RS50476B

RS50476B - Derivati pirazolo (4,3-d) pirimidina

Info

Publication number: RS50476B
Application number: YUP-314/02A
Authority: RS
Inventors: Mark Edward Bunnage; Keith Michael Devries; Laurence James Harris; Philip Charles Levett; John Paul Mathias; Joanna Teresa Negri; Stephen Derek Albert Street; Albert Shaw Wood
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1999-10-11
Filing date: 2000-10-11
Publication date: 2010-03-02
Also published as: ATE284404T1; CR10191A; EP1220856B1; EA004982B1; TNSN00199A1; MXPA02003627A; NO20021694L; CU23198A3; JP3834236B2; CN1204138C; HK1050367A1; EP1220856A2; SI1220856T1; PT1220856E; MA26825A1; CZ20021158A3; CA2387357A1; NZ518078A; NO20021694D0; MX228340B

Description

Opis pronalaska

Ovaj se pronalazak odnosi na niz pirazolo[4,3-đ]pirimidin-7-ona. koji inhibiraju ciklične gvanosin 3',5'-monofosfat fosfodiesteraze (cGMP PDEs). Tačnije, jedinjenja prema pronalasku su znaćni i selektivni inhibitori 5 ciklične gvanosin 3',5'-monofosfat fosfodiesteraze (cGMP PDE5) i zbog toga imaju primenu u široj oblasti terapeutske primene.

Jedinjenja prema pronalasku su od koristi za lečenje ili profilaksu seksualnih poremećaja kod sisara. Posebnu su jedinjenja od vrednosti kod lečenja poremećaja seksualnih funkcija kod sisara, kao što je poremećaj erektilne funkcije kod muškaraca (MED), impotencija, ženska seksualna disfunkcija(FSD), klitoralna disfunkcija, poremećaj hipoaktivne seksualne želje kod žena, poremećaj seksualnog nadražaja kod žena, seksualni poremećaj praćen bolovima kod žena, poremećaj ženske orgazmičke funkcije (FSOD) kao i poremaćaj seksualne funkcije usled povrede kičmene moždine ili poremećaj seksualne funkcije izazvan selektivnim inhibitotorom apsorpcije i asimilacije serotonina(SSRI), ali će, svakako, biti korisna i za lečenje drugi medicinskih stanja za koja se indicira moćan i selektivan cGMP PDE5 inhibitor. Takva stanja obuhvataju prevremeni porođaj, bolnu menstruaciju, benigne hiperplazije prostate (BPH), smetnje na izlazu bešike, inktontinencije, stabilnu, nestabilnu i promenljivu (Prinzmetal) anginu, povišen krvni pritisak, pulmonarne hipertenzije, hronično opstruktivno oboljenje pluća, oboljenje koronarne arterije, kongestivni srčani udar,.aterosklerozu, stanja rasprostranjenosti smanjenih/ iznurenih krvnih sudova, na primer posle-krozkožnu transluminarnu koronarnu angioplastiju (post-PTCA), oboljenje perifernih krvnih sudova, moždani udar, toleranciju izazvanu nitratima, bronhitis, alergijsku astmu, hroničnu astmu, alergijski rinitis, oboljenja i stanja oka kao što su glaukom, optička neuropatija, makularna degeneracija, povišen intraokulami pritisak, retinalna ili arterijska okluzija, i poremećaji pokretljivosti creva, na primer sindrom nadražljivih creva (IBS).

Druga medicinska stanja za koja je indiciran snažan i selektivan cGMP PDE5 inhibitor, a za koja lečenje jedinjenjima prema predmetnom pronalasku može biti korisno, obuhvataju predeklampsiju, Kavasakijev sindrom, toleranciju na nitrate, multiplu sklerozu, dijabetička nefropatija, neuropatija uključujući autonomnu i perifernu neuropatiju a posebno dijabetičku neuropatiju i njegove simptome, na primer gastroparezu, perifernu dijabetičku neuropatiju, Alchajmerovu bolest, akutna respiratorna insuficijencija, psorijazu, nekrozu kože, rak, metastazu, ćelavost, deformisan jednjak, analna fisura, hemoroide, hipoksična vazokonstrikcija kao i stabilisanje krvnog pritiska u toku hemodijalize.

Posebno pogodna stanja obuhvataju MED i FSD.

WO 98/49166 i Wo99/54333 odnose se na pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on koji

inhibiraju ciklične gvanosin 3',5'-monofosfat fosfodiesteraze (cGMP PDEs).

Prema tome, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I):

ili njihovu farmaceutski ili veterinarski prihvatljivu so, ili njihov farmaceutski ili veterinarski prihvatljiv solvat svih entiteta, pri čemu

R'je Cido C-6alkil ili C3do Cealkenil, C3do C6cikloalkil ili C4do C6cikloalkenil pri čemu pomenuta alkilna grupa može biti račvasta ili pravolinijska i pri čemu kada R<1>je C, do C3alkil, ili kada R<1>je C4do C6alkil, C3do C6alkenil ili C3do C6cikloalkil, pomenute alkilna, alkenilna ili cikloalkilna grupa eventalno su supstituisane sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine:

hidroksi,

Ci do C4alkoksi,

C3do C(, cikloalkil,

fenil sustituisan sa jednim ili više supstituenata biranih od C| do C3alkila, C| do C4alkoksi, Cido C4haloalkila, C, do C4haloalkoksi, halo, CN, N02, NHR1', NHCOR<12>, NHS02R<12>, SO2R12, SO2NHR<11>, COR" ili C02R<n>, pri čemu pomenute halokalkil i haloalkoksi grupe sadrže jedan ili više halo atoma,

NR<7>R<8>, CONR<7>R<8>ili NR<7>COR<n>, pri čemu se R<7>i R<8>biraju svaki nezavisno od H, C, do C4alkila, C2do C4alkenila, C02R<9>ili S02R<9>i pri čemu su pomenute alkil ili alkenil grupe po izboru supstituisane sa C, do C4haloalkilom ili Cido C4haloalkoksi, Het<1>,

Het<2>ili Het<3>,

ili R<1>je Het<4>ili fenil, pri čemu je fenil grupa po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata biranih od Cido C4alkila, C2do C4alkenila, Cido C4alkoksi, halo, CN, CF3, OCF3, N02, NHR11, NHCOR<12>, NHS02R<12>, S02R<12>, S02NHR, COR11, C02R",

R" je Cjdo C6alkil, C3do C6 alkenil ili (CH2)n(C3do C6cikloalkil) pri čemu nje 0, 1 ili 2,

R13 jeOR3ili NR5R6,

R<3>je Cido C6alkil po izboru supstituisan sa jednim ili dva supstituenta birana od C3do C5cikloalkila, hidroksi, C( do C4alkoksi, benzilokosi, NR<5>R<6>, fenila, Het', Het<2>, Het<3>ili Het<4>, pri čemu Cjdo C6alkil i C|do C4alkoksi grupe mogu biti završene haloalkil grupom kao što je CF3i pri čemu C3-C5cikloalkil grupa može biti po izboru supstituisana sa C)-C4alkilom, hidroksi ili halo,

d do C6cikloalkilom; Het<1>, Het<2>, Het<3>ili Het<4>,

R<4>je piperazin-l-ilsulfonil grupa koja ima supstituent R<10>na 4-položaju piperazinske grupe, pri čemu je piperazinska grupa po izboru supstituisana sa jednom ili dve Cido C4alkil grupe i po izboru je u obliku svog 4-N-oksida.

R<5>i R<6>su birani svaki nezavisno od H i Cido C4alkila po izboru supstituisani sa C3do C5cikloalkilom ili Cido C4alkosi, ili zajedno sa azotom na koji su vezani formiraju azetidinil, pirolidinil, piperidinil ili morfolinil grupu,

R<7>i R<8>su birani svaki nezavisno od H, Cido C4alkila, C3do C4alkenila, C02R<9>ili S02R<9>,

R<9>je Ci do C4alkil po izboru supstituisan sa C| do C4haloalkoksi ili fenilom, pri čemu je fenil grupa po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od Cido C4alkila po izboru supstituisanih sa C| do C4haloalkilom ili Cido C4haloalkoksi, C, do C4alkoksi, halo, CN, N02, NHR11, NHCOR<12>, NHS02R<12>, S02R<12>, S02R<12>, S02NHR<n>, COR11 ili C02R,

R10 je H, Cido C4akil, po izboru supstituisan sa jednim ili dva supstituena birana od hidroksi, NR<5>R<6>, CONR<5>R<6>, fenila po izboru supstituisanog sa Cido C4alkilom ili Cido C4alkoksi, C3do C(, alkenil ili Het<4>,

R<11>je H, C, do C4alkil, C3do C4alkenil, CO(C, do C4alkil) ili C, do C4haloalkil,

R12 je Cido C4alkil, C3do C4alkenil, Ctdo C4haloalkil ili C| do C4haloalkoksi,

Het' je N -vezana 4-, 5- ili 6-člana heterociklična grupa koja sadrži azot i koja po izboru sadrži jedan ili više sledećih heteroatoma biranih od S, N ili O,

Het je C-vezana 5-člana heterociklična grupa koja sadrži O, S ili N hcteroatom i koja po izboru sadrži jedan ili više heteroatoma biranih od N, O ili S.

Het je C-vezana 6-člana heterociklična grupa koja sadrži O, ili S heteroatom i koja po izboru sadrži jedan ili više heteroatoma biranih od O, S ili N, ili Het<3>je C-vezana 6-člana heterociklična grupa koja sadrži tri N heteroatoma.

Het<4>je C-vezana 4-, 5- ili 6-člana heterociklična grupa koja sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma birana od S, O ili N, i

pri čemu svaka od datih heterocikličnih grupa Het<1>, Het<2>, Het<3>Het<4>može biti zasićena, delimično nezasićena ili aromatična i pri čemu svaka od datih heterocikličnih grupa može biti po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata biranih od C, do C4alkila, C3do C4alkenila, C, do C4alkoksi, halo, CF3, C02R<n>, COR", S02R<12>, NHR11 ili NHCOR<12>i/ili što je ma koja od pomenutih heterocikličnih grupa benzo-kondenzovana, pod uslovom da (a) kada R<1>je Cido C3alkil Het<1>nije morfolinil ili piperidinil i (b) kada R<1>je Cido C3alkil supstituisan sa fenilom tada fenil grupa nije supstituisana sa Cido C4alkoksi, halo, CN, CF3, OCF3ili Cido C4alkilom.

Kao što će shvatiti prosečna stručanjak, opšta se formula (I) može predstaviti regio-izomernim opštim formulama (IA) i (IB). Na taj način ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja formula (IA) i (IB):

pri čemu su R<l>,R2, R4 i R<13>kako su napred definisani.

U prethodnim definicijama, ukoliko nije drugačije naznačeno, alkil, alkoksi i alkenil grupe koje imaju tri ili više atoma ugljenika i alkanoil grupe koje imaju četiri ili više atoma ugljenika, mogu biti račvaste ili sa pravim nizom .Tako, na primer, C4alkil supstituent može biti u obliku normal-butila (n-butil), izo-butila (i-butil), sekundarnog-butila (sec-butil) ili tercijarnog-butila (t-butil). Izraz halo atom obuhvata Cl, Br, F i I. Halo alkil i haloalkoksi su poželjno -CF3i -OCF3. Izraz aromatični kako je ovde definisan označava potpuno nezasićen sistem.

Jedno jedinjenje fonnule (I) sadrži jedan ili više asimetričnih ugljenikovih atoma pa stoga postoji u dva ili više stereoizomernih oblika. Kada jedinjenje formule (I) sadrži alkenil ili alkenilen gaipu može se isto tako javiti i cis (E) i trans (Z) izomerizam. Ovaj pronalazak obuhvata pojedinačne izomere jedinjenja formule (1) i, gde to odgovara, njihove pojedinačne oblike, zajedno sa njihovim smešama. Razdvajanje diastereoizomera ili cis i trans izomera može se postići uobičajenim tehnikama, na primer frakcionom kristalizacijom, hromatografijom ili H.P.L.C. stereizomerne smeše jedinjenje formule (I) ili njegove pogodne soli ili derivata. Pojedinačni enantiomer jedinjenja formule (I) može se takođe pripremiti od optički čistog intermeđijera ili razlaganjem, na primer pomoću H.P.L.C, odgovarajućeg racemata koristeći pogodnu hiralnu podlogu ili frakcionom kristalizacijom diastereoizomernih soli obrazovanih reagovanejm odgovarajućeg racemata pogodnom optički aktivnom kiselinom ili bazom, već kako odgovara.

Svi su stereizomeri obuhvaćeni opsegom ovog pronalaska.

Jedinjenja formula (IA) i (IB) mogu takođe postojati u tautomernim oblicima pa pronalazak obuhvata i njihove smeše i pojedinačne tautomere.

U pronalazak su uključeni i radioaktivno obeleženi derivati jedinjenja formula (I), (IA) i (IB) koji su pogodni za biološke studije.

Farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli jedinjenja prema pronalasku koja sadrže jedno bazično središte jesu, na primer, netoksične adicione soli kiselina obrazovane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična, bromovođonična, jodovodonična, sumporna i fosforna kiselina, sa karboksilnim kiselinama ili sa organosulfonskim kiselinama. Primeri obuhvataju soli HC1, HBr, HI, sulfata ili bisulfata, nitrata, fosfata ili kiselog fosfata, acetata, benzoata, sukcinata, saharata, fumarata, maleata, laktata, citrata, tartrata, glukonata, kamsilata, metansulfonata, etansulfonata, benzensulfonata, p-toluensulfonata i pamoata. Jedinjenja prema pronalasku takođe mogu da formiraju farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli metala, naročito netoksične soli alkalnih i alkalno zemnih metala, sa bazama. Primeri uključuju soli natrijuma, kalijuma, aluminijuma, kalcijuma, magnezijuma, cinka i dietanolamina. Za pregled pogodnih farmaceutskih soli videti Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977.

Farmaceutski prihvatljivi solvati jedinjenja prema pronalasku obuhvataju i njihove hidrate.

Takođe su obuhvaćeni opsegom jedinjenja i raznih soli prema pronalasku i njihovi polimorfi.

Poželjna grupa jedinjenja formula (I), (IA) i (IB) jesu ona gde R<1>je Cido C6alkil ili C3do C6alkenil pri čemu te alkil ili alkenil grupe mogu biti račvastog ili ravnog lanca ili R<1>je C3doC(,cikloalkil ili C4do C6cikloalkenil,

pri čemu kada R<1>je Cido C3alkil, odnosno kada R<1>je C4do C6alkil, C3do C6alkenil, C3do C6cikloalkil ili C4do C&cikloalkenil, pomenuta alkil, alkenil, cikloalkil ili cikloalkenil grupa po izboru je supstituisana sa jednim ili više supstituenata biranih iz grupe koju čine:

hidroksi,

Cido C4alkoksi,

C3do Cćcikloalkil,

fenil supstituisan sa jednim ili više supstituenata biranih od Cido C3alkila, Ci do C4alkoksi, C, do C4haloalkil ili d do C4haloalkoksi, halo, CN, N02, NHR11, NHCOR<12>, NHSO2R<12>, S02R<12>, SO2NHR<11>, COR<11>ili C02R, pri čemu pomenute halokalkil i haloalkoksi grupe sadrže jedan ili više halo atoma,

NR<7>R<8>, CONR7R<8>ili NR<7>COR,

Het<1>grupa koja je N-vezana 4-člana heterociklična grupa koja sadrži azot,

Het<2>grupa koja je C-vezana 5-člana heterociklična grupa koja sadrži O, S ili N heteroatom i koja po izboru sadrži jedan ili više heteroatoma biranih od N, O ili S. Het<3>grupa koja je C-vezana 6-člana heterociklična grupa koja sadrži O ili S heteroatom i koja po izboru sadrži jedan ili više heteroatoma biranih od O, S ili N, ili Het<3>je C-vezana 6-člana heterociklična grupa koja sadrži tri N heteroatoma,

pri čemu R7, R<8>, R11 i R12 su kako su napred definisani

ili R<1>je Het<4>grupa koja je C-vezana 4- ili 5-člana heterociklična grupa koja sadrži heteroatom biran od S, O ili N, Het4 grupa koja je C-vezana 6-člana heterociklična grupa koja sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma birana od S ili O, Het4 grupa koja je C-vezana ili 6-člana heterociklična grupa koja sadrži tri azotna heteroatoma, Het<4>grupa koja je C-vezana člana heterociklična grupa koja sadrži jedan ili dva azotova heteroatoma, koja je supstituisana sa jednim ili više supstituenata biranih od Cido C4alkila, C, do C4alkoksi, C02R<n>, S02R<12>, COR<11>, NHR11 ili NHCOR<12>i po izboru sadrži još heteroatom biran od S, O ili N

pri čemu svaka od datih heterocikličnih grupa Het<1>, Het<2>, Het<3>Het<4>je zasićena, delimično nezasićena ili aromatična već prema potrebi i pri čemu svaka od datih heterocikličnih grupa po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata biranih od Cido C4alkila, C3do C4alkenila, C, do C4alkoksi, halo, C02R", S02R<12>, COR<11>ili NHR11 pri čemu R11 je kako je ranije definisan i/ili što je ma koja od pomenutih heterocikličnih grupa benzo-kondenzovana,

ili R<1>je fenil supstituisan sa jednim ili više supstituenata biranih od CF3, OCF3, SO2R 12 ili CO2R 12 , pri čemu R 12 je Cido C4alkil koji je po izboru supstituisan sa

fenilom, Ctdo C4haloalkilom ili Cido C4haloalkoksi, pri čemu halokalkil i haloalkoksi grupe sadrže jedan ili više halo atoma,

R2jed do C6 alkil,

R<l3>jeOR<3>,

R<3>je Cjdo Coalkil po izboru supstituisan sa jednim ili dva supstituenta birana od Cjdo C5cikloalkila, hidroksi, Cido C4alkoksi, benzilokosi, NR<5>R<6>, fenila, furanila, tetrahidrofuranila ili piridinila, pri čemu Cido C6alkil i Ci do C4alkoksi grupe mogu biti završene haloalkil grupom kao što je CF3, ili R je C3do C6cikloalkil, 1- (C,-C4alkil)piperidinil, tetrahidrofuranil ili tetrahidopiranil,

R<4>je piperazin-l-ilsulfonil grupa koja ima supstituent R<10>na 4-položaju piperazinske grupe, pri čemu je piperazinska grupa po izboru supstituisana sa jednom ili dvc Cido C4alkil grupe i po izboru je u obliku svog 4-N-oksiđa.

R<10>je H, C| do C4akil, po izboru supstituisan sa jednim ili dva supstituena birana od hidroksi, NR<5>R<6>, CONR<5>R<6>, fenila po izboru supstituisanog sa Cido C4alkilom ili Cjdo C4alkoksi, C3do Cćalkenil, Het<4>,

pod uslovom da kada R<1>je Cjdo C3alkil supstituisan sa fenilom tada fenil grupa nije supstituisana sa Cido4alkoksi, CN, halo, CF3, OCF3ili Cido C4alkilom.

Sledeća poželjna grupa jedinjenja formula (1), (IA) i (IB) jesu ona gde R<1>je CidoC(,alkil pri čemu taj alkil može biti račvastog ili ravnog lanca ili R<1>je C3do Q, cikloalkil

pri čemu kada R1 je Cido C3alkil, data alkil grupa je supstituisana, i kada R<1>je C4do C6alkil gde dati alkil može biti razgranatog ili ravnog lanca, ili Rl je C3do Q cikloalkil, pomenuta alkil ili cikloalkil grupa po izboru je supstituisana sa jednim ili više supstituenata biranih iz grupe koju čine:

hidroksi,

Cido C4alkoksi,

C3do C6cikloalkil,

NR<7>R<8>, NR7COR" ili COR<11>gde su R<7>i R<8>svaki birani nezavisno od H, C, do C4alkila ili C02R<9>gde su R<9>i R<11>kako su ranije definisani,

Het<1>grupa koja je N-vczana 4-čIana heterociklična grupa koja sadrži azot,

Het<3>grupa koja je C-vezana 6-člana heterociklična grupa koja sadrži O ili S heteroatom i koja po izboru sadrži jedan ili više heteroatoma biranih od O, S ili N, ili Het<3>je C-vezana 6-člana heterociklična grupa koja sadrži tri N heteroatoma,

ili R<1>je Het<4>grupa koja je C-vezana 4- člana heterociklična grupa koja sadrži heteroatom biran od S, O ili N, ili je R<1>Het<4>grupa koja je C-vezana 6-člana heterociklična grupa koja sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma birana od S ili O,

pri čemu svaka od datih heterocikličnih grupa Het<1>, Het<2>, Het<3>Het<4>je zasićena, delimično nezasićena ili aromatična i po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata biranih od C, do C4alkila, Cjdo C4alkoksi, -C02R, -S02R<i2>, -COR<11>ili NHR<11>pri čemu R11 i R<12>su kako su ranije defmisani i/ili što je ma koja od pomenutih heterocikličnih grupa benzo-kondenzovana,

ili R<1>je fenil supstituisan sa jednim ili više supstituenata biranih od CF3, -OCF3, - S02R<12>, -COR", -CO2R<11>, pri čemu R<11>i R<12>su kako su ranije defmisani,

R2jeCtdo C6 alkil,

R<13>jeOR<3>,

R<3>je metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, sec-butil, i-butil ili t-butil alkil po izboru supstituisan sa jednim ili dva supstituenta birana od ciklopropila, ciklobutila, hidroksi, metoksi, etoksi, benzilokosi, fenila, benzila furan-3-ila, tetrahidrofuran-2-ilmetila, tetrahidrofuran-3-ilmetila, piridin-2-ila, piridin-3-ila ili NR<5>R<Ć>pri čemu suR<5>i R<6>birani svaki nezavisno od H i Cido C2akila,

R<4>je piperazin-l-ilsulfonil grupa koja ima supstituent R10 na 4-položaju piperazinske grupe, pri čemu je piperazinska grupa po izboru supstituisana sa jednom ili dve Cido C4alkil grupe i po izboru je u obliku svog 4-N-oksida, i

R10 je H, Ci do Cjalkil, po izboru supstituisan sa jednim ili dva supstituena birana od hidroksi, NR<5>R<6>, CONR5R<6>, pri čemu su R<5>1R<6>birani svaki nezavisno od H, C, do C4alkila i C3alkenila.

Poželjna jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju: 5-[2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-[2-metoksietil]-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

5-[2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoksietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-[2-metoksietil]-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

2-(sec-butil)-5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

2-(izo-butil)- 5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piirdin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

2-(ciklopropilmetil)-5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piirdin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

2-(ciklobutilmetil)-5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piirdin-3-il]-3-ietil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-I-i!sulfonil)piridin-3-iI]-3-etil-2-[2-metoksietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoksi-l-rnetiletil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

542-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etiI-2-[2-(raetilam 2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

2-(2-diinetilaminoetil)-54i2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piirmidin-7-on,

5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(l-metilazetidin-3-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

5-[2-n-butoksi-5-(4-etilpiper^ ctil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piirmidin-7-on,

5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(l-etilazetidin 2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piirmidin-7-on,

2-{2-[acetil(metd)amino]etil}-5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksipiridin-3-iI]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

2- (l-acetilazetidin-3-il)-5-[2-n-butoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-dJpiirmidin-7-on,

5-[2-izobutoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piirdin-3-il]-2-(2-metoksietil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

5-[2-n-butoksi-5-(4-etilpiperazin-l -ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoksietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

3- etil-5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il]-2-(2-metoksietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

5-[2-n-butoksi-5-(4-etiipiperazin-l-iIsuIfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(l-metilazetidin-3-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piirmidin-7-on,

5-[2-n-butoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(l-etilazetidin-3-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piirmidin-7-on,

54^2-benziloksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(l-etilazetidin-3-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piirmidin-7-on,

5^2-izo-butoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-metoksietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piirmidin-7-on,

3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-n-propoksipiridin-3-il]-2-(2-metoksietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

54i2-n-butoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-metoksietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-izo-propoksipiridin-3-il]-2-(2-metoksietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

5-[(S)-2-sek-butoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-me(oksietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-on,

5-[(R)-2-sek-butoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-metoksietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-I-ilsulfonil)-2-{(piridin-2-il)rnctil}piridin-3-il]-2-(2-rnetoksietiI)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirirnidin-7-on,

2-sek-butil-3-etil-5-[5-(4-etiIpiperazin-l-ilsuifoniI)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazoIo[4,3-d]pirimidin-7-on,

2- ciklobutilmetil-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfoniI)-2-(2-metoksietoksi)-piridin-3- il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

3-etil-54L5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(S)-(2-metoksi-l-metiIetoksi)piridin-3-il]-2-(2-metoksietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

3-etil-54^5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfo 2-(2-metoksietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(S)-(2-metoksi-l-metiletoksi)piridin-3-il]-2-(2-metoksietil)-3-n-propil-2;6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(R)-(2-metoksi-l-metiletoksi)piridin-3-il]-2-(2-metoksietil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolof4,3-d]pirimidin-7-ori,

5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-hidroksietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

2-(2-dimetilaminoetil)-5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsuIfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

2-izo-butil-3-etil-5-[2-(2-metoksietoksi)-5-(4-etilpiperazin-141sulfoniI)piridin-3-iI]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

2-izo-butil-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-]-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il^ 2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

2-ciklobutilmetil-3-etil-54t2-(2-metoksietoksi)-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazo]o[4,3-d]pirirnidin-7-on,

5-[2-n-butoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-[2-(dimetilam oksoetil]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[43-d]pirimidin-7-on.,

5-[2-n-butoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-{2-[metil(metilsulfoml)amm^

2-ciklobutiIpropilmetil-3-etil-5-[2-(2-metoksietoksi)-5-(4-metilpiperaziri-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

2-n-butiI-3-etil-5-[2-(2-metoksietoksi)-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)piirdin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piirmidin-7-on,

54^2-n-butoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-me 2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimiđin-7-on,

2-(2-etoksietil)-3-etil-5-[5-(4-etdpiperazin-l-iIsuIfonil)-2-(2-metoksietoksi)-piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-iI]-3-etii-2-(3-metoksipropil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(S)-(2-metoksipropil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piirmidin-7-on,

5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(R)-(2-metoksipropiI)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

2-(S)-sec43util-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)-piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piirmidin-7-on,

5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-14tsulfonil)pindiiv3-il]-3-etil-l-(2-metoksietil)-2,6-dihiđro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

2-(R)-sec-butil-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)-piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

2-ciklobutil-5-[2-etoksi-5-(4-etilpipcrazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

2-ciklopentil-5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

2-ciklopentilmetil-542-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsultonil)piridin-3-il]-3-^^^ dihidro-7H-pirazolo[4,3-djpirimidin-7-on,

2-cikloheksil-5-[2-ctoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfoim)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonu^^ dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazm-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[(lS)-l-metil-2-metoksietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[(lR)-l-metil-2-metoksietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(3-metoksi-n-propil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piirmidin-7-on,

2- ciklobutil-3-etil-5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-i[sulfonil)-2-(2-metoksietoksi)-piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

5-[2-n-butoksi-5-(4-metilpiperazin-l-d^ 2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidinon,

3- etil-5-[2-(2-metoksietoksi)-5-(4-metilpipera^ metilpropil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidinon,

3-etil-5-[2-(2-metoksietoksi)-5-(4-metilp^ metilpropil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirirnidinon,

2-n-butil-3-etil-5-[2-(2-metoksietoksi)-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)pi 2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidinon,

2-ciklopropilmetil-3-etil-5-[2-(2-metoksietoksi)-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)-piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidinon,

2- cik]obutilmetil-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(tetrahidro-2-furanilmetoksi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidinon,

3- etil-5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il]-2-(2-metoksietoksi)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidinon,

5-[2-etoksi-5-(4-izo-propilpiperazin-l-ilsulfonil)-piridiri-3-i]]-3-etil-2-(2-metoksietil)-2,6-dihidro-7H-pirazoIo[4,3-d]pirimidinon, i

5-[2-etoksi-5-(4-n-propilpiperazin-l-ilsulfonil)-piridin-3-il]-3-etil-2-(2-metoksietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidinon.

