CN103826638B - 含有pde5 抑制剂的减少皮肤皱纹的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种有效减少皮肤皱纹的组合物。该组合物包括磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂，优选地，为化学式1代表的化合物，更优选地，以米罗那非作为活性组分。本发明还提供了一种利用该组合物减少皱纹的方法。

Description

含有PDE5 抑制剂的减少皮肤皱纹的组合物
相关专利的交叉引用
本申请要求于2011年9月9日在韩国递交的韩国专利申请No.10-2011-0091940的优先权，该专利的全部内容在此以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及一种具有减少皮肤皱纹功效的组合物及使用所述组合物减少皮肤皱纹的方法。
背景技术
因为与多种外在刺激频繁接触，皮肤比其他组织更易起皱纹。特别是，面部皮肤直接暴露在环境因子中，如日光、干燥空气和污染物，它比其他皮肤组织更早开始出现皱纹。
皮肤组织老化引起的最典型的改变发生在皮肤细胞基质中。老化降低真皮中皮肤纤维细胞生成纤维和基质成分的能力。一般说来，基质数量的减少导致皮肤厚度的降低和皮肤弹性的恶化，引起皱纹的形成。也就是说，皮肤老化会导致严重的问题，如弹性丧失、血液循环紊乱和皮肤屏障功能差。
暴露在紫外线下会在皮肤内外产生自由基、活性氧自由基（reactiveoxygenspecies，ROS）、来源于活性羟基化合物的自由基等。这些活性自由基被认为是皮肤细胞受损的主要原因。进一步地，活性自由基诱导DNA损伤，攻击细胞膜结构，留下老年斑。此外，活性自由基的攻击会造成胶原蛋白和纤维的功能丧失，胶原蛋白和纤维使得皮肤湿润、柔软、光滑和有弹力。去除自由基的抗氧化剂的使用也可能对减少皮肤皱纹有帮助。然而，并非所有的抗氧化剂都表现出对抗皮肤皱纹的满意效果。直接观察以更好地评估抗氧化剂对皮肤皱纹减少的功效是可取的。目前，研究了许多药物和化妆品在减少由外部环境因素和内部机理引起的皮肤皱纹的潜力。
发明内容
技术问题：
本发明旨在解决现有技术的问题，因此本发明的一个目的在于提供一种有效减少皮肤皱纹的组合物。本发明的另一目的是提供一种有效减少皮肤皱纹的方法。
技术方案：
为了实现上述目的，本发明提供了一种减少皮肤皱纹的组合物，该组合物包括一种作为活性成分的磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
磷酸二酯酶统指体内分裂磷酸二酯键的一组酶。基于它们的氨基酸序列、底物特异性、生理反应中的调控属性、药理特性和组织分布，所述PDE酶超家族被分为11个家族，即PDE1～PDE11。其中，发现磷酸二酯酶5抑制剂对阳痿、女性性功能障碍、心绞痛、高血压、心脏衰竭和动脉粥样硬化都有令人期待的影响。特别是，所述磷酸二酯酶5抑制剂被广泛应用于治疗阳痿。然而，PDE5抑制剂，尤其是具有特定结构的PDE5抑制剂在减少皱纹的有效性从未被报道。因此，本发明提供了一种PDE5抑制剂作为减少皮肤皱纹的药物或化妆品的新用途。
优选地，根据本发明，使用由以下化学式1代表的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为PDE5抑制剂。
化学式1
在该化学式1中，
R1是H；被一个或多个氟原子或C3-C6环烷基任意取代的C1-C3烷基；
R2是H；卤素原子；被OH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基或一个或多个氟原子任意取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基；C2-C6烯基；或C2-C6炔基；
R3是H；被OH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基或一个或多个氟原子任意取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基；C2-C6烯基；或C2-C6炔基；
R4是被C3-C6环烷基或一个或多个氟原子任意取代的C1-C6烷基;C2-C6烯基;C2-C6炔基;或C3-C6环烷基；
R5是SO2NR6R7;NHSO2NR6R7;NHCOCONR6R7;NHSO2R8;NHCOR8；或被一个或多个氟原子或C1-C3烷基任意取代的杂环基或苯基;
R6和R7各自分别是H或被OH、CO2H、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基或一个或多个氟原子任意取代的C1-C6烷基；或与带有的氮原子一起形成，例如，咪唑、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷基、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪这样的单环或，例如，2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷和3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷这样的双环的基团，其中所述基团被R9任意取代；
R8是被一个或多个氟原子或C3-C7环烷基任意取代的C1-C3烷基；
R9是被一个或多个卤素原子、OH、被一个或多个氟原子任意取代的C1-C3烷氧基、CO2R10、NR11R12、C=NR13(NR14R15)或被C1-C3烷基任意取代的四唑基团任意取代的C1-C6烷基；或一个或多个含有被一个或多个氟原子任意取代的杂芳基的氮原子；
R10是H；或被OH、NR11R12、一个或多个氟原子或含有杂环基，例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯和咪唑的氮原子任意取代的C1-C4烷基，其中氮原子直接连接到C1-C4烷基；
R11和R12各自分别是H或C1-C4烷基；
R13是H；被一个或多个氟原子任意取代的C1-C4烷基；或C1-C6环烷基；
