CZ20021158A3 - Deriváty pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu - Google Patents

Deriváty pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu Download PDF

Info

Publication number
CZ20021158A3
CZ20021158A3 CZ20021158A CZ20021158A CZ20021158A3 CZ 20021158 A3 CZ20021158 A3 CZ 20021158A3 CZ 20021158 A CZ20021158 A CZ 20021158A CZ 20021158 A CZ20021158 A CZ 20021158A CZ 20021158 A3 CZ20021158 A3 CZ 20021158A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
formula
alkyl
ylsulfonyl
pyrazolo
Prior art date
Application number
CZ20021158A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Edward Bunnage
Keith Michael Devries
Laurence James Harris
Philip Charles Levett
John Paul Mathias
Joanna Teresa Negri
Stephen Derek Albert Street
Albert Shaw Wood
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26244757&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20021158(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9924063.2A external-priority patent/GB9924063D0/en
Priority claimed from GB0018656A external-priority patent/GB0018656D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ20021158A3 publication Critical patent/CZ20021158A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká řady pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onů, které inhibuji cyklický guanosin 3’,5'-monofosfát fosfodiesterasy (cGMP PDE). Sloučeniny podle vynálezu jsou zejména účinnými a selektivními inhibitory cyklický guanosin 3',51-monofosfát fosfodiesterasy typu 5, a jsou tedy užitečné v různých terapeutických oblastech.
Sloučeniny podle vynálezu jsou hodnotné při léčení nebo prevenci sexuálních poruch u savců. Zejména jsou užitečné při léčení sexuálních dysfunkcí u savců, jako je samčí erektilní dysfunkce (MED), impotence, sexuální dysfunkce u samic (FSD), klitoriální dysfunkce, hypoaktivní porucha sexuální touhy u samic, porucha sexuální vzrušivosti u samic, bolestivé sexuální poruchy u samic nebo dysfunkce orgasmu u samic (FSOD), jakož i sexuálních dysfunkcí, jejichž příčinou je poranění míchy nebo sexuálních dysfunkcí indukovaných inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Zcela zřejmě však budou také užitečné při léčení jiných zdravotních stavů, při nichž je indikován účinný a selektivní inhibitor cGMP PDE5. Jako příklady takových stavů je možno uvést předčasný porod, dysmenoreu, benigní hyperplasií prostaty (BPH), obstrukci drenáže močového měchýře, inkontinenci, stabilní, nestabilní a variantní (Prinzmetalovu) angínu, hypertensi, pulmonární hypertensi, chronickou obstrukční chorobu plic, chorobu koronárních artérií, městnavé srdeční selhání, atherosklerosu, stavy snížené průchodnosti cév, například po perkutánní transluminální angioplastice (post-PTCA), choroby periferní vaskulatury, mrtvici, toleranci indukovanou nitráty, «··· » ·· ·· ··
bronchitis, alergické asthma, chronické asthma, alergickou rhinitis, oční choroby a stavy, jako glaukom, optickou neuropathii, degeneraci makuly, zvýšený nitroočni tlak, retinálni nebo arteriálni okluzi a choroby charakterizované poruchami střevní motility, jako je syndrom dráždivého střeva (IBS).
Jako další stavy, při nichž je indikován účinný a selektivní inhibitor cGMP PDE, a při nichž mohou být užitečné sloučeniny podle vynálezu, lze uvést preeklampsii, Kawasakiho syndrom, nitrátovou toleranci, roztroušenou sklerosu, diabetickou nefropathii, neuropathii, jako autonomní a periferní neuropahii a zejména diabetickou neuropathii a její symptomy, například gastroparesu, periferní diabetickou neuropathii, Alzheimerovu chorobu, akutní respirační selhání, psoriasis, nekrosu kůže, rakovinu, metastázy, alopecii, difusní oesofageální spasmus, anální fisuru, hemoroidy, hypoxickou vasokonstrikci a dále stabilizaci krevního tlaku během hemodialýzy.
Zvláště přednostními stavy jsou MED a FSD.
Dosavadní stav techniky
Přihláška PCT/IB99/00519 se týká řady pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onů, které inhibují cyklický guanosin 351-monofosfát fosfodiesterasy (cGMP PDE).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce
I kde
R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylskupina může mít řetězec přímý nebo rozvětvený; a přičemž když R1 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, je tato alkylskupina substituovaná jedním nebo více substituenty; a . když R představuje alkylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, je tato alkylskupina, alkenylskupina a cykloalkylskupina popřípadě substituována jedním nebo více substitutenty;
přičemž substituenty a případné substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; fenylskupiny substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, CN, N02, NHR11, NHCOR12, NHSO2R12, SO2R12, SC^NHR11, COR11 a CC^R11, přičemž halogenalkylskupina a halogenalkoxyskupina obsahuje jeden nebo více atomů halogenu; NR7R8, CONR7R8 a NR7COR11, kde R a R je každý nezávisle zvolen z vodíku, alkylskupiny ε 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 3 až 4 atomy uhlíku, skupiny CO2R9 a SO2R9, přičemž alkylskupina a alkenylskupina je popřípadě
- 4· substituována halogenalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; Het1; Het2 a Het3; nebo
R1 představuje Het4 nebo fenylskupinu, přičemž fenylskupina je popřípadě substituována jedním či více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 3 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, CN, CF3, OCF3, NO2, NHR11, NHCOR12, NHSO2R12, SO2R12, SC^NHR11, COR11 a CO2R1:l;
R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu (CH2)n~cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
R13 představuje skupinu OR3 nebo NR5R6;
R3 představuje alkylskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z cykloalkylskupiny se 3 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupiny, NR5R6, fenylskupiny, Het1, Het2, Het3 a Het4, přičemž alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě zakončena halogenalkylskupinou, jako trifluormethylskupinou a cykloalkylskupina se 3 až 5 atomy uhlíku je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo halogenem; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; Het1, Het2, Het3 nebo Het4;
R4 představuje piperazin-l-ylsulfonylskupinu nesoucí v poloze 4 piperazinylové části substituent R10, přičemž ,tato piperazinylová část je popřípadě subtituována jednou nebo dvěma alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a je popřípadě v 4-N-oxidové formě;
R5 a R6 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou cykloalkylskupinou se 3 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou nebo morfolinylovou skupinu?
R7 a R8 představuje' každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy:uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, CO2R9 nebo SO2R9;
R9 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinou, přičemž fenylskupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými z alkylskupiny popřípadě substituované halogenalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, CN, N02, NHR11, NHCOR12, NHSO2R12,
SO2R12, SO2NHR1:L, COR11 nebo CC^R11;
R10 představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z hydroxyskupiny, NR5R6, CONR5R6, fenylskupiny popřípadě substituované alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxy·· ···· skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo Het4;
R11 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, skupinu CO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo halogenalkylskupinu 's 1 až 4 atomy uhlíku;
i ? » ,
R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
Het představuje N-vázanou čtyř-, pěti- nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující dusík, která popřípadě obsahuje jeden nebo více dalších heteroatomů zvolených ze síry, dusíku a kyslíku;
o
Het*· představuje C-vázanou pětičlennou heterocyklickou skupinu obsahující heteroatom kyslíku, síry nebo dusíku, která popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených z dusíku, kyslíku nebo síry;
Het představuje C-vázanou šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující heteroatom kyslíku nebo síry, která popřípadě'obsahuje jeden nebo více heteroatomů kyslíku, síry nebo dusíku, nebo představuje C-vázanou šestičlennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje tři dusíkové heteroatomy;
Het4 představuje C-vázanou čtyř-, pěti- nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden, dva nebo tři heteroatomy zvolené ze síry, kyslíku a dusíku;
• · · — 7· '· · ·
přičemž kterákoliv z heterocyklických skupin Het1, Het2, Het3 a Het4 může být nasycená, zčásti nenasycená nebo aromatická, kterákoliv z heterocyklických skupin je popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 3 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, CF3, CO2Ri:l, COR11, SO2R12, NHR11 a NHCOR12 a/nebo kterákoliv z heterocyklických skupin je benzoanelovaná;
s tou podmínkou, že (a) když R1 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, potom Het1 nepředstavuje morfolinylskupinu nebo piperidinylskupinu a (b) když R1 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou fenylskupinou, potom tato fenylskupina není substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, CN, CF3, OCF3 nebo alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli a farmaceuticky nebo veterinárně vhodné solváty těchto entit.
Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že obecný vzorec I je možno vyjádřit pomocí regioisomerních obecných vzorců IA a IB. Předmětem vynálezu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce IA a IB
(IA)
(IB)
kde R1, R2, R4 a R13 mají výše uvedený význam.
Ve výše uvedených definicích alkylové, alkoxylové a álkěnýlové skupiny, které obsahují tři nebo více atomů uhlíku, a alkanoylové skupiny se čtyřmi nebo více atomy uhlíku mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený, pokud není uvedeno jinak. Například alkylskupina se 4 atomy uhlíku může mít formu η-butyl-, isobutyl-, sek-butyl nebo terc-butylskupiny. Pod pojmem halogen se rozumí chlor, brom, fluor a jod. Halogenalkylskupinou je přednostně skupina -CF3 a halogenalkoxyskupinou je přednostně skupina -OCF3. Přívlastkem aromatický se označuje zcela nenasycený systém.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, a tudíž se vyskytují ve dvou či více stereoisomerních formách. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují álkěnýlové nebo alkenylenové skupiny, mohou tvořit také cis (E) a trans (Z) isomery. Do rozsahu vynálezu spadají jednotlivé stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a popřípadě jejich tautomerní formy, jakož i jejich směsi. Diastereoisomery nebo cis a trans isomery je možno oddělovat za použití obvyklých postupů, například frakční krystalizací, chromatografii nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografii stereoisomerní směsi sloučeniny obecného vzorce I nebo její vhodné soli nebo derivátu. Jednotlivé enantiomery sloučenin obecného vzorce I je také možno připravovat tak, že se při jejich přípravě použije odpovídajících opticky čistých meziproduktů nebo se odpovídající racemát podrobí optickému štěpení, například vysokotlaké kapalinové chromatografii za použití vhodného chirálního nosiče, nebo frakční krystalizací diastereomerních solí vytvořených reakcí odpovídajícího racemátu s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo bází.
* ···· · 9· • » 9· · ·
Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny stereoisomery.
Sloučeniny obecného vzorce IA a IB se také mohou vyskytovat v tautomerních formách. Do rozsahu vynálezu spadají jednotlivé tautomery, tak i jejich směsi.
Do rozsahu vynálezu také spadají radioaktivně značené deriváty sloučenin obecných vzorců I, IA a IB, které jsou vhodné pro biologické zkoušky.
Farmaceuticky nebo veterinárně vhodnými solemi sloučenin podle vynálezu, které obsahují centra bazicity, jsou například netoxické adiční soli vznikající s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová a fosforečná, s karboxylovými kyselinami nebo organickými sulfonovými kyselinami. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridové, hydrobromidové, hydrojodidové, sulfátové nebo hydrogensulfátové, nitrátové, fosfátové nebo hydrogenfosfátové, acetátové, benzoátové, sukcinátové, sacharátové, fumarátové, maleátové, laktátové, citrátové, tartrátové, glukonátové, kafrsulfonátové, methansulfonátové, ethansulfonátové, benzensulfonátové, p-toluensulfonátové a pamoátové soli. Sloučeniny podle vynálezu také mohou tvořit farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli s bázemi, jako kovy, zejména netoxické soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin. Jako jejich příklady je možno uvést soli sodné, draselné, hlinité, vápenaté, hořečnaté, zinečnaté a diethanolaminové soli. Přehled vhodných farmaceuticky vhodných solí lze nalézt v publikaci Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 až 19, 1977.
Pod pojmem farmaceuticky vhodné solváty sloučenin podle vynálezu se rozumějí také jejich hydráty.
• ····
··' ····
Do rozsahu sloučenin podle vynálezu a jejich solí spadají také jejich polymorfní formy.
Přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I, IA a IB, tvoří sloučeniny, kde představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina a alkenylskupina může mít řetězec přímý nebo rozvětvený; nebo představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, přičemž když R1 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, je tato alkylskupina substituovaná jedním nebo více substituenty; a η
když R představuje alkylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, je tato alkylskupina, alkenylskupina, cykloalkylskupina a cykloalkenylskupina popřípadě substituována jedním nebo více substitutenty;
přičemž substituenty a případné substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 4 atomy uhlíku; fenylskupiny substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, CN, NO2, NHR11, NHCOR12, NHSO2R12 SO2R12, SO2NHR17, COR11 a CO2R17, přičemž halogen• 44·· *· 4
alkylskupina a halogenalkoxyskupina obsahuje jeden nebo více atomů halogenu; NR7R8, CONR7R8 a NR7COR11; Het , kterou je N-vázaná čtyřčlenná heterocyklická skupina obsahující dusík; Het2, kterou je C-vázaná pětičlenná heterocyklická skupina obsahující heteroatom kyslíku, síry nebo dusíku, která popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených z dusíku, kyslíku nebo síry; Het3, kterou je C-vázaná šestičlenná heterocyklická skupina obsahující heteroatom kyslíku nebo síry, která popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených z kyslíku, síry nebo dusíku, nebo C-vázaná šestičlenná heterocyklická skupina, která , obsahuje tři dusíkové heteroatomy; kde R7, R8, R11 a R· mají výše uvedený význam; nebo
R1 představuje skupinu Het4, kterou je C-vázaná čtyřnebo pětičlenná heterocyklická skupina, která obsahuje jeden heteroatom zvolený ze síry, kyslíku a dusíku; skupinu Het4, kterou je C-vázaná šestičlenná heterocyklická skupina obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy zvolené ze síry a kyslíku; skupinu Het4, kterou je C-vázaná šestičlenná heterocyklická skupina obsahující tři atomy dusíku; skupinu Het4, kterou je C-vázaná šestičlenná heterocyklická skupina obsahující jeden nebo dva dusíkové heteroatomy, která je substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CC^R11, SO2R12, COR11, NHR11 a NHCOR12, a popřípadě obsahuje další heteroatom zvolený ze síry, kyslíku a dusíku;
přičemž
9· ·· • · ♦ • · · kterákoliv z heterocyklických skupin Het1, Het2, Het3 a Het4 je nasycená, zčásti nenasycená nebo aromatická a kterákoliv z těchto heterocyklických skupin je popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 3 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, CC^R11, SO2R12, COR11 a NHR11, kde R11 má výše uvedený význam, a/nebo je kterákoliv z těchto heterocyklických skupin benzoanelovaná; nebo
R představuje fenylskupinu substituovanou jedním či více substituenty zvolenými z CF3, OCF3, SO2R12 a CO2R12; kde R12 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylskupinou, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato halogenalkyl- a halogenalkoxyskupina obsahuje jeden nebo více atomů halogenu;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R13 představuje skupinu OR3;
o . ..............- .....
R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z cykloalkylskupiny se 3 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupiny, NR5R6, fenylskupiny, furylskupiny, tetrahydrofurylskupiny nebo pyridylskupiny, přičemž alkylskupina s 1 až 6 atomy * φφφφ ·· ·
- 13· -.
• ΦΦ Φ· »·
ΦΦ · « φ φ ♦ φ · φφφ φ φ φφφ φ · φ φ ΦΦ φ ΦΦ φφφφ uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě zakončena halogenalkylskupinou, jako skupinou CF3; nebo R3 představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, 1-(alkyl)piperidinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, tetrahydrofurylskupinu nebo tetrahydropyranylskupinu;
R4 představuje piperazin-l-ylsulfonylskupinu nesoucí v poloze 4 piperazinylové části substituent R10, přičemž tato piperazinylová část je popřípadě subtituována jednou nebo dvěma alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíkU' a je popřípadě v 4-N-oxidové' formě;
R5 a R6 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu ε 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou cykloalkylskupinou se 3 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou nebo morf olinylovo.u skupinu; a
Ί Π
R představuje' vodík; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z hydroxyskupiny, NR5R6, CONR5R6, fenylskupiny popřípadě substituované alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo Het4;
s tou podmínkou, že když R1 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou fenylskupinou, potom tato fenylskupina není substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, halogenem, CF3, OCF3 nebo alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
0 00 0 • 0 0
0 0
0 «00 • · 0 «« » · ·0 « * · ·
Další přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce
I, IA a IB, tvoří sloučeniny, kde
R1 · představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina může mít řetězec přímý nebo rozvětvený; nebo představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; přičemž když R představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, je tato alkylskupina substituovaná jedním nebo více substituenty; a když R1 představuje alkylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, je tato alkylskupina a cykloalkylskupina popřípadě substituována jedním nebo více substitutenty;' přičemž substituenty a případné substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny; alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 5 atomy uhlíku; NR7R8, NR7COR11 a COR11; kde R7 a R8 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo CO2R , kde R a R-*--1- mají výše uvedený význam;
Ί skupiny Het kterou je N-vázaná čtyřčlenná heterocyklická skupina obsahující dusík; skupiny Het3, kterou je C-vázaná šestičlenná heterocyklická skupina obsahující heteroatom kyslíku nebo síry, která popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených z kyslíku síry a dusíku;
O a skupiny Het , kterou je C-vazaná šestičlenná heterocyklická skupina obsahující tři dusíkové heteroatomy; nebo ·· φ·φ· φ
φφ φφ φ · φ • Φ 4
ΦΦΦ Φ • * Φ ΦΦ «ΦΦΦ
Φ • φφ··
RJ představuje skupinu Het4, kterou je C-vázaná čtyřčlenná heterocyklická skupina, která obsahuje jeden heteroatom zvolený ze síry, kyslíku a dusíku; nebo skupinu Het4, kterou je C-vázaná šestičlenná heterocyklická skupina obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy zvolené ze síry a kyslíku;
přičemž kterákoliv z heterocyklických skupin Het1, Het2, Het3 a Het4 je nasycená, zčásti nenasycená nebo aromatická a je popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, -CC^R11, -SO2R12, -COR11 a NHR11, kde R11 a R12· mají výše uvedený význam, a/nebo je kterákoliv z' těchto heterocyklických skupin benzoanelovaná; nebo
Ί
R představuje fenylskupinu substituovanou jedním či více substituenty zvolenými z -CF3, -OCF3, -SO2R12, -COR11, -CO^11, kde R11 a R12 mají výše uvedený význam;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R13 představuje skupinu OR3;
O
R představuje methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, η-butyl-, sek-butyl-, isobutyl- nebo terc-butylalkylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z cyklopropyl-, cyklobutyl-, hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, benzyloxy-, fenyl-, benzyl-, furan-3-yl-, tetrahydrofuran-2-ylmethyl-, tetrahydrofuran-3-ylmethyl-, pyridin-2-yl-, pyridin-3-ylskupiny a NR5R6, kde • ·
R5 a R6 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku;
R4 představuje piperazin-l-ylsulfonylskupinu nesoucí v poloze 4 piperazinylové části substituent R10, přičemž piperazinylová část je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a je popřípadě v 4-N-oxidové formě;
Ί Π
R představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z hydroxyskupiny, NR5R6, CONR5R6, kde R5 a R6 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 3 atomy uhlíku;
Jako přednostní sloučeniny podle vynálezu je možno uvést
5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2-[2-methoxyethyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-7-on,
5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2-[2-methoxyethyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazoío[4,3-d] pyrimidin-7-on,
2—(sek-butyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-7-on, • · )t· ····
2-(isobutyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-(cyklopropylmethyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-yl-. sulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-(cyklobutylmethyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulf onyl )pyridin-3-yl ]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, , “
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl] -3-ethyl-2-[2-methoxy-l-methylethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d ] pyrimidin-7-on,
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-[2-(methylamino)ethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-(2-dimethylaminoethyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(l-methylazetidin-3-yl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidn-7-on,
5-[2-n-butoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2-dimethylaminoethyl-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-( l-ethylazetidin-3-yl )-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[ 4,3-d] pyrimidin-7-on,
2-{2-[Acetyl(methyl)amino]ethyl}-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulf onyl) -2-n-propoxypyridin-3-yl ] -3-ethyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-(l-acetylazetidin-3-yl)-5-[2-n-butoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[2-isobutoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl ] -2- ( 2-methoxyethyl) -3-n-propyl-2,6-dihydrO’-7H-pyrazólo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[ 2-n-butoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-7-on,
3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(2-methoxyethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, í
5-[2-n-butoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(l-methylazetidin-3-yl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
... . ... , , ........—-:- .Π- -. . , -............... '-“-—-—----:-.-'-- ·
5-[2-n-butoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(l-ethylazetidin-3-yl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[ 2-benzyloxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(l-ethylazetidin-3-yl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[2-isobutoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl] -3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxypyridin-3-yl]-2-(2-methoxyethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-1 2-n-butoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-isopropoxypyridin-3-yl]-2-(2-methoxyethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[(S)-2-sek-butoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[(R)-2-sek-butoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-{(pyridin-2-yl)methyl}pyridin-3-yl]-2-(2-methoxyethyl)-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-sek-butyl-3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2 -methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-cyklobutylmethyl-3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazólo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(S)-(2-methoxy -1-methylethoxy)pyridin-3-y1]-2-(2-methoxyethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(R)-(2-methoxy -1-methylethoxy)pyridin-3-yl]-2-(2-methoxyethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(S)-(2-methoxy-l-methylethoxy)pyridin-3-yl]-2-(2-methoxyethyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(R)-(2-methoxy-l-methylethoxy)pyridin-3-yl]-2-(2-methoxyethyl)-3-n-propyl—2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(2-hydroxyethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-(2-dimethylaminoethyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-isobutyl-3-ethyl-5-[2-(2-methoxyethoxy)-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-isobutyl-3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-cyklobutylmethyl-3-ethyl-5-[2-(2-methoxyethoxy)-5-(4-methylpiperazin-l-yIsulfonyl)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidn-7-on,
5-[ 2-n-butoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulf onyl) pyridin-3-yl]-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5- [ 2-n-butoxy-5- ( 4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl ] -3-ethyl-2- {2- [ methyl (methylsulfonyl) amino ] ethyl} -2,6' -dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-cyklobutylpropylmethyl-3-ethyl-5- [ 2- ( 2-methoxyethoxy) -5-(4-methylpiperazin-l-yIsulfony1)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-n-butyl-3-ethyl-5-[2-(2-methoxyethoxy)-5-(4-methylpiperazin-l-yIsulfonyl)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[2-n-butoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl ] -3-ethyl-2- ( 2-methoxyethyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-(2-ethoxyethyl)-3-ethyl-5-[5—(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(3-methoxypropyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(S)-(2-methoxypropyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-{2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(R)-(2-methoxypropyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, ····
2-(S)-sek-butyl-3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyridimin-7-on,
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidn-7-on,
2- (R)-sek-butyl-3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) — 2—(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-cyklobutyl-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-cyklopentyl-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethy1-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d Jpyrimidin-7-on,
2-cyklopentylmethyl-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2- cyklohexyl-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ýl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d Jpyrimidin-7-on,
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2-(2-ethoxyethyl)-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]3- ethyl-2-[(1S)-1-methyl-2-methoxyethyl)-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, ·· • ·'
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]3-ethyl-2-[(IR)-l-methyl-2-methoxyethyl)-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]3-ethyl-2-(3-methoxy-n-propyl)-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-cyklobutyl-3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[2-n-butoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl] -3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidinon,
3-ethyl-5-[2-(2-methoxyethoxy)-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2-[(1S)-1-methylpropyl]-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidinon,
3-ethyl-5-[2-(2-methoxyethoxy)-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2-[(IR)-1-methylpropyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidinon,
2-n-butyl-3-ethyl-5-[2-(2-methoxyethoxy)-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidinon,
2-cyklopropylmethyl-3-ethyl-5-[2-(2-methoxyethoxy)-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4, 3-d]pyrimidinon,
2-cyklobutylmethyl-3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(tetrahydro-2-furylmethoxy)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidinon, ·· • · • ♦
3-ethyl-5- [ 5- (4-ethylpiperazin-l-ylsulf onyl )-2-( 2-methoxyethoxy )pyridin-3-yl ] -2- (2-methoxyethoxy)-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidinon,
5-[2-ethoxy-5-(4-isopropylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2- ( 2-methoxyethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[ 4,3-d) pyrimidinon a
5-[ 2-ethoxy-5-( 4-n-propylpiperazin-l-ylsulfonyl )pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)-2,6-dihyro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidinon.
Ještě další přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I, IA nebo IB, tvoří sloučeniny, kde *
R1 představuje skupinu -(CH2)m-cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3; nebo
R1 představuje methyl-, ethyl-, isopropyl- nebo n-propylskupinu substituovanou jedním nebo více alkoxylovými substituenty s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkoxylový substituent může být připojen ke kterémukoliv atomu uhlíku ethyl-, isopropyl- nebo n-propylskupiny, který je odlišný od atomu uhlíku přímo vázaného k pyrazolovému kruhu; nebo
R představuje alkylskupinu se 4 atomy uhlíku zvolenou z i-, η-, sek- nebo terc-butylskupiny popřípadě substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 4 atomy uhlíku;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
• ·
R13 představuje skupinu OR3, kde R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě zakončena halogenalkylskupinou, jako skupinou CF3;
R4 představuje piperazin-l-ylsulfonylskupinu nesoucí v poloze 4 piperazinylové části substituent R10 a je popřípadě v 4-N-oxidové formě; a o
R představuje methyl-, ethyl-, n-propyl- nebo i-propylskupinu.
Zvláštní přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, IA nebo IB, kde
R1 představuje skupinu -(CH2)n-cykloalkyl se 3 až 4 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 1 nebo 2; nebo
R1 představuje skupinu -(CH2)n-cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 0; nebo *1 »
R představuje -cyklopentylmethylskupinu; nebo
R představuje methyl-, ethyl-, i-propyl- nebo n-propylskupinu substituovanou methoxy-, ethoxy-, n-propoxy- nebo i-propoxyskupinou, přičemž tento alkoxylový substituent může být přímo připojen ke kterémukoliv atomu uhlíku ethyl-, i-propyl- nebo n-propylskupiny, který je odlišný od atomu uhlíku přímo vázaného k pyrazolovému kruhu; nebo • ·· ·· ·· ···: · : · :· ·
R1 představuje i-, η-, sek- nebo terc-butylskupinu;
R2 představuje alkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;
R13 představuje skupinu OR3, kde R3 alkylskupina představuje methyl-, ethyl-, n-propyl-, i-propyl-, i-butyl-, η-butyl-, sek-butyl- nebo terc-butylskupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methoxy-, ethoxy-, n-propoxy- nebo i-propoxyskupinami; a
R4 představuje 4-methyl-, 4-ethyl-, 4-n-propyl- nebo
4-i-propylpiperazin-l-ylsulfonylskupinu.
Ve vysoce přednostním provedení jsou předmětem tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce IB, kde
R1 představuje skupinu -(CH2)n-cykloalkyl se 3 až 4 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 1 nebo 2; nebo
R1 představuje skupinu -(CH2)n-cykloalkyl se 3 až 5 atomy uhlíků v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 0; nebo
R1 představuje -cyklopentylmethylskupinu; nebo
R1__představuj e methyl-, ethyl-, i-propyl-.nebo n-pro----------------pylskupinu substituovanou methoxy-, ethoxy-, n-propoxy nebo i-propoxyskupinou, přičemž tento alkoxylový substituent může být přímo připojen ke kterémukoliv atomu uhlíku ethyl-, i-propyl- nebo n-propylskupiny, který je odlišný od atomu uhlíku přímo vázaného k pyrazolovému kruhu; nebo ··«*
R1 představuje i-, η-, sek- nebo terc-butylskupinu;
R2 představuje alkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;
R13 představuje skupinu OR3, kde R3 alkylskupina představuje methyl-, ethyl-, η-propyl-, i-propyl-, i-butyl-, η-butyl-, sek-butyl- nebo terc-butylskupinu; a
R4 představuje 4-methyl- nebo 4-ethylpiperazin-l-ylsulfonylskupinu.
Jako vysoce přednostní sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno uvést l-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2- ( 2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin a jeho soli a polymorfy. Přednostními solemi l-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazinu jsou soli se sulfonovou kyselinou, výhodněji p-toluensulfonátové, benzensulfonátové, kafrsulfonátové a ethansulfonátové soli, zvláště soli benzensulfonátové.
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce I kde
R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkenyl0* ·· » · ·
0000 »00 000« «0 »000 skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylskupina může mít řetězec přímý nebo rozvětvený; a přičemž když R1 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, je tato alkylskupina substituovaná jedním nebo více substituenty; a když R1 představuje alkylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, je tato alkylskupina, alkenylskupina a cykloalkylskupina popřípadě substituovaná jedním nebo více substitutenty;
přičemž substituenty a případné substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; fenylskupiny substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylskupiny s .1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž halogenalkylskupina a halogenalkoxyskupina obsahuje jeden atom nebo více atonů halogenu, halogenu, CN, N02, NHR11, NHSO2R12, SO2R12, SO2NHR1:L, COR11, CO2RX1, kde R11 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,_________ alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R12 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se-2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku
444* »1 ·
· 4 • 4444 ·· • · * Λ • · ~ • · * • 4 · ·♦·· nebo halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; NR7R8, CONR7R8 a NR7COR1:l, kde R7 a R8 je každý nezávisle zvolen z vodíku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny CO2R , SO2R , přičemž alkylskupina, alkenylskupina a alkoxyskupina je popřípadě substituována halogenalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a R9 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě fenylskupinou, přičemž fenylskupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituované halogenalkylskupinóu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny, halogenu, CN, N02, NHR11, NHSO2R12, SO2R12, SC^NHR11, COR11 a CC^R11; ; Het1; Het2 nebo Het3; nebo R1 představuje Het4 nebo fenylskupinu, přičemž fenylskupina je popřípadě substituována jedním či více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny ε 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, CN, CF3, OCF3, N02, NHR11, NHSO2R12, SO2R12, SC^NHR11, COR11 a CC^R11;
o
R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu (CH2)n~cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
R13 představuje skupinu OR3 nebo NR5R6;
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z cykloalkylskupiny se 3 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupiny, NR5R6, fenylskupiny, Het1, Het2, Het3 a Het4, přičemž alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě zakončena halogenalkylskupinou, jako trifluormethylskupinou; cyklo.. alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; Het1, Het2, Het3 nebo Het4;
R4 představuje piperazin-l-ylsulfonylskupinu nesoucí v poloze 4 piperazinylové části substituent R10, přičemž tato piperazinylová část je popřípadě subtituována jednou nebo dvěma alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a je popřípadě v 4-N-oxidové formě;
R5 a R6 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou cykloalkylskupinou se 3 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo .....
dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou nebo morfolinylovou skupinu; <
R10 představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo;dvěma substituenty zvolenými z hydroxyskupiny, NR5R6, CONR5R6, fenylskupiny popřípadě substituované alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo Het4;
• · · ·
Het1 představuje N-vázanou čtyř-, pěti- nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující dusík, která popřípadě obsahuje jeden nebo více dalších heteroatomů zvolených ze síry, dusíku a kyslíku;
Het2 představuje C-vázanou pětičlennou heterocyklickou skupinu obsahující heteroatom kyslíku, síry nebo dusíku, která popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených z kyslíku nebo síry;
Het3 představuje C-vázanou šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující heteroatom kyslíku nebo síry, která popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů kyslíku, síry nebo dusíku, nebo představuje C-vázanou šestičlennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje tři dusíkové heteroatomy;
Het4 představuje C-vázanou čtyř-, pěti- nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden, dva nebo tři heteroatomy zvolené ze síry, kyslíku a dusíku;
přičemž kterákoliv z heterocyklických skupin Het1, Het2, Het3 a Het4 může být nasycená, zčásti nenasycená nebo aromatická;
kterákoliv z těchto heterocyklických skupin je popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, CO^11, COR11, SO2R12 a NHR11 a/nebo je kterákoliv z těchto heterocyklických skupin benzoanelovaná;
η s tou podmínkou, že (a) když Rx představuje alkylskupinu s l až 3 atomy uhlíku, potom Het1 nepředstavuje morfolinylsícupinu nebo piperidinylskupinu a (b) když R1 představuje skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou fenylskupinou, potom tato fenylskupina není substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, CN, CF3, OCF3 nebo alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli a farmaceuticky nebo veterinárně vhodné solváty těchto entit.
Další aspekt tohoto vynálezu představují způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I, IA a IB, jejich farmaceuticky a veterinárně vhodných solí a farmaceuticky a veterinárně vhodných solvátů těchto entit, které jsou ilustrovány dále. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že v některých dále popsaných způsobech lze měnit pořadí stupňů syntézy, které bude mj. záviset na takových faktorech, jako je povaha jiných funkčních skupin přítomných v konkrétním substrátu, dostupnost klíčových meziproduktů a přijatá strategie ochrany za použití chránících skupin (pokud se jí použije). Takové faktory také ovlivní volba reakčního činidla použitého v daném stupni syntézy. Ilustrativním příkladem strategie ochrany za použití chránících skupin je například způsob výroby azetidinových analogů (příklady 18, 19 a 20), jejichž prekursor (viz preparativní postupy 63, 66 a 61) jako chránící skupinu dusíku obsahuje terc-butoxykarbonylskupinu .(Boc). —
Je také zřejmé, že v některých sloučeninách obecného vzorce I, IA nebo IB je možno substituenty nebo funkční skupiny za použití standardních postupů převádět vzájemně mezi sebou, čímž se získají jiné sloučeniny obecného vzorce I, IA nebo IB. Jako příklad je možno uvést výměnu alkoxidu v poloze 2 5-(pyridin-3-yl)skupiny (viz ·· ···· převod sloučeniny z' příkladu 3 na sloučeninu z příkladu 27, sloučeniny z příkladu 8 na sloučeninu z příkladu 28 a 29, sloučeninu z příkladu 21 na sloučeninu z příkladu 32 a 33, sloučeniny z příkladu 4 na sloučeninu z příkladu 41, sloučeniny z příkladu 9 na sloučeninu z příkladu 43 a sloučeninu z příkladu-66 na sloučeninu z příkladu 75), výměnu aminu v poloze 2 5-(pyridin-3-yl)skupiny (viz převod sloučeniny z příkladu 7 na sloučeninu z příkladu 78), reakce na substituentu obsahujícím dusík, jako je redukční alkylace (viz převod sloučeniny z příkladu 18 na sloučeninu z příkladu 21), tvorbu acetamidu (převod sloučeniny z příkladu 18 na sloučeninu z příkladu 22 a převod sloučeniny z příkladu 20 na sloučeninu z příkladu 24) nebo tvorbu sulfonamidu (převod sloučeniny z preparativního postupu 68 · na sloučeninu z příkladu 25 a sloučeniny z preparativního postupu 67 na sloučeninu z příkladu 62) a redukci skupiny nitro za vzniku aminoskupiny (převod sloučeniny z příkladu 63 na sloučeninu z příkladu 64). Deprotekční a transformační reakce popsané v tomto textu a ilustrované v příkladech a preparativních postupech je možno provádět postupem v jedné reakčni nádobě (viz například převod sloučeniny z preparativního postupu 65 na sloučeninu z příkladu 26).
Dále jsou uvedeny ilustrativní příklady obecných způsobů syntézy, kterými lzé připravovat sloučeniny podle vynálezu.
·· ··
které lze také vyjádřit pomocí obecných vzorců IA a IB, kde R1, R2, R4 a R13 mají výše uvedený význam, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IX
kde Rp představuje R13 (tj. OR3 nebo NR5R6) nebo X, kde R13, o c c.
R , R a R° mají výše uvedený význam, a X představuje odstupující skupinu, přičemž obecný vzorec IX lze vyjádřit pomocí obecných vzorců IXA, IXB nebo IXC
H (IXC) kde R1, R2, R3, R4, R5 a R6 mají výše uvedený význam a.X______ představuje odstupující skupinu a může představovat jakoukoliv skupinu, která je vytěsnitelná aminoskupinou obecného vzorce -NRR nebo alkoxyskupinou, přičemž meziprodukty obecných vzorců IXA a IXB je možno vyjádřit pomocí regioisomerních obecných vzorců, jak je tomu u sloučenin obecného vzorce I výše. Jako vhodné odstupující skupiny X je možno uvést halogen, alkoxyskupinu, aminoskupinu, p-toluensulfo• · · ·
nátovou skupinu a další skupiny, které jsou podrobněji uvedeny dále.
1.1. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R13 představuje skupinu NRR, je možno připravovat cyklizací sloučenin obecného vzorce IXA
kde R1, R2, R4, R5 a R6 mají význam uvedený u sloučenin obecného vzorce I, IA a IB. Cyklizace se přednostně provádí za bázických podmínek, za použití soli alkalického kovu se stericky bráněným alkoholem nebo aminem. Požadovanou cyklizaci lze například provést za použití asi 1- až 5-násobného, přednostně 1,2- až 3,5-násobného nadbytku terč.butoxidu draselného, bis(trimethylsilyl)amidu draselného nebo uhličitanu česného, popřípadě za přítomnosti molekulárního síta, ve vhodném rozpouštědle, jako například inertním rozpouštědle, například dimethylformamidu nebo NHR5R6 nebo jejich směsi, při teplotě zpětného toku reakční směsi, popřípadě za přítomnosti asi 1 molárního ekvivalentu ethylacetátu nebo ethylpivalátu. Reakci lze popřípadě provádět v uzavřené reakční nádobě při asi 100 až 130°C, popřípadě za přítomnosti asi 1 molárního ekvivalentu ethylacetátu nebo ethylpivalátu.
1.2. Obecný způsob syntézy sloučenin obecného vzorce I přes sloučeniny obecného vzorce IXB je znázorněn ve schématu 1, přičemž meziprodukty obecného vzorce IXB odpovídají obecnému vzorci
(IXB)
/ kde R , R a R* mají význam uvedený výše v definici obecných vzorců I, IA a IB, a X představuje odstupující skupinu definovanou výše, reakcí za přítomnosti “OR3 a činidla zachycujícího hydroxid. Sloučeniny Obecného vzorce IXB je na sloučeniny obecného vzorce I možno převádět postupně nebo v jedné reakční nádobě. Při provádění lze provést řadu postupných permutací, přičemž některé z nich jsou podmnožinami jiných. Zahrnují:
i) cyklizaci (IXB -> XXX), po níž následuje vytěsnění (XXX -> I);
ii) cyklizaci (IXCa -> XXX), po níž následuje vytěsnění (XXX -> I);
iii) vytěsnění (IXB -> IXC), po níž následuje cyklizace (IXC -> I); a iv) vytěsnění (IXCa -> IXC), po níž následuje cyklizace (IXC -> I), kde sloučeniny obecného vzorce XXX a IXCa odpovídají následujícím obecným vzorcům
(XXX) (IXCa) • ·· kde
R1, R2, R4 a X mají význam uvedený výše, a 0R3a představuje alkoxyskupinu, která je odlišná od požadované skupiny OR3 v konečných sloučeninách obecného vzorce I a je touto skupinou OR3 vytěsnitelná, přičemž skupina 0R3a je zvolena ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z cykloalkylskupiny se 3 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupiny,
NR5R6, fenylskupiny, Het1, Het2, Het3 a Het4, přičemž alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě zakončena halogenalkylskupinou, jako skupinou CF3 a cykloalkylskupina se 3 až 5 atomy uhlíku může být popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo halogenem; cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; Het1, Het2, Het3 a Het4. Skupina R3a přednostně představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Aby při úvodním vytěsnění nedošlo současně k významné cyklizaci, vytěsnění skupinou -0R3 (při postupu podle odstavce iii nebo iv) se přednostně provádí při teplotě v rozmezí od asi 80 do asi 90°C. Získá se sloučenina obecného vzorce IXC. Následná cyklizace na sloučeninu obecného vzorce I se obvykle provádí při teplotě vyšší než asi 115C.
Aby při úvodní cyklizaci nedošlo současně k významnému vytěsnění (při postupu podle odstavce ii) při převodu sloučeniny obecného vzorce IXCa na sloučeninu obecného vzorce XXX, reakce se provádí při teplotě vyšší než asi 110°C s ”0R3a v R3aOH. Následné vytěsnění za vzniku sloučeniny obecného vzorce I se obvykle provádí s “OR3 v R3OH při teplotě v rozmezí od asi 80 do asi 90°C.
< « φ · · · ·
Při převádění sloučeniny obecného vzorce IXB na sloučeninu obecného vzorce I (podle odstavce i), může být účelné získat sloučeninu obecného vzorce I přímo ze sloučeniny obecného vzorce IXB, jelikož jak cyklizační, tak vytěsňovací aspekt této reakce lze provádět postupem v jedné reakční nádobě. Takový postup v jedné reakční nádobě lze provádět za nižšího tlaku (například bližšího tlaku okolí) než postupný způsob cyklizace a vytěsnění (viz způsob ii výše), pokud je teplota varu R3OH vyšší než teplota varu R3aOH a když je teplota varu R3aOH za okolního tlaku nižší než asi 115°C (tzn., že je příliš nízká, aby došlo k cyklizaci za tlaku okolí). Je však třeba poznamenat, že stále ještě může být nezbytné takové způsoby provádět při vyšších teplotách než je teplota varu HOR3, tj. za vyššího tlaku.
V případě sloučenin obecného vzorce IXC podrobněji definovaného dále, kde X představuje skupinu OR3, je sloučeninu obecného vzorce I možno získat přímou cyklizací tak, že se nechá reagovat za přítomnosti pomocné báze, činidla zachycujícího hydroxid a vhodného rozpouštědla R3OH nebo inertního rozpouštědla nebo jejich směsi.
Teplota při reakcích sloučeniny obecného vzorce IXB na sloučeniny obecného vzorce I (jako je odpovídající tvorba sloučenin obecného vzorce IA a IB) je přednostně alespoň asi 80°C, výhodněji asi 80 až asi 130°C, ještě výhodněji asi 100 až asi 130°C, a nejvýhodněji asi 115 až asi 125°C. Těchto teplot lze také použít při převodu sloučenin obecného vzorce XXX na sloučeniny obecného vzorce I, ačkoliv v tomto případě by teplota pravděpodobně mohla být také nižší (například asi 60°C), jelikož zde nedochází k žádné cyklizaci.
Přednostní sloučeniny obecného vzorce I nebo IA nebo IB, kde
R1 představuje skupinu -(CH2)n-cykloalkyl se 3 až 4 atomy uhlíku v cykloalkylová části, kde n představuje číslo 1 nebo 2; nebo
R1 představuje skupinu -(CH2)n-cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylová části, kde n představuje číslo 0; nebo
R1 představuje -cyklopentylmethylskupinu; nebo
R1 představuje methyl-, ethyl-, i-propyl- nebo n-propylskupinu substituovanou methoxy-, ethoxy-, n-propoxy nebo i-propoxyskupinou, přičemž tento alkoxylový substituent může být přímo připojen ke kterémukoliv atomu uhlíku ethyl-, i-propyl- nebo n-propylskupiny, který je odlišný od atomu uhlíku přímo vázaného k pyrazolovému kruhu; nebo
R1 představuje ί-, η-, sek- nebo terc-butylskupinu;
O
R představuje alkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;
R13 představuje skupinu OR3, kde R3 alkylskupina představuje methyl-, ethyl-, η-propyl-, ί-propyl-, i-butyl-, η-butyl-, sek-butyl- nebo terc-butylskupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methoxy-, ethoxy-, n-propoxy- nebo i-propoxyskupinami; a
R4 představuje 4-methyl-, 4-ethyl-, 4-n-propyl- nebo
4-i-propylpiperazin-l-ylsulfonylskupinu;
se připravují ze sloučenin obecného vzorce IXB, kde X představuje skupinu OR3 (tj. sloučenin obecného vzorce IXC podrobněji definovaného v předchozím a následujícím textu).
Dalším aspektem vynálezu tedy je další výroby sloučenin obecného vzorce I způsob
(I) nebo IA nebo IB, kde r! představuje skupinu -(CH2)n-cykloalkyl se 3 až 4 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 1 nebo 2; nebo
R1 představuje skupinu -(CH2)n-cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 0; nebo
R1 představuje -cyklopentylmethylskupinu; nebo
R1 představuje methyl-, ethyl-, i-propyl- nebo n-propylskupinu substituovanou methoxy-, ethoxy-, n-propoxy nebo i-propoxyskupinou, přičemž tento alkoxylový substituent může být přímo připojen ke kterémukoliv atomu uhlíku ethyl-, i-propyl- nebo n-propylskupiny, který je odlišný od atomu uhlíku přímo vázaného k pyrazolovému kruhu; nebo představuje i-, η-, sek- nebo terc-butylskupinu;
představuje alkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;
« · * · t« · · ♦ · * ·<«) -····
R13 představuje skupinu OR3, kde R3 alkylskupina představuje methyl-, ethyl-, η-propyl-, i-propyl-, i-butyl-, η-butyl-, sek-butyl- nebo terc-butylskupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methoxy-, ethoxy-, n-propoxy- nebo i-propoxyskupinami; a
R4 představuje 4-methyl-, 4-ethyl-, 4-n-propyl- nebo
4-i-propylpiperazin-l-ylsulfonylskupinu;
jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IXC
kde R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, přičemž tato reakce se provádí za přítomnosti OR3 a činidla zachycujícího hydroxid, nebo alternativně reakci za přítomnosti .. činidla zachycujícího hydroxid a pomocné báze.
Meziprodukty obecného vzorce IXC, konkrétněji IXCA a IXCB
představují další aspekty tohoto vynálezu • · ·
Zvláštní výhoda použití činidla zachycujícího hydroxid spočívá v tom, že konečný produkt (sloučeniny obecného· vzorce I, IA nebo IB) je možno získat ve vyšším výtěžku, než jakého se dosáhne při stejné reakci prováděné bez přítomnosti zachycujícího činidla.
Činidlem zachycujícím hydroxid je přednostně ester. Výhodněji·je činidlem zachycujícím hydroxid ester obecného vzorce
kde OT představuje skupinu OR3 nebo zbytek objemného alkoholu nebo nenukleofilního alkoholu nebo TOH představuje alkohol, který lze azeotropicky odstranit v průběhu reakce; a C(O)V představuje zbytek karboxylové kyseliny. Například
O když OR ve sloučenině obecného vzorce IXC představuje OEt, činidlem zachycujícím hydroxid (TOC(O)V) by například mohl být ethylacetát nebo ethylpivalát. Zbytek V přednostně představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
X je přednostně zvolen ze souboru sestávajícího z.
O
-OR , halogenu, popřípadě substituované arylsulfonyloxyskupiny, přednostně fenylsulfonyloxyskupiny, výhodněji arylskupiny (fenylskupiny) substituované v poloze para, například alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například p-toluensulfonyloxyskupiny; alkylsulfonyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, například methansulfonyloxyskupiny; benzensulfonyloxyskupiny substituované skupinou nitro nebo halogenem, přednostně v poloze para, například p-brombenzensulfonyloxyskupiny nebo p-nitrobenzensulfonyloxyskupiny; perfluoralkylsulfonyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, například trifluormethylsulfonyloxyskupiny; popřípadě substituované aroyloxyskupiny, jako benzoyloxyskupiny; per43 fluoralkanoyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako trifluoracetyloxyskupiny; alkanoyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako acetyloxyskupiny; diazonia; kvarterní amonium alkylsulfonyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; halogensulfonyloxyskupiny, například fluorsulfonyloxyskupiny a jiných fluorovaných odstupujících skupin; a diarylsulfonylaminoskupiny, například ditosylskupiny (NTs2).