Sledeća poželjna grupa jedinjenja formula (I), (IA) ili (IB) jeste ona kod koje R1 je -(CH2)n(C3-C6) cikloalkil gde nje 0, 1, 2 ili 3, ili

R<1>je metil, etil, izo-propil ili n-propil supstituisan sa jednim ili više Cido C4alkoksi supstituenata pri čemu taj alkoksi supstituent može biti neposredno vezan za bilo koji C-atom unutar etil, izo-propil ili n-propil grupe osim C-atoma neposredno vezanog za pirazolski prsten, ili

R<1>je C4alkil grupa birana od i-butila, n-butila, sec-butila ili t-butila po izboru supstituisanog sa jednim ili više supstituenata biranih od Cido C4alkoksi ili C3do C4cikloalkila,

R2 je Ci do C4 alkil,

R<13>je OR<3><gd>e R<3>je Ct do C4alkil po izboru susptituisan sa jednim ili dva Cido C4alkoksi supstituenta pri čemu te Cido C4alkil i Cido C4alkoksi grupe mogu po izboru biti završene haloalkil grupom kao što je CF3,

R<4>je piperazin-l-ilsulfonil grupa koji ima jedan supstituent, R<10>na 4-poziciji u piperazinil grupi i po izboru u obliku svog 4-N-oksida,

a R10 je metil, etil, n-propil ili i-propil.

posebno poželjna grupa jedinjenja formula (1), (IA) ili (IB) jeste ona gde R1 je -(CH2)n(C3-C4) cikloalkil gde nje 1 ili 2, ili

R<1>je -(CH2)n(C3-C6) cikloalkil gde n 0, ili

R<1>je -ciklopentil metil, ili

R<1>je metil, etil, izo-propil ili n-propil supstituisan sa metoksi, etoksi, n-propoksi ili i-propoksi pri čemu taj alkoksi supstituent može biti neposredno vezan za bilo koji C-atom unutar etil, izo-propil ili n-propil grupe osim C-atoma neposredno vezanog za pirazolski prsten, ili

R<1>je i-butil, sec-butil ili t-butil,

R2je C2 do C4 alkil,

R<13>je OR<3>gde R<3>alkil grupa jeste metil, etil, n-propil, i-propil, i-butil, n-butil, sec-butil ili t-butil po izboru susptituisan sa jednim ili dva metoksi, etoksi, n-propoksi ili i-propoksi, a

R4 je 4-metil, 4-etil, 4-n-propil ili 4-i-propilpiperazin-l-ilsulfonil grupa.

Poželjnu realizaciju predmetnog pronalaska predstavlja jedinjenje formule (lB)gde

R1 je -(CH2)n(C3-C4) cikloalkil gde nje 1 ili 2, ili

R1 je -(CH2)n(C3-C5) cikloalkil gde n 0, ili

R<1>je -ciklopentilmetil, ili

R<1>je metil, etil, izo-propil iii n-propil supstituisan sa metoksi, etoksi, n-propoksi ili i-propoksi pri čemu taj alkoksi supstituent može biti neposredno vezan za bilo koji C-atom unutar etil, izo-propil ili n-propil grupe osim C-atoma neposredno vezanog za pirazolski prsten, ili

R<1>je i-butil, sec-butil ili t-butil,

R2je C2 do C4 alkil,

R13 je OR<3>gde R<3>alkil grupa jeste metil, etil, n-propil, i-propil, i-butil, n-butil, sec-butil ili t-butil, i

R4 je 4-metil ili 4-etilpiperazin-l-ilsulfonil grupa.

Poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su l-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridinilsulfonil}-4-ctilpiperazin i njegove soli i polimorfe. poželjne soli l-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridinilsulfonil}-4-etilpiperazina su soli sulfonske kiseline, posebno soli p-toluensulfonata, benzensulfonata, kamforsulfonata i etansulfonata, a naročito benzen sulfonata.

Prema sledećoj realizaciji pronalaska dobijena su jedinjenja opšte formule (I):

ili neka njihova farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so, ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljiv solvat oba entiteta, pri čemu

R'je Cido C6alkil ili C3do Cćalkenil, C3do C6cikloalkil ili C4do C6cikloalkenil pri čemu pomenuta alkilna grupa može biti račvasta ili pravolinijska i pri čemu

kada R<1>je Cido C3alkil, data alkil grupa je supstituisana sa; i kada R<l>je C4do C^ alkil, C3do C6alkenil ili C3do C?, cikloalkil, pomenute alkilna, alkenilna ili cikloalkilna grupa eventalno su supstituisane sa; jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine: hidroksi, Cjdo C4alkoksi, C3do C6cikloalkil, fenil supstituisan sa jednim ili više supstituenata biranih od Cido C3alkila, Cido C4alkoksi, Cido C4haloalkil, Cido C4haloalkoksi, pri čemu pomenute haloalkil i haloalkoksi grupe sadrže jedan ili više halo atoma, halo, CN, N02, NHR11, NHCOR<12>, NHS02R<12>, S02R<12>, S02NHR, COR" ili C02R", pri čemu R11 je H, C, do C4alkil, C2do C4alkenil, C, do C4alkanoil, Cido C4haloalkil ili Cido C4haloalkoksi, i pri čemu R<12>je Cido C4alkil, C2do C4alkenil, Cido C4alkanoil, C| do C4haloalkil ili Cido C4haloalkoksi;NR<7>R<8>, CONR<7>R<8>ili NR<7>COR<!1>, pn čemu se R<7>i R<8>biraju svaki nezavisno od H, C, do C4alkila, C2do C4alkenila, Cido C4alkoksi, C02R<9>ili S02R<9>i pri čemu su pomenute alkil alkenil ili alkoksi grupe po izboru supstituisane sa Cido C4haloalkilom ili Cido C4haloalkoksi, pri čemu R<9>je Cido C4alkil po izboru supstituisan sa Q do C4haloalkoksi ili fenilom, pri čemu je fenil grupa po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od Cido C4alkila po izboru supstituisanih sa Cido C4haloalkilom ili Cido C4haloalkoksi, Cido C4alkoksi, halo, CN, N02, NHR<11>, NHCOR<12>, NHS02R<12>, S02R<12,>S02R<12>, S02NHR<M>, COR11 ili C07R<1>'; Het<1>; Het<2>ili Het<3>, ili R<1>je Het<4>ili fenil, pri čemu je fenil grupa po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata biranih od Cido C4alkila, C2do C4alkenila, Cido C4alkoksi, halo, CN, CF3, OCF3, N02, NHR11, NHS02R<12>, S02R<12>, S02NHR<ll>,COR<n>,C02R,

R je Cido C6alkil, C3do C6 alkenil ili (CH2)n(C3do C6cikloalkil) pri čemu nje 0, 1 ili 2,

R13 je OR3 ili NR5R6,

R<3>je Cido Cealkil po izboru supstituisan sa jednim ili dva sustituenta birana od C3do C5cikloalkila, hidroksi, Cido C4alkoksi, benzilokosi,NR5R<6>, fenila, Het<1>, Het<2>, Het<3>ili Het<4>, pri čemu CidoCealkil i C|do C4alkoksi grupe mogu biti završene haloalkil grupom kao što je CF3; C3-C6cikloalkil; Het<1>, Het<2>, Het<3>ili Het<4>,

R4 je piperazin-l-ilsulfonil grupa koja ima supstituent R<10>na 4-položaju piperazinske grupe, pri čemu je piperazinska grupa po izboru supstituisana sa jednom ili dve Cido C4alkilne grupe i po izboru je u obliku svog 4-N-oksida.

R10 je H, Cido C4alkil, po izboru supstituisan sa jednim ili dva supstituena birana od hidroksi, NR<5>R<6>, CONR<5>R<6>, fenila po izboru supstituisanog sa Cido C4alkil ili Cido C4alkoksi, C2do Cealkenil ili Het<4>,

Het<1>je N-vezana 4-, 5- ili 6-člana heterociklična grupa koja sadrži azot i koja po izboru sadrži jedan ili više sledećih heteroatoma biranih od S, N ili O,

Het<2>je C-vezana 5-člana heterociklična grupa koja sadrži O, S ili N heteroatom i koja po izboru sadrži jedan ili više heteroatoma biranih od O ili S,

Het<3>je C-vezana 6-člana heterociklična grupa koja sadrži O ili S heteroatom i koja po izboru sadrži jedan ili više heteroatoma biranih od O, S ili N, ili Het<3>je C-vezana 6-člana heterociklična grupa koja sadrži tri N heteroatoma.

pri čemu svaka od datih heterocikličnih grupa Het<1>, Het<2>, Het<3>Het<4>može biti zasićena, delimično nezasićena ili aromatična i pri čemu svaka od datih heterocikličnih grupa može biti po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata biranih od Cido C4alkila, C2do C4alkenila, d do C4alkoksi, halo, C02R<n>, COR11, S02R<12>, ili NHR<11>i/ili što je ma koja od pomenutih heterocikličnih grupa benzo-kondenzovana,

pod uslovom da (a) kada R<1>je Cido C3alkil Het<1>nije morfolinil ili piperidinil i (b) kada R<1>je C, do C3alkil supstituisan sa fenilom tada fenil grupa nije supstituisana sa Cido C4alkoksi, halo, CN, CF3, OCF3ili Cido C4alkilom.

U sledećoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje postupke za dobijanje jedinjenja formula (I), (1 A) i (IB), njihove farmaceutski i veterinarski prihvatljive soli i farmaceutski i veterinarski prihvatljive solvate oba entiteta, što će biti kasnije prikazano. Stručnjak će shvatiti da se kod nekih od opisanih procesa redosled stepena sinteze može menjati i zavisiće, između ostalog od činilaca kao što je priroda drugih funkcionalnih grupa koje se nalaze u jednoj određenoj podlozi, raspoloživost ključnih intermedijera i strategija zaštitnih grupa (ako ih ima) koju treba prihvatiti. Jasno je da će takvi činioci uticati i na izbor reagensa koji će se koristiti u svim stepenima sinteze. Primer strategije zaštitnih grupa jeste put do azetidinskih analoga (primeri 18, 19 i 20), čiji prekurzor (preparati 63, 66 i 61) sadrže t-butoksikarbonil (Boe) kao azotnu zaštitnu grupu.

Takođe se podrazumeva da će interkonverzije i transformacije različitih standardnih supstituenata ili funkcionalnih grupa u od jedinjenja formula (I), (IA) ili (IB) dati druga jedinjenja formula (I), (IA) ili (IB). Primeri obuhvataju alkoksidnui Ci^il IVI 1U11UZ/pU^lVIJI»/-\JJ11 -/ 11/ J VljV->.>H IVlVlllCl ^VlUVU fVV7ll V VI ^,1J U pi 11HVL1ClJ U primer 27, primera 8 u primer 28 i 29, primera 21 u primer 32 i 33, primera 4 u primer 41, primera 9 u primer 43, i primera 66 u primer 75), razmenu amina na 2-poziciji 5-(piridin-3-il) supstituenta (videti konverziju primera 7 u primer 78), reakcije na jednom supstituentu koji sadrži azot, kao što je redukciona alkilacija (primer 18 u primer 21), obrazovanje acetamida (primeri 18 i 20 u primere 22, odnosno 24) ili obrazovanje sulfonamida (preparati 68, 67 u primer 25, odnosno 62) i redukovanje nitro funkcionalne grupe da bi se dobila amino grupa (primer 63 u primer 64). Uklanjanje zaštite i transformacije koje su ovde opisane i prikazane u odeljku primera i preparata, mogu se izvoditi kao proces u "jednom sudu"( engl. one- pot)(videti, na primer, konverziju jedinjenja preparata 65 ujedinjenje primera 26).

Sledeći procesi ilustruju opšte procedure sinteze koje se mogu usvojiti da bi se dobila jedinjenja pronalaska.

1. Jedinjenje fonnule (I):

pri čemu se formula (I) može isto tako prikazati opštim formulama (1 A) i (IB) i gde su R1, R<2>, R<4>i R<13>takvi kako su ovde ranije defmisani, može se pripremiti od jedinjenja opšte formule (IX): gde Rp je R<13>(tj. OR<3>iliNR<5>R<6>)ili X pri čemu su R<13>, R<3>, R<5>i<R6>takvi kako su ovde ranije defmisani X je odlazeća grupa i pri čemu se opšta formula (IX) može prikazati formulama (IXA), (IXB) ili (IXC): pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>kako su ovde ranije definisani a X je odlazeća grupa koja se može zameniti jednom amino grupom formule -NR<5>R<6>ili alkoksi grupom, i pri čemu se intermedijeri opšte formule (IXA) i (1XB) mogu predstaviti svojim regioizomernim formulama kako je ranije prikazano za jedinjenja koja imaju opštu formulu (I). Pogodne odlazeće grupe koje se ovde mogu koristiti obuhvataju halogen, alkoksi, amino, tosilat grupe a druge će grupe biti kasnije detaljnije prikazane. 1.1 Jedinjenje formule (1) kod koga R<13>=NR<5>R<6>može se pripremiti ciklizacijom jedinjenja opšte formule (IXA): gde su R<1>, R<2>, R<4>, R<5>i R<6>kako su ovde ranije definisani za jedinjenja formule (I), (IA) ili (IB). Poželjno je da se ciklizacija vrši posredstvom baze, koristeći so alkalnog metala od sterno ometanog alkohola ili amina. Tako se, na primer, zahtevano ciklizovanje može izvesti koristeći 1- do 5-, najbolje 1,2- do 3,5-puta više kalijum t-butoksida, kalijum bis(trimetilsilil)amida ili cezijum karbonata, po izboru u prisustvu molekulskih sita, u pogodnom rastvaraču, kao što je, na primer, inertni rastvarač kao DMF ili NHR<5>R<6>ili njihove smeše, na temperaturi refluksovanja reagujuće smeše, po izboru u prisustvu oko 1 molarnog ekvivalenta etilacetata ili etilpivalata, ili se reakcija može po izboru izvesti u hermetički zatvorenom sudu na oko 100-130°C po izboru u prisustvu oko 1 molarnog ekvivalenta etilacetata ili etilpivalata. 1.2 Opšti put za sintezu jedinjenja (I) preko jedinjenja (IXB) prikazan je na šemi 1, pri čemu pomenuta jedinjenja (IXB) imaju opštu formulu:

gde R<1>, R<2>i R<4>su kako su ovde ranije definisani za jedinjenja formula (I), (IA) i (IB) i gde X je odlazeća grupa kako je ovde ranije definisana, reagovanjem u prisustvu "OR i sredstva za hvatanje hidroksida. Konverzija (IXB) u (I) može se vršiti u višestepenom procesu ili u procesu u jednom sudu. Moguć je izvestan broj stepenastih permutacija, od koji su podgrupe drugih. One obuhvataju

i) ciklizaciju (IXB u XXX) praćeno pomeranjem (XXX u I),

ii) ciklizaciju (IXCa u XXX) praćeno pomeranjem (XXX u I),

iii) pomeranjem (IXB u IXC) praćeno ciklizacijom (IXC u I), i iv) pomeranjem (IXCa u IXC) praćeno ciklizacijom (IXC u I),

pri čemu jedinjenja (XXX) i (IXCa) imaju opšte formule:

pri čemu R<1>, R<2>, R<4>i X su kako su ranije definisani, a OR<3a>je alkoksi grupa koja se razlikuje od željene grupe OR<3>koja je može zameniti na gotovim jedinjenjima opšte formule (I), pri čemu se R<3a>bira od Cjdo C6alkila, po izboru supstituisanog sa jednim ili dva supstituenta birana od Ci do Cscikloalkila, hidroksi, Cjdo C4alkoksi, benziloksi, NR<5>R<6>, fenila, Het<1>, Het<2>, Het<3>ili Het<4>, pri čemu se Cido C6alkil i C, do C4alkoksi grupe mogu završavati jednom haloalkil grupom kao što je CF3, i što C3do C5cikloalkil grupa može po izboru biti supstituisana sa C| do C4alkilom, hidroksi ili halo; C3do C5cikloalkil; Het<1>, Het<2>, Het<3>ili Het<4>. Najbolje je daje R<3a>bude Q do C6 alkil.

Da bi se izvelo početno pomeranje bez značajnijeg istovremene ciklizacije, poželjno je da se pomeranje sa "OR<3>(u (iii) ili (iv)) vrši u opsegu od oko 80°C do oko 90°C da bi se dobilo jedinjenje opšte formule (IXC). Naknadna ciklizacija u jedinjenje opšte formule (I) obično se vrši na temperaturi višoj od oko 115°C.

Da bi se izvelo početno ciklizovanje bez značajnijeg istovremenog pomeranja, poželjno je da se, za (IXCa) u (XXX) (i (ii)), reakcija vrši na temperaturi višoj od oko 110°C sa "OR<3a>u R<3a>OH. Naknadno pomeranje do jedinjenja opšte formule (I) obično se izvodi sa "OR<3a>u R<3a>OH u opsegz od oko 80°C do oko 90°C.

Za konverziju (IXB) u (I) (tj, (i) napred) može biti poželjno da se dobiju jedinjenja opšte formule (I) neposredno od jedinjenja opšte formule (IXB) pošto se komponente ciklizacije i pomeranja ove reakcije mogu izvesti u jednoj reakciji u "jednom sudu". Takav proces u "jednom sudu" može se izvoditi pri nižim pritiscima

(tj, bliže pritisku okolne sredine) nego višestepeni proces ciklizacije i pomeranja (tj. (ii) napred) ako je tačka ključanja R<3>OH viša od tačke ključanja R<3a>OH i kada je tačka ključanja R<3a>OH na uslovima okolne sredine ispod 115°C (tj. suviše niska da izazove ciklizovanje na pritisku okolne sredine). Treba reći da ipak može biti neophodno da se ovi procesi odvijaju na temperaturama višim od tačke ključanja HOR , tj. pri višem pritisku.

U slučaju jedinjenja opšte formule (IXC), o čemu će biti reči, u kojima X je OR<3>, jedinjenja opšte formule (I) mogu se dobiti neposrednim ciklizovanjem reagujući u prisustvu pomoćne baze, sredstva za hvatanje hidroksida i odgovarajućeg rastvarača za R<3>OH ili inertni rastvarač ili kombinacije oba rastvarača.

Temperatura reagovanja jedinjenja opšte formule (IXB) u jedinjenja opšte formule (I) (koja odgovara obrazovanju jedinjenja (IA) i (IB)) iznosi najmanje oko 80°C, pogodnije oko 80 do oko 130°C, bolje oko 100 do oko 130°C, a najbolje oko 115 do oko 125°C . Te su temperature takođe primenljive za prevođenje jedinjenja (XXX) u (I), mada temperatura u tom slučaju verovatno može biti niža (na primer oko 60°C) pošto datu ne dolazi do ciklizacije.

Poželjna grupa jedinjenja formula (I), (IA) ili (IB) gde

R1 je -(CH2)n(C3-C4) cikloalkil gde nje 1 ili 2, ili

R1 je -(CH2)n(C3-C6) cikloalkil gde n 0, ili

R1 je -ciklopentil metil, ili

R<1>je i-butil, sec-butil ili t-butil,

R<2>je C2do C4alkil, R13 je OR<3>gde R<3>alkil grupa jeste metil, etil, n-propil, i-propil, i-butil, n-butil, sec-butil ili t-butil po izboru susptituisan sa jednim ili dva metoksi, etoksi, n-propoksi ili i-propoksi supstituenta, a R<4>je 4-metil, 4-etil, 4-n-propil ili 4-i-propilpiperazin-l-ilsulfonil grupa, pripremaju se od jedinjenja opšte formule (IXB) gde X je OR<3>(tj. jedinjenja opšte formule (IXC) kako je opisano napred i kasnije).

Tako je prema sledećoj realizaciji predmetnog pronalaska obezbeđen je još jedan proces za dobijanje jedinjenja opšte formule (I):

ili jedinjenja opšte formule (IA) ili (IB) kada

R<1>je -(CH2)n(C3-C4) cikloalkil gde nje 1 iii 2, ili

R1 je -(CH2)n(C3-C6) cikloalkil gde n 0, ili

R<1>je -ciklopentil metil, ili

R1 je metil, etil, izo-propil ili n-propil supstituisan sa metoksi, etoksi, n-propoksi ili i-propoksi pri čemu taj alkoksi supstituent može biti neposredno vezan za bilo koji C-atom unutar etil, izo-propil ili n-propil grupe osim C-atoma neposredno vezanog za pirazolski prsten, ili

R<1>je i-butil, sec-butil ili t-butil,

R<2>je C2do C4alkil, R<13>je OR<3>gde R<3>alkil grupa jeste metil, etil, n-propil, i-propil, i-butil, n-butil, sec-butil ili t-butil po izboru susptituisan sa jednim ili dva metoksi, etoksi, n-propoksi ili i-propoksi, a R<4>je 4-metil, 4-etil, 4-n-propil ili 4-i-propilpiperazin-l-ilsulfonil grupa, koji obuhvata reagovanje jedinjenja opšte formule

(IXC):

gdeR1, R<2>, R<3>i R<4>su kako su ovde ranije definisani, pri čemu se ova reakcija odvija u prisustvu OR3 i sredsta za hvatanje hidroksida, ili se alternativno reaguje u prisustvu sredstva za hvatanje hidroksida i pomoćne baze.

Intermeđijeri opšte formule (IXC) a posebno (IXCA) i )1XCB) formiraju sledeće aspekte predmetnog pronalaska.

Posebna prednost primene sredstva za hvatanje hidroksida jeste to da se može ostvariti veći prinos krajnjeg proizvoda (jedinjenja opšte formule (I), (IA) ili (IB)) nego u istoj reakciji kada nema tog sredstva za hvatanje.

Pogodno je da je sredstvo za hvatanje hidroksida estar. Poželjno je da to sredstvo za hvatanje hidroksida bude estar formule:

pri čemu OT je OR<3>ili ostatak punog alkohola ili nenukleofilnog alkohola ili je TOH alkohol koji se može azeotropno ukloniti tokom reakcije, a C(0)V je ostatak karboksilne kiseline. Tako, na primer, kada OR<3>je OEt ujedinjenju (IXC) sredstvo za hvatanje hidroksida (TOC(O)V) može biti, na primer, etilacetat ili etilpivalat. Poželjno je da V bude d do C4alkil grupa.

Pogodno je da se X bira iz grupe koju sačinjavaju -OR<3>, halo, po izboru supstituisan arilsulfoniloksi, poželjno fenilsulfoniloksi, poželjno para-supstituisan aril (fenil) na primer sa jednom Ci-C4alkil grupom, na primer p-toluensulfoniloksi; Ci~C4alkilsul foni loksi, na primer metansulfoniloksi; ni tro ili halo sustituisan benzensulfoniloksi, poželjno para-supstituisan p-brombenzensulfonil oksi ili p-nitrobenzensulfoniloksi; C1-C4perfluoralkilsulfoniloksi, na primer trifluormetilsulfoniloksi; po izboru supstituisan aroiloksi kao stoje benzoiloksi; C1-C4perfluoralkanoiloksi kao što je trifluoracetiloksi; C1-C4alkanoiloksi kao što je acetiloksi; dijazonijum; kvatenarni amonijum; Ci-C4alkilsulfoniloksi; halosulfonil oksi, na primer fluorsulfoniloksi i druge fluorinisane odlazeće grupe, kao i diarilsulfonilamino, na primer ditosil (NTS2).

Bolje je da X je CVCć primarni ili sekundarni alkoksi a posebno C1-C4alkoksi grupa kao što je etoksi ili metoksi.

"OR<3>može delovai i kao nukleofd (da zameni odlazeću grupu nukleofilnom supstitucijom) i kao baza (da izazove ciklizovanje).

"OR<3>se može generisati u rastvoru od, na primer soli ZOR<3>(gde Z je katjon) kao što je neka so metala. Tačnije so -OR<3>alkalnog (natrijuma ili kalijuma) ili alkalno zemnog metala u pogodnom rastvaraču daće -OR<3>u rastvoru. Kod drugog izvođenja - OR 3 se obrazuje na licu mesta od R 3OH sa pomoćnom bazom (tj. bazom koja nije - OR<3>). Međutim, u drugom sistemu ZOR3 se može koristiti u reagujućem sistemu sa jednom pomoćnom bazom.

Shvatiće se da rastvarač u kome se odvija reakcija može biti R<3>OH ili inertni rastvarao (ili smeša oba). Pod inertnim rastvaračem se podrazumeva rastvarač koji neće formirati nukleofil u uslovima reakcije, ili ako se i obrazuje nukleofil, on je dovoljno ometan ili nereagujući da u suštini ne deluje u reakciji pomeranja. Kada se koristi RJ3 OH kao izvor -OR 3, onda poseban rastvarač u suštini nije potreban ali se može koristiti (pomoćni) inertni rastvarač (tj. rastvarač koji nije R<3>OH) kao dodatni rastvarač u reakciji.

Pogodni su sledeći rastvarači: R<3>OH, sekundarni ili tercijarni C4-C12alkanol, C3-C12cikloalkanol, tercijarni C4-C12cikloalkanol, sekundarni ili tercijarni (C3-C7cikloalkil) C2-C6alkanol, C3-C9alkanon, 1,2-dimetoksietan, 1,2-dietoksietan, diglikolmetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, toluen, xylen, hlorobenzen, 1.2-dihlorobenzen, acetonitril, dimetilsulfoksid, sulfolan, dimetilformamid, N-metilpirolidin-2-on, piridin,1njihove smeše.

Poželjnije je daje rastvarač R<3>OH, tercijarni C4-C12alkanol, tercijarni C4-C12cikloalkanol, tercijarni (C3-C7cikloalkil) C2-C6alkanol, C3-C9alkanon, 1,2-dimetoksietan, 1,2-dietoksietan, diglikolmetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, toluen, ksilen, hlorobenzen, 1,2-dihlorobenzen, acetonitril, dimetilsulfoksid, sulfolan, dimetilformamid, N-metilpirolidin-2-on, piridin, i njihove smeše.

Najbolje je da je rastvarač R<3>OH, što znači da je "OR<3>obrazovan na licu mesta, na primer u prisustvu pomoćne baze.