R14和R15各自分别是H或被一个或多个氟原子任意取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基；或与带有的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪的基团，其中所述基团被C1-C3烷基任意取代。
优选地，在化学式1中,
R1是H;甲基;或乙基；
R2是H;甲基;或卤素原子；
R3是被一个或多个氟原子任意取代的C1-C4烷基；
R4是乙基；n-丙基;或烯丙基；
R5是SO2NR6R7或NHSO2R8；
R6和R7是与带有的氮原子一起形成哌啶、哌嗪和高哌嗪的基团，其中所述基团被R9取代；
R8是甲基；
R9是被一个或多个卤原子、OH、CO2R10或被C1-C3烷基任意取代的四唑基团任意取代的C1-C4烷基；以及
R10是H。
更优选地是,适用于本发明组合物的PDE5抑制剂实施例包括：
2-(2-乙氧基-5-(4-甲基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-5-甲基-7-n-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(2-ethoxy-5-(4-methy)piperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-2-n-丙氧基苯基)-5-甲基-7-n-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(2-乙氧基-5-(4-n-丙基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-5-甲基-7-n-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(2-ethoxy-5-(4-n-propylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(2-乙氧基-5-(4-异丙基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-5-甲基-7-n-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(2-ethoxy-5-(4-isopropylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(2-乙氧基-5-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-5-甲基-7-n-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(2-ethoxy-5-(4-(2-fluoroethyl)piperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(5-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基磺酰基)-2-n-丙氧基苯基)-5-甲基-7-n-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【[2-(5-(4-(2-fluoroethyl)piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-5-甲基-7-n-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯【3,2-d]嘧啶-4-酮[2-(2-ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)piperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-7-乙基-5-甲基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(2-ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)piperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-7-ethyl-5-methyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-7-(3-氟丙基)-5-甲基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(2-ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)piperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-7-(3-fluoropropyl)-5-methyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