Výhodněji X představuje primární nebo sekundární alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako ethoxyskupinu nebo methoxyskupinu.
_ o e
OR muže sloužit jak jako nukleofil (pro vytěsnění odstupující skupiny nukleofilní substitucí), tak i jako báze (pro vyvolání cyklizace).
“OR3 je možno generovat v roztoku, například ze soli obecného vzorce ZOR3 (kde Z představuje kationt), jako soli kovu. Tvorby OR v roztoku je možno dosáhnout zejména za použití soli alkalického kovu (jako sodíku nebo draslíku) nebo kovu alkalických zemin s aniontem “OR3 ve vhodném rozpouštědle. Podle jiného provedení vzniká “OR3 in šitu ze sloučeniny obecného vzorce R3OH za přítomnosti pomocné báze (tj. báze odlišné od “OR3). V jiném provedení je však s pomocnou bází v reakčním systému možno použít sloučeniny vzorce ZOR3.
Je zřejmé, že rozpouštědlem při prováděné reakci může být sloučenina obecného vzorce R3OH nebo inertní rozpouštědlo nebo směs těchto látek. Pod pojmem inertní rozpouštědlo se rozumí rozpouštědlo, které za reakčních podmínek netvoří nukleofil, nebo rozpouštědlo, které tvoří nukleofil, který je však dostatečně bráněný nebo nereaktivní, takže se v podstatě nemůže zúčastnit vytěsňovací reakce. Pokud se jako zdroje OR použije sloučeniny obecného vzorce
R3OH, potom není nezbytně nutné použít separátního rozpouštědla. Při reakci však lze jako korozpouštědla použít (pomocného) inertního rozpouštědla (tj. rozpouštědla odlišného od R3OH).
Vhodnými rozpouštědly jsou: R3OH, sekundární nebo terciární alkanoly se 4 až 12 atomy uhlíku, cykloalkanoly se 3 až 12 atomy uhlíku, terciární cykloalkanoly se 4 až 12 atomy uhlíku, sekundární nebo terciární (cykloalkyl)alkanoly se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanony se 3 až 9 atomy uhlíku,
1,2-dimethoxyethan, 1,2-diethoxyethan, diglyme, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, toluen, xylen, chlorbenzen, 1,2-dichlorbenzen, acetonitril, dimethylsulfoxid, sulfolan, dimethylformamid, N-methylpyrrolidin-2-on, pyridin a jejich směsi. .
Výhodněji je rozpouštědlem R3OH, terciární alkanol se 4 až 1-2 atomy uhlíku, terciární cykloalkanol se 4 až 12 atomy uhlíku, terciární cykloalkylalkanol se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanon se 3 až 9 atomy uhlíku, 1,2-dimethoxyethan,
1,2-diethoxyethan, diglyme, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, toluen, xylen, chlorbenzen, 1,2-dichlorbenzen, acetonitril, dimethylsulfoxid, sulfolan, dimethylformamid, N-methylpyrrolidin-2-on, pyridin a jejich směsi.
Nejvýhodnějším rozpouštědlem je R3OH, což znamená, že “OR3 vzniká in šitu, jako za přítomnosti pomocné báze.
Při způsobu podle vynálezu lze používat celé řady různých pomocných bází. Obvykle tyto báze v podstatě nekonkurují “OR3 při nukleofilní substituci X (tj. jsou nenukleofilní), například jsou vhodně stericky bráněny.
• ii · .·· » ♦ ·
- 45 Pomocná báze je přednostně zvolena ze souboru sestávajícího ze stericky bráněných bází, hydridů kovů, oxidů kovů, uhličitanů kovů a hydrogenuhličitanů kovů.
Stericky bráněnou bází je s výhodou sůl kovu a stericky bráněného alkoholu nebo aminu.
Výhodněji jsou pomocné báze pro účely tohoto vynálezu zvoleny ze souboru sestávajícího ze solí kovů se stericky bráněným alkoholem nebo aminem, jako sekundárním nebo terciárním alkanolem se 4 až 12 atomy uhlíku, cykloalkanolem se 3 až 12 atomy uhlíku, sekundárním nebo terciárním cykloalkylalkanolem se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-(sekundární nebo terciární alkyl)-N-(primární, sekundární nebo terciární alkyl)aminem se 3 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N-(cykloalkyl)-N-(primární, sekundární nebo terciární alkyl)aminem se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 3 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dicykloalkylaminem se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí nebo hexamethyldisilazanem; 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu; hydridů, oxidů, uhličitanů a hydrogenuhličitanů kovů.
V ještě výhodnějším provedení jsou pomocné báze zvoleny ze souboru sestávajícího ze solí kovů se stericky bráněným alkoholem nebo aminem, jako terciárním alkanolem se 4 až 12 atomy uhlíku,, cykloalkanolem se 3 až 12 atomy uhlíku * a terciárním cykloalkylalkanolem se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
N-(sekundární nebo terciární alkyl)-N-(primární, sekundární nebo terciární alkyl)aminem se 3 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N-(cykloalkyl)—N—(primární, sekundární nebo terciární alkyl)aminem se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 3 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dicyklo- 46 • ···* ·’♦ ··« >··
alkylaminem se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí nebo hexamethyldisilazanem; 1,5-diazabicyklo[ 4,3,0]non-5-enu a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu; hydridů, oxidů, uhličitanů a hydrogenuhličitanů kovů.
Ještě výhodněji je pomocná báze zvolena ze stericky bráněných bází uvedených v předchozím odstavci (tj. všechny tyto báze s výjimkou hydridu, oxidu, uhličitanu a hydrogenuhličitanu kovu).
Ještě výhodněji je pomocnou bázi sůl kovu s terciárním alkoholem se 4 až 6 atomy uhlíku, jako sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin (například sodná nebo draselná sůl) terč .butanolu nebo terc.amylalkoholu, nebo je bází hexamethyldisilazan draselný (KHMDS).
Nejvýhodněji je pomocnou bází sůl alkalického kovu a terč.butanolu (například terc.butoxid draselný).
Kovy v soli obecného vzorce ZOR3 a pomocné bázi mohou být nezávisle zvoleny z alkalických kovů (lithia, sodíku, draslíku, rubidia a cesia) nebo kovů alkalických zemin (berylia, hořčíku, vápníku, stroncia, barya). Přednostně je takovým kovem sodík, draslík, lithium nebo hořčík, výhodněji sodík nebo draslík.
Za účelem maximalizace výtěžků se dále při provádění tohoto vynálezu dává přednost, v případě, že X představuje kteroukoliv výše uvedenou skupinu s výjimkou -OR3, použití alespoň asi 1 molárního ekvivalentu pomocné báze a “OR3. Pokud “OR3 také působí jako báze (tj. není přítomna žádná pomocná báze), potom jsou přednostně přítomny alespoň asi 2 ekvivalenty “OR3. Zachycovací činidlo je účelně přítomno v množství alespoň 1 ekvivalentu (přednostně alespoň 2 ekvivalentů). V případě, že X představuje skupinu ·· »·
I · *
- 47 OR3 (tj. výchozí látkou je sloučenina obecného vzorce IXC, a nikoliv IXB), je teoreticky třeba alespoň 1 ekvivalentu báze, kterou může být -OR3 nebo pomocná báze.
Teplota při reakci sloučenin obecného vzorce IXC na sloučeninu obecného vzorce I (jako je odpovídající tvorba sloučeniny vzorce IA a IB) je přednostně alespoň asi 80°C, výhodněji asi 80 až asi 130°C, ještě výhodněji asi 100 až asi 130°C a nejvýhodněji asi 115 až asi 125°C.
Reakční teplota, která je dosažitelná při provádění konverze sloučenin obecného vzorce IXB, IXC nebo XXX na sloučeniny obecného vzorce I závisí na rozpouštědle, povaze _OR3 a X. Když X představuje OR3a (přičemž 0R3a a OR3 nejsou stejné), což odpovídá sloučenině obecného vzorce IXCa, a rozpouštědlem je R3OH, XH (jako alkohol s 1 až 6 atomy uhlíku) se přednostně odstraňuje azeotropicky (reakční nádoba samozřejmě musí být přizpůsobena pro oddestilování azeotropické směsi) s R3OH v průběhu reakce při teplotě varu azeotropické směsi XH a R3OH. Tak lze výtěžek a kvalitu konečného produktu ještě dále zlepšit. Například (když X představuje alkoxyskupinu, přednostně ethoxyskupinu) se konverze sloučeniny vzorce XXX, IXB nebo IXC na sloučeninu vzorce I přednostně provádí při teplotě varu azeotropické směsi alkoholu (tj. XH, přednostně ethanolu) a R30H. Když X představuje OR3 a rozpouštědlem je R3OH, není sloučeninu vzorce R OH nutno azeotropicky odstraňovat.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je tedy přednostní způsob syntézy sloučenin obecného vzorce I, IA nebo IB, a zejména sloučenin obecného vzorce I, IA nebo IB, kde
R1 představuje skupinu -(CH2)n-cykloalkyl se 3 až 4 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 1 nebo 2; nebo ·♦ ♦ « » '·* •t · :
• · • · ··· ·«··
····
R1 představuje skupinu ~(CH2)n~cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 0; nebo
R1 představuje skupinu -(CH2)n~cykloalkyl s 5 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 1; nebo
R1 představuje methyl-, ethyl-, i-propyl- nebo n-propylskupinu substituovanou methoxy-, ethoxy-, n-propoxy nebo i-propoxyskupinou, přičemž tento alkoxylový substituent může být přímo připojen ke kterémukoliv atomu uhlíku ethyl-, i-propyl- nebo n-propylskupiny; nebo
R1 představuje i-, η-, sek- nebo terc-butylskupinu;
o
R představuje alkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;
R13 představuje skupinu OR3, kde R3 alkylskupina představuje methyl-, ethyl-, η-propyl-, i-propyl-, i-butyl-, n-butyl-, sek-butyl- nebo terc-butylskupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methoxy-, ethoxy-, n-propoxy- nebo i-propoxyskupinami; a
R4 představuje 4-methyl-, 4-ethyl-, 4-n-propyl- nebo
4-i-propylpiperazin-l-ylsulfonyIskupinu;
jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce XIB, XIC nebo XID
a) se sloučeninou obecného vzorce ROH a pomocnou bází, popřípadě v inertním rozpouštědle a za přítomnosti výše popsaného zachycovacího činidla; nebo • t • ♦ «
«··· • · ti «
·· ··· ·«·· ·· • ti ti *· ►· • · » • · · « · · ti · · ·· ·»··
b) se sloučeninou obecného vzorce ZOR3 a pomocnou
O bázi v R OH nebo inertním rozpouštědle nebo obou těchto látkách, za přítomnosti výše popsaného zachycovacího činidla; nebo
c) se sloučeninou obecného vzorce ZOR3 a R3OH nebo inertním rozpouštědlem nebo oběma těmito látkami, za přítomnosti výše popsaného zachycovacího činidla; nebo
d) s pomocnou bází, inertním rozpouštědlem nebo
O
R OH nebo jejich kombinaci a činidlem zachycujícím hydroxid v případě sloučenin obecného vzorce IXC.
1.3. V případě sloučenin obecného vzorce IXB, kde X představuje skupinu OR3 a zvoleným rozpouštědlem je alkohol, je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat cyklizací sloučenin obecného vzorce IXC
kde R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v definici obecných vzorců I, IA a IB. Při této reakci by se jako rozpouštědla mělo použít vhodného alkoholu obecného vzorce R3OH, což umožní vyhnout se potenciálním problémům spojeným s alkoxidovou výměnou v poloze 2 pyridinového kruhu, nebo inertního rozpouštědla nebo směsi těchto dvou rozpouštědel. Pod pojmem vhodný alkohol se rozumí, že použitý alkohol by měl mít o
řetězec o stejné délce jako alkoxylový substituent (-0R ).
O
Například pokud -OR představuje ethoxyskupinu, potom je vhodným alkoholem ethanol. Přednostně se tato cyklizace provádí za bázických podmínek, za použití soli alkalického ···· > · ·· · : : : · · : .··::· ··· ···· ·· ···· kovu a stericky bráněného alkoholu nebo aminu. Požadovanou cyklizaci lze například provést za použití asi 1- až 8-násobného, přednostně 1- až 5-násobního, výhodněji 1,2- až 3,5-násobného nadbytku terč.butoxidu draselného, bis(trimethylsilyl ) amidu draselného, popřípadě za odstraňování vody, tj . za přítomnosti molekulárního síta nebo za azeotropických podmínek, ve vhodném rozpouštědle, jako například inertním rozpouštědle popsaném výše, při teplotě zpětného toku reakčni směsi, popřípadě za přítomnosti asi 1 až 2 molárních ekvivalentů činidla zachycujícího hydroxid, jako ethylacetátu nebo ethylpivalátu. Alternativně lze reakci provádět v uzavřené nádobě při asi 100 až 130°C, popřípadě za přítomnosti asi 1 až 2 molárních ekvivalentů činidla zachycujícího hydroxid, jako ethylacetátu nebo ethylpivalátu.
Alternativní reakčni podmínky pro cyklizační reakce sloučenin obecného vzorce IXC, kde X představuje OR3, zahrnují provádění reakce s asi 1,2 až 4,5 molárními ekvivalenty stericky bráněné báze, jako terč.butoxidu draselného nebo KHMDS, popřípadě v uzavřené nádobě při teplotě od asi 100 do asi 150°C, při níž se jako rozpouštědla použije stericky bráněného alkoholu, například 3-methylpentan-3-olu, a nikoliv alkoholu obecného vzorce R30H, popřípadě za přítomnosti asi 1 až 2 molárních ekvivalentů ethylacetátu nebo ethylpivalátu.
Sloučeniny obecného vzorce IXA nebo sloučeniny obecného vzorce IXB, kde X představuje OR3 (tj. sloučeniny obecného vzorce IXC) je možno připravovat kopulační reakcí sloučeniny obecného vzorce VII
(VII) • ·
- 51?
··· • · ·· · ·
kde R1 a R2 mají význam uvedený u obecných vzorců IXA, IXB a IXC, se sloučeninou obecného vzorce XA, XB nebo XC
NR5R6 Ó'' X Y OR3
T T
(XA) (XB) (XC)
kde R3 , R4, R5, R6 a X mají rovněž význam vzorců IXA, IXB a IXC. Pokud R5 a/nebo R6 sloučeniny obecného vzorce XA představuje uvedený u obecných ve skupině -NR5R6 vodík, potom je s
výhodou možno použít vhodné strategie chránění dusíku. Lze použít jakékoliv známé ochranné strategie, která je vhodná.
Kopulační reakci je možno provádět za použití obvyklých postupů tvorby amidové vazby, například postupu přes acylchloridový derivát sloučeniny obecného vzorce XA nebo XB za přítomnosti až asi pětinásobního nadbytku terciárního aminu, jako triethylaminunebo pyridinu, který působí jako zachycovač kyseliny vzorce HY vznikající jako vedlejší produkt, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru, jako 4-dimethylaminopyridinu, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě od asi 0°C přibližně do teploty místnosti. Jako rozpouštědla je účelně možno použít pyridinu.......
Zejména je možno použít jakékoliv z řady variant kopulace aminokyselin. Například je kyselinu obecného vzorce XA, XB nebo XC nebo její vhodnou sůl (například sodnou sůl) možno aktivovat za použití karbodiimidu, jako 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu nebo l-ethyl-3-(3-dimethylaminoprop-l-yl)karbodiimidu, popřípadě za přítomnosti hydrátu 1-hydroxy··· · • ·
benzotriazolu a/nebo katalyzátoru, jako 4-methylaminopyridinu, nebo za použití halogentrisaminofosfoniové soli, jako bromtris(pyrrolidino)fosfoniumhexafluorfosfátu nebo za použití vhodné pyridiniové soli, jako 2-chlor-2-methylpyridiniumjodidu. Oba typy kopulace se provádějí ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, tetrahydrofuranu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu, popřípadě za přítomnosti terciárního aminu, jako triethylaminu nebo N-ethyldiisopropylaminu (například když je sloučenina obecného vzorce VII nebo aktivační činidlo ve formě' adiční soli s kyselinou), při teplotě od asi 0’C přibližně do teploty místnosti. Přednostně se používá 1 až 2 molárních ekvivalentů aktivačního činidla a 1 až 3 molárních ekvivalentů veškerého přítomného terciárního aminu.
Podle další varianty je karboxylovou funkční skupinu sloučeniny obecného vzorce XA, XB nebo XC možno nejprve aktivovat za použití až 5% nadbytku reakčního činidla, jako N,N1-karbonyldiimidazolu ve vhodném rozpouštědle, jako ethylacetátu nebo butan-2-onu, při teplotě přibližně od teploty místnosti do asi 80°C, a poté provést reakci-imidazolidového meziproduktu se sloučeninou obecného vzorce VII při teplotě od asi 20 do asi 80“C.
Je zřejmé, že sloučeninu obecného vzorce VII lze také znázornit pomocí regioisomerních vzorců VIIA a VIIB
kde R1 a R2 mají výše uvedený význam.
*
4-Aminopyrazol-5-karboxamidové sloučeniny obecného vzorce VII, VIIA nebo VIIB, je možno připravovat z pyrazolových sloučenin obecného vzorce XIII
(XIII) kde rT je zvolen z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a NR5R6, kde R5 a R6 mají výše uvedený význam, za použití způsobů podrobně popsaných v preparativních postupech, zejména preparativních postupech 96(a) až (h).
Sloučeniny obecného vzorce XA nebo XC je možno připravovat z karboxylových kyselin obecného vzorce VIIIA,
VIIIB nebo VIIIC
NRSR6
SO2Y
(VIIIA) (VHIB) (VIIIC)
5 6 kde R , R a R mají význam uvedený výše v definici obecných vzorců I, IA a IB, reakcí s 4-R19-piperizinylovou sloučeninou, jako 4-methylpiperizinem. Takovou reakci lze provádět při teplotě od asi 0°C přibližně do teploty místnosti, přednostně za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako alkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo dichlormethanu, popřípadě za přítomnosti vhodné báze, jako triethylaminu, která slouží jako zachycovač kyseliny (HY) vznikající jako vedlejší produkt. Pokud R5 nebo R6 představuje vodík, je možno použít vhodné stragetie ochrany dusíku, jako jsou strategie popsané výše.
• ·
Sloučeniny obecného vzorce VIIIA, je možno připravovat ze sloučenin obecného nebo IXC
VIIIB nebo VIIIC vzorce ΧΙΑ, XIB
(XIA) (XIB) (XIC) kde RJ , R , Rd a X mají význam uvedený v definici obecných vzorců I, IA a IB za použití známých způsobů převádějí aminoskupin na skupinu SO2Y, kde Y představuje halogen, přednostně chlor. Například když Y představuje chlor, reakce se provádí za použití asi dvojnásobného nadbytku dusitanu sodného ve směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ledové kyseliny octové při teplotě od asi -25 do asi 0’C, načež následuje reakce s nadbytkem kapalného oxidu siřičitého a roztoku asi trojnásobného nadbytku chloridu měďného ve vodné kyselině octové při asi -15°C až přibližně teplotě místnosti. Když R obsahuje primární nebo sekundární aminoskupinu, je obvykle výhodné aminoskupinu chránit skupinou stabilní v kyselém prostředí, jako acetyl- nebo benzylskupinou.
Sloučeniny obecného vzorce XIA, XIB nebo XIC je možno připravovat redukcí sloučenin obecného vzorce XIIA, XIIB nebo XIIC . . . . ......
nr5r6
CO,H
no2
X
no2
(XIIC) (XIIA) (XIIB)
O C Ζζ kde R , R, R° a X mají výše uvedený význam. Takovou konverzi sloučenin obecného vzorce XIIA, XIIB nebo XIIC na sloučeniny obecného vzorce ΧΙΑ, XIB nebo XIC je možno provádět za použití obvyklých způsobů katalytické hydrogenace nebo hydrogenace za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu. Hydrogenace se typicky provádí za použití katalytického Raneyova niklu nebo katalyzátoru obsahujícího palladium, jako 10% palladia na uhlíku, ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, za tlaku vodíku od asi 345 kPa do asi 414 kPa, při teplotě přibližně od teploty místnosti do asi 60’C, přednostně při asi 40 až asi 50°C.
Meziprodukty obecného vzorce IXC uvedené v odstavcích 1.2 a 1.3 výše, je možno připravovat kopulační reakcí sloučeniny obecného vzorce XB se sloučeninou obecného vzorce VII, kterou lze provádět za použití kteréhokoliv ze způsobů popsaných výše. Sloučeniny obecného vzorce XB je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 2.
Při postupu podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce XB připravuje ze sloučeniny obecného vzorce XIV, přičemž přesný.postup závisí na odstupující skupině X.
Sloučeniny obecného vzorce XB, kde X představuje arylsulfonyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, perfluoralkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy, uhlíku, kvarterní amonium alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogensulfonyloxyskupinu, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XIV, kde Q představuje hydroxyskupinu a W představuje hydroxyskupinu a vhodného derivatizačního činidla, konkrétněji vhodného sulfonylačního činidla, jako aryIsulfonylhalogenidu, alkylsulfonylhalogenidu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylsulfonylhalogenidu
- 56: -.
s 1 až 4 atomy uhlíku, arylhalogenidu, perfluoralkanoylhalogenidu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylhalogenidu s 1 až 4 atomy uhlíku,‘kvartemí amonium alkylsulfonylhalogenidu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogensulfonylhalogenidu, nebo vhodného arylačního činidla, jako arylhalogenidu, nebo vhodného acylačního činidla, jako perfluoralkanoylhalogenidu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylhalogenidu (přičemž halogenidovým substituentem ve výše uvedených skupinách je přednostně chlorid), ve vhodném rozpouštědle. Sloučeniny obecného vzorce XIV, kde Q představuje hydroxyskupinu a W představuje hydroxyskupinu, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XV, kde P představuje hydrolyzovatelnou skupinu, za použití hydrolyzačního činidla, přednostně hydroxidové báze (ideálně 2 molárních ekvivalentů), výhodněji hydroxidu kovu, jako hydroxidu sodného, ve vhodném rozpouštědle, jako vodě. Kov v hydroxidové bázi lze definovat stejným způsobem, jakým je výše definován význam Z (v ZOR). Tato definice také vztahuje na jiné reakce prováděné podle schémat 2 a 3, které jsou popsány dále, při nichž se používá hydroxidové báze/hydrolyzačního činidla. Když P představuje skupinu, která není hydrolyzovatelná hydroxidem, mělo by se využít vhodné deprotekční strategie, jaká je popsána ve standardní literatuře.
Sloučeniny obecného vzorce XB, kde X představuje chlor, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XIV, kde Q představuje chlor a W představuje skupinu P (jako ethoxy) (tj. obecného vzorce XV) a hydroxidové báze (ideálně 1 molárního ekvivalentu), jako hydroxidu sodného, přednostně ve vhodném rozpouštědle, jako vodě, a deprotekčního činidla.
V přednostním provedení se jako deprotekčního činidla používá hydrolyzačního činidla, výhodněji hydroxidového nukleofilu, ještě výhodněji hydroxidové báze (ideálně molárniho ekvivalentu), jako hydroxidu sodného, přednostně ve vhodném rozpouštědle, jako vodě.
Sloučeniny obecného vzorce XB, kde X představuje diazonium, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XIV, kde Q představuje NH2 a W představuje hydroxyskupinu, a kyseliny dusité. Sloučeniny obecného vzorce XIV, kde Q představuje NH2 a W představuje hydroxyskupinu, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XIV, kde Q představuje NH2 a W představuje skupinu P, například ethoxyskupinu, a deprotekčního činidla, jako hydroxidové báze, například hydroxidu sodného, ve vhodném rozpouštědle, jako vodě. Meziprodukt obecného vzorce XIV, kde Q představuje NH2 a W představuje skupinu P, například ethoxyskupinu, se připravují ze sloučenin obecného vzorce XV a amoniačního činidla, jako amoniaku, ve vhodném rozpouštědle, jako vodě.
Sloučeniny obecného vzorce XB, kde X představuje diarylsulfonylaminoskupinu, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XIV, kde Y představuje NH2 a W představuje hydroxyskupinu, a vhodného derivatizačního činidla, přednostně vhodného sulfonylačního činidla, jako arylsulfonylhalogenidu, přednostně arylsulfonylchloridu (ideálně v množství alespoň 2 molárních ekvivalentů), přednostně za přítomnosti báze (ideálně 2 molárních ekvivalentů), jako triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle.
Sloučeniny obecného vzorce XB, kde X představuje přednostně primární nebo sekundární alkoxyskupinu s 1 až 6, přednostně 1 až 4, atomy uhlíku, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XIV, kde Q představuje primární nebo sekundární alkoxyskupinu s 1 až 6, přednostně 1 až 4, atomy uhlíku a W představuje skupinu P, jako ethoxyskupinu, a deprotekčního činidla (pro P = ethoxy), přednostně hydroxidové báze, jako hydroxidu sodného, ve vhodném
rozpouštědle, jako vodě. Sloučeniny obecného vzorce XIV, kde
Y představuje primární nebo sekundární alkoxyskupinu s 1 až 6, přednostně 1 až 4, atomy uhlíku a W představuje skupinu P, jako ethoxyskupinu, je možno připravovat ze sloučenin obecného, vzorce XV a vhodného alkoxidu, OR“, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodněji primární nebo sekundární alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako ethoxidu sodného, ve vhodném rozpouštědle, jak toluenu.
V nejvýhodnějším provedení, které umožní vyhnout se transesterifikačním problémům, P představuje skupinu X, kde
X představuje alkoxyskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce XV je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XVI reakcí s móno-N-substituovanou piperazinovou skupinou, kde monosubstituent R10 má výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti doplňkové báze (která nereverzibilně nereaguje se sulfonylchloridovým zbytkem), jako triethylaminu, přednostně ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu. Zbytek·D ve sloučeninách obecného vzorce XV a XVI představuje chlor nebo brom. Monosubstituovaná piperazinová skupina také může sloužit jako báze, pokud je monosubstituovaný piperazin přítomen v množství větším než 1 ekvivalent. Přednostně se používá asi 2 ekvivalentů.
Pokud se použije doplňkové báze, potom tato báze nereaguje se sulfonylchloridovým zbytkem (například oxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan kovu), nebo se sulfonylchloridovým zbytkem reaguje takovým způsobem, aby zůstal aktivován k nukleofilnímu ataku (například terciární amin, jako triethylamin). Amin obecného vzorce NH(R3)(R4) může také působit jako báze, a v tomto případě je přítomen přednostně v množství více než 1 ekvivalentu, výhodněji asi 2 či více ekvivalentů.
Sloučeniny obecného vzorce XVI je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XX za přítomnosti chloračního nebo bromačního činidla, jako thionylchloridu nebo thionylbromidu, výhodněji za přítomnosti katalyzátoru halogenace, ještě výhodněji thionylchloridu nebo thionylbromidu za přítomnosti dimethylformamidu. Thionylchlorid nebo thionylbromid také může působit jako rozpouštědlo; reakce se však přednostně provádí v jiném vhodném rozpouštědle, jako toluenu. V tomto případě je třeba použít pouze stechiometrických množství thionylchloridu/thionylbromidu, přednostně alespoň 2 molárních ekvivalentů, výhodněji alespoň 5 molárních ekvivalentů.
Čtyřistupňovou konverzi sloučenin obecného vzorce XX na sloučeniny obecného vzorce XB je možno provést v jediném souhrnném stupni, bez izolace meziproduktů, za použití stejného rozpouštědla (zde je označováno jako souhrnné rozpouštědlo). V případě, že X představuje alkoxyskupinu (skupinu -OR3), je tedy konverzi sloučenin obecného vzorce XX na sloučeniny obecného vzorce XB možno provádět souhrnně za použití jediného rozpouštědla., jako je inertní organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, výhodněji v uhlovodíkovém rozpouštědle, jako jsou toluen, xylen, anisol, chlorbenzen, hexan, heptan, oktan, nonan, děkan, cyklohexan, methylcyklohexan, nebo etheru, jako je dibutylether, difenylether, nebo ketonu, jako je methylisobutylketon nebo 'methylethylketon, nebo esteru, jako je ethylacetát, butylacetát, nebo dime thy lfórmamidu. Ještě výhodněji v uhlovodíkovém rozpouštědle, jako toluenu, xylenu, anisolu, chlorbenzenu, oktanu, *
nonanu, děkanu nebo methylcyklohexanu, nebo etheru, jako dibutyletheru, difenyl- etheru, nebo esteru, jako ethylacetátu nebo butylacetátu. V ještě výhodnějším provedení je souhrnným rozpouštědlem toluen.
Meziprodukt obecného vzorce XX se připravuje ze sloučeniny obecného vzorce XVII za přítomnosti činidla, které vytvoří chránící skupinu P karboxylové kyseliny (tj. za vzniku skupiny -COP). Takovým ochranotvorným činidlem je přednostně esterifikační činidlo, za jehož použití vzniká ester karboxylové kyseliny (například když P představuje alkoxyskupinu a ochranotvorným činidlem je alkohol), jako ester karboxylové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku, který se přenáší přes reakce a je hydrolyzován za bázických podmínek na karboxylovou funkční skupinu sloučeniny obecného vzorce XB. Nejvýhodnějším esterifikačním činidlem je ethanol. Může být vhodné použít přídavného rozpouštědla, jako toluenu.
Meziprodukt obecného vzorce XVII vzniká z 2-hydroxy nikotinové kyseliny nebo její soli za přítomnosti sulfonylač ního činidla, výhodněji činidla obsahujícího S03 (ideálně alespoň 1 molární ekvivalent S03), například za použití S03 v organickém rozpouštědle (například tetrahydrofuranu, dioxanu a heptanu) nebo aprotickém rozpouštědle (například nitrobenzenu, nitromethanu, 1,4-dioxanu, dichlormethanu) nebo v minerální kyselině jako rozpouštědle (například kyselině sírové) nebo v kapalné karboxylové kyselině jako rozpouštědle (například kyselině octové) nebo tetrahydrofuranu nebo heptanu. Ještě výhodněji je sulfonylačním činidlem oleum (S03 v kyselině sírové), jako asi 20% až 30% oleum.
Sloučenina obecného vzorce IXB vzniká reakcí meziproduktu obecného vzorce XB a sloučeniny obecného vzorce VII, viz výše, za přítomnosti kopulačního činidla, jako N,N'-karbonyldiimidazolu, a vhodného rozpouštědla, jako ethylacetátu.
Sloučeniny obecného vzorce VII' se připravují způsobem popsaným dále.
- 61 -i • «
V přednostním provedení způsobu podle schématu 2 X
O představuje alkoxyskupinu -OR , a tak Q ve sloučenině obecného vzorce XIV představuje OR3. OR3 přednostně představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodněji primární nebo sekundární alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména ethoxyskupinu. Při obecném způsobu podle schématu 2 je však možno použít i jiných odstupujících skupin.
Přednostní provedení způsobu podle schématu 2 je znázorněno ve schématu 3. Při postupu podle schématu 3 se meziprodukt obecného vzorce XB připraví ze sloučeniny obecného vzorce XIV odstraněním chránící skupiny P deprotekčním činidlem, výhodně zmýdelněním za přítomnosti hydroxidové báze, jako hydroxidu sodného, přednostně ve vhodném rozpouštědle, jako vodě a toluenu.
Meziprodukt vzorce XIV se připravuje ze sloučeniny vzorce XV za přítomnosti vhodného alkoxidového nukleofilu (-0R3) s 1 až 6 atomy uhlíku (jako primárního nebo sekundárního alkoxidu), přednostně alkoxidu kovu obecného vzorce o
ZOR , kde kov Z je definován výše v souvislosti se sloučeninou vzorce ZOR, jako ethoxidu sodného, přednostně ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu nebo R3OH, kde R3OH má výše uvedený význam, a přednostně představuje ethoxy. D ve sloučeninách vzorce XV a XVI představuje chlor nebo brom, přednostně chlor.
Meziprodukt vzorce XV se připravuje ze sloučeniny vzorce XVI reakcí s N-R10piperazinem přednostně za přítomnosti báze, jako triethylarninu nebo nadbytku N-R10piperazinu, přednostně ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu.
Meziprodukt vzorce XVI se připravuje ze sloučeniny vzorce XX za přítomnosti chloračního nebo bromačního činidla definovaného v popisu stejného stupně postupu podle schématu 2, jako thionylchloridu nebo -bromidu, přednostně thionylchloridu nebo -bromidu v dimethylformamidu. První z uvedených sloučenin také může sloužit jako rozpouštědlo. Reakce še však přednostně provádí v jiném vhodném rozpouštědle, jako toluenu. V takovém případě by bylo třeba použít pouze stechiometrických množství thionylchloridu/bromidu, jako přednostně alespoň 2 molárních ekvivalentů, výhodněji alespoň 5 molárních ekvivalentů.
Meziprodukt vzorce XX se připravuje ze sloučeniny vzorce XVII za přítomnosti činidla, které tvoří chránící skupinu P karboxylové kyseliny (tj. za vzniku skupiny -COP) jak je definována výše. Ve výhodnějším provedení je tímto činidlem esterifikační činidlo, za jehož použití vzniká ester karboxylové kyseliny, jako ester karboxylové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku, který se přenáší přes reakce a je hydrolyzován za bázických podmínek na karboxylovou funkční skupinu sloučeniny obecného vzorce XB. Nejvýhodnějším esterifikačním činidlem je ethanol. Může být vhodné použít přídavného rozpouštědla, jako toluenu.
Meziprodukt vzorce XVII se připravuje z 2-hydroxynikotinové kyseliny reakcí se sulfonylačním činidlem, jako 30% oleem.
Čtyřstupňovou konverzi sloučeniny vzorce XX na sloučeninu vzorce XB je rovněž možno provádět souhrnně (jak je uvedeno výše), ve stejné reakční nádobě, bez izolace meziproduktů, za použití stejného rozpouštědla (které je zde označováno jako souhrnné rozpouštědlo). Seznam rozpouštědel uvedený při popisu postupu podle schématu 2 lze přímo aplikovat na tento případ. Nejvýhodnějším rozpouštědlem je toluen.
» ····
Například po vzniku sloučeniny vzorce XVI je přebytek chloračního/bromačního činidla možno azeotropicky oddestilovat při teplotě varu azeotropické směsi uvedeného činidla a souhrnného rozpouštědla. Po vzniku sloučeniny vzorce XV je vytvořenou HBr/HCl (tj. HD) sůl možno vymýt (vodou) nebo odfiltrovat z reakční nádoby a zbytek vodného rozpouštědla (pokud ho lze použít) azeotropicky odpařit s malým množstvím souhrnného rozpouštědla. Pokud je při výrobě sloučeniny vzorce XIV alkoxid použitý pro zavedení OR3 rozpuštěn v rozpouštědle (jako ethanolu), je toto rozpouštědlo rovněž možno odstranit azeotropickou destilací s malým množstvím souhrnného rozpouštědla. Pokud se použije pevného alkoxidu, není tento azeotropický stupeň nutno provádět. Nejvýhodnějším souhrnným rozpouštědlem pro všechny souhrnné stupně způsobu podle schématu 3 je toluen.
Soli sloučenin uvedených ve schématech 1 až 3 se v souladu s tímto vynálezem mohou připravovat tak, že se daná sloučenina převede na svou sůl (buď in sítu nebo v odděleném stupni). V souladu s vynálezem je také možno připravovat adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.
1.4. V případě některých sloučenin obecného vzorce I, IA nebo IB, kde R13 představuje OR3, za využití postupu cyklizace a alkoxidové výměny popsaného v odstavcích 1.2 a
2.1, může být zvláště výhodné připravovat sloučeniny obecného vzorce I, IA nebo IB ze sloučenin obecného vzorce IXCa, kde 2-akoxyskupina 5-(pyridin-3-yl)ového substituentu v předchozí sloučenině je odlišná od takové skupiny v následné sloučenině, postupem v jedné reakční nádobě. Při tomto postupu by se mělo použít alternativního alkoholu vzorce R3OH, kde alkylová část skupiny -R3 alkoholu je odlišná od skupiny -R3a výchozí sloučeniny obecného vzorce IXCa. Pokud je alkohol, který má poskytnout alternativní 2-alkoxyskupinu (-OR3), příliš nedostatkový nebo drahý, aby ··
- 64;-:
ho bylo možno použít jako reakčního rozpouštědla, potom se pro reakci účelně použije vhodného alternativního rozpouštědla, jako 1,4-dioxanu a požadovaný alkohol vzorce R3aOH je přítomen v množství dostatečném pro provedení požadované konverze, typicky v množství asi 1 až asi 2 molárních ekvivalentů. Obecný vzorec IXCa a R3a mají výše uvedený význam.
2. Dalším postupem, který je obecně aplikovatelný, je možno sloučeniny obecného vzorce I, IA nebo IB připravovat z alternativních sloučenin obecného vzorce I, IA nebo IB. Takové způsoby mohou zahrnovat vzájemné převádění o x o různých skupin -0RJ , vzájemné převáděni skupin X a OR nebo vzájemné převádění skupin -OR3 a -NR5R6, kde X, R3 a NR5R6 mají výše uvedený význam.
2.1. Jak již bylo uvedeno výše, je určité sloučeniny obecného vzorce I, IA a IB možno převádět vzájemně mezi sebou tak, že se provede výměna nebo vytěsnění alkoxidu v poloze 2 5-(pyridin-3-yl)ového substituentu. Toho lze dosáhnout reakci vhodného alkoholu (obecného vzorce R OH, kde R3a představuje alkylskupinu definovanou výše a je odlišný od skupiny R3 ve výchozí látce obecného vzorce I, IA nebo IB, se solí alkalického kovu a stericky bráněného alkoholu nebo aminu, čímž se získá požadovaný alkoxidový anion, který se poté nechá reagovat se substrátem. Při dvoustupňovém způsobu se typicky postupuje tak, že se směs asi 1 až asi 8, výhodněji asi 5 až asi 8, zejména asi 4 až asi 8 molárních ekvivalentů bis(trimethylsilyl)amidu draselného a požadovaného alkoholu obecného vzorce R OH jako rozpouštědla zahřívá na teplotu asi 80 až asi 100°C po dobu asi 25 minut až asi 1 hodiny, k této směsi se přidá sloučenina obecného vzorce IA nebo IB a reakční směs se asi 6 až asi 24 hodin zahřívá na asi 100 až asi 130°C. Při alternativním jednostupňovém způsobu je substrát možno nechat reagovat « ·»»· ·· » · * » ♦ ’ přímo, v požadovaném alkoholu jako rozpouštědle, s asi 1,2 až asi 6, přednostně asi 4 až asi 6 molárními ekvivalenty například bis(trimethylsilyl)amidu draselného, terc-butoxidu draselného nebo uhličitanu česného, při teplotě od asi 80 °C do asi 130°C. Takové reakce, jimiž se provádí výměna alkoxidu, je popřípadě možno provádět za přítomnosti činidla zachycujícího hydroxid.
2.2. Některé sloučeniny obecného vzorce I, IA nebo IB, kde R13 představuje skupinu -OR3, je alternativně možno získat ze sloučenin obecného vzorce XXX
(XXX) kde R1, R2 a R4 mají výše uvedený význam a X má jakýkoliv
O , O _ význam odlišný od -0RJ, reakci za přítomnosti -OR popřípadě za přítomnosti činidla zachycujícího hydroxid definovaného výše.
2.3. Při ještě dalším způsobu syntézy je sloučeniny obecného vzorce I, IA nebo IB, kde R představuje skupinu NR R , možno generovat přímo ze sloučenin obecného vzorce I, kde R13 představuje skupinu OR3. V případě, že R13 představuje OR3, je substrát možno nechat reagovat s nadbytkem sloučeniny vzorce R5R6NH nebo její adiční soli s kyselinou za přítomnosti nadbytku nenukleofilní báze, jako stericky bráněného aminu nebo vhodné anorganické báze ve vodném rozpouštědle. Sloučeniny obecného vzorce R5R6NH se typicky používá ve formě volné báze spolu s asi trojnásobným nadbytkem (vzhledem k substrátu) bis(trimethylsilyl)amidu
- 66:-:
draselného (KHMDS) v dimethylformamidu (DMF) jako rozpouštědle při teplotě asi 100°C. Alternativně je jako rozpouštědla možno použít nadbytku sloučeniny vzorce R5R6NH, a reakci lze provádět za přítomnosti asi 50% nadbytku síranu měďnatého až při teplotě zpětného toku reakčního média. Pokud je požadovaným aminovým substituentem 5 6 na sloučenině obecného vzorce I, IA nebo IB skupina -NR R a jeden z R5 a R6 představuje vodík, je výměnnou reakci možno provádět tak, že se vhodný amin, pentahydrát nebo heptahydrád síranu měďnatého nebo bezvodý síran měďnatý nebo KHDMS v dimethylformamidu zahřívá ke zpětnému toku. Pro výměnu skupiny OR3 v případě alternativních aminů obecného vzorce -NHR3R5, jako jsou sloučeniny, v nichž R5 nebo R6 jsou zvoleny z alifatických nebo cyklických aminů, které popřípadě obsahují kyslík (například morfolin), provádí se reakce přednostně tak, že se působí příslušným aminem a asi 3 ekvivalenty bis(trimethylsilyl)amidu draselného v dimethylformamidu při 100°C po dobu asi 18 hodin.
3. Při ještě dalším alternativním způsobu je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IIA nebo IIC —
(IIA) (C)
3 kde Y představuje halogen, přednostně chlor, a R , R , R ,
R5 a R6 mají význam uvedený v definici obecných vzorců IXA a IXC, reakcí s 4-R10piperazinylovou sloučeninou, přičemž lze postupovat jako při výrobě sloučenin obecného vzorce XA nebo XB ze sloučenin obecného vzorce VIIA nebo VIIIB.
to·
··· ···· toto ·· to to· • · *·*· •to' to to • · ·· *· to • · • · toto··
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I, IA nebo IB možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IIB
O
SO2Y (IIB) kde R1, R2, R4 a X mají výše uvedený význam, reakcí s 4-R10 piperazinylovou sloučeninou, po níž následuje případná vytěsňovací reakce za přítomnosti činidla zachycujícího
O _ hydroxid a -OR , jak je popsáno výše v souvislosti s výrobou sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce IXB nebo XXX.
3.1. Sloučeniny obecného vzorce IIA nebo IIB nebo IIC je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IVA nebo IVB nebo IVC
(IVC)
kde R1, R2, R3, R5, R6 a X mají výše uvedený význam, za použití způsobů, které jsou známé pro převádění aminoskupiny na skupinu SO2Y, kde Y má význam uvedený v definici obecných vzorců IIA, IIB a IIC. Takové reakce jsou popsány výše v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce VIIIA a VIIIB ze sloučenin obecného vzorce XIA a XIB.
Sloučeniny obecného'vzorce IVA nebo IVB nebo IVC je možno připravovat cyklizací sloučenin obecného vzorce VA nebo VB nebo VC
kde R1, R2, R3, R5, R6 a X mají výše uvedený význam, za podobných cyklizačních podmínek, jaké jsou popsány v souvislosti s cyklizací sloučenin obecného vzorce IXA, IXB.nebo IXC.
Sloučeniny obecného vzorce VA nebo VB nebo VC je možno připravovat redukcí sloučenin obecného vzorce VIA nebo VIB nebo VIC
kde R1, R2, R3 , R5, R6 a X mají význam uvedený výše v definici obecného vzorce VA, VB a VC, obvyklými postupy katalytické hydrogenace nebo hydrogenace za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, které jsou podrobně popsány výše v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce XIA nebo XIB ze sloučenin obecného vzorce XIIA nebo, XIIB.
Sloučeniny obecného vzorce VIA, VIB nebo VIC lze připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce VII, definovaného výše, se sloučeninou obecného vzorce XIIA, XIIB nebo XIIC
OR3
COZH no2 (XIIA) (XIIB) (XIIC) q c zr kde R , R , R° a X mají význam uvedený v definici obecných vzorců VIA, VIB a VIC. Při výrobě sloučenin obecného vzorce XIIA, kde NR5R6 představuje primární nebo sekundární aminoskupinu, se rovněž dává přednost použití obvykle strategie chránění aminoskupiny. Kopulační reakce se provádí podobným způsobem, jaký je popsán výše pro reakce sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninami obecného vzorce XA nebo XB nebo XC.
3.2. Sloučeniny obecného vzorce IIA nebo IIB nebo IIC je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IVA nebo IVB nebo IVC výše popsaným způsobem, přičemž sloučeniny obecného vzorce IVA nebo IVB nebo IVC lze připravovat tak, že se přímo cyklizuje sloučenina obecného vzorce VIA nebo VIB nebo VIC
(VIA)
(VIB)
kde R1, R2, R3, R5, R6 a X mají výše uvedený význam, přičemž cyklizace se provádí za podobných podmínek, jaké jsou uvedeny výše pro cyklizaci sloučenin obecného vzorce IXA nebo IXB nebo IXC, a vzniklý meziprodukt se redukuje za použití způsobů popsaných výše v souvislosti s výrobou sloučenin obecného vzorce IVA nebo IVB nebo IVC ze sloučenin obecného vzorce VA nebo VB nebo VC.
Sloučeniny obecného vzorce XIIC, kde X představuje chlor, je možno připravovat nitrací 2-hydroxynikotinové kyseliny, následnou esterifikaci a poté chlorací vhodně chráněné nikotinové kyseliny a následnou hydrolýzou esteru.
Sloučeniny obecného vzorce XIIIC (tj. sloučeniny obecného vzorce XIIIB, kde X představuje skupinu -OR3) je možno připravovat na základě výše popsaných způsobů.
4. Další obecně aplikovatelný způsob syntézy sloučenin obecného vzorce I, IA nebo IB zahrnuje zavedení substituentu R1 v posledním stupni syntézy. Sloučeniny obecného vzorce I, IA nebo IB je tedy možno připravovat alkylaci sloučenin obecného vzorce Ia, IAa nebo IBa, kde R1 představuje vodík a R2, R13 a R4 mají význam uvedený u obecných vzorců I, IA a IB, za použití jednoho nebo více způsobů zvolených z řady o sobě známých způsobů, jako je (i) reakce se sloučeninou obecného vzorce R^J, kde R1 má význam uvedený v definici obecných vzorců I, IA a IB, a J představuje vhodnou odstupující skupinu, například halogen (přednostně chlor, brom nebo jod), alkansulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethansulfonyloxyskupinu nebo arylsulfonyloxyskupinu (jako benzensufonyloxy- nebo p-toluensulfonyloxyskupinu), za přítomnosti vhodné báze a popřípadě za přítomnosti jodidu sodného nebo jodidu draselného, při teplotě od asi -70 do asi 100°C.