Može se koristiti širok spektar pomoćnih baza u procesu prema pronalasku. Obično baze neće u suštini paralelno reagovati sa -OR<3>kod nukleofilne supstitucije X (tj. biće nenukleofilne) tako što će biti pogodno stemo ometane.

Pogodno je da se pomoćna baza bira od grupe koju čine neka slerno ometana baza, metalni hidrid, metalni oksid, metalni karbonat i metalni bikarbonat.

Pogodno je daje stemo ometena baza metalna so sterno ometanog alkohola ili amina.

Najbolje je da su pomoćne baze prema pronalasku birane iz grupe koju sačinjavaju metalne soli sterno ometanog alkohola kao što je sekundarni ili tercijarni C4-C12alkanol, C3-C)2cikloalkanol, i sekundarni ili tercijarni (C3-Cg cikloalkil)Cj-C6alkanol, N-(sekundarni ili tercijarni C3-C6alkil)-N-(primarni, sekundarni ili tercijarni C3-C8alkujamin, (C3-C8cikloalkil)-N-(pnmarni, sekundarni 111 tercijarni C3-C6alkil)amin, di{C3-Cg cikloalkil)amin ili heksametildisilazan; 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-en i l,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-en; metalni hidrid, oksid, karbonat i bikarbonat.

Bolje je da se pomoćne baze prema pronalasku biraju iz grupe koju čine metalne soli stemo ometanog alkohola ili amina kao što je tercijarni C4-C12alkanol, C3-C-12 cikloalkanol i tercijarni (C3-Q cikloalkil) Ci-Cćalkanol, N-(sekundarni ili tercijarni C3-C6alkiI)-N(sekundarni ili tercijarni C3-C6alkil)amin, N-(C3-C8cikloalkil)-N-( sekundarni ili tercijarni C3-C6alkil)amin, di(C3-Cg cikloalkil)amin ili heksametildisalazan; l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-en i l,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-en; metalni hidrid, oksid, karbonat i bikarbonat.

Još bolje je da se pomoćna baza bira od sterno ometanih baza iz predhodnog stupca (tj. sve osim metalnog hidrida, oksida, karbonata i bikarbonata).

Još je bolje da je pomoćna baza metalna so tercijarnog C4-C6alkohola kao što su soli alnih ili alkalno zemnih metala (na primer Na/K) t-butanol ili t-amil alkohola, ili je baza KHMDS.

Najbolje je da je pomoćna baza so alkalnog metala od t-butanola (na primer kalijum t-butoksid).

Metal soli za ZOR<3>i za pomoćnu bazu može se nezavisno birati od alkalnih metala (litijum, natrijum, kalijum, rubiđijum, cezijum) ili od alkalno zemnih metala (berilijum, magnezijum, kalcijum, stroncijum, barijum). Pogodan je metal natrijum, kalijum, litijum ili magnezijum. Najbolji metal je natrijum ili kalijum.

Da bi se prinos povećao do maksimuma, poželjno je kada je X bilo koja od ranije definisanih grupa osim -OR<3>, da se koriste bar oko 1 molekulski ekvivalent pomoćne baze i -OR<3>. Ako -OR<3>funkcioniše kao neka baza (tj. nema pomoćne baze) tada treba da bude korišćeno najmanje oko 2 ekvivalenta "OR<3>. Pogodno je da bude prisutan bar 1 ekvivalent sredstva za hvatanje (poželjno bar 2 ekvivalenta). U slučaju kada X=OR<3>(tj. kada se polazi od (IXC) umesto od (IXB)) tada se, teoretski, zahteva bar 1 ekvivalent baze, pri čemu baza može biti -OR<3>ili pomoćna baza.

Temperatura reakcije jedinjenja opšte formule (IXC) u jedinjenja opšte formule (I) (kao što je odgovarajuće obrazovanje jedinjenja (IA) i (IB)) poželjno je bar oko 80°C, bolje oko 80 do oko 130°C, jođ bolje od oko 100 do oko 130°C a najbolje od oko 115 do oko 125°C.

Temperatura reakcije koja se može postići da bi se izvršila konverzija jedinjenja opšte formule (IXB), (IXC) ili (XXX) u jedinjenja opšte formule (I) zavisi od rastvarača, prirode "OR<3>i X. Kada X je OR<3a>(pri čemu OR<3a>i OR<3>nisu isti), tj. jedno jedinjenje formule (D£C<a>) a R<3>OII je rastvarač, poželjno se XH (kao što je C|-Csalkohol) uklanja azeotropno (svakako da reaktor mora biti obikovan da predestiliše azeotropnu smešu) sa R<3>OH održavanjem reakcije na azeotropnoj temperaturi XH i R3OH. Na taj se način prinos i kvalitet proizvoda mogu dalje poboljšati. Tako, na primer, (kada X je alkoksi, poželjno etanol) konverzija jedinjenja (XXX), (IXB) ili (IXC) u (I) vrši se najbolje na azeotropnoj temperaturi alkohola (tj. XH (najbolje etanola)) sa R<3>OH. Kada X-OR<3>a rastvarač je R<3>OH, nema potrebe da se azeotropski izdvaja R<3>OH.

Tako je kod izvođenja ovog pronalaska ostvaren proces za sintezu jedinjenja opšte formule (I), (IA) ili (IB), naročito jedinjenja opšte formule (I), (IA) ili (IB) gde R1 je -(CH2)n(C3-C4) cikloalkil gde nje 1 ili 2, ili R1 je -(CH2)n(C3-C6) cikloalkil gde njeO, ili R1 je -(CH2)n(C5) cikloalkil gde nje 1, ili

R jc metil, etil, izo-propil ili n-propil supstituisan sa metoksi, etoksi, n-propoksi ili i-propoksi pri čemu taj alkoksi supstituent može biti neposredno vezan za bilo koji C-atom unutar etil, izo-propil ili n-propil grupe, ili R<1>je i-butil, sec-butil ili t-butil, R<2>je C2do C4alkil, R<13>je OR<3><g>de R<3>alkil grupa jeste metil, etil, n-propil, i-propil, i-butil, n-butil, sec-butil ili t-butil po izboru susptituisan sa jednim ili dva metoksi, etoksi, n-propoksi ili i-propoksi supstituenta, a R<4>je 4-metil, 4-etil, 4-n-propil ili 4-i-propilpiperazin-l-ilsulfonil grupa, pri čemu taj proces obuhvata reagovanje jedinjenja opšte formule (XIB), (XIC) ili (XID): a) sa R<3>OH i pomoćnom bazom, po izboru u inertnom rastvaraču i u prisustvu sredstva za hvatanje, ili b) sa ZOR 3 i pomoćnom bazom u R 3OH ili inertnim rastvaračem ili sa oba, u prisustvu pomenutog sredstva za hvatanje, ili c) sa ZOR<3>i R<3>OH ili inertnim rastvaračem ili sa oba, u prisustvu pomenutog sredstva za hvatanje, ili d) sa pomoćnom bazom, inertnim rastvaračem ili R OH ili sa njihovom kombincijom i sredstvom za hvatanje hidroksida za jedinjenja opšte formule (IXC). 1.3 Za jedinjenja opšte formule (IXB) gde X je OR<3>a alkohol je izabran kao rastvarač, jedno jedinjenje formule (I) može se pripremati ciklizovanjem jedinjenja opšte formule (IXC):

pn čemu su R , R , R i R kako su ovde ranije definisani za jedinjenja formule (I), (IA) i (IB). U ovoj reakciji treba koristiti odgovarajući alkohol formule R<3>OH kao rastvarač da bi se izbegli mogući problemi povezani sa razmenom alkoksida u 2-poziciji na piridinskom prstenu ili inertni rastvarač ili mešavinu oba. Odgovarajući alkohol kako je ovde definisan znači da alkohol za rastvaranje treba da ima istu dužinu alkilnog niza kao i alkoksi (-OR<3>) supstituent pa, na primer, ako je -OR<3>etoksi, onda je etanol odgovarajući alkohol. Poželjno je da ovo ciklizovanje bude izvedeno posredstvom baze, koristeći so alkalnog metala stemo ometanog alkohola ili amina. Tako se, na primer, zahtevano ciklizovanje može izvesti koristeći 1- do 8-, poželjno 1- do 5-, najbolje 1,2- do 3,5-puta više kalijum t-butoksida ili kalijum bis(trimetilsilil)amida, po izboru pod pogodnim uslovima za sušenje, tj. u prisustvu molekulskih sita ili u azeotropnim uslovima, u pogodnom rastvaraču, kao što je napred opisan, na temperaturi refluksovanja reagujuće smeše, po izboru u prisustvu oko 1 do 2 molarna ekvivalenta sredstva za hvatanje hidroksida kao što je ctilacetat ili etilpivalat, ili se reakcija može po izboru izvesti u hermetički zatvorenom sudu na oko 100-130°C po izboru u prisustvu oko 1 do 2 molarna ekvivalenta sredstva za hvatanje hidroksida kao što je etilacetat ili etilpivalat.

Alternativni uslovi reakcije za ciklizovanje jedinjenja (IXC) gde X je OR3 jesu da se reakcija vrši sa oko 1,2 do 4,5 molekulskih ekvivalenta sterno ometane baze kao stoje kalijum t-butoksid ili KHMDS, po izboru u hermetički zatvorenom sudu na oko 100°C do oko 150°C, sa, umesto alkohola formule R<3>OH kao rastvarača, jednim sterno ometanim alkoholom, na primer 3-metilpentan-3-olom kao rastvaračem, po izboru u prisustvu oko 1 do 2 molarna ekvivalenta etilacetata ili etilpivalata.

Jedno jedinjenje formule (IXA) ili jedinjenje opšte fonnule (IXB) kod koga X je OR<3>(tj. jedinjenje opšte fonnule (IXC)) može se pripremati reakcijom spajanja između jedinjenja formule (VII): gde R<1>i R<2>su kako su ranije definisani za fonnule (1XA), (IXB) ili (1XC), i jedinjenja formule (XA), (XB) ili (XC):

gde su R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i X kako su ranije definisani za za formule (IXA), (IXB) ili (IXC). Kada su ili R<5>i/ili R<6>u -NR<5>R<6>grupi fonnule (XA), H, tada se može koristiti pogodna strategija N-zaštitne grupe. Može se koristiti bilo koja poznata pogodna strategija zaštitne grupe.

Reakcija spajanja može se izvesti koristeći konvencionalne tehnike obrazovanja amidnih veza, na primer preko acil hloridnih derivata (XA) ili (XB) u prisustvu oko petostrukog viška tercijarnog amina kao što je trietilamin ili pindin koji deluje kao prečistač za kiselinski nusproizvod (HY), po izboru u prisustvu katalizatora kao što je dihlormetan na oko 0°C do oko sobne temperature. Zbog pogodnosti se može i piridin koristiti kao rastvarač.

Posebno se može koristiti široka lepeza varijacija spajanja amino kiselina. Tako, na primer, kiselina prema formuli (XA), (XB) ili (XC) ili njihove pogodne soli (na primer so natrij uma) mogu se aktivirati koristeći karbodiimid kao što je 1,3-dicikloheksilkarbodiimid ili l-etil-3-(3-dimetilaminoprop-l-il)karbodiimid po izboru u prisustvu 1-hiđrobenzotriazol hidrata i/ili katalizatora kao što je 4-dimetilaminopiridin, ili koristeći halotrisaminofosfonijumsku so kao što je bromotris(pirolidin)fosfonijum heksafluorofosfat ili koristeći pogodnu so piridijuma kao što je 2-hlor-l-metilpiridinijum jodid. Oba tipa spoja vrše se u pogodnom rastvaraču kao što je dihlormetan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilfonnamid, po izboru u prisustvu tercijarnog amina kao što je trietilamin ili N-etildiizopropilamin (na primer kada je ili jedinjenje formule (VII), ili sredstvo za aktivisanje, u obliku adicione soli kiseline), na od oko 0°C do oko sobne temperature. Poželjno se koristi 1 do 2 molekulska ekvivalenta sredstva za aktiviranje i od 1 do 3 molekulska ekvivalenta bilo kog prisutnog tercijarnog amina.

Kod sledeće realizacije, funkcionalne grupe karboksilne grupe u (XA), (XB) ili (XC) mogu se pre svega aktivirati koristeći višak do oko 5% reagensa kao što je N,N'-karbonildiimidazol u pogodnom rastvaraču, na primer etilacetatu ili butan-2-onu, na temperaturi od sobne do oko 80°C, posle čega se intermedijer, imidazolid reaguje sa (VII) na od oko 20°C do oko 90°C.

Podrazumeva se da se opšta formula (VII) može isto tako predstaviti i regioizomernim formulama (VIIA) i (VIIB):

gde su R i R kako su ovde ranije definisani.

Jedinjenja 4-aminopirazol-5-karboksamida koja imaju opšte fonnule (VII), (VIIA) ili (VIIB) mogu se pripremati od jedinjenja pirazola opšte formule (XIII):

pri čemu se R<q>bira od OH, Cj-C6alkoksi ili NR<5>R<6>gde su R<5>i R<6>kako su ranije definisani, prema procedurama opisanim u odeljku preparata, naročito u preparatima 96(a) do (h).

Jedinjenja koja imaju opšte formule (XA) ili (XC) mogu se pripremati od jedinjenja karboksilnih kiselina opštih formula (VII1A), (VIIIB) ili (VIIIC):

gde su R<3>, R<5>i R<6>kako su defmisani za jedinjenja opštih formula (I), (IA) i (IB) reagovanjem sa jednim 4-R<l0->piperiziniI jedinjenjem, kao što je, na primer, 4-metilpiperizin. Takva se reakcija može vršiti na od oko 0°C do oko sobne temoerature.

poželjno u prisustvu odgovarajućeg rastvarača kao što je Cj do C4alkanol ili dihlormetan, po izboru u prisustvu pogodne baze kao što je trietilamin radi čišćenja kiselinskog nusproizvoda (HY). Kada je ili R5 ili R<6>, H, može se koristiti pogodna strategija amino zaštitne grupe, kako je napred opisano.

Jedinjenja opštih formula (VIIIA), (V1IIB) ili (VIIIC) mogu se pripremati od jedinjenja opštih formula (XIA), (XIB) ili (XIC):

gde su R 3 , R 5 , R 6 i X defmisani kao kod jedinjenja opštih formula (I), (IA) i (IB), primenom poznati postupaka za konvertovane amino u SC»2Y grupu, pri čemu Y je halo, najbolje hlor. Tako, na primer, kada Y je hlor, delovanjem sa oko dvostrukim viškom natrijum nitrita u mešavini koncentrovane hlorovodonične kiseline i glacijalne sirćetne kiseline, na od oko -25°C do oko 0°C a zatim obradom sa viškom tečnog sumpordioksida i rastvorom trostrukog viška kupri hlorida u vodenoj sirćetnoj kiselini na od oko -15°C do oko sobne temperature. Kada R<13>sadrži primarnu ili sekundarnu amino grupu, obično je pogodno zaštititi datu amino grupu grupom otpornom na kiselinu kao što je acetil ili benzil.

Jedinjenja opšte fonnule (XIA), (XIB) i (XIC) mogu se pripremati redukovanjem jedinjenja opštih formula (XIIA), (XIIB) i (XI1C):

gse suR3, R<5>, R<6>i X kako su ranije definisani. Takva konverzija jedinjenja opštih formula (XI1A), (XIIB) i (XIIC) u jedinjenja opštih formula (XIA), (XIB) i (XIC) može se ostvariti konvencionalnim procedurama katalitičke hidrogenacije ili katalitičke transfer hidrogenacije. Obično se hidrogenacija ostvaruje koristeći Ranijev (RTM) niklovi katalizator hidriranja ili paladijumski katalizator kao što je 10% Pd na drvenom uglju, u pogodnom rastvaraču kao što je etanol na pritisku vodonika od oko 345 kPa do oko 414 kPa, na temperaturi od sobne do oko 60°C, najbolje od oko 40°C do oko 50°C.

Intermedijeri opšte formule (IXC) kako su opisani napred pod 1.1 i 1,3 mogu se pripremati reakcijom spajanja između jedinjenja formule (XB) i jedinjenja opšte fonnule (VII), pri čemu se to spajanje može postići bilo kojim od napred opisanih postupaka. Jedinjenja opšte formule (XB) mogu se pripremati prema redosledu opisanom u Semi 2.

Sa pozivom na Šemu 2, intermedijer formule (XB) obrazovanje od jedinjenja formule (XIV), pri čemu stvaran postupak zavisi od odlazeće grupe X.

Za jedinjenja formule (XB) gde X=arilsulfonil, Cj-C4alkilsulfonil oksi, C1-C4perfluoralkilsulfoniloksi, ariloksi, C1-C4perfluoralkanoiloksi, C1-C4alkanoiloksi, kvartenarni amonijum C1-C4alkilsulfonil oksi ili halosulfoniloksi, jedinjenje (XB) može se formirati od jedinjenja (XIV) (pri čemu Q=OH i W=OH) i odgovarajućeg sredstva za izvođenje, tačnije odgovarajućeg sredsva za sulfonovanje kao što je arilsulfonidhalid, C1-C4alkilsulfonilhalid, C]-C4perfluoralkilsulfonilhalid, arilhalid, C1-C4perfluoralkanoilhalid, C1-C4alkanoilhalid, kvartenarni amonijum C1-C4alkilsulfonilhalid ili halosulfonilhalid, ili odgovarajuće sredstvo za arilovanje kao što je arilhalid, ili neko odgovarajuće sredstvo za acilovanje kao što je CpC4 perfluoralkanoilhalid ili C1-C4alkanoilhalid (poželjni je halidni supstituent u navedenim jedinjenjima hlorid), u odgovarajućem rastvaraču. Jedinjenja formule (XIV) (gde Q=OH i W=OH) mogu se formirati od jedinjenja (XV) (pri čemu je P grupa koja se može hidrolizovati) korišćenjem sredstva za hidrolizovanje, poželjno hidroksidne baze (idealno 2 molarna ekvivalenta), bolje metalnog hidroksida kao što je natrijumhidroksid, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je voda. Metal hidroksidne baze može biti takav kao što je napred definisan za Z (u ZOR). To će isto važiti i za druge reakcije sa šema 2 i 3 kod kojih se koristi sredstvo za hidrolizovanje na bazi hidroksida. Kada je P grupa koja se ne može hidrolizovati hidroksidom, tada treba koristiti pogodnu strategiju skidanja zaštite a prema standardnoj praksi iz literature.

Jedinjenja formule (XB) gde X=hlor, mogu se formirati od (XIV) kada Q=C1 a W=P (na primer OEf) (tj. formula XV) i hidroksidne baze (idealno 1 molarni ekvivalent), kao stoje natrijumhidroksid poželjno u odgovarajućem rastvaraču kao što je voda i sredstva za skidanje zaštite.

Poželjno je da je sredstvo za skidanje zaštite koje se ovde koristi u skladu sa pronalaskom neko sredstvo za hidrolizovanje, najbolje hidroksidni nukleofđ, pogodno neka hidroksidna baza (idealno 1 molarni ekvivalent), kao što je natrijumhidroksid u pogodnom rastvaraču kao što je voda.

Jedinjenja fonnule (XB) kod kojih X^diazonijum, mogu se formirati od (XIV)

(pri čemu Q=NH2, W=OH) i azotne kiseline. Jedinjenja formule (XIV) (pri čemu Q=NH2, W=OH) mogu se fonnirati od jedinjenja fonnule (XIV) (pri čemu Q=NH2, W=P, na primer OEt) i sredstva za skidanje zaštite kao što je neka hidroksidna baza, na primer natrijumhidroksid, u odgovarajućem rastvaraču kao što je voda. Intennedijer (XIV) (Q=NH2, W=P, na primer OEt) obrazuje se od (XV) i sredstva za uvođenje amonijaka, kao što je amonijak, u odgovarajućem rastvaraču kao što je voda.

Jedinjenja fonnule (XB) gde X=diarilsulfonilamino, mogu se formirati od (XIV) (pri čemu Q=NH2, W=OH) i odgovarajućeg sredstva za izvođenje, poželjno sredstva sulfonilovanje kao što je arilsulfonilhalid, posebno arilsulfonilhlorid (idealno bar 2 molarna ekvivalenta) i poželjno u pnsustvu baze (idealno 2 njena molarna ekvivalenta) kao što je trietilamin u odgovarajućem rastvaraču.

Jedinjenja fonnule (XB) gde X= Cj-C6(poželjno C1-C4) poželjno primami ili sekundarni alkoksi, može se formirati od (XIV) (pri čemu Q= Cj-Q (poželjno C1-C4) primarni ili sekundarni alkoksi a W=P, kao što je OEt) i sredstva za skidasnje zaštite (za P=OEt), poželjno hidroksidne baze kao što je natrijumhidroksid, u odgovarajućem rastvaraču kao što je voda. Jedinjenja formule (XIV) (pri čemu Q= Ci-C6(poželjno C1-C4) primarni ili sekundarni alkoksi a W=P, kao što je OEt) mogu se formirati od (XV) i odgovarajućeg alkoksida, OR" pri čemu R je Cj-Cealkil, poželjno Ci-C4primarni ili sekundarni alkil, kao što je natrijumetoksid, u pogodnom rastvaraču kao što je toluen. Najbolje je P=X (gde X je alkoksi) jer se izbegavaju posledice trans-esterifikacije.

Jedinjenja formule (XV) mogu se formirati od jedinjenja formule (XVI) reagovanjem sa jednom mono-N-supstituisanom piperazinskom grupom, pri čemu je mono-supstituent R<10>kao je napred definisan, po izboru u prisustvu baze (koja ne reaguje ireverzibilno sa sulfonil hloridnom grupom) kao što je trietilamin poželjno u odgovarajućem rastvaraču kao što je toluen. "D" ujedinjenjima (XV) i (XVI) je Cl ili Br. Monosupstituisana piperazinska grupa isto tako može biti baza ako ima više od ekvivalenta monosupstituisanog piperazina. Poželjno se koristi oko 2 ekvivalenta.

Ako se koristi neka dodatna baza ona ili ne reaguje sulfonil hloridnom grupom (kao što je metalni oksia, karbonat ili bikarbonat) ili reaguje sa sulfonil hloridnom grupom tako da je drži aktiviranu prema napadu nukleofila (na primer tercijarnog amina kao što je trietilamin). Amin NH(R3)(R4) takođe može delovati kao baza, u kom slučaju ga ima više od ekvivalenta, najbolje oko 2 ekvivalenta (ili više).

Jedinjenja formule (XVI) mogu se formirati od jedinjenja formule (XX) u prisustvu sredstva za hlorovanje ili bromovanje kao što je tionil hlorid ili tionil bromid, bolje u prisustvu katalizatora za halogenovanje, najbolje tionil hlorid ili tionil bromid u prisustvu dimetilfonnamida. Tionil hrom/brom može delovati kao rastvarač, ali je pogodnije da se reakcija odvija u odgovarajućem rastvaraču kao što je toluen. U takvom će slučaju biti potrebne samo stehiometrijske količine tionil hlorida/bromida, poželjno bar 2 molarna ekvivalenta, bolje bar 5 molarnih ekvivalenata.

Moguće je da se četvorostepena konverzija (XX) u (XB) svede na jedan jedini sažet stepen, bez izdvajanja intermedijera, koristeći celo vreme isti rastvarač (u daljem tekstu "celoprocesni rastvarač"). Tako se tamo gde X je alkoksi grupa (-OR<3>), stepeni (XX) do (XB) mogu sažeti zajedno koristeći jedan rastvarač kao stoje inertni organski rastvarač koji se ne meša sa vodom. Pogodan je ugljovodonični rastvarač (kao što je toluen, ksilen, anizol, hlorobenzen, heksan, heptan, oktan, nonan, dekan, cikloheksan, metilcikloheksan), ili etri (kao što je dibutil etar, difenil etar), ili ketoni (kao što je metilizobutilketon, metiletilketon) ili estri (kao što je etilacetat, butilacetat) ili dimetilformamid. Još je bolji ugljovodonični rastvarač (kao što je toluen, ksilen, anizol, hlorobenzen, oktan, nonan, dekan, metilcikloheksan), ili etri (kao što je dibutil etar, difenil etar), ili estri (kao što je etilacetat, butilacetat). Ipak je najbolji celoprocesni rastvarač toluen.

Intermedijer formule (XX) obrazovan je od jedinjenja formule (XVII) u prisustvu sredstva koje će formirati zaštitnu grupu (P) za karboksilnu kiselinu (tj. obrazovaće -COP grupu). Pogodno je da je to sredstvo jedno sredstvo za esterifikaciju, da bi se obrazovao estar karboksilne kiseline (pri čemu će, na primer P biti alkoksi a sredstvo koje obrazuje zaštitu biće alkohol) kao što je C]- C6 estar karboksilne kiseline koji će se prenositi kroz celu šemu reakcije i hidrolizovati pod bazičnim uslovima u funkcionalnu grupu karboksilne kiseline jedinjenja (XB). Najpogodnije sredstvo za esterifikaciju je etanol. Može se upotrebiti i dodatni rastvarač kao što je toluen.

Intermedijer formule (XVII) obrazovan je od 2-hidroksinikotinske kiseline ili njene soli u prisustvu sredstva za sulfonovanje, bolje sredstva koje sadrži SO3(idealno bar 1 molarni ekvivalent SO3), na primer koristeći SO3u organskom rastvaraču (na primer THF, dioksanu i heptanu) ili aprotičnom rastvaraču (na primer nitrobenzenu, nitrometanu, 1,4-dioksanu, dihlormetanu) ili u nekoj neorganskoj kiselini kao rastvaraču (na primer sumpornoj kiselini) ili u nekoj tečnoj karboksilnoj kiselini kao rastvaraču (na primer sirćetnoj kiselini) ili THF ili heptanu. Još je bolje daje sredstvo za sulfonovanje oleum (SO3u sumpornoj kiselim) kao što je 20% do 30% oleum.

Jedinjenja opšte formule (IXB) formiraju se reagovanjem intermedijera opšte formule (XB) sa jedinjenjima opšte formule (VII), kao što je ovde ranije opisano, u prisustvu sredstva za spajanje, kao što je N,N'-karbonildiimidazol i pogodnog rastvarača kao što je etilacetat.

Postupci za dobijanje jedinjenja opšte formule (VII) opisani su kasnije.

Kod jednog pogodnog izvođenja sa Šeme 2, X je -OR<3>alkoksi grupa pa tako Q u jedinjenju (XIV) predstavlja OR<3.>Poželjno je da OR<3>bude Ci-C6alkoksi grupa, bolje C1-C4primarna ili sekundama alkoksi grupa, naročito etoksi. Međutim i za druge odlazeće grupe može se primeniti opšti postupak za Semu 2.

Ovo je preporučljivo izvođenje sa Šeme 2 prikazano na Semi 3. Na Semi 3 je intermedijer formule (XB) obrazovan od jedinjenja formule (XIV) uklanjanjem zaštitne grupe P sredstvom za uklanjanje zaštite, pogodno saponifikovanjem u prisustvu hidroksidne baze kao što je natrijum hidroksid, poželjno u odgovarajućem rastvaraču kao što je voda ili toluen.