7-环丙基甲基-2-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-5-甲基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【7-cyclopropylmethyl-2-(2-ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)piperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-methyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-5-乙基-7-乙基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(2-ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)piperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-ethyl-7-ethyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-5-乙基-7-n-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(2-ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)piperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-ethyl-7-n-propyl-35-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(2-乙氧基-5-(4-iso丙基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-5-乙基-7-n-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(2-ethoxy-5-(4-isopropylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-ethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-5-乙基-7-n-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(2-ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)piperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-ethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-5-乙基-7-n-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(2-ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-ethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-5-乙基-7-(3-氟丙基)-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-d-ihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-n-丙氧基苯基)-5-乙基-7-(3-氟丙基)-3-5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3-5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(2-乙氧基-5-(4-iso丙基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-5-乙基-7-(3-氟丙基)-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(2-ethoxy-5-(4-isopropylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(2-乙氧基-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-5-乙基-7-(3-氟丙基)-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(2-ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)piperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基磺酰基)-2-n-丙氧基苯基)-5-乙基-7-(3-氟丙基)-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(5-(4-(3-fluoropropyl)piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-5-乙基-7-(3-氟丙基)-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(2-ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(5-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基磺酰基)-2-n-丙氧基苯基)-5-乙基-7-(3-氟丙基)-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(5-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(5-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基磺酰基)-2-n-丙氧基苯基)-5-乙基-7-(3-氟丙基)-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(5-(4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(5-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基磺酰基)-2-n-丙氧基苯基)-5-乙基-7-n-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(5-