Alkyláce se přednostně provádí při teplotě přibližně od teploty místnosti do asi 120°C. Vhodné kombinace báze a rozpouštědla je možno volit z následujících systémů:
(a) uhličitan sodný, draselný nebo česný, hydrogenuhličitan sodný nebo draselný nebo terciární amin, jako triethylamin nebo pyridin v kombinaci s alkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku, 1,2-dimethoxyethanem, tetrahydrofuranem,
1.4- dioxanem, acetonitrilem, pyridinem, N,N-dimethylformamidem nebo N,N-dimethylacetamidem;
(b) hydroxid sodný nebo draselný nebo alkoxid sodný nebo draselný s 1 až 4 atomy uhlíku, v kombinaci s alkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku, vodou nebo jejich směsí;
(c) hydrid lithný, sodný nebo draselný, bis(trimethylsilyl ) amid lithný, sodný nebo draselný, diisopřopylamid lithný nebo butyllithium v kombinaci s toluenem, ethérem, 1,2-dimethoxyethanem, tetrahydrofuranem nebo
1.4- dioxanem; nebo (d) podmínky katalýzy fázového přenosu, tetraalkylamoniumhalogenid nebo hydroxid v kombinaci se směsí vodného roztoku hydroxidu sodného nebo lithného a dichlormethanu,
1,2-dichlorethanu nebo chloroformu.
K roztoku substrátu ve vhodném rozpouštědle, například bezvodém tetrahydrofuranu, se typicky přidává bud asi 10% nadbytek hydridu sodného, nebo se používá uhličitanu česného v dimethylformamidu (DMF), a vzniklý anion se nechá reagovat s asi 10% nadbytkem požadované sloučeniny vzorce R^-J.
(ii) reakce se sloučeninou obecného vzorce R-^OH, kde R1 má význam uvedený v definici obecných vzorců I, IA a IB, za použití klasické Mitsunobuho metodologie. Typické reakční podmínky zahrnují reakci substrátu s alkanolem za přítomnosti triarylfosfinu a dialkylazodikarboxylátu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo 1,4-dioxanu, při teplotě od asi -5°C přibližně do teploty místnosti.
• · · · (iii) reakce se sloučeninou obecného vzorce R^M, *1 kde R představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu, Het2, Het3 nebo Het4, přičemž skupiny Het jsou buď aromatické nebo zčásti nenasycené na atomu, který je připojen k M, a M představuje popřípadě substituovanou skupinu kovu nebo boru, přičemž tato skupina kovu nebo boru je vhodná pro křížové kopulační reakce (sloučeniny kovu nebo boru), například dihydroxyboranem, za přítomnosti vhodného katalytického systému (například octanu měďnatého) nebo za tzv. Goldbergových podmínek. Taková křížová kopulace se přednostně provádí za přítomnosti vhodné báze (například pyridinu) a sušidla, typicky molekulárního síta 4A, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu nebo N-methylpyrrolidinu, a popřípadě za mikrovlnného záření.
(iv) reakce se sloučeninou obecného v zorce R-^E, kde E představuje halogen, přednostně brom, za podmínek vhodných pro křížovou kopulaci halogenovaných sloučenin, kde R1 má význam uvedený v odstavci (iii). Taková reakce se přednostně provádí za přítomnosti vhodného katalytického systému (například za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium), za přítomnosti vhodné báze, jako například tere-butoxidu sodného, ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu, za zahřívání, typicky při asi 70°C.
4.1. Sloučeniny obecného vzorce (Ia), (IAa) nebo (IBa), kde R1 představuje vodík a R2, R13 a R4 mají význam uvedený výše v definici obecných vzorců I, IA a IB, je možno získat ze sloučenin obecného vzorce (IXAa) nebo (IXBa) nebo (IXCa), kde R1 představuje vodík, a R2, R3, R5, R6, R4 a X mají význam uvedený v definici obecného vzorce IXA, IXB a IXC za stejných podmínek, jakých se používá pro konverzi sloučenin obecného vzorce IXA, IXB nebo IXC na sloučeniny obecného vzorce I, IA nebo IB, kde R1 je odlišný od vodíku a následným okyselením reakční směsi na pH asi 6.
·« ····
4.2. Při dalším alternativním obecně použitelném způsobu lze sloučeniny podle vynálezu připravovat cyklizací sloučenin obecného vzorce IXA, IXB nebo IXC, přičemž sloučeniny obecného vzorce IXA, IXB nebo IXC se získají ze sloučenin obecného vzorce (IXAa), (IXBa) nebo (IXCa), kde R1 představuje vodík, a R2, R3, R5, R6 a R4 mají výše uvedený význam, za použití jednoho nebo více způsobů zvolených z řady o sobě známých způsobů, jako jsou způsoby popsané výše pro konverzi sloučenin obecného vzorce Ia, lAa nebo IBa na sloučeniny obecného vzorce I, IA nebo IB. Při takové konverzi je obvykle možno použít kteréhokoliv z výše popsaných způsobů. Při takové konverzi se přednostně používá buď asi 1,0 až 1,3 ekvivalentu hydridu sodného v tetrahydrofuranovém rozpouštědle při teplotě od asi -78’C přibližně do teploty místnosti a asi 1,1 až asi 2,3 ekvivalentu alkylačního činidla při teplotě od asi 60 do asi 70 °C, nebo od asi 2,2 ekvivalentu uhličitanu česného jako báze, v dimethylformamidu jako rozpouštědle a asi 1,1 ekvivalentu alkylačního. činidla při asi 60°C.
5. Při ještě dalším alternativním způsobu syntézy je sloučeniny obecného vzorce I, IA nebo IB možno získat ze sloučenin obecného vzorce I, kde R10 představuje vodík, vhodnou alkylační reakcí, jako například reakcí s alkylhalogenidem a vhodnou bází, například uhličitanem česným a methylchloridem.
V přednostním provedení způsobu podle vynálezu se sloučenin obecného vzorce VIIB připravují ze sloučenin obecného vzorce XIIIB podle preparativních postupů 96(a) až (h). Tyto sloučeniny obecného vzorce VIIB se podrobí kopulační reakci se podrobí kopulační reakci se sloučeninou obecného vzorce XC podle postupu popasného v preparativních postupech 29 a 96(i) za vzniku sločueniny obecného vzorce IXC. Sloučeniny obecného vzorce IXC se připravují za použití způsobu
··
- 75 popsaného v preparativním postupu 95. Sloučeniny obecného vzorce IXC se poté přednostně cyklizují za bazických podmínek způsobem popsaným v příkladech 8 a 102, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce IB, kde R13 představuje OR3.
4-Aminopyrazol-5-karboxamidy obecného vzorce VII, VIIA a VIIB, pyrazoly obecného vzorce XIII, karboxylové kyseliny obecného vzorce XA, XB, XIIA, XIIB, XIIC, VIIA, VIIB, VIIC a X nebo sloučeniny obecného vzorce R4J a R^-E, pokud nejsou dostupné na trhu nebo vyrobitelné výše popsanými způsoby, lze získat za použití podobných způsobů, jaké jsou popsány výše nebo obvyklých způsobů syntézy, obvyklými způsoby syntézy popsanými ve standardních příručkách organické chemie, ze snadno dostupných výchozích látek za použití vhodných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Farmaceuticky vhodné adiční soli soli sloučenin obecného'vzorce I, IA a IB, které obsahují centrum bazicity, s kyselinami, je možno připravovat obvyklými způsoby. Například adiční soli sloučenin obecného vzorce I (konkrétněji IA a IB) s kyselinami je například možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s ekvimolárním množstvím nebo nadbytkem vhodné kyseliny, a to in substancia nebo ve vhodném rozpouštědle. Vysráženou sůl lze izolovat filtrací nebo je možno obvyklým způsobem ostranit rozpouštědlo, například odpařením za sníženého tlaku. Typické soli, kterých je možno použít při postupech podle schémat 1 až 3 jsou uvedeny v PCT/IB99/00519. Jako příklady solí sloučeniny obecného vzorce IA a IB je možno uvést p-toluensulfonátové, benzensulfonátové, kafrsulfonátové a ethansulfonátové soli.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s bázemi je podobně možno připravovat tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce I, IA nebo IB nechá reagovat s vhodnou bází. Oba typy • ··« solí je možno tvořit nebo převádět mezi sebou za použití iónexových pryskyřic.
Do rozsahu vynálezu také spadají isotopové varianty sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí. Pod pojmem isotopové varianty sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí se rozumí sloučeniny, které jsou identické se sloučeninami obecného vzorce I až na to, že v nich je jeden atom nebo více atomů nahrazeno atomem s atomovou hmotností nebo hmotnostním číslem odlišným od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla s jakým se obvykle nacházejí v přírodě. Jako příklady isotopů, které je možno začlenit do nových meziproduktů podle tohoto vynálezu je možno uvést isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jako je 2H, 3H, 13C, 14C, 1SN, 130, 17O, 33P, 33P, 33S, 18F a 36C1. Určité isotopové varianty, například sloučeniny značené radioaktivními isotopy, jako 3H nebo 14C, jsou užitečné při zkouškách distribuce léčiva nebo substrátu v tkáních. Zvláštní přednost se dává tritiovaným isotopům tj. 3H, a 14C isotopům, jelikož je lze snadno připravovat a detekovat. Nahrazením těžšími isotopy, jako deuteriem, tj. 2H,je možno dosáhnout určitých terapeutických výhod vyplývajících z vyšší metabolické stability, například prodloužení poločasu in vivo nebo snížení potřebných dávek, čemuž se za určitých okolností dává přednost. Isotopové varianty sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí podle tohoto vynálezu lze obvykle připravovat prováděním způsobů znázorněných ve schématech nebo popsaných v příkladech provedení nebo preparativní ch postupech za použití vhodných isotopových variant vhodných reakčních činidel.
Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že určité chráněné deriváty sloučenin obecného vzorce I, které lze získat před provedením posledního deprotekčního stupně, jako ···· takové nemusí vykazovat farmakologickou aktivitu, ale v některých případech se po perorálním nebo parenterálním podání mohou v organismu metabolizovat za vzniku sloučenin podle vynálezu, které farmakologicky aktivní jsou. Takové deriváty v tomto textu mohou být označovány jako proléčiva. Určité sloučeniny obecného vzorce I tedy mohou účinkovat jako proléčiva jiných sloučenin obecného vzorce I.
Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny chráněné deriváty a proléčiva sloučenin obecného vzorce I. Chrániči skupiny, které jsou vhodné z hlediska tohoto vynálezu, je možno nalézt v publikacích Protecting Groups ed. P. J. Kocienski, Thieme, New York, 1994 - viz zejména kapitolu 4, strany 118 až 154, která se týká chránících skupin karboxyskupiny; a Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience, 1991 - viz zejména kapitolu 5, která se týká chránících skupin karboxyskupiny. Příklady vhodných proléčiv sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v Drugs of Today, 19. ročník, č, 9, 1983, str. 499 až 538 a Topics in Chemistry, kapitola 31, str. 306 až 316.
Biologická aktivita sloučenin podle vynálezu se stanoví následujícími zkušebními postupy.
PDE inhibiční aktivita
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými a selektivnimi inhibitory PDE5. PDE inhibiční aktivita proti cyklický guanosin 3',5'-monofosfát (cGMP) a cyklický adenosín 3',5'-monofosfát (cAMP) diesterasám se in vitro stanoví jako hodnota IC50 (koncentrace sloučeniny, která je potřebná pro 50% inhibici enzymatické aktivity).
Požadované PDE enzymy se izolují z různých zdrojů, jako lidského corpus cavernosum, lidských a králičích destiček, lidského srdečního ventrikula, lidských kosterních svalů a hovězí retiny v podstatě za použití způsobu popsaného v W. J. Thompson a Μ. M. Appleman (Biochem., 1971, 10, 311). Konkrétně se cGMP-specifická PDE (PDE 5) a cGMP-inhibovaná cAMP PDE (PDE3) získá z tkáně lidského corpus cavernosum, lidských destiček nebo králičích destiček; cGMP-stimulovaná PDE (PDE2) se získá z lidského corpus cavernosum; kalcium/kalmodulin (Ca/CAM)-dependentní PDE (PDE1) se získá z lidského srdečního ventrikula; cAMP-specifická PDE (PDE4) se získá z lidského kosterního, svalstva; a fotoreceptorová PDE (PDE6) se získá s hovězí retiny. Fosfodiesterasy 7-11 se získají z lidských rekombinantních klonů o plné délce transfekovaných do buněk SF9.
Zkoušky se provádějí buď za použití modifikovaného diskontinuálního postupu popsaného v W. J. Thompson et al., Biochem., 1979, 18, 5228 nebo za použití scintilačního proximitního stanovení pro přímou detekci AMP/GMP, přičemž se využívá modifikovaného protokolu popsaného v Amersham plc pod kódem TRKQ7090/7100. Souhrnně lze postup popsat takto: účinek inhibitorů PDE se zkoumá jako fixované množství enzymu za přítomnosti měnících se koncentrací inhibitoru a slabého substrátu (cGMP nebo cAMP v poměru 3 : 1 neznačený/ [3H] neznačený při koncentraci asi 1/3 1^) tak, že IC50 =
K^. Konečný objem se zkouškovým pufrem [20mM Tris-HCl, pH 7,5, 5mM chlorid hořečnatý, 1 mg/ml hovězí sérový albumin] doplní do 100 μΐ. Reakce se iniciuje enzymem, směs se inkubuje při 30°C po dobu 30 až 60 minut, čímž se dosáhne <30% přeměny substrátu, a ukončí se přídavkem 50 μΐ SPA perel na bázi křemičitanu yttritého (obsahujících 3mM příslušný neznačený cyklický nukleotid pro PDE 9 a 11). Destičky se znovu uzavřou, 20 minut třepou a během následujících 30 minut se ve tmě perly nechají usadit. Destičky • •toto •to ·· * to · ·*· «.«to to
se spočítají za použití snímače TopCount (Packard, Meriden, CT, USA). Radioaktivní jednotky se převedou na % aktivity neinhibované kontroly (100 %), vynesou do grafu proti koncentraci inhibitoru. Hodnoty IC50 inhibitoru se získají za použití software Fit Curve pro Microsoft Excel. Výsledky z těchto zkoušek ukazují, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými a selektivními inhibitory cGMP-specifické PDE5.
Přednostní sloučeniny podle vynálezu, jako jsou sloučeniny z příkladů 3 až 12, 14 až 17, 19, 21 až 30, 32, 33, 35 až 46, 48 až 59, 61, 62, 65 až 75, 77, 79 až 102 pro enzym PDE5 vykazují hodnoty IC50 méně než asi lOnM. Výhodnějšími sloučeninami, které pro PDE5 vykazují hodnoty IC50 méně než asi 5nM jsou sloučeniny z příkladů 3 až 12,
14, 15, 17, 23 až 30, 32, 33, 35 až 46, 48, 50 až 59, 61,
62, 65, 69 až 74 a 79 až 102. Zvláště přednostní sloučeniny, jako jsou sloučeniny z příkladů 4 až 10, 15, 17, 23 až 28, 30, 32, 33, 35 až 42, 44, 45, 46, 50, 52 až 56, 68, 59, 61, 62, 65, 69 až 74, 79 až 93, 96 a 98 až 102 vykazují pro enzym PDE5 hodnoty IC50 méně než asi 2nM.
Zvláštní přednost se dává sloučeninám, které pro enzym PDE5 vykazují hodnotu IC50 méně než asi 10, výhodněji méně než asi 5nM spolu s více než lOnásobnou, výhodněji více než 50násobnou, ještě výhodněji více než lOOnásobnou a zejména více než 200násobnou selektivitou pro PDE5 oproti PDE6. . . .
Funkční aktivita
Funkční aktivita in vitro se stanoví jako schopnost sloučenin podle vynálezu zvyšovat relaxaci prekontrahovaných proužků tkáně králičího corpus cavernosum indukovanou nitro80 • · · · · ·· ·· «· • · · · · · · · • · · · · · • · · «···· • · · · · · * ····»·· · · ···· prusidem (viz S. A. Ballard et al., Brit. J. Pharmacol, 1996, 118 (dopl.), abstrakt 153P).
Aktivita in vivo
Sloučeniny se zkoušejí na anestetizovaných psech za účelem stanovení jejich schopnosti po i.v. podání podporovat zvýšení tlaku v topořivém tělese penisu indukované intrakavernosní injekcí nitroprusidu sodného za použití způsobu založeného na postupu popsaném v Trigo-Rocha et al., Neurourol. and Urodyn., 1994, 13, 71.
Sloučeniny podle vynálezu, jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit je možno podávat samotné, ale obvykle se podávají ve směsi s vhodnými farmaceutickými expicipenty, ředidly nebo nosiči, které jsou zvoleny s ohledem na zvolený způsob podávání a standardní farmaceutickou praxi. Tak například je možno je podávat perorálně, bukálně nebo sublinguálně ve formě tablet, tobolek (jako měkkých želatinových tobolek), ovulí, elixírů, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat aromatizační nebo barvicí činidla, a jsou určeny pro okamžitou, odloženou, modifikovanou, řízenou, jako s trvalým uvolňováním, duální, nebo pulsní dodávku. Sloučeiny podle vynálezu také lze podávat v rychle se dispergujících nebo rozouštějících formách nebo ve formě vysokoenergetické disperze nebo potažených částic. Vhodné farmaceutické formulace sloučenin podle vynálezu mohou být podle potřeby potažené nebo nepotažené.
Takové tablety mohou obsahovat excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, laktosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dibázický foforečnan vápenatý, glycin a škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), rozvolňovadla, jako sodnou sůl škrobového glykolátu, sodnou sůl kroskarmelosy a určité komplexní silikáty, a granulační • ···· · ·· ·· ·· • · · · · · · * · · • · · · · · ·
I · · · · · · ··· · ······· ·· ···· pojivá, jako jsou polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), hydroxypropylcelulosa (HPC), sacharosa, želatina a klovatina. Kromě toho mohou obsahovat také lubrikačni činidla, jako je stearan hořečnatý, kyselina stearová, glycerylbehenát a mastek.
Pevných kompozic podobného typu je také možno používat jako plniv v želatinových tobolkách. Jako excipienty, kterým se v tomto ohledu dává přednost, je možno uvést laktosu, škrob, celulosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Ve vodných suspenzích a/nebo elixírech mohou sloučeniny obecného vzorce I být kombinovány s různými sladidly nebo aromatizačními činidly, barvicími látkami nebo barvivý, s emulgačními a/nebo suspenzními činidly a ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol nebo glycerol, a jej ich kombinacemi.
Dávkovači formy s modifikovaným a pulsním uvolňováním mohou obsahovat takové excipienty, jaké jsou popsány u forem s okamžitým uvolňováním, spolu s přídavnými excipienty, které účinkují jako modifikátory rychlosti uvolňování, mohou být obaleny a/nebo začleněny do tělesa zařízení pro dodávku léčiva. Jako neomezující příklady modifikátorů rychlosti uvolňování je možno uvést hydroxypropylmethylcelulosu, methylcelulosu, sodnou sůl karboxymethylcelulosy, ethylcelulosu, acetát celulosy, polyethylenoxid, xanthanovou pryskyřici, karbomer, kopolymer amoniummethakrylátu, hydrogenovaný ricinový olej, karnaubský vosk, parafinový vosk, acetát ftalát celulosy, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, kopolymer methakrylové kyseliny a jejich směsi. Formy s modifikovaným a pulsním uvolňováním mohou obsahovat jeden excipient modifikující rychlost uvolňování nebo kombinaci takových excipientů. Tyto excipienty mohou být přítomny v dávkovači formě, tj. matrici, a/nebo na dávkovači formě, tj. na povrchu nebo obalu.
• ·· ·
Formulace s rychlým dispergováním nebo rozpouštěním mohou obsahovat následující složky: aspartam, acesulfam draselný, kyselinu citrónovou, sodnou sůl kroskarmelosy, krospovidon, kyselinu diaskorbovou, ethylakrylát, ethylcelulosu, želatinu, hydroxypropylmethylcelulosu, stearan hořečnatý, mannitol, methyImethakrylát, mátové aroma, polyethylenglykol, sublimovaný oxid křemičitý, oxid křemičitý, sodnou sůl škrobového glykolátu, stearylfumarát sodný, sorbitol a xylitol. Pojmy dispergování a rozpouštění, kterých se používá při popisu výše uvedených formulací jsou závislé na rozpustnosti použité léčivé látky, tzn. že když je látka nerozpustná, je možno připravit dávkovači formu s rychlým dispergováním a když je rozpustná, lze připravit dávkovači formu s rychlým rozpouštěním.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat parenterálně, jako například intrakavernosně, intravenosně, intraarteriálně, intraperitoneálně, intracékálně, intravěntrikulárně, intraurethrálně, intrasternálně, intrakraniálně, intramuskulárně nebo subkutánně, nebo za použití infusních technik. Sloučeniny podle vynálezu se nejlépe používají ve formě, sterilních vodných roztoků, které mohou - ~ obsahovat i jiné látky, například soli nebo glukosu v množství dostatečném pro izotonizaci roztoku vzhledem ke krvi. Vodné roztoky by v případě potřeby měly být účelně pufrovány (přednostně na pH 3 až 9). Vhodné parenterální formulace se připravují za sterilních podmínek standardními farmaceutickými způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.
Denní dávka sloučeniny podle vynálezu nebo její soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin pro perorální a parenterální podávání člověku bude obvykle ležet v rozmezí od 10 do 500 mg/kg, a může být podána ve formě jediné dávky nebo několika dílčích dávek.
·· «·
Tablety nebo tobolky budou tedy obsahovat 5 až 250 mg sloučeniny podle vynálezu nebo její soli nebo jejich solvátu pro podávání jedné, dvou nebo více jednotek najednou. Skutečné dávkování stanoví v každém konkrétním příkladě lékař tak, aby se dosáhlo optimálních výsledků u jednotlivých pacientů. Skutečně zvolené dávkování se bude měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi konkrétního pacienta. Výše uvedené dávkování je tedy uvedeno jako příklad vhodný pro průměrný případ a je samozřejmé, že se v některých případech bude vhodnější použít zvýšeného nebo sníženého dávkování. Všechny takové úpravy spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Odborníkům v tomto oboru také bude zřejmé, že při léčení některých stavů (jako MED nebo FSD) je sloučeniny možno podávat ve formě jediné dávky podávané podle potřeby (tj. jak je nutné nebo jak je žádoucí).
lOmg tabletová formulace může mít například následující složení:
Složka % hmotn.
Sloučenina z příkladu 12 10,000*
Laktosa 64,125
Škrob 21,375
Sodná sůl kroskarmelosy 3,000
Stearan hořečnatý 1,500 *
Množství se obvykle upraví na základě aktivity léčiva.
Takové tablety je možno vyrábět standardními způsoby, například přímým lisováním nebo granulací za vlhka nebo za sucha. Jádra tablet je možno opatřit vhodnými obaly.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat intranasálně nebo inhalačně. Při tom se účelně používá inhalátorů pro suché prášky nebo aerosolových sprejů uvolňova84 .1 ných z tlakovky, pumpičky, spreje nebo rozmlžovače, popřípadě za použití vhodného hnacího plynu, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, hydrofluoralkánu, jako 1,1,1,2-tetrafluorethanu (HFA 134a(R)) nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu (HFA 227EA^RF, oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakových aerosolových balení může být jednotková dávka určena spuštěním ventilu uvolňujícího předem stanovené množství spreje. Tlakovky, pumpičky nebo rozmlžovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny, například za použití směsi ethanolu a hnacího plynu jako rozpouštědla, a mohou přídavně obsahovat lubrikanty, například sorbitantrioleát. Tobolky a patrony (které jsou například zhotoveny z želatiny) pro použití v inhalačním zařízení nebo insuflátoru mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny podle vynálezu s vhodným práškovým základem, jako je laktosa nebo škrob.
Aerosolové prostředky jsou přednostně upraveny tak, aby jedna dávka odměřená spuštěním ventilu obsahovala 1 až 50 mg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka za použití aerosolu by pak měla ležet v rozmezí od 1 mg do 50 mg. Podávání se může provádět jednorázově nebo, obvykleji, několikrát v průběhu dne.
Sloučeniny podle vynálezu lze také formulovat pro dodávku za použití atomizéru. Formulace pro atomizéry mohou jako solubilizátory, emulgátory nebo suspenzní činidla obsahovat vodu, ethanol, glycerol, propylenglykol, polyethylenglykoly o nízké molekulární hmotnosti, chlorid sodný, fluorované uhlovodíky, ethery polyethylenglykolu, sorbitan trioleát a kyselinu olejovou.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli nebo solváty těchto sloučenin je také možno alternativně podávat ve formě čípků nebo pesarů nebo je lze aplikovat • ttt topicky ve formě gelů, hydrogelů, lotionů, roztoků, krémů, mastí nebo zásypů. Také je lze podávat dermálně a v úvahu taktéž přichází transdermální podávání, například za použití transdermálních náplastí. Lze je také podávat okulárně, pulmonárně nebo rektálně.
Za účelem oftalmického podávání je sloučeniny možno formulovat do podoby mikronizovaných suspenzí v isotonickém sterilním solném roztoku s upraveným pH nebo, přednostně, do podoby roztoků v isotonickém sterilním solném roztoku s upraveným pH, které popřípadě obsahují konzervační činidlo, jako benzylalkoniumchlorid. Alternativně mohou mít formu masti, jako vazelínové masti.
Za účelem topické aplikace na kůži je sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli a jejich solváty možno zpracovávat do formy vhodných mastí, které obsahují účinnou sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou minerálním oleji, kapalné vazelíně, bílé vazelíně, propylenglykolu, sloučenině polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, emulgačním vosku a/nebo vodě. Alternativně je sloučeniny možno formulovat jako vhodné lotiony nebo krémy, v nichž jsou suspendovány nebo rozpuštěny například ve směsi jedné či více z následujících látek: minerálního oleje, sorbitan monostearátu, polyethylenglykolu, kapalného parafinu, polysorbate 60, cetylesterových vosků, cetarylalkoholu, 2-oktyldodekanolu, benzylakoholu a vodě.
Sloučenin obecného vzorce I, IA nebo IB je také možno používat v kombinaci s cyklodextriny. O cyklodextrinech je známo, že s molekulami léčiv tvoří inklusní a neinklusní komplexy. Vytvoření komplexu léčivo-cyklodextrin může modifikovat rozpustnost, rychlost rozpouštění, biodostupnost a/nebo stabilitu molekuly léčiva. Takové komplexy jsou obvykle užitečné ve většině dávkovačích forem a při
I* ·♦<'· • · ·'
·· · • · · · · « · · c · · · · ·’ · · · · většině způsobů podávání. Jako alternativu k přímé tvorbě komplexů s léčivy je cyklodextrinu možno použít jako pomocného aditiva, například jako nosiče, ředidla nebo prostředku zlepšujícího rozpustnost. Vhodné příklady nejčastěji používaných alfa-, beta- a gamma-cyklodextrinů jsou uvedeny ve WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 a WO-A-98/55148.
U lidí se obvykle dává přednost perorálnímu podávání sloučenin podle vynálezu, jelikož je nejúčelnější a například při MED umožňuje vyhnout se dobře známým nevýhodám, které jsou spojeny s intrakavernosním (i.c.) podáváním. Při typickém dávkovačům režimu při MED se typickému muži v případě potřeby podá 5 až 250 mg sloučeniny.
V případech, kdy recipient trpí poruchou polykání nebo zhoršenou absorpcí léčiva po perorálním podání, je léčivo možno podávat parenterálně, sublinguálně nebo bukálně.
Při použití ve veterinární medicíně se sloučeniny podle vynálezu, jejich veterinárně vhodné soli nebo veterinárně vhodné solváty těchto sloučenin nebo jejich proléčiva podávají ve formě vhodných formulací v souládu s normální veterinární praxí. Dávkovači režim a způsob podávání, které jsou nejvhodnější pro konkrétní zvíře, zvolí ošetřující lékař.
Pod pojmem léčení se rozumí jak léčení kurativní,' tak i paliativní a profylaktické.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce i, IA nebo IB, nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo farmaceuticky vhodný solvát nebo proléčivo kterékoliv z těchto entit, spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
·· ·'« *' ·:
• ·
Dále je předmětem vynálezu veterinární kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, IA nebo IB, nebo její veterinárně vhodnou sůl nebo veterinárně vhodný solvát nebo proléčivo kterékoliv z těchto entit, spolu s veterinárně vhodným ředidlem nebo nosičem.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce I, IA nebo IB, a jejich farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodné solváty a proléčiva těchto entit a farmaceutické kompozice na jejich bázi pro použití v humánní medicíně.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce I, IA nebo IB, a jejich veterinárně vhodné soli a veterinárně vhodné solváty a proléčiva těchto entit a veterinární kompozice na jejich bázi pro použití ve veterinární medicíně.
Předmětem vynálezu je dále použití sloučenin obecného vzorce I, IA nebo IB a jejich farmaceuticky vhodných solí a farmaceuticky vhodných solvátů a proléčiv kterékoliv z těchto entit pro výrobu léčiva pro kurativní, paliativní nebo profylaktické léčení zdravotních stavů, při nichž je indikován cGMP PDE5. Předmětem vynálezu je také použití sloučenin obecného vzorce I, IA nebo IB a jejich farmaceuticky vhodných solí a farmaceuticky vhodných solvátů a proléčiv kterékoliv z těchto entit pro výrobu léčiva pro výrobu léčiva pro léčení zdravotních stavů, při nichž je žádoucí inhibovat cGMP PDE5.
Předmětem vynálezu je dále použití sloučenin obecného vzorce I, IA nebo IB a jejich veterinárně vhodných solí a veterinárně vhodných solvátů a proléčiv kterékoliv z těchto entit pro výrobu veterinárního léčiva pro kurativní, paliativní nebo profylaktické léčení zdravotních stavů, při nichž je indikován inhibitor cGMP PDE5.
Předmětem vynálezu je také použití sloučenin obecného vzorce I, IA nebo IB, a jejich farmaceuticky vhodných solí a farmaceuticky vhodných solvátů a proléčiv těchto entit pro výrobu humánního léčiva pro kurativní, paliativní nebo profylaktické léčení erektilní dysfunkce u mužů (MED), impotence, sexuální dysfunkce žen (FSD), klitoriální dysfunkce, hypoaktivní poruchy sexuální touhy u žen, poruchy sexuální vzrušivosti žen, bolestivé sexuální poruchy u žen nebo dysfunkce orgasmu u žen (FSOD), sexuálních dysfunkcí, jejichž příčinou je poranění míchy nebo sexuálních dysfunkcí indukovaných inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), předčasného porodu, dysmenorey, benigní hyperplasie prostaty (BPH), obstrukce drenáže močového měchýře, inkontinence, stabilní, nestabilní a variantní (Prinzmetalovy) angíny, hypertense, pulmonární hypertense, chronické obstrukční choroby plic, chorob koronárních artérií, městnavého srdečního selhání, atherosklerosy, stavů snížené průchodnosti cév, chorob periferní vaskulatury, mrtvice, tolerance indukované nitráty, bronchitis, alergického asthma, chronického asthma, alergické rhinitis, očních chorob a stavů, chorob charakterizovaných poruchami střevní motility, preeklampsie, Kawasakiho syndromu, nitrátové tolerance, roztroušené sklerosy, diabetické nefropathie, neuropathie, jako autonomní a periferní neuropathie, a zejména diabetické neuropathie a její symptomů, například gastroparesy, Alzheimerovy choroby, akutního respiračního selhání, psoriasis, nekrosy kůže, rakoviny, metastáz, alopecie, difušního oesofageálního spasmu, anální fisury, hemoroidů, hypoxické vasokonstrikce a dále pro stabilizaci krevního tlaku během hemodialýzy. Zvláště přednostními stavy jsou MED a FSD.
• · · · • '»·'·'· · «· ·· ·· · '9· 9 * » I··’
9 9 · · ·
9 9 · 9 9 9 9
9 9 9 9
Předmětem vynálezu je také použití sloučenin obecného vzorce I, IA nebo IB, a jejich veterinárně vhodných solí a veterinárně vhodných solvátů a proléčiv těchto entit pro výrobu veterinárního léčiva pro kurativní, paliativní nebo profylaktické léčení erektilní dysfunkce u samců (MED), impotence, sexuální dysfunkce samic (FSD), klitoriální dysfunkce, hypoaktivní poruchy sexuální touhy u samic, poruchy sexuální vzrušivosti samic, bolestivé sexuální poruchy u samic nebo dysfunkce orgasmu u samic (FSOD), sexuálních dysfunkcí, jejichž příčinou je poranění míchy nebo sexuálních dysfunkcí indukovaných inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), předčasného porodu, dysmenorey, benigní hyperplasie prostaty (BPH), obstrukce drenáže močového měchýře, inkontinence, stabilní, nestabilní a variantní (Prinzmetalovy) angíny, hypertense, pulmonární . hypertense, chronické obstrukční choroby plic, chorob koronárních artérií, městnavého srdečního selhání, atherosklerosy, stavů snížené průchodnosti cév, chorob periferní vaskulatury, mrtvice, tolerance indukované nitráty, bronchitis, alergického asthma, chronického asthma, alergické rhinitis, očních chorob a stavů, chorob charakterizovaných poruchami střevní motility, preeklampsie, Kawasakiho syndromu, nitrátové tolerance, roztroušené sklerosy, diabetické nefropathie, neuropathie, jako autonomní a periferní neuropathie, a zejména diabetické neuropathie a její symptomů, například gastroparesy, Alzheimerovy choroby, akutního respiračního selhání, psoriasis, nekrosy kůže, rakoviny, metastáz, alopecie, difusního oesofageálního spasmu, anální fisury, hemoroidů, hypoxické vasokonstrikce a dále pro stabilizaci krevního tlaku během hemodialýzy. Zvláště přednostními stavy jsou MED a FSD.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení nebo prevence zdravotních stavů, při nichž je indikován inhibitor cGMP PDE5, u savců, včetně lidí, jehož podstata spočívá
• » |· · · * · ··· · ··· ··.·» ·«' ···· v tom, že se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, IA nebo IB, nebo její farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli nebo farmaceuticky nebo veterinárně vhodného solvátu nebo proléčiva kterékoliv z těchto entit nebo farmaceutické nebo veterinární kompozice na bázi těchto látek.
Předmětem vynálezu je také způsob léčení nebo prevence erektilní dysfunkce u mužů nebo samců (MED), impotence, sexuální dysfunkce žen nebo samic (FSD), klitoriální dysfunkce, hypoaktivní poruchy sexuální touhy u žen nebo samic, poruchy sexuální vzrušivosti žen nebo samic, bolestivé sexuální poruchy u žen nebo samic nebo dysfunkce orgasmu u žen nebo samic (FSOD), sexuálních dysfunkcí, jejichž příčinou je poranění míchy nebo sexuálních dysfunkcí indukovaných inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), předčasného porodu, dysmenorey, benigní hyperplasie prostaty (BPH), obstrukce drenáže močového měchýře, inkontinence, stabilní, nestabilní a variantní (Prinzmetalovy) angíny, hypertense, pulmonární hypertense, chronické obstrukční choroby plic, chorob koronárních artérií, městnavého srdečního selhání, atherosklerosy, stavů snížené průchodnosti cév, chorob periferní vaskulatury, mrtvice, tolerance indukované nitráty, bronchitis, alergického asthma, chronického asthma, alergické rhinitis, očních chorob a stavů, chorob charakterizovaných poruchami střevní motility, preeklampsie, Kawasakiho syndromu, nitrátové tolerance, roztroušené sklerosy, diabetické nefropathie, neuropathie, jako autonomní a periferní neuropathie, a zejména diabetické neuropathie a její symptomů, například gastroparesy, Alzheimerovy choroby, akutního respiračního selhání, psoriasis, nekrosy kůže, rakoviny, metastáz, alopecie, difušního oesofageálního spasmu, anální fisury, hemoroidů, hypoxické vasokonstrikce a dále pro stabilizaci krevního tlaku během hemodialýzy u savců, včetně lidí, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, IA nebo IB, nebo její farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli nebo farmaceuticky nebo veterinárně vhodného solvátu nebo proléčiva kterékoliv z těchto entit nebo farmaceutické nebo veterinární kompozice na bázi těchto látek.
Předmětem vynálezu jsou také kombinace sloučenin podle vynálezu s dalšími sloučeninami, které jsou užitečné při inhibici PDE5, přičemž tato kombinace je užitečná pro léčení nebo prevenci erektilní dysfunkce u mužů nebo samců (MED), impotence, sexuální dysfunkce žen nebo samic (FSD), klitoriální dysfunkce, hypoaktivní poruchy sexuální touhy u žen nebo samic, poruchy sexuální vzrušivosti žen nebo samic, bolestivé sexuální poruchy u žen nebo samic nebo dysfunkce orgasmu u žen nebo samic (FSOD), sexuálních dysfunkcí, jejichž příčinou je poranění míchy nebo sexuálních dysfunkcí indukovaných inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), předčasného porodu,- dysmenorey, benigní hyperplasie prostaty (BPH), obstrukce drenáže močového měchýře, inkontinence, stabilní, nestabilní a variantní (Prinzmetalovy) angíny, hypertense, pulmonární hypertense, chronické obstrukční choroby plic, chorob koronárních artérií, městnavého srdečního selhání, atherosklerosy, stavů snížené průchodnosti cév, chorob periferní vaskulatury, mrtvice, tolerance indukované nitráty, bronchitis, alergického asthma, chronického asthma, alergické rhinitis, očních chorob a stavů, chorob charakterizovaných poruchami střevní motility, preeklampsie, Kawasakiho syndromu, nitrátové tolerance, roztroušené sklerosy, diabetické nefropathie, neuropathie, jako autonomní a periferní neuropathie, a zejména diabetické neuropathie a její symptomů, například gastroparesy, Alzheimerovy choroby, akutního respiračního selhání, psoriasis, nekrosy kůže, rakoviny, metastáz, alopecie, difusního oesofageálního spasmu, anální fisury,
hemoroidů, hypoxické vasokonstrikce a dále pro stabilizaci krevního tlaku během hemodialýzy u savců, včetně lidí.
Předmětem vynálezu jsou také nové meziprodukty, například sloučeniny obecných vzorců IXA, IXB, VIIA, VIIB, VIII, VIIIA a X, definovaných výše.
Předmětem vynálezu, jsou také kombinace inhibitoru cGMP PDE5 obecného vzorce I pro následně podávání nebo současné podávání ve formě jedné nebo více dávkovačích forem, v nichž se sloučenina obecného vzorce I podává spolu se (a) jedním nebo větším počtem přírodních nebo syntetických prostaglandinů nebo jejich esterů (jako prostaglandiny vhodné pro takové použití je možno uvést alprostadil, prostaglandin Εχ, prostaglandin Εθ, 13,14dihydroprostaglandin Ej, prostaglandin E2, eprostinol, přírodní, syntetické a polosyntetické prostaglandiny a jejich deriváty popsané v US 6 037 346, vydaném 14. března 2000, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu, PGE0, PGEl7 PGAlz PGBlz PGF-ja, 19-hydroxy-PGA1, 19-hydroxy-PGB1, PGE2, PGB2, 19-hydroxy-PGA2, 19-hydroxy-PGB2, PGE^a, karboprost tromethamin, dinoprost tromethamin, dinoproston, lipo prost, gemeprost, metenoprost, sulprostune, tiaprost a moxisylate; a/nebo (b) jednou nebo více sloučeninami, které jsou antagonisty α-adrenergických receptorů, jež jsou také známy jako α-adrenoceptory nebo α-receptory, či a-blokátory (jako příklady takových sloučenin je možno uvést sloučeniny aktivní na α-adrenergických receptorech popsané v PCT přihlášce zveřejněné 14. června 1998 jako WO99/30697, která je zde citována náhradou za přenesení části jejího popisu týkající se α-adrenergických receptorů do tohoto textu, • 9ί ♦ kterými jsou selektivní α-j^-adrenoceptory nebo a2-adrenoceptory a neselektivní adrenoceptory, jako vhodné a^-adrenoceptory je možno uvést fentolamin, fentolamin mesylat, trazodone, alfuzosin, indoramin, naftopidil, tamsulosin, dapiprazol, fenoxybenzamin, idazoxan, efaraxan, yohimbin, alkaloidy rauwolfie, Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89.0591, doxazosin, terazosin, abanokvil a prazosin; a2-blokátory z US 6 037 346 (14. 3. 2000) dibenarnin, tolazolin, trimazosin a dibenarnin; a-adrenergické receptory, jako sloučeniny popsané v US patentech 4 188 390, 4 026 894, 3 511 836, 4 315 007, 3 527 761, 3 997 666, 2 503 059, 4 703 063, 3 381 009, 4 252 721 a 2 599 000, které jsou citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu; a jako a2~adrenoceptory klonidin, papaverin, papaverin hydrochlorid, popřípadě za přítomnosti kariotonického činidla, jako pirxaminu); a/nebo (c) jednou nebo více NO-donorními (NO-agonistickými) sloučeninami (jako vhodné NO-donorní sloučeniny pro použití podle tohoto vynálezu lze uvést organické nitráty, jako mono-, di- nebo trinitráty nebo estery kyseliny dusičné, jako je glyceryl trinitrát (jako známý jako nitroglycerin) , isosorbid-5-mononitrát, isosorbid dinitrát, pentaerythritol tetranitrát, erythrityl tetranitrát, nitroprusid sodný (SNP), 3-morfolinosydnonimin molsidomin, S-nitroso-N-acetyl penicilliamin (SNAP), S-nitroso-N-glutathion (SNO-GLU), N-hydroxy-L-arginin, amylnitrát, linsidomin, linsidomin chlorhydrát, (SIN-1) S-nitroso-N-cystein), diazenium dioláty, (NONOáty), 1,5-pentandinitrát, L-arginen, žen-šen, plody jujuby (Ziziphus), molsidomin, Re-2047, nitrosylované deriváty maxisylytu, jako NMI-678-11 a NMI-937, popsané v PCT přihlášce zveřejněné jako WO/0012075); a/nebo ·· ·· . '·· • · · ·♦ • · · · • /· · · ·
- 94 (d) jednou nebo více látkami, které otevírají draslíkový kanál (jako vhodné látky otevírající draslíkový kanál je možno uvést nikorandil, kromokalim, levkromakalin, lemakalim, pinacidil, kliazoxid, minoxidil, charybdotoxin, glyburid, 4-aminipyridin, chlorid barnatý); a/nebo (e) jedním nebo více dopaminergickými činidly (jako dopaminergická činidla vhodná pro použití podle tohoto vynálezu lze uvést agonisty D2, jako pramipexol, apomorfin apod.); a/nebo (f) jedním nebo více vasodilatačními činidly (jako vasodilatační činidla vhodná z hlediska tohoto vynálezu lze uvést nimodepin, pinacidil, cyklandelát, isoxsuprine, chlorprumazine, haloperidol, Rec 15/2739, trazodone, pentoxifylin); a/nebo (g) jedním nebo více agonisty thromboxanu A2;
a/nebo (h) jedním nebo více CNS aktivními činidly; a/nebo (i) jedním nebo více alkaloidy námele (jako vhodné alkaloidy námele je možno uvést látky popsané v US patentu 6 037 346, vydaném 14. 3. 2000, jako je acetergamin, brazergolin, bromergurid, cianergolin, delorgotril, disulergin, ergonovin maleát, ergotamin tartrát, etisulergin, lergotril, lysergid, mesulergin, metergolin, metergotamin, cinergolin, pergolid, propisergid, protergurid a tergurid); a/nebo (k) jednou nebo více sloučeninami, které modulují působení atriálního natriuretického faktoru (také známého jako atriální natriuretický peptid), jako jsou inhibitory neutrální endopeptidasy; a/nebo ti tititi (l) jednou nebo více sloučeninami, které inhibibují enzym konvertující angiotensin, jako enapril, a kombinované inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin a neutrální endopeptidasy, jako je omapatrilat; a/nebo (m) jedním nebo více antagonisty receptorů angiotensinu, jako je losartan; a/nebo (n) jedním nebo více substráty pro NO-synthasu, jako je L-arginin; a/nebo (o) jedním nebo více blokátory vápníkového kanálu, jako je amlodipin; a/nebo (p) jedním nebo více antagonisty receptorů endothelinu a inhibitory enzymu konvertujícího endothelin; a/nebo (q) jedním nebo více činidly snižujícími cholesterol, jako jsou statiny a fibráty; a/nebo (r) jedním nebo více protidestičkovými a anti-........
thrombotickými činidly, jako jsou například tPA, uPO, warfarin, hirudin a jiné inhibitory thrombinu, heparin, thromboplastin a inhibitory aktivačního faktoru; a/nebo (s) jedním nebo více činidly zvyšujícími citlivost na inzulín, jako je rezulin, a hypoglykemickými činidly, jako je glypizid; a/nebo (t) L-DOPA nebo karbidopa; a/nebo (u) jedním nebo více inhibitory acetylcholinesterasy, jako je donezipil; a/nebo φφ φφ
• φ φ φ
ΦΦΦ φφφφ (v) jedním nebo více steroidními nebo nesteroidními protizánětlivými činidly.
V následujících příkladech provedení a preparativních postupech’ je ilustrována syntéza sloučenin podle vynálezu a meziproduktů, kterých se při takové syntéze používá. Řada sloučenin uvedených v preparativních postupech odpovídá obecnému vzorci I, IA nebo IB, a jedná se tedy o příklady sloučenin podle vynálezu. Příklady provedení vynálezu mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Spektra nukleární magnetické resonance (NMR) byla zaznamenána za použití spektrometru Varian Unity 300 nebo Varian lnová 400 a ve všech případech jsou v souladu s navrženou strukturou. Charakteristické chemické posuny (δ) jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů směrem dolů od tetramethylsilanu a pro popis hlavních píků se používá obvyklých zkratek (například s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br = široký). _ .. ........
Hmotnostní spektra (m/z) byla zaznamenána za použití hmotnostního spektrometru Fisons Instruments Trio pracujícím v režimu ionizace termosprejem (TSP).
Pod pojmem teplota místnosti se rozumí teplota 20 až 25°C.
Příklad 1
5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2-[2-methoxyethyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-7-on
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 28 (560 mg, 1,04 mmol) a terc-butoxidu draselného (292 mg, 2,4 mmol) v ethanolu (20 ml) se v uzavřené nádobě 18 hodin zahřívá na 100°C, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 95 : 5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (220 mg).
Analýza pro C23H33N7O5S.0,3H2O: vypočteno: C 53,16, H 6,40,
N 18,87 %, nalezeno: C 52,65, H 6,43, N 18,39 δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,58 (3H, t), 1,84 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,52 (4H, m), 3,01 (2H, t), 3,15 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,90 (2H, t), 4,45 (2H, t), 4,77 (2H, q), 8,62 (IH, s), 9,02 (IH, S), 10,61 (IH, s)
LRMS: m/z 520 (M+l)+ • •to· toto t to
- 98 • ··«· •to »9 • » · • · « • to · · • · · • to to«··
Příklad 2
5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-
Směs titulní sloučenin z preparativního postupu 27 (420 mg, 0,80 mmol) a bis(trimethylsilyl)amidu draselného (240 mg, 1,20 mmol) v ethanolu (40 ml) se v uzavřené nádobě 18 hodin zahřívá na 100°C, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 90 : 10. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (130 mg).