Intermedijer formule (XIV) obrazovan je od jedinjenja fonnule (XV) u prisustvu odgovarajućeg Cj-Cg alkoksidnog nukleofila (-OR ), (kao stoje primarni ili sekundarni alkoksid), pogodno metalni alkoksid fonnule ZOR<3>, gde je metal (Z) definisan kao ranije za ZOR, kao što je natrijum etoksid, poželjno u odgovarajućem rastvaraču kao što je toluen ili R 3 OH, pri čemu R 3OH je kako je napred definisan i poželjno je etoksi. D u jedinjenjima formula (XV) i (XCI) je Cl ili Br, poželjnije je da D bude Cl.

Intermedijer formule (XV) obrazovan je od jedinjenja fonnule (XVI) reagovanjem sa N-R<l0>piperazinom, poželjno u prisustvu baze kao što je trietilamin ili viška N-R<!0>piperazina, poželjno u odgovarajućem rastvaraču kao stoje toluen.

Intermedijer formule (XVI) obrazovan je od jedinjenja formule (XX) u prisustvu sredstva za fluorovanje ili bromovanje kako je defmisano za isti stepen u Semi 2, kao što je tionil hlorid ili bromid, poželjno tionil hlorid ili bromid / dimetilformamid. Prvo jedinjenje takođe može da deluje kao rastvarač, ali je bolje da se reakcija odvija u drugom odgovarajućem rastvaraču, na primer toluenu. U tom su slučaju potrebne samo stehiometrijske količine tionil hlorida/bromida, poželjno najmanje 2 molarna ekvivalenta, bolje bar 5 molarnih ekvivalenata.

Intermedijer formule (XX) obrazuje se od jedinjenja fonnule (XVII) u prisustvu sredstva koje će formirati zaštitnu grupu (P) za karboksilnu kiselinu (tj. obrazovaće -COP grupu). Pogodno je da je to sredstvo jedno sredstvo za esterifikaciju, da bi se obrazovao estar karboksilne kiseline kao što je C1-C6estar karboksilne kiseline koji će se prenositi kroz celu šemu reakcije i hidrolizovati pod bazičnim uslovima u funkcionalnu grupu karboksilne kiseline jedinjenja (XB). Najpogodnije sredstvo za esterifikaciju je etanol. Mogao bi odgovarati dodatni rastvarač kao što je toluen.

Intermedijer fonnule (XVII) obrazovanje od 2-hidroksinikotinske kiseline sa sredstvom za sulfonovanje kao što je 30% oleum.

Opet je moguće da se četvorostepena konverzija (XX) u (XB) svede na jedan sažet stepen (kako je napred rečeno) u istom sudu, bez izdvajanja intermedijera, koristeći celo vreme isti rastvarač (u daljem tekstu "celoprocesni rastvarač"). Spisak rastvarača opisan u vezi sa Šemom 2 ovde se može neposredno koristiti. Najpogodniji rastvarač je toluen.

Tako se, na primer, posle obrazovanja jedinjenja (XVI) višak sredstva za hlorovanje/bromovanje može azeotropski ukloniti na azeotropskoj temperaturi tog sredstva i celoprocesnog rastvarača. Po obrazovanju jedinjenja (XV) obrazovane HBr/HCl soli (tj, HD) mogu se isprati (vodom) ili filtrirati iz reaktora a ostatak vodenog rastvarača (ako je potrebno) može se azeotropski ukloniti sa nešto celoprocesnog rastvarača. Kod obrazovanja jedinjenja (XIV), ako je alkoksid koji je korišćen za uvođenje OR<3>rastvoren u rastvaraču (kao što je etanol), tada se rastvarač opet može azeotropno uklonitri sa nešto celoprocesnog rastvarača. Ako je korišćen čvrst alkoksid, tada ovaj poslednji stepen azeotropnog uklanjanja nije potreban. Najpogodniji celoprocesni rastvarač za bilo koji od sažetih stepena Šeme 3 jeste toluen.

Podrazumeva se da se soli jedinjenja prema Semama 1 do 3 mogu formirati u skladu sa pronalaskom konvertovanjem relevantnih jedinjenja u njihovu so (bilo na licu mesta, bilo kao poseban stepen). Isto se neka adiciona so kiselina jedinjenja formule (I) može formirati u skladu sa pronalaskom.

1.4. Jasno je da za izvesna jedinjenja formula (I), (IA) ili (IB gde R<13>je OR<3>, kod korišćenja metodologije ciklizacije i alkoksidne razmene opisane u odeljcima 1.2 i 2.1, može biti posebno pogodno da se generiše jedno jedinjenje formule (I), (IA) ili (IB) od jedinjenja opšte formule (IXCa), kada je 2-alkoksi grupa 5-(piridin-3-il) supstituenta u prvom različita od one u drugom, neposredno u "reakciji u jednom sudu". Da bi se to ostvarilo treba koristiti alternativan alkohol (R<3>OH) u kome je alkilni niz -R<3>grupe alkohola različit od niza -R<3a>grupe na polaznom jedinjenju opte formule (IXCa). Ako je alkohol koji treba da obezbedi alternativu 2-alkoksi grupi (-OR ) suviše redak ili skup da bi se koristio kao reakcioni rastvarač, tada će biti rešenje da se koristi neka pogodna alternativa kao što je 1,4-dioksan kao reakcioni rastvarač, pri čemu se potreban alkohol (R<3a>OH) nalazi u količini dovoljnoj da se izvede željena konverzija, obično od oko 1 do oko 2 molekulama ekvivalentna. (IXCa) i R<3a>su kako su ovde ranije definisani. 2. Kod sledećeg opšte primenljivog procesa, jedinjenja opšte fonnule (I), (IA) ili (IB) mogu se pripremati od "alternativnih" jedinjenja opšte fonnule (I), (IA) ili (IB), pri čemu taj proces može sadržati ili interkonverziju različitih -OR<3>grupa, interkonverziju X i -OR 3 grupa, ili interkonverziju -OR 3 i -NR 5 R 6grupa, pri čemu su X, R<3>NR<5>R<6>kako su napred definisani.

2.1 Kako je ranije pomenuto, neka jedinjenja formula (I), (IA) i (IB) mogu biti interkonvertovana izazivanjem alkoksidne izmene ili pomeranja u položaju-2

5-(piridin-3-il) supstituenta. To se može postići obradom odgovarajućeg alkohola (formuleR<3a>OH pri čemu je R<3a>alkilna grupa kako je ovde ranije definisana i različita je od R grupe na polaznom materijalu (I), (IA) ili (IB)) sa soli alkalnog metala sterno ometanog alkohola ili amina da bi se generisao traženi alkoksidni anjon koji potom reaguje sa podlogom. Obično se, kod dvostepene procedure, smeša od oko 1 do oko 8, bolje od oko 5 do oko 8, a najbolje od oko 4 do oko 8 molekulskih ekvivalenata kalijum bis(trimetilsilil)amida i potrebnog alkohola (formule R<3a>OH) kaorastvarača greje na od oko 80°C do oko 100°C tokom 25 minuta do oko 1 časa, posle čega se dodaje jedinjenje fonnule (IA) ili (IB) i pa se reagujuća smeša greje od oko 100°C do oko 130°C tokom 6 do 24 časa. Alternativno, u jednostepenoj proceduri, supstrat se može obraditi neposredno, u traženom alkoholu kao rastvaraču, sa oko 1,2 do oko 6,

najbolje od oko 4 do oko 6 molekulskih ekvivalenata, na primer, kalijum bis(trimetilsilil)amida, kalijum t-butoksida ili cezijum karbonata, na od oko 80°C do oko 130°C. može se po izboru uključim neko sredstvo za hvatanje hidroksida u ovakvu reakciju zamene alkoksida.

2.2 Alternativno, izvesna jedinjenja opšte formule (I), (IA) ili (IB), pri čemu R13 je - OR<3>, mogu se dobiti od jedinjenja opšte formule (XXX):

gde su R1, R<2>, R4 kako su ovde ranije definisani i pri čemu je X sve drugo osim -OR<3>, reagovanjem u prisustvu -OR<3>po izboru u prisustvu sredstva za hvatanje hidroksida kako je ovde napred definisano, 2.3 Kod sledeće alternativne sinteze jedinjenja opšte fonnule (I), (IA) ili (IB), gde R<!3>je NR<5>R<6>, mogu se generisati neposredno od jedinjenja opšte fonnule (I) kod koje R,<3>OR<3.>Kada R<13>je OR<3>, podloga se može obraditi viškom R<5>R<6>NH, ili njegovom adicionom soli kiselina, u prisustvu viška nenukleofilne base kao što je sterno ometan amin ili neka pogodna neorganska baza u pogodnom rastvaraču. Obično se R<5>R<6>NH koristi kao slobodna baza sa oko trostrukim viškom (u odnosu na podlogu) kalijum bis(trimetilsilil)amida (KHMDS) u dimetilformamidu (DMF) kao rastvaraču na oko 100°C. Alternativno, može se koristiti višak R<5>R<6>NH kao rastvarač a reakcija se izvodi u prisustvu viška od oko 50% bakar(II) sulfata na temperaturi do oko temperature refleksovanja reagujuće smeše. Ako željeni amino supstituent na jedinjenju fonnule (I), (IA) ili (IB) jeste -NR<5>R<6>a od R<5>ili R<6>je H, tada se može izvesti reakcija izmene refluksovanjem sa odgovarajućim aminom i bakar(ll)sulfat pentahiđratom ili heptahiđratom ili bezvodnim bakar (II) sulfatom ili KHDMS u DMF. Da bi se zamenila OR<3>grupa sa alternativnim aminima formule NHR<5>R<6>, kao što su jedinjenja kod kojih su R<5>ili R<6>birani od alifatičnih ili cikličnih amina, koja po izboru sadrže kiseonik (na primer morfolin), tada se reakcija izvodi obradom sa odgovarajućim aminom i oko 3 ekvivalenta kalijum bis(trimetilsilil)amida u DMF tokom 18 časova na 100°C. 3, Kod drugog alternativnog postupka, jedno jedinjenje opšte formule (I) može se pripremiti od jedinjenja opštih formula (HA) ili (IIC):

pri čemu Y je halo, poželjno hlor, a R<1>, R<2>, R<3>, R<5>i R<6>su kako su ovde ranije defmisani za formule (TXA) i (IXC), reagovanjem sa jednim 4-R<10>piperazinil jedinjenjem kako je opisano za dobijanje jedinjenja formule (XA) i (XB) od jedinjenja formula (VIIA) i (VIIIB).

Alternativno, jedno jedinjenje opšte formule (1), (IA) ili (IB) može se pripremiti od jedinjenja opšte formule (IIB):

gde R1, R<2>, R4 i X su kako su ovde ranije definisani, reagovanjem sa jednim 4-R10piperazinil jedinjenjem praćenim jednom po izborum reakcijom pomeranja u prisustvu sredstva za hvatanje hidroksida i -OR<3>kako je opisano za dobijanje jedinjenja formule (I) od jedinjenja (IXB) ili (XXX). 3.1 Jedno jedinjenje opštih formula (IIA) ili (IIB) ili (IIC) može se pripremati od jedinjenja opšte fonnule (IVA) ili (IVB) ili (IVC):

gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, R<6>i X kako prethodno ovde definisani, primenom poznatih postupaka za pretvaranje amino u SC^V grupu gde je Y takav kako je ranije definisan za formule (IIA), (IIB) i (IIC). Te su reakcije ranije opisane za dobijanje jedinjenja opšte formule (VHIA) i (VIIIB) od jedinjenja opšte formule (XIA) i (XIB).

Jedno se jedinjenje opšte formule (IVA) ili (IVB) ili (IVC) može pripremiti ciklizovanjem jedinjenja opšte formule (VA) ili (VB) ili (VC):

gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, R<6>i X kako prethodno ovde definisani i gde su uslovi za ciklizovanje oni koji su prethodno opisani za ciklizovanje jedinjenja opštih formula (IXA), (IXB) ili (IXC).

Jedno jedinjenje formule (VA) ili (VB) ili (VC) može se pripremiti redukovanjem jedinjenja formule (VIA) ili (VIB) ili (VIC):

gde suR1,R2,R3,R5,R<6>i<X>kako prethodno ovde definisani za jedinjenja opštih formula (VA), (VB) i (VC), konvencionalnim procedurama katalitičke hidrogenacije ili katalitičke transfer hidrogenacije, kako je ranije opisano za dobijanje jedinjenja opštih formula (XIA) ili (XIB) od jedinjenja opštih formula (XIIA) ili (XII).

Jedno jedinjenje formule (VIA), (VIB) ili (VIC) može se pripremiti reagovanjem jedinjenja formule (VII) kako je ovde ranije definisano, sa jednim jedinjenjem formule (XIIA) ili (XIIB) ili (XIIC):

pn cemu R\ 3 RJ5 , R° 6 i X su kako su ranije defmisani za jedinjenja opštih formula (VIA) ili (VIB) ili (VIC). Kao što je ranije izneto, konvencionalna strategija aminske zaštitne grupe poželjna je za (XIIA) kada je NR<5>R<6>primarna ili sekundarna amino grupa. Reakcija spajanja je analogna ranije opisanim reakcijama jedinjenja (VII) sa jedinjenjima opštih formula (XA) ili (XB) ili (XC). 3.2 Jedno jedinjenja opštih formula (IIA) ili (IIB) ili (IIC) može se pripremiti od jedinjenja formule (IVA) ili (IVB) ili (IVC) kako je ovde ranije opisano, pri čemu se pomenuta jedinjenja opštih formula (IVA) ili (IVB) ili (IVC) mogu pripremati neposrednim ciklizovanjem jedinjenja opšte formule (VIA) ili (VIB) ili (VIC):

gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, R<6>i X kako prethodno ovde definisani i gde su uslovi za ciklizovanje oni koji su prethodno opisani za ciklizovanje jedinjenja opštih formula (IXA) ili (IXB) ili (IXC), i pri čemu je to ciklizovanje praćeno redukovanjem dobijenih intermedijera prema ovde ranije opisanim postupcima da bi se dobila jedinjenja opštih formula (IVA) ili (IVB) ili (IVC) od jedinjenja opštih formula (VA) ili (VB) ili (VC).

Jedinjenja opšte fonnule (XIIC) gde X je Cl mogu se pripremati od 2-hidroksi nikotinske kiseline nitrovanjem pa potom esteriAkacijom a potom hlorovanjem pogodno zaštićene nikotinske kiseline i zatim hidrolizom estra.

Jedinjenja opšte formule (XIIIC) (tj. jedinjenja opšte formule XIIIB kod koji X je -OR<3>) mogu se pripremati analogno napred opisanim postupcima. 4. Jedan sledeći, opšte primenljiv, postupak sinteze jedinjenja opšte formule (I), (IA) ili (IB) obuhvata uključivanje R<1>supstituenta u završni stepen sinteze. Tako se jedno jedinjenje opšte formule (I), (IA) ili (IB) može pripremiti alkilovanjem jedinjenja formule (I<a>), (IA<a>) ili (IB<a>) gde R<1>je vodonikaR2, R<13>i R<4>su kako su ranije definisani za formule (I), (IA) i (IB), koristeći jedan ili više od mnoštva poznatih postupaka kao što su: (i) reagovanje sa jedinjenjem formule R'j, gde R<1>je kako je ranije definisan za jedinjenja opštih fonnula (I), (IA) i (IB), a J je neka pogodna odlazeća grupa, na primer halo (poželjno hlor, brom ili jod), C1-C4alkansulfoniloksi, trifluormetansukfoniloksi ili arilsulfonil oksi (kao što je benzensulfoniloksi ili p-toluensulfoniloksi), u prisustvu odgovarajuće baze, po izboru u prisustvu natrijumjodida ili kalijumjodida, na od oko -70°C do oko 100°C. Pogodno je da se alkilovanje izvodi od sobne temperature do oko 120°C. Pogodne kombinacije baza-rastvarač mogu se birati od: (a) natrijum, kalijum ili cezijum karbonata, natrijum ili kalijum bikarbonata, ili tercijarnog amina kao što je trietilamin ili piridin, zajedno sa jednim Cido C4alkanolom, 1,2-dimetiloksietanom, tetrahidrofuranom, 1,4-dioksanom, acetonitrilom, piridinom, N,N-dimetilformamidom ili N,N-dimetilacetamidom, (b) natrijum ili kalijum hidroksid, ili natrijum ili kalijum Cjdo C4alkoksid, zajedno sa jednim Cido C4alkanolom, vodom ili njihovom smešom, (c) litijum, natrijum ili kalijum hidrid, litijum, natrijum ili kalijum bis(trimetilsilil)amid, litijum diizopropilamid ili butillitijum, zajedno sa toluenom, etrom, 1,2-dimetoksietanom, tetrahidrofuranom ili 1,4-dioksanom, ili (d) u uslovima katalize transfera faza, tetraalkilamonijum halid ili hidroksiđ, zajedno sa smešom vodenog rastvora natrijum ili kalijum hidroksida i dihlormetana, 1,2 dihloretana ili hloroforma.

Obično se ili doda oko 10% viška natrijum hidrida rastvoru podloge u pogodnom rastvaraču, na primer bezvodnom tetrahidrofuranu, ili se koristi cczijum karbonat u dimetilformamiđu (DMF), a dobijeni se anjon obrađuje sa oko 10% viška potrebnog R'j. (ii) reagovanje sa jednim jedinjenjem formule R'OH, gde R<1>je kako je ranije definisan za jedinjenja opšte formule (I), (IA) i (IB), koristeći klasičnu Mitsunobu-vu metodologiju. Uobičajeni uslovi reakciju obuhvataju obradu podloge alkanolom u prisustvu triarilfosfina i di(C[do C4)alkil azodikarboksilata, u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan, na od oko -5°C do oko sobne temperature. (iii) reagovanje sa jednim jedinjenjem formule R<!>M, gde R<1>predstavlja po izboru supstituisan fenil. Het<2>, Het<3>ili Het<4>i pri čemu ove Het grupe jesu ili aromatične ili su delimično nezasićene kod C atoma koji je vezan na M, pri čemu M predstavlja po izboru supstituisanu metalnu ili bornu grupu pri čemu je metalna ili borna grupa pogodna za reakcije unakrsnog vezivanja (metalnih ili bornih jedinjenja), na primer dihidroksibora, u prisustvu odgovarajućeg katalitičkog sistema (na primer bakar (II) acetata) ili pod tzv. "Goldberg"-ovim uslovima. Ovakvo ukršteno vezivanje se poželjno vrši u prisustvu pogodne baze (na primer piridina), i sredstva za sušenje, obično 4A molekulska sita, u pogodnom rastvaraču kao što je dihlormetan ili N-metilpirolidin, i evetualno pod mikrotalasnim zračenjem. (iv) reagovanje sa jednim jedinjenjem formule P<*>E, gde E je halo, poželjno brom, pod uslovima pogodnim za ukršteno vezivanje halogenovanih jedinjenja, gde R<1>je kako je definisan u (iii). Takva se reakcija tipično izvodi u prisustvu odgovarajućeg katalitičkog sistema (na primer paladijumski katalizator), u prisustvu pogodne baze kao što je, na primer, natrijum t-butoksid, u pogodnom rastvaraču kao što je toluol, sa zagrevanjem obično na oko 70°C. a

4.1 Tako se jedno jedinjenje opšte formule (l<a>), (IA<a>) ili (IB<a>), gde R<1>je vodonik a R<2>, R<13>i R<4>su kako su napred definisani za jedinjenja opšte fonnule (I), (IA) ili (IB), može dobiti iz jedinjenja formule (IXA<a>) ili (IXB<a>) ili (IXC<a>) pri čemu R'je vodonik, a R<2>, R<3>, R<5>, R<6>i R<4>i X su kako su ranije definisani za formule (IXA), (IXB) ili (IXC), pod istim uslovima kao što su oni korišćeni za konverziju jedinjenja opšte formule (IXA), (IXB) ili (IXC) u jedno jedinjenje opšte formule (I), (IA) ili (IB) kada R<1>nije vodonik, posle čega se vrši okiseljavanje reagujuće smeše do pH od oko 6.

4.2 Kod sledećeg alternativnog, opšte prihvatljivog postupka sinteze, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se pripremati ciklizovanjem jedinjenja opšte fonnule (IXA), (IXB) ili (IXC), pri čemu su pomenuta jedinjenja opšte formule (IXA), (IXB) ili (IXC) dobijena od jedinjenja opšte formule (IXA<a>), (IXB<a>) ili (IXC<a>), pri čemu R<1>je vodonik a R<2>, R<3>, R<5>, R<6>i R<4>su kako su ovde ranije definisani, koristeći jedan ili više od mnoštva poznatih postupak kao što su oni ranije opisivani za konverziju

jedinjenja opštih formula (I<a>), (IA<a>) i (IB<a>) u jedinjenja opštih formula (I), (IA) i (IB). Bilo koji od ranije opisanih postupaka za takvu opštu konverziju može se koristiti. Preporučljivi uslovi za takvu konverziju koriste, ili od oko 1,0 do 1,3 ekvivalenta natrijum hidrida u tetrahidrofuranskom rastvaraču od oko -78°C do oko sobne temperature i oko 1,1 do oko 2,3 ekvivalenta sredstva za alkilovanje na od oko 60°C do oko 70°C, ili oko 2,2 ekvivalenta cezijum karbonata kao baze u dimetilformamidu kao rastvaraču i oko 1,1 ekvivalent sredstva za alkilovanje na oko 60°C. 5. Kod naredne alternativne sinteze jedinjenja opšte formule (I), (IA) ili (IB) mogu se dobiti od jedinjenja opšte formule (I) gde R10 je H, preko pogodne reakcije alkilovanja kao, na primer, sa alkil halidom, i pogodnom bazom kao što je cezijum karbonat i metil hlorid.

U jednom poželjnom postupku za dobijanje jedinjenja prema ovom pronalasku, jedinjenja opšte formule (VIIB) pripremaju se od jedinjenja opšte formule (XIIIB) prema procesu opisanom u Preparatima 96(a) do (h). se jedinjenja opšte formule (VIIB) spajaju se jedinjenjima opšte formule (XI) prema postupku opisanom u Preparatima 29 i 96(i) da bi se dobilo jedno jedinjenje opšte formule (IXC), pri čemu se ovo jedinjenje opšte fonnule (IXC) priprema prema procesu opisanom u Preparatu 95. Jedinjenje opšte formule (IXC) se potom cikizuje pod baznim uslovima prema opisanim u Primerima 8 i 102 da bi se obrazovala jedinjenja osnovne formule (IB)gdeR<13>jeOR<3.>

4-aminopirazol-5-karboksamidi opštih formula (VII), (VIIA) i (VIIB), pirazoli opšte fprmule (XIII), karboksilne kiseline formula (XA), (XB), (XIIA), (XIIB), (XIIC), (VIIA), (VIIB), (VHC) i (X), ili jedinjenja opšte formule R'j i R'j kada ili nisu komercijalno dostupna niti ovde opisana, mogu se pribaviti bilo po analogiju sa procesima opisanim u odeljku o preparatima, ili konvencijalnim procedurama sinteze, u skladu sa standardnim priručnicima iz organske hernije ili podacima iz literature, od lako dostupnih polaznih materijala, koristeći odgovarajuće reagense i uslove reagovanja.

Pored tog, stručnjak će znati varijacije procesa opisanih u odeljcima Primera i Preparata, kao i njihove alternative, što će omogućiti dobijanje jedinjenja definisanih formulama (I), (IA) i (IB).

Farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina jedinjenja formula (I), (IA) ili (IB) koja sadrže jedno bazno središte, mogu se pripremiti na konvencionalan način. Kao ilustracija, adicione soli kiselina jedinjenja fonnule (I) (posebno IA i IB) mogu se formirati reagovanjem jedinjenja formule (I) jednom ekvimolarnom ili prekomernom količinom odgovarajuće soli, bilo čiste, bilo u pogodnom rastvaraču. So se zatim može istaložiti iz rastvora i izdvojiti filtriranjem, ili se reagujući rastvor može ukloniti na uobičajeni način, na primer isparavanjem u vakuumu. Tipične soli koje se mogu koristiti u šemama 1 do 3 date su u PCT/IB99/00519. Primeri soli jedinjenja IA i IB jesu p-toluensulfonat, benzensulfonat, kamforsulfonat i etansulfonat.

Farmaceutski prihvatljive adicione soli baza mogu se dobiti na analogan način reagujući rastvor jedinjenja fonnule (I), (IA) ili (IB) odgovarajućom bazom. Obe se vrste soli mogu formirati ili interkonvertovati koristeći tehniku jonoizmenjivačke smole.

Ovaj pronalazak isto tako obuhvata sve izotopne varijante jedinjenja fonnule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Izotopna varijanta jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može se definisati kao onau kojoj je bar jedan atom zamenjen jednim atomom koji ima isti atomski broj ali atomsku masu različitu od atomske mase koja se obično sreće u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu uključiti u jedinjenja formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli, obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora i hlora, kao što su2H,3H,13C, 1<4C,><15>N,,<7>0,<18>0, 3IP, 32P,35S,1<8>F i<36>C1. Izvesne izotopne varijacije jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, na primer ona u koju je ugrađen radioaktivan izotop kao što je<3>H ili<14>C, korisni su u studijama raspodele u leku i/ili tkivu podloge. Tritijumom obrađeni, tj.<3>H i ugljenik-14, tj, ,4C, izotopi posebno su pogodni zbog lakoće pripremanja i lakog detektovanja. Dalje može supstiticija izotopima kao što je deuterijum, tj,<2>H, omogućiti izvesna terapeutska preimućstva koja su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog in vivo poluživota ili smanjenja potrebne doze, tako da su poželjniji u okolnostima. Izotopske varijante jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli prema predmetnom pronalasku mogu se uopšteno pripremati konvencionalnim procedurama, kao što su one opisane u primerima i preparatima, koristeći odgovarajuće izotopne varijante pogodnih reagensa.

Stručnjaci će shvatiti da izvesni zaštićeni derivati jedinjenja formula (I), (IA) ili (IB), koji mogu biti izrađeni pre završnog stepena skidanja zaštite, mogu biti bez farmakološkog delovanja kao takvi, ali se mogu, u izvesnim okolnostima, dati oralno ili parenteralno pa se potom metabolisati u telu da bi obrazovali jedinjenja prema pronalasku koja su farmakološki aktivna. Ovi se derivati zbog toga mogu opisati kao "prolekovi". Pored toga, neka od jedinjenja fonnula (1), (IA) ili (IB) mogu delovati kao prolekovi drugih jedinjenja formula (1), (IA) ili (IB).

Svi zaštićeni jedinjenja opšte formule (I), (IA) ili (IB) uključeni su u opseg pronalaska. Pogodne zaštitne grupe za koriščenje prema pronalasku mogu se naći u "Protecting Groups", urednik P.J. Kocienski, Thieme, New York, 1992 - posebno pogledati poglavlje 4, str, 118-154 za karboksi zaštitne grupe, i "Protective Groups in Organic Svnthesis" 2<mI>edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley - Interscience

(1991) - videti naročito glavu 5 za karboksi zaštitne grupe. Primeri pogodnih prolekova za jedinjenja prema ovom pronalaku opisani su u Drugs od Tođay, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538 i u Topics in Chemistrv, Chapter 3 lm pp 306-316.