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-ethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基磺酰基)-2-n-丙氧基苯基)-5-甲基-7-n-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(5-(4-(3-fluoropropyl)piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-5-甲基-7-n-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(2-ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(5-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基磺酰基)-2-n-丙氧基苯基)-5-甲基-7-n-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(5-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(5-(2-乙氧基-4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-5-甲基-7-n-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(5-(2-ethoxy-4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(5-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基磺酰基)-2-n-丙氧基苯基)-5-甲基-7-n-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(5-(4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(2-乙氧基-5-(4-(羟基羰基甲基)哌啶-1-基磺酰基)苯基)-5-甲基-7-n-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(2-ethoxy-5-(4-(hydroxycarbonylmethyl)piperidin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(5-(4-(羟基羰基甲基)哌啶-1-基磺酰基)-2-n-丙氧基苯基)-5-甲基-7-n-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(5-(4-(hydroxycarbonylmethyl)piperidin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟羰基乙基)哌啶-1-基磺酰基)苯基)-5-甲基-7-n-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(2-ethoxy-5-(4-(2-hydroxycarbonylethyl)piperidin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(5-(4-(2-羟羰基乙基)哌啶-1-基磺酰基)-2-n-丙氧基苯基)-5-甲基-7-n-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(5-(4-(2-hydroxycarbonylethyl)piperidin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(2-乙氧基-5-(4-(1H-四唑-5-yl甲基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-5-甲基-7-n-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(2-ethoxy-5-(4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)piperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
5-甲基-2-(2-n-丙氧基-5-(4-(2-(1H-四唑-5-yl)乙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-7-n-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【5-methyl-2-(2-n-propoxy-5-(4-(2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl)piperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
2-(2-乙氧基-5-(4-(1H-四唑-5-yl甲基)哌啶-1-基磺酰基)苯基)-5-甲基-7-n-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【2-(2-ethoxy-5-(4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)piperidin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
