、１Ｍ塩酸を用いてｐＨ３まで酸性にし、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物（４．１６ｇ，９３％）を油状物として生じた。
Figure 0004036836
製造例１３０
３−エチル−４−ニトロ−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
製造例６の標題化合物（２０．０ｇ，１０９ミリモル）、２−クロロメチルピリジン塩酸塩（１７．９ｇ，１０９ミリモル）、炭酸セシウム（７４．７ｇ，２２２ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌後、減圧下で蒸発させた。その残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配後、水性相を分離し、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機相をその抽出物に加え、合わせたジクロロメタン溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。その残留物のジクロロメタン：メタノールからの結晶化は、標題化合物の１−異性体、すなわち、３−エチル−４−ニトロ−１−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミドを生じた。
その母液を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物（１７．３６ｇ，５８％）を白色固体として生じた。
Figure 0004036836
製造例１３１
４−アミノ−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
製造例１３０の標題化合物から、水素化を４時間だけ行なったことを除いて製造例７の手順を用いて白色固体（８７％）として得られた。
Figure 0004036836
製造例１３２
３−エチル−４−［２−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド］−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
塩化オキサリル（３．０５ｇ，２４ミリモル）を、製造例１２９の標題化合物（２．３５ｇ，１２ミリモル）およびジメチルホルムアミド（５滴）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中撹拌溶液に滴加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌後、減圧下で蒸発させた。
残留する粗製塩化アシルのジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を、トリエチルアミン（５．０５ｇ，５０ミリモル）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合物中の製造例１３１の標題化合物（２．４５ｇ，１０ミリモル）の撹拌懸濁液に滴加した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌後、減圧下で蒸発させた。その残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）とに分配後、有機相を、１Ｍクエン酸水溶液（２０ｍｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で逐次的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９３：７）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物（３．１９ｇ，７５％）を泡状物として生じた。
Figure 0004036836
製造例１３３
３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン
カリウムｔ−ブトキシド（１．１２ｇ，１０ミリモル）を、製造例１３２の標題化合物（３．１５ｇ，７．４５ミリモル）のｎ−プロパノール（４０ｍｌ）中撹拌溶液に加え、その反応混合物を還流下で６時間加熱した後、冷却させた。酢酸エチル（６０ｍｌ）を加え、得られた混合物を、１Ｍクエン酸水溶液（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で逐次的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物（２．１７ｇ，７２％）を生じた。
Figure 0004036836
製造例１３４
５−クロロスルホニル−２−ｎ−プロポキシ安息香酸
５Ｍ水性水酸化ナトリウムスクラブ（scrub）（５５０ｍｌ）を取付けた三口フラスコに、塩化チオニル（４０ｍｌ，０．５５モル）およびクロロスルホン酸（１５０ｍｌ，２．２６モル）を入れ、その撹拌された混合物を約−１０℃まで冷却した。２−ｎ−プロポキシ安息香酸（１００ｇ，０．５５モル）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中溶液を２０分間にわたって確実に反応温度を５℃未満に維持しながら加えた後、その反応混合物を室温まで暖めた。得られた溶液を、撹拌された氷冷水に１時間にわたって約０℃で温度を維持しながら加え、撹拌を更に３０分間続けた。その混合物を濾過し、このようにして得られた固体を冷水（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（１２２．２ｇ，８０％）を白色固体として生じた。
Figure 0004036836
製造例１３５
５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシ安息香酸
１−エチルピペラジン（１３５ｍｌ，１．０６３モル）を、製造例１３４の標題化合物（２９５．５ｇ，１．０６３モル）の水（１．２ｌ）中撹拌氷冷懸濁液に１０分間にわたって加えた後、５０％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム水溶液（６４ｍｌ，０．３３モル）を、６〜７のｐＨを維持するような速度で加えた。その反応混合物を１０℃未満で２時間撹拌後、そのｐＨを７に調整し、撹拌を室温で１８時間続けた。次に、そのｐＨを、濃塩酸を用いて５に調整し、塩化ナトリウム（２４０ｇ）を加え、得られた混合物を溶液になるまで激しく撹拌した。この水溶液をジクロロメタン（２×１．０５ｌ）で抽出し、それら抽出物を一緒にし、そのジクロロメタンを、一定容量を維持するようにそれをブタン−２−オンで置き換えながら蒸留によって除去した。約７７℃の上部温度が得られたら、その溶液を約３６℃まで冷却した。メタンスルホン酸（５９ｍｌ，０．９０９モル）および追加のブタン−２−オン（５００ｍｌ）を、絶えず撹拌できるように７５℃まで徐々に加熱しながら１時間にわたって滴加し、得られた懸濁液を室温で更に１８時間撹拌した。このようにして得られた固体を濾過後、ブタン−２−オン（５００ｍｌ）で洗浄し、４０℃で乾燥させて、標題化合物のメタンスルホン酸塩（３８３ｇ，８０％），ｍ．ｐ．１８７〜１８８℃が得られた。