Biološke aktivnosti jedinjenja predmetng pronalaska određena su sledećim metodama ispitivanja.

Inhibitomo delovanje na fosfodiester azu ( PDE)

Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su znaćni i selektivni inhibitori cGNP PDE5. In vitro delovanja na inhibiranju PDE protiv cikličnog gvanosin 3',5'-monofosfata (cGNP), i ciklične adenosin 3',5'-monofosfat (cAMP) fosfodiesteraze određena su merenjem njihovih IC5o(koncentracija jedinjenja potrebna za 50% inhibiranje enzimskog delovanja).

Potrebni PDE enzimi izdvajani su iz raznih izvora, uključujući humano šupljikavo telo, humane i zečje krvne pločice, humane srčane komore, humanog skeletnog mišića i goveđe mrežnjače, a uglavnom prema postupku koji su opisali. W.J. Thompson i MM. Appleman (Biochem., 1971, 10, 311). Posebno su cGMP specifičan PDE (PDE5) i sa cGMP inhibiran cAMP PDE (PDE3) dobijeni od tkiva humanog šupljikavog tkiva, humanih ili zečjih krvnih pločica. PDE (PDE2) stimulisan sa cGMP dobijen je iz humanog šupljikavog tela; od katcijum/ kalmodulina (Ca/CAM) zavisan PDE (PDE1) iz humane srčane komore, cAMP specifičan PDE (PDE4) iz humanog skeletnog mišiča, a fotoreceptor PDE (PDE6) iz goveđe mrežnjače. Fotodiesteraze 7-11 generisane su iz celodužinskih humanih rekombinantnih klonova ubačenih u SF9 ćelije.

Ispitivanja su vršena ili koristeći modifikaciju postupka "po partijama" koji su dali W.J. Thompson i dr. (Biochem., 1979,18, 5228), ili koristeći ispitivanje blizine scintilacije za neposredno otkrivanje AMP/GMP koristeći modifikaciju protokola koju opisuje Amersham plc pod proizvodnom oznakom TPQ7090/7100. Sve u svemu, delovanje PDE inhibitora istraživano je ispitivanjem određene količine enzima u prisustvu različitih koncentracija ihibitora i malog supstrata, (cGMP ili cAMP u odnosu 3:1 neobeleženih prema [<3>H]-obeleženim pri koncentraciji~\. 3Km)tako da IC50=K;. Krajnja ispitna zapremina bila je načinjena od 100 ul ispitnog pufera [ 20 mM tris-HCI pH 7,4, 5 mM MgC^, 1 mg/ml belančevine goveđeg seruma]. Reakcije su inicirane enzimom, inkubirane 30-60 min na 30°C da bi se dobilo <30% obrtanja supstrata, a završavane su SPA kuglicama sa 50 ul itrijum silikata (koje su sadržale 3 mM neobeleženog cikličnog nukleotida za PDE 9 i 11). Ploče su ponovo hermetitizovane i vibrirane 20 min, posle čega su kuglice puštene 30 minuta da se istalože u mraku, pa su onda brojane na jednom Top Count pločastom čitaču (Packard, Meriden, CT). Radioaktivne jedinice prevedene su u % aktivnost neinhibiranog kontrolnog uzorka (100%), dato kao dijagram u zavisnosti od koncentracije inhibitora i IC50vrednosti, pomoću varijante "Fit Curve" Microsoft Excel programa. Rezultati ovih ispitivanja pokazuju da su jedinjenja prema predmetnom pronalasku znaćni i selektivni inhibitori cGMP specifičnog PDE5.

Poželjna jedinjenja, kao što su ona iz primera 3 - 12, 14 - 17, 19, 21 - 30, 32, 33, 35 - 46, 48 - 59, 61, 62, 65 - 75, 77, 79 - 102 imaju IC50vrednosti manje od oko 10 nM za PDE5 enzim. Više poželjna jedinjenja kao što su ona iz primera 3 - 12, 14, 15, 17, 23 - 30, 32, 33, 35 - 46, 48, 50 - 59, 62, 65, 69 - 74, 79 - 102 imaju IC50vrednosti manje od oko 5 nM za PDE5 enzim. Posebno poželjna jedinjenja, kao što su ona iz primera 4 - 10, 15, 17, 23 - 28, 30, 32, 33, 35 - 42, 44, 45, 46, 50, 52 - 56, 58, 59, 61, 62, 65, 69 - 74, 79 - 93, 96, 98 - 102 imaju IC50vrednosti manje od oko 2 nM za PDE5 enzim.

Posebno su pogodna jedinjenja koja imaju IC50vrednost manju od oko 10, bolje manju od oko 5, a najbolje manju od oko 2 nM za PDS5 enzim u kombinaciji sa selektivnošću većom od 10-struke, bolje većom od 50-struke, bolje većom od 100-struke, a naročito većom od 200-struke selektivnosti za PDE5 enzim u odnosu na PDE6 enzim.

Funkcionalna aktivnost

Procenjeno je in vitro određivanjem sposobnosti jedinjenja prema pronalasku da pospeše relaksaciju, izazvanu natrijum nitroprusidom, prethodno kontrahovanih traka corpus carvenosum tkiva zeca, kako su opisali S.A. Ballard u dr. (Brit. J. Phannacol., 1996, JJ8 (suppl.), abstract 153P).

In vivo aktivnost

Jedinjenja su pretraživana kod anesteziranih pasa da bi se odredila njihova sposobnost, posle intravenske admisnitracije, da pospeše porast pritiska u čopora cavernosa penisa izazvane intrakvanoznima injekcijama natrijum nitroprusida, prema postupku zasnovanom na onom koji su opisali Trigo-Rocha i dr., (Neurourol. and Urodvn., 1994, 13,71).

Jedinjenja formula (I), (IA) ili (IB), njihove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivi solvati oba entiteta, mogu se administrirati sama, ali u humanoj terapiji će se obično administrirati pomešana sa pogodnim farmaceutskim eksipijensom, razblaživačem ili nosačem, biranim vodeći računa o namenjenom putu administracije i standardnoj farmaceutskoj praksi. Tako, na primer, jedinjenja formula (I), (IA) ili (IB), ili njihove soli ili solvati, mogu se administrirati oralno, bukalno ili sublingalno, u vidu tableta, kapsula (uključujući meke želatinske kapsule), ovula, eliksira, rastvora ili suspenzija, koje mogu sadržati sredstva za davanje ukusa ili boje, za trenutno, odloženo, modifikovano ili kontrolisano oslobađanje, kao stoje kontinuirano-, dualno- ili pulsirajućeg oslobađanja. Jedinjenja prema pronalasku mogu se administrirati i intrakavernozalnim injekcijama. Jedinjenja prema pronalasku mogu se administrirati u vidu brzo dispergujućih ili brzo rastvorljivif doznih oblika, ili disperzija velike energije ili kao obložene čestice. Pogodne farmaceutske formulacije jedinjenja prema pronalasku mogu biti u obloženom ili neobloženom obliku, po želji.

Takve tablete mogu sadržati eksipijense kao što je mikrokristalna celoloza, laktoza, natrijum citrat, kalcijumkarbonat, dvobazni kalcijum fosfat, glicin ili škrob (najbolje kukuruzni, krompirov ili tapioka škrob), sredstva za razlaganje kao što je natrijum škrob glikolat, kroskarmelozni natrijum i izvesni kompleksni silikati, veziva granulata kao što je polivinilpirolidon, hidroksipropilmetil celuloza (HPMC), hidroksiropilceluloza (HPC), saharoza, želatin i bagrem. Mogu se obuhvatiti i sredstva za podmazivanje kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina, gliceril behenat i talk.

Čvrste kompozicije sličnog oblika mogu se takođe koristiti kao punioci želatinskih kapsula. U ovom slučaju poželjni neutralni dodaci obuhvataju laktozu, škrob, celulozu, mlečni šećer ili polietilen glikoze velike molekulske mase. Za vodene suspenzije i/ili eliksire, jedinjenja fonnule (I), (f A) ili (TB) mogu se kombinovati sa raznim zaslađivačima, sredstvima za davanje ukusa, sredstvima za bojenje ili bojama, sredstvima za emulgiranje i/ili za suspendovanje i razblaživačima kao što je voda, etanol, propilen glikol i glicerin i njihovim kombinacijama.

Dozni oblici sa mođifikovanim oslobađanjem i sa pulzirajućim oslobađanjem mogu sadržati iste eksipijense kao i dozni oblici za trenutno oslobađanje zajedno sa dopunskim eksipijensima koji deluju kao modifikatori brzine oslobađanja, koji su naneti spolja i/ili uključeni u telo doznog oblika. Modifikatori obuhvataju, ali nisu ograničeni na, hidroksipropilmetilcelulozu, metilcelulozu, natrijum karboksimatilcelulozu, etil celulozu, celulozni acetat, polietilen oksid, ksantan smolu, "Carbomer", amoniometakrilatni kopolimer, hidrogenizovano ricinusovo ulje, karnauba vosak, parafinski vosak, celulozni acetat ftalat, hidroksipropilcelulozni ftalat, kopolimer metakrilne kiseline i njihove smeše. Dozni oblici oblici sa mođifikovanim oslobađanjem i sa pulzirajućim oslobađanjem mogu sadržati jedan ili kombinaciju dodataka za modifikovanje brzine oslobađanja. Dodaci za modifikovanje brzine oslobađanja mogu se nalaziti i unutar doznog oblika, tj. unutar matriksa, i/ili na doznom obliku, tj. na povržini ili na oblozi.

Dozne formulacije za brzo dispergovanje ili rastvaranje (FDDFs) mogu sadržavati sledeće sastojke: aspartam, kalijum acesulfam, limunovu kiselinu, kroskarmelozni natrijum, ukršteni povidon, diaskorbinska kiselina, etilakrilat, etilceloluza, želatin, hidroksipropilmetil celuloza, magnezijumstearat, manitol, metil metakrilat, ukus mente, polietilen glikol, pušljiv silicijum dioksid, silicijum dioksid, natrijum škrob glikolat, natrijum stearil fumarat, sorbitol, ksilitol. Izrazi dispergujući ili rastvarajući kako se ovde koriste za opisivanje FDDFs zavise od rastvorljivosti lekovite supstance, tj. ako je lekovita supstanca nerastvorljiva može se načiniti brzo dispergujući dozni obik, a ako je lekovita supstanca rastvorljiva, može se pripremiti brzo rastvorljiv dozni oblik.

Jedinjenja prema pronalasku mogu se administrirati parenteralno, na primer, u intrakavenozno, intra-arterijski, intraperitonalno, intratekalno, intraventrikulamo, intrauretralno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno ili subkutano, ili se mogu administrirati infuzijom ili tehnikom injekcija bez igle. Za parenteralnu admisnitracijunajbolje se koriste kao sterilni vodeni rastvor koji može sadržati druge supstance, na primer dovoljno soli ili glukoze da bi rastvor postao izotoničan sa krvlju. Vodeni rastvori treba da budu pogodno puferovani (najbolje na pH od 3 do 9), ukoliko je potrebno. Preparat pogodne parenteralne formulacije pod sterilnim uslovima lako se izrađuje standardnim farmaceutskim tehnikama poznatim stručnjacima.

Za oralno i parenteralno administraciju humanim pacijentima, nivo dnevnog doziranja jedinjenja formule (I), (IA) ili (IB), ili njihovih soli ili solvata, biće obično od 10 do 500 mg (u jednoj, ili u više manjih doza).

Tako, na primer, tablete ili kapsule jedinjenja (I), (IA) ili (IB), ili njihovih soli ili solvata, mogu sadržati od 5 mg do 250 mg aktivnog jedinjenja za administraciju jedne, dve ili više njih svaki put, već prema potrebi. Lekar će u svakom slučaju odrediti stvarnu dozu koja če biti najpogodnija za svakog pojedinačnog pacijenta i koja će se menjati sa starošću, telesnom masom i reagovanjem određenog pacijenta. Navedene doze predstavljaju primer za prosečan slučaj. Mogu biti, svakako, pojedinačni slučajevi kada se određuju viši ili niži opsezi doziranja, i oni su kao takvi u sklopu ovog pronalaska. Stručnjak će isto tako shvatiti da se kod lečenja izvesnih stanja (uključujući MED i FSD) jedinjenja prema pronalasku mogu uzimati kao jedina doza na bazi "po potrebi" (tj. kako je potrebno ili poželjno).

Primer formulacije tablete od 10 mg

Takve se tablete mogu proizvoditi standardnim postupcima, na primer neposrednim sabijanjem ili vlažnim ili suvim postupkom granulisanja. Jezgra tableta mogu biti obložena odgovarajućim omotačima.

Jedinjenja prema pronalasku mogu se administrirati kroz nos ili inhaliranjem, i pogodno se daju u obliku inhalatora suvog praha ili u obliku aerozola za raspršivanje iz kutije pod pritiskom, pumpe, spreja ili razmagljivača, uz korišćenje pogodnog gasa (propelanta), na primer dihlodifluonnetana, trihlodifluormetana, dihlortetralfuoretana, hidrofluoralkana kao što je 1,1,1,2-tetraffluoretan (HFA 134 [zaštitni znak]) ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorheptan (HFA 227A [zaštitni znak]), ugljen dioksida ili drugog pogodnog gasa. U slučaju aerozola pod pritiskom, dozna se jedinica može obezbediti postavljanjem ventila koji će ispustitu jedu izmerenu količinu. Kutija pod pritiskom, pumpa, raspršivač ili razmagljivač mogu sadržati rastvor ili suspenziju aktivnog jedinjenja, na primer koristeći mešavinu etanola i propelanta kao rastvarača, koji može dodatno sadržati neko mazivo, na primer sorbitan trioleat. Kapsule ili kasete (načinjene, na primer, od želatina) za primenu u inhalatoru ili u uređaju za prinudno udisanje, mogu biti foimulisane da sadrže mešavinu praškova jedinjenja formule (I), (IA) ili (IB) i pogodne praskaste osnove kao što je laktoza ili škrob.

Aerozolne formulacije ili formulacije sa suvim praškom izvedene su tako da svaka merena doza, "oblak", sadrši od 1 do 50 mg od jedinjenja formule (I), (IA) ili (IB) za administraqciju pacijentu. Ukupna dnevna doza sa arozolom biće u opsegu od 1 do 50 mg, a koja se može dati kao jedina doza, ili, što je uobičajenije, podeljena na više manjih doza u toku dana.

Jedinjenja prema pronalasku mogu isto tako biti formulisana za administraciju preko raspršivača za veoma fino raspršivanje. Formulacije za takve raspršivače mogu sadržati sledeće sastojke kao sredstva za rastvaranje, emulgovanje ili suspendovanje: vodu, etanol, glicerol, propilen glikol, polietilen glikoli male molekulske mase, natrijum hlorid, fluorougljenici, etri polietilen glikola, sorbitan trioleat, oleinsku kiselinu.

Alternativno, jedinjenja formula (I), (IA) ili (IB), ili njihove soli ili solvati, mogu se administrirati u obliki supozitorijuma ili vagineta, ili se mogu administrirati lokalno u vidu gela, hidrogela, losiona, krema, masti ili praška za zasipanje. Jedinjenja formula (IA) i (IB), ili njihove soli i solvati, mogu se administrirati i kroz kožu, na primer korišćenjem flastera. Takođe se mogu administrirati okularno, pulmonarno ili rektalno.

Za oftalmičnu upotrebu, jedinjenje se može formulisati kao veoma fino isitnjene suspenzije u izotoničnom, sa podešenim pH, sterilnom slanom rastvoru, ili, bolje, kao rastvori u izotoničnom, sa podešenim pH, sterilnom slanom rastvoru, po izboru u kombinaciji sa konzervansom kao što je benzilalkonijum hlorid. Alternativno, mogu se formulisati kao neka mast kao što je vazelin.

Za lokalnu primenu na koži jedinjenja formula (I), (IA) ili (IB), ili njihove soli ili solvati, mogo se formulisati kao masti koje sadrže aktivno jedinjenje suspendovano ili rastvoreno u, na primer, mešavini sa jednim ili više od sledećih sastojaka kao što su: mineralno ulje, tečan vazelin, beli vazelin, propilen glikol, jedinjenje polioksietilen polioksipropilen, vosak za emulgiranje i voda. Alternativno, mogu biti formulisana kao losion ili krema, suspendovana ili rastvorena u, naprimer, mešavini sa jednim ili više sledećih sastojaka: mineralnim uljem, sorbitan monostearatom, polietilen glikolom, tečnim parafinom, polisorbatom 60, cetil estar voskom, cetearil alkoholom, 2-oktildodekanolom, benzil alkoholom i vodom.

Jedinjenja formula (I), (IA) ili (IB) mogu se takođe koristiti u kombinaciji sa ciklodekstrinom. Ciklodekstrini formiraju , sa umecima ili bez njih, komplekse sa molekulima leka. Obrazovanjem kompleksa lek-ciklodekstrin može modifikovati rastvorljivost, brzinu rastvaranjam bioraspoloživost i/ili svojstva stabilnosti molekula leka. Kompleksi lek-ciklodekstrin obično su korisni za najveći deo doznih oblika i puteva davanja. Kao alternativa neposrednoj izradi kompleksa sa lekom, ciklodekstrin se može koristiti kao pomoćni aditiv, na primer kao nosač, razređivač ili sredstvo za rastvaranje. Alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini se najčešće koristi i njihovi su primeri opisani u WO-A-91/l 1172, VVO-A-94/02518 i WO-A-98/55148.

Opšte uzev, kod ljudi je oralna administracija jedinjenja najpoželjnije, jer je najpogodnije i, na primer kod MED, izbegavaju se poznate nepogodnosti povezane sa administracijom leka intrakavenozno (i.c). Poželjni oralni režim kod MED za tipičnog muškarca jeste od 5 do 250 mg jedinjenja kada bude potrebno. U slučaju da primalac pati od poremećaja gutanja ili od poremećaja apsorbovanja leka posle oralnog davanja, lek se može dati parenteralno, sublingalno ili bukalno.

Za veterinarsku primenu, jedno jedinjenje fonnule (I), (IA) ili (IB), ili neka njegova veterinarski prihvatljiva so, ili njegov veterinarski prihvatljiv solvat, administrira se kao prihvatljiva formulacija u skladu sa normalnom veterinarskom praksom a veterinar će odrediti režim doziranja i put davanja koji je najpogodniji za datu životinju.

Podrazumeva sa da ovde svaka referenca na lečenje podrazumeva kurativno, paliativno i profdaktičko lečenje.

Prema tome, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedno jedinjenje formule (I), (IA) iii (IB), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

Dalje, pronalazak obezbeđuje veterinarsku formulaciju koja sadrži jedno jedinjenje formule (I), (IA) ili (IB), ili njegovu veterinarski prihvatljivu so, ili njegov veterinarski prihvatljiv solvat, zajedno sa veterinarski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

Pronalazak takođe obezbeđuje jedno jedinjenje fonnule (I), (IA) ili (IB), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži bilo šta od prethodno pomenutog, za primenu kao humani lek.

Pronalazak takođe obezbeđuje jedno jedinjenje formule (I), (IA) ili (IB), ili njegovu veterinarski prihvatljivu so, ili njegov veterinarski prihvatljiv solvat, ili veterinarsku kompoziciju koja sadrži bilo šta od prethodno pomenutog, za primenu kao životinjski lek.

Prema još jednom svom vidu, pronalazak obezbeđuje primenu jedinjenja formule (I), (IA) ili (IB), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata, za proizvodnju humanog leka za kurativno, paliativno ili profdaktičko lečenje, medicinskog stanja za koje je indiciran cGMP PDE5 inhibitor. Dalje je obezbeđena primena jedinjenja fonnule (I), (IA) ili (IB), ili njegove pogodne soli, ili njegovog solvata, za izradu leka za lečenje medicinskog stanje za koje je poželjna inhibicija cGMP PDE5.

Pronalazak obezbeđuje primenu jedinjenja fonnule (I), (IA) ili (IB), ili njegove veterinarski prihvatljive soli, ili njegovog veterinarski prihvatljivog solvata, za proizvodnju životinjskog leka za kurativno, za paliativno ili profdaktičko lečenje, medicinskog stanja za koje je indiciran cGMP PDES inhibitor.

Pored toga, pronalazak obezbeđuje primenu jedinjenja formule (I), (IA) ili (IB), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata za proizvodnju leka za paliativo ili profdaktičko lečenje poremećaja erektilne funkcije kod muškaraca (MED), impotencije, poremećaja seksualnih funkcija kod žena (FSD), klitoralne disfunkcije, poremećaj hipoaktivne seksualne želje kod žena, poremećaj seksualnog nadražaja kod žena, seksualni poremećaj praćen bolovima kod žena, poremećaj ženske orgazmičke funkcije (FSOD) kao i poremaćaj seksualne funkcije usled povrede kičmene moždine ili poremećaj seksualne funkcije izazvan selektivnim inhibitororom apsorpcije i asimilacije serotonina (SSRI), prevremeni porođaj, bolna menstruacija, benigne hiperplazije prostate (BPH), smetnje na izlazu bešike, inktontinencije, stabilna, nestabilna i promenljiva (Prinzmetal) angina, povišen krvni pritisak, pulmonarne hipertenzije, hronično opstruktivno oboljenje pluća, oboljenje koronarne arterije, kongestivni srčani udar, ateroskleroza, stanja otvorenosti krvnih sudova, na primer post-perkutana transiuminama koronarna angioplastija (post-PTCA), oboljenje perifernih krvnih sudova, moždani udar, tolerancija izazvana nitratima, bronhitis, alergijska astma, hronična astma, alergijski rinitis, oboljenja i stanja oka kao što su glaukom, optička neuropatija, makularna degeneracija, povišen intraokularni pritisak, retinalna ili arterijska okluzija, i poremećaji pokretljivosti creva, predeklampsija, Kavasakijev sindrom, tolerancija na nitrate, multipla skleroza, dijabetička nefropatija, neuropatija uključujući autonomnu i perifernu neuropatiju a posebno dijabetičku neuropatiju i njegove simptome, na primer gastroparezu, perifernu dijabetičku neuropatiju, Alchajmerova bolest, akutna respiratorna insuficijencija, psorijaza, nekroza kože, rak, metastaza, ćelavost, deformisan jednjak, analna fisura, hemoroidi, hipoksična vazokonstrikcija kao i stabilisanje krvnog pritiska u toku hemodijalize. Posebno preferenta stanja obuhvataju MED i FSD.

Pored toga, pronalazak obezbeđuje primenu jedinjenja formule (I), (IA) ili (IB), ili njegove veterinarski prihvatljive soli, ili njegovog veterinarski prihvatljivog solvata, za kurativno, za paliativno ili profdaktičko lečenje stanja kao što je poremećaja erektilne funkcije kod mužjaka (MED), impotencije, poremećaja seksualnih funkcija kod ženki (FSD), klitoralne disfunkcije, poremećaja hipoaktivne seksualne želje kod ženki, poremećaja seksualnog nadražaja kod ženki, seksualnog poremećaja praćen bolovima kod ženki, poremećaja orgazmičke funkcije kod ženki (FSOD) kao i poremaćaja seksualne funkcije usled povrede kičmene moždine ili poremećaj seksualne funkcije izazvan selektivnim inhibitororom apsorpcije i asimilacije serotonina (SSRI), prevremeniog porođaja, bolne menstruacije, benigne hiperplazije prostate (BPH), smetnje na izlazu bešike, inktontinencije, stabilna, nestabilna i promenljiva (Prinzmetal) angina, povišen krvni pritisak, pulmonarne hipertenzije, hronično opstruktivno oboljenje pluća, oboljenje koronarne arterije, kongestivni srčani udar, ateroskleroza, stanja otvorenosti krvnih sudova, na primer posle-krozkožne transiuminarne koronarne angioplastije (post-PTCA), oboljenje perifernih krvnih sudova, moždani udar, tolerancija izazvana nitratima, bronhitis, alergijska astma, hronična astma, alergijski rinitis, oboljenja i stanja oka kao što su glaukom, optička neuropatija, makularna degeneracija, povišen intraokularni pritisak, retinalna ili arterijska okluzija, i poremećaji pokretljivosti creva, predeklampsija, Kavasakijev sindrom, tolerancija na nitrate, multipla skleroza, dijabetička nefropatija, neuropatija uključujući autonomnu i perifernu neuropatiju a posebno dijabetičku neuropatiju i njegove simptome, na primer gastroparezu, perifernu dijabetičku neuropatiju, Alchajmerova bolest, akutna respiratorna insuficijencija, psorijaza, nekroza kože, rak, metastaza, ćelavost, deformisan jednjak, analna fisura, hemoroidi, hipoksična vazokonstrikcija kao i stabilisanje krvnog pritiska u toku hemodijalize. Posebno pogodna stanja obuhvataju MED i FSD.

Pored toga, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje ili sprečavanje medicinskog stanja za koje je indiciran cGMP PDE5 inhibitor kon sisara (uključujući i čoveka), koje obuhvata administraciju tom sisani terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (IA) ili (IB), ili njegove farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli, ili njegovog fannaceutski ili veterinarski prihvatljivog solvata ili farmaceutske ili veterinarske formulacije koja sadrži bilo šta od napred navedenog.

Pored toga, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje ili sprečavanje stanja kao što je poremećaj erektilne funkcije kod muškaraca (MED), impotencija, ženska seksualna disfunkcija(FSD), klitoralna disfunkcija, poremećaj hipoaktivne seksualne želje kod žena, poremećaj seksualnog nadražaja kod žena, seksualni poremećaj praćen bolovima kod žena, poremećaj ženske orgazmičke funkcije (FSOD) kao i poremaćaj seksualne funkcije usled povrede kičmene moždine ili poremećaj seksualne funkcije izazvan selektivnim inhibitororom apsorpcije i asimilacije serotonina (SSRI), prevremeni porođaj, bolna menstruacija, benigne hiperplazije prostate (BPH), smetnje na izlazu bešike, inktontinencije, stabilna, nestabilna i promenljiva (Prinzmetal) angina, povišen krvni pritisak, pulmonarne hipertenzije, hronično opstruktivno oboljenje pluća, oboljenje koronarne arterije, kongestivni srčani udar, ateroskleroza, stanja otvorenosti krvnih sudova, na primer post-perkutana transluminarna koronarna angioplastija (post-PTCA), oboljenje perifernih krvnih sudova, moždani udar, tolerancija izazvana nitratima, bronhitis, alergijska astma, hronična astma, alergijski rinitis, oboljenja i stanja oka kao što su glaukom, optička neuropatija, makularna degeneracija, povišen intraokularni pritisak, retinalna ili arterijska okluzija, i poremećaji pokretljivosti creva, predeklampsija, Kavasakijev sindrom, tolerancija na nitrate, multipla skleroza, dijabetička nefropatija, neuropatija uključujući autonomnu i perifernu neuropatiju a posebno dijabetičku neuropatiju i njegove simptome, na primer gastroparezu, perifernu dijabetičku neuropatiju, Alchajmerova bolest, akutna respiratorna insuficijencija, psorijaza, nekroza kože, rak, metastaza, ćelavost, deformisan jednjak, analna fisura, hemoroidi, hipoksična vazokonstrikcija kao i stabilisanje krvnog pritiska u toku hemodijalize, koje obuhvata administraciju tom sisani (uključujući i ljudsko biće) terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (IA) ili (IB), ili njegove farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli, ili njegovog farmaceutski ili veterinarski prihvatljivog solvata, ili fannaceutske ili veterinarske formulacije koja sadrži bilo šta od napred navedenog.