5-甲基-2-(2-n-丙氧基-5-(4-(1H-四唑-5-yl甲基)哌啶-1-基磺酰基)苯基)-7-n-丙基-3,5-二氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮【5-methyl-2-(2-n-propoxy-5-(4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)piperidin-1-ylsulfonyl)phenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one】;
以及它们在药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。
米罗那非（米罗那非）或其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物是作为本发明组合物的活性成分的最优选PDE5抑制剂。
上述PDE5抑制剂可由如美国专利No.6,962,911公开的方法制备，该专利的全部内容在此以引用的方式并入本文。
假定本发明组合物中使用的PDE5抑制剂作用于皮肤上的PDE5，以放松肌肉和抑制放松肉肌肉的收缩，从而有效地减少皮肤皱纹，类似于目前使用的减少皮肤皱纹的肉毒杆菌的机制。然而，本发明并不限于这种可能的机制。
有些PDE5抑制剂（在下文中，也简称为“化合物”）可以以在药学上可接受的盐的形式来给药。术语“药学上可接受的盐”是指使用无毒或毒性相对较低的酸或碱制备的盐。当化合物是相对酸性的，可以通过将这些化合物的中性形式与足够剂量的所需要的碱在惰性溶剂中接触获得碱式盐。这些药学上可接受的碱式盐的实施例包括但不限于锂、钠、钾、钙、铵、镁和有机胺盐。当化合物是相对碱性的，可以通过将这些化合物的中性形式与足够剂量的所需要的酸在惰性溶剂中接触获得酸式盐。这样的药学上可接受的酸式盐的实施例包括但不限于丙酸、异丁酸、草酸、苹果酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、壬二酸、富马酸、扁桃酸，邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸（monohydrogencarbonicacid）、磷酸、一氢磷酸（monohydrogenphosphoricacid）、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸（monohydrogensulfuricacid）、氢碘酸和亚磷酸。其他的实施例包括但不限于氨基酸盐，如精氨酸和有机酸的类似物，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸。
本发明的化合物可能以未溶剂化形式和溶剂化形式，包括水合形式存在，这取决于它们的特性。本发明的化合物中可能以晶体或无定形的形式存在。这样所有的物理形式都包含在本发明的范围之内。
由于存在一个或多个作为手性中心的不对称碳原子或一个或多个双键，本发明的化合物可能以外消旋体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体等形式存在。一些化合物也可以互变异构的形式存在。这些结构也包含在本发明的范围之内。
本发明的组合物可以制备成药品，、功能性食品和化妆品。这样的药品、功能性食品和化妆品可包括一种或多种药学上可接受的赋形剂或添加剂。本发明的组合物可以以单个或多个剂量单独施用或与至少一种药学上可接受的载体或赋形剂联合施用。
药品、功能性食品和化妆品可以是固体、液体或半固体制剂。固体制剂的非限制性实施例包括粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂和栓剂。固体制剂可包括合适的赋形剂、香味剂、粘合剂、防腐剂、崩解剂、润滑剂、填充剂等。液体制剂的非限制性实施例包括溶液（如水溶液和丙烯乙二醇溶液）、悬浮液和乳剂。液体制剂可包括合适的着色剂、香味剂、稳定剂和增稠剂。半固体制剂的非限制性实施例包括乳膏、洗剂、乳剂、搽剂。半固体制剂可包括合适的着色剂、调味剂、稳定剂、增稠剂和表面活性剂。鉴于减少皮肤皱纹是本发明的组合物所要达到的目的，优选直接将组合物局部施用到皮肤上，因为局部施用减少在身体其它部位的副作用的可能性。因此，本发明的组合物被配制成半固体制剂是更优选的。
例如，可以通过简单地混合所述化合物与合适的药学上可接受的赋形剂（如乳糖，淀粉或微晶纤维素）制备粉剂。可以通过混合所述化合物、合适的药学上可接受的赋形剂和合适的药学上可接受的粘合剂（如聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基纤维素），并且使用一种合适的溶剂（例如水、乙醇或异丙醇（湿法制粒））或通过合适的压缩力（干法制粒）粒化所述混合物来制备颗粒制剂。可以通过混合所述颗粒和合适的药学上可接受的润滑剂（如硬脂酸镁），并且使用合适的压片机压制所述混合物来制备片剂。
如前面所提到的，因为本发明的组合物更加适合局部施加到皮肤上，因此优选被制备成常规的皮肤化妆品制剂。具体而言，本发明的组合物可以制备成乳液、精华、化妆品油、霜剂、粉剂、面膜、粉底、隔离霜和化妆棒。本发明的组合物可以被应用到各种状态，如液体、霜剂、糊剂和固体，可以通过在化妆品领域中通常已知的方法来制备。
例如，可以通过在纯水中分散卡波姆（carbomer），搅拌，加入丁二醇，甘油和PEG-1500到分散体中，并且在适当的溶剂中（如乙醇）混合所述混合物和聚氧乙烯固化蓖麻油、三乙醇、防腐剂和所述化合物来制备洗剂。可选择地，可以通过在约70℃温度下溶解十六硬脂酸酯、甘油硬脂酸脂/PEG-100硬脂酸盐、聚山梨醇酯60、失水山梨醇倍半油酸酯、辛酸十六酯和角鲨烯，并且在丁二醇、镁铝硅酸盐、黄原酸和防腐剂的70℃纯水的分散体系中乳化所述溶液，冷却所述乳剂，在适当的溶剂或组分中将所述乳剂加入所述化合物的溶液，搅拌所述混合物，并冷却所述混合物至室温来制备乳剂。
根据本发明，组合物的给药途径是没有限制的。例如，本发明的组合物可口服给药、注射（例如，肌内注射、腹腔内注射、静脉注射、输液、皮下注射或植入）给药，吸入给药，经鼻（nasally）、阴道、直肠、舌下、透皮、局部给药等，这取决于疾病的类型和受试者治疗的情况。本发明的组合物可以制备成合适的单位剂量形式，包括至少一种已知无毒的药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂，取决于所需的给药途径。本发明的组合物也可以制备成缓控释制剂（depotformulationform），其中的活性成分可以在一定的时间内持续释放，也包含在本发明的范围内。鉴于本发明的目的是通过本发明的组合物实现减少皮肤皱纹，由于所述组合物可被直接施加到皮肤上，因此局部应用制剂是最优选的。