δ (CDC13): 1,40 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,27 (3H, s), 2,50.....
(4H, m), 3,10 (6H, m), 3,30 (3H, s), 3,92 (2H, t), 4,45 (2H, t), 4,75 (2H, q), 8,62 (1H, d), 9,02 (1H, d), 10,65 (1H, s) LRMS: m/z 506 (M+l)+
Příklad 3
5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2-[2-methoxyethyl]-3-n-propy1-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-7-on
k · '· ··*· • · • 44 4
··· ····
4 * « 4 • · · ·· 44*4
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 30 (740 mg, 1,34 mmol) a bis(trimethylsilyl)amid draselný (321 mg, 1,61 mmol) v ethanolu (40 ml) se v uzavřené nádobě 18 hodin zahřívá na 100°C. Analýza pomocí Tle ukáže, že ve směsi je ještě přítomna výchozí látka. K reakční směsi se tedy přidá další bis(trimethylsilyl)amid draselný (321,5 mg,
1,61 mmol). Reakční směs se zahřívá dalších 18 hodin, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a oddělí se vrstvy. Organická fáze se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 90 : 10. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (150 mg).
δ (CDC13): 1,02 (6H, m), 1,58 (3H, t), 1,83 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,01 (2H, t), 3,14 (4H, m) , 3,29 (3H, s), 3,90 (2H, t), 4,44 (2H, t), 4,75 (2H, q), 8,61 (1H, s),
9,02 (1H, s), 10,61 (1H, s) LRMS: m/z 534 (M+l)+
Příklad 4
2-(sek-Butyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-.........
pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on o=s=o
N
100
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 39 (400 mg, 0,75 mmol), bis(trimethylsilyl)amidu draselného (298 mg, 1,50 mmol) a ethylacetátu (73 μΐ, 0,75 mmol) v ethanolu (10 ml) se v uzavřené nádobě 12 hodin zahřívá na 120°C, poté ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a oddělí se vrstvy. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a· methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (164 mg).
δ (CDC13): 0,79 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,38 (3H, t), 1,56 (6H, m), 1,90 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 2,98 - 3,18 (6H, m), 4,41 (1H, m), 4,75 (2H, q), 8,61 (1H, s), 9,02 (1H, ε), 10,58 (1H, s)
Příklady 5 až 9
Sloučeniny obecného vzorce
kde obecné symboly mají význam uvedený v tabulce, se vyrobí z odpovídajících karboxamidů za použití podobného způsobu, jaký je popsán v příkladu 4.
- ιοί ·· · ·
Příklad R1 Výtěžek (%) Údaje
5 ./γΟΗ3 ch3 23 δ (CDCfe) : 0,97 (6H, d), 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,41 (3H, m), 2,56 (4H, m), 3,01 (2H, q)_, 3,14 (4H, m), 4,10 (2H, d), 4,75 (2H, q), 8,61 (1H, S), 9f02 (1H, s), 10,61 (1H, s).
61 *^v 28 δ (CDCIs) : 0,47 (2H, m), 0,63 (2H, m), 1,01 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,48-1,72 (4H, m), 2,45 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,04 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,47 (2H, q), 4,20 (2H, d), 4,76 (2H, q), 8,61 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,60 (1H,s). LRMS : m/z 516 (M+1)+
Τ '48 δ (CDCIs) : 1,01 (3H, t), 1,20 (3H, tj, 1,40 (3H, t), 1,56 (4H, m), 1,88 (4H, m), 2,07 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,00 (2H, m), 3,15 (4H, m), 4,34 (2H, d), 4,76 (2H. q), 8,61 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,60 (1H, s). LRMS : m/z 530 (M+1)+
8* ‘\^\0 /CH3 27 Nalezeno: C, 53,18; H, 6,48; N, 18,14. C23H33N7O5S;0,20C2H5CO2CH3 Vypoč. :C, 53,21; H, 6,49; N, 18,25%. δ (CDCIa) : 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,08 (2H, q), 3,14 (4H, m), 3,30 (3H, s),
102
3,92 (2H, t), 4,46 (2H, t), 4,75 (2H, q), 8,62 (1H, d), 9,04 (1H, d), 10,61 (1H, s). LRMS : m/z 520 (M+1)+ t.t.161-162°C
9 CH, ,aú%H3 47 δ (CDCfe) : 1,02 (3H, t), 1,38 (3H, t), 1,58 (6H, m), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,05 (2H, m), 3,14 (4H, m), 3,22 (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,96 (1H, dd), 4,73 (3H, m), 8,61 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,56 (1H, s). I LRMS: m/z 534 (M+1)+
= přečištění trituraci s etherem = přídavně překrystalování z ethylacetátu
Příklad 10 [ 2-Ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-l-ylsulf onyl) pyridin-3-yl ] -3-ethyl-2-( tetrahydrof uran-2-yl )methyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
• ·
103
Směs sloučeniny z preparativního postupu 42 (250 mg, 0,44 mmol), bis(třimethylsilyl)amidu draselného (132 mg, 0,66 mmol) a ethylacetátu (40 μΐ, 0,41 mmol) v 3-methyl-3-pentanolu (4 ml) se v uzavřené nádobě 18 hodin zahřívá na 120°C. Analýza pomocí Tle ukáže, že ve směsi je ještě přítomna výchozí látka. K reakční směsi se tedy přidá další bis(třimethylsilyl)amid draselný (132 mg, 0,66 mmol).
Reakční směs se dalších 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 95 : 5. Získá se sloučenina uvedená v nadpise (60 mg).
δ (CDC13): 1,03 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,58 (3H, t), 1,84 (3H, m), 2,08 (IH, m), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,14 (6H, m), 3,70 - 3,90 (2H, m), 4,30 - 4,50 (3H, m), 4,75 (2H, q),
8,62 (IH, s), 9,02 (IH, s), 10,62 (IH, s)
LRMS: m/z 546 (M+l)+
Příklad 11
5-(2-(Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-[2-(pyrazol-l-yl)ethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Směs sloučeniny z preparativního postupu 48 (300 mg, 0,52 mmol), bis(třimethylsilyl)amidu draselného (320 mg,
104
1,57 mmol) a ethylacetátu (50 μΐ, 0,52 mmol) v ethanolu (40 ml) se v uzavřené nádobě 18 hodin zahřívá na 130°C, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan a oddělí se vrstvy. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 90 : 10. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (80 mg).
δ (CDC13): 1,01 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,57 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,58 (6H, m), 3,14 (4H, m), 4,77 (6H, m), 6,08 (1H, m), 6,96 (1H, d), 7,57 (1H, d), 8,62 (1H, d), 9,00 (1H, d), 10,67 (1H, s)
LRMS: m/z 556 (M+l)+
Příklad 12
5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-[2-(methylamino)ethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 54 (130 mg, 0,24 mmol) a bis(trimethylsilyl)amidu draselného . (58 mg, 0,29 mmol) v ethanolu (6 ml) se v uzavřené nádobě 16 hodin zahřívá na 130°C, poté ochladí a zkoncentruje za
105
sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v roztoku hydrogenuhličitanu sodného (15 ml) a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 15 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Pryskyřičný zbytek se dvakrát přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 89 : 10 : 1 a poté ethylacetátu, methanolu a diethylaminu v poměru 78 : 20 : 2 jako elučních činidel. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě béžové pěny.
δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,41 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,41 (2H, q) , 2,56 (7H, m), 3,10 (6H, m), 3,27 (2H, t), 4,47 (2H, t), 4,77 (2H, q), 8,61 (1H, s), 9,00 (1H, s), 10,50 - 10,80 (1H, brs)
LRMS: m/z 519 (M+l)+
Příklady 13 až 15
Sloučeniny obecného vzorce
kde obecné symboly mají význam uvedený v následující tabulce,, se vyrobí z odpovídajících karboxamidů za použití podobného způsobu, jaký je popsán v příkladu 12.
- 106 -
Příklad R1 ' Zýtěžek (%) 'Hnmr
131 * CHI 3 •z^-zNch3 81 δ (CDCIa) : 1,02 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,58 3H, t), 2,30 (6H, s), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,05 (2H, q), 3,14 (4H, m), 4,40 (2H, t), 4,75 (2H, q), 8,61 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,62 (1H, s).
141 o ch3 21 δ (CDCI3) : 1,03 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,44 (9H, s), 1,58 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,54-2,68 (7H, m), 3,01 (2H, q), 3,16 (4H, m), 3,78 (2H, t), 4,47 (2H, m), 4,78 (2H, q), 8,63 (1H, s), .9,04 (1H, s), 10,66 (1H, br s).
ΊΊΓ jQfCH’ 58 δ (CDCIa) : 1,02 (3H, t). 1,40 (3H, t), 1,58 (3H, t), 1,93 (2H, m), 2,16 (2H, m), 2,36 (3H, S), 2,41 (2H, q), 2,56 (6H, m), 3,04 (4H, m), 3,14 (4H, m), 4,22 (1H, m), 4,77 (2H, q), 8,62 (1H, d), 9,01 (1H, d), 10,54 (1H, s).
- sloupec se eluuje směsí dichlormethanu a methanolu
Příklad 1' 6
5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(1—methylazetidin-3-yl) - 2,6-dihydro—7H—pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
107 «'·
o
o=s=o i
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 53 (470 mg, 0,86 mmol) a bis(trimethylsilyl)amidu draselného (600 mg, 3,0 mmol) v ethanolu (45 ml) se 16 hodin zahřívá na 130°C, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tláku. Výsledný roztok se zředí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného až do pH 8 a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 91,75 : 7,5 : 0,75 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (170 mg).
δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,38 (3H, t), 1,58 (3H, m), 2,40 (2H, q), 2,50 (3H, s),2,57(4H, m),3,01(2H, q),3,16 (4H, m), 3,79 (2H, t), 3,90 (2H, t), 4,78 (2H, q), 5,12 (1H, m),
8,62 (1H, d), 9,01 (1H, d), 10,62 (1H, s)
Příklad 17
5-[2-n-Butoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2-dimethylaminoethyl-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on /
N \
«·
108
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 55 (150 mg, 0,27 mmol) a bis(trimethylsilyl)amidu draselného (109 mg, 0,55 mmol) v n-butanolu (5 ml) se v uzavřené nádobě 16 hodin zahřívá na 120°C, poté ochladí a nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (27 mg).
δ (CDC13): 1,02 (6H, m), 1,42 (3H, t), 1,57 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,30 (6H, s), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,05.(2H, q) , 3,16 (4H, m), 4,40 (2H, t), 4,66 (2H, t), 8,61 (1H, d), 9,01 (1H, t), 10,60 (1H, s)
Příklad 18
Ditrifluoracetát 2-(azetidin-3-yl)-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu
Trifluoroctová kyselina (3 ml) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 63 (350 mg, 0,57 mmol) v dichlormethanu (3 ml). Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Pryskyřičný zbytek se několikrát trituruje s etherem. Výsledná suspenze se minutu sonikuje. Pevná látka
109 • · ' · ♦ · · » · »♦ • · · · 9 9 ·» • » · · « · · ··· · ··· ···· 0φ ···· se odfiltruje, promyje etherem a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (280 mg).
Analýza pro C23H32N8°4S·2CF3CO2H,H2O: vypočteno: C 42,52, H 4,76, H 14,69, nalezeno: C 42,82, H 4,80, N 14,92 %. δ (DMSO-d6): 1,14 (3H, m), 1,21 (3H, t), 1,34 (3H, t), 2,70 - 3,44 (12H, m), 4,47 (6H, m), 5,68 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,14 - 9,30 (2H, m), 12,02 (1H, s)
Příklad 19
Ditrifluoracetát 2-(azetidin-3-yl)-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(1-methylbutoxy)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 18, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 66 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě béžové zbarveného prášku (51 %).
δ (DMSO-d6): 0,86 (3H, t), 1,07 - 1,46 (12H, m), 2,41 - 3,50 (12H, m), 4,49 (4H, m), 5,38 (1H, m), 5,68 (1H, m), 8,26 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,00 (1H, m), 9,26 (1H, m), 11,96 (1H, s)
Příklad 20
Ditrifluoracetát 5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxypyridin-3-yl]-3-ethyl-2-[2-(methylamino)ethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu
110 · ···· · ·· ·· «· ·· * «'· 9 <
• · · · · · > * « '· · ·'···* • » · · « · · ··· · ··· ·«·· ··/; ««··
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 18, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 61 a trifluoroctové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (79 %).
δ (DMSO-dg): 0,94 (3H, t), 1,12 (3H, m), 1,26 (3H, t), 1,73 (2H, m), 2,41 (6H, m), 2,60 (3H, s), 2,68 - 3,60 (7H, m), 4,39 (2H, t), 4,60 (2H, t), 8,23 (1H, s), 8,57 (2H, m), 8,74 (1H, s), 11,94 (1H, s)
Příklad 21
5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(l-ethylazetidin-3-yl] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Triacetoxyborhydrid sodný (81 mg, 0,38 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z příkladu 18 (215 mg, 0,28 mmol), acetaldehydu (17,3 μΐ, 0,31 mmol), kyseliny octové (16 μΐ, 0,28 mmol) a triethylaminu (7,9 μΐ, 0,28
14·
111 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, poté zředí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Pryskyřičný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (120 mg).
δ (CDC13): 1,04 (6H, m), 1,38 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 2,68 (2H, q), 3,01 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,76 (2H, m), 3,95 (2H, m) , 4,76 (2H, q), 5,16 (1H, m),
8,63 (1H, d), 9,02 (1H, d), 10,68 (1H, s)
Příklad 22
2—(l-Acetylazetidin-3-yl)-5-(2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yIsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Acetylchlorid (6 mg, 0,076 mmol) se přidá ke směsi titulní sloučeniny z příkladu 18 (43 mg, 0,056 mmol) a triethylaminu (8,5 mg, 0,086 mmol) v dichlormethanu (2 ml). Reakční směs se 36 hodin míchá při teplotě místnosti a poté smísí s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (2x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Pryskyřičný zbytek se přečistí
- 112 *· ·♦ «·’ • '«. ·)'· sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 97 : 3 až 95 : 5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (19 mg).
δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,38 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,98 (3H, s), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,16 (4H, m), 4,50 (2H, m), 4,59 (1H, m), 4,78 (2H, q), 5,05 (1H, m), 5,31 (1H, m), 8,62 (1H, d), 9,01 (1H, d), 10,70 (1H, s)
Příklad 23
2-(l-Acetylpiperidin-4-yl)-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-yIsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Způsobem popsaným v příkladu 22 se ze sloučeniny z preparativního postupu 68 a acetylchloridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (30 %).
δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,56 (3H, t), 2,00 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,23 - 2,44 (4H, m), 2,55 (4H, m), 2,78 (1H, m), 3,09 (6H, m), 3,27 (1H, m), 4,06 (1H, m), 4,50 (1H, m), 4,70 - 4,90 (3H, m), 8,62 (1H, d), 9,02 (1H, d), 10,60 (1H, s)
Příklad 24
2-{2-[Acety1(methyl)amino]ethyl]-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-yl sulfonyl)-2-n-propoxypyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
113
Způsobem popsaným v příkladu 22 se ze sloučeniny z příkladu 20 a acetylchloridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (74 %).
δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,99
2H, m), 2,06 (3H, s), 2,42 s) , 3,01 (2H, q), 3,16 (4H, 4,62 (2H, t), 8,62 (1H, d),
Pří
(2H, q), 2,57 (4H, m), 2,80 ( 3H
m), 3,93 (2H, t), 4,50 (2H, t) ,
9,04 (1H, d) , 10,66 (1H , s)
: 1 a d 2 5
5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Způsobem popsaným v příkladu 22 se ze sloučeniny z preparativního postupu 68 a anhydridu methansulfonové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (33 %). δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,10 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,56 (6H, m), 2,90 (3H, s), 3,00 114
3,20 (8Η, m), 4,01 (2Η, m) , 4,21 (1Η, m), 4,78 (2H, q), 8,62 (1H, d), 9,01 (1H, s), 10,61 (1H, s)
Příklad 26
2-(l-Acetylazetidin-3-yl)-5-[2-n-butoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Trifluoroctové kyselina (0,5 ml) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 65 (28 mg, 0,043 mmol) v dichlormethanu (0,5 ml). Výsledný roztok se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se několikrát trituruje s etherem. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje etherem a vysuší. Získá se béžové zbarvená pevná látka. K roztoku tohoto meziproduktu v dichlormethanu (3 ml) a triethylaminu (61 μΐ, 0,44 mmol) se přidá acetylchlorid (16 μΐ, 0,22 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku na pryskyřičný zbytek. Tento surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 98 : 2 až 95 : 5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (7 mg).
δ (CDC13): 1,02 (6H, m), 1,38 (3H, t), 1,57 (2H, m), 1,94
115
• to · · · • ·· ··'
to · to · >·' to ···.'
• · to í· • to 1
• · to · • to to
• · · to to · -toto···. toto '···
(5H, m), 2,40 (2H, q), 2,47 m), 4,50 (2H, m), 4,59 (1H, 5,31 (1H, π), 8,62 (1H, d), (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,14 (4H, m), 4,67 (2H, m), 5,06 (1H, m), 9,01 (1H, d), 10,68 (1H, s)
Příklad 27
5-[ 2-iso-Butoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2-(2-methoxyethyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Bis(trimethylsilyl)amid draselný (149,7 mg, 0,75 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z příkladu 3 (80 mg, 0,15 mmol) v 2-methyl-n-propanolu (5 ml). Reakční směs.....
se 18 hodin míchá při 120°C, poté ochladí á zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje ve vodě (10 ml) a vodná suspenze se extrahuje ethylacetátem (3 x 10 ml). . Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 95 : 5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (67 mg).
Analýza pro C25H3gN7O5S.0,7H2O: vypočteno: C 54,38, H 7,09,
N 17,07, nalezeno: C 54,92, H 7,08, N 16,92 % δ (CDC13): 1,03 (6H, m), 1,14 (6H, d), 1,83 (2H, m), 2,30 (1H, m), 2,41 (2H, g), 2,55 (4H, m), 3,01 (2H, t), 3,13 (4H, ··. «♦ 4 ·
116 • 4/ · · 4 ·
m), 3,30 (3H, s), 3,90 (2H, t), 4,46 (4H, m) , 8,61 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,60 (1H, s) ·
LRMS m/z 562 (M+l)+
Příklady 28 až 33
Sloučeniny obecného vzorce
kde obecné symboly mají význam uvedený v následující tabulce, přičemž ve sloučeninách z příkladu 28 a 29 R2 představuje n-propylskupinu a ve sloučeninách z příkladů 30 o az 33 R představuje ethylskupinu, se vyrobí z vhodného 2-ethoxypyridin-3-ylpyrazolo[4,3-d]pyrimidinonu a alkoholu podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 27.
Př.č. Ri r3 Údaje
28 h3c' Nalezeno: C, 54?88; H, 7,08; N, 17,13, C26H3gN7O5S;0.6H2O vyPoč. C, 54,55; H, 7,08; N, 17,13% δ (CDCI3) : 1,02 (6H, 2xt), 1,40 (3H, t), 1,56 (2H, m), 1,83 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,00 (2H, t), 3,16 (4H, m), 3,30 (3H. s), 3,92 (2H, t), 4,45 (2H, t), 4,67 (2H, t), 8,61 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,60 (1H,s). LRMS: m/z562 (M+1)+
117
* ··♦ · • »· ·« f
·· t >'· 9 9 9 • 9
« '· 9 <9 • 9
• · 9 · 9 9 9
• · · <ι ··.♦ 9 9 99 <9 9 <9 9.9··
29 H3c'°>^'· „CL v laiezeno : C, 52,90; H, 6,79; N, 16,86, C25H37N7O6S /počteno: C, 53,27; H, 6,62; N, 17,36% δ (CDCI3) : 1z02 (6H, m), 1,84 (2H, m), 2,42 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3,01 (2H,.t), 3,15 (4H, m), 3,29 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3,88 (4H, m), 4,44 (2H, t), 4,78 (2H, t), 8,61 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,76 (1H, s). LRMS : m/z 564 (M+1)+
30 ,CH> P” n-Bu δ (CDCb) : 1,02 (6H, t), 1,38 (3H, t), 1,57 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,50 (3H, s), 2,56 (4H, m), 3,00 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,79 (2H, t), 3,94 (2H, t), 4,68 (2K, t), 5,12 (1H, m), 8,62 (1H, d), 9,01 (1H, d), 10,61 (1H,s).
31 -CH, 0^ δ (CDCI3) : 1,01 (3H, t), 1,37 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,55 (7H, m),‘3,00 (2H, q), 3,13 (4H, m), 3,25 (2H, t), 3,80 (2H, t), 3,95 (2H, t), 4,88 (2H, t), 5,12 (1H, m), 7,22 (2H, m), 7,38 (3H, m), 8,62 (1H, d), 9,00 (1H, d), 10,49 (1H,s).
32 pr' n-Bu δ (ČDCIs) : 1,02 (9H, t), 1,38 (3H, t), 1.57 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H, m), 2,67 (2H, q), 3,01 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,74 (2H, t), 3,90 (2H, t), 4,68 (2H, t), 5,17 (1H, m), 8,62 (1H, d), 9,01 (1H, d), 10,60 (1H,s).
33 pr' (Χ· δ (CDCIa) : 1,02 (6H, m), 1,37 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 2,69 (2H, q), 3,01 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,76 (2H, t), 3,95 (2H, t), 5,18 (1H, m), 5,77 (2H, s), 7,38 (3H, m), 7,50 (2H, m), 8,63 (1H, d), 9,00 (ÍH, d), 10,59 (1H, br s).
118 přičemž ve sloučeninách z příkladů 28 a 29 R2 představuje n-propylskupinu a ve sloučeninách z příkladů 30 až 33 R2 představuje ethylskupinu.
Příklad 34
5-[2-iso-butoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin -3-yl]-3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
119
« »«*· » ··- ·«
·· * ·· · w • • ·
• · • · • ě a
• « • · • ·
·»· · ·· · · · ·
Bis(trimethylsilyl)amid draselný (306 mg, 1,54 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z příkladu-2 (155 mg, 0,31 mmol) v 2-methyl-n-propanolu (10 ml). Výsledná směs se 24 hodin míchá při teplotě zpětného toku, poté ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 95 : 5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (88 mg) .
Analýza pro C24H35N?O5S.1H2O: vypočteno: C 52,08, H 6,77, N 17,71, nalezeno: C 52,45, H 6,43, N 17,33 % δ (CDC13): 1,14 (6H, d), 1,41 (3H, t), 2,30 (4H, m), 2,52 (4H, m), 3,07 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,92 (2H, t), 4,46 (4H, m), 8,62 (1H, s), 9,03 (1H, s)
LRMS: m/z 534 (M+l)+
Příklady 35 až 40
Sloučeniny obecného vzorce
kde obecné symboly mají význam uvedený v následujícím tabulce, se vyrobí ze sloučeniny z příkladu 8 a vhodného alkoholu podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 34.
• 0 «0 • 0 ·
120
00«· ·
• ·
000 0 • ·«
0 0 > 0 0 0 0 • 0 · · · 0
0 «00 000 ««·« 00 00«·
Př. R3 Data
35 δ (CDCI3) : 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,52 (3H, t), 1,98 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,14 (6H, m), 3,32 (3H, s), 3,94 (2H, t), 4,46 (2H, t). 4,62 (2H, t), 8,61 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,62 (1H, s). LRMS : m/z 534 (M+1)+
36 δ (CDCla) : 1,04 (6H. 2xt), 1,40 (3H, t), 1,55 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,42 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,07 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,92 (2H, t), 4,46 (2H, t), 4,66 (2H, t), 8,62 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,60 (1H, s). LRMS : m/z 548 (M+1)+
37 Η,Ο^,ΟΗ, Nalezeno:C, 54,77; H, 6,82; N, 17,75. C25H37N7O5S Vypoč. ·. C, 54,83; H, 6,81; N, 17,90% δ (CDCla) : 1,02 (3H, t), 1,12 (6H, d), 1,40 (3H, t), 2,30 (1H, m), 2,42 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,08 (2H, q), 3,13 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,90 (2H, t), 4,46 (4H, m), 8,62 (1H, s), 9,02 (1H. s), 10,60 (1H, s). LRMS : m/z 548 (M+1)+
381 H3C h3c'^· Nalezeno:C, 54,76; H, 6,79; N, 17,72. C25H37N7O5S Vypoč.: C, 54,83; H, 6,81; N, 17,90% δ (CDCla) : 1,03 (6H, m), 1,40 (3H, t), 1,50 (3H, d), 1,85 (1H, m), 1,98 (1H, m), 2,41 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,07 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,92 (2H, t), 4,47 (2H, t), 5,57 (1H, m), 8,61 (1H, s), 9,03 (1H, s), 10,65 (1H,s). LRMS ; m/z 548 (M+1)+
391 h3c^ h3c*^« Nalezeno: C, 55,03; H, 6,97; N, 16,84. C25H37N7O5S Vypoč.: C, 54,83; H, 6,81; N, 17,90% δ (CDCla) : 1,04 (6H, t), 1,40 (3H. t). 1,50 (3H, d), 1,83
··*·
- 121 ·· *· *· • · < · · • 4 · 4 • · · · · • 4 · · • ··»· ·· ····
(1H, m), 1,98 (1Ή, m), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,07 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,92 (2H, t), 4,46 (2H, t), 5,55 (1H, m), 8,61 (1H, s), 9,04 (1H, s), 10,64 (1H,s). LRMS: m/z 548 (M+1)+
40 Nalezeno: C, 54,91; H, 5,91; N, 18,85. C27H34N8OsS;0.5H2O vyPoč.: C, 54,81; H, 5,96; N, 18.94% δ (CDCI3) : 1,02 (3H, t), 1,42 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,12 (6H, m), 3,30 (3H, s), 3,94 (2H, t), 4,46 (2H, t), 5,90 (2H, s), 7,35 (2H, m), 7,78 (1H, m), 8,59 (1 H,s), 8,84 (2H,m), 12,70 (1H,s). LRMS : m/z 583 (M+1)+
= přečištění se provádí za použití elučního gradientu ethylacetát : methanol 95 : 5 až 90 : 10 a následnou triturací s etherem
Příklad 41
2-(sek-Butyl)-3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) -2- ( 2-methoxyethoxy) pyr idin-3-yl] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Roztok titulní sloučeniny z příkladu 4 (129 mg,
0,25 mmol) v 2-methoxyethanolu (10 ml) se 15 minut zahřívá na 110°C, poté ochladí a přidá se k němu bis(trimethylsilyl )amid draselný (249 mg, 1,50 mmol). Reakční směs se 22 hodin míchá při 130°C, ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pěny (59 mg), δ (CDC13): 0,79 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,60 (3H, d), 1,90 (1H, m), 2,22 (1H, m), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 2,97 - 3,18 (6H, m), 3,57 (3H, s), 3,85 (2H, m), 4,40 (1H, m), 4,78 (2H, m), 8,62 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,76 (1H, s)
LRMS: m/z 548 (M+l)+
Příklad 42
2-Cyklobutylmethyl-3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
- 123 Způsobem popsaným v příkladu 41 se ze sloučeniny z příkladu 7 a 2-methoxyethanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (64 %).
δ (CDC13): 1,01 (3H, t), 1,40 (3H, t) , 1,80 - 1,98 (5H, m), 2,05 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 3,00 (2H, m) , 3,15 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,83 (2H, t), 4,30 (2H, d), 4,76 (2H, t), 8,60 (IH, s), 8,96 (IH, d), 10,74 (IH, brs)
Příklad 43
3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(2-methoxy-l-methylethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Způsobem popsaným v příkladu 41 se z titulní sloučeniny z příkladu 9 a 2-methoxyethanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pěny (57 %). δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,38 (3H, t), 1,59 (3H, d), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,05 (6H, m), 3,22 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,72 (IH, m), 3,84 (2H, m) , 3,96 (IH, dd), 4,71 (IH, m), 4,78 (2H, m), 8,61 (IH, s), 8,97 (IH, s), 10,78 (IH, brs)
Příklad
3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxy-l-methylethoxy)sulfonyl)pyridin-3-yl]-2-(2-methoxyethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on a
- 124 Příklad 45
3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-( 2-methoxy-l-methylethoxy) sulf onyl) pyridin-3-yl ] -2- (2-methoxyethyl )-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
«
Směs titulní sloučeniny z příkladu 8 (250 mg, 0,48 mmol) a bis(trimethylsilyl)amidu draselného (480 mg, 2,41 mmol) v l-methoxy-2-propanolu (20 ml) se 18 hodin zahřívá na 120°C, poté ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 95 : 5. Získaná bílá pevná látka se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii na sloupci Chiralpak AD 250 za použití směsi hexanu a 1% diethylaminu v isopropylalkoholu v poměru 85 : 15 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu příkladu 44 (49 mg).
δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,50 (3H, m) , 2,42 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,06 (2H, m),’3,15 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,55 (3H, S), 3,64 (1H, m) , 3,76 (1H, m), 3,92 (2H, t), 4,45 (2H, t), 5,60 (1H, m) , 8,60 (1H, s), 8,90 (1H, s),
10,80 (1H, s)
LRMS: m/z 564 (M+l)+
Rovněž se získá sloučenina uvedená v nadpisu příkladu 45 (39 mg).
δ (CDC13): 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,50 (3H, d), 2,42 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,07 (2H, q), 3,16 (4H, m), 3,29 (3H,
125 • · · ♦ * · • · · ·· ····
s), 3,56 (3Η, S), 3,64 (1Η, m), 3,75 (1H, m) , 3,90 (2H, t), 4,45 (2H, t), 5,60 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,90 (1H, s),
10,80 (1H, s)
LRMS: m/z 564 (M+l)+ .'Příklad 46
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxy-l-methylethoxy)sulfonyl)pyridin-3-yl]-2-(2-methoxyethyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on a
Příklad 47
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxy-l-methylethoxy)sulfonyl)pyridin-3-yl]-2-(2-methoxyethyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Směs titulní sloučeniny z příkladu 3 (345 mg, 0,65 mmol) a bis(trimethylsilyl)amidu draselného (645 mg, 3,24 mmol) v 1-methoxy-2-propanolu (2,5 ml) se 16 hodin zahřívá na 110°C, poté ochladí a zředí ethylacetátem. Ethylacetátová směs se promyje vodným roztokem chloridu amonného a poté vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučního činidla. Získaný produkt se dále přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na sloupci Chiralpak AD 250 za použití směsi hexanu a 1% diethylaminu v isopropylalkoholu v poměru 85 : 15 jako elučního činidla.
126
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu příkladu 46 (17 mg), δ (CDC13): 1,02 (6H, m), 1,50 (3H, d), 1,81 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,00 (2H, m), 3,14 (4H, m), 3,28 (3H, s), 3,55 (3H, S), 3,62 - 3,78 (2H, m), 3,90 (2H, t), 4,44 (2H, t), 5,60 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,89 (1H, s), 10,80 (1H, s) LRMS: m/z 578 (M+l)+
Rovněž se získá sloučenina uvedená v nadpisu příkladu 47 (64 mg), δ (CDC13): 1,01 (6H, m), 1,48 (3H, d), 1,81 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,99 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,27 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,60 - 3,76 (2H, m), 4,87 (2H, t), 4,44 (2H, t), 5,59 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,86 (1H, s)
LRMS: m/z 578 (M+l)+
Příklad 48 a 49
3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxy-l-methylethoxy)pyridin-3-yl]-2-(2-hydroxyethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on a 5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3yl]-3-ethyl-2-(2-hydroxyethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Bis(trimethylsilyl)amid draselný (200 mg, 1,0 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 60 (120 mg, 0,2 mmol) v l-methoxy-2-propanolu (10 ml). Reakčnísměs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 90 : 10. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu příkladu 4.8 (8 mg).
S (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,50 (3H, d), 2,41 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,10 (7H, m), 3,58 (3H, s), 3,70 (2H, m), 4,20 (2H, m), 4,40 (2H, m) , 5,59 (1H, m), 8,61 (1H, d), 8,88 (1H, d), 10,90 (1H, s)
LRMS: m/z 550 (M+l)+
Rovněž se získá sloučenina uvedená v nadpisu příkladu 49 ve formě bílé pevné látky.
δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H, m), 2,87 (1H, brs), 3,02 - 3,19 (6H, m), 4,22 (2H, m), 4,42 (2H, t), 4,77 (2H, q), 8,62 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,66 (1H, S)
LRMS: m/z 506 (M+l)+
Příklad 50 '
2-(2-Ethoxyethyl)-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Bis(trimethylsilyl)amid draselný (359 mg, 1,8 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 70 (250 mg, 0,45 mmol) ve 2-methoxyethanolu (5 ml). Reakční směs se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakční směs ještě obsahuje
- 128 : :
«·· · • ·· ···« ·' ···· výchozí látku. K ochlazené reakční směsi se tedy přidá další bis(trimethylsilyl)amid draselný (90 mg, 0,45) a směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Produkt « se trituruje s etherem a pentanem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krystalické pevné látky (75 mg). Analýza pro ^25Η37Ν7Ο6δ: vypočteno: C 53,27, H 6,62, N 17,39, nalezeno: C 52,88, H 6,59, N 17,39 %.
δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,57 (5H, m), 3,06 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,42 (2H, q), 3,57 (3H, s), 3,85 (2H, t), 3,94 (2H, t), 4,44 (2H, t), 4,78 (2H, t), 8,61 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,78 (1H,S)
Příklad 51
2- ( iso-Butyl)-3-ethyl-5-[2-(2-methoxyethoxy)-5-(4-methy1piperazin-l-ylsulf onyl )pyridin-3-yl ]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Bis(trimethylsilyl)amid draselný (732 mg, 3,68 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 40 (985 mg, 1,84 mmol) ve 2-methoxyethanolu (20 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při 120°C, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě
129 (25 ml), pH vodného roztoku se 2M kyselinou chlorovodíkovou upraví na 2a vodný roztok se promyje ethylacetátem, zneutralizuje a odfiltruje se vyloučená sraženina. Pevná látka se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátoyý roztok se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt' se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (53 mg).
δ (CDC13): 0,97 (6H, d), 1,40 (3H, t), 2,28 (4H, m), 2,52 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,16 (4H, m), 3,57 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,10 (2H, d), 4,78 (2H, t), 8,61 (1H, d), 8,98 (1H, d), 10,79 (1H, s)
LRMS: m/z 534 (M+l)+
Příklad 52
2—(iso-Butyl)-3-ethyl-5-[5- (4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Bis(trimethylsilyl)amid draselný (1,85 g, 9,35 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 36 (1,0 g, 1,89 mmol) ve 2-methoxyethanolu (8 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá při 120°C, poté ochladí
130 a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodu (200 ml) a dichlormethan (200 ml). Vyloučená sraženina se odfiltruje a oddělí se vrstva. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 200 ml). Spojené organické roztoky se odpaří za sníženého tlaku. Krémově zbarvený pevný zbytek se spojí s odfiltrovanou sraženinou a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky (220 mg).
δ (CDC13): 0,95 (6H, d), 1,05 (3H, t), 1,40 (3H, d), 2,40 (3H, m), 2,55 (4H, m), 3,00 (2H, q), 3,10 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,85 (2H, t), 5,05 (2H, d) , 4,80 (2H, t), 8,60 (1H, s), 8,95 (1H, s), 10,80 (1H, s)
LRMS: m/z 549 (M+l)+
Příklad 53
2-Cyklobutylmethyl-3-ethyl-5-[2-(2-methoxyethoxy)-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-dJpyrimidin-7-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 52, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 41 a 2-methoxy ethanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě béžové pevné látky (31 %).
« ·.·%)·' ·
131 • · * * • I»· ·-* · *’’ ·’* * δ (CDC13): 1,41 (3H, t), 1,88 (4H, m) , 2,07 (2H, m) , 2,26 (3H, S), 2,52 (4H, m) , 3,00 (3H, m) , 3,15 (4H, m) , 3,57 (3H, s), 3,86 (2H, m), 4,33 (2H, d), 4,79 (2H, t), 8,62 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,75 (1H, s)
Příklad 54
5-[2-iso-Butoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(l-methylpiperidin-4-yl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 52 (90 mg, 0,156 mmol), bis(trimethylsilyl)amid draselný (156 mg, 0,78 mmol) a ethylacetát (14 mg, 0,156 mmol) v isopropylalkoholu (12 ml) se v uzavřené nádobě 6 hodin míchá při 130°C, poté ochladí a nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (60 ml). Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (60 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Pryskyřičný surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 92,6 : 6,6 : 0,6 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě béžové pěny (36 mg).
δ (CDC13): 1,01 (3H, t), 1,12 (6H, d), 1,39 (3H, t), 1,94 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,22 - 2,44 (6H, m), 2,55 (6H, m),
- 132
*i · «» 9 » · ·»' *·' * * • « ·» ·· -·
• « • * • · · ···· » * * ♦ A? ···
3,02 (4H, m) , 3,14 (4H, m) , 4,22 (1H, m) , 4,43 (2H, d), 8,60 <1H, d), 9,00 (1H, d), 10,54 (1H, s)
Příklady, 55 až 58
Sloučeniny obecného vzorce
kde obecné symboly'mají význam uvedený v následující tabulce, se vyrobí z vhodného karboxamidu a alkoholu podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 54.
133 ··* · 9 '9 ,*·> ··**
Př. R1 R3 Data
55 -CH, XJ n-Bu δ (CDCI3): 1,-02 (6H, m), 1,40 (3H, t), 1,57 (2H, m), 1,94 (4H, m), 2,16 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,41 (2H, q), 2,56 (6H, m), 3,03 (4H, m), 3,15 (4H, m). 4,22 (1H, m), 4,66 (2H, t), 8,62 (1H, d), 9,01 (1H,d), 10,55 (1H,s).
56 xCH, I ch3 .X~YCH3 ch3 δ (CDCI3) : 1,02 (3H, t), 1,12 (6H, d), 1,42 (3H, t), 2,31 (7H, rn), 2,42 (2H, q), 2,57 (4H, nr. 2,90 (2H, t), 3,06 (2H, q), 3,16 (4H, m), 4,384,47 (4H, m), 8,61 (1H, d), 9,01 (1H, d), 10,60 (1H,s).
57 \ -CH, I CH, n-Bu δ (CDCb) : 1,01 (6H, t), 1,40 (3H, t), 1,56 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,17 (2H, m),'2,21 (6H, s), 2,24 (2H, t), 2,40 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,06 (2H, q), 3,17 (4H, m), 4,37 (2H, t), 4,65 (2H, t), 8,61 (1H, d), 9,02 (1H, d), 10,59 (1H, s).
58 1 CH, CX δ (CDCI3) :1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,17 (2H, m), 2,21 (6H, s), 2,27 (2H, t), 2,40 (2H, q), 2,57 (4H, mj, 3.05 (2H, q), 3,17 (4H, m), 4,37 (2H, 5,77 (2H, s), 7,39 (3H, m), 7,52 (2H, m), 8,63 (1H, d), 9,01 (1H, d), 10,54 (1H,s).
Příklad 59
5-(2-n-Butoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-l-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-3-ethyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on a
134 to ··· tož . '·* · to (i (♦·’f to • >. · «•«j '»♦··
Příklad 60
5- [ 2-n-Butoxy-5- (4-ethylpiperazin-l-ylsulf onyl) pyridin-3-yl]-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-3-ethyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Hydrid sodný (13 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 0,33 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 59 (145 mg, 0,30 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml). Výsledný roztok se 30 minut míchá, načež se k němu přidá 2-chlor-N,N-dimethylacetamid (40 mg, 0,034 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, poté 16 hodin při 60°C, ochladí a smísí s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (2x15 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.
Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 96,5 : 3,5 jako elučního činidla a poté za použití směsi ethylacetátu a diethylaminu v poměru 90 : 10 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu příkladu 59 (20 mg).
δ (CDC13): 1,03 (6H, t), 1,41 (3H, t), 1,59 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,00 (5H, m), 3,15 (7H, m), 4,66 (2H, t), 5,44 (2H, s), 8,63 (1H, d), 9,10 (1H, d), 10,85 (1H, s)
135 «·· «ί ·“*« ν···< · · ‘»11·»
Ά .
9
0·9
Rovněž se získá sloučenina uvedená v nadpisu příkladu 60 (45 mg).
δ (CDC13): 1,01 (6H, t), 1,42 (3H, t), 1,55 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,00 (5H, m), 3,14 (7H, m), 4,64 (2H, t), 5,19 (2H, s), 8,61 (IH, d), 9,01 (IH, d), 10,58 (IH, s)
Příklad 61
5-[2-n-Butoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-{2-[methyl(methylsulfonyl)amino]ethyl}-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Trifluoroctové kyselina (1 ml) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 62 (76 mg, 0,117 mmol) v dichlormethanu (1 ml). Výsledný roztok se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se důkladně trituruje s etherem, vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se bílý prášek. K roztoku tohoto meziproduktu v dichlormethanu (2 ml) a triethylaminu (65 μί, 0,47 mmol) se přidá methansulfonylchlorid (20 μί, 0,26 mmol). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, smísí s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a extrahuje ethylacetátem (2 x 10 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořeč136 natým a odpaří za sníženého tlaku. Pryskyřičný surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 96 : 4 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě béžové pěny (30 mg).
δ (CDC13): 1,02 (6H, t), 1,42 (3H, t), 1,54 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,80 (3H, s), 3,13 (6H, m), 3,76 (2H, t), 4,52 (2H, t), 4,67 (2H, t), 8,62 (1H, d), 9,04 (1H, d), 10,68 (1H, s)
Příklad'62
5-[2-n-Butoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Způsobem popsaným v příkladu 61 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 67 a methansulfonylchloridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (34 %).
δ (CDC13): 1,01 (6H, t), 1,40 (3H, t), 1,55 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,42 (2H, -q), 2,57 (6H, m), 2,90 (3H, s), 3,01 - 3,18 (8H, m), 4,01 (2H, m), 4,42 (1H, m), 4,66 (2H, t), 8,62 (1H, d), 9,01 (1H, d), 10,60 (1H, s)
137 i « · 9 · *
Příklad 63
5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(4-nitrofenyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Bis(trimethylsilyl)amid draselný (134 mg, 0,67 mmol) se přidá k suspenzi titulní sloučeniny z preparativního postupu 49 (200 mg, 0,33 mmol) a ethylacetátu (50 μΐ, 0,51 mmol) v ethanolu (5 ml). Reakční směs se v uzavřené nádobě 12 hodin zahřívá na 120°C, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetátu a vodu a oddělí se vrstvy. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (10 mg).
δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,36 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,17 (6H, m), 4,78 (2H, q), 7,82 (2H, d), 8,42 (2H, d), 8,66 (1H, d), 9,07 (1H, d), 10,78 (1H, brs)
LRMS: m/z 583 (M+l)+
- 138
Příklad 64
2— ( 4-Aminofenyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Roztok titulní sloučeniny z příkladu 63 (100 mg, 0,17 mmol) v methanolu (2 ml) se přidá k suspenzi železného prachu (29 mg, 0,52 mmol) a chloridu amonného (45 mg, 0,85 mmol) ve vodě (2 ml). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 60°C, poté ochladí a přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky (93 mg).
& (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,26 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,03 (2H, q), 3,16 (4H, m), 3,94 (2H, s), 4,77 (2H, q), 6,78 (2H, d), 7,27 (2H, d), 8,63 (1H, d), 9,07 (1H, d), 10,66 (1H, s)
LRMS: m/z 553 (M+l)+
Příklad 65
5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfony1)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(4-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}-2,6-dihydro-7Hpyrazolof4,3-d]pyrimidin-7-on
139
Φ
Methansulfonylchlorid (15 μΐ, 0,19 mmol) se přidá k ledem chlazenému roztoku titulní sloučeniny z příkladu 64 (93 mg, 0,17 mmol) v pyridinu (2 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 90 minut míchá. Analýza chromatografií na tenké vrstvě ukáže, že směs ještě obsahuje výchozí látku. K reakční směsi se tedy přidá další methansulfonylchlorid (15 μΐ, 0,19 mmol). Reakční směs se další hodinu míchá, rozloží přídavkem vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Pevný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 jako elučního činidla a poté dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 1. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (36 mg).
δ (CDC13): 1,03 (3H, t), 1,34 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,14 (9H, m), 4,78 (2H, q), 6,92 (1H, s), 7,44 (2H, d), 7,58 (2H, d), 8,65 (1H, d), 9,07 (1H, d), 10,75 (1H, s)
LRMS: m/z 631 (M+l)+
140
Příklad 6 6
5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ěthyl-2-feny1-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on o=s=o
Pyridin (0,1 ml, 1,08 mmol) se přidá ke směsi titulní sloučeniny z preparativního postupu 58 (250 mg, 0,54 mmol), monohydrátu síranu měďnatého (145 mg, 0,72 mmol), benzenboronové kyseliny (132 mg, 1,08 mmol) a molekulárního síta 4A (392 mg) v dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se 4 dny míchá při teplotě místnosti a poté přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 97 : 3 : 0,5 jako elučního činidla a poté trituraci se směsí etheru a hexanu. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a překrystaluje ze směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (200 mg), δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,47 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,42 (2H, q), (4H, m), 3,10 (2H, q), 3,17 (4H, m), 4,76 (2H, q), 7,40 (1H, m), 7,51 (2H, m), 7,80 (2H, d), 8,67 (1H, d), 9,16 (1H, s), 10,90 (1H, s)
LRMS: m/z 538 (M+l)+
141
Příklad 67
2- ( 4-Kyanofenyl) -5- [ 2-ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-l-ylsulf cíny 1) pyr idin-3-yl ]-3-ethyl-2 ,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Q
Na směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 58 (100 mg, 0,22 mmol), monohydrátu octanu měďnatého (58 mg, 0,29 mmol), 4-kyanobenzenboronové kyseliny (63 mg, 0,44 mmol) a molekulárního síta 4A (156 mg) v pyridinu ( lml) a N-methylpyrrolidinu (1 ml) se působí mikrovlnným zářením při plném výkonu po dobu 3 x 10 sekund a poté 2 x 20 sekund.
Výsledná směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se......
přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Produkt se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a isopropylalkoholu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (45 mg).
δ (CDC13): 1,03 (3H, t), 1,49 (3H, t), 1,62 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,08 (2H,.q), 3,17 (4H, m), 4,58 (2H, q), 7,79 (2H, d), 8,14 (2H, d), 8,70 (IH, d), 9,16 (IH, d), 11,09 (IH, s)
LRMS: m/z 563 (M+l)+
142 ·* ♦
♦ ·♦·♦*
Příklad 68
Ditrifluoracetát 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl )pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(pyridin-2-yl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu
Tris(dihenzylidenaceton)dipalladium(0) (8 mg, 0,009 mmol), R-BINAP (8 mg, 0,013 mmol), terc-butoxid sodný (41 mg, 0,43 mmol) a 2-brompyridin (50 μΐ, 0,52 mmol) se přidají k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 58 (200 mg, 0,43 mmol) v toluenu (3 ml). Reakčni směs se 16 hodin zahřívá na 70°C, poté ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přefiltruje přes silikagel za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 80 : 20 jako elučního činidla. Produkt se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatograf ií s obrácenými fázemi za použití elučního gradientu acetonitril : 0,1% vodná kyselina trifluoroctová 5 : 95 až 85 : 15. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě, pevné látky (13 mg).