Figure 0004036836
この塩の一部分（２０ｇ）を水（１００ｍｌ）中に溶解させた後、その撹拌溶液のｐＨを、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いて５．３に調整し、塩化ナトリウム（２６ｇ）を加えた。次に、４−メチルペンタン−２−オン（２００ｍｌ）を加えた後、得られた混合物を３０分間激しく撹拌し、濾過した。このようにして得られた固体を乾燥させて、粗生成物（１０ｇ，６４％），ｍ．ｐ．８３〜９０℃を生じ、この試料のブタン−２−オン：アセトンからの結晶化は、純粋な標題化合物，ｍ．ｐ．１４３〜１４５℃を生じた。
Figure 0004036836
製造例１３６
３−エチル−４−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシベンズアミド］−２−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド
製造例１３５の標題化合物（３５６．５ｇ，１．０モル）およびブタン−２−オン（２．８５ｌ）の撹拌混合物を還流下で加熱した後、溶媒の実質的な部分が（１．０８ｌ）が除去されるまで大気圧で蒸留した。得られた溶液を窒素下において室温まで冷却し、９７％Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１６３．９ｇ，０．９８モル）を、Archimedian スクリューを用い且つブタン−２−オン（１００ｍｌ）で洗いながら２時間にわたって加えた。その混合物を還流温度まで１時間にわたって加熱し、更に３０分間撹拌し、冷却させ、室温で更に１８時間撹拌した。次に、製造例１３１の標題化合物（２４５．３ｇ，１．０モル）を、ブタン−２−オン（２０ｍｌ）を用いて洗い、その反応混合物を還流下で３２時間、続いて室温で１８時間撹拌した。得られた固体を集め、ブタン−２−オン（３００ｍｌ、次に１５０ｍｌ）で２回洗浄し、吸引乾燥させた後、水（１．７２５ｌ）と一緒に３０分間撹拌した。濾過により固体を更に生じ、これを水（２１５ｍｌ）で洗浄し、５５℃で乾燥させて、標題化合物（３８５．１ｇ，６６％）をオフホワイト固体，ｍ．ｐ．１９１〜１９２℃として生じた。
Figure 0004036836
生物学的活性
次の表は、一定範囲の本発明の化合物について、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５の阻害剤としての in vitro 活性を例示する。
Figure 0004036836
安全性プロフィール
本発明のいくつかの化合物を、マウスでは静脈内に最大３ｍｇ／ｋｇまでの用量で、イヌでは静脈内に０．５ｍｇ／ｋｇおよび経口で１ｍｇ／ｋｇで調べたが、不都合な作用は認められなかった。

Claims (7)

  1. 式（ＩＸＡ）または（ＩＸＢ）
    Figure 0004036836
     （式中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＣＯＮＲ5Ｒ6または、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび４−Ｒ9−ピペラジニルより選択されるＮ−結合複素環式基で置換されたもの；（ＣＨ2）nＨｅｔまたは（ＣＨ2）nＡｒであり；
    Ｒ2はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
    Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシで置換されていてよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
    Ｒ4はＳＯ2ＮＲ7Ｒ8であり；
    Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈおよび、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシで置換されていてよいＣ1〜Ｃ4アルキルより選択され、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは４−Ｒ9−ピペラジニル基を形成し；
    Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４−Ｒ10−ピペラジニル基を形成し；
    Ｒ9はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
    Ｒ10は、Ｈ、またはＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ若しくはＣＯＮＨ2で置換されていてよいＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
    Ｈｅｔは、１個または２個の窒素原子を含有するモノ−Ｎ−オキシドの形であってよいＣ−結合６員複素環式基、または窒素、酸素および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するＣ−結合５員複素環式基であり、ここにおいて、これら複素環式基はどちらも、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシで置換されていてよいＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロおよびＮＨ2より選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
    Ａｒはフェニルであって、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）およびＳＯ2ＮＨ2より選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；そして
    ｎは０または１である）