为了实现本发明的目的，PDE5抑制剂可以以每天约0.1毫克/千克～约200毫克/千克的剂量给药。PDE5抑制剂的每日剂量优选为从约0.5毫克/千克至约100毫克/千克。所述PDE5抑制剂的剂量可以依据病人的情况而变化，例如，年龄、性别、体重以及待治疗的特定情况的严重程度。为了方便起见，如果需要的话，PDE5抑制剂的每日剂量可以以单一剂量或分剂量给予。当打算直接在皮肤上局部给予所述化合物时，每日剂量优选为每平方厘米的皮肤面积约0.05mg～50mg/，但并不限于此范围。
本发明还提供了一种减少皮肤皱纹的方法，该方法包括给需要治疗或改善（例如，减少皮肤皱纹）的患者施加或应用在治疗或美容上有效剂量的至少一种选自化学式1表示的化合物，优选西地那非、伐地那非、他达拉非、乌地那非、阿伐那非或它们药学上可接受的盐、溶剂合物及水合物。
有益效果：
本发明的所述化合物和方法有减少皮肤皱纹的效果。
附图说明
根据以下实施例描述，参照相应的附图，将更容易理解本发明的其它目的和方面。
图1显示了正常组（n=4）的照片，正常组没有用紫外线照射诱导皱纹；
图2显示了阴性对照组（n=6）的照片，阴性对照组用紫外线照射诱导皱纹，且仅仅使用没有任何有效成分的培养基（20％乙醇，30％DW，50％PEG）处理；
图3显示了在引起皱纹后用10mM（约5％）西地那非处理的试验组（n=7）的照片；
图4显示了在引起皱纹后用10mM（约5％）盐酸西地那非（米罗那非2HCl）处理的试验组（n=6）的照片；
图5显示了用0.05％视黄酸处理的阳性对照（n=6）的照片；
图6以图表显示了盐酸西地那非在人类皮肤成纤维细胞中产生Ⅰ型前胶原（procollagen）的效果；
图7以图表显示了盐酸西地那非在人类皮肤成纤维细胞中抑制MMP-1表达的效果。
具体实施方式
在下文中，将参照相应的附图对本发明的优选实施例进行详细描述。然而，本发明的实施例，可以采取许多其他形式，本发明的保护范围不应当限于以下实施例。本发明中的实施例用于向本发明所属领域的常规技术人员更详细地解释本发明。
<实施例1>测定PDE5在皮肤中的表达
在该实施例中，测定了PDE5在某些皮肤组织中的表达，以检测PDE5抑制剂减少面部皮肤皱纹的能力。
已知PDE5被表达的肾和前列腺组织，以及皮肤组织都切除自7周的雄性Sprague-Dawley（SD）鼠。PDE5在组织中的表达是通过以下步骤确认的。首先，每个组织被切成重约100毫克的块。此后，将所述组织进行均匀化并提取RNA。所述RNA被定量。1微克的RNA用于cDNA的构建。通过cDNA的real-timePCR分析来确认PDE5在所述组织中的表达。用β-肌动蛋白作为对照。用5'-TTGACGGATCTGGAGACGCT-3'（正向引物）和5'-CACCACGATGGTCCAAATCA-3'（反向引物）作为PDE5的引物。用5'-ACCTTCAACACCCCAGCCA-3'（正向引物）和5'-CAGTGGTACGACCAGAGGCA-3'（反向引物）作为β-肌动蛋白的引物（参考BJUINTERNATIONAL2006(98)1259-1263）。PDE5在不同组织中的相对表达水平如表1所示。表1中的数据以平均值±标准差的形式表现。
表1
从表1中的结果可以看出，PDE5在皮肤组织中被高度表达，类似于肾脏和前列腺组织的表达水平，已知肾脏和前列腺组织中PDE5高水平表达。这些结果表明，所述化合物抑制皮肤中PDE5，并且对皮肤有一定程度的影响。
<实施例2>评估皮肤上皱纹减少的效果
一个实施例是针对PDE5抑制剂是否可以大幅减少动物模型的皮肤皱纹。用UVB（290-320nm，312nm）照射7周的无毛小鼠以引起皱纹。所述化合物或对照组被施加到每只小鼠，并且评估其对引起的皱纹的影响。
更具体地，所述小鼠在起皱后的第一和第二周期间以60mJ/cm2（1最小水肿剂量（MED））每周照射3天，在起皱后的第三周期间以120mJ/cm2（2MED）照射三天，在起皱后的第四周期间以180mJ/cm2（3MED）照射3天，在起皱后的第五至第八周期间以240mJ/cm2（4MED）每周照射3天，以及在起皱后的第九至第十五周期间以240mJ/cm2（4MED）每周照射5天。在起皱后的第十六和第十七周期间，使用刷子施加一次约0.5毫升的角鲨烯-OOH（通过UV照射的角鲨烯氧化产物），以引起更深的皱纹。此后，施加所述化合物或对照组到各小鼠，每天两次，共进行14天。拍摄皮肤的照片，如图2～5所示。
图1显示了正常组（n=4），即没有用紫外线照射诱导皱纹的组的照片。正常组的老鼠随着年龄的增加，会自然形成一些浅的皱纹。
图2显示了阴性对照组（n=6）的照片，阴性对照组用紫外线照射引起皱纹，且仅仅使用没有任何有效成分的培养基（20％乙醇，30％DW，50％的PEG）处理2周。在阴性对照组中，观察到许多深的皱纹。
图3显示了在引起皱纹后，用10mM（约5％）优选的PDE5抑制剂西地那非自由碱处理的试验组（n=7）的照片。观察到试验组中的皱纹减少。试验组的皮肤逐渐变得干净。
图4显示了在引起皱纹后，用10mM（约5％）优选的PDE5抑制剂盐酸西地那非处理的试验组（n=6）的照片。观察到试验组中的皱纹减少。试验组的皮肤逐渐变得干净。
图5显示了用0.05％视黄酸处理的阳性对照（n=6）的照片。角质层形成并且连续地剥离。因此将视黄酸的施用频率由每日两次改变为每日一次，尽管剥离的程度有所下降，但仍然可观察
到所述角质层的连续形成和剥离。可观察到皱纹轻微减少，但角质化的速度快于皱纹减少的速度。
实施例3：评估促进胶原蛋白的产生
通过正常的人类皮肤成纤维细胞评估了试验化合物盐酸米罗那非对Ⅰ型胶原蛋白产生的效果。
人类皮肤成纤维细胞（以下称为“NHDF”）采用的是细胞系7F3802。解冻冻结的NHDF，传代培养5～7代，然后用于本次试验。