δ (CDC13): 1,36 (3H, t), 1,48 (3H, t), 1,57 (3H, t), 3,00 (2H, m), 3,14 (6H,'m), 3,70 (2H, m), 3,96 (2H, m), 4,77 (2H, q), 7,52 (1H, m), 8,16 - 8,26 (2H, m), 8,69 (1H, m), 8,92 (1H, d), 10,80 - 11,00 (1H, s)
LRMS: m/z 539 (M+l)+ «4
- 143
Příklad 69
Ditrifluoracetát 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(pyrazin-2-yl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu
Uhličitan česný (353 mg, 1,09 mmol) a poté 2-chlorpyrazin (100 μΐ, 1,12 mmol) se přidají k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 58 (500 mg, 1,08 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 120°C, poté ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 98 : 2 : 1 jako elučního činidla a dále vysokotlakou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi za použití elučního gradientu acetonitril : 0,1% vodná kyselina trifluoroctová 5 : 95 až 50 : 50. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (86 mg).
δ (CDC13): 1,38 (6H, 2t), 1,58 (3H, t) 2,98 - 3,22 (6H, m), 3,54 (2H, q), 3,76 (2H, m), 4,00 (2H, m), 4,78 (2H, q),
8,57 - 8,74 (3H, m), 8,98 (1H, d), 9,57 (1H, s)
LRMS: m/z 540 (M+l)+ • tototo
- 144 • ·· ·« · to φ · • to •to >to • to· • · » · « » · · • to ··
Příklad 70
Tirfluoracetát 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(thiazol-2-yl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkldu 69, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 58 a 2-bromthiazolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (7 %). δ (CD3ODj: 1,28 - 1,41 (6H, m) , 1,48 (3H, t), 3,20 - 3,34 (6H, m), 3,34 - 3,60 (6H, m) , 4,65 (2H, q), 7,59 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,58 (1H, d), 8,78 (1H, d)
LRMS: m/z 545 (M+l)+.......
2-(6-Chlorpyrimidin-4-yl)-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
····
145 • «··· β-Φ ·· • · · · • · · • · · ·· ·**·
Hydrid sodný (22 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 0,55 mmol) se přidá k ledem chlazenému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 58 (250 mg, 0,54 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Výsledný roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se k němu 4,6-dichlorpyrimidin (80 mg, 0,54 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při 65°C, ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Produkt se trituruje s dichlormethanem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve ’formě světle žluté pevné látky (5 mg).
δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,16 (4H, m), 3,62 (2H, q), 4,78 (2H, q), 8,40 (1H, s), 8,67 (1H, d), 8,97 (1H, s), 9,10 (1H, d), 10,79 (1H, s)
LRMS: m/z 574, 576 (M+l)+
Příklad
5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]’ pyrimidin-7-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 71, se ze sloučeniny z preparativního postupu 58 a 2-chlorpyrimidi- 146 ···:
• ···· ·· ···· nu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (8 %).
Analýza pro C24H2gN9O4S: vypočteno: C 53,42, H5,42, N 23,36,’ nalezeno: C 53,33, H 5,36, N 23,12 % δ (CDC13): 1,03 (3H, t), 1,37 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,31 (2H, qj, 2,58 (4H, m), 3,17 (4H, m), 3,55 (2H, q), 4,78 (2H, q), 7,42 (1H, m), 8,64 (1H, d), 8,95 (2H, d), 9,11 (1H, d), 10,73 (1H, s)
LRMS: m/z 540 (M+l)+
Příklad 73
5- [5-(4-Ethylpiperazin-l-yIsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Hydrid sodný (19 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 0,48 mmol) se přidá k ledově chladnému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 69 (200 mg, 0,41 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml). Výsledný roztok se 30 minut míchá a přidá se k němu 2-chlorpyrimidin (56 mg, 0,48 mmol). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zředí vodou a vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt' se přečistí sloupcovou chromatografií na
147
silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan :
: methanol 100 : 0 až 95 : 5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (31 mg).
δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,36 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,18 (4H, m), 3,50 (2H, q), 3,58 (3H, s), 3,88 (2H, t), 4,80 (2H, t), 7,42 (1H, m), 8,64 (1H, d), 8,95 (2H, d), 9,02 (lH,d), 10,82 (1H, s)
LRMS: m/z 570 (M+H)+
Příklad 74
2-(1,3-Benzoxazol-2-yl)-5-(5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) -2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Způsobem popsaným v příkladu 73 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 69 a 2-chlorbenzoxazolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (35 %).
δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,50 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,18 (4H, m), 3,59 (3H, s), 3,62 (2H, q), 3,87 (2H t), 4,80 (2H, t), 7,43 (2H, m), 7,64 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,65 (1H, d), 9,02 (1H, d), 10,98 (1H, s)
LRMS: m/z 609 (M+l)+
- 148
Příklad 75
3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-fenyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Bis(trimethylsilyl)amid draselný (294 mg, 1,47 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny z příkladu 66 (200 mg, 0,37 mmol) ve 2-methoxyethanolu (10 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 97 : 3 : 0,5 jako elučního činidla.
Produkt se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a isopropylalkoholu. Získá se požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (82 mg).
Analýza pro C27H35N7°5S: vypočteno: C 57,13, H 5,86, N 17,27, nalezeno: C 57,06, H 5,83, N 17,27 % δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,46 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,16 (2H, q), 3,17 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,84 (2H, t), 4,58 (2H, t), 7,38 (1H, m), 7,48 (2H, m), 7,80 (2H, m), 8,64 (1H, m), 9,09 (1H, m), 11,10 (1H, brs)
LRMS: m/z 568 (M+l)+ . ···; .· ···*
- 149
Příklad 76
5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-1-(2-methoxyethyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 57 (440 mg, 0,82 mmol) a bis(trimethylsilyl)amidu draselného (196 mg, 0,98 mmol) v ethanolu (15 ml) se v uzavřené nádobě 18 hodin zahřívá na 100°C, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (20 ml) a vodný roztok chloridu sodného (10 ml). Vrstvy se oddělí a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 95 : 5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (275 mg) .
δ (CDC13): 1, 02 (3H, t) >, 1, 60 (3H, t) i, 86 (2H, m) i, 2,29
(3H, s), 2,52 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,16 (4H, m), 3,35 (3H,
s), 3,87 (2H, t), 4,78 (4H, m) , 8,64 (1H, s), 9,09 (1H, s),
10,81 (1H, s)
LRMS: m/z 520 (M+l)+
• · ·
150
Příklad 77
5-[ 2-Ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-l-( 2-methoxyethyl) -1,6-dihydro-7H-pyrazolo[ 4,3-d] pyrimidin-7-on
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 56 (1,02 g, 1,9 mmol) a terc-butoxidu draselného (533 mg, 4,75 mmol) v ethanolu (40 ml) se v uzavřené nádobě 18 hodin zahřívá na 100°C, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a vodný roztok chloridu sodného (25 ml) a oddělí se vrstvy. Organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu ethylacetát : methanol 100 : 0 až 90 : 10. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky (698 mg).
Analýza pro C23H33N7°5S: vypočteno: C 53,16, H 6,40, N 18,87, nalezeno: C 53,00, H 6,39, N 18,87 % δ (CDC13): 1,03 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,00 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,35 (3H, s), 3,88 (2H, t), 4,78 (4H, m) , 8,63 (1H, s), 9,09 (1H, s), 10,83 (1H, s)
LRMS: m/z 520 (M+l)+
Příklad 78
2-Cyklobutylmethyl-3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(pyrrolidin-l-yl)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Směs titulní sloučeniny z příkladu 7 (200 mg, 0,38 mmol) a pentahydrátu síranu měďnatého (74 mg, 0,30 mmol) v pyrrolidinu (4 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 95 : 5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky (109 mg).
δ (CDC13): 1,04 (3H, m), 1,38 (3H, t), 1,90 (8H, m), 2,10 (2H, m), 2,37 - 2,68 (5H, m), 3,00 (2H, q), 3,14 (4H, m), 3,42 (4H, m), 4,32 (2H, d), 8,00 (1H, s), 8,58 (1H, s)
LRMS: m/z 555 (M+l)+
Příklad 79
2-Cyklobutyl-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on i
152
Směs sloučeniny z preparativního postupu 83 (440 mg, 0,83 mmol), bis(trimethylsilyl)amidu draselného (500 mg, 2,51 mmol) a ethylacetátu (100 μί, 1,0 mmol) v ethanolu (10 ml) se v uzavřené nádobě 18 hodin zahřívá na 120°C, poté ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 95 : 5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (263 mg).
δ (CDC13): 1,01 (3H, t), 1,35 (3H, t), 1,58 (3H, t), 1,96 (2H, m), 2,38 - 2,60 (8H, m), 2,98 (4H, m), 3,14 (4H, m), 4,76 (2H, q), 4,96 (IH, m), 8,61 (IH, d), 9,02 (IH, d),
10,59 (IH, s)
LRMS: m/z 516 (MH+)
Příklad 80
2-Cyklopentyl-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Bis(trimethylsilyl)amid draselný (450 mg, 2,25 mmol) se přidá k suspenzi sloučeniny z preparativního postupu 84 ( 243 mg, 0,45 mmol) v ethanolu (5 ml). Výsledná směs se v Reactivial24 hodin zahřívá na 100°C. Analýza chromatografií na tenké vrstvě ukáže, že reakční směs ještě obsahuje výchozí látku. Ke směsi se tedy přidá další bis(trimethylsilyl)amid draselný (250 mg, 1,25 mmol) a ethylacetát (3 kapky). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 111°C, ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná,vrstv se extrahuje ethylacetátem (2x). Spojené organické roztoky se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 2 : 98 jak oelučního činidla a triturací s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (55 mg).
Y NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1,02 (3H, t), 1,39 (3H, t) , 1,55 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,05 (2H, m) , 2,1-7 (2H, m) , 2,30 (2H, m), 2,40 (2H, g), 2,56 (4H, m) , 3,04 (2H, g), 3,16 (4H, m), 4,76 (2H, g), 4,82 (1H, m) , 8,61 (1H, s), 9,02 (1H, s),
10,55 (1H, s)
·.*
154
LRMS: m/z 530,8 (MH+)
Analýza pro C25H35N7O4S: vypočteno: C 56,69, H 6,66, N 18,51, nalezeno: C 57,17, H 6,65, N 18,14 %
Příklad 81
2-Cyklopentylmethyl-5-[ 2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Způsobem popsaným v příkladu 80 se ze sloučeniny z preparativního postupu 85 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (výtěžek 41 %).
1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1,01 (3H, t), 1,30 (4H, m), 1,40 (3H, t), 1,54 (5H, m), 1,70 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,56 (4H, m), 2,63 (1H, m), 3,02 (2H, q) , 3,12 (4H, m), 4,20 (2H, d), 4,74 (2H, q), 8,61 (1H, d), 9,03 (1H, d), 10,60 (1H, s)
LRMS: m/z 547,7 (MH+)
Příklad 82
2-Cyklohexyl-5- [ 2-ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-l-ylsulf onyl) pyridin-3-yl ] -3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[ 4,3-d ] pyrimidin-7-on
Způsobem popsaným v příkladu 80 se ze sloučeniny z preparativního postupu 86 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (výtěžek 35 %).
1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1,02 (3H, t),
m) , 1 ,58 (3H, t), 1,78 (1H, m), 1,98 (4H,
2,41 (2H, q), 2,55 (4H, m) , 3,05 (2H, q),
4,23 (1H, m) , 4,75 (2H, q) / 8,61 (lH,s),
(1H, s)
LRMS: m/z 548 ,8 (MH+)
1,30 - 1,50 (6H, m), 2,22 (2H, m), 3,16 (4H, m),
9,01 (1H, s), 10,54
Analýza pro C26H37N7O4S: vypočteno: C 57,44 H 6,86, N 18,03, nalezeno: C 57,23, H 6,96, N 17,54 %
Příklad 8 3
5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2-(2-ethoxyethyl)-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
'··
156
Bis(trimethylsilyl)amid draselný (256 mg, 1,28 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny z preparativního postupu 70 (170 mg, 0,30 mmol) a ethylacetátu (30 mg, 0,33 mmol) v ethanolu (5 ml). Reakčni směs se 6 hodin zahřívá na 130°C, ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Žlutý pevný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučního činidla. Získaný produkt se trituruje s isopropyletherem a přečistí sloupcovou chromatografii za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 90 : 10. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (20 mg).
1H NMR (CDC13, 400 MHz):. δ 1,00 (3H, t), 1,10 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,54 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,50 (4H, m), 3,05 (2H, q), 3,10 (4H, m), 3,40 (2H, q) , 3,90 (2H, t), 4,42 (2H, t), 4,70 (2H, q), 8,60 (1H, s), 9,00 (1H, s), 10,60 (1H, s)
LRMS: m/z 535 (MH+)
Analýza pro C24H35N7O5S: vypočteno: C 54,02, H 6,61, N 18,37, nalezeno: C 53,97, H 6,64, N 18,14 %
Příklad 84
5-[ 2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-. -3-ethyl-2- [ (1S ) -l-methyl-2-methoxyethyl) -2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
N
157 ··«· »«.
Bis(třimethylsilyl)amid draselný (2,10 g, 10,5 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 90 (1,20 g, 2,17 mmol) a ethylacetátu (200 μΐ, 2,02 mmol) v ethanolu (40 ml). Reakční směs se v uzavřené nádobě 6 hodin zahřívá na 130°C, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a neutralizuje přídavkem pevného uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické roztoky se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 99 : 1 až 96 : 4 a překrystaluje ze směsi etheru a pentanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (250 mg).
’ή NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1,02 (3H, t) , 1,39 (3H, t), 1,58 (6H, m), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,08 (6H, m), 3,22 (3H, s), 3,74 (IH, m), 3,98 (IH, m), 4,74 (3H, m), 8,62 (IH, d), 9,02 (lH,d), 10,58 (IH, s)
Analýza pro C24H35N7O5S: vypočteno: C 54,02, H 6,61, N 18,38, nalezeno: C 53,79, H 6,61, N 18,26 %
Příklad 85
5-[5-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-[(lR)-l-methyl-2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
O o
/
N • N
I*·
- 158
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 84 se ze sloučeniny z preparativního postupu 89 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krystalické pevné látky (výtěžek 17 %).
1H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 1,02 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,58 (6H, m), 2,40 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,08 (6H, m), 3,22 (3H, s), 3,70 (1H, m), 3,98 (1H, m), 4,72 (3H, m), 8,61 (1H, d), 9,02 (1H, d), 10,58 (1H, s)
LRMS: m/z 534,4 •(MH+)
Analýza pro C24H35N7O5S: vypočteno: C 53,67, H 6,62, N 18,27, nalezeno: C 53,67, H 6,62, N 18,27 %
Příklad 86
5-[5-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3 -ethyl-2-(3-methoxy-n-propyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-7-on
Bis(trimethylsilyl)amid draselný (145 mg, 0,72 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny z preparativního postupu 88 (200 mg, 0,36 mmol) v 3-methyl-3-pentanolu (4 ml).
Reakční směs se 10 hodin zahřívá na 130°C, ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se dvakrát přečistí sloupcovou e» ··
- 159 *
··»· ·»♦· chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu
a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučního činidla. Získá se
sloučenina uvedená v nadpisu (40 mg).
1H NMR (CDC13 , 400 MHz): δ 1,00 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,57
(3H, t), 2,20 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,60 (4H, m), 3,03 (2H,
q), 3,15 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,35 (2H, t), 4,40 (2H, t),
4,72 (2H, q), 8,60 (1H, s), 9,00 (1H, s), 10,60 (1H :, brs)
LRMS: m/z 535 (MH+)
Příklad 87
2-Cyklobutyl-3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) -2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl] - 2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d ] pyrimidin-7-on
N.
Směs sloučeniny z preparativního postupu 83 (238 mg, 0,45 mmol) a bis(trimethylsilyl)amidu draselného (450 mg, 2,25 mmol) ve 2-methoxyethanolu (5 ml) se 6 hodin míchá při teplotě zpětného toku, ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Oranžový olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou
- 160 ,!· ···* . · ·♦»« chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (150 mg).
1H NMR (CDC13, 300 MHz): & 1,00 (3H, t), 1,38 (3H, t), 1,85 - 2,05 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,45 (2H', m) , 2,54 (4H, m) , 2,90 - 3,05 (4H, m), 3,15 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,80 (2H,m ), 4,74 (2H, m), 4,95 (IH, m) , 8,60 (IH, s), 8,98 (IH, s), 10,75 (IH, s)
LRMS: m/z 546,4 (MH+)
Analýza pro C25H35N7O5S: vypočteno: C 55,03, H 6,47, N 17,97, nalezeno: C 54,53, H 6,59, N 17,77 %
Příklady 88 až 9 2
Sloučeniny obecného vzorce
N kde obecné symboly mají význam uvedený v následující tabulce, se vyrobí z odpovídajícího pyrazolkarboxamidu a 2-methoxyethanolu podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 87.
φ»··
161 φ
φ ·*· φ· φ
φ •
£>·· *··* .* ····
Př. Č. · R Výtěžek (%) Data
881 15 1Hnmr (CDCI3, 400MHz) δ : 0,43 (2H, m), 0,60 (2H, m), 0,80 (1H, m), 1,00 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 3,00 (2H, q), 3,07 (4H, m), 3,50 (3H, s), 3,80 (2H, m), 4,20 (2H, d), 4,78 (2H, m), 8,60 (ÍH, s), 8,97 (1H, s), 10,57 (1H, brs). Nalezeno: C, 52,68; H, 6,27; N, 17,19. C25H35N7O5S,H2O Vypoč.: C, 53,27; H, 6,26; N, 17,39%.
89* Cr' 39 ^Hnmr (COCI3, 400MHz) δ : 1,02 (3H, t), 1,38 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,00-2,19 (4H, m), 2,28 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,04 (2H, q), 3,16 (4H, m), 3,57 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,78 (2H, tj, 4,82 (1H, m), 8,61 (1H, d), 8,98 (1H, d), 10,73 (1H, s). LRMS : m/z 560,4 (MH+) Nalezeno: C, 55,30; H, 6,79; N, 17,49. C26H37N7O5S Vypoč.: C, 55,80; H, 6,66; N, 17,52%.
162
90* CT· 40 1Hnmr (CDCI3, 400MHz) 5 : 1,02 (3H, t), 1,32 (2H, m), 1,40 (3H, t), 1,58 <2H, m), 1,70 (4H, m), 2,40 (2H, q), 2,56 (4H, m), 2,62 (1H, m), 3,01 (2H, q), 3,16 (4H, m), 3,57 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,21 (2H, d), 4,79 (2H, t), 8,61 (ΪΗ, s), 8,98 (1H,s), 10,74 (1H.S). LRMS : m/z 574,8 (MH+) Nalezeno: C, 54,88; H, 6,89; N, 16,63. CzyHsgNyOsSjHžO Vypoč.: C, 54,80; H, 6,98; N, 16,57%.
91 u 46 1Hnmr (CDCfe, 400MHz) δ : 1,02 (3H, t), 1,38 (6H, m), 1,77 (1H, m), 1,98 (4H, m), 2,22 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,14 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,84 (2H, 1), 4,22 (1H, m), 4,78 (2H, t), 8,61 (1H, d), 8,98 (1H, d), 10,71 (1H,s).
92 CT' 21 ^nmr (CDCI3, 300MHz) δ : 1,00 (3H, 1), 1,40 (3H, t), 1,83 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,55 (6H, m), 3,06 (2H, q), 3,10 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,60 (2H, t), 3,80 (2H, t), 4,20 (2H, m), 4,48 (1H‘, m), 4,80 (2H, t), 8,60 (1H, s), 9,00 (1H, s), 10,80 (1H, s). LRMS : m/z 576,6 (MH+)
= navíc přečištění triturací s etherem = přečištění triturací s etherem • · · ·
163
Příklad 93
5- [ 2-n-Butoxy-5- (4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2- ( 2-methoxyethoxy)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidinon
Bis(trimethylsilyl)amid draselný (123 mg, 0,62 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny z preparativního postupu 27 (162 mg, 0,31 mmol) v n-butanolu. Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 120°C, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan methanol : 0,88 amoniak 98 : 2 : 0,2 až 95 : 5 : 0,5. Produkt se trituruje s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (78 mg) .
XH NMR (CDC13, , 300 MHz) : δ 1,03 (3H, t) , 1,41 (3H, t) , 1,54
(2H, m), 1,94 (2H, m), 2,28 (3H, s) , 2,51 ( 4H , m) , 3,07 (2H,
m) , 3,14 (4H, m) , 3,30 (3H, s) , 3,95 (2H, t) , 4,46 (2H, t) ,
4,67 (2H, t), 8,63 (1H, m) , 9,04 (1H , π) , 10, 60 (1H , m)
Analýza pro C24H35N7O5S: vypočteno: C 53,64, H 6,64, N 18,15, nalezeno: C 54,02, H 6,61, N 18,37 %
- 164
Příklad 94
3-Ethyl-5-[2-(2-methoxyethoxy)-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2-[(1S)-1-methylpropyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[ 4-, 3-d]pyrimidinon
n
Bis(trimethylsilyl)amid draselný (960 mg, 4,8 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny z preparativního postupu 93 (500 mg, 0,96 mmol) ve 2-methoxyethanolu (15 ml). Reakční směs se 5 hodin zahřívá na 130°C, ochladí, rozdělí mezi ethylacetát a vodu a zneutralizuje pevným hydrogenuhličitanem sodným. Vrstvy se oddělí a orgnická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za,sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan :
: methanol 99 : 1 až 96 : 4. Olejovitý zbytek se trituruje s
etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě
bílého prášku (170 mg). 1H NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 0 ,80 (3H, t), 1,40 (3H, t) , 1,60
(3H, d), 1,90 (IH, m), 2,20 (lH,m ), 2,22 (3H, s), 2,50 (4H,
m), 3,00 (2H, m), 3,10 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,80 (2H, m) ,
4,40 (IH, m), 4,80 (2H, 10,70 (IH, s) m) , 8,60 (IH , s), 9,00 (IH , s) ,
- 165
LRMS: m/z 534,6 (MH+)
Analýza pro C24H35N7O5S: vypočteno: C 54,08, H 6,71, N 18,40, nalezeno: C 54,20, H 6,68, N 18,39 % [a]D +26,0° (c ;= 0,1, methanol)
Příklad 9 5
3-Ethyl-5-[2-(2-methoxyethoxy)-5-(4-methylpiperazin-l-ylsul fonyl)pyridin-3-yl]-2-[(IR)-1-methylpropyl]-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidinon
SO, i
.bk
Způsobem popsaným v příkladu 94 se ze sloučeniny z preparativního postupu 94 a 2-methoxyethanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (23 %). 2H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 0,80 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,60 (3H, d), 1,90 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,50 (4H m), 3,00 (2H, m), 3,10 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,80 (2H,m), 4,40 (1H, m), 4,80 (2H, m), 8,60 (1H, s), 9,00 (1H, s), 10,70 (1H, s)
LRMS: m/z 534,6 (MH+)
166
Příklad 96
2-n-Butyl-3-ethyl-5-[2-(2-methoxyethoxy)-5-(4-methylpiperazin -1-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidinon
Způsobem popsaným v příkladu 95 se ze sloučeniny z preparativního postupu 91 a 2-methoxyethanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (výtěžek 54 %). TH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 0,95 (3H, t) , 1,40 (5H, m) , 1,97 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,58 (4H, m) , 3,01 (2H, q), 3,18 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,85 (2H, t), 4,28 (2H, t), 4,78 (2H, t), 8,62 (1H, d), 8,98 (1H, d), 10,75 (1H, s)
LRMS: m/z 535 (MH+)
Příklad 97
2-Cyklopropylmethyl-3-ethyl-5-[2-(2-methoxyethoxy)-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulf onyl )pyridin-r3-yl] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidinon
··
Způsobem popsaným v příkladu 95 se ze sloučeniny z preparativního postupu 92 a 2-methoxyethanolu vyrobí slouče nina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (výtěžek 41 %). 1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 0,46 (2H, m), 0,62 (2H, m), 1,40 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,50 (4H, m) , 3,05 (2H, q), 3,16 (4H m), 3,57 (3H, s), 3,84 (2H, t), 4,20 (2H, d), 4,58 (3H, t), 8,61 (1H, d), 8,98 (1H, d), 10,77 (1H, s)
LRMS: m/z 532,2 (MH+)
Příklad98
2-Cyklobutylmethyl-3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfo nyl)-2-(tetrahydro-2-furylmethoxy)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro
-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidinon
- 168 « » 9 · 1 • · · • · · • «> · · · ·
Směs sloučeniny z příkladu 7 (200 mg, 0,38 mmol) a bis(trimethylsilyl)amidu draselného (371 mg, 1,86 mmol) v tetrahydrofurfurylalkoholu (2,5 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan :
: methanol 100 : 0 až 90 : 10. Produkt se překrystaluje z etheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (20 mg).
1H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 1,01 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,75 - 2,18 (10H, m), 2,40 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,00 (3H, m), 3,15 (4H, m), 3,88 (1H, m), 4,16 (1H, m), 4,30 (2H, d), 4,38 (1H, m), 4,59 (1H, m), 4,75 (1H, m), 8,60 (1H, d), 8,98 (1H, d), 10,73 (1H, s)
LRMS: m/z 587 (MH+)
Příklad 99
3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy ) pyr idin-3-yl ] -2- ( 2-methoxyethoxy)-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidinon
169 • ·· ·· ·· ·♦ · · · · · • · · · · • ♦ · · · · · · · · •99 99·· · ·’ ····
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 98, se ze sloučeniny z příkladu 8 a 2-methoxyethanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky.
1H NMR (CDC13 , 300 MHz): δ 1,02 (6H, m), 1,84 (2H, m) , 2,42 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,01 (2H, t), 3,15 (4H, m), 3,29 (3H, s), 3,88 (2H, m), 4,44 (2H, t), 4,78 (2H, t), 8,61 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,76 (1H, s)
LRMS: m/z 564 (MH+)
Příklad 100
5-[ 2-Ethoxy-5- ( 4-isopropylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl] -3-ethyl-2-( 2-methoxyethyl) -2,6-dihydro-r7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidinon
Dusitan sodný (116 mg, 1,68 mmol) se přidá k ochlazenému (-20°C) roztoku aminu z preparativního postupu 82 (400 mg, 1,12 mmol) v kyselině octové (5 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (5 ml). Vzniklý roztok se během 4 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti, znovu ochladí na -15C a přidá se k němu kapalný oxid siřičitý (3 ml) a poté roztok chloridu měďnatého (450 mg, 3,34 mmol) ve vodě (2 ml). Vzniklý roztok se 2 hodiny míchá, poté nechá zahřát na • 0» ·
170
teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky předestiluje s toluenem. Produkt se rozpustí v ethanolu (5 ml), a k výslednému roztoku se přidá N-isopropylpiperazin (500 μΐ, 3,56 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 96 : 4 : 0,5 jako elučního činidla. Světle žlutá pevná látka se překrystaluje ze směsi isopropyletheru a dichlormethanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (211 mg).
FH NMR (CDC13, 300 MHz): δ 1,00 (6H, 2xs) , 1,40 (3H, t),
1,56 (3H, t), 2,60 (4H, m) , 2,66 (1H, m), 3,08 (6H, m), 3,27 (3H, s), 3,92 (2H, t), 4,45 (2H, t), 4,75 (2H, q), 8,61 (1H, d), 9,02 (1H, d), 10,61 (1H, s)
LRMS m/z 534,5 (MH+)
Analýza pro C24H35N7O5S: vypočetno: 54,02, H 6,61, N 18,37, nalezeno: C 54,00, H 6,69, N 18,24
Příklad 101
5-[ 2-Ethoxy-5- ( 4-n-propylpiperazin-l-ylsulfonyl )pyridin-3-y 1) -3-ethyl-2- ( 2-methoxyethyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidinon so.
• ·· ·
- 171 Způsobem popsaným v příkladu 100 se z aminu z preparativního postupu 82 a n-propylpiperazinu (připraveného z hydrobromidové soli za přítomnosti nadbytku triethylaminu) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 21 %).
1H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 0,84 (3H, t) , 1,40 (3H, t), 1,55 (5H, m), 2,30 (2H,m ), 2,55 (4H, m), 3,08 (6H, m), 3,28 (3H, s), 3,94 (2H, t), 4,44 (2H, t), 4,75 (2H, q), 8,62 (1H, d), 9,03 (1H, d), 10,61 (1H, s)
LRMS: m/z 534,4 (MH+)
Příklad 102
Ethylacetátový solvát l-(6-Ethoxy-5-[3-ethyl]-6,7-dihydro-2(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl)-4-ethylpiperazinu
Za účelem přípravy sloučeniny z příkladu 8 se směs N-[3-karbamoyl-5-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinsulfonyl)nikotinamidu (1,18 kg, 2,2 mol), terc-butoxidu draselného (500 g, 4,4 mol) a ethylacetátu (193 g) v ethanolu (11,8 litru) 20 hodin zahřívá na 120°C a poté zkoncentruje za sníženého tlaku, oddestiluje se asi 10 litrů rozpouštědla. Ke zbytku se přidá voda (2,91itru a k vodné směsi se za míchání při teplotě místnosti přidává kyselina chlorovodíková, dokud její pH nedosáhne 7,5, načež se k ní přidá ethylacetát (7,5 litru).
to toto · • ·
- 172 »·* ···
Výsledná dvoufázová směs se zahřeje na 55’C. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dalším ethylacetátem (3,0 litru). Spojené organické fáze se destilací za sníženého tlaku zkoncentruji na konečný objem asi 4 litry. Vysrážená pevná látka se nechá granulovat 1 hodinu při 5°C, odfiltruje, promyje ethylacetátem (1,2 litru) a vysuší za vakua. Získá se 1-(6-ethoxy-5-[3-ethyl]-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl)-4-ethylpiperazin ve formě žluté krystalické pevné, látky (877 g, 78 %) o teplotě tání 157°C. Analýza pro C23H33N7°5S·0’2 H2C5CO2CH3: vypočteno: C 53,21, H 6,49, N 18,25, nalezeno: C 52,65, H 6,46, N 17,76 % δ (CDC13): 1,07 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,61 (3H, t), 2,44 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,08 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,32 (3H s), 3,92 (2H, q), 4,48 (2H, q), 4,77 (2H, q), 8,65 (1H, d) , 9,06 (1H, d). Spektrum také vykazuje signály, které odpovídají sloučenině solvatované ethylacetátem.
LRMS: m/z 520 (M+l)+
Příklad 103
1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo -2H-pyrazolo[4,3-d]pyridmidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin
173 • ···· ·· • · « · <·' • · · · * · · ·· ····
Předloží se 10 g (0,019 mol) sloučeniny z příkladu 8 a příkladu 102, ethylacetátového solvátu l-(6-ethoxy-5- [ 3-ethyl ] -6,7-dihydro-2- (2-methoxyethyl) -7-oxo-2H-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-5-yl ] -3-pyridylsulfonyl) -4-ethylpiperazinu a poté 12 ml/g (tedy 120 ml) 16% vody v ethylalkoholu. Výsledná suspenze se zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný roztok se zkoncentruje za atmosférického tlaku oddestilováním 6 ml/g (tedy 60 ml), poté ochladí na teplotu místnosti. Při 40°C dojde ke krystalizaci. Získaná suspenze se ochladí na 5 až 10°C a 30 minut nechá granulovat. Sraženina se odfiltruje a promyje ethylacetátem (2 ml/g, tedy 20 ml). Vlhká pevná látka se vysuší přes noc za vakua při 55 až 60°C.
Získá se bílá krystalická pevná látka (7,6 g, 76 %) o teplotě tání 162 až 165°C.
δ (CDC13): 1,05 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,43 (2H, q), 2,57 (4H, t), 3,09 (2H, t), 3,15 (4H, t), 3,30 (3H, s), 3,93 (2H, t), 4,48 (2H, t), 4,90 (2H, q), 8,65 (IH, d), 9,05 (IH, d), 10,65 (IH, s)
Při způsobu podle příkladu 103 je pro přípravu sloučeniny z příkladu 8 a 102 možno použít vody a farmaceuticky vhodných alkoholů, jako methanolu, ethanolu, propylalkoholu, butanolu a jejich směsí.
Příklad 104
Benzensulfonátová sůl 1-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-( 2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin
Předloží se 170 g (0,33 mol) sloučeniny z příkladu 103, 1-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyridmidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl} -4-ethylpiperazinu, a poté 4% (obj.) voda v butanonu (1,7 litru). Výsledná směs se zahřívá ke zpětnému toku. Benzensulfonová kyselina (53 g, 0,33 mol) se rozpustí ve vodě (23 ml). Výsledný 70% hmotn. roztok se během 30 minut přidá k refluxujícímu roztoku. Odežene se 5,3 ml/g (0,9 litru) 2-butanonu, který se nahradí a výsledná suspenze se ochladí. Suspenze se ochladí na 5 až 10°C, nechá granulovat po dobu 2 hodin a přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje 2 ml/g (0,3 litru) 2-butanonu. Sůl se vysuší přes noc za vakua při 55 až 60°C. Získá se bílá krystalická pevná látka (215 g, 96,4 %) o teplotě tání 242 až 244°C.
δ (DMSO): 1,17 (3H, t), 1,28 (3H, t), 1,35 (3H, t), 2,73 (2H, q), 2,97 (2H, q), 3,2 (3H, s), 3,58 (2H, t), 3,78 (3H, t), 3,81 (2H, t), 4,49 (2H, t), 4,51 (2H, q), 7,29 - 7,33 (3H, m), 7,57 - 7,60 (2H, m), 8,28 (1H, d), 8,73 (1H, d), 9,13 (1H, s), 11,90 (1H, s)
Práškový rentgenový difrakční obrazec (PXRD) této soli o teplotě tání 242 až 244'C se stanoví za použití práškového rentgenového difraktometru Siemens D5000 vybaveného
- 17S·théta-théta goniometrem, automatickou štěrbinou pro rozptyl, sekundárním monochromátorem a scintilačním čítačem. Vzorek rotuje, přičemž je ozařován rentgenovým zářením měď K-alfal (vlnová délka 0,15046 nm) filtrovaným přes grafitový monochromátor (lambda = 0,15405 nm) a rentgenová trubice pracuje při 40 kV/Ma. Hlavní píky (ve stupních théta) PXRD obrazce jsou uvedeny v tabulce I.
- 17*6:
J • ·1 • ·· ·
Tabulka I
Úhel 2 théta Intenzita hel 2 théta Intenzita hel 2 théta Intenzita
(’) (Z) (°) (7=) (’) (Z)
4,208 8,6 22,294 91,9 34,952 5,5
7,292 52,5 22,708 13,4 35,497 5,6
8,153 12,6 23,414 12,6 35,830 5,4
8,422 23,682 4/7 36,507 4,5
9,426 10,2 24,132 4,6 36,816 8,4
10,957 100,0 24,361 13,3 37,047 16,0
12,645 11,4 24,554 12,9 37,641 5,5
14,150 18,6 24,844 6,9 38,362 8,7
14,639 3,1 24,902 7/6 38,582 17,7
14,928 2,7 25,444 15,2 39,203 8,8
15,080 4,9 > 25,854 43,0 40,549 7,8
15,363 1,8 26,054 16,4 41,277 6/7
16,070 4,5 26,369 12,5 41,487 11,9
16,245 5,4 27,016 9,5 42,376 Μ
16,351 11,4 27,706 4/8 42,759 7,1
16,892 33,9 28,302 7/2 43,450 co ~o
17,554 35,1 28,504 10,9 44,400 4,5
18,178 11,8 28,998 4,0 45,043 8,3
18,562 3^2 29,615 16,1 45,888 6,2
18,903 3,0 30,197 5/2 46,393 6,2
19,174 3,1 31,039 12,5 46,897 7,3
19,591 31,6 31,445 7,7 48,197 7/8
20,392 43,3 32,094 6,5 48,373 V
20,598 6,8 32,611 6,4 49,163 5,3
20,965 12,8 32,734 9,3 50,501 6,0
21,136 7,8 33,014 6,5 50,619 5,9
21,485 32,9 33,110 7,2 52,248 14.6
- 177?*· ·· ·
··· ··«
22,000 24,0 33,740 3,5 52,746 5,7
34,255 3,4 54,668 5,1
Stejná benzensulfonátová sůl, která je definována XRD obrazcem uvedeným v tabulce 1, je-li připravena alternativními způsoby, může mít teplotu tání v rozmezí od 235 do 246 °C (měřeno za použití Perkin Elmer DSC 7 při rychlosti zahřívání 20°C/min).
Příklad 104 p-Toluensulfonátová sůl l-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazinu
Naváží se 5 g (0,0096 mol) sloučeniny z příkladu 103, 1-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazinu, k němuž se přidá 10 ml/g (50 ml) ethyl• ti • ti
- 17F*-·
alkoholu. Vzniklá směs se zahřívá ke zpětnému toku a během 15 sekund se k ní přidá 1,86 g (0,0097 mol) p-toluensulfonové kyseliny rozpuštěné v 10 ml ethanolu. Výsledný roztok se nechá zchladnout a poté granulovat 1 hodinu při teplotě nižší než teplota místnosti. Vzniklá suspenze se přefiltruje a promyje 3 ml/g (15 ml) ethanolu. Oddělená sůl se suší přes noc za vakua při 55 až 60°C. Získá se bílá krystalická pevná látky (6,12 g, 92,3 %) o teplotě tání 208'C. δ (DMSO): 1,18 (3H, t), 1,28 (3H, t), 1,36 (3H, t), 2,28
(3H, s) , 2,78 (2H, g), 2,99 (2H, g), 3,23 (4H, t), 3,25 (3H,
s) , 3,55 (2H, t), 3,80 (2H, t) , 3,82 (2H, t), 4,51 (2H, t) ,
4,53 ( 2H, - q), 7,11 (2H, d), 7,47 (2H, d), 8,30 (1H, d), 8,73
(1H, d), 9,2 (1H, s), 11,90 (1H, s)
Příklad 105 (+)-Kafrsulfonátová sůl 1-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro2—(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazinu
Naváží se 3 g (0,006 mol) sloučeniny z příkladu 103, l-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}- i7§:·· *·««
-4-ethylpiperazinu, k němuž se přidá 4% (obj.) butanon ve vodě v dávce 10 ml/g (30 ml). Vzniklá směs se zahřívá ke zpětnému toku a během doby kratší než l minuta se k ní přidá 1,48 g (0,006 mol) (+)-kafrsulfonové kyseliny rozpuštěné v 5 ml 2-butanonu a 1 ml vody. Ze směsi se azeotropicky oddestiluje 3,3 ml/g (10 ml) a vzniklý roztok se ochladí. Přibližně při 45°C dojde ke krystalizaci. Výsledná suspenze se ochladí na 5 až 10°C, nechá 0,5 hodiny granulovat a přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje 5 ml/g (5 ml) 2-butanonu. Získaná sůl se vysuší přes noc za vakua při 55 až 60°C. Získá se bílá krystalická pevná látka (3,4 g, 77 %) o teplotě tání 222 až 225°C.
δ (DMSO): 0,75 (3H, s), 1,03 (3H, s), 1,18 (3H, ť) , 1,28
(3H, t) , 1,36 (3H, t), 1,20 - 1,40 (2 H, m) , i, 79-1 ,98 (3H,
ro) , 2,2 - 2,3 (1H, ro) , 2,5 - 2,62 (2H , m) , 2,7 8 (2H, q),
2,99 (2H, q), 3,02 (1H, d), 3,23 (4H, t), 3,25 (3H, S) , 3,55
(2H, t) , 3,79 (2H, t), 3,82 (2H, t), 4,51 (2H, t) , 4 , 50 (2H,
q), 8,29 (1H, d), 8,73 (1H, d), 9,33 (1H, s) , 11,85 (1H, s)
P ř i k lad 1 0 6
(+/-)-Kafrsulfonátová sůl l-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro — 2— ( 2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfony1}-4-ethylpiperazinu
- 180·*- *
Naváží se 17 g (0,033 mol) sloučeniny z příkladu 103, 1-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazinu, k němuž se přidá ethanol v dávce 10 ml/g (170 ml). Vzniklá směs se zahřívá ke zpětnému toku a okamžitě se k ní přidá 7,75 g (0,035 mol) racemické kafrsulfonové kyseliny rozpuštěné v ethanolu (30 ml). Vzniklý roztok se nechá zchladnout a při 65 až 66°C dojde ke krystalizací. Výsledná suspenze se ochladí na 5 až 10 °C, 1 hodinu nechá granulovat a přefiltruje. Pevná látka se promyje 3 ml/g (51 ml) ethanolu. Získaná sůl se suší přes za vakua při 55 až 60°C. Získá se bílá krystalická pevná látky (22,1 g, 89,8 %)
δ (DMSO): 0,75 (3H, s), 1,03 (3H, s), 1,18 (3H, t), 1,28
(3H, t) , 1,36 (3H, t), 1,20 - 1,40 (2H, m), 1,79 - 1,98 (3H,
mú) , 2,2 - 2,3 (1H, m), 2,5 - 2,62 (2H, m) , 2,78 (2H, q),
2,99 (2H, q), 3,02 (1H, d), 3,23 (4H, t), 3,25 (3H, t), 3,55
(2H, t) , 3,79 (2H, t), 3,82 .(2H, t) , 4,51 (2H, t), 4,50(2H,
q) / 8,29 (1H, d) , 8,73 (1H, d), 9,33 (1H, s), 11,85 (1H, s)
P ř íklad 107
Ethansulfonátová sůl 1-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazinu
- 181* ·* *.·
Naváží se 5 g (9,6 mmol) sloučeniny z příkladu 102, 1- {6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7 -oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazinu, k němuž se přidá ethanol v dávce 10 ml/g (0,05 litru). Vzniklá směs se zahřívá ke zpětnému toku. K refluxujícímu roztok se přidá 1,1 g (10,5 mmol) ethansulfonové kyseliny zředěné 2 ml ethanolu. Vzniklá suspenze se ochladí a při 26 až 30°C dojde ke krystalizací. Suspenze se nechá granulovat a přefiltruje. Pevná látka se promyje 2 ml/g (0,01 litru) ethanolu. Oddělená sůl se suší přes noc za vakua při 55 až 60°C. Získá se bílá krystalická pevná látka (5,2 g, 86,1 %) o teplotě tání 205 až 210°C.
δ (CDC13): 1,16 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,41 (3H, t), 1,52 (3H, t), 2,73 (2H, q), 3,03 (2H, t), 3,09 (2H, q), 3,16 (2H,
t), 3,30 (3H, s), 3,35 (2H, t), 3,65 (2H, t), 3,89 (2H, t),
3,90 (2H, q), 4,46 (2H, t), 4,71 (2H, q), 8,63 (1H, d), 8,71 (1H, d), 10,76 (1H, s), 11,29 (1H, s)
Biologická aktivita
Následující tabulka ilustruje in vitro aktivitu různých sloučenin podle vynálezu, jako inhibitorů cGMP PDE5, jakož i jejich selektivitu pro cGMP PDE5 oproti.cGMP PDE6.
Hodnoty IC50 pro cGMP PDE5 byly stanoveny zkouškou na tkáni lidského corpus cavernosum a hodnoty IC5Q pro cGMP PDE6 zkouškou na tkáni hovězí retiny. Poměr selektivity pro cGMP PDE5 oproti cGMP PDE6 je založen na poměru IC^q pro PDE5/IC50 pro PDE6.
• 4 9 9 9 • · 9 9 4 4 9 4 - 18 2 '*- : 9 49 ··- ·-· « 9 V 9 «1 «’ '«·· 4 4 9· » 9 9 9 9 ·' » •9 9 * * * <9 9 9'9'·4 4· «Λ ·>··♦
Tabulka
Příklad IC50 (nM) Selektivita
(PDE5/PDE6)
5 1,0 —
8 1,68 223,8
17 0,90 254,1
22 6,4 325,3
24 1,52 134,9
27 0,85 161
53 1,09 -
60 0,45 343,7
Preparativní postup 1
3-Ethyl-l-(2-methoxyethyl) -4-nitropyrazol-5-karboxamid a
Preparativní postup 2
3-Ethyl-2-(2-methoxyethyl)-4-nitropyrazol-5-karboxamid
Směs 3-ethyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxamidu (WO
9849166) (1,7 g, 8,8 mmol), 2-bromethylmethyletheru (0,85 * ml, 8,85 mmol) a uhličitanu česného (2,9 g, 9,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se 20 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (125 ml) a vodný chlorid sodný (100 ml). Fáze se oddělí a organická vrstva se vysuší síranem
- 183 sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu preparativního postupu 1 (831 mg), δ (DMSO-d6): 1,19 )3H, t), 2,82 (2H, q), 3,20 (3H, s), 3,68 (2H, t), 4,22 (2H, t), 8,18 (1H, s), 8,38 (1H, s)
LRMS: m/z 260 (M+18)+, a titulní sloučenina z preparativního postupu 2 (793 mg), δ (CDC13): 1,18 (3H, t) , 2,98 (2H, q), 3,22 (3H, s), 3,70 (2H, t), 4,28 (2H, t), 7,65 (1H, s), 7,94 (1Ή, s)
LRMS: m/z 243 (M+l)+
Preparativní postup 3
1-( 2-Methoxyethyl)-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid a
Preparativní postup 4
2- ( 2-Methoxyethyl)-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid
Směs 4-nitro-3-n-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamidu (WO 9849166) (7,3 g, 37,0 mmol), 2-bromethylmethyletheru (3,85 ml, 41,0 mmol) a uhličitanu česného (24,0 g, 74,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (300 ml) se 4 hodiny zahřívá na 70°C, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodný chlorid sodný (100 ml). Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické roztoky • ·»ό <* '* *' . **
0« * ·* «►- * *, Λ4· ·0 0 0 · * ·0 0 0* > · · t · '0 ·* 0 .,· ··· ·’ 0<··*·· «·».· * - 184 se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s etherem. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší, čímž se získá určité množství N2 isomeru. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu ethylacetát : methanol 100 : 0 až 99 : l. Produkt uvedený v nadpisu preparativního postupu 3 se suspenduje v etheru, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu preparativního postupu 3 (1,07 g).
(CDC13): 1,00 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,88 (2H, t), 3,35 (3H, s), 3,78 (2H, t), 4,47 (2H, t), 6,06 (1H, s), 7,24 (1H, s)
LRMS: m/z 257 (M+l)+
Dále se získá N2 isomer (z preparativního postupu 4) (celkem 3,85 g).
δ (DMSO-dg): 1,04 (3H, t), 1,68 (2H, m), 2,98 (2H, t), 3,30 (3H, s), 3,79 (2H, t), 4,29 (2H, t), 5,85 (1H,S ), 7,35 (1H, s)
Preparativní postup 5
2-(2-{[terc-Butyl(dimethylsilyl)oxy}ethyl)-3-ethyl-4-nitropyrazol-5-karboxamid
Směs 3-ethyl-4-nitro-lH~pyrazol-5-karboxamidu (WO 9849166) (4,9 g, 26,6 mmol), uhličitanu česného (21,0 g,
64,5 mmol) a (2-bromethoxy)terc-butyldimethylsilanu (7,0 g, 29,0 mmol) v acetonitrilu (400 ml) se 20 hodin míchá při 80°C, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (100 ml). Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje vodou (3 x 50 ml),
- 185' vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla a poté elučního gradientu pentan : ethylacetát 50 : 50 až 0 : 100.