    を有する化合物の製造方法であって、
    それぞれ式（ＸＡ）または（ＸＢ）
    Figure 0004036836
     （式中、Ｒ1およびＲ2は、この請求項で前に定義したとおりである）
    を有する化合物を、式（ＸＩ）
    Figure 0004036836
     （式中、Ｒ 3 およびＲ 4 は、この請求項で前に定義したとおりである）
    を有する化合物と反応させることを含む上記方法。
  2. Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ2アルキルであって、Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキル、ＣＯＮＲ5Ｒ6または、ピラゾリル、トリアゾリル、モルホリニルおよび４−Ｒ9−ピペラジニルより選択されるＮ−結合複素環式基で置換されたもの；（ＣＨ2）nＨｅｔまたは（ＣＨ2）nＡｒであり；Ｒ5がＨであり且つＲ6がＣ1〜Ｃ4アルコキシで置換されていてよいＣ1〜Ｃ4アルキルであり、またはＲ5およびＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル基を形成し；Ｈｅｔが、ピリジニル、１−オキシドピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリルおよびオキサジアゾリルより選択され、これらはいずれも、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ3およびＮＨ2より選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ａｒおよびｎが請求項１で前に定義の通りである、請求項１に記載の製造方法。
  3. Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ2アルキルであって、シクロブチル、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ピラゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、モルホリン−４−イル若しくは４−メチルピペラジン−１−イルで置換されたもの；ピリミジン−２−イル；ＣＨ2Ｈｅｔまたは（ＣＨ2）nＡｒであり；Ｒ2がＣ1〜Ｃ3アルキルであり；Ｒ3が、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシで置換されていてよいＣ1〜Ｃ3アルキルであり；Ｒ5がＨであり且つＲ6がＣ1〜Ｃ2アルコキシで置換されていてよいＣ1〜Ｃ2アルキルであり、またはＲ5およびＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリン−４−イル基を形成し；Ｒ10が、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＣＯＮＨ2で一置換されていてよいＣ1〜Ｃ2アルキルであり；Ｈｅｔが、ピリジン−２−イル、１−オキシドピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、３−メトキシピリジン−２−イル、６−アミノピリジン−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−（２−メトキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−５−イル、４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルおよび５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルより選択され；Ａｒが、フェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２−シアノフェニル、２−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−メタンスルホンアミドフェニル、４−メタンスルホンアミドフェニル、４−エタンスルホンアミドフェニル、４−（プロプ−２−イルスルホンアミド）フェニルおよび４−スルファモイルフェニルより選択され；そしてｎが請求項２で前に定義の通りである、請求項２に記載の製造方法。
  4. Ｒ1が、シクロブチルメチル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、ピリミジン−２−イル、ＣＨ2Ｈｅｔまたは（ＣＨ2）nＡｒであり；Ｒ2がＣＨ2ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり；Ｒ3が、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3であり；Ｒ10が、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり；Ｈｅｔが、ピリジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジン−２−イル、３−メトキシピリジン−２−イル、６−アミノピリジン−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−（２−メトキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−５−イルおよび５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルより選択され；Ａｒが、フェニル、２−アミノフェニル、２−メタンスルホンアミドフェニル、４−メタンスルホンアミドフェニル、４−エタンスルホンアミドフェニルおよび４−（プロプ−２−イルスルホンアミド）フェニルより選択され；そしてｎが請求項３で前に定義の通りである、請求項３に記載の製造方法。
  5. 式（ＸＩ）
    Figure 0004036836
     （式中、Ｒ3およびＲ4は請求項１で前に定義した通りであり；ただし、Ｒ3がエチルである場合には、Ｒ4は４−メチルピペリジン−１−イルスルホニルではない）
    を有する化合物。
  6. Ｒ3が請求項３で前に定義した通りである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ3が請求項４で前に定義した通りである、請求項５に記載の化合物。

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