Prema još jednom svom vidu, pronalazak obezbeđuje postupak kombinaciju jedinjenja opšte formule (I), (IA) i (IB) sa drugim jedinjenjima korisnim za inhibicuju PDE5, pri čemu je kombinacija korisna za lečenje ili sprečavanje stanja kao što je poremećaj erektilne funkcije kod muškaraca (MED), impotencija, ženska seksualna disfunkcija(FSD), klitoralna disfunkcija, poremećaj hipoaktivne seksualne želje kod žena, poremećaj seksualnog nadražaja kod žena, seksualni poremećaj praćen bolovima kod žena, poremećaj ženske orgazmičke funkcije (FSOD) kao i poremaćaj seksualne funkcije usled povrede kičmene moždine ili poremećaj seksualne funkcije izazvan selektivnim inhibitororom apsorpcije i asimilacije serotonina (SSRI), prevremeni porođaj, bolna menstruacija, benigne hiperplazije prostate (BPH), smetnje na izlazu bešike, inktontinencije, stabilna, nestabilna i promenljiva (Prinzmetal) angina, povišen krvni pritisak, pulmonarne hipertenzije, hronično opstruktivno oboljenje pluća, oboljenje koronarne arterije, kongestivni srčani udar, ateroskleroza, stanja otvorenosti krvnih sudova, na primer post-perkutana transluminarna koronama angioplastija (post-PTCA), oboljenje perifernih krvnih sudova, moždani udar, tolerancija izazvana nitratima, bronhitis, alergijska astma, hronična astma, alergijski rinitis, oboljenja i stanja oka kao što su glaukom, optička neuropatija, makularna degeneracija, povišen intraokularni pritisak, retinalna ili arterijska okluzija, i poremećaji pokretljivosti creva, predeklampsija, Kavasakijev sindrom, tolerancija na nitrate, multipla skleroza, dijabetička nefropatija, neuropatija uključujući autonomnu i perifernu neuropatiju a posebno dijabetičku neuropatiju i njegove simptome, na primer gastroparezu, perifernu dijabetičku neuropatiju, Alchajmerova bolest, akutna respiratorna insuficijencija, psorijaza, nekroza kože, rak, metastaza, ćelavost, deformisan jednjak, analna fisura, hemoroidi, hipoksična vazokonstrikcija kao i stabilisanje krvnog pritiska u toku hemodijalize, kod sisara (uključujući i čoveka).

Pronalazak takođe obuhvata sve u njemu opisane nove intermedijere, kao što su na primer intermedijeri formula (IXA), (IXB), (VIIA), (VIIB), (VIII), (VIIIA) i (X).

Ovaj pronalazak pored toga obuhvata kombinovanu admisnitrađju cGMP PDEsinhibitora opšte formule (I), pri čemu ova administracija može biti u obliku istovremene (simultane), sekvencijalne ili zajedničke (komibnovane) administracije, sa: (a) jednim ili više prirodnih ili sintetičkih prostaglandina iii njihovih estara. Pogodni prostaglandini za ovu upotrebu obuhvataju jedinjenja kao što su alprostadil, prostaglandin Ej, prostaglandin Eo, 13, 14-dihidroprostaglandin E|, prostaglandin E2, eprostinol, prirodni, sintetički i polusintetički prostaglandini i njihovi derivati, uključujući one opisane u američkom patentu 6,037,346, izdanom 14. marta 2000, ovde uključenom kao literatura, PGE0, PGE,, PGA,, PGBi,PGF,a, 19-hidroksi PGA,, 19-hidroksi-PGB|, PGE2, PGB2, 19-hidroksi-PGA2, 19-hidroksi-PGB2, PGE3a, karboprost trometamin dinoprost, trometamin, dinoproston, lipo prost, gemeprost, metenoprost, sulprostun, tiaprost i moksisilata, i/ili (b) jednim ili više jedinjenja antagonista a-adrenergičnog receptora, takođe poznatim kao a-adrenoceptori ili a-receptori ili a-blokatori. Pogodna jedinjenja za upotrebu u ovom slučaju obuhvataju ct-adrenergične receptore kako su opisani u PCT prijavi WO99/30697, objavljenoj 14. juna 1998, čiji su opisi koji se odnose na a-adrenične receptore ovde uneti kao literatura a obuhvataju selektivne otradrenoceptore ili a2-adrenoceptore i neselektivne adrenoceptore, pri čemu preporuičljivi aradrenoceptori obuhvataju: fentolamin, fentolamin mesilat, trazodon, alfuzosin, indoramin, naftopiđil, tamsulosin, dapiprazol, fenoksibenzamin, idazoksan, efaraksan, johimbin, rauvvolfa alkaloide, Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89.0591, doksazosi, terazosin, abanokvil i prazosin; a2-blokatori iz US 6,037,346 [14, mart 2000] dibenamin, tolazolin, trimazosin i dibenamin; a-adrenergični receptori kako su opisani u SAD patentima: 4,188,390; 4,026,894; 3,511,836; 4,315,007; 3,527,761; 3,997,666; 2,503,059; 4,703,063; 3,381,009; 4,252,721 i 2,599,000. od kojih je svaki ovde uključen kao literatura; a2-adrenoceptori obuhvataju: klonidin, papaverin, papaverin hidrohlorid, po izboru u prisustvu kariotoničnog agensa kao stoje pirksamin; i/ili (c) jednim ili više jedinjenja NO-donora (NO-agonista). Jedinjenja NO-donora koja su pogodna za ovaj slučaj obuhvataju organske nitrate, kao što su mono-, di- ili trinitrati ili estri organskih nitrata uključujući gliceril trinitrat (takođe poznat kao nitroglicerin), izosorbit 5-mononitrat, izosorbid dinitrat, pentaeritritol tetranitrat, eritritil tetranitrat, natrijum nitroprusid (SNP), 3-morfolinosidnonimin molsidomin, S-nitrozo-N-acetil neniciliamini (SNAP), S-nitrozo-N-glutation (SNO-GLU), N-hidroksi-L-arginin, amilnitrat, linsidomin, linsisomin hlorhidrat, (SIN-1) S-nitrozo-N-cistein, diazenijum diolati, (NONOati), 1,5-pentandinitrat, L-arginen, ginseng, "zizphy fructus", molsidomin, Re-2047, derivati nitrosilanovanog maksisilita kao što su NMI-678-11 i NMI-937 kako je opisano u objavljenoj PCT prijavi WO 0012075; i/ili (d) jednim ili više otvarača natrijumovih kanala. Otvarači natrijumovih kanala pogodni za ovaj slučaj obuhvataju nikoranđil, kromokalim, levkromakalim, lemakalim, pinacidil. kliazoksid, minoksidil, haribdotoksin, gliburid, 4-amini piridin, BaCl2; i/ili (e) jednim ili više dopaminerginskim agensima. Pogodna dopaminerginska jedinjenja za ovaj slučaj obuhvataju D2-agoniste kao što su pramipeksol, apomorfine; i/ili (f) jednim ili više vazodikatatorskih sredstava. Vazodilatatorska sredstva pogodna za ovaj slučaj obuhvataju nimodepin, pinacidil, ciklandelat, izoksuprin, hloroprumazin, halo peridol, Rec 15/2739, trazodon, pentoksifilin; i/ili

(g) jednim ili više tromboksan agonista; i/ili

(h) jednim ili više CNS aktivnih agenasa; i/ili

(i) jednim ili više ergot alkaloida. Pogodni ergot alkaloidi su opisani u SAD patentu 6,037,346, izdanom 14, marta 2000, a obuhvataju acetergamin, brazergolin, bromergurid, cijanergolin, delorgotril, disulergin, ergonovin maleat, ergotamin tartrat, etisulergin, lergotril, lizergid, mesulergin, metergolin, metergotamin, nicergolin, pergolid, propisergid, protergurid, tergurid; i/ili

(k) jednim ili više jedinjenja koja modulišu delovanje atrijalnog natruretičnog faktora (poznatog i kao atrijalni naturetični faktor), kao što su inhibitori ili neutralna endopeptidaza; i/ili

(1) jednim ili više jedinjenja koja inhibiraju enzim koji konvertuje angiotenzin kao što je enapril, i kombinovanim inhibitorima koji konvertuju angiotenzin i neutralnom endopeptidazom kao što je omapatrilat; i/ili

(m) jednim ili više antagonista angiotenzinskog receptora kao što je losartan; i/ili

(n) jednim ili više supstrata za NO-sintazu kao što je L-arginin; i/ili (o) jednim ili više blokatora kalcijumovog kanala kao što je amlodipin; i/ili

(p) jednim ili više antagonista endotelinskih receptora i inhibitora ili enzima za konvertovanje endotelina; i/ili

(q) jednim ili više sredstava za snižavanje holesterola kao što su starini i fibrati; i/ili

(r) jednim ili više sredstava protiv trombova i trombocita, na primer tPA, uPA, varfarin, hirudin i drugi inhibitori trombina, heparin, inhibitori faktora aktiviranja tromboplastina; i/ili

(s) jednim ili više sredstava sredstava osetljivih na insulin, kao što je rezulin, i hipoglikemijskih sredstava kao što je glipizid; i/ili

(t) L-DOPA ili karbidopa; i/ili

(u) jednim ili više inhibitora acetilholinesteraze; i/ili

(v) jednim ili više steroidnih ili nesteroidnih protivzapaljenjskih sredstava.

Sinteze jedinjenja prema pronalasku i intermedijera koji se koriste za to, prikazane su u sledećim primerirna i preparatima. Jedan broj jedinjenja u sekciji preparata jesu jedinjenja formule (I), (IA) ili (IB) pa su to i primeri jedinjenja prema ovom pronalasku.

Spektri 'H Nuklearne magnetne rezonance ( NMR) snimljeni su koristeći bilo Varian Unity 300 ili Vanan Inova 400 spektrometar i u svim su slučajevima bili konzistentni sa predloženim strukturama. Karakteristična hemijska pomeranja (5) data su u delovima-na-milion iza tetrametilsilana koristeći konvencionalne skraćenice za obeležavanje glavnih maksimuma: na primer s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplrt; br, broad (širok).

Maseni spektri (m/z) snimljeni su koristeći Fisons Instruments Trio maseni spektrometar u režimu termosprej jonizacije.

Sobna temperamra podrazumeva 20 do 25°C.

Primer 1

5-[ 2- etoksi- 5-( 4- metilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- il]- 2-[ 2- metoksietil]- 3-n-propil-- 2, 6- dihidro- 7H- pirazolof4, 3~ d] pirimidin- 7- on

Smeša nazivnog jedinjenja iz preparata 28 (560 mg, 1,04 mmol) i kalijum terc-butoksida (292 mg, 2,4 mmol) u etanolu (20 ml) grejana je na 100°C u hermetički zatvorenom sudu tokom 18 časova. Ohlađena je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je podeljen između etilacetata i vode. Organska je faza izdvojena, sušena (MgSO,}) i isparena pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći gradijent ispiranja dihlormetammetanol (100:0 do 95:5) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 220 mg. Nađeno: C, 52,65; H, 6,43; N, 18,39. C23H;,3N7O5S;0,3H2O zahteva C, 53,16; H, 6,60; N, 18,87. 5 (CDCI3): 1,02 (3H, t), 1,58 (3H, t), 1,84 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,52 (4H, m), 3.01 (2H, t), 3,15 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,90 (2H, t), 4,45 (2H, t), 4,77 (2H, q), 8,62 (IH. s), 9,02(111, s), 10,61 (IH, s).

LRMS: m/z 520 (M+l)<+>

Primer 2

5- f2- etoksi- 5-( 4- metilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- il1- 3- etd-2-(2-metoksietil]-2,6-

dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- on

Smeša nazivnog jedinjenja iz preparata 27 (420 mg, 0,80 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (240 mg, 1,20 mmol) u etanolu (40 ml) grejana je na 100°C u hermetički zatvorenom sudu tokom 18 časova. Ohlađena je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći gradijent ispiranja dihlormetanrmetanol (100:0 do 90:10) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 130 mg.o"(CDCl3):1,40 (3H. t). 1,58 (311, t), 2.27 (3H. s), 2,50 (411, m), 3.10 (611, m), 3,30 (3H, s), 3,92 (2H, t). 4,45 (211, U, 4,75 (2H, q), 8,62 (IH, d), 9,02 (IH, d), 10,65 (111, s).

LRMS: m/z 506 (M+l)+

Primer 3

5-[ 2- etoksi- 5-( 4-etil piperazin- l- ilsulfonil)piridin-3-il]- 2-[ 2- metoksietil]- 3-n- propil- 2,6-dihidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

Mešavina nazivnog jedinjenja iz preparata 30 (740 mg, 1,34 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (321,5 mg, 1,61 mmol) u etanolu (40 ml) grejana je na 100°C u hermetički zatvorenom sudu tokom 18 časova. Tlc analiza pokazala je daje preostao polazni materijal, pa je dodan dodatni kalijum bis(trimetilsilil)amid (321,5 mg, 1,61 mmol), pa je reakcija produžena sledećih 18 časova. Ohlađena je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je podeljen između vode i etilacetata. Organska je faza isparena pod sniženim pritiskom a sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći gradijent ispiranja dihlormetan-.metanol (100:0 do 90:10) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 110 mg. 8 (CDC13): 1,02 (6H, m), 1,58 (3H, t), 1,83 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,01 (2H, t), 3.14 (4H, m), 3,29 (3H, s), 3,90 (2H, t), 4,44 (2H, t), 4,75 (2H, q), 8,61 (IH, s), 9,02 (IH, s), 10,61 (IH, s).

LRMS: m/z 534 (M+l)+

Primer 4

2-( sec- butin- 5-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) pindin- 3- ill- 3- etil- 2, 6- dihidro-7H- pirazolo[ 4,3-d] pirimidin- 7- on

Mešavina-nazivnog jedinjenja iz preparata 39 (400 mg, 0,75 mmol) i kalijum- - bis(trimetilsilil)amida (298 mg,1,50 mmol) i etilacetata (73 ul, 0,75 mmol) u etanolu XlO ml) grejana "je na* 120"C u hermetički zatvorenom" šud~tokom<1>2 "časova<.>^Mplcsrcai^ i vođenog rastvora natrijum _ bikarbonata i slojevi su razdvojeni. Organska je faza sušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje dihlormetan:metanol (98:2) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 164 mg. 5 (GĐOh): 0,79 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,38 (3H, t), 1,56 (6H, m), 1,90 (IH, m), 2,21 (IH, m), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 2.98-3,18 (6H, m), 4,41 (IH, m), 4,75 (2H, q), 8,61 (IH, s), 9,02 (IH, s), 10,58 (IH, s).

Primeri 5 do 9

Jedinjenja sledećih primera iz tabele, opšte strukture:

pripremljena su od odgovarajućih karboksamida prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u primeru 4.

Primer 10

5-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l-iI sulfonil) piridin- 3- d^

il) metil- 2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- on

Mešavina nazivnog jedinjenja iz preparata 42 (250 mg, 0,44 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (132 mg, 6,66 mmol) i etilacetata (40 ul, o,41 mmol) u 3-metil-3-pentanolu (4 ml) grejana je na 120°C u hermetički zatvorenom sudu tokom 18 časova. Tlc analiza pokazala je da je preostao polazni materijal, pa je dodan dodatni kalijum bis(trimetilsilil)amid (132 mg, 0,66 mmol), pa je reakcija grejana na temperatri refluksovanja sledeća 24 časa. Ohlađena je smeša isparena pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći gradijent ispiranja dihlormetan:metanol (100:0 do 95:5) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 60 mg. 5 (CDC13): 1,03 (3H, t), 1,40(311, t). 1,58 (3H, t), 1,84 (3H, m), 2,08 (IH, m), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3.14 (6H, m), 3,70-3,90 (2H, m), 4,30-4,50 (3H, m), 4,75 (2H, q), 8,62 (IH, s), 9,02 (IH, s), 10,62 (IH, s).

LRMS: m/z 546 (M+l)+

Primer 11

5-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpi perazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- ill- 3- etil- 2-r2-( pirazol- l- il) etil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d[ pirimidin- 7- on

Mešavina nazivnog jedinjenja iz preparata 48 (300 mg, 0,52 mmol), kalijum bis(trimetilsilil)amida (320 mg, 1,57 mmol) i etilacetata (50 ul, 0,52 mmol) u etanolu (40 ml) grejana je na 130°C u hermetički zatvorenom sudu tokom 18 časova. Ohlađena je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je podeljena između vode i dihlormetana i slojevi su razdvojeni. Vodena je faza ekstrahovana dihlor metanom, a kombinovani su organski rastvori sušeni (MgSO.4) i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje gradijent dihlormetammetanol (100:0 do 90:10) i triturisan etilacetatom da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, 80 mg. 5 (CDCI3): 1,01 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,57 (3H, t), 2,51 (2H, q), 2,58 (6H, m), 3,14 (4H, m), 4,77 (6H, m), 6,08 (IH, m), 6,96 (IH, d), 7,57 (IH. d), 8,62 (IH, s), 9,00 (IH, s), 10,67 (IH, s).

LRMS: m/z 556 (M+l)+

Primer 12

5-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- il]- 3- etil- 2-[ 2-( metilamino) etil]-2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- on

Mešavina nazivnog jedinjenja iz preparata 54 (130 mg, 0,24 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (58 mg, 0,29 mmol) u etanolu (6 ml) grejana je na 130°C u hermetički zatvorenom sudu tokom 16 časova. Ohlađena je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je suspendovan u rastvoru natrijum bikarbonata (15 ml) i ekstrahovan etil acetatom (3x15 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Dobijena je smola prečišćena hromatografijom na stubu, na silikagelu dva puta, koristeći za ispiranje dihlormetan:metanol:0,88 amonijak (89:10;1) i ponovljen koristeći za ispiranje etilacetat:metanokdietilamin (78:20:2) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 32 mg, kao pena bež boje.

o(CDClt): 1,02 (3H, t), 1,41 (3H, l). 1,58 (311, t), 2,41 (2H, q), 2,56 (7H, m), 3,10 (6H, m), 3,27 (2H, t), 4,47 (2H, t), 4,77 (211, q), 8,61 (IH, s), 9.00 (111, s), 10,50-■10,S'0(lII,brs). " " ' "' ' " "'" " LR.viS: m/z519(Mi i)' —r~- ~~ ~\:'

Prime ri 13 do 15

Jedinjenja sledećih primera iz tabele, opšte strukture:

pripremljena su od odgovarajućih karboksamida prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u primeru 12. Primer 16 5-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfoninpiridin- 3- il]- 3- etil- 2-( l- metilazetidin-3-il)-2,6-dihidro-7H- pirazolo[ 4. 3- d] pirimidin- 7- on

Mešavina nazivnog jedinjenja iz preparata 53 (470 mg, 0,86 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (600 mg, 3,00 mmol) u etanolu (45 ml) grejana je na 130°C tokom 16 časova. Ohlađena je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom, rastvor je razređen vodenim rastvorom natrijum bikarbonata da bi se dobilo pH 8 i ekstrahovan etil acetatom (3x). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje dihlormetan: metanol:0,88 amonijak (91,75:7,5:0,75) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 170 mg. 5 (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,38 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,50 (3H, s), 2,57 (4H, m), 3,01 (2H, q), 3,16 (4H, m), 3,79 (2H, t), 3,90 (2H, t), 4,78 (2H, q), 5,12 (IH, m), 8,62 (IH, d), 9,01 (IH, d), 10,672 (IH, s).

LRMS: m/z 519 (M+l)+

Primer 17

5-[ 2- n- butoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- il]- 2- dimetilaminoetil- 3- etil-2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] piirmidin- 7- on

Mešavina nazivnog jedinjenja iz preparata 55 (150 mg, 0,27 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (109 mg, 0,55 mmol) u n-butanolu (5 ml) grejana je na 120°C u hermetički zatvorenom sudu tokom 16 časova. Ohlađena je reagujuća smeša sipana u zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje dihlormetammetanol (90:10) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 27 mg, kao bela pena. 5 (CDCI3): 1,02 (6H, m), 1,42 (3H, t), 1,57 (2H, t), 1,95 (2H, m), 2,30 (6H, s), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,05 (2H, q), 3,16 (4H, m), 4,40 (2H, t), 4,66 (211, q), 8,61 (IH, d),9,01 (lH,t), 10,60 (IH, s). .::: ? - ... Primer 18 ?? , ? Ditrifluoroacetat 2-( azetidin- 3- il>5-[ 2^ etoksi- 5-( 4-etilpip era^ ?-.?-. ? - ???}?-etil-2?dIhTdro-7]?ira?lo?[4,y? "?

Trifluorosirćetna kiselina (3 ml) dodana je rastvoru nazivnog jedinjenja preparata 63 (350 mg, 0,57 mmol) u dihlormetanu (3 ml), pa je reagujuea smeša mešana na sobnoj temperaturi 2,5 časa. Reagujuća je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom a preostala smola triturisana je nekoliko puta sa etrom. Dobijena je suspenzija podvrgnuta ultrazvuku jedan minut, potom je čvrsta materija isfiltrirana, isprna etrom i sušena da bi se dobilo nazivno jedinje u vidu belog praha, 280 mg.

Nađeno: C, 42,82; H, 4,80; N, 14,92. C23H33Ng04S;2CF3C02H;H20 zahteva C, 42,52; H, 4,76; N, 14,69%. 5 (CDC13): 1,14 (3H, m), 1,21(3H, t), 1,34 (3H, t), 2,70-3,44 (12H, m), 4,47 (6H, m), 5,68 (IH, m), 8,24 (IH, s), 8,74 (IH, s), 9,14-9,30 (2H, m), 12,02 (IH, s).

Primer 19

Ditrifluoroacetat 2-( azetidin- 3- il)- 5-[ 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil)- 2-( l-metilbutoksi) piridin- 3- il]- 3- etil- 2, 6- dihidro-7H-pirazoloF4,3-d] pirimidin- 7- ona

Nazivno je jedinjenje dobijeno u vidu praha bež-boje (51%) od nazivnog jedinjenja preparata 66, a prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u primeru 18. 5 (CDCI3): 0,86 (3H, t), 1,07-1,46 (12H, m), 2,41-3,50 (12H, m), 4,49 (4H, m), 5,38 (IH, m), 5,68 (IH, m), 8,26 (IH, s), 8,74 (IH, s), 9,00 (IH, m),9,26 (IH, m), 11.96 (IH, s). Primer 20 Ditrifluoroacetat 5-| 5-( 4- etilpi perazin- l- ilsulfonil)- 2- n- propoksipiridin- 3- il]- 3- etil- 2- [ 2-( metilamino) etiI]- 2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d]pirimidin-7-ona

Nazivno je jedinjenje dobijeno u vidu bele čvrste supstance (79%) od nazivnog jedinjenja preparata 61, a prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u primeru 18. 5 (CDC13): 0,94 (3H, t), 1,12 (3H, m), 1,26 (3H, t), 1,73 (2H, m), 2,41 (6H, m), 2,60 (3H, s), 2,68-3,60 (7H, m), 4,39 (2H, t), 4,60 (2H, t), 8,23 (IH, s), 8,57 (2H, m), 8,74 (IH, s), 11,94 (IH, s). Primer 21 5-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin-l-ilsulfonil) piridin- 3- il]- 3- etil- 2-( l- etilazetidin-3-il)-2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- dlpirimidin- 7- on

Natrijum triacetoksiborhidrid (81 mg, 0,38 mmol) dodan je rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 18 (215 mg, 0,28 mmol), acetaldehida (17,3 ul, 0,31 mmol), sirćetne kiseline (16 ul, 0,28 mmol) i trietilamina (7,9 ul, 0,28 mmol) u tetrahidrofuranu (6 ml) pa je reagujuća smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Reagujuća je smeša razređena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (30 ml) i je smeša ekstrahovana etil acetatom (2x30 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (MgSOO i ispareni pod sniženim pritiskom. Dobijena je smola prečišćena hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje dihlormetan:metanol (90:10) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 120 mg. 6 (CDCI3): 1,04 (6H, m), 1,38 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 2,68 (2H, q), 3,01 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,76 (2H, m), 3,95 (2H, m), 4,76 (2H, q), 5,16 (IH, m), 8,63 (IH, d), 9,02 (IH, d), 10,68 (III, s). Primer 22 2-( l- acetilazetidin- 3- il)- 5-[2-etoksi-5-(4-eti lpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- ilj- 3- etil-2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] piirmidin-7-on

Acetil hlorid (6 mg, 0,076 mmol) dodan je mešavini nazivnog jedinjenja iz primera 18 (43 mg, 0,056 mmol) i trietilamina (8,5 mg, 0,086 mmol) u dihlormetanu (2 ml) pa je reagujuća smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 36 časova. Reagujuća je smeša obrađena zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (2x). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Dobijena je smola prečišćena hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje gradijent dihlormetanrmetanol (97:3 do 95:5) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 19 mg. 8 (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,38 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,98 (3H, s), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,16 (4H, m), 4,50 (2H, m), 4,59 (IH, m), 4,78 (2H, q), 5,05 (IH, m), 5,31 (IH, m), 8,62 (IH, d), 9,01 (111, d), 10,70 (IH, s).

Primer 23

2-( 1 - acetilpiperidin- 4- il)- 5-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- 1 - ilsulfonil) piridin- 3- il]- 3- etil-2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[4,3-d] pirimidin- 7- on

Nazivno je jedinjenje dobijeno (30%) od jedinjenja preparata 68 i acetilhlorida, a prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u primeru 22. 8 (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,56 (3H, t), 2,00 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,23-2,44 (4H, m), 2,55 (4H, m), 2,78 (IH, m), 3,09 (6H, m), 3.27 (IH, m), 4,06 (IH, m), 4,50 (lH,mt), 4,70-4,90 (3H, m), 8,62 (IH, d), 9,02 (IH, d), 10,60 (IH, s).

Primer 24

2- |2-[ acetil( metil) amino] etil 15-[5-( 4- etilpi perazin- 1 - ilsulfonil)- 2- n- propoksipiridin-3-

il 1- 3- etil- 2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- on

Nazivno je jedinjenje dobijeno (74%) od jedinjenja iz primera 20 i acetilhlorida, a prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u primera 22. 5 (CDCU): 1,02 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,99 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,42 (2H, q), 2,57 (4H, m), 2,80 (3H, s), 3,01 (2H, q), 3,16 (4H, m), 3.93 (2H, t), 4,50 (2H, t), 4,62 (2H, t), 8,62 (IH, d), 9,04 (IH, d), 10,66 (IH, s). Primer 25 545-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- il]- 3- etil- 2-[ l- metilsulfonil) piperidin-4- il]- 2. 6- dihidro- 7H- pirazolo[4,3-d] pirimidin- 7- on

Nazivno je jedinjenje dobijeno (33%) od jedinjenja iz preparata 20 i metansulfonskog anhidrida, a prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u primera 22. 5 (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,10 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,56 (6H, m), 2,90 (3H, s), 3,00-3,20 (8H, m), 4.01 (2H, m), 4,21 (IH, m), 4,78 (2H, q), 8,62 (IH, d), 9,01 (IH, s), 10,61 (IH, s).