使用L-抗坏血酸(Sigma-AldrichCo.,U.S.A.)作为阳性对照，因此有许多实验数据使用L-抗坏血酸。据报道，当用成纤维细胞进行检测时，L-抗坏血酸对促进胶原蛋白的产生有效果。使用DMSO(二甲亚砜)作为稀释剂。
从10mM的盐酸米罗那非储存溶液中取出0.01mL等分试样，加入9.99mLDMSO到每个等分试样中，使得每个试样为10,000nM。在使用之前，试样再次被稀释到1,000nM的浓度。在施用之前，用无血清培养基将10,000nM和1,000nM溶液分别稀释100倍到10nM和100nM。
为了制备阳性对照，用无血清培养基将L-抗坏血酸溶解为20,000μM(3.522mg/mL)，然后将该溶解液稀释为200μM。
在该试验中使用了两种细胞培养基。在测试化合物施用之前的传代培养期间，使用含有FBS（胎牛血清）、青霉素-链霉素（10,000U/mL青霉素和10,000ug链霉素）和DMEM/F12（达尔伯克(氏)改良伊格尔(氏)培养基(ulbecco'smodifiedeagle'smedium)/F12）的完全培养基，然后使用含有青霉素-链霉素和DMEM（达尔伯克(氏)改良伊格尔(氏)培养基）的无血清培养基。
优选地，预处理（细胞培养和试验化合物处理）如下：在完全培养基培养后，将400μlNHDF传代到48孔培养板中（1×105个细胞/400μL/孔），然后在条件为37℃和5%CO2的培养箱(MCO-20AIC,Sanyo,Japan)中培养24小时。培养完全后，将每个孔中剩余的培养基去掉。每个孔中加入500μl的D-PBS（D-磷酸盐缓冲液）清洗。每个孔中加入800μL的试验化合物或阳性对照溶液。在阴性对照孔中，加入800μL含有DMSO的无血清培养基。然后将培养板在相同的条件下培养48小时。培养完成后，收集每个孔中的培养基，离心（25℃,3000rpm,10min）。上清液被用于测定I型前胶原蛋白的含量。加入1mLD-PBS洗涤培养板，然后每个孔中加入300μl细胞裂解液（(LotNo.:41,CellsignalingTechnology,U.S.A)）。将培养板放在超低温冰箱(-70℃,DFU-657CL,Operon,Korea)中冻存2个小时，使细胞冻结，然后在室温下将细胞解冻。这个过程重复两次，使细胞充分裂解。收集细胞裂解液，离心(Micro17TR,HANILSCIENCEINDUSTRAL.Korea.,4℃,13000rpm,30min)，然后测定上清液中总蛋白的含量。
使用BCA蛋白分析试剂盒(LotNo.:KK140637,PierceBiotechnologyInc.,USA)分析总蛋白含量，使用I型前胶原蛋白C-多肽EIA试剂盒进行I型前胶原蛋白分析。
加入了阴性对照、试验化合物和阳性对照各个孔中的I型前胶原蛋白的含量除以总蛋白的含量。校正后的I型前胶原蛋白的含量被用于根据以下方程式计算“I型前胶原蛋白的合成速率”，该试验重复三次。
I型前胶原蛋白的合成速率(%)=(B-A)/B×100
A:测试化合物或阳性对照的I型前胶原蛋白含量
B:阴性对照的I型前胶原蛋白含量
结果如图6所示。如图6所示，相对于阴性对照（(100.0±0.0%)），10nM和100nM盐酸米罗那非中的I型前胶原蛋白的合成速率在统计上显著上升(p<0.01:10nM;149.7±12.4%,100nM;189.8±6.4%)。阳性对照(200μM)中I型前胶原蛋白的合成速率为35.2μg/mL，相对于阴性对照，也显著上升。
实施例4：评估抑制MMP-1的表达
通过正常的人类皮肤成纤维细胞评估了测试化合物盐酸米罗那非对基质金属蛋白酶-1(MMP-1)的抑制效果。
使用儿茶素(EGCG)(Sigma-AldrichCo.,U.S.A.)作为阳性对照，因此有许多对比实验数据使用EGCG。据报道，当用成纤维细胞进行检测时，EGCG对抑制MMP-1表达有效果。使用DMSO(二甲亚砜)作为稀释剂。
从10mM的盐酸米罗那非储存溶液中取出0.01mL等分试样，加入9.99mLDMSO到每个等分试样中，使得每个试样为10,000nM。在使用之前，试样再次被稀释到1,000nM的浓度。在施用之前，用无血清培养基将10,000nM和1,000nM溶液分别稀释100倍到10nM和100nM。
为了制备阳性对照，用无血清培养基将EGCG溶解为10,000μM(4.584mg/mL)，然后将该溶解液稀释为10μM(0.0046mg/mL)。
使用BCA蛋白分析试剂盒(LotNo.:KK140637,PierceBiotechnologyInc.,USA)分析总蛋白含量，使用基人类质金属蛋白酶-1(MMP-1)biotrakELISA系统试剂盒(LotNo.:398061,GEHealthcare,UK)进行MMP-1分析。
加入了阴性对照、试验化合物和阳性对照各个孔中的MMP-1含量除以总蛋白的含量。校正后的MMP-1含量被用于根据以下方程式计算“MMP-1表达的抑制速率”，该试验重复三次。
MMP-1表达的抑制速率(%)=A/B×100
A:测试化合物或阳性对照的MMP-1含量。
B:阴性对照的MMP-1含量
其他未详细提及的材料和方法类似于实施例3中的材料和方法。
实验结果如图7所示。10nM和100nM盐酸米罗那非对MMP-1表达抑制速率分别为97.9±8.5%和115.8±9.1%，相对于阴性对照(189.7±10.9%)显著上升。此外，0.0046mg/mL(10μM)阳性对照中MMP-1表达抑制速率为102.3±18.7%，相对于阴性对照(189.7±10.9%)显著下降。
本发明已进行详细说明。然而，应当理解的是，在阐明本发明的优选实施例时的详细说明和具体例子只能以说明的方式给出，因此在本发明的保护范围之内的各种变化和修改对本领域技术人员将变得显而易见。

Claims (1)

1.一种磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂在制备用于减少皮肤皱纹的组合物中的用途；其中所述的PDE5抑制剂是米罗那非或其药学上可接受的盐。
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