Získá se určité množství požadované sloučeniny.
Surový produkt obsahující NI isomer i N2 isomer se trituruje s pentanem. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (celkem 1,7 g).
δ (CDC13): -0,05 (6H, s), 0,81 (9H, s), 1,28 (3H, t), 3,08 (2H, q), 4,03 (2H, t), 4,24 (2H, t), 5,80 (lH,s), 7,34 (IH, s) LRMS: m/z 343 (M+l)+
Preparativní postup 6 terc-Butyl-3-jod-l-azetidinkarboxylát
Směs terc-butyl-3-[(methylsulfonyl)oxy]-1-azetidinkarboxylátu (Synlett, 1988, 379) (5,0 g, 19,9 mmol) a jodidu draselného (16,5 g, 99,4 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se 42 hodin zahřívá na 100°C, ochladí a rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky předestiluje s xylenem. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,26 g).
δ (CDC13): 1,43 (9H, s), 4,28.(2H, m), 4,46 (IH, m), 4,62 (2H, m)
LRMS: m/z 284 (M+l)+
- 186 :-
!< toto to ·' <9 'to ♦· to
-9:9 9 9 99 9 ' · »? 999 9
Preparativní postup 7 terc-Butyl-3-[3- (aminokarbonyl)-5-ethyl-4-nitropyrazol-l-yl]-l-azetidinkarboxylát
Směs 3-ethyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxamidu (WO 9849166) (6,59 g, 35,8 mmol), uhličitanu česného (12,25 g, 37,6 mmol) a titulní sloučenina z preparativního postupu 6 (10,3 g, 37,6 mmol) v N,N-dimethylformamidu (60 ml) se 3 dny zahřívá na 60°C, poté ochladí a nalije do 2% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (250 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (1 x 230 ml, 1 x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu ethylacetát : pentan 50 : 50 až 100 : 0. Získá se NI isomer (5,0 g) a sloučenina uvedená v nadpisu preparativního postupu 7.
δ (CDC13): 1,25 (3H, t), 1,46 (9H, s), 2,96 (2H, q) , 4,37. (2H, m), 4,44 (2H, m), 5,06 (1H, m), 5,82 (lH,s), 6,63 (1H, s)
Preparativní postup 8
Benzyl-2-[3-(aminokarbonyl)-5-ethyl-4-nitropyrazol-l-yl ] ethyl(methyl)karbamát o
187
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 7, se z 3-ethyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxamidu (WO 9849166) a 2-[(benzyloxy)karbonyl](methyl)amino]ethylmethansulfonátu (J. Med. Chem. 37, 23, 1994, 3977) získá sloučenina uvedená v nadpisu (25 %).
δ (CDC13): (rotamery v poměru 0,42 : 0,58) 1,03 a 1,20 (3H, t), 2,69 a 2,87 (2H, q), 2,80 a 2,92 (3H, s), 3,72 (2H, m), 4,20 a 4,33 (2H, t), 5,02 a 5,14 (2H, s), 5,86 (1H, m), 7,35 (6H, m)
Preparativní postup 9
4-Amino-3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)pyrazol-5-karboxamid
O
H.
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 2 (500 mq, 2,07 mmol) a 10% palladia na uhlíku (50 mq) v ethanolu (20 ml) se 18 hydroqenuje za tlaku 343,5 kPa při teplotě místnosti a poté přefiltruje přes Arbocel. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
δ (DMSO-dg): 1,03 (3H, t), 2,57 (2H, q), 3,20 (3H, s), 3,63 (2H, t), 4,09 (2H, t), 4,39 (2H,s), 6,90 (1H, s), 7,01 (1H, s) LRMS: m/z 213 (M+l)+
Preparativní postupy 10 až 12
Sloučeniny obecného vzorce h2n h2n
R2
- 188 se vyrobí z odpovídajícího nitropyrazolu za použití podobného způsobu, jaký je popsán v preparativním postupu 9.
Prep. č. Rl r2 Výtěs žek (%) m/z 'Hnrnr
10 °'ch3 (CH2)2CH3 95 227 (M+1)+ δ (CDCI3) : 0,98 (3H, t), 1,60 (2H, m), 2,47 (2H, t), 3,30 (3H, s), 3,74 (2H, t), 3,94 (2H, s), 4,15 (2H, t), 5,20 (1H, s), 6,58 (1H,s).
11 CH. „ CHJ 3 CH, 3 CH2CH3 335 (M+23)+ δ (CDCI3) : -0,03 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,18 (3H, t), 2,63 (2H, q). 3,94 (4H, m), 4,08 (2H, t), 5,15 (1H, s), 6,57 (1H, s).
12 O Ko □N λ-CH, ch2ch3 73 δ (CDCIs) : 1,14 (3H, t), 1,46 (9H, s), 2,55 (2H, q), 3,98 (2H, s), 4,29 (2H, m), 4,40 (2H, m), 4,94 (1H, m), 5,23 (1H, s), 6,64 (1H, s).
Preparativní postup 13
Benzyl-2-[4-amino-3-(aminokarbonyl) -5-ethylpyrazol-l-yl]ethyl(methyl)karbamát
O
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 8 (1,92 g, 5,28 mmol), železného prachu (3,04 g) a vody (2,5 ml) v kyselině octové (50 ml) se 25 minut míchá při teplotě místnosti a poté přefiltruje přes Arbocel. Filtrát se pomalu
- 189 <nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (400 ml). Hodnota pH vzniklé směsi se za použití pevného uhličitanu sodného upraví na 8 a získaný roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 350 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,5 g).
δ (cdci3) : (rotamery v poměru 0,46 0,54): 1,00 a 1,14 (3H,
t), 2,38 a 2,50 (2H, q) , 2,68 a 2, 80 (3H, s), 3, 63 (2H, m) ,
3,95 (2H, s), 4,04 a 4,17 (2H, t), 5, ,10 a 5,14 ( 2H, s) , 5,14
(1H, s), 6,53 (lH,s), , 7,36 (5H, m)
P r e p a r a t i v n i P o s t u p 1 4
4-Amino-3-ethyl-l-(2-methoxyethyl)pyrazol-5-karboxamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu 9, a po přečištění sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10 jako elučního činidla, se ze sloučeniny z preparativního postupu 1 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (95 %).
δ (CDC13): 1,26 (3H, t), 2,58 (2H, q), 3,37 (3H, s), 3,60 (2H, s), 3,82 (2H, t), 4,50 (2H, t)
LRMS: m/z 213 (M+l)+
Preparativní postup 15
4-Amino-l-(2-methoxyethyl) -3-n-propylpyrazol-5-karboxamid
Způsobem popsaným v preparativním postupu 9 se z titulní sloučeniny v preparativního postupu 3 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (99 %). δ (CDC13): 0,95 (3H, t), 1,63 (2H, m), 2,48 (2H, t), 3,30 (3H, s), 3,78 (2H, t), 4,46 (2H, t)
LRMS: m/z 227 (M+l)+
Preparativní postup 16
Pyridin-2-amino-5-sulfonová kyselina
O=S=O
I
OH
2-Aminopyridin (80 g, 0,85 mmol) se po částech bě hem 30 minut přidá k oleu (320 g). Výsledný roztok se 4 hodiny zahřívá na 140°C a poté ochladí. Reakční směs se nalije na led (200 g) a 2 hodiny míchá v lázni ze soli a ledu. Vzniklá suspenze se přefiltruje a pevná látka se promyje ledovou vodou (200 ml) a chladným IMS (200 ml) a vysuší odsátím. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevnélátky (111,3 g).
LRMS: m/z 175 (M+l)+
Preparativní -postup 17
Pyridin-2-amino-3-brom-5-sulfonová kyselina
Brom (99 gm, 0,62 mmol) se během hodiny přikape k horkém roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 16 (108 g, 0,62 mmol) ve vodě (600 ml) tak, aby se trvale udržel zpětným tok. Po dokončení přídavku se reakční směs ochladí a vzniklá směs se přefiltruje. Pevná látka se prmyje vodou a vysuší odsátím. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (53,4 g).
δ (DMSO-dg, 300 MHz): 0,08 (1H, s), 8,14 (1H, s)
LRMS: m/z 253 (M)+
Preparativní postup 18
Pyridin-3-brom-2-chlor-5-sulfonylchlorid
Cl
o=s=o
I
Cl
Roztok dusitanu sodného (7,6 g, 110,0 mmol) ve vodě (30 ml) se přikape k ledem chlazenému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 17 (25,3 g, 100,0 mmol)· ve vodné kyselině chlorovodíkové (115 ml, 20%) takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod 6°C. Reakční směs se 30 minut míchá při 0’C, další hodinu při teplotě místnosti a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se suší 72 hodin za vakua při teplotě 70°C. Směs této pevné látky, chloridu fosforečného (30,0 g, 144,0 mmol) a oxychloridu fosforečného (1 ml, 10,8 mmol) se 3 hodiny zahřívá na 125°C, poté
192
• »··· ♦
• · '·« .· · ζ·
9 · · • <»
• · Λ •
·· · ··· *··· '· · • »· ·
ochladí a nalije na led (100 g). Vzniklá pevná látka se odfiltruje a promyje vodou. Produkt se rozpustí v dichlormethanu, dichlormethanový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (26,58 g). δ (CDC13, 300 MHz): 8,46 (IH, s), 8,92 (IH, s)
Preparativní postup 19
3-Brom-2-chlor-5- (4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl )pyridin
Roztok 1-ethylpiperazinu (11,3 ml, 89,0 mmol) a triethylaminu (12,5 ml, 89,0 mmol) v dichlormethanu (150 ml) se přikape k ledem chlazenému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 18 (23,0 g, 79,0 mmol) v dichlormethanu (150 ml). Reakční směs se hodinu míchá při 0°C a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 99 : 1 až 97 : 3. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oranžové pevné látky (14,5 g).
δ (CDC13, 300 MHz): 1,05 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,12 (4H, m), 8,24 (IH, s), 8,67 (IH, s)
Preparativní postup 20
3-Brom-2-chlor-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin
Br
193 • »to·· to 'toto . '·♦ -·toto· « ·· * '» '·· ' to > · · ♦ ♦ tto • · to to ·.(·<< to • · ·· · to · ♦ •to to itototo.-totototo toto1 toto··
N-Methylpiperazin (7,65 ml, 69,0 mmol) se přikape k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 18 (10,0 g, 34,5 mmol) v ethanolu (200 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (200 ml) a vodu (100 ml). Vrstvy se oddělí a organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevně látky (10,53 g).
δ (CDC13): 2,28 (3H, s), 2,51 (4H, m), 3,14 (4H, m), 8,24 (1H, s), 8,67 (1H, s)
Preparativní postup 21
3-Brom-2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin
Br o=s=o
I
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 19 (6,60 g, 17,9 mmol) a ethoxidu sodného (6,09 g, 89,55 mmol) v ethanolu (100 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodu (100 ml) a ethylacetát (100 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědé pevné látky (6,41 g).
Analýza pro C13H20BrN3O3S: vypočteno: C 41,35, H 5,28, N 10,99, nalezeno: C 41,27, H 5,33, N 11,11 % δ (CDC13, 300 MHz): 1,06 (3H, t), 1,48 (3H, t), 2,42 (2H, i
• · · • · — 194 **** * ·» «· '·· • -· ’» · 9 .9 9 9 · '9 .9 ♦ · · • · · · «··« >«: 99 99
q) , 2,56 (4H, m) , 3,09 (4H, m) , 4,54 (2H, q), 8,10 (1H, s), 8,46 (1H, s)
LRMS: m/z 378, 380 (M+l)+
Preparativní postup 22
3-Brom-2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin
Br o=s=o
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 20 (10,0 g, 39,1 mmol), bis(trimethylsilyl)amidu draselného (5,92 g, 29,7 mmol) a ethanolu (3,5 ml) v tetrahydrofuranu (150 ml) se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (150 ml) a vodný chlorid sodný (50 ml). Vrstvy se oddělí a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (9,1 g).
δ (CDC13): 1,44 (3H, t), 2,29 (3H, s), 2,51 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,54 (2H, q), 8,10 (1H, s), 8,44 (1H, s)
LRMS: m/z 365 (M+l)+
Preparativní postup 23
Ethylester pyridin-2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) -3-karboxylové kyseliny
- 195
• «<·· ··
·· · • 9 9 · '· • »
9 9 • · • 9
• 9 9 9 • • 9
··-« · ··· ···· ·· ··· «
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 21 (6,40 g, 16,92 mmol), triethylaminu (12 ml, 86,1 mmol) a bis(trifenylfosfin)palladia(0) v ethanolu (60 ml) se 18 hodin pod atmosférou oxidu uhelnatého za tlaku 1374 kPa zahřívá na 100°C, poté ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol (100 : 0 až 97 : 3). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oranžového oleje (6,2 g).
δ (CDC13‘, 300 MHz): 1,02 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,45 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,38 (2H, q), 4,55 (2H, q), 8,37 (1H, s), 8,62 (1H, s)
LRMS: m/z 372 (M+l)+
Preparativní postup 24
Ethylester pyridi'n-2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-3-karboxylové kyseliny
196
• MM * ·* ·· 99
·· Φ 99 9 9 • 9 9
• · 9 9- 9 9
• · 9 · • 9 9
··· · «II ·»·· ·· 9999
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 23, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 22 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oranžové pevné látky (85 %).
δ (CDC13, 300 MHz): 1,40 (3H, t), 1,46 (3H, t), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,09 (4H, m), 4,40 (2H, q), 4,57 (2H, q), 8,40 (1H, s), 8,63 (1H, s)
LRMS: m/z 358 (M+l)+
Preparativní postup 25
Pyridin-2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-3-karboxylová kyselina
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 23 (4,96 g, 13,35 mmol)a vodného roztoku hydroxidu sodného (25 ml, 2M, 50,0 mmol) v ethanolu (25 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté za sníženého tlaku zkoncentruje na poloviční objem, promyje etherem a 4M kyselinou chlorovodíkovou okyselí na 'pH 5. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zlatohnědé pevné látky (4,02 g).
δ (DMSO-dg, 300 MHz): 1,18 (3H, t), 1,37 (3H, t), 3,08 (2H, q), 3,17 - 3,35 (8H, m), 4,52 (2H, q), 8,30 (1H, s), 8,70 (1H, s) • ·
197 ····
Preparativní postup 2 6
Hydrochlorid pyridin-2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-3-karboxylové kyseliny
OH
Roztok hydroxidu sodného (21 ml, 2M, 42,0 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 24 (7,57 g, 21,0 mmol) v dioxanu (150 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, zneutralizuje kyselinou chlorovodíkovou, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní dioxan. Výsledný vodný roztok se kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se resuspenduje v horkém ethanolu., ethanolická suspenze se přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,46 g).
δ (DMSO-d6): 1,37 (3H, t), 2,50 (4H, m), 2,72 (3H, s), 3,13 - 3,39 (4H, m), 4,53 (2H, q), 8,30 (1H, s), 8,75 (1H, s) LRMS: m/z 330 (M+l)+
Preparativní postup 27
4-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)pyrazol-5-karboxamid o
o \
o=s=o
M
• ·
- 198
Oxalylchlorid (500 ml, 5,73 mmol) se přikape k ledem chlazenému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 26 (52 2 mg, 1,43 mmol) a N,N-dimethylformamidu (1 kapka) v dichlormethanu (20 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se několikrát azeotropicky předestiluje s dichlormethanem.
Získá se· intermediární chlorid kyseliny. Roztok této sloučeniny v dichlormethanu (20 ml) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 9 (250 mg, 1,18 mmol) a triethylaminu (500 ml, 3,18 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan :
: methanol 100 : 0 až 95 : 5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (428 mg).
δ (CDC13): 1,20 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,95 (2H, m) , 3,10 (4H, m) , 3,36 (3H, s), 3,80 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,78 (2H, q), 5,26 (IH, s), 6,65 (IH, s), 8,65 (IH, s), 8,85 (IH, s), 10,51 (IH, s)
LRMS: m/z 524 (M+l)+
Preparativní postup 28
4-[ 2-Ethoxy-5-( 4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido ] -2- ( 2-methoxyethyl) -3-n-propylpyrazol-5-karboxamid
- 199 199
Způsobem popsaným v preparativním postupu 27 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 10 a 25 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (79 %). δ (CDC13, 300 MHz): 0,92 (3H, t), 1,58 (5H, m), 2,24 (3H, s), 2,47 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,35 (3H, s), 3,78 (2H, t), 4,23 (2H, t), 4,78 (2H, q), 5,42 (IH, brs),
6,68 (IH, brs), 8,62 (IH, d), 8,82 (IH, d), 10,48 (IH, s)
LRMS: m/z 538 (M+l)+
Preparativní postup 29
4-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)pyrazol-5-karboxamid
N k
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (5,26 g, 27,4 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 25 (7,25 g, 21,1 mmol) a 9 (4,45 g, 20,9 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (3,71 g, 27,4 mmol) a N-diisopropylethylaminu (10,96 ml, 63,3 mmol) v dichlormethanu (70 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, zředí dichlormethanem (100 ml), promyje vodou (100'ml), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml) a vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 95 : 5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (10,05 g).
-200 δ (CDC13): 1,03 (3Η, t), 1,20 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m) , 2,95 (2H, q), 3,10 (4H, m) , 3,37 (3H, s), 3,80 (2H, t), 4,26 (2H, t) , 4,78 (2H, q), 5,27 (1H, s), 6,66 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,85 (1H, s), 10,51 (1H, S). LRMS: m/z 538 (M+l)+
Preparativní postup 30
4-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-2-(2-methoxyethyl)-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid
k
N-Diisopropylethylamin (0,92 ml, 5,3 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 25 (1,0 g, 2,65 mmol) a 10 (600 mg, 2,65 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (465 mg, 3,45 mmol) a hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkabodiimidu (660 mg, 3,45 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá, poté promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 95 :
: 5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (740 mg), δ (CDC13): 0,94 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,59 (5H, m), 2,40 (2H, q), 2,92 (2H, t), 3,11 (4H, m), 3,37 (3H, s), 3,80 (2H, t), 4,25 (2H,t), 4,78 (2H, q), 5,26 (1H, s), 6,66 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,83 (1H, s), 10,48 (1H, s)
LRMS: m/z 552 (M+l)+
201
Preparativní postup 31
2-(2-((terc-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-ethylpyrazol-5-karboxamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 27 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 25 a 11 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (67 %).
δ (CDC13)·: 0,00 (6H*, s), 0,85 (9H, s), 1,04 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,57 (3H, g), 2,40 (2H, q), 2,53 (4H, m), 2,94 (2H, q), 3,10 (4H, m), 4,02 (2H, t), 4,19 (2H, t), 4,78 (2H, q) , 5,39 (1H, s), 6,66 (1H, s), 8,64 (lH,s), 8,83 (1H, s), 10,49 (1H, S)
LRMS: m/z 638 (M+l)+
Preparativní postup 32
Benzyl-2-{3-(aminokarbonyl)-4-[({2-ethoxy-5-[(4-ethyl-l-piperazinyl)sulfonyl]-3-pyridyl}karbonyl)amino]-5-ethylpyrazol-l-yl}ethyl(methyl)karbamát
H
202
Triethylamin (1,0 ml, 7,2 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 25 (1,5 g, 4,5 mmol) a 13 (1,7 g, 4,95 mmol), hydrátu hydroxybenzotriazolu (8,33 mg, 5,44 mmol) a hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (1,28 g, 6,68 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a vodná vrrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.
Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,0 g).
δ (CDC13): 1,00 - 1,20 (6H, m) , 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,70 - 2,91 (5H, m), 3,10 (4H, m), 3,70 (2H, m), 4,16 - 4,32/2H, m), 4,79 (2H, q), 5,12 (2H, m), 5,24 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,37 (5H, m), 8,64 (1H, s), 8,82 (1H, s), 10,50 (1H, s)
Preparativní postup 33
2-(2-terc-Butoxykarbonylazetidin-3-yl)-4-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfony1)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-ethylpyrazol-5-karboxamid
203
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 32 se ze sloučeniny z preparativního postupu 25 a 12 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (72 %).
δ (CDC13): 1,01 (3H, t), 1,19 (3H, t), 1,47 (9H, s), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,86 (2H, q), 3,10 (4H, m), 4,38 (2H, m), 4,41 (2H, m), 4,79 (2H, q), 5,10 (1H, m), 5,30 (1H, brs), 6,77 (1H, brs), 8,63 (1H, d), 8,82 (1H, d), 10,57 (1H, s)
Preparativní postup 34
4-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-lH-3-ethylpyrazol-5-karboxamid
Roztok 3-ethyl-lH-pyrazol-5-ylkarboxamidu (WO 9849166) (9,2 g, 59,8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (60 ml) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 25 (21,7 g, 62,9 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (10,1 g, 66,0 mmol) a triethylaminu (13,15 ml, 94,3 mmol) v dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá hydrochlorid 1—(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (13,26 g, 69,2 mmol). Reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní dichlormethan. Výsledný roztok se nalije do ethylacetátu (400 ml) a ethylacetátová směs se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (400 ml). Vzniklá krystalická sraženina se odfiltruje, promyje ethylacetátem a vysuší za vakua.
• ·
- 204 Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (22 g).
δ (CDC13+1 kapka DMSO-dg): 0,96 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,50 (3H, t), 2,25 - 2,56 (6H, m), 2,84 (2H, q), 3,00 (4H, m), 4,70 (2H, q), 5,60 (1H, brs), 6,78 (1H, brs), 8,56 (1H, d), 8,76 (1H, d), 10,59 (1H, s), 12,10 - 12,30 (1H, s)
LRMS: m/z 480 (M+l)+
Preparativní postup 35
4-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-lH-3-ethylpyrazol-5-karboxamid
Oxalylchlorid (9,5 ml, 108 mmol) se přikape k ledem chlazenému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 26 (10,0 g, 27,0 mmol) a N,N-dimethylformamidu (160 μΐ) v dichlormethanu (150 ml). Po dokončení přídavku se směs 5,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky předestiluje s toluenem. Získá se žlutá pevná látka. K roztoku tohoto intermediárního chloridu kyseliny (10,5 g, 27,3 mmol) a 4-amino-3-ethyl-lH-pyrazol-5-karboxamidu (WO 9849166) (4,2 g, 27,3 mmol) v dichlormethanu (150 ml) se přidá triethylamin (11,2 ml, 81,0 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, zředí vodou a oddělí se vrstvy. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se trituruje s etherem a pevná látka se odfiltruje.
205
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (10,1 g).
δ (CDC13): 1,21 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,26 (3H, s), 2,50 (4H, lil), 2,94 (2H, q) , 3,10 (4H, m), 4,79 (2H, q) , 5,50 (1H, brs), 6,80 (1H, brs), 8,64 (1H, d), 8,84 (1H, d), 10,65 (1H, s)
Preparativní postup 36
3-iso-Butyl-4-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-ethylpyrazol-5-karboxamid
l-Brom-2-methylpropan (187 μΐ, 1,72 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 34 (750 mg, 1,56 mmol) a uhličitanu česného (1,12 g, 3,44 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá při 60°C, ochladí a rozdělí mezi vodu a ethylacetát· Vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a azeotropicky předestiluje s toluenem. Produkt se překrystaluje z etheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (152 mg).
δ (CDC13): 0,96 (6H, d), 1,02 (3H, t), 1,19 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,26 (1H, m), 2)40 (2H, q), 2,52 (4H, m), 2,94 (2H, q), 3,10 (4H, m), 3,88 (2H, d), 4,78 (2H, q), 5,25 (1H, s), 6,65 (1H, s), 8,64 (1H, d), 8,83 (1H, d), 10,54 (1H, s)
LRMS: m/z 536 (M+l)+ • · · *· · · ·206
Preparativní pos
Sloučeniny odpovídající tupý 37 až obecnému vzorci
R10 kde obecné symboly mají význam uvedený v následující tabulce, se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 36 ze sloučeniny z preparativního postupu 34 a vhodného bromidu.
Prep. ‘ č. R1 R10 Výtě- žek (%) m/z (M+1) 'Hnmr
37 Et 48 534 δ (CDCI3) : 0,42 (2H, m), 0,63 (2H, m), 1,02 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,.58 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,95 (2H, q), 3,10 (4H, m), 3,47 (1H, m), 3,98 (2H, d), 4,78 (2H, q), 5,22 (1H, br s), 6,65 (1H, br s), 8,63 (1H, s), 8,83 (1H,s), 10,57 (1H,s).
38 Et 51 548 δ (CDCIa) : 1,01 (3H, t), 1,18 (3H, m), 1,58 (3H, t), 1,80-1,97 (4H, m), 2,08 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,80-2,97 (3H, m), 3,10 (4H, m),
- 207 • 4« ·
. «· ·· ·· ·« · · * · · • · · * • · · · · · • · · · ♦ <···«·· ·· ··<
4/0 (2H, d), 4,78 (2H, q), 5,11 (1H, br s), 6,63 (1H, br s), 8,63 (1H, s), 8,83 (1H, s), 10,53 (1H, s).
39 ch3 ,Ax0H3 Et 51 536 5 (CDCI3): 0,83 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,21 (3H, t), 1,48 (3H, d), 1,60 (3H, t), 1,80 (1H, m), 2,00(1 H. m), 2,40 (2H, q), 2,55 (4H, m), 2,90 (2H, m), 3,12 (4H, m), 4,24 (1H, m), 4,78 (2H, q), 5,22 (1H, br s), 6,70 (1H, br s), 8,64 (1H, s), 8,83 (1H, s), 10,50 (1H,s).
40 ,/γθΗ3 ch3 Me 44 522 δ (CDCIa) : 0,96 (6H, d), 1,17 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,27 (4H, m), 2,48 (4H, m), 2,91 (2H, q), 3,09 (4H, m), 3,88 (2H, d), 4,78 (2H, q), 5,24 (1H, br s), 6,67 (1H, br s), 8,65 (1H, m), 8,84 (1H, m), 10,54 (1H, s).
41 Me 33 546 δ (CDCIa): 1,19 (3H,t), 1,58 (3H, m), 1,87 (4H, m), 2,10 (2H, m), 2,26 (3H, S), 2,48 (4H, m), 2,92 (3H, m), 3,10 (4H, m), 4,10 (2H, d), 4,79'(2H, q), 5,24 (1H, br s), 6,65 (1H, br s), 8,64 (1H, d), 8,84 (1H,d), 10,55 (1H,s).
Preparativní postup 42
4-[2-Ethoxy-5- ( 4-ethylpiperazin-l-ylsulf onyl )pyridin-3-ylkarboxamido ] —3—ethyl-2— (tetrahydrofuran-2-yl )methylpyrazol-5-karboxamid •φ ·Φ φ « · φ « ♦ « ♦ · » · φ φφ φφφφ
- 208 • p! Φ * « · · • φφφφ ·' φ ·«» ·
Uhličitan česný (1,63 g, 5,0 mmol) se přidá k ledem chlazenému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 34 (2,0 g, 4,18 mmol) v N,N-dimethylformamidu (40 ml). Výsledný roztok se 30 minut míchá, načež se k němu přidá tetrahydrofurylbromid (0,6 ml, 5,28 mmol). Reakční směs se 72 hodin zahřívá na 60°C, ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Fáze se oddělí a organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 1 až 95·: 5. Získá
se s) loučenina uvedená v nadpi su (1,20 g)
δ (Cl DC13): 1,01 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,58 (3H, t) , i, 70 -
2,12 (4H, m), 2,40 (2H, q), 2 ,54 (4H, m), 2, 97 (2H, m) , 3,10
(4H, m), 3,74 - 3,94 (2H, m), 4,16 (2H, m), 4,32 (1 H, m
4,78 (2H, q), 5,32 (1H, brs), 6,64 (1H, brs) , 8,63 (1H, s) ,
8,82 (1H, S), 10,50 (1H, s)
LRMS : m/z 564 (M+l)+
P r c sparativ ní postu p 4 3
2-Methoxy-l-methylethylmethansulfonát
X02Me O 2
209 *··>«
Methansulfonylchlorid (2,86 ml, 36,9 mmol) se přikape k ledem chlazenému roztoku l-methoxy-2-propanolu (3 ml, 30,7 mmol) a triethylaminu (10,27 ml, 73,7 mmol) v dichlormethanu (150 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, poté promyje vodou a 2M kyselinou chlorovodíkovou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (5,24 g).
δ (CDC13): 1,39 (3H, d), 3,03 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,46 (2H, m), 4,88 (IH, m)
LRMS: m/z 186 (M+18)+
Preparativní postup 44
2—[(terc-Butoxykarbonyl)(methyl)amino]ethanmethansulfonát
Methansulfonylchlorid (2,98 ml, 38,6 mmol) se přidá k ledem chlazenému roztoku terc-butyl-2-hydroxyethyl(methyl)karbamátů (Synth. Commun. 1993, 23(17), 2443) (4,5 g, 25,7 mmol) v pyridinu (40 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá. Výsledný roztok se nalije do vody (150 ml) a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.
Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu ethylacetát : pentan 34 : 66 až 40 : 60. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,0 g).
δ (CDC13): 1,46 (9H, s), 2,96 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,56 (2H, m), 4,34 (2H, m) • ·
- 210
Preparativní postup 45
4-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-ethyl-2-(l-methyl-2-methoxyethyl)pyrazol-5-karboxamid
Hydrid sodný (64 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 1,6 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 34 (700 mg, 1,46 mmol) v tetrahydrofuranu (10 m). Výsledný roztok se 10 minut míchá, načež se k němu přidá titulní sloučenina z preparativního postupu 43 (270 mg, 1,60 mmol). Reakční směs se 3 dny míchá při 60°C, poté ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (310 mg).
δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,22 (3H, m), 1,50 (3H, d), 1,59 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,55 (4H, m), 2,92 (2H, m), 3,10 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,60 (1H, m) , 3,78 (1H, m) ,' 4,57 (1H, m) , ,4,78 (2H, q), 5,25 (1H, brs), 6,68 (1H, brs), 8,64 (1H, s), 8,83 (1H, s), 10,48 (1H, s)
LRMS: m/z 552 (M+l)+
- 211
Preparativní postup 46
2- (l-terc-Butoxykarbonylpiperidin-4-yl)-4-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl )pyridin-3-ylkarboxamido]-3-ethylpyrazol-5-karboxamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 45, se ze sloučeniny z preparativního postupu 34 a terc-butyl-4-[(methylsulfonyl)oxy]-1-piperidinkarboxylátu (W093159059) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (43 %). δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,23 (3H, t), 1,49 (9H, s), 1,57 (3H, m), 1,93 (2H, m), 2,16 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,82 - 2,97 (4H,‘m), 3,10 (4H, m), 4,30 (3H, m), 4,79 (2H, q), 5,23 (1H, s), 6,65 (1H, s), 8,63 (1H, d), 8,82 (1H, d), 10,57 (1H, s)
Preparativní postup 47
2—{2—[(terc-Butoxykarbonyl)(methyl)amino]ethyl}-4-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-ethylpyrazol-5-karboxamid
• · • · · ·
- 212
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 45 se ze sloučenin z preparativních postupů 34 a 44 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a diethylaminu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (30 %). δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,46 (9H, s), 1,57
(3H, t), 2,40 (2H, q), 2,53 (4H, m), 2,88 (3H, s), 3,10 (4H,
m), ; 3,58 (1H, m) , 3,64 (2H, m) , 4,22 (2H, m) , 4,30 (1H, m) ,
4,79 (2H, - q), 5,24 (1H, Ξ) , 6,65 (1H, s), 8,62 (1H, d), 8,82
(1H, d), 10,53 (1H, S)
Preparativní postup 48
4-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-ethyl-2-[2-(pyrazol-l-yl)ethyl]pyrazol-5-karboxamid
Hydrid sodný (88 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 2,19 mmol) se přidá k ledově chladnému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 34 (1,0 g, 2,09 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml). Výsledný roztok se hodinu míchá a přidá se k němu 1-(2-chlorethyl)pyrazol (WO 9849166) (410 mg, 3,14 mmol). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické • · · ·
- 213 roztoky se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan :
: methanol 100 : 0 až 90 : 10. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (300 mg).
δ (CDC13): 1,02 (6H, m), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,56 (6H, m), 3,10 (4H, m), 4,50 (2H, t), 4,63 (2H, t), 4,78 (2H, q), 6,20 (1H, m), 7,06 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,63 (1H, d), 8,80 (1H, d), 10,46 (1H, s)
Preparativní postup 49
4-[2-Eethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-ethyl-2-(4-nitrofenyl)pyrazol-5-karfc>oxamid
Hydrid sodný (80 mg, 80% disperze v minerálním oleji, 2,67 mmol) se přidá k ochlazenému (-78°C) roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 34 (1,0 g, 2,08 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Výsledná směs se pomalu nechá zahřát na teplotu místnosti, načež se k ní přidá 4-fluornitrobenzen (0,5 ml, 4,7 mmol). Reakční směs se 72 hodin zahřívá na 65°C, poté ochladí a rozdělí mezi vodný roztok chloridu amonného a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické roztoky se promyjí vodou a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan :
214 : methanol 100 : 0 až 95 : 5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (630 mg).
δ (CDC13): 0,93 (6H, m), 1,52 (3H, t), 2,32 (2H, m) , 2,44 (4H, m), 2,98 (6H, m), 4,72 (2H, q), 5,96 (1H, s), 6,76 (1H, s), 7,62 (2H, d), 8,32 (2H, d), 8,58 (1H, d), 8,75 (1H, d), 10,63 (1H, s)
LRMS: m/z 601 (M+l)+
Preparativní postup 50
2- [ 3-Dimethylamino-n-propyl ] -4- [ 2-ethoxy-5- (4-ethylpiperazin -1-ylsulf onyl) pyridin-3-ylkarboxamido ] -3-ethylpyrazol-5-karboxamid
Methansulfonylchlorid (4,95 ml, 64,0 mmol) se přidá k ledově chladnému roztoku 3-dimethylamino-l-propanolu (6 g, 58,2 mmol) a triethylaminu (9,7 ml, 69,8 mmol) v dichlormethanu (200 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické roztoky se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se inhed přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10 jako elučního činidla. Získaná olejovitá pevná látka (1,5 g) se inhed rozpustí v dichlormethanu (3 ml), vzniklý roztok se přefiltruje a filtrát se zředí tetrahydrofuranem (10 ml).
• · ··
- 215 β · · • · · • · · • ·: ·· · ·
Hydrid sodný (70 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 1,75 mmol) se postupně přidá k ledem chlazenému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 34 (750 mg, 1,59 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Po dokončení přídavku se vzniklý roztok hodinu míchá při teplotě místnosti.
Po přídavku methansulfonátu připraveného shora popsaným způsobem se reakční směs 16 hodin míchá při 70°C, ochladí a nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (120 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 89 : 10 : 1 jako elučního'činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (140 mg).
δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,21 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,32 (6H, s), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,78 (2H, t), 2,92 (2H, q), 3,08 (4H, m), 4,18 (2H, t), 4,78 (2H, q), 5,25 (IH, s), 6,66 (IH, s), 8,64 (IH, s), 8,83 (IH, s), 10,54 (IH, s)
Preparativní postup 51
Ditrifluoracetát 4-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-ethyl-2-(piperidin-4-yl)pyrazol-5-karboxamidu
2CF3CO2H
216
Trifluoročtová kyselina (3 ml) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 46 (309 mg, 0,47 mmol) v dichlormethanu (4 ml). Vzniklý roztok se 2,5 hodiny míchá. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se důkladně trituruje s etherem. Pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (278 mg).
δ (DMSO-dg): 1,15 (6H, m), 1,46 (3H, t), 2,04 (2H, m), 2,20
(2H, m), 2,40 - 2, 84 (6H, m) , 3,00 - 3,22 (6H, m) , 3, ,25 -
3,60 (4H, m), 3,76 (1H, ms) , 4,62 (4H, m), , 7,27 (1H, s) ,
7,40 (1H, s), 8,41 (2H, m) , 8,70 (2H, m), 10,24 (1H, Ξ)
P r e p a rat i v ní post u p 5 2
4-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-methyl-2-(l-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-5-karboxamid
Ν'
Trifluoročtová kyselina (1,5 ml) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 46 (320 mg, 0,48 mmol) v dichlormethanu (2 ml). Vzniklý roztok se 2,5 hodiny míchá. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se důkladně trituruje s etherem a vysuší za vakua. Získá se bílá pevná látka.
Formaldehyd (217 μΐ, 37% vodný roztok, 2,90 mmol) se přidá k roztoku intermediárního aminu v dichlormethanu (8 • · · ·
- 217 ml). Výsledný roztok se 30 minut intenzivně míchá, načež se k němu přidá kyselina octová (88 μΐ, 1,69 mmol). Vzniklý roztok se míchá dalších 30 minut, načež se k němu přidá triacetoxyborhydrid sodný (169 mg, 0,80 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 91,75 :
: 7,5,: 0,75 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (70 mg).
δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,58 (3H, t) , 1,92 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,25 - 2,45 (7H, m), 2,54 (4H, m), 2,91 (2H, q), 2,99 - 3,16 (6H, m) , 4,08 (IH, m), 4,78 (2H, q) , 5,11 (IH, brs), 6,65 (IH, brs), 8,63 (IH, d), 8,83 (IH, d), 10,53 (IH, s)
Preparativní postup 53
4- [ 2-Ethoxy-5- ( 4-ethylpiperazin-l-ylsulf onyl )pyridin-3-ylkarboxamido ] -3-ethyl-2- (l-methylazetidin-3-yl)pyrazol-5-karboxamid
Trifluoroctové kyselina (2,5 ml) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 33 (700 mg, 1,1 mmol) v dichlormethanu (3,5 ml). Vzniklý roztok se 2,5 hodiny • · · 4
- 218 míchá. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se důkladně trituruje s etherem a vysuší za vakua. Získaná pevná látka se suspenduje v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se odpaří za sníženého tlaku.
Formaldehyd (280 μΐ, 37% vodný roztok, 4,4 mmol) se přidá k roztoku intermediárního aminu v dichlormethanu (8 ml). Výsledný roztok se 30 minut intenzivně míchá, načež se k němu přidá kyselina octová (53 μΐ, 1,1 mmol). Vzniklý roztok se míchá dalších 30 minut, načež se k němu přidá triacetoxyborhydrid sodný (238 mg, 1,12 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanů sodného (30 ml) a extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 91,75 : 7,5,: 0,75 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (470 mg).
δ (CDC13): 1,01 (3H, (2H, q), 2,48 (3H, s t), 1,18 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,40
), 2,54 (4H, m), 2,85 (2H, q), 3,10 (4H,
m), 3,59 (2H, t), 3, 82 (2H, t), 4,79 (2H, q), 4,96 (1H, m) ,
5,32 (1H, brs), 6,79 (1H, brs), 8,64 (1H, d), 8,82 (1H, d) ,
10,52 (1H, s)
Preparativní postup 5 4
4-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido 3-3-ethyl-2-[2-(methylamino)ethyl]pyrazol-5-karboxamid
• · · ·
219
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 32 (250 mg, 0,37 mmol) a 10% palladia na uhlíku (35 mg) v methanolu (3 ml) se 16 hodin hydrogenuje při teplotě místnosti a za tlaku 412,2 kPa, poté přefiltruje přes arbocel. Filtrační vrstva se promyje methanolem a spojené organické filtráty se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 90 : 10 : 0 až 89 : 10 : 1. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (135 mg, 68 %).
δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,48 (3H, s), 2,52 (4H, m), 2,94 (2H, q), 3,10 (6H, m), 4,22 (2H, t), 4,79 (2H, q), 5,28 (IH, s), 6,67 (IH, s), 8,64 (IH, s), 8,83 (IH, s), 10,54 (IH, s)
Preparativní postup 55
5-[2-(Dimethylamino)ethyl]— 4 —[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamidoJ-3-ethylpyrazol-5-karboxamid
Hydrid sodný (88 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 2,2 mmol) se postupně přidá k ledově chladnému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 34 (1,0 g, 2,1 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml). Vzniklý roztok se 30 minut míchá.
220
Hydrochlorid 2-dimethylaminoethylchloridu (451 mg, 3,15 mmol) se smísí s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 15 ml). Spojené organické extrakty se zkoncentrují za sníženého tlaku při teplotě místnosti na objem asi 2 ml. Výsledný roztok se zředí tetrahydrofuranem (10 ml) a přidá k roztoku připravenému výše popsaným způsobem. Reakční směs se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do vodného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organický extrakt se odpaří za sníženého tlaku a pěnovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a diethylaminu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (300 mg), δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,22 (3H, t) , 1,59 (9H, m), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,78 (2H, t), 2,94 (2H, q), 3,09 (4H, m) , 4,19 (2H, t), 4,78 (2H, q), 5,25 (1H, s), 6,65 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,83 (1H, s), 10,54 (1H, s)
Preparativní postup 56
4- [ 2-Ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido] - 3-ethyl-l-( 2-methoxyethyl )pyrazol-5-karboxamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 27, se ze sloučeniny z preparativního postupu 25 a 14, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (70 %).
221 e β ©í© ii • · δ (CDC13): 1,04 (3H, t), 1,27 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,57 (4H, m) , 2,72 (2H, q), 3,12 (4H, m) , 3,38 (3H, s), 3,85 (2H, t), 4,55 (2H, t), 4,77 (2H, q), 5,57 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,86 (1H, s), 9,82 (1H, s)
LRMS: m/z 538 (M+l)+
Preparativní postup 57
4-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-1-(2-methoxyethyl)-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid
Směs titulních sloučenin z preparativního postupu 26 (585 mg, 1,77 mmol) a 15 (300mg, 1,32 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (189 mg, 1,40 mmol), hydrochloridu 1—(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (267 mg, 1,40 mmol) a N-ethyldiisopropylaminu (0,39 ml, 2,25 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, promyje vodným chloridem sodným (10 ml) a poté vodou (10 ml) a extrahuje kyselinou chlorovodíkovou (1M, 3 x 20 ml). Spojené kyselinové extrakty se zneutralizují roztokem hydrogenuhličitanu sodného a výsledný vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (446 mg).
δ (CDC13): 0,97 (3H, t), 1,67 (5H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,65 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,37 (3H, s), 3,82 (2H, • *· ·
222
t), 4,52 (2H, t), 4,76 (2H, q), 5,57 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,67 (1H, S), 8,85 (1H, s), 9,77 (1H, s)
LRMS: m/z 538 (M+l)+
Preparativní postup 58
5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Bis(trimethylsilyl)amid draselný (8,28 g, 41,6 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 34 (10,0 g, 20,8 mmol) a ethylacetátu (2 ml, 20 mmol) v ethanolu (160 ml). Reakční směs se v uzavřené nádobě 12 hodin zahřívá na 120°C, ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,75 g).
δ (CDC13): 1,03 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,16 (4H, m), 4,78 (2H, q), 8,66 (1H, d), 9,08 (1H, d), 11,00 (1H, s), 11,05 - 11,20 (1H, brs).
LRMS: m/z 462 (M+l)+
Preparativní postup
223 ««<>» ct ·· ·· • · « · . · ···«
5- [ 2-n-Butoxy-5- (4-ethylpiperazin-l-ylsulf onyl) pyridin-3-yl ] -3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-7-on
Směs titulní sloučenin z preparativního postupu 34 (500 mg, 1,04 mmol) a bis(trimethylsilyl)amidu draselného (436 mg, 2,19 mmol) v n-butanolu (12 ml) se 16 hodin v uzavřené nádobě zahřívá na 130C, ochladí a nalije do nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 96 : 4 jako elučního činid.a Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (128 mg), δ (CDC13): 1,04 (6H, m), 1,42 (3H, t), 1,59 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,46 (2H, m), 2,60 (4H, m), 3,01 (2H, q) , 3,19 (4H, m), 4,70 (2H, t), 8,64 (1H, d), 9,03 (1H, d), 11,09 (1H, s) LRMS: m/z 490 (M+l)+
Preparativní postup 60
2-(2-([terc-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on tát ♦
- 224
Φ*
9ύ
ΦΦ
Směs titulní sloučenin z preparativního postupu 31 (2,02 g, 3,17 mmol) a bis(trimethylsilyl)amidu draselnéno (950 mg, 4,76 mmol) v 3-methyl-3-pentanolu (50 ml) se 8 hodin míchá při telotě zpětného toku, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu (100 ml), promyje vodou (50 mlj a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 90 : 10. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (124 mg).
δ (CDC13): -0,08 (6H, s), 0,81 (9H, s), 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,57 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,14 (6H m), 4,15 (2H, t), 4,40 (2H, t), 4,74 (2H, q), 8,62 (1H, s), 9,03 (1H, s), 10,68 (1H, s)
LRMS: m/z 620 (M+l)+
Preparativní postup 61
2-{2-[(terc-Butoxykarbonyl)(methyl)amino]ethyl)-5-(5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxypyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo(4,3-d]pyrimidin-7-on
«6
- 225 *··· • · * · » · ·
Β · · • · · ·· ··»·
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 14 (100 mg, 0,16 mmol) a bis(trimethylsilyl)amidu draselného (161 mg, 0,81 mmol) v n-propanolu (3 ml) se 16 hodin zahřívá na 100°C, ochladí a nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml). Spojené organické extrakty se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (71 mg).
δ (CDC13): 1,03 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,41 (3H, t), 1,45 (9H, s), 2,00 (2H, m), 2,42 (2H, q), 2,58 (7H, m), 3,01 (2H, q), 3,16 (4H, m), 3,78 (2H, t), 4,46 (2H, m), 4,63 (2H, t), 8,63 (1H, d), 9,04 (1H, d), 10,66 (1H, brs)
Preparativní postup 62
5-[2-n-Butoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2-{2-[(terc-butoxykarbony1)(methyl)amino]ethyl}-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 14 0,20 mmol), bis(trimethylsilyl)amidu draselného (198 mmol) a ethylacetátu (18 mg, 0,20 mmol) v n-butanolu se v uzavřené nádobě 8 hodin zahřívá na 110°C, a nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhli(123 mg, mg, 1,0 (12 ml) ochladí
- 226 ·· · čitanu sodného (60 ml). Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 60 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě béžové pěny (36 mg).
δ (CDC13): 1,02 (6H, t), 1,40 (3H, t), 1,45 (9H, s), 1,55 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,41 (2H, q) , 2,58 (7H, m), 3,01 (2H, q), 3,16 (4H, m), 3,78 (2H, t), 4,45 (2H, m), 4,67 (2H, t), 8,63 (1H, d), 9,03 (1H, d), 10,64 (1H, s)
Preparativní postup 63
2-( l-Butoxykarbonylazeetidin-3-yl )-5-( 2-ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-l-ylsulf onyl )pyridin-3-yl ]-3-ethyl-2 ,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 33 (1,3 g, 2,05 mmol) a bis(trimethylsilyl)amidu draselného (490 mg, 2,46 mmol) v ethanolu (35 ml) se v uzavřené nádobě 16 hodin zahřívá na 130°C, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě (15 ml) a vodný roztok se zneutralizuje kyselinou chlorovodíkovou (2M) a přidá se k němu nasycený hydrogenuhličitan sodný. Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (5 x 30 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za
- 227 -
··· sníženého tlaku. Pryskyřičný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a diethylaminu v poměru 96 : 4 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (350 mg).
δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,38 (3H, t), 1,48 (9H, s),
1,58 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,14 (4H, m), 4,37 (2H, t), 4,42 (2H, m), 4,77 (2H, q), 5,25 (1H, m), 8,64 (1H, S), 8,81 (1H, s), 10,57 (1H, s)
P r e p arativní postup 64
2—(l-Butoxykarbonylpiperidin-4-yl)-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulf onyl )pyridin-3-yl ]-3-ethyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním «
postupu 63, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 46 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (62 %). δ (CDC13): 1,03 (3H, t), 1,38 - 1,60 (15H, m), 1,94 (2H, m), 2,41 (4H, m), 2,57 (4H, m), 2,90 (2H, m), 3,10 (6H, m) , 4,26 - 4,48 (3H, m), 4,77 (2H, q), 8,62 (1H, d), 9,02 (1H, d), 10,60 (1H, s)
228
Preparativní postup 65
5-[2-n-Butoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl] -2-(l-terc-butoxykarbonylazetidin-3-yl)-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 61, se ze sloučeniny z preparativního postupu 63 a n-butanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (67 %). δ (CDC13): 1,02 (6H, t), 1,38 (3H, t), 1,48 (9H, s), 1,57 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,15 (4H, m), 4,39 (2H, m), 4,68 (4H, m), 5,26 (1H, m), 8,62 (1H, m), 9,02 (1H, m), 10,67 (1H, s)
Preparativní postup 66
2-(l-terc-Butoxykarbonylazetidin-3-yl)-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-l-methylbutoxypyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
229
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 63 (100 mg, 0,16 mmol) a bis(trimethylsilyl)amidu draselného (157 mg, 0,79 mmol) v (R)-pentan-2-olu (1 ml) se 4 dny zahřívá na 12Ó°C, ochladí a suspenduje v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (35 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 35 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 4,7 : 0,3 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (14 mg).
δ (CDC13): 1,02 (6H, m), 1,38 (3H, t), 1,48 (12H, m), 1,80 (1H, m), 1,989 (1H, m), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H,.m), 3,02 (2H, q), 3,16 (4H, m), 4,40 (2H, t), 4,67 (2H, m); 5,25 (1H, m), 5,62 (1H, m), 8,62 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,70 (1H, s)
Preparativní postup 67
5-[2-n-Butoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl] 2—(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yl)-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 62, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 46 a n-butanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (69 %). δ (CDC13): 1,01 (6H, t), 1,34 - 1,60 (14H, m), 1,93 (4H, m), 2,41 (4H, m), 2,57 (4H, m), 2,90 (2H, m), 3,00 - 3,20 (6H,
- 230
e *'
m), 4,38 (3H, m) , 4,66 (2H, t) , 8,61 (1H, d), 9,00 (1H, s), 10,58 (1H, S)
Preparativní postup 68
Ditrifluoracetát 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) pyridin-3-yl ] -3-ethyl-2- (piperidin-4-yl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 64 (48 mg, 0,075 mmol) v trifluoroctové kyselině (0,5 ml) a dichlormethanu (0,5 ml) se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se důkladně trituruje s etherem. Pevná látka se minutu sonikuje v etheru a vyloučená sraženina se odfiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (54 mg), δ (DMSO-dg): 1,16 (3H, t) , 1,22 - 1,38 (6H, m), 2,10 (2H, m), 2,38 (2H, m), 3,00 (2H, q) , 3,07 - 3,54 (14H, m), 4,50 (2H, q), 5,85 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,44 (1H, brs), 8,74 (2H, m), 11,90 (1H, s)
Preparativní postup 69
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 58 (1,0 g, 2,2 mmol) a bis(trimethylsilyl)amid draselný (2,16 g, 10,8 mmol) v 2-methoxyethanolu (20 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan :
: methanol 100 : 0 až 90 : 10. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (860 mg).
δ (CDC13): 1,03 (3H, t), 1,42 (3H, t), 2,43 (2H, q), 2,59 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,18 (4H, m), 3,59 (3H, s), 4,80 (2H, t), 8,63 (1H, d), 9,00 (1H, d), 11,25 (1H, brs).
LRMS: m/z 492 (M+l)+
Preparativní postup 70
4-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-2-(2-ethoxyethyl)-3-ethylpyrazol-5-karboxamid
·.. ·*
232
...·♦··
2-Bromethylethylether (0,28 ml, 2,50 mmol) se přidá ke směsi titulní sloučeniny z preparativního postupu 34 (1,0 g, 2,09 mmol) a uhličitanu česného (816 mg, 2,50 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml),. Reakční směs se 12 hodin míchá při 60°C, zředí vodou (100 ml) a extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky předestiluje s toluenem. Surový produkt se trituruje s etherem, pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krystalické pevné látky (550 mg).
δ (DMSO-d6): 0,92 (3H, t), 1,10 (6H, m), 1,44 (3H, t), 2,30 (2H, q), 2,42 (4H, m), 2,80 (2H, q), 2,96 (4H, m), 3,40 (2H, q), 3,78 (2H, t), 4,24 (2H, t), 4,63 (2H, q), 7,29 (IH, s), 7,40 (IH, s), 8,40 (IH, d), 8,66 (IH, d), 10,40 (IH, s)
LRMS: m/z 552 (M+l)+
Preparativní postup 71 k
Cyklopentylmethyl-4-methylbezensulfonát
p-Toluensulfonylchlorid (2,12 g, 11,1 mmol) se přidá k roztoku cyklopentanmethanolu (1 ml, 9,25 mmol) v etheru (25 ml). Výsledný roztok se ochladí v lázni z ledu a soli a přidá se k němu.čerstvě připravený práškovitý hydroxid draselný (4,7 g, 83,3 mmol). Reakční směs se během 2 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti, zředí vodou a oddělí se fáze. Vodná vrstva se extrahuje etherem. Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za ··
233
sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje (2,18 g).
1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1,20 (2H, m) , 1,55 (4H, m) , 1,74 (2H, m) , 2,20 (IH, m), 2,43 (3H, s), 3,92 (2H, d), 7,36 (2H, d), 7,80 (2H, d)
LRMS: m/z 277 (MNa+)
Preparativní postup 72
Tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethansulfonát
Methansulfonylchlorid (1,82 ml, 23,5 mmol) se během minut přikape k ledově chladnému roztoku tetrahydro-2H-pyran-4-olu (2,0 g, 19,6 mmol) a triethylaminu (3,56 ml, 25,5 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Reakční směs se 72 hodin míchá při teplotě místnosti, promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se oranžový olej, který během stání ztuhne (3 g).
1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1,88 (2H, m), 2,03 (2H, ro) , 3,01 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,95 (2H, m), 4,90 (IH, m)
LRMS m/z 198 (MNH4)+
Analýza pro CgH12O4S: vypočteno: C 39,99 H 6,71, nalezeno: C 39,90, H 6,74 %
Preparativní postup 73
Cyklohexylester methansulfonové kyseliny
234
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v Tetrahedron 41, 17, 1985, 3447.
Preparativní postup 74 (IR)-1-Methylpropylmethansulfonát
11/
A
Roztok anhydridu methansulfonové kyseliny (8,33 g, 47,8 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se během 30 minut přikape k ledem chlazenému roztoku (R)-2-butanolu (4,0 ml, 43,5 mmol) a triethylaminu (6,65 ml, 47,8 mmol) v dichlormethanu (70 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 18 hodin míchá a promyje vodou a 2M kyselinou chlorovodíkovou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje (7,0 g).
1H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 0,98 (3H, t), 1,40 (3H, d), 1,62 - 1,80 (2H, m), 3,00 (3H, s), 4,76 (1H, m)
Preparativní postup 75 (1S)-1-Methylpropylmethansulfonát • ·
Způsobem popsaným v preparativním postupu 74 se z (S)-2-butanolu a anhydridu methansulfonové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (54 %).
1H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 0,96 (3H, t), 1,38 (3H, d), 1,60 - 1,76 (2H, m), 2,96 (3H, s), 4,70 (1H, m)
Preparativní postup 76 (2R)-l-Methoxypropan-2-ol
Methoxid sodný (54 g, 1,0 mol) se po částech přidá k ledem chlazenému methanolu (1000 ml). Výsledný roztok se 20 minut míchá v ledové lázni a během 30 minut se k němu přikape (R)-propylenoxid (58 g, 1 mol). Po dokončení přídavku se reakční směs 18 hodin míchá při teplotě místnosti, poté zkoncentruje za sníženého tlaku a za chlazení ledem okyselí IM kyselinou chlorovodíkovou v etheru. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá a poté přefiltruje. Filtrát se vysuší uhličitanem draselným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se 30 minut zahřívá na 70°C za sušení oxidem vápenatým a předestiluje za amotsférického tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (25,4 g) o teplotě varu 118 až 120°C.
1H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 1,16 (3H, d), 2,28 (1H, d),
3,20 (1H, m), 3,36 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,97 (1H, m) [a]D -20,83° (C = 1,02, dichlormethan) **«
- 236 ·««· ,Í se »* *
Preparativní postup 77 (IR) -2-Methoxy-l-methylethylmethansulfonát
o
Triethylamin (8,5 ml, 61 mmol) se přidá k roztoku alkoholu z preparativního postupu 76 (5,0 g, 55 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Vzniklý roztok se chladí v lázni z ledu a acetonu a během 3 0 minut se k němu přikape roztok anhydridu methansulfonové kyseliny (10,64 g, 61 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, promyje vodou a 2M kyselinou chlorovodíkovou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,77 g).
1H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 1,39 (3H, d), 3,03 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,44 (2H, m), 4,87 (1H, m)
Preparativní postup 78 (1S)-2-Methoxy-l-methylethylmethansulfonát
O
O ( S)-(-)-Propylenoxid (17,58 g, 0,30 mol) se během 45 minut přikape k čerstvě připravenému roztoku sodíku (7,0 g, 0,30 mol) v methanolu (100 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a zředí pentanem (150 ml). Ke vzniklé směsi se pomalu přidá kyselina octová (17 ml, 0,30
237 « *··ζ e? « mol). Získaná směs se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se předestiluje za tlaku 4kPa. Frakce s teplotou varu 30°C se shromáždí. Získá se 3,3 g oleje, který obsahuje asi 30% methanolu.
K roztoku tohoto oleje v dichlormethanu (60 ml) se přidá triethylamin (5,56 ml, 0,04 mol). Vzniklý roztok se ochladí na ledu a během 30 minut se k němu přikape anhydrid methansulfonové kyseliny (7,03 g, 0,04 mol) v dichlormethanu (30 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, promyje vodou a 2M kyselinou chlorovodíkovou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá· se sloučenina uvedená v nadpisu (3,3 g), které je možno použít bez dalšího přečištění.
^H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 1,39 (3H, d) , 3,03 (3H, s) , 3,38 (3H, s), 3,44 (2H, m), 4,87 (IH, m)
Preparativní postup 79
2-Ethoxy-5-nitro-3-pyridinkarboxylová kyselina
Suspenze 2-ethoxy-3-pyridinkarboxylové kyseliny (16,4 g, 98 mmol) a uhličitanu česného (32 g, 98 mmol) v N,N-dimethylformamidu (240 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá ethyljodid (7,85 ml, 98 mmol). Reakční směs se míchá dalších 24 hodin a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodný
238
0 · 0
roztok uhličitanu sodného (100 ml) a ethylacetát (100 ml). Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické roztoky se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se ethylester (18,0 g) ve formě světle žlutého oleje.
Dusičnan amonný (5,36 g, 66 mmol) se po částech přidá k ledem chlazenému roztoku oleje z předchozího stupně (4,66 g, 22,3 mmol) v anhydridu trifluoroctové kyeliny (50 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, poté opatrně nalije do ledové vody (200 ml). Vzniklá suspenze se hodinu míchá a odfiltruje se z ní sraženina, která se promyje vodou a vysuší odsátím. Získá se nitroester ve formě pevné látky (3,29 g).
K roztoku této pevné látky (5,1 g, 20 mmol) v ethanolu (100 ml) se přikape vodný roztok hydroxidu sodného (4 ml, 5M, 20 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje ve vodě (50 ml) a suspenze se kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 3. Takto vzniklý vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Béžový pevný zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě béžových krystalů (3,32 g).
TH NMR (CDC13, 300 MHz): δ 1,55 (3H, t) , 4,78 (2H, q), 9,17 (1H, S), 9,23 (1H, S)
Preparativní postup 80
4-(2-Ethoxy-5-nitropyridin-3-ylkarboxamido)-3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)pyrazol-5-karboxamid
- 239
Směs kyseliny z preparativního postupu 79 (4,46 g, 21,0 mmol), pyrazolu z preparativního postupu 9 (4,15 g,
19,6 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (3,51 g, 26,0 mmol), hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (4,98 g, 26,0 mmol) a N-ethyldiisopropylaminu (10,38 ml, 60,0 mmol) v dichlormethanu (110 ml) se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, zředí dichlormethanem-( 100 ml) a postupně promyje vodou (70 ml), 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (70 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (70 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý pevný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté krystalické pevné látky (3,96 g).
XH NMR (CDC13, 400 MHz): S 1,21 (3H, t), 1,59 (3H; t), 2,94 (2H, q), 3,35 (3H, s), 3,80 (2H, t), 4,27 (2H, t), 4,83 (2H, q), 5,29 (1H, brs), 6,62 (1H, brs), 9,15 (1H, d), 9,32 (1H, d), 10,51 (1H, brs)
LRMS: m/z 407,5 (MH+)
Analýza pro C17H22 N6°6: vypočteno: C 50,24, H 5,46, N 20,68, nalezeno: C 50,21, H 5,39, N 20,66
240 • · ·
Preparativní postup 81
4-(5-Amino-2-ethoxypyridin-3-ylkarboxamido)-3-ethyl-2-(2-methoxyethy1)pyra zo1-5-karboxamid
Směs nitrosloučeniny z preparativního postupu 80 (3,86 g, 9,50 mmol) a 10% palladia na uhlíku (200 mg) v dichlormethanu (75 ml) a ethanolu (25 ml) se 2 hodiny hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa při teplotě místnosti, zředí dichlormethanem a přefiltruje přes Solkafloc^R^. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,63 g).
1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 1,06 (3H, t), 1,37 (3H, t), 2,75 (2H, q), 3,23 (3H, s), 3,72 (2H, t), 4,24 (2H, t),
4,39 (2H, q), 5,02 (2H, brs), 7,25 (1H, brs), 7,37 (1H, brs), 7,70 (2H, m), 10,33 (1H, s)
LRMS: m/z 377,2 (MH+)
Preparativní postup 82
5-(5-Amino-2-ethoxypyridin-3-yl)-3-ethyl-2-(2-methoxyethyl ) pyrazol-2 ,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
- 241
Směs aminu z preparativního postupu 81 (2,53 g, 6,72 mmol) a bis(trimethylsilyl)amidu draselného (5,56 g, 27,9 mmol) v ethanolu (50 ml) se v uzavřené nádobě 8 hodin zahřívá na 120’C, ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu ethylacetát : ethanol 100 : 0 až 96 : 4. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,96 g). 1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1,40 (3H, t), 1,51 (3H, t), 3,06 (2H, q), 3,30(3H, s), 3,57 (2H, brs), 3,90 (2H, t), 4,45 (2H, t), 4,55 (2H, g), 7,77 (1H, d), 8,18 (1H, d), 11,03 (1H, brs)
LRMS: m/z 359,1 (MH+)
Preparativní po stup 83
2-Cyklobutyl~4-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-ethylpyrazol-5-karboxamid
·« • ·
- 242
Uhličitan česný (2,7 g, 8,31 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny z preparativního postupu 34 (1,8 g, 3,76 mmol) v N,N-dimethylformamidu (40 ml). Ke vzniklé směsi se přidá cyklobutylbromid (388 μΐ, 4,13 mmol). Reakční směs se 3 dny míchá při 60°C, ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Žlutý pevný zbytek se trituruje s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého prášku (762 mg).
1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1,00 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,57 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,40 (4H, m) , 2,52 (4H, m), 2,70 (2H, m) , 2,82 (2H, q), 3,08 (4H, m) , 4,78 (3H, m), 5,24 (1H, brs), 6,75 (1H, brs), 8,62 (1H, s), 8,81 (1H, s), 10,50 (1H, s)
Preparativní postupy 84 až 88
Sloučeniny obecného vzorce
se vyrobí ze sloučeniny z preparativního postupu 34 a vhodného alkylačního činidla podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 83.
• '·>
4 · ·
- 243
Prep. č. R < llkylační íinidlo Výtěžel (%) Data
84 Cr bromid 54 1Hnmr (CDCI3, 400MHz) δ: 1,02 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,58 (3H, t), 1,71 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,08 (4H, m), 2,40 (2H, q), 2,52 (4H, m), 2,92 (2H, q), 3,10 (4H, m), 4,65 (1H, m), 4,78 (2H, q), 5,21 (1H, br s), 6,66 (1H, br s), 8,64 (1H, d), 8B2 (1H, d), 10,50 (1H, s). LRMS : m/z 548 (MH+)
85 o-· p-toluensulf onát 52 1Hnmr (CDCI3, 400MHz) δ: 1,02 (3H, t), 1,15-1,38 (6H, m), 1,58-1,72 (6H, m), 2,37-2,57 (7H, m), 2,94 (2H, m), 3,16 (4H, m), 4,00 (2H, d), 4,78 (2H, q), 5,20 (1H, br s), 6,64 (1H, br s), 8,64 (1H, s), 8,83 <1H, s), 10,54 (1H, s). LRMS: m/z 561,8 (M4)
861 a methansulf onát 25 1Hnmr (CDCI3, 300MHz) δ: 1,01 (3H, t), 1,21 (3H, t), 1,42 (2H, m), 1,58 (3H, t), 1,94 (6H, m), 2,40 (4H, m), 2,52 (4H, m), 2,88 (2H, q), 3,08 (4H, m), 4,76 (3H, m), 5,20 (1H, br s), 6,66 (1H, br s), 8,62 (1H, d), 8,82 (1H,d), 10,60 (1H,s). LRMS : m/z 562,3 (MH4)
β« β»
244 β · • · ·
· · «··
87 σ methan- sulfonát 21 1Hnmr (CDCI3, 300MHz) δ: 1,00 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,55 (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,55 (4H, m), 2,90 (2H, q), 3,10 (4H, m), 3,50 (2H, t), 4,14 (2H, m), 4,30 (1H. m), 4,80 (2H, q), 5,22 (1H, br s), 6,66 (1H, br s), 8,60 (1H, s), 8,80 (1H. s), 10,50 (1H, s). LRMS : m/z 565 (MH*)
88 bromid 52 1Hnmr (CDCI3, 300MHz) δ: 1,00 (3H, t), 1.20 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,18 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,50 (4H, m), 2,90 (2H, q), 3,08 (4H, m), 3,32 (3H, s), 3,40 (2H, t), 4.20 (2H, t), 4,80 (2H, q), 5,22 (1H, br s), 6,64 (1H, br s), 8,60 (1H, s), 8,80 (1H, s), 10,50 (1H, brs). LRMS : m/z 553 (MH+)
= produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučního činidla • 44
9 ·. *
- 245
·· ύ • # » 9' · · · ·
Preparativ ní postup 89
4- [ 2-Ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-ethyl-2-[(IR) -1-methy1-2-methoxyethyl]pyrazol-5-karboxamid
Uhličitan eesný (3,00 g, 9,20 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny z preparativního postupu 34 (2,0 g, 4,17 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml). Vzniklá směs se 30 minut míchá, načež se k ní přidá methansulfonát z preparativního postupu 78 (0,77 g, 4,58 mmol). Reakční směs se 8 hodin míchá při 60 °C, ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Hodnota pH směsi se za použití pevného oxidu uhličitého nastaví na 8. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2x). Spojené organické extratky se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu methanol : dichlormethan 1 : 99 až 8 : 92. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (300 mg).
1H NMR (CDC13 , 300 MHz): δ 1,02 (3H, t), 1,23 (3H, t), 1,48 (3H, d), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,52 (4H, m), 2,90 (2H,
246
m), 3,08 (4H, m) , 3,30 (3H, s), 3,60 (1H, m), 3,78 (1H, m), 4,56 (1H, m), 4,78 (2H, q), 5,30 (1H, brs), 6,66 (1H, brs), 8,63 (1H, d), 8,82 (1H, d), 10,48 (1H, s)
LRMS m/z 552,3 (MH+)
Preparativní postup 90
4-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-ethyl-2-[(1S )-l-methyl-2-methoxyethylJpyrazol-5-karboxamid
Způsobem popsaným v preparativním postupu 89 se ze sloučeniny z preparativního postupu 34 a methansulfonátu z preparativního postupu 77 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (52 %).
1H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 1 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,48 (3H, d), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,90 (2H,
m) , 3,08 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,61 (1H, m) , 3,78 (1H, m),
4,56 (1H, m), 4,78 (2H, q), 5,25 (1H, brs), 6,66 (1H, brs), '8,63 (1H, d), 8,82 (1H, d), 10,48 (1H, s)
LRMS: m/z 552,4 (MH+)
247 • · « « «·» ····
Preparativní postupy 9 1 až 9 4
Sloučeniny obecného vzorce
se vyrobí ze sloučeniny z preparativního postupu 35 a vhodného alkylačního činidla způsobem popsaným v preparativním postupu 83.
Prep. č. R Alkylační činidlo Výtežek (%) Data
911 bromid 34 1Hnmr (CDCI3, 400MHz) δ : 0,95 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,40 (2K, m), 1,60 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,46 (4H, m), 2,88 (2H, q), 3,09 (4H, m), 4,05 (2H, t), 4,75 (2H, t), 5,25 (1H, br s), 6,65 (1H, br s), 8,65 (1H, s), 8,85 (1H,s), 10,55 (1H, s).
92 bromid 47 1Hnmr (CDCl3, 400MHz) δ : 0,41
248 · · .0< * • Μ'·.“ » « * β ·. ···<
(2H, m), 0,62 (2H, m), 1,22 (4H, m), 1,59 (3H, t), 2,26 (3H, s), 2,48 (4H, m), 2,98 (2H, q), 3,10 (4H, m), 3,98 (2H, d), 4,78 (2H, q), 5,27 (1H, br s), 6,68 (IH, br s), 8,65 (1H, d), 8,85 (1H,d), 10,57(1 H.s).
93 methan- sulfonát 45 1Hnmr (CDCI3, 400MHz) δ : 0,82 (3H, t), 1,22 (3H, í), 1,60 (6H, m), 1,80 (1H, m), 2,00 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,85 (2H, m), 3,10 (4H, m), 4,22 (1H, m), 4,80 (2H, q), 5,20 (1H, br s), 6,70 (1H, br s), 8,60 (1H, s), 8,82 (1H, s), 10,50 (1H, s). LRMS : m/z 522.0 (MH+)
94 methan- sulfonát 42 1Hnmr (CDCI3, 400MHz) δ : 0,82 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,60 (6H, m), 1,80 (1H, m), 2,00 (1H. m), 2,23 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,85 (2H, m), 3,10 (4H, m), 4,22 (1H, m), 4,80 (2H, q), 5,20 (1H, br s), 6,70 (1H, br s), 8,60 (1H, s), 8,82 (IH, s), 10,50 (1H, s). LRMS : m/z 522,0 (MH+)
= produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 98 : 2
249
Preparativní postup 95 (a) 2-Hydroxy-5-sulfonikotinová kyselina
2-Hydroxynikotinová kyselina (27 kg, 194,2 mol) se po částech během 1 hodiny při 50°C přidá ke 30% oleu (58,1 kg), přičemž vlivem exotermické reakce dojde ke zvýšení teploty na 82°C. Reakční směs se dále zahřeje na 140°C a při této teplotě udržuje 12 hodin. Poté se obsah reaktoru ochladí na 15°C a přefiltruje. Filtrační koláč se při teplotě místnosti resuspenduje v acetonu (33 kg). Vzniklá suspenze se přefiltruje a produkt se vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (35,3 kg, 83 %) ve formě bílé pevné látky. Rozklad při 273°C. δ (DMSO-d6): 7,93 (1H, d), 8,42 (1H, d). m/z (nalezeno: 220 [M+H]+, 100%, C6H6NO6S vypočteno: 220).
(b) Ethyr-2-hydroxy-5-sulfonikotinoát
2-Hydroxy-5-sulfonikotinová kyselina (500 g,
2,28 mol) se za míchání a zahřívání na 80°C rozpustí v ethanolu (2,5 litru). Po 30 minutách se z roztoku oddestiluje 0,5 litru rozpouštědla a ke směsi se přidá čerstvý ethanol (0,5 litru). Vzniklá směs se znovu zahřeje na 80°C a po dalších 60 minutách se oddestiluje 1,0 litru rozpouštědla a ke směsi se přidá čerstvý ethanol (1,0 litru). Vzniklá směs se znovu zahřeje na 80°C a po dalších 60 minutách se z ní oddestiluje 1,0 litru rozpouštědla. Reakční směs se ochladí na 22° C a 16 hodin míchá. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje ethanolem (0,5 litru) a suší za vakua při 50°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (416 g, 74 %) ve formě bílé pevné látky. Rozklad při 237°C. δ (DMSO-d6): 1,25 (3H, t), 4,19 (2H, q), 7,66 (1H, d), 8,13 (1H, d). m/z (nalezeno: 248 [M+H]+, 100 %, CgH10NO6S vypočteno: 248). 8,14
250 ·· (c) Ethyl-2-chlor-5-chlorsulfonylnikotinoát
Ethyl-2-hydroxy-5-sulfonikotinoát (24,7 g, 0,1 mol) se za míchání suspenduje v thionylchloridu (238 g, 2,0 mol) a dimethylformamidu (1,0 ml). Reakční směs se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní většina thionylchloridu. Zbytkový thionylchlorid se odstraní azeotropickou destilací s toluenem. Získá se surová titulní sloučenina (30,7 g, 108 %) ve formě žlutého oleje, δ (CDC13): 1,46 (3H, t), 4,50 (2H, q), 8,72 (IH, d), 9,09 (IH, d). Tohoto produktu se použije přímo v následujícím stupni.
(d) Ethyl-2-chlor-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinoát
Surový ethyl-2-chlor-5-chlorsulfonikotinoát (30,7 g, předpoklad 0,1 mol) se za míchání rozpustí v ethylacetátu (150 ml). Vzniklý roztok se ochladí ledem a opatrně se k němu během 30 minut přidá roztok N-ethylpiperazinu (11,4 g, 0,1 mol) a triethylaminu (22,5 g, 0,22 mol) v ethylacetátu (50 ml), přičemž se vnitřní teplota udržuje pod 10°C. Po dokončení přídavku se reakční směs nechá zahřát na 22°C a 1 hodinu míchá. Pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se surová titulní sloučenina (37,1 g, 103 %) ve formě surové žluté pryskyřice, δ (CDC13): 1,10 (3H, t), 1,42 (3H, m), 2,50 (2H, m), 2,60 (4H, m), 3,19 (4H, m), 4,43 (2H, q), 8,40 (IH, d), 8,80 (IH, d). m/z (nalezeno 362 [M+H]+, 100 %. C14H21C1N3O4S vypočteno: 362).
(e) Ethyl-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinoát
251 'Φ ·>·» .·* « • ·' φ * φ φ • φ'φ ·’
Φ 9·'
Φ'Φ 4 *
Roztok ethyl-2-chlor-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinoátu (36,1 g, 0,1 mol) v ethanolu (180 ml) se za míchání ochladí na 10°C a po částech se k němu přidá ethoxid sodný (10,2 g, 0,15 mmol). Během přídavku se teplota udržuje pod 20°C. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě okolí, načež se z ní odfiltruje sraženina. K filtrátu se přidá voda (180 ml) a vodná směs se 1 hodinu zahřívá na 40°C. Ethanol (180 ml) se oddestiluje za okolního tlaku a výsledný vodný roztok se nechá zchladnout na teplotu okolí. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje vodou a suší za vakua při 50°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (12,6 g, 34 %) ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě
tání 66 až 68°C . δ (CDC13): 1,04 (3H, t) , 1,39 (3H, t) ,
1,45 (3H, t), 2 ,41 (2H, q), 2,52 (4H, m) , 3,08 (4H, m),
4,38 (2H, q), 2 ,57 (2H, q), 8,38 (1H, d), 8,61 (1H, d). m/z
(nalezeno: 372 [M+H]+, 100 %. c16 h26n 3O5S vypočteno : 372)
(f) 2-Ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinová kyselina
Ethyl-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinoát (10,2 g, '0,0275 mol) se rozpustí v toluenu (50 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá roztok hydroxidu sodného (1,1 g, 0,0275 mol) ve vodě (20 ml). Tato dvoufázová směs se intenzivně míchá přes noc při teplotě místnosti. Vodná fáze se oddělí a její pH se přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové nastaví na 5,6. Vysrážený produkt se 15 minut za chlazení ledem míchá s vodou, odfiltruje, promyje vodou a suší za vakua při 50°Č. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 206 až 207°C. δ (CDC13): 1,25 (3H, t), 1,39 (3H, t), 2,82 (2H, q), 3,03 (4H, m), 3,25 (4H, m), 4,50 (2H, q), 8,25 (1H, d), 8,56 (1H, d). m/z (nalezeno: 344 [M+H]+, 100 %. C14^22N3°5S vypočteno 344).
W í*« 'ti *
- 252
Tento stupeň 95(f) již byl popsán v preparativním postupu 23 přihlášky PCT/IB/00519, která je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu, s dosaženým výtěžkem 88 %.
Preparativní postup 96
N-[3-Karbamoyl-5-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinamid (a) Ethyl-3-ethyl-lH-pyrazol-5-karboxylát
K míchanému roztoku 2,2-dimethoxybutanu (10 g, 84,7 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se pod atmosférou dusíku při 0°C přidá pyridin (13,7 ml, 169,5 mmol). Reakční směs se udržuje při 0°C a během 1 hodiny se k ní za konstantního míchání přidá roztok trichloracetylchloridu (18,9 ml, 169,5 mmol) v dichlormethanu (3 5ml). V průběhu reakce se ze žlutóoranžového roztoku začne vylučovat bílá pevná látka. Reakční směs se během 20 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti a zředí ethanolem (150 ml). Ethanolická směs se ochladí na 0°C a během 30 minut smísí s hydrátem hydrazinu (8,2 ml, 169,5 mmol) ve formě roztoku v ethanolu (35 ml). Reakční směs se zahřeje na 50°C a za atmosférického tlaku se z ní oddestiluje rozpouštědlo. Teplota se zvyšuje, dokud se v hlavě destilační kolony nedosáhne 78°C. Zpětný tok se udržuje další 2 hodiny, poté se směs ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou (250 ml). Z vodné směsi se za sníženého tlaku odpaří ethanol. Zbytek se extrahuje dichlor253 methanem (3 x 200 ml). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědého oleje (12,05 g, 85 %).
XH NMR (CDC13, 300 MHz): δ 1,20 (3H, t), 1,28 (3H, t), 2,67 (2H, q), 4,29 (2H, q), 6,55 (1H, s), 12,56 (1H, s)
LRMS m/z = 167,1 [M-H]+, C8H12N2°2 vyP°čteno: 168,2 (b) Ethyl-3-ethyl-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina
Vodný roztok hydroxidu sodného (10M, 100 ml, 1,0 mol) se přikape k míchané suspenzi titulní sloučeniny z preparativního postupu 96(a) (66,0 g, 0,39 mol) v methanolu. Výsledný roztok se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku.
Chladná reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku na objem asi 200 ml a zředí vodou (200 ml). Vodná směs se promyje toluenem (3 x 100 ml). Výsledná vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4. Shromáždí se bílá sraženina, která se odsaje do sucha. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (34,1 g). δ (DMSO-άθ): 1,13 (3H, t), 2,56 (2H, q), 6,42 (1H, s) (c) 4-Nitro-3-n-propyl-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina
Ďýmavá kyselina sírová (17,8 ml) se přikape k míchané ledem chlazené dýmavé kyselině dusičné (16,0 ml). Výsledný roztok se zahřeje na 50°C a po částech během 30 minut, kdy se teploda udržuje pod 60°C, se k němu přidá 3-n-propyl-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina (Chem. Pharm.
254
Bull., 1984, 32, 1568, 16,4 g, 0,106 mol). Reakční roztok se 18 hodin zahřívá na 60°C, nechá zchladnout a nalije na led. Bílá sraženina se shromáždí, promyje vodou a vysuší odsátím. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (15,4 g) o teplotě tání 170 až 172°C. Analýza pro C7H9N3O4: vypočteno:
C 42,21, H 4,55, N 21,10, nalezeno: C 42,35, H 4,56, N 21,07 %. δ (DMSO-dg): 0,90 (3H, t), 1,64 (2H, m), 2,83 (2H, m), 14,00 (1H, s) (ld) 3-Ethyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina
HO
O2N
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 96(c) se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 96(b) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědé pevné látky (64 %). δ (DMSO-d6): 1,18 (3H, t), 2,84 (2H, m), 13,72 (1H, s) (e) 4-Nitro-3-n-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamid
Roztok titulní sloučeniny z příkladu 96(c) (15,4 g,
0,077 mol) v thionylchloridu (75 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Chladná reakční směs se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky odpaří s tetrahydrofuranem (2 x 50 ml) a poté suspenduje v tetrahydrofuranu (50 ml).
Na vzniklou suspenzi se za míchání a chlazení ledem 1 hodinu působí amoniakem. Ke vzniklé směsi se přidá voda (50 ml) a vodná směs se odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se trituruje s vodou a odsaje do sucha. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (14,3 g) o teplotě tání 197 až 199°C.
- 255 • ·0 · i « β ·, ·»·'<
Analýza pro C7H10N4O3: vypočteno: C 42,42, H 5,09, N 28,27, nalezeno: C 42,35, H 5,07, N 28,38 %. δ (DMSO-d6): 0,90 (3H, t), 1,68 (2H, m), 2,86 (2H, t), 7,68 (1H, s), 8,00 (1H, s) (f) 3-Ethyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 96(e) se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 96(d) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (90 %). δ (DMSO-dg): 1,17 (3H, t) , 2,87 (2H,'m), 7,40 (1H, s), 7,60 (1H, s) , 7,90 (1H, s). LRMS: m/z 185 (M+l)+ (g)(i) 5-Ethyl-l-(2-methoxyethyl)-4-nitro-lH-pyrazol-3-karboxamid
Směs 3-ethyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxamidu (2,5 kg, 13,6 mol), uhličitanu sodného (1,8 kg, 17,0 mol) a 2-bromethylmethyletheru (1,98 kg, 14,2 mol) v tetrahydrofuranu (22,5 litru) a vodě (2,5 litru) se 20 hodin za . míchání zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu okolí a přidá se k ní dichlormethan (67,5 litru) a voda (22,5 litru). Organická a vodná vrstva se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (22,5 litru). Spojené organické
256 *·<·
roztoky se destilují za atmosférického tlaku za doplňování ethylacetátem (33 litrů) na konečný objem 17 litrů. Ochlazená směs se 2 hodiny nechá granulovat při teplotě místnosti, přefiltruje a promyje ethylacetátem (2,5 litru). Získá se 5-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-4-nitro-lH-pyrazol-3-karboxamid ve formě bílé krystalické pevné látky (2,10 g, 57 %) o teplotě tání 140°C. Analýza pro C 44,46, H 5,79, N 23,01 CgH14N4O4: vypočteno: 44,63, H 5,79, N 23,14 % δ (CDC13): 1,18 (3H, t), 2,98 (2H, q), 3,22 (3H, s), 3,77 (2H, t), 4,28 (2H, q), 6,03 (1H, s), 7,36 (1H, s),
LRMS: m/z 243 (M+l)+ (g)(ii) 5-Ethyl-l-(2-methoxyethyl)-4-nitro-lH-pyrazol-3-karboxamid
Směs 3-ethyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxamidu (25 g, 0,136 mol), uhličitanu sodného (18 g, 0,17 mol) a jodidu sodného (20,4 g, 0,136 mol) se při teplotě místnosti suspenduje v ethylmethylketonu (125 ml). Ke vzniklé suspenzi se přidá bromethylmethylether (12,8 ml, 0,142 mol). Reakční směs se 70 hodin míchá při teplotě zpětného toku, ochladí na teplotu okolí a přidá se k ní voda (250 ml). Vodná suspenze se zahřeje na teplotu zpětného toku a při této teplotě udržuje po dobu 30 minut, načež se ochladí na teplotu místnosti. Vyloučeniná sraženina se nechá granulovat 3 hodiny při teplotě místnosti, odfiltruje a vysuší za vakua. Získá 5-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-4-nitro-lH-pyrazol-3-karboxamid ve formě žluté krystalické pevné látky (24,3 g, 74 %). Údaje o této sloučenině jsou uvedeny v příkladu (b)(i).
(h) 4-Amino-5-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid φ* »φ φφ β «
- 257 φφφφ β · φ * ;φ· φφφφ
Směs 5-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-4-nitro-lH-pyrazol-3-karboxamidu (20 g, 82,6 mmol) a 5% palladium na uhlíku (1 g) v methanolu (200 ml) se v uzavřené nádobě při 25°C podrobí tlaku 343,5 kPa a 15 hodin míchá. Poté se reakční směs přefiltruje přes arbocel a filtrační koláč se promyje methanolem. Methanolický roztok se podrobí destilaci za atmosférického tlaku a jeho objem se doplní ethylacetátem na 100 ml. Ochlazená směs se nechá granulovat 2 hdoiny při teplotě okolí, přefiltruje a filtrát se promyje ethylacetátem (20 ml). Získá se 4-amino-5-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid ve formě bílé krystalické pevné látky (15 g, 88 %) o teplotě tání 131°C. Analýza pro C9H16N4°2: vypočteno: C 50,94, H 7,55, N 26,42, nalezeno:
C 50,75, H 7,62, N 26,38 % δ (CDC13): 1,20 (3H, t), 2,63 (2H, q), 3,32 (3H, s), 3,74 (2H, t), 3,95 (2H, s), 4,15 (2H, t), 5,27 (1H, s), 6,59 (1H, s) LRMS: m/z 213 (M+l)+ (i) N-[3-Karbamoyl-5-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinamid
NEt »> ·· *· ’ > · to » • * J · * . ·· ·#··
- 258 “ • · • · ··· ·
2-Ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinová kyselina (2,31 kg, 6,73 mol) se suspenduje v ethylacetátu (16,2 litru). Ke vzniklé suspenzi se při teplotě místnosti přidá 1,1-karbonyldiimidazol (1,09 kg, 6,73 mol). Reakční směs se 40 minut zahřívá na 45°C, poté 40 minut míchá při teplotě zpětného toku, ochladí na teplotu okolí a přidá se k ní 4-amino-5-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid (1,5 kg, 7,06 mol).' Výsledná směs se dalších 15 hodin míchá při teplotě zpětného toku, ochladí a přefiltruje. Filtrační koláš se promyje směsí tvořenou 90 % vody a 10 % ethylacetátu (2 ml/g). Získá se N-[3-karbamoyl-5-ethyl-l-( 2-methoxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsufonyl)nikotinamid ve formě špinavě bílé krystalické pevné látky (3,16 kg, 88 %) o teplotě tání 156°C. Analýza pro C23H35N70gS: vypočteno: C 51,40, H 6,53,
N 18,26, nalezeno: C 51,33, H 6,56, N 18,36 % δ (CDC13): 1,04 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,44 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,96 (2H, q), 3,12 (4H, m), 3,36 (3H, S), 3,81 (2H, t), 4,27 (2H, t), 4,80 (2H, q), 5,35 (1H, s), 6,68 (1H, S), 8,66 (1H, d), 8,86 (1H, d), 10,51 (1H, s)
LRMS: m/z =539 (M+l)+
Kromě toho je podle vynálezu možno z obchodně dostupných výchozích látek (2-hydroxynikotinové kyseliny) připravit meziprodukty obecného vzorce XIV a XB (viz schéma 2 a 3) v lepším výtěžku, než jakého se dosáhne při způsobu podle PCT/IB99/00519. Například sloučenina obecného‘vzorce XIV, kde Q a W představují OEt, se podle preparativního postupu 18 PCT/IB99/00519 (tj. při reakční sekvenci postupů 1, 3, 5, 7 a 18) vyrobí ve výtěžku 14,5 %, při způsobu podle tohoto vynálezu se získá ve výtěžku 23 % (viz preparativní postup 95). Ve výhodnějším provedení je podle tohoto vynálezu možno celou sekvenci nebo část reakční sekvence přípravy sloučenin obecného vzorce XIV a XB provést souhrnně, čímž se dosáhne ještě lepšího výsledku. Tak se
·
259 e©
Φ · · 0C0 0·0· sloučenina obecného vzorce XB (kde X představuje OEt) připraví ve výtěžku 35 % (viz preparativní postup 95). Zároveň je výroba podle tohoto vynálezu je bezpečnější a snáze proveditelná a v případě souhrnného způsobu také zahrnuje méně stupňů (a je časově méně náročná).
Je zřejmé, že příprava sloučenin obecného vzorce
XB a XIV ze sloučeniny obecného vzorce XV představuje nezávislý vynález. Přednostně se jako výchozí látky používá 2-hydroxynikotinové kyseliny. Podobně je nezávislým vynálezem každý ze stupňů (a souhrnný stupeň) při postupech podle schémat 2 a 3, ačkoliv se sloučeniny obecného vzorce I, IA a IB přednostně připravují podle schémat 2 a 3 z nikotinové kyseliny.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce XVII připravují reakcí 2-hydroxynikotinové kyseliny nebo její soli za přítomnosti S03 v rozpouštědle.

Claims (37)

1. Sloučeniny obecného vzorce I kde (I)
RJ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylskupina může mít řetězec přímý nebo rozvětvený; a přičemž když R1 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy * uhlíku, je tato alkylskupina substituovaná jedním nebo více substituenty; a když R1 představuje alkylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, je tato alkylskupina, alkenylskupina a cykloalkylskupina popřípadě substituována jedním nebo více substitutenty;
přičemž substituenty a případné substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; fenylskupiny substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny • ·
- 261 • · s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s l až 4 atomy uhlíku, halogenu, CN, N02, NHR11, NHCOR12, NHSO2R12, SO2R12, SO-jNHR11, COR11 a CC^R11, přičemž halogenalkylskupina a halogenalkoxyskupina obsahuje jeden nebo více atomů halogenu; NR7R8, CONR7R8 a NR7COR1:l, kde R a R je každý nezávisle zvolen z vodíku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 3 až 4 atomy uhlíku, skupiny CO2R9 a SO2R9, přičemž alkylskupina a alkenylskupina je popřípadě substituována halogenalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; Het1; Het2 a Het3; nebo
R1 představuje Het4 nebo fenylskupinu, přičemž fenylskupina je popřípadě substituována jedním či více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 3 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, CN, CF3, OCF3, N02, NHR11, NHCOR12, NHSO2R12, SO2R12, SO^HR11, COR11 a CO2R1:L;
R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu (CH2)n~cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
R13 představuje skupinu OR3 nebo NR5R6;
O
R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z cykloalkylskupiny se 3 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až
. ···; ·· ’ . · . · - 262 - ·: .· . · .· ’ 5 · .·· ···· ··· · R4 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupiny, NR5R6, fenylskupiny, Het1, Het2, Het3 a Het4, přičemž alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě zakončena halogenalkylskupinou, jako trifluormethylskupinou a cykloalkylskupina se 3 až 5 atomy uhlíku je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo halogenem; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; Het1, Het2, Het3 nebo Het4; představuje piperazin-l-ylsulfonylskupinu nesoucí v , z i n poloze 4 piperazinylove časti substituent R, přičemž tato piperazinylová část je popřípadě subtituována jednou nebo dvěma alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a je popřípadě v 4-N-oxidové formě; R5 a R6 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou cykloalkylskupinou se 3 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidi- nylovou nebo morfolinylovou skupinu; R7 a R8 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, CO2R9 nebo SO2R9; R9 . představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinou, přičemž fenylskupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými z alkylskupiny popřípadě substituované halogenalkylskupinou s 1 až
• ·
263
4 atomy uhlíku nebo halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, CN, N02, NHR11, NHCOR12, NHSO2R12,
SO2R12, SO2NHR1:L, COR11 nebo ČO^11;
1 Ω
R představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z hydroxyskupiny, NR5R6,
CONR R , fenylskupmy popřípadě substituované alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s.l až 4 atomy uhlíku; alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo Het4;
R11 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, skupinu CO-alkyl s 1 áž 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R12 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
Het1 představuje N-vázanou čtyř-, pěti- nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující dusík, která popřípadě obsahuje jeden nebo více dalších heteroatomů zvolených ze síry, dusíku a kyslíku;
o z
Het představuje C-vazanou pětičlennou heterocyklickou skupinu obsahující heteroatom kyslíku, síry nebo dusíku, která popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených z dusíku, kyslíku nebo síry;
O
Het představuje C-vazanou šestičlennou heterocyklickou • · · skupinu obsahující heteroatom kyslíku nebo síry, která popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených z kyslíku, síry nebo dusíku, nebo představuje C-vázanou šestičlennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje tři dusíkové heteroatomy;
Het4 představuje C-vázanou čtyř-, pěti- nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden, dva nebo tři heteroatomy zvolené ze síry, kyslíku a dusíku;
přičemž kterákoliv z heterocyklických skupin Het1, Het2, Het3 a Het4 může být nasycená, zčásti nenasycená nebo aromatická, kterákoliv z heterocyklických skupin je popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 3 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, CF3, CO2R1:L, COR11, SO2R12, NHR11. a NHCOR12 a/nebo kterákoliv z heterocyklických skupin je benzoanelovaná;
s tou podmínkou, že (a) když R1 představuje alkylskupinu s 1 az 3 atomy uhlíku, potom Het nepředstavuje morfolinylskupinu nebo piperidinylskupinu a (b) když R1 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou fenylskupinou, potom tato fenylskupina není substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, CN, CF3, OCF3 nebo alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli a farmaceuticky nebo veterinárně vhodné solváty těchto entit.