Primer 26

2-( l- acetilazetidin- 3- il)- 5-[ 2- n- butoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin-3-il]-3-

etđ- 2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] piirmidin- 7- on

-Trifliorosirćetna kiselina (0,5 ,1) dodana je rastvoru nazivnog jedinjenje preparata 65....

(•28 mg, 0,043 mmol) u dihlormetanu (0,5 ml) pa je rastvor mešan 2,5 časa na sobnoj temperaturi. Smeša je isparena pori sniženim pritiskom a ostatak Je tnrurisan etrom

nekoliko puta. Dobijeni je talog isfiltriran, ispran etrom i sušen da bi se dobila čvrsta

materija bež-boje.

Aeetil hlorid (16 ul, 0,22 mmol) dodan je rastvoru ovog intermedijera u dihlormetanu (3 ml) i trietilaminu (61 ul, 0,44 mmol) pa je reagujuća smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Dodan je zasićen rastvor natrijum bikarbonata (10 ml) pa je smeša ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (MgSC>4) i ispareni pod sniženim pritiskom da bi se dobila smola. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje gradijent dihlonnetan:metanol (98:2 do 95:5) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 7 mg. 5 (CDC13): 1,02 (6H, t), 1,38 (3H, t), 1,57 (2H, m), 1,94 (5H, m), 2,40 (2H, q), 2,47 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,14 (4H, m), 4,50 (2H, m), 4,59 (IH, m), 4,67 (III, m), 5,06 (IH, m), 5,31 (IH, m), 8,62 (IH, d), 9,01 (IH, d), 10,68 (IH, s). Primer 27 5-[ 2- izo- butoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piirdin- 3- il]- 2-( 2- metoksietil)- 3- n- propil- 2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- on Kalijum bis(trimetilsili)amid (149,7 mg, 0,75 mmol) dodan je rastvoru nazivnog jedinjenja iz primera 3 (80 mg, 0,15 mmol) u 2-metil-n-propanolu (5 ml) pa je reagujuća smeša mešana na 120°C 18 časova. Ohlađena je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je supendovan u vodi (10 ml) i ekstrahovan etil acetatom (3x10 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje gradijent dihlormetammetanol (100:0 đo 95:5) da bi sc dobilo nazivno jedinjenje, 67 mg, u vidu čvrste materije. 5 (CDCI3): 1,03 (6H, m), 1,14 (6H, d), 1,83 (2H, m), 2,30 (IH, m), 2,41 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,01 (2H, t), 3,13 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,90 (2H, t), 4,46 (4H, m), 8,61 (IH, s),9,01 (lH,s), 10,60 (IH, s).

LRMS: m/z 562 (M+l)+

—- Primeri 28 do 33-

Jedinjenja sledećih primera iz tabele, opšte formule:

pripremljena su od odgovarajućeg 2-etoksipiridin-3-ilpirazolo[4,3-d]pirimidinona i alkohola prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u primeru 27. 5-f2-izo:buroksi-5-(4-ct^ I 2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] piirmidin- 7- on

Kalijum bis(trimetilsili)amid (306 mg, 1,54 mmol) dodan je rastvoru nazivnog jedinjenja iz primera 2 (155 mg, 0,31 mmol) u 2-metil-n-propanolu (10 ml) pa je reagujuća smeša mešana na na temperaturi refluksovanja 24 časa. Ohlađena je smeša isparena pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje gradijent dihlormetammetanol (100:0 do 95:5) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 88 mg, u vidu čvrste materije.

Nađeno: C, 52,45; H, 6,43; N, 17,33. C24H35N706S;1,1H20 zahteva C, 52,08; H, 6,77;

N, 17,71%.

8 (CDCI3): 1,14 (6H, d), 1,41 (311, t), 2,30 (4H, m), 2,52 (4H, m), 3,07 (2H, q), 3,15

(4H, m), 3,30 (3H, s), 3,92 (2H, t), 4,46 (4H, m), 8,62 (IH, s), 9,03 (IH, s).

LRMS: m/z 534 (M+l)+

Primeri 35 do 40

Jedinjenja sledećih primera iz tabele, opšte formule

pripremljena su od nazivnog jedinjenja iz primera 8 i odgovarajućeg alkohola, a prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u primeru 34. —'." - Primer 41 - ' 2-( sec^ butil)- 3- eitl-" S- f- 2^ etoksi- 5^( 4-- ettlpiperazin- 1 - ilsuIfonil)- 2-( 2-m?o?SMtoks3pM(fin-?4l?-2??Mđro-7H?

Rastvor nazivnog jedinjenja iz primera 4 (129 mg, 0,25 mmol) u 2-metoksietanolu (10 ml) grejan je 15 minuta na 110°C pa ohlađen. Dodan je kalijum bis(trimetilsilil)amid (249 mg, 1,50 mmol) pa reagujuća smeša mešana na 130°C 22 časa. Ohlađena je smeša podeljena između etilacetata i vodenog rastvora natrijum bikarbonata i slojevi su razdvojeni. Organska je faza sušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje dihlormetan: metanol (98:2) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 164 mg, u vidu žute pene. 5 (CDC13): 0,79 (3FI, t), 1,03 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,60 (3H, d), 1,90 (IH, m), 2,22 (IH, m), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 2.97-3,18 (6H, m), 3,57 (3H, s), 3,85 (2H, m), 4,40 (IH, m), 4,78 (2H, m), 8,62 (IH, s), 8,98 (IH, s), 10,76 (IH, s).

LRMS: m/z 548 (M+l)+

Primer 42

2- ciklobutilmetil- 3- etil- 5-[ 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil)- 2-( 2- metoksietoksi) piridin-3- il]- 2, 6- dihidro-7H- pirazoio[ 4. 3- d] pirimidin- 7- on

Nazivno je jedinjenje dobijeno kao bela čvrsta materija (64%) od nazivnog jedinjenja iz primera 2 i 2-metoksietanola, a prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u primeru 41. 5 (CDCI3): 1,01 (311, t), 1,40 (3H, t), 1,80-1,98 (5H, m), 2,05 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 3,00 (2H, m), 3,15 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3.83 (2H, t), 4,30 (2H, d), 4,76 (2H, t), 8,60 (IH, s), 8,96 (III, d), 10,74 (IH, br s).

Primer 43

3- etil- 5-[ 5- f4- etilpiperazin- l- ilsulfonil)- 2-( 2- metoksietoksi) piridin- 3- il]- 2-( 2- metoksi-

l- metiletil)- 2. 6- dihidro- 7H- pirazolof4, 3- dlpirimidin- 7- on

Nazivno je jedinjenje dobijeno kao žuta pena (57%) od nazivnog jedinjenja iz primera 9 i 2-metoksietanola, a prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u primeru 41. 8 (CDClj): 1,02 (3H, t), 1,38 (3H, t), 1,59 (3H, e), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,05 (6H, m), 3,22 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3.72 (IH, m), 3,84 (2H, m), 3,96 (III, dd),4,71 (IH, m), 4,78 (2H, m), 8,61 (IH, s), 8,97 (IH, s), 10,78 (IH, br s).

Primer 44

3- etil- 5-[ 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil)- 2-( 2- metoksi- l- metiletoksi) sulfonil)-piridin- 3- il]- 2-( 2- metoksietil)- 2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4. 3- d] pirimidin- 7- on

i

PrimerJ6

3- etil- 5-[ 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfon il)- 2-( 2- metoksi- l- metiletoksi) sulfonil)-piridin- 3- il]- 2-( 2- metoksietiI)- 2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- on

Smeša nazivnog jedinjenja iz primera 8 (250 mg, 0,48 mmol) ialijum bis(trimetilsilil)amida (480 mg, 2,41 mmol) u 1 -metoksi-2-propanolu (20 ml) grejana je 18 časova na 120°C. Ohlađena je smeša isparena pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje gradijent dihlormetan: metanol (100:10 do 95:5) da bi se dobilo bela čvrsta masa. Ovaj je materijal prečišćen pomoću HPLC, koristeći Chiralpak AD 250 kolonu, sa heksanom:l% dietilaminom u izo-propanolu (85:15) kao eluantom da bi se dobilo nazivno jedinjenje primera 44, 49 mg,

8 (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,50 (3H, m), 2,42 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,06 (2H, m), 3,15 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,64 (IH, m), 3,76 (IH, m), 3,92 (2H, t), 4,45 (2H, t), 5,60 (IH, m), 8,60 (IH, s), 8,90 (IH, s), 10,80 (IH, s). LRMS: m/z 564 (M+l)+

i nazivno jedinjenje primera 45, 39 mg,

5 (CDC1.,): 1,04 (311, t), 1,40 (3H, t), 1,50 (311, đ), 2,42 (211, q), 2,57 (411, m), 3,07 (2H, q),3,16 (411, m), 3,29 (311, s), 3,55 (311, s), 3,64 (IH, m), 3,76 (IH, m), 3,90 (2H, t). 4,45 (211, t>, 5,60 (1H. m), 8.60 (1H, s), 8,90 (IH, s), 10,80 (IH, s). LRMS: m/z 564.(MH)' ; —:. ~ " ~T/7

Primer 46

5-[ 5-( 4- etilpiperazin- 1 - ilsulfonil)- 2-( 2- metoksi- 1 - metiletoksi) sulfonil)-piridin- 3- il]- 2-( 2- metoksietil)- 3- n- propil- 2, 6- dihidro- 7H-pirazolo[ 4. 3- d] pirimidin- 7- on

i

Primer 47

5-[ 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfoml)- 2-( 2- metoksi- l- metiletoksi) sulfonil)-piridin- 3- ill- 2-( 2- metoksietil)- 3- n- propil- 2, 6- dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d] pirimidin- 7- on

Smeša nazivnog jedinjenja iz primera 3 (345 mg, 0,65 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (645 mg, 3,24 mmol) u 1 -metoksi-2-propanolu (2,5 ml) grejana je 16 časova na 110°C. Ohlađena je smeša razređena etilacetatom, potom isprana vodenim rastvorom amonijumhlorida, potom vodom, sušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje dihlormetammetanol (97:3) da bi se dobila žuta smola.

Ovaj je materijal prečišćen pomoću HPLC, koristeći Chiralpak AD 250 kolonu, sa heksanom:l% dictilaminom u izo-propanolu (85:15) kao eluantom da bi se dobilo nazivno jedinjenje primera 46, 17 mg,

6 (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,50 (3H, d), 1,81 (3H,m), 2,42 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,00 (2H, m), 3,14 (4H, m), 3,28 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,62-3,78 (2H, m), 3,90 (2H, t), 4,44 (2H, t), 5,60 (IH, m), 8,60 (IH, s), 8,89 (IH, s), 10,80 (IH, s). LRMS: m/z 578 (M+l)+

i nazivno jedinjenje primera 47, 64 mg,

5 (CDCI3): 1,01 (6H, t), 1,48 (3H, d), 1,81 (211, m), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,99 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,27 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,60-3,76 (2H, m), 4,87 (2H, t), 4,44 (2H, t), 5,59 (IH, m), 8,60 (IH, s), 8,86 (IH, s).

LRMS: m/z 578 (M+l)+

Primer 48

3- etil- 5-[ 5-( 4- eti] piperazin- l- ilsulfonil)- 2-( 2- metoksi- l- metiletoksi) piridin- 3-il]-2-(2-

hidroksietil)- 2, 6- dihidro- 7H-pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- on

i

Primer 49

11- .- S-[ 2"- etokst- 5r( 4:etilpiperazin- Lilsulfonil) piri

2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d1piirmidin- 7- on

Kalijum bis(trimetilsilil)amid (200 mg, 1,0 mmol) dodan je rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 60 (120 mg, 0,2 mmol) u 1 -metoksi-2-propanolu (10 ml) i smeša je grejana 18 časova na temperaturi refluksovanja. Ohlađena je smeša isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje gradijent dihlormetan:metanola (100:0 do 90:10) da bi se dobilo nazivno jedinjenje primera 48, 8 mg, 6 (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,50 (3H,d), 2,41 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,10 (7H, m), 3,58 (3H, s),3,70 (2H, m), 4,20 (2H, m), 4,40 (2H, m), 5,59 (IH, m), 8,61 (IH, d), 8,88 (IH, d), 10,90(IH, s).

LRMS: m/z 550 (M+l)+

i nazivno jedinjenje primera 49 u vidu bele čvrste materije,

5 (CDCI3): 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H, m), 2,87 (IH, br s), 3,02-3,19 (6H, m), 4,22 (2H, m), 4,42 (2H, t), 4,77 (2H, q), 8,62 (IH, s), 9,02 (IH, s), 10,66 (IH, s).

LRMS: m/z 506 (M+l)+

PRIMER 50

2^2-etoksietil)-5-[5-(4-e tilpiperazi n- l- ilsulfonil)- 2-( 2- metoksietoksi) piridin- 3- ill-3- etil- 2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- on

Kalijum bis(trimetilsilil)amid (359 mg, 1,8 mmol) dodan je rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 70 (250 mg, 0,45 mmol) u 2-mctoksietanolu (5 ml) i smeša je grejana 6 časova na temperaturi refluksovanja. Tlc analiza je pokazala da je ostalo polaznog materijalla, pa je ohlađenoj smeši dodan dodatni kalijum bis(trimetilsilđ)amid (90 mg, 0,45 mmol) pa je smeša mešana još 4 časa na temperaturi refluksovanja. Ohlađena je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koirsteći za ispiranje dihlormetarr.metanol (95:5). Proizvod jc Trituisan etrom i pentanom da bi se dobilo nazivno jedinjenje u vidu kristalne čvrste mase, 75 mg,

Nađeno: C, 52,88; H, 6,59; N, 17,39, C25H37N7O5S zahteva C, 53,27; H, 6,62; N, 17,39%.

S (CDCI3): 1,02 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,57 (5H, m), 3,06 (2H, q), 3,15 (4H,m), 3,42 (2H, q), 3,57 (3H, s), 3,85 (2H, t), 3,94 (2H, t), 4,44 (2H, t), 4,78 (2H, t), 8,61 (III, s), 8,98 (IH, s), 10,78 (IH, s).

LRMS: m/z 550 (M+l)f

P RIMER 51

2-( izo- butii)- 3- etil- 5- f2-( 2- metoksietoksi)- 5-( 4- metilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3-

il]- 2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[4,3-d] pirimidin- 7- on

Kalijum bis(trimetilsilil)amid (732 mg, 3,68 mmol) dodan je rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 40 (958 mg, 1,84 mmol) u 2-metoksietanoIu (20 ml) i smeša je mešana 16 časova na 120°C. Ohlađena je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je rastvoren u vodi (25 ml) a pH je podešeno na 2 koristeći hlorovodoničnu kiselinu (2N). Rastvor je ispran etilacetatom, neutralisan a dobijeni je talog isfiltriran. Čvrsta je materija rastvorena u etil acetatu, isparena pod sniženim pritiskom a sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje dihlormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 53 mg, 6 (CDC13): 0,97 (6H, d), 1,40 (311, t), 2,28 (4H, m), 2,52 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,16 (4H,m), 3,57 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,10 (2H, d), 4,78 (2H, t), 8,61 (IH, d), 8,98 (IH,

d), 10,79 (IH, s).

LRMS: m/z 534 (M+l)+

PRIMER 52

2-( izo- butil)- 3- etil- 5- f5-( 4- metilpiperazin- l- ilsulfoniI)- 2-( 2- metoksietoksi) piridin-3- il]- 2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- on

Kalijum bis(trimetilsilil)amid (1,85 g, 9,35 mmol) dodan je rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 36 (1,0 g, 1,89 mmol) u 2-metoksietanolu (8 ml) i smeša je mešana 18 časova na 120°C. Ohlađena je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je podeljen između vode (200 ml) i dihlormetana (200 ml). Dobijeni je talog isfiltriran a slojevi su razdvojeni. Vodena je faza ekstrahovana dihlormetanom (2x200 ml), pa su kombinovani organski slojevi ispareni pod sniženim pritiskom da bi se dobila čvrsta masa krem boje. Izdvojene su čvrste materije kombinovane i prečišćene hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje dihlormetammetanol (90:10) da bi sc dobilo nazivno jedinjenje kao bledožuta čvrsta materija, 220 mg, 8 (CDC13): 0,95 (6H, d), 1,05 (311, t), 1,40 (3H, d), 2,40 (3H, m), 2,55 (4H, m), 3,00 (2H, q), 3,10 (4H,m), 3,55 (3H, s), 3,85 (2H, t), 5,05 (2H, d), 4,80 (2H, t), 8,60 (IH,

d), 8,95 (IH, s), 10,80 (IH, s).

LRMS: m/z 549 (M+l)+

PRIMER 53

2- ciklobutil- 3- etil- 5-[ 2-( 2- metoksietoksi)- 5-( 4- metiIpiperazin- l- ilsulfonil) piridin-3- il]- 2. 6- đihidro- 7H- pirazolo[ 4. 3- d] pirimidin- 7- on

Nazivno je jedinjenje dobijeno kao čvrsta masa bež boje (31%) od nazivnog jedinjenja iz preparata 41 i 2-metoksietanola, a prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u ptimeru 52. 8 (CDCI3): 1,41 (3H, t), 1,88 (411, m), 2,07 (211, m), 2,26 (3H, s), 2,52 (4H, m), 3,00 (3H, ms), 3,15 (4H, m), 3.57 (3H, s), 3,86 (2H, m), 4,33 (2H, d), 4,79 (2H, d), 8,62 (IH, s), 8,98 (IH, s), 10,75 (IH, s).

PRIMER 54

-- 5-[ 2^ iz6- butoksi^ 544^ etilpipera^

: 4- il)- 2, 6- dihidro" 7H^

Mešavina nazivnog jedinjenja iz preparata 52 (90 mg, 0,156 mmol), kalijum bis(trimetilsilil)amida (1,85 g, 9,35 mmol) i etilacetata (14 mg, 0,156 mmol) u izopropanolu (12 ml) mešana je 6 časova na 130°C u hermetički zatvorenom sudu. Ohlađena je reagujuća smeša sipana u zasićen vodeni rastvor natrijun bikarbonata (60 ml) i ekstrahovana etilacetatom (60 ml). Kombinovani organski slojevi su sušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom da bi se dobila smola. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje dihlormetan:metanol:0,88 amonijak (92,6:6,6:0,6) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao pena bež-boje, 36 mg. 5 (CDCI3): 1,01 (3H, t), 1,12 (6H, d), 1,39 (3H, t), 1,94 (2H,m), 2,15 (2H, m), 2,22-2,44 (6H, m), 2,55 (6H, m), 3,02 (4H, m), 3,14 (4H,m), 4,22 (IH, m), 4,43 (2H, d), 8,60 (IH, d), 9,00 (IH, s), 10,54 (IH, s).

PRIMERi 55 do 58

Jedinjenja sledećih primerra iz tabele, opšte formule:

pripremljena su od odgovarajućeg karboksamida i alkohola prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u primeru 54.

PRIMER 59

5-[ 2- n-butoksi- 5-( 4-etili<pe>razin-l- ilsulfonil) piridin- 3- ill- l-[ 2-( dim

oksoetiI]- 3- etil- l, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d1pirirnidin- 7- on

i

PRIMER 60

5-[ 2- n- butoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsuIfonil) piridin- 3- il]- 2-[ 2-( dimetila^

oksoetill- 3- etil- 2, 6- dihždro- 7H- pirazolor4, 3- d"| pirimidin- 7- on

Natrijum hidrid (13 mg, 60% disperzija u mineralnom ulju, 0,33 mmol) dodan je rastvoru nazivnogjedinjenja iz preparata 59 (145 ng, 0,30 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml) pa je rastvor mešan 30 minuta, Dodan je 2-hlor-N,N-dimetilacetamid (40 mg, 0,034 mmol) pa je reagujuća smeša mešana 16 časova na sobnoj temperaturi a potom još 16 časova na 60°C.

: Ohlađena je smeša obrađena-vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (15 ml) i

ekstrahovana etilacetatom (2x15 ml), Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (MgSO.>) i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen

hromoatografijom na stubu, na silika geiu, ispran sa etilacetatom:dietilaminom

(96,5:33,5), pa ponovo ispran sa etilacetatom:dietilaminom (90:10), da bi se dobilo nazivno jedinjenje primera 59, 20 mg,

(CDC13): 1,03 (6H, t), 1,41 (3H, t), 1,59 (2H, m), 1,95 (211, m), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,00 (5H, m), 3,15 (7H, m), 4,66 (2H, t), 5,44 (2H, s), 8,63 (IH, d), 9,10 (IH,

d), 10,85 (IH, s).

i nazivno jedinjenje primera 60, 45 mg,

5 (CDCI3): 1,01 (6H, t), 1,42 (3H, t), 1,55 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,57

(4H, m), 3,00 (5H, m), 3,14 (7H, m), 4,64 (2H, t), 5,19 (2H, s), 8,61 (IH, d), 9,01 (IH,

d), 10,58 (IH, s).

PRIMER 61

5-[ 2- n- butoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- il]- 3- etil- 2-{ 2-[ metil( mctilsulfonil) aminoIetil}- 2, 6- dihidro- 7H- pirazolor4, 3- d] pirimždin- 7- on

Trifluorosirćetna kiselina (1 ml) dodana je rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 62 (76 mg, 0,117 mmol) u dihlormetanu (1 ml) pa je rastvor mešn 2,5 časa na sobnoj

temoeraturi. Smeša je isparena pod sniženim pritiskom, ostatak je dobro triturisa sa etrom, a dobijeni talog je filtriran i sušen da bi se dobio beli prah.

Metansulfonil hlorid (20 ul, 0,26 mmol) dodan je rastvoru ovog intermedijera u dihlormetanu (2 ml) i trietilaminu (65 ul, 0,47 mmol), a reagujuća je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1,5 čas. Smeša je obrađena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2x10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom da bi se dobila smola.

Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu na sikigagelu, ispran dihlormetan:metanolom (96:4) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao pena bež-boje, 30 mg.

(CDC13): 1,02 (6H, t), 1,42 (3H, t), 1,54 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), ), 2,65 (3H, s), 2,80 (3H, t), 3,13 (6H, m), 3,76 (2H, t), 4,52 (2H, t), 4,67 (2H, t), 8,62 (IH, d), 9,04 (IH, d), 10,68 (IH, s).

PRIMER 62

5-|" 2- n- butoksi-5-(4-etil piperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- il]- 3- etil- 2-[ l-( metilsulfonil) piperidin- 4- il]- 2. 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- on

Nazivno je jedinjenje dobijeno kao bela čvrsta masa (34%) od nazivnog jedinjenja iz preparata 61 i metansulfonil hlorida, a prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u primeru 61. 5 (CDC13): 1,01 (6H, t), 1,40 (3H, t), 1,55 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,42 (2H, q), 2,57 (6H, m), 2,90 (3H, m), 3,01-3,18 (8H, m), 4,01 (2H, m), 4,42 (IH, m), 4,66 (2H, t), 8,62 (IH, d), 9,01 (IH, d), 10,60 (IH, s). PRIMER 63 5-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin-3-il]- 3- etil- 2-( 4- nitrofenil)-2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] piirmidin-7-on Kalijum bis(trimetilsilil)amid (134 mg, 0,67 mmol) dodan je suspenziji nazivnog jedinjenja iz preparata 49 (200 mg, 0,33 mmol) i etilacetata (50 ul, 0,51 mmol) u etanolu (5 ml) i reagujuća smeša je mešana 12 časova na 120°C u hermetički zatvorenom sudu. Ohlađena je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je podeljen između etilacetata i vode i slojevi su razdvojeni. Vodena je faza ekstrahovana etilacetatom, pa su kombinovani organski slojevi sušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, ispran dihlormetammetanolom (98:2) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao žuto ulje, 10 mg, 8 (CDCI3): 1,02 (3H, t), 1,36 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,17 (6H,m), 4,78 (2H, q), 7,82 (2H, d), 8,42 (2H, d), 8,66 (IH, d), 9,07 (IH, d), 10,78 (IH, s).

LRMS: m/z 583 (M+l)+

PRIMER 64

2-( 4- aminofenil)-5-[2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- ilj- 3- etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo|"4,3-d] pirimidin- 7- on

Rastvor nazivnog jedinjenja iz primera 63 (100 mg, 0,17 mmol) u metanolu (2 ml) dodan je suspenziji gvozdenog praha (29 mg, 0,53 mmol) u amonijumhčoridu (45 mg, 0,85 mmol) u vodi (2 ml) pa je reagujuća smeša grejana 1 čas na 60°C. Ohlađena je smeša filtrirana a filtrat je isparen pod sniženim oritiskom da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bleđomrka čvrsta masa, 93 mg. 5 (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,26 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,03 (2H, q), 3,16 (4H, m), 3,94 (2H, s), 4,77 (2H, q), 6,78 (2H, d), 7,27 (2H, d), 8,63 (IH,

d), 9,07 (IH, d), 10,66 (IH, s).

LRMS: m/z 553 (M+t)+

PRIMER 65

5-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- 1 - ilsulfonil) piridin- 3- il]- 3- etil- 2- ( 4-[( metilsulfonil) amino] fenil)}- 2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- on

Metansulfonil hlorid (15 ul, 0,19 mmol) dodan je ledeno rashlađenom rastvoru nazivnog jedinjenja iz primera 64 (93 mg, 0,17 mmol) u piridinu (2 ml), pa je reagujuća smeša puštena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je 90 minuta. Tlc analiza je pokazala da je ostalo polaznog materijalka, pa je dodan dodastni metansulfonil hlorid (15 ul, 0,19 mmol) pa je reagujuća smeša mešana još jedan čas. Reakcija ugašena doadministracijom vodenog rastvora amonijum hlorida i ekstrahovana etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (MgS04) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Preostala čvrsta masa je prečišćena hromatografijom na stubu, na silikagelu, ispran dihlormetan:metanol:0,88 amonijakom (90:10:1), pa ponovo ispran dihlormetan:metanol:0,88 amonijakom (95:5:1), da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 36 mg, 5 (CDCI3): 1,03 (3H, t), 1,34 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,14 (9H,m), 4,78 (2H, q), 6,92 (IH, s), 7,44 (2H, d), 7,58 (2H, d), 8,65 (IH, d), 9,07 (IH,

d), 10,75 (IH, s).

LRMS: m/z 631 (M+l)<+>

— 5=[ 2^ etokgi^ 5^( 4- etilpipera2i^ l- ilsulfonil) piridin- 3- i 7 :" 2iwlihidro-7H-pirazofo —— __- - --_ Piridin (0,1 ml, 1,08 mmol) dodan je mešavini nazivnog jedinjenja iz preparata 58 (250 mg, 0,54 mmol), bakar (II) acetat monohidrata (145 mg, 0,72 mmol), benzenborne kiseline (132 mg, 1,08 mmol) i 4A molekulskih sita (329 mg) u dihlormetanu (5 ml) i reagujuća smeša je mešana 4 dana na sobnoj temperaturi, zatvorenom sudu. Reagujuća je smeša filtrirana a fdtrat je isparen pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, ispran dihlormetan:metanolom:0,88 amonijakom (97:3:0,5) i triturisan sa etrom: heksanom. Dobijena je čvrsta materija filtrirana i rekristalisana iz izopropanola: dihlormetana da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao čvrsta masa, 200 mg, 5 (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,47 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,10 (2H, q), 3,17 (4H,m), 4,76 (2H, q), 7,40 (IH, m), 7,51 (2H, m), 7,80 (2H, d), 8,67 (IH, d), 9,16 (IH, s), 10,90 (IH, s).

LRMS: m/z 538 (M+l)+

PRIMER 67

2-( 4- ciianofenil)- 5- f2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo|" 4, 3- d] piirmidin- 7- on

Mešavina nazivnog jedinjenja iz preparata 58 (100 mg, 0,22 mmol), bakar (II) acetat monohidrata (58 mg, 0,29 mmol), 4-cijanbenzenborne kiseline (63 mg, 0,44 mmol) i 4A molekulskih sita (156 mg) u piridinu (1 ml) i N-metilpitolidinu (1 ml) ozračena je mikrotalasima u punoj jačini u toku 3x10 sekundi, pa zatim 2x20 sekundi. Reagujuća je smeša isparene a ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, ispran dihlormetan:metanolom:0,88 amonijakom (95:5:0,5). Proizvod rekristalisan iz dihlormetana:izopropanola da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 45 mg, 5 (CDCI3): 1,03 (3H, t), 1,49 (3H, t), 1,62 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,08 (2H, q), 3,17 (4H,m), 4,58 (2H, q), 7,79 (2H, d), 8,14 (2H, d), 8,70 (IH, d). 9,16 (IH, s), 10,09 (IH, s).

LRMS; iti/z 553 (Mf ~~ :<r>": "• ... PRIMHR 68 ""<:>^<r>7:i::=7J:::r'/"^T"! Ditrifluoroacetat 5-[2-ctokvSi-5-(4-ctilpipcra7in-l-ilsulfonil)piridin-3-iI]-3-ctii-2- "~ ( piridin- 2- il)- 216- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- ona

Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0) (8 mg, 0,009 mmol), R-BINAP (8 mg, 0,013 mmol), natrijum terc-butoksid (41 mg, 0,43 mmol) i 2-brompiridin (50 ul, 0,52 mmol) dodani su rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 58 (200 mg, 0,43 mmol) u toluenu (3 ml), pa je reagujuća smeša grejana 16 časova na 70°C. Ohlađena je smeša isparena pod sniženim pritiskom a ostatak je filtriran kroz silikagel, ispran sa dihlormetammetanolom (80:20). Proizvod je prečišćen sa obrnuto faznom HPLC na silikagelu, ispran sa gradijentom acetonitrila:(),l% vodenom trifluorsirćetnom kiselinom (5:95 do 85:15), da bi se dobilo nazivno jedinjenje, u vidu čvrste mase, 36 mg,

5 (CDC13): 1,36 (3H, t), 1,48 (3H, t), 1,57 (3H, t), 3,00 (2H, m), 3,14 (6H,m), 3,70

(2H, m), 3,96 (2H, m), 4,77 (2H, q), 7,52 (IH, m), 8,15-8,26 (2H, m), 8,69 (2H, m), 8,92 (IH, d), 10,80-11,00 (IH, s).

LRMS: m/z 539 (M+l)<+>

PRIMER 69

Ditrifluoroacetat 5-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- 1 - ilsulfonil) piridin- 3- il 1- 3- etil- 2-( pirazin- 2- il)- 2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- ona

Cezijum karbonat (352 mg, 1,09 mmol) a potom 2-hlorpirazin (100 ul, 1,12 mmol) dodani su rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 58 (500 mg, 1,08 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml), pa je reagujuća smeša grejana 18 časova na 120°C. Ohlađena je smeša isparena pod sniženim pritiskom a ostatak je filtriran kroz silikagel, ispran sa dihlormetan:metanolom:0,88 amonijakom (98:2:1). Proizvod je aectonitrila:0, l% vođenom trifluorsircetnom kiselinom (5:95 do 50:50), da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 86 mg, 8 ( CDCh) : 1,38 (611, 2xt), 1,58 (3H, t), 2,98-3,22 (6H, m), 3,54 (2H,q)/3,76 <2H, m),

4,00 (2H, m), 4,78 (211, q), 8,57-8,74 (311, m), 8,98 (IH, d), 9,57 (111, s).

LRMS: m/z 540 (MH)

PRIMER 70

Trifluoroacetat 5-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- 1 - ilsulfonil) piirdin- 3- ill- 3- etil- 2-( tiazol-2- il)- 2, 6- dihidro- 7H-pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- ona

Nazivno je jedinjenje dobijeno (7%) od nazivnog jedinjenja iz preparata 58 i 2-bromotiazola, koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj u primeru 69. 5 (CDC13): 1,28-1,41 (6H, 2xt), 1,48 (3H, t), 3,20-3,34 (6H, m), 3,34-3,60 (6H, m), 4,65 (2H, q), 7,59 (IH, d), 7,78 (IH, d), 8,58 (IH, d), 8,78 (IH, d).

LRMS: m/z 545 (M+l)+

PRIMER 71

2-( 6- hloropirimidin- 4- il)- 5-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpi perazin- l- ilsulfonil)pirid in- 3- il]-3-ctil-2, 6- dihidro- 7H- pirazoIo|~4,3-d] pirimidin- 7- on

Natrijum hidrid (22 mg, 60% u minetralnom ulju, 0,55 mmol) dodan je ledeno rashlađenom rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparatu 58 (250 mg, 0,54 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml), pa je reagujuća smeša puštena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je 90 minuta. Dodan je 4,6-dihlorpirimidin (80 mg, 0,54 mmol) pa je reagujuća smeša mešana 18 časova na 65°C. Ohlađena je smeša isparena pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, ispran dihlormetan:metanol:0,88 amonijakom (90:10:1). Proizvod je triturisan dihlormetanom da bi se dobilo nazi vno jedinjenje kao bledožuta čvrsta supstanca, 5 g.

6 (CDCK): 1,02 (311, t)'.:i,40 (311, t), 1,60 (3IT. t), 2,42 (211, q), 2,58 (411, m), 3,16

(4H,m), 3,62 (2H, q), 4,78 (211, q), 8,40(111, s), 8,67 (IH, d), 8, 97 ( IH, s), 9,10 (IH,

d), 10,79 (lH,s). ■■■■ -""?.. - : LRMS: m/z 576 (M+I)' ...<:>z<z>:<:>;:z: PRIMER 72

5-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- ill- 3- etil- 2-( pirimidin^

2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] piirmidin- 7- on

Nazivno je jedinjenje dobijeno (8%) od nazivnog jedinjenja iz preparata 58 i 2-hloropirimidina, koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj u primeru 71.

Nađeno: C, 53,33; H, 3,36; N, 23,12, C24H29N9O4S zahteva C, 53,42; H, 5,42; N, 23,36%. 5 (CDCI3): 1,03 (3H, t), 1,37 (3H, t), 1,59 (311, t), 2,41 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,17 (4H,m), 3,55 (2H, q), 4,78 (2H, q), 7,42 (IH, m), 8,64 (IH, d), 8,95 (2H, d), 9,11 (IH,

d), 10,73 (IH, s).

LRMS: m/z 540 (M+l)+

PRIMER 73

5-[ 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil)- 2-( 2- metoksietoksi) piridin- 3- il]- 3- etil- 2-( pirimidin-2- il)- 2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- on

Natrijum hidrid (19 mg, 60% u minetralnom ulju, 0,48 mmol) dodan je ledeno rashlađenom rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 69 (200 mg, 0,41 mmol) u tetrahidrofuranu (4 ml), pa je reagujuća smeša mešana je 30 minuta. Dodan je 2-hlorpirimidin (56 mg, 0,48 mmol) pa je reagujuća smeša mešana 18 časova na temperaturi refluksovanja. Smeša je isparena pod sniženim pritiskom a ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan dihlormetanom. Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen<h>romatografijom na stubu, na silikagelu, ispran gradijentom dihlormetan:metanol (100:0 do 95:5) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 31 mg. ft (ĆDCb)? L02 (3H; f), 1,36 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,58 (411, m), 3,18 (4U,m). 3.50 (211, q), 3.58 (311, s), 3,88 (2H, t), 4,80 (7H, t), 7,42 (IH, m). 8,64(111, d). 8,95 (211, d), 9,02 (1H, d), 10,82 (IH, s).

LRMS: m/z 570 (M+l)+

PRIMER 74

2-( 1, 3- benzoksazol- 2- il)- 5^ 5-( 4- metilpiperazin- 1 - ilsulfonil)- 2-( 2-

metoksietoksi) piridin-3-il]-3-eti l- 2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- dlpirimidin- 7- on

Nazivno je jedinjenje dobijeno (35%) od nazivnog jedinjenja iz preparata 69 i 2-hlorobenzoksazola, a prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u primeru 73. 5 (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,50 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,18 (4H, m), 3,59 (3H, s), 3,62 (2H, q), 3,87 (2H, t), 4,80 (2H,ts), 7,43 (2H, m), 7,64 (IH, m), 7,80 (IH, m), 8,65 (IH, d), 9,02 (IH, d), 10,98 (IH, s).

LRMS: m/z 609 (M+1)4

PRIMER 75

3- etil- 5-[ 5-( 4- etilpi perazin- l- ilsulfonil)- 2-( 2- metoksietoksi) piridin- 3- il]-2- fenil- 2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- on

Kalijum bis(trimetilsilil)amid (294 mg, 1,47 mmol) dodan je rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 66 (200 mg, 0,37 mmol) u 2-metoksietanolu (10 ml) i smeša je grejana 18 časova na temperaturi refluksovanja. Smeša je isparena pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje dihlormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5). Proizvod je rekristalisan dihlormetanom:izo-propanom da bi se dobilo nazivno jedinjenje u vidu bele čvrste mase, 82 mg,

Nađeno: C, 57,06; H, 5,83; N, 17,27. C27H3SN705S zahtevaC, 55,13; H, 5,86; N, 17,27%.

5 (CDCI3): 1.02 (3IL i), 1.46 (311, t), 2.42 (211, q), 2,57 (4H, m), 3,16(211, q), 3.17 (4H,m), 3,56 (3H, s), 3,84 (211, t), 4,58 (2H, t), 7,38 (IH, m), 7,48 (2H, m), 7,80 (211, • m): 8,64-(1 ff, ni), 9,04-(1H, m), 11,10(IH. br s). ~™iT:i ~7--™:ir; :^ ^ LRMS: m/z 56<S(M+1): ' zr '^3: ; ~: /_T ?? ~ ŽSž~ :-T±±±rIžZ: PRIMER 76

5-[ 2- etoksi- 5-(4-metilp iperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- il|- l-( 2- m

l, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] piirmidin- 7- on

Mešavina nazivnog jedinjenja iz preparata 57 (440 mg, 0,82 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (196 mg, 0,98 mmol) u etanolu (15 ml) grejana je 18 časova na 100°C u hermetički zatvorenom sudu. Ohlađena je reagujuća smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je podeljen između etilacetata (20 ml) i slanog rastvora (10 ml), pa su slojevi razdvojeni. Organska je faza izdvojena, sušena (MgSO/t) i isparena pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje gradijent dihlormetanrmetanol (100:0 do 95:5) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 275 mg, kao bledožuta čvrsta materija. 8 (CDCls): 1,02 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,86 (2H,m), 2,29 (3H, s), 2,52 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,16 (4H, m), 3,35 (3H, s), 3,87 (2H, t), 4,78 (4H, m), 8,64 (IH, s), 9,09 (IH, s), 10,81 (IH, s).

LRMS: m/z 520 (M+l)+

PRIMER 77

5-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpi perazin- l- ilsulfonil) piridin-3-il]- 3- etil- l-( 2- metoksietil)-l, 6- dihiđro-7H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- on

Mešavina nazivnog jedinjenja iz 'preparata 56' (L02 g, -1,9 mmol) I: kalijum terc-butoksida (533 mg, 4,75 mmol) u etanolu (40 ml) grejana je 18 časova na 10O°C u hermetički-- zatvorenom sudu. Ohlađena je reagujuća smeša koncentrovana- pod sniženim pritiskom, ostatak je podeljen između<etilacetata>(50 ml) i slanog

(25 ml), pa su slojevi razdvojeni. Organska je faza isprana slanim rastvorom, sušena (MgSO,*) i isparena pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje gradijent etilacetat.metanol (100:0 do 90:10) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 698 mg, kao bledožuta čvrsta materija.

Nađeno: C, 53,00; H, 6,39; N, 18,87. C23H33N7O5S zahteva C, 53,16; H, 6,40; N, 18,87%. 5 (CDCI3): 1,03 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,59 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,00 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,35 (3H, s), 3,88 (2H, t), 4,78 (4H, m), 8,63(1H, s), 9,09 (IH, s), 10,83 (lH,s).

LRMS: m/z 520 (M+l)+

PRIMER 78

5-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- ill- 3- etil- l-( 2- metoksietil)-2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[4,3-d]p irimidin- 7- on

Mešavina nazivnog jedinjenja iz primera 7 (200 mg, 0,38 mmol) i bakar sulfat pentahidrata (74 mg, 0,30 mmol) u pirolidinu (4 ml) grejana je 18 časova na temperaturi refluksovanja. Ohlađena je reagujuća smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje gradijent dihlormetammetanol (100:0 do 95:5) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bledomrka čvrsta materija, 109 mg. 8 (CDCI3): 1,04 (3H, t), 1,38 (3H, t), 1,90 (8H, m), 2,10 (2H, m), 2,37-2,68 (5H, m), 3,00 (2H, q), 3,14 (4H, m), 3,42 (4H,ms), 4,32 (2H, d), 8,00 (IH, s), 8,58 (IH, s).

LRMS: m/z 555 (M+l)+

PRIMER 79

2- ciklobutil- 5-[ 2-etoksi-5-(4-etilpi perazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- il]- 3- etil-2, 6- dihidro- 7H- pirazolo|" 4, 3- d] pirimidin- 7- on

Mešavina nazivnog jedinjenja iz preparata 83 (440 mg, 0,83 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (500 mg, 2,51 mmol) i etilacetata (100 ul, 1,0 mmol) u etanolu (10 ml) grejana je 18 časova na 120°C u hermetički zatvorenom sudu. Ohlađena je reagujuća smeša isparena pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje gradijent dihlormetan-.metanol (100:0 do 95:5) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 263 mg.

'H NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 1,01 (3H, t), 1,35 (3H, t), 1,58 (3H,t), 1,96 (2H, m), 2,38-2,60 (8H, m), 2,98 (4H, m), 3,14 (4H, m), 4,76 (2H, q), 4,96 (IH, m), 8,61(1H,

d), 9,02 (IH, d), 10,59 (IH, s).

LRMS: m/z 518 (MHf)

PRIMER 80

2- ciklopentil- 5-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- il]- 3- etil-2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- on

Kalijum bis(trimetilsilil)amid (450 mg, 2,25 mmol) dodan je suspenziji nazivnog jedinjenja iz preparata 84 (243 mg, 0,43 mmol) u etanolu (5 ml) i smeša je grejana 24 časa na 100°C u Reactivial®-u. Tlc analiza je pokazala zaostao polazni materijal, pa je dodana dodatna količina kalijum bis(trimetilsilil)amida (250 mg, 1,25 mmol) i etilacetata (3 kapi), pa je reagujuća smeša grejana 18 časova na 111°C. Ohlađena je smeša pođeljena između etilacetata rastvora natrijum bikarbonata i faze su razdvojene. Vodeni je sloj ekstrahovan etilacetatom (2x), pa su kombinovani organski slojevi isprani slanim rastvorom, sušeni (MgSo4) i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje metaiiokdihlormetan (2:98) da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao beli prah, 55 mg, 'TI NMR" (CDCh, 400 MH/.) 5: 1.02 (3H. t\ 1.30 (311. t), 1,55 (3H,tV1172 (211. m), 2,05 (2H, rn), 2,17 (211, m), 2,30 (211, m), 2.40 (211, q), 2,56 (4H. m), 3,04 (2H, q), $16 (4H, rrr), 4,76-(2H, q), 4,82 (IH, m), 8.61 (IH, d); 9.02 (IH, s), 10,55 (IH. s). lrms: m/z 530,8 (MH') i::zz' z::::::: r-Analitički nađeno: C, 57,17; H, 6,65; N, 18,14. C25H35N704S zahteva C, 56,69; H, 6,66; N, 18,51%.

PRIMER 81

2- ciklopentilmetil-5-[ 2- etoksi- 5-( 4retilpi perazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- il]- 3- etil-2,6-dihi dro-7H-pirazoIo[ 4, 3- dlpirimidin-7-on

Nazivno je jedinjenje dobijeno kao beli prah, sa prinosom od 41%, od jedinjenja iz preparata 85, a prema proceduri kako je opisana u primeru 80.

'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 1,01 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,54 (5H, m), 1,70 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,56 (4H, m), 2,63 (IH, m), 3,02 (2H, q), 3,12 (4H, m), 4,20 (2H, d), 4,74 (2H, q), 8,61 (IH, d), 9,03 (IH, d), 10,60 (IH, s).

LRMS: m/z 547,7 (MH<+>)

PRIMER 82

2- ciklopheksil- 5-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- ill- 3- etil-2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- on

Nazivno je jedinjenje dobijeno kao bela čvrsta masa, sa prinosom od 35%, od jedinjenja iz preparata 86, a prema proceduri kako je opisana u primeru 80.

'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 1,02 (3H, t), 1,30-1,50 (6H. m), 1,58 (3H, m), 1,78 (IH, m), 1,98 (4H, m), 2,22 (2H, rn), 2,41 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3.05 (2H, q), 3,16 (4H, m), 4,23 (IH, m), 4,75 (2H, q), 8,61 (IH, s), 9,01 (IH, s), 10,54 (IH. s).

LRMS: m/z 548,8 (MH') "

Analitički nađeno: C. 57.23; II, 6,%; N, 17,54. C26H37N704S zahteva C, 57,44; H,

• 6;862N;48,03%.--• •• ;7:rT:™"~7:7- 77_:7""7~—:

-?"?--"-? --——---?- primfr 83 -"—— "-?? ?=r:\

54^ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- ill- 2-( 2- etoksietil)- 3- etil-2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4. 3- d] piirmidin- 7- on

Kalijum bis(trimetilsilil)amid (256 mg, 1,285 mmol) dodan je rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 70 (170 mg, 0,30 mmol) i etilacetata (30 mg, 0,33 mmol) u etanolu (5 ml) i smeša je grejana 6 časova na 130°C. Ohlađena je smeša isparena pod sniženim pritiskom a preostala je žuta čvrsta masa prečišćena hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje dihlormetan:metanol: (97:3). Proizvod je triturisan izopropil etrom pa je ponovo prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje gradijent dihlormetana:metanola (100:0 do 90:10) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 20 mg.

'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 1,00 (3H, t), 1,10 (3H, t), 1,40 (3H,t), 1,54 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,50 (4H, m), 3,05 (2H, q), 3,10 (4H, m), 3,40 (2H, q), 3,90 (2H, t), 4,42 (2H, t), 4,70 (2H, q), 8,60 (IH, s), 9,00 (IH, s), 10,60 (IH, s).

LRMS: m/z 535 (MH<+>)

Analitički nađeno: C, 53,97; H, 6,64; N, 18,14. C24H35N7O5S zahteva C, 54,02; H, 6,61; N, 18,37%.

PRIMER 84

5-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- ill- 3- etiI- 24( lS)- l- metiL

metoksietil]- 2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- dlpirimidin- 7- on

Kalijum bis(trimetilsilil)amid (2,10 g, 10,5 mmol) dodan je rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 90 (1,20 mg, 2,17 mmol) i etilacetata (200 pl, 2,02 mmol) u etanolu (40 ml) i smeša je grejana 6 časova na 130°C u hermetično zatvorenoj posudi. Ohlađena je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je podeljen između etilacetata i vode i neutralisan doadministracijom čvrstog ugljendiok-sida. Slojevi su razdvojeni, vodena faza ekstrahovana etilacetatom, kombinovani organski rastvori su sušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje gradijent dihlormetana:metanola (99:1 do 96:4), pa je proizvod kristalisan iz etar/pentana da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 250 mg. . 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 1,02 (3H, t), 1,39 (3H,t), 1,58 (6H, m), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,08 (6H, m), 3,22 (3H, s), 3,74 (IH, m), 3,98 (lH,m), 4,74 (3H, m), 8,62 (IH, d), 9,02 (IH, d), 10,58 (IH, s).

LRMS: m/z 535 (MH')

Analitički nađeno: C, 53,79; H, 6,61; N, 18,26. C24H35N7O5S zahteva C, 54,02; H, 6,61 ;N, 18,38%.

PRIMER 85

5- f 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- 1 - ilsulfoniI) piridin- 3- il]- 3- etil- 2-[( 1R)- 1 - metil- 2-

metoksietil")- 2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4. 3- d] pirimidin- 7- on

Nazivno je jedinjenje dobijeno kao kristalna čvrsta supstanca, prinos 17%, od jedinenja iz preparata 89, a prema proceduri sličnoj onoj iz primera 84.

'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 1,02 (3H, t), 1,39 (3H,t), 1,58 (6H, m), 2,40 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,08 (6H, m), 3,22 (3H, s), 3,70 (IH, m), 3,98 (IH, m), 4,72 (3H, m), 8,62 (IH, d), 9,02 (IH, d), 10,58 (IH, s).

LRMS: m/z 534,4 (MH<+>)

Analitički nađeno: C, 53,67; H, 6,62; N, 18,27. C^H^NvOsS zahteva C, 54,02; H, 6,61; N, 18,38%.

PRIMER 86

5-f2-etoksi-5-(4-etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- il]- 3- etil- 2-( 3- metoksi-n- propil)-2. 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- dlpirimidin- 7- on

Kalijum bis(trimetilsilil)amid (145 mg, 0,72 mmol) dodan je rastvoru jedinjenja iz preparata 88 (200 mg, 0,36 mmol) u 3-metil-3-pentanolu (4 ml) i smeša je grejana 10 časova na 130°C pa je ohlađena. Smeša je isparena pod sniženim pritiskom a ostatak je dva puta prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje dihlormetanrmetanol (97:3), da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 40 mg.

'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 1,00 (3H, t), 1,40 (3H,t), 1,57 (3H, t), 2,20 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,60 (4H, m), 3,03 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,30 (3H, 3), 3,35 (2H, t), 4,40 (2H, t), 4,72 (2H, q), 8,60 (IH, s), 9,00 (IH, s), 10,60 (IH, br s).

LRMS: m/z 535 (MH )

PRIMER 87

2- ciklobutil- 3- etil- 5-[ 2- etoksi- 5-( 4- etiIpiperazin- l- ilsulfonil)- 2-( 2-

metoksietoksi) piridin- 3- il]- 2, 6- dihidro- 7H- pirazolof4, 3- d] pirimidin- 7- on

Mešavina nazivnog jedinjenja iz preparata 83 (238 mg, 0,45 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (450 mg, 2,25 mmol) u 2-metoksietanolu (5 ml) mešana je 6 časova na temperaturi refluksovanja. Ohlađena je reagujuća smeša podeljena između etilacetata i rastvora natrijumbikarbonata, a slojevi su ispareni. Organska je faza isprana slanim rastvorom, sušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom. Prostalo je narnadžasto ulje prečišćeno hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje dihlormetammetanol (98:2) da bi se dobilo nazivno jedinjenje u vidu beličaste pene, 150 mg.

'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8: 1,00 (3H, t), 1,38 (3H, t), 1,85-2,05 (5H, m), 2,40 (2H, q), 2,45 (2H, m), 2,54 (4H, m), 2,90-3,05 (4H, m), 3,15 (4H, m), 3,55 (311, s), 3,80 (2H, m), 4,74 (2H, m), 4,96 (IH, m), 8,60 (IH, d), 8,98 (IH, s), 10,75 (IH, s). LRMS: m/z 546,4 (MH<+>)

Analitički nađeno: C, 54,53; H, 6,59; N, 17,77. C25H35N7O5S zahteva C,35,03; H,i ' 6 47- N 17 97%

???--""-r? PRIMRR1 88 DO 92

Jedinjenja sledeće opšte strukture

pripremljena su od odgovarajućeg pirazol karboksamida i 2-metoskietanola prema sličnom postupku kao što je onaj opisan u primeru 87. PRIMER 93 5-[ 2- n- butoksi- 5- f4- met^ 2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidinon

Kalijum bis(trimetilsilil)amid (123 mg, 0,62 mmol) dodan je rastvoru jedinjenja iz preparata 27 (162 mg, 0,31 mmol) u n-butanolu i smeša je grejana 18 časova na 120°C. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom a preostalo je žuto ulje prečišćeno hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje gradijent dihlormetan:metano 1:0,88 amonijak (98:2:0,2 do 95:5:0,5). Proizvod je triturisan etrom da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta masa, 78 mg.

'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 1,03 (3H, t), 1,41 (3H,t), 1,54 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,51 (4H, m), 3,07 (2H, m), 3,14 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,95 (2H, t), 4,46 (2H, t), 4,67 (2H, t), 8,63 (IH, m), 9,04 (IH, m), 10,60 (IH, m).

Analitički nađeno: C, 53,64; H, 6,64; N, 18,15. C74H35N7O5S zahteva C, 54,02; H, 6,61; N, 18,37%.

?..?..? . -? PRIMER 94 ;<->;

3- etil- 5-[ 2-( 2- metoksietoksi)- 5-( 4- metilpiperazin- 1 - ilsuIfonil) piirdin- 3-il]-2-[( 1S)-1 -

-—- - ?metitprepn]-2,6-dih!dro-7H pirazato[4,3-d]?pinmidmon _ _<->

Kalijum bis(trimetilsilil)amid (960 mg, 4,8 mmol) dodan je rastvoru jedinjenja iz preparata 93 (500 mg, 0,96 mmol) u 2-metoksietanoIu (15 ml)i smeša je grejana 5 časova na 130°C. Ohlađena je reagujuća smeša podeljena između etilacetata i vode, pa je smeša nutralisana koristeći čvrst ugljendioksid. Slojevi su razdvojeni, organska je faza isprana vodom, sušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje gradijent dihlormetammetanola (99:1 do 96:4). Proizvod je triturisan etrom da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao beli prah, 170 mg.

<l>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 0,80 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,60 (3H, d), 1,90 (IH, m), 2,20 (IH, m), 2,22 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,00 (2H, m), 3,10 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,80 (2H, m), 4,40 (IH, m), 4,80 (2H, m), 8,60 (IH, s), 9,00 (IH, s), 10,70 (IH, s).

LRMS: m/z 534,6 (MH<+>)

Analitički nađeno: C, 54,20; H, 6,68; N, 18,39. C24H35N7O5S zahteva C, 54,08; H, 6,71; N, 18,40%.

[ a] o + 26,0 (c = 0,1, metanol)

PRIMER 95

3- etil- 5-[ 2-( 2- metoksietoksi