265
2. Sloučeniny podle nároku 1, kde * 1 ~
R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina a alkenylskupina může mít řetězec přímý nebo rozvětvený; nebo představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, přičemž když R1 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, je tato alkylskupina substituovaná jedním nebo více substituenty; a když R1 představuje alkylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, je tato alkylskupina, alkenylskupina, cykloalkylskupina a cykloalkenylskupina popřípadě substituována jedním nebo více substitutenty;
přičemž substituenty a případné substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 4 atomy uhlíku; fenylskupiny substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, CN, N02, NHR11, NHCOR12, NHSO2R12, SO2R12, SO^HR11, COR11 a CO^11, přičemž halogenalkylskupina a halogenalkoxyskupina obsahuje jeden nebo více atomů halogenu; NR7R8, CONR7R8 a NR7COR11; η
Het , kterou je N-vazaná čtyřčlenná heterocyklická
266 skupina obsahující dusík; Het2, kterou je C-vázaná pětičlenná heterocyklická skupina obsahující heteroatom kyslíku, síry nebo dusíku, která popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených z dusíku, kyslíku nebo síry; Het3, kterou je C-vázaná šestičlenná heterocyklická skupina obsahující heteroatom kyslíku nebo síry, která popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených z kyslíku, síry nebo dusíku, nebo C-vázaná šestičlenná heterocyklická skupina, která obsahuje tři dusíkové heteroatomy; kde R7, R8, R11 a R12 mají výše uvedený význam; nebo
R1 představuje skupinu Het4, kterou je C-vázaná čtyřnebo pětičlenná heterocyklická skupina, která obsahuje jeden heteroatom zvolený ze síry, kyslíku a dusíku; skupinu Het4, kterou je C-vázaná šestičlenná heterocyklická skupina obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy zvolené ze síry a kyslíku; skupinu Het4, kterou je C-vázaná šestičlenná heterocyklická skupina obsahující tři atomy dusíku; skupinu Het4, kterou je C-vázaná šestičlenná heterocyklická skupina obsahující jeden nebo dva dusíkové heteroatomy, která je substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CO2R1:L, SO2R12, COR11, NHR11 a NHCOR12, a popřípadě obsahuje další heteroatom zvolený ze síry, kyslíku a dusíku;
přičemž kterákoliv z heterocyklických skupin Het1, Het2, Het3 a Het4 je nasycená, zčásti nenasycená nebo aromatická a
267 kterákoliv z těchto heterocyklických skupin je popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 3 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, CC^R11, SO2R12, COR11 a NHR11, kde R11 má výše uvedený význam, a/nebo je kterákoliv z těchto heterocyklických skupin benzoanelovaná; nebo
R1 představuje fenylskupinu substituovanou jedním či více substituenty zvolenými z CF3, OCF3, SO2R a CO2R12; kde R12 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylskupinou, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato halogenalkyl- a halogenalkoxyskupina obsahuje jeden nebo více atomů halogenu;
O
R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R13 představuje skupinu OR3;
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z cykloalkylskupiny se 3 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupiny, NR5R6, fenylskupiny, furylskupiny, tetrahydrofurylskupiny nebo pyridylskupiny, přičemž alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě zakončena halogenalkylskupinou, jako
O skupinou CF3; nebo RJ představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, 1-(alkyl)piperidinyl- 268 • · ·'· skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, tetrahydrofurylskupinu nebo tetrahydropyranylskupinu;
R4 představuje piperazin-l-ylsulfonylskupinu nesoucí v poloze 4 piperazinylové části substituent R10, přičemž tato piperazinylová část je popřípadě subtituována jednou nebo dvěma alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a je popřípadě v 4-N-oxidové formě;
R5 a R6 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou cykloalkylskupinou se 3 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou nebo morfolinylovou skupinu; a
Ί Ω
R představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z hydroxyskupiny, NR5R6, CONR5R6, fenylskupiny popřípadě substituované alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo Het4;
s tou podmínkou, že když R1 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou fenylskupinou, potom tato fenylskupina není substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, CN, halogenem, CF3, OCF3 nebo alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
• · ·'
3. Sloučeniny podle nároku 2, kde
R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina může mít řetězec přímý nebo rozvětvený; nebo představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; přičemž *1 když R představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, je tato alkylskupina substituovaná jedním nebo více substituenty; a když R1 představuje alkylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, je tato alkylskupina a cykloalkylskupina popřípadě substituována jedním nebo více substitutenty;
přičemž substituenty a případné substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny;
alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 5 atomy uhlíku; NR7R8, NR7COR11 a COR11; kde R7 a R8 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo
CO2R , kde R a Rx mají vyse uvedeny vyznám;
skupiny Het1, kterou je N-vázaná čtyřčlenná hete> z 3 rocyklická skupina obsahující dusík; skupiny Het , kterou je C-vázaná šestičlenná heterocyklická skupina obsahující heteroatom kyslíku nebo síry, která popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených z kyslíku síry a dusíku; a skupiny Het3, kterou'je C-vázaná šestičlenná heterocyklická skupina obsahující tři dusíkové heteroatomy; nebo
- 270 ;·***
R1 představuje skupinu Het4, kterou je C-vázaná čtyřčlenná heterocyklická skupina, která obsahuje jeden heteroatom zvolený ze síry, kyslíku a dusíku; nebo skupinu Het4, kterou je C-vázaná šestičlenná heterocyklická skupina obsahující jeden,.dva nebo tři heteroatomy zvolené ze síry a kyslíku;
přičemž kterákoliv z heterocyklických skupin Het1, p o 4
Het, HetJ a Het je nasycena, zčásti nena- . sycená nebo aromatická a je popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, -CC^R11, -SO2R12, -COR11 a NHR11, kde R11 a R12 mají výše uvedený význam, a/nebo je kterákoliv z těchto heterocyklických skupin benzoanelovaná; nebo
R1 představuje fenylskupinu substituovanou jedním či více substituenty zvolenými z -CF3, -OCF3, -SO2R12, -COR11, -CO2R21, kde R11 a R12 mají výše uvedený význam;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R13 představuje skupinu OR3;
R3 představuje methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, η-butyl-, sek-butyl-, isobutyl- nebo terc-butylalkylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z cyklopropyl-, cyklobutyl-, hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, benzyloxy-, fenyl-, benzyl-, furan-3-yl-, tetrahydro- . furan-2-ylmethyl-, tetrahydrofuran-3-ylmethyl-, pyridin-2-yl-, pyridin-3-ylskupiny a NR5R6, kde ····
- 271
R5 a R6 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku;
R4 představuje piperazin-l-ylsulfonylskupinu nesoucí v poloze 4 piperazinylové části substituent R10, přičemž piperazinylová část je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a je popřípadě v 4-N-oxidové formě;
Τ Ω
R představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z hydroxyskupiny, NR5R6, CONR5R6, kde R5 a R6 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 3 atomy uhlíku.
4. Sloučeniny podle nároku 3, kde
R1 představuje skupinu “(cH2)in~cykloalkyl se 3 až 5 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3; nebo
R1 představuje methyl-, ethyl-, isopropyl- nebo n-propylskupinu substituovanou jedním nebo více alkoxylovými substituenty s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkoxylový substituent může být připojen ke kterémukoliv atomu uhlíku ethyl-, isopropyl- nebo n-propylskupiny; nebo
R1 představuje alkylskupinu se 4 atomy uhlíku zvolenou z i-, η-, sek- nebo terc-butylskupiny popřípadě substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 4 atomy uhlíku;
··*·
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R13 představuje skupinu OR3, kde R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě zakončena halogenalkylskupinou, jako skupinou CF3;
R4 představuje píperazin-l-ylsulfonylskupinu nesoucí v poloze 4 piperazinylové části substituent R10 a je popřípadě v 4-N-oxidové formě; a
R10 představuje methyl- nebo ethylskupinu.
5. Sloučeniny podle nároku 4 obecného vzorce IA nebo IB kde (IA) (IB)
R1 představuje skupinu -(CH2)n-cykloalkyl se 3 až 4 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 1 nebo 2; nebo
R1 představuje skupinu -(CH2)n~cykloalkyl s 5 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 1; nebo
273
r.to·· • to · ··· · ···
R1 představuje methyl-, ethyl-, i-propyl- nebo n-propylskupinu substituovanou methoxy-, ethoxy-, n-propoxy- nebo i-propoxyskupinou, přičemž tento alkoxylový substituent může být přímo připojen ke kterémukoliv atomu uhlíku ethyl-, i-propyl- nebo n-propylskupiny; nebo
R1 představuje i-, η-, sek- nebo terc-butylskupinu;
R2 představuje alkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;
R13 představuje skupinu OR3, kde R3 alkylskupina představuje methyl-, ethyl-, η-propyl-, i-propyl-, i-butyl-, n-butyl-·, sek-butyl- nebo terc-butylskupi nu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methoxy-, ethoxy-, n-propoxy- nebo i-propoxyskupinami; a
R4 představuje 4-methyl- nebo 4-ethylpiperazin-l-ylsulfonylskupinu.
6. Sloučeniny podle nároku 5 obecného vzorce IB kde
R1 představuje skupinu -(CH2)n-cykloalkyl se 3 až 4 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 1 nebo 2; nebo β *
- 274 »·« ···· • e ··· ·*·♦ «
·· • ® «· ····
R1 představuje skupinu -(CH2)n-cykloalkyl se 3 až 5 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 0; nebo
R1 představuje skupinu -(CH2)n-cykloalkyl s 5 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 1; nebo
R1 představuje methyl-, ethyl-, i-propyl~ nebo n-propylskupinu substituovanou methoxy-, ethoxy-, n-propoxy nebo i-propoxyskupinou, přičemž tento alkoxylový substituent může být přímo připojen ke kterémukoliv atomu uhlíku ethyl-, i-propyl- nebo n-propylskupiny; nebo
R1 představuje i-, η-, sek- nebo terc-butylskupinu;
R2 představuje alkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;
R13 představuje skupinu OR3, kde R3 alkylskupina představuje methyl-, ethyl-, η-propyl-, ϊ-propyl-, i-butyl-, η-butyl-, sek-butyl- nebo terc-butylskupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methoxy-, ethoxy-, n-propoxy- nebo i-propoxyskupinami;
R4 představuje 4-methyl- nebo 4-ethylpiperazin-l-ylsulf ony lskupinu.
7. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kterými jsou
5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2-[2-methoxyethyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-7-on,
275
5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2-[2-methoxyethyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-(sek-butyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-(isobutyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-(cyklopropylmethyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-(cyklobutylmethyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxy-l-methylethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-[2-(methylamino)ethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
276
2-(2-dimethylaminoethyl)-5-(2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(l-methylazetidin-3-yl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidn-7-on,
5-[2-n-butoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl] -2-dimethylaminoethyl-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(l-ethylazetidin-3-yl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-7-on,
2-{2-[Acetyl(methyl)amino]ethyl}-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxypyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2— (l-acetylazetidin-3-yl)-5-[2-n-butoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4, 3-d]pyrimidin-7-on,
5-[2-isobutoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl)-2-(2-methoxyethyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[2-n-butoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-7-on,
3- ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(2-methoxyethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
• · · * · • 4 4 4 4 4 ·· ·· 4 4 4 4 · · · 277 - 4 4 í 4 4 4 4 '» 4 4 4 4 4
5- [ 2-n-butoxy-5- ( 4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2- (l-methylazetidin-3-yl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5- [ 2-n-butoxy-5- ( 4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl ]-3-ethyl-2- (l-ethylazetidin-3-yl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5- [ 2-benzyloxy-5- (4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl ] -3-ethyl-2- (l-ethylazetidin-3-yl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5- [ 2-isobutoxy-5- ( 4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl )pyridin-3-yl ] -3-ethyl-2-( 2-methoxyethanol)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
3-ethyl-5- [ 5- (4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) -2-n-propoxypyridin-3-yl ] -2- ( 2-methoxyethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [ 4,3-d]pyrimidin-7-on,
5- [ 2-n-butoxy-5- ( 4-ethylpiperazin-l-ylsulf onyl) pyridin-3-yl ]-3-ethyl-2- ( 2-methoxyethanol) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[ 4.,3-d ]pyrimidin-7-on,
3-ethyl-5- [ 5- (4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) -2-isopropoxypyridin-3-yl]-2- ( 2-methoxyethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[ (S) — 2—sek-butoxy—5— ( 4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl ]-3-ethyl-2-( 2-methoxyethanol)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [ 4,3-d]pyrimidin-7-on,
5- [ (R)-2-sek-butoxy-5- ( 4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl ]-3-ethyl-2- ( 2-methoxyethanol) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on,
- 278
3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-((pyridin-2-yl)methyl}pyridin-3-yl]-2-(2-methoxyethyl)-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-sek-butyl-3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2 -methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2- cyklobutylmethyl-3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
3- ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(S)-(2-methoxy -1-methylethoxy)pyridin-3-yl]-2-(2-methoxyethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(R)-(2-methoxy -1-methylethoxy)pyridin-3-yl]-2-(2-methoxyethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on/
5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(S)-(2-methoxy-l-methylethoxy)pyridin-3-yl]-2-(2-methoxyethyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(R)-(2-methoxy-l-methylethoxy)pyridin-3-yl]-2-(2-methoxyethyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d3pyrimidin-7-on,
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(2-hydroxyethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-(2-dimethylaminoethyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, • 4
- 279 l
4«
2-isobutyl-3-ethyl-5-[2-(2-methoxyethoxy)-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulf onyl )pyridin-3-yl ] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-isobutyl-3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-cyklobutylmethyl-3-ethyl-5-[2-(2-methoxyethoxy)-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidn-7-on,
5-[2-n-butoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-3-ethyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, *
5-[2-n-butoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-{2-[methyl(methylsulfonyl)amino]ethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-cyklobutylpropylmethyl-3-ethyl-5-[2-(2-methoxyethoxy)-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-n-butyl-3-ethyl-5-[2-(2-methoxyethoxy)-5-(4-methylpiperazin-l-yIsulfonyl)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-7-on,
5-[2-n-butoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-(2-ethoxyethyl)-3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-( 2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
280 »
»· ·
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(3-methoxypropyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(S)-(2-methoxypropyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-{2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(R) - ( 2-methoxypropyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
2-(S)-sek-butyl-3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl] - 2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyridimin-7-on,
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidn-7-on a
2-(R)-sek-butyl-3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) -2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a jejich polymorfy.
8. Farmaceutická kompozice, vyznačuj i cí se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, IA nebo IB nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo polymorf nebo farmaceuticky vhodný solvát nebo proléčivo kterékoliv z těchto entit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
9. Veterinární kompozice, vyznačuj i cí se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce • « * ·
I, IA nebo IB nebo její veterinárně vhodnou sůl nebo polymorf nebo veterinárně vhodný solvát nebo proléčivo kterékoliv z těchto entit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 spolu s veterinárně vhodným ředidlem nebo nosičem.
10. Sloučeniny obecného vzorce I, IA nebo IB a jejich farmaceuticky vhodné soli a polymorfy a farmaceuticky vhodné solváty a proléčiva těchto entit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 a farmaceutická kompozice podle nároku 8 na bázi těchto látek pro použití jako humánní léčivo.
11. Sloučeniny obecného vzorce I, IA nebo IB a jejich veterinárně vhodné soli a polymorfy a veterinárně vhodné solváty a proléčiva těchto entit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 a veterinární kompozice podle nároku 9 na bázi těchto látek pro použití jako veterinární léčivo.
12. Použití sloučeniny obecného vzorce I, IA nebo IB nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo polymorfu nebo farmaceuticky vhodného solvátu nebo proléčiva kterékoliv z těchto entit podle kteréhokoliv z nároků .1 až 7 pro výrobu humánního léčiva pro kurativní, paliativní nebo profylaktické léčení zdravotních stavů, při nichž je indikován inhibitor cGMP PDE5.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce I, IA nebo IB nebo její veterinárně vhodné soli nebo polymorfu nebo veterinárně vhodného solvátu nebo proléčiva kterékoliv z těchto entit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro výrobu veterinárního léčiva pro kurativní, paliativní nebo profylaktické léčení zdravotních stavů, při nichž je indikován inhibitor cGMP PDE5.
282
14. Použití sloučeniny obecného vzorce I, IA nebo IB nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo polymorfu nebo farmaceuticky vhodného solvátu nebo proléčiva kterékoliv z těchto entit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro výrobu humánního léčiva pro kurativní, paliativní nebo profylaktické léčení erektilní dysfunkce u mužů, impotence, sexuální dysfunkce u žen, klitoriální dysfunkce, hypoaktivní poruchy sexuální touhy u žen, poruchy vzrušivosti u žen, bolestivé sexuální poruchy u žen nebo dysfunkce orgasmu u žen.
15. Použití sloučeniny obecného vzorce I, IA nebo IB nebo její veterinárně vhodné soli nebo polymorfu nebo veterinárně vhodného solvátu nebo proléčiva kterékoliv z těchto entit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro výrobu veterinárního léčiva pro kurativní, paliativní nebo profylaktické léčení erektilní dysfunkce u samců, impotence, sexuální dysfunkce u samic, klitoriální dysfunkce, hypoaktivní poruchy sexuální touhy u samic, poruchy vzrušivosti u samic, bolestivé sexuální poruchy u samic nebo dysfunkce orgasmu u samic.
16. Způsob léčení nebo prevence stavu, při němž je indikován inhibitor cGMP PDE5 u savce, včetně člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, IA nebo IB nebo její farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli nebo polymorfu nebo farmaceuticky nebo veterinárně vhodného solvátu nebo proléčiva kterékoliv z těchto entit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 nebo farmaceutické kompozice podle nároku 8 nebo veterinární kompozice podle·nároku 9 na bázi těchto látek.
17. Způsob léčení nebo prevence erektilní dysfunkce u mužů nebo samců, impotence, sexuální dysfunkce u žen nebo samic, klitoriální dysfunkce, hypoaktivní poruchy sexuální
- 283 touhy u žen nebo samic, poruchy vzrušivosti u žen nebo samic, bolestivé sexuální poruchy u žen nebo samic nebo dysfunkce orgasmu u žen nebo samic u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, IA nebo IB nebo její farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli nebo polymorfu nebo farmaceuticky nebo veterinárně vhodného solvátu nebo proléčiva kterékoliv z těchto entit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 nebo farmaceutické kompozice podle nároku 8 nebo veterinární kompozice podle nároku 9 na bázi těchto látek.
18. Sloučeniny obecného vzorce IX
1, nebo Rp představuje X, kde X představuje odstupující skupinu.
kde
19. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
R1, R2, R13 a R4 mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce IX
284 (ix) stavuje odstupující skupinu a R1, R2, R4 a R13 mají význam uvedený v nároku 1, přičemž po této cyklizační reakci se popřípadě vytvoří farmaceuticky nebo veterinárně vhodná sůl požadovaného produktu nebo farmaceuticky nebo veterinárně vhodný solvát nebo proléčivo požadovaného produktu.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se t i m , že se cyklizační reakce provádí za bázických podmínek, za použití soli alkalického kovu se stericky bráněným alkoholem nebo aminem,
21. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce IX, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VII (VII)
1 ?
kde R a R ma význam uvedený v definici obecného vzorce I v nároku 1, kopuluje se sloučeninou obecného vzorce X (X) kde R13 a R4 mají význam uvedený v definici obecného vzorce
I v nároku 1.
·♦ ·*
- 285
9 9 · 9
9 « 9 '· •999 ·' · · ·
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se t í m , že se provádí za použití obvyklých postupů tvorby amidové vazby.
23. Sloučeniny obecného vzorce VII (VII) kde R1 a R2 mají význam uvedený v definici obecného vzorce I v nároku 1.
24. Sloučenina obecného vzorce VIIB h2noc-N __---ix \ 1 N-R (VIIB) kde R1 představuje methoxyethylskupinu a R2 představuje ethylskupinu.
25. Sloučeniny obecného vzorce X kde R13 představuje skupinu OR3, kde R3 představuje ethylskupinu, a R4 představuje ethylpiperazin-l-ylsulfonylskupinu.
26. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce XB
286 (XB) nebo její soli, vyznačující se se vychází ze sloučeniny obecného vzorce XIV tím, že
SO,
CO2W (XIV) přičemž se (a) za účelem výroby sloučenin obecného vzorce XB, kde X představuje arylsulfonyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, perfluoralkanoyloxyskupinu s l až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s l až 4 atomy uhlíku, kvarterní amonium alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo halogensulfonyloxyskupinu, se sloučenina obecného vzorce XIV, kde Q a W představují hydroxyskupinu, nechá reagovat za přítomnosti vhodného sulfonylačního, arylačního nebo acylačního činidla odpovídajícího významu X;
··. ♦·' r '<···.
287 (b) za účelem výroby sloučenin obecného vzorce XB, kde X představuje chlor, sloučenina obecného vzorce XIV, kde Q představuje chlor a W představuje P, kde P představuje chránící skupinu, nechá reagovat s deprotekčním činidlem;
(c) za účelem výroby sloučenin obecného vzorce XB, kde X představuje diazonium, sloučenina obecného vzorce XIV, kde Q představuje skupinu NH2 a W představuje hydroxyskupinu, nechá reagovat s kyselinou dusitou;
(d) za účelem výroby sloučenin obecného vzorce XB, kde X představuje (diarylsulfonyl)aminoskupinu, sloučenina obecného vzorce XIV, kde Q představuje skupinu NH2 a W představuje hydroxyskupinu, nechá reagovat za přítomnosti vhodného sulfonylačního činidla odpovídajícího významu X;
(e) za účelem výroby sloučenin obecného vzorce XB, kde X představuje skupinu OR3, kde OR3 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nechá sloučenina obecného vzorce XIV, kde W představuje P, kde P představuje chránící skupinu, a Q představuje primární nebo sekundární alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, reagovat s deprotekčním činidlem.
27. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce XIV znázorněného v nároku 26, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce XV
D
- 288 kde D představuje chlor nebo brom, a P představuje chránící skupinu, přičemž se (a) za účelem výroby sloučenin obecného vzorce XIV, kde Q představuje hydroxyskupinu a W představuje hydroxyskupinu, sloučenina obecného vzorce XV nechá reagovat s hydrolyzačním činidlem a popřípadě, pokud se skupina P neodstraní působením hydrolyzačního činidla, dalším deprotekčním činidlem;
(b) za účelem výroby sloučenin obecného vzorce XIV, kde Q představuje skupinu NH2, a W představuje hydroxyskupinu, sloučenina obecného vzorce XV nechá reagovat s amoniačním činidlem za vzniku meziproduktu obecného vzorce XIV, kde Q představuje skupinu NH2, a W představuje chránící skupinu P, a tento meziprodukt obecného vzorce XIV se nechá reagovat s deprotekčním činidlem; a (c) za účelem výroby sloučenin obecného vzorce XIV, kde Q představuje skupinu OR3, kterou je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a W představuje skupinu P, sloučenina obecného vzorce XV nechá reagovat za přítomnosti “OR3.
28. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce XV podle nároku 27, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XVI kde D a P mají význam uvedený v nároku 27, nechá reagovat za přítomnosti N-R10piperazin-l-ylsulfonylu, kde R10 má význam uvedený v nároku 1.
289
29. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce XVI podle nároku 28, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XX (χχ:
kde P má význam uvedený v nároku 27, nechá reagovat s chloračním nebo bromačním činidlem.
30. Způsob podle nároku 29 pro výrobu sloučenin obecného vzorce XX, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce XVII (XVII) nechá reagovat za přítomnosti činidla, které vytvoří chránící skupinu P na skupině karboxylové kyseliny.
31. Způsob podle nároku 30 pro výrobu sloučenin vzorce XVII, vyznačující setím, že se 2-hydroxynikotinová kyselina nebo její sůl nechá reagovat za přítomnosti SO3 v rozpouštědle.
32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že S03 je v organickém rozpouštědle, aprotickém rozpouštědle, minerální kyselině nebo kapalné karboxylové kyselině.
- 290
Λ-' 0 'i
33. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 26 až 32, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XB (XB) kde X představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, připraví podle nároku 26 odstavce (e), sloučenina obecného vzorce XIV (XIV) kde Q a W mají význam uvedený v nároku 27, připraví podle nároku 27 odstavce (c) a sloučenina obecného vzorce XV (XV) se připraví podle nároku 28 reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI s N-ethylpiperazinem nebo jeho solí.
34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se t i m , že X představuje OEt a sloučenina obecného vzorce XB se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV s deprotekčním činidlem a sloučenina obecného vzorce XIV se
291
titi ti ti • • titi ti ti * · • ti titi titi • t '·: • ti • • ti tititi ti • titi. · · titi «·, i»«ti
připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XV za přítomnosti OEt.
*
35. Způsob podle nároku 33 nebo 34, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XX připraví reakcí sloučeniny vzorce XVII nebo její soli s ethanolem za vzniku chránící skupiny, OEt.
36. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I kde R1, R2 a R4 mají význam uvedený v nároku 1 a R13 předO stavuje skupinu OR definovanou v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje konverzi sloučeniny obecného vzorce XXX
O (XXX) kde X představuje odstupující skupinu a R1, R2 a R4 mají význam uvedený v nároku 1, a popřípadě následné vytvoření farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli požadovaného produktu nebo farmaceuticky nebo veterinárně vhodného solvátu nebo proléčiva požadovaného produktu.
- 292
Sloučeniny obecného vzorce XXX (XXX) kde R1, R2 a R4 mají význam uvedený ,v nároku 1 a X představuje odstupující skupinu.
38. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce IXB, vyznačuj ící se t i m , že zahrnuje (i) cyklizaci, kterou se sloučenina obecného vzorce IXB převede na sloučeninu obecného vzorce XXX, a následné vytěsnění, kterým se sloučenina obecného vzorce XXX převede na sloučeninu obecného vzorce I;
(ii) cyklizaci, kterou se sloučenina obecného vzorce IXCa převede na sloučeninu obecného vzorce XXX, a následné vytěsnění, kterým se sloučenina obecného vzorce XXX převede na sloučeninu obecného vzorce I;
(iii) vytěsnění, kterým se sloučenina obecného vzorce IXB převede na sloučeninu obecného vzorce IXC, a následnou cyklizaci, kterou se sloučenina obecného vzorce IXC převede na sloučeninu obecného vzorce I;
(iv) vytěsnění, kterým se sloučenina obecného vzorce IXCa převede na sloučeninu obecného vzorce IXC, a následnou cyklizaci, kterou se sloučenina obecného vzorce IXC převede na sloučeninu obecného vzorce I,
293 přičemž sloučeniny obecného vzorce XXX a IXCa odpovídají následujícím obecným vzorcům kde R1, R2, R4 a X mají výše uvedený význam a 0R3a představuje alkoxyskupinu, která je odlišná od požadované skupiny OR3 v konečných sloučeninách obecného vzorce I a je touto skupinou OR3 vytěsnitelná, přičemž R3a představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až' 6 atomy uhlíku; nebo (v) přímou cyklizaci, kterou se sloučenina obecného vzorce IXB převede na sloučeninu obecného vzorce I.
CZ20021158A 1999-10-11 2000-10-11 Deriváty pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu CZ20021158A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9924063.2A GB9924063D0 (en) 1999-10-11 1999-10-11 Pharmaceutically active compounds
GB0018656A GB0018656D0 (en) 2000-07-28 2000-07-28 Pharmaceutically active compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021158A3 true CZ20021158A3 (cs) 2003-03-12

Family

ID=26244757

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021158A CZ20021158A3 (cs) 1999-10-11 2000-10-11 Deriváty pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu

Country Status (48)

Country Link
US (4) US6677335B1 (cs)
EP (1) EP1220856B1 (cs)
JP (1) JP3834236B2 (cs)
KR (1) KR100549152B1 (cs)
CN (3) CN100383141C (cs)
AP (1) AP1238A (cs)
AT (1) ATE284404T1 (cs)
AU (1) AU779065B2 (cs)
BG (1) BG106678A (cs)
BR (1) BR0014698A (cs)
CA (1) CA2387357C (cs)
CO (1) CO5251477A1 (cs)
CR (2) CR6617A (cs)
CU (1) CU23198A3 (cs)
CZ (1) CZ20021158A3 (cs)
DE (1) DE60016615T2 (cs)
DK (1) DK1220856T3 (cs)
DZ (1) DZ3220A1 (cs)
EA (1) EA004982B1 (cs)
EE (1) EE05181B1 (cs)
EG (1) EG24411A (cs)
ES (1) ES2232502T3 (cs)
GE (2) GEP20033068B (cs)
GT (1) GT200000171A (cs)
HR (1) HRP20020317B1 (cs)
HU (1) HUP0203450A3 (cs)
IL (2) IL149026A0 (cs)
IN (4) IN2002MU00385A (cs)
IS (1) IS2181B (cs)
MA (1) MA26825A1 (cs)
MX (1) MX228340B (cs)
MY (1) MY130319A (cs)
NO (1) NO322856B1 (cs)
NZ (1) NZ518078A (cs)
OA (1) OA12061A (cs)
PA (1) PA8504501A1 (cs)
PE (1) PE20010737A1 (cs)
PH (1) PH12000002783B1 (cs)
PL (1) PL357536A1 (cs)
PT (1) PT1220856E (cs)
RS (1) RS50476B (cs)
SI (1) SI1220856T1 (cs)
SK (1) SK4602002A3 (cs)
SV (1) SV2002000195A (cs)
TN (1) TNSN00199A1 (cs)
TR (1) TR200200989T2 (cs)
TW (1) TWI265925B (cs)
WO (1) WO2001027113A2 (cs)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7235625B2 (en) 1999-06-29 2007-06-26 Palatin Technologies, Inc. Multiple agent therapy for sexual dysfunction
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
GB0000561D0 (en) * 2000-01-11 2000-03-01 Pfizer Ltd Treatment of diabetic ulcers
MXPA02010322A (es) * 2000-04-19 2004-09-10 Univ Johns Hopkins Metodos para la prevencion y tratamiento de trastornos gastrointestinales.
US6271228B1 (en) * 2000-04-28 2001-08-07 Pfizer Inc. Blood pressure stabilization during hemodialysis
US6420557B1 (en) 2000-07-28 2002-07-16 Pfizer Inc. Crystalline therapeutic agent
EP1176142A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
AU7269001A (en) * 2000-07-28 2002-02-13 Harris Laurence James Crystalline therapeutic agent
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
GB0025782D0 (en) * 2000-10-20 2000-12-06 Pfizer Ltd Use of inhibitors
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
FR2820319B3 (fr) * 2001-02-08 2003-12-05 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un comprime flottant incluant de l'alfuzosine et comprime obtenu
DE10135815A1 (de) * 2001-07-23 2003-02-06 Bayer Ag Verwendung von 2-Alkoxyphenyl-substituierten Imidazotriazinonen
EP1506015A2 (en) * 2002-05-23 2005-02-16 Pfizer Limited Pharmaceutical combination of pde5 inhibitors with ace inhibitors
GB0214784D0 (en) * 2002-06-26 2002-08-07 Pfizer Ltd Novel combination
DE10229778A1 (de) * 2002-07-03 2004-01-29 Bayer Ag Neue Verwendung von Imidazotriazinonen
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
DK1572173T3 (da) 2002-12-13 2010-06-14 Warner Lambert Co Alpha-2-delta-ligand til behandling af symptomer i den nedre urinvej
AU2004215644B2 (en) 2003-02-27 2010-09-02 Palau Pharma, S.A. Pyrazolopyridine derivates
AU2004234158B2 (en) 2003-04-29 2010-01-28 Pfizer Inc. 5,7-diaminopyrazolo[4,3-D]pyrimidines useful in the treatment of hypertension
MXPA05013478A (es) * 2003-06-10 2006-03-09 Pfizer Combinaciones terapeuticas.
JP2006219373A (ja) * 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
US7291640B2 (en) 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
DE10360835A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
ATE417849T1 (de) 2004-04-07 2009-01-15 Pfizer Pyrazoloä4,3-düpyrimidine
US7618972B2 (en) 2005-03-21 2009-11-17 Pfizer Inc Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
ATE493413T1 (de) 2005-05-12 2011-01-15 Pfizer Wasserfreie kristalline formen von n-ä1,2- ethoxyethyl)-5-(n-ethyl-n-methylaminoü-7-(4- methylpyridin-2-yl-aminoü-1h-pyrazoloä4,3-
CA2611312C (en) 2005-06-06 2013-12-03 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
US7985756B2 (en) 2005-10-21 2011-07-26 Braincells Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
AU2006327882A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combination for the treatment of LUTS comprising a PDE5 inhibitor and a muscarinic antagonist
EP1968705A1 (en) * 2005-12-21 2008-09-17 Pfizer Products Incorporated Pharmaceutical combination of a pde-5 inhibitor and a 5-alpha reductase inhibitor
UY30111A1 (es) * 2006-02-03 2007-04-30 Recordati Ireland Ltd Sales de adicion de acido de n-(3-(4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil)-propil)-7-oxo-5-trifluormetil-7h-tieno (3,2-b) piran-3-carboxamida
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP1991212A1 (en) * 2006-03-08 2008-11-19 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
CA2651862A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
EP2023729B1 (en) 2006-06-06 2016-05-04 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US20080051413A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Kaohsiung Medical University Nitrophenylpiperazine derivative of xanthine which relaxes tracheal airway and increases respiratory performance
BRPI0716604A2 (pt) * 2006-09-08 2013-04-09 Braincells Inc combinaÇÕes contendo um derivado de 4-acilaminopiridina
US20080103165A1 (en) * 2006-09-19 2008-05-01 Braincells, Inc. Ppar mediated modulation of neurogenesis
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20080081816A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Kaohsiung Medical University Anti-inflammation activity of newly synthesized xanthine derivatives kmup-1 and kmup-3
WO2008070095A1 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
KR20100094551A (ko) 2007-12-06 2010-08-26 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
US8664207B2 (en) 2008-12-06 2014-03-04 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
CA2740394A1 (en) 2008-12-06 2010-06-10 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
ES2580759T3 (es) 2008-12-06 2016-08-26 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compuestos orgánicos
US8697710B2 (en) 2008-12-06 2014-04-15 Intra-Cellular Therapies, Inc. Optionally substituted 3-amino-4-(thioxo or imino)-4,5-dihydro-2H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-6(7H)-ones
EP2367430B1 (en) 2008-12-06 2014-08-13 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EA201170770A1 (ru) 2008-12-06 2012-02-28 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Органические соединения
JP2012513464A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク ホスホジエステラーゼ阻害剤及びその使用
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
JP2012526810A (ja) 2009-05-13 2012-11-01 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
WO2011153138A1 (en) 2010-05-31 2011-12-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP2575817A4 (en) 2010-05-31 2014-01-08 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC CONNECTIONS
JP5894148B2 (ja) 2010-05-31 2016-03-23 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
TW201206937A (en) 2010-05-31 2012-02-16 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
US10561656B2 (en) 2011-06-10 2020-02-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US9402877B2 (en) 2011-11-04 2016-08-02 Xion Pharmaceuticals Corporation Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2013109738A1 (en) 2012-01-17 2013-07-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
AR091507A1 (es) 2012-06-21 2015-02-11 Intra Cellular Therapies Inc SALES DE (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-HEXAHIDRO-5-METIL-3-(FENILAMINO)-2-((4-(6-FLUOROPIRIDIN-2-IL)FENIL)METIL)-CICLOPENT[4,5]IMIDAZO[1,2-a]PIRAZOLO[4,3-e]PIRIMIDIN-4(2H)-ONA
WO2014127331A1 (en) 2013-02-17 2014-08-21 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
EP3479825B1 (en) 2013-03-15 2021-02-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pde1 inhibitors for use in the treatment and/or prevention of cns or pns diseases or disorders
PL2970279T3 (pl) 2013-03-15 2021-05-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. Związki organiczne
CA2916393C (en) * 2013-06-21 2022-03-22 Intra-Cellular Therapies, Inc. Free base crystals
ES2776353T3 (es) 2013-07-17 2020-07-30 Univ Columbia Inhibidores de la fosfodiesterasa novedosos y usos de los mismos
AR102315A1 (es) * 2014-04-02 2017-02-22 Bayer Cropscience Ag Derivados de pirazolil-nicotin(tio)amida sustituidos y su uso como fungicidas
JP6810613B2 (ja) 2014-06-20 2021-01-06 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
US10285992B2 (en) 2014-08-07 2019-05-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Combinations of PDE1 inhibitors and NEP inhibitors and associated methods
US9546175B2 (en) 2014-08-07 2017-01-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP3177627B1 (en) 2014-08-07 2019-07-24 Intra-Cellular Therapies, Inc. Imidazo[1,2-a]-pyrazolo[4,3-e]-pyrimidin-4-one derivatives with pde1 inhibiting activity
IL292225B2 (en) 2014-09-17 2024-12-01 Intra Cellular Therapies Inc Derivatives of 5,7,7-trimethyl-[2H]-imidazo-[1,2-a]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin-4(5H)-one and pharmaceutical compositions comprising them.
EP3436083A4 (en) 2016-03-28 2019-11-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. NOVEL COMPOSITIONS AND METHOD
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
WO2018049200A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
US20180072741A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof
US20180072718A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
EP3509589B1 (en) 2016-09-12 2021-11-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
JP7401442B2 (ja) 2018-01-31 2023-12-19 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規使用
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10800761B2 (en) 2018-02-20 2020-10-13 Incyte Corporation Carboxamide compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
MA53726A (fr) 2018-09-25 2022-05-11 Incyte Corp Composés pyrazolo[4,3-d]pyrimidine en tant que modulateurs des alk2 et/ou fgfr
BR112022002059A2 (pt) 2019-08-06 2022-06-07 Incyte Corp Formas sólidas de um inibidor de hpk1
EP4025202A4 (en) 2019-09-03 2023-08-02 Intra-Cellular Therapies, Inc. NOVEL CONNECTIONS
US11590209B2 (en) 2020-01-21 2023-02-28 Palatin Technologies, Inc. Use of bremelanotide in patients with controlled hypertension
CN113493459B (zh) * 2020-04-07 2022-12-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用
US12364695B2 (en) 2020-06-02 2025-07-22 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating inflammatory disease

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2089971A (en) 1937-08-17 Condensation products of
DE425921C (de) * 1923-08-11 1926-02-27 Ernst Otto Baum Pressluftzugmaschine fuer Bergwerke
US4871843A (en) 1983-10-18 1989-10-03 Dropic-Societe Civile De Gestion De Droits De Propriete Industrielle Cyclic benzenesulfonamides, process for their preparation and their use as active substance of pharmaceutical compositions
FR2558263B1 (fr) * 1984-01-12 1986-04-25 Commissariat Energie Atomique Accelerometre directif et son procede de fabrication par microlithographie
US4663326A (en) 1985-04-04 1987-05-05 Warner-Lambert Company Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs
US4666908A (en) 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
US5075310A (en) 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
GB8817651D0 (en) 1988-07-25 1988-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
IL95975A (en) 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9013750D0 (en) * 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9114760D0 (en) 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9119704D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9121028D0 (en) 1991-10-03 1991-11-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9126260D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
GB9213623D0 (en) 1992-06-26 1992-08-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5734053A (en) 1992-06-26 1998-03-31 Pfizer Inc Purinone antianginal agents
GB9218322D0 (en) 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9301192D0 (en) * 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
GB9315017D0 (en) 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
US5728705A (en) 1993-10-04 1998-03-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of inducing vasorelaxation to treat pulmonary hypertension
GB9423910D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9423911D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5656629A (en) 1995-03-10 1997-08-12 Sanofi Winthrop, Inc. 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
AU708809B2 (en) 1995-03-10 1999-08-12 Sanofi Pharmaceuticals, Inc. 6-aryl pyrazolo{3,4-d}pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
US5952006A (en) 1995-09-29 1999-09-14 L.A.M. Pharmaceuticals, Llc Drug preparations for treating impotency
DE19540642A1 (de) 1995-11-01 1997-05-07 Stief Christian Georg Priv Doz Verwendung von Inhibitoren der Phosphodiesterase bei der Behandlung von Prostataerkrankungen
GB9612514D0 (en) 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
BR9810233A (pt) 1997-04-25 2000-10-17 Pfizer Pirozolpirimidinonas que inibem fosfodiesterase da guanosina 3`, 5`- monosfofato cìclico do tipo 5 (cgmp pde5) para o tratamento da disfunção sexual.
PT996447E (pt) 1997-05-19 2006-12-29 Zonagen Inc Terapia combinada para moldular a resposta sexual humana
BR9809508A (pt) 1997-05-29 2000-06-20 Mochida Pharm Co Ltd Agente terapêutico para disfunção de ereção
WO1999030697A2 (en) 1997-12-16 1999-06-24 Pfizer Products Inc. Combination effective for the treatment of impotence
ID27036A (id) * 1998-04-20 2001-02-22 Pfizer Pirazolopirimidinona penghambat cgmp pde5 untuk pengobatan kelainan fungsi seksual
AU4068599A (en) 1998-05-20 1999-12-06 Schering Corporation Combination of phentolamine and cyclic gmp phosphodiesterase inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
US6087368A (en) 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase
WO2000020033A1 (fr) 1998-10-05 2000-04-13 Eisai Co., Ltd. Comprimes se delitant immediatement dans la cavite buccale
JP2000119198A (ja) 1998-10-16 2000-04-25 Eisai Co Ltd 苦味等の隠蔽されたホスフォジエステラーゼ阻害剤含有経口製剤
CA2251255A1 (en) 1998-10-20 2000-04-20 Mcgill University The use of dopaminergic agents in the management of sexual dysfunction
IL132406A0 (en) 1998-10-21 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Treatment of bph with cgmp elevators
EP1123296B1 (en) 1998-10-23 2003-09-17 Pfizer Limited PYRAZOLOPYRIMIDINONE cGMP PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION
GB9823101D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9828340D0 (en) 1998-12-22 1999-02-17 Novartis Ag Organic compounds
JP3199115B2 (ja) * 1998-12-24 2001-08-13 モトローラ株式会社 デジタル・アナログ変換回路
DE19903087A1 (de) 1999-01-27 2000-08-10 Forssmann Wolf Georg Behandlung von erektilen Dysfunktionen mit C-Typ Natriuretischem Polypeptid (CNP) als Monotherapie oder in Kombination mit Phosphodiesterasehemmern
AU3724400A (en) 1999-03-08 2000-09-28 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating erectile dysfunction
IL137429A0 (en) 1999-07-28 2001-07-24 Pfizer Prod Inc Methods and compsitions for treating diseases and conditions of the eye
WO2001008659A1 (en) 1999-07-30 2001-02-08 Lakefield Minerals Ltd. Pharmaceutical compositions for topical application to treat erectile dysfunction
EP1246605A2 (en) 1999-08-10 2002-10-09 The Board Of Regents, The University Of Texas System Facilitating the preservation of sight by increasing optic nerve, choroidal and retinal blood flow
US6436944B1 (en) 1999-09-30 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination effective for the treatment of impotence
YU59100A (sh) 1999-10-11 2003-10-31 Pfizer Inc. Postupak za dobijanje pirazolo (4,3-d) pirimidin-7-ona-3-piridilsulfonil jedinjenja i njihova intermedijera
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
US6420557B1 (en) * 2000-07-28 2002-07-16 Pfizer Inc. Crystalline therapeutic agent
US6407259B1 (en) * 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles

Also Published As

Publication number Publication date
IL149026A (en) 2010-05-17
IS2181B (is) 2006-12-15
MXPA02003627A (en) 2002-08-01
HUP0203450A3 (en) 2003-05-28
CR10191A (es) 2008-10-10
US20040152712A1 (en) 2004-08-05
DE60016615T2 (de) 2005-12-22
PL357536A1 (en) 2004-07-26
MA26825A1 (fr) 2004-12-20
KR20020038942A (ko) 2002-05-24
PA8504501A1 (es) 2003-06-30
DZ3220A1 (fr) 2001-04-19
TWI265925B (en) 2006-11-11
CA2387357A1 (en) 2001-04-19
HRP20020317B1 (en) 2007-08-31
NO20021694L (no) 2002-05-27
TNSN00199A1 (fr) 2002-05-30
EG24411A (en) 2009-05-25
OA12061A (en) 2006-05-03
CN100378100C (zh) 2008-04-02
AP2002002456A0 (en) 2002-06-30
HK1050367A1 (en) 2003-06-20
DK1220856T3 (da) 2005-03-14
ES2232502T3 (es) 2005-06-01
CN1204138C (zh) 2005-06-01
AU779065B2 (en) 2005-01-06
MX228340B (en) 2005-06-07
CN1680378A (zh) 2005-10-12
EP1220856A2 (en) 2002-07-10
NZ518078A (en) 2003-10-31
IN2002MU00385A (cs) 2005-08-26
HRP20020317A2 (en) 2004-04-30
NO20021694D0 (no) 2002-04-10
ATE284404T1 (de) 2004-12-15
US7176311B2 (en) 2007-02-13
CN1387531A (zh) 2002-12-25
SK4602002A3 (en) 2003-04-01
AU7678400A (en) 2001-04-23
MY130319A (en) 2007-06-29
JP2003511453A (ja) 2003-03-25
YU31402A (sh) 2005-03-15
PT1220856E (pt) 2005-02-28
GT200000171A (es) 2002-04-03
HUP0203450A2 (hu) 2003-01-28
EA004982B1 (ru) 2004-10-28
TR200200989T2 (tr) 2002-09-23
CO5251477A1 (es) 2003-02-28
CU23198A3 (es) 2007-03-23
EA200200337A1 (ru) 2002-10-31
IS6320A (is) 2002-03-21
HK1078574A1 (zh) 2006-03-17
GEP20033142B (en) 2003-12-25
US6677335B1 (en) 2004-01-13
IN2005MU00080A (cs) 2006-05-19
CR6617A (es) 2004-02-23
IN2007MU00567A (cs) 2007-08-31
US20100035891A1 (en) 2010-02-11
NO322856B1 (no) 2006-12-11
PH12000002783B1 (en) 2006-02-21
CN1572792A (zh) 2005-02-02
BR0014698A (pt) 2002-06-18
KR100549152B1 (ko) 2006-02-06
WO2001027113A2 (en) 2001-04-19
AP1238A (en) 2004-01-29
SV2002000195A (es) 2002-07-16
RS50476B (sr) 2010-03-02
CA2387357C (en) 2007-10-02
GEP20033068B (en) 2003-09-25
IN2006MU00264A (cs) 2007-06-08
BG106678A (bg) 2003-01-31
EE05181B1 (et) 2009-06-15
JP3834236B2 (ja) 2006-10-18
EP1220856B1 (en) 2004-12-08
SI1220856T1 (en) 2005-06-30
EE200200195A (et) 2003-08-15
WO2001027113A3 (en) 2001-10-25
CN100383141C (zh) 2008-04-23
US20060293347A1 (en) 2006-12-28
DE60016615D1 (de) 2005-01-13
IL149026A0 (en) 2002-11-10
HK1069577A1 (zh) 2005-05-27
PE20010737A1 (es) 2001-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6677335B1 (en) Pharmaceutically active compounds
ES2241994T3 (es) Compuestos pirazolo(4,3-d)pirimidinona como inhibidores de gmpc.
US6770645B2 (en) Pharmaceutically active compounds
JP2004523585A (ja) サイクリックグアノシン３’，５’−モノホスフェートホスホジエステラーゼ阻害剤
JP2003128673A (ja) 医薬として活性のある化合物
SK4562002A3 (en) 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)- dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors
US6784185B2 (en) Pharmaceutically active compounds
US6831074B2 (en) Pharmaceutically active compounds
WO2002079203A1 (en) Imidazo-triazine derivatives as pde 5 inhibitors
JP2002322180A (ja) 薬学的に活性な化合物
HK1078574B (en) Pyrazolo [4,3-d] pyrimidine derivatives
HK1069577B (en) Pyrazolo [4,3-d] pyrimidine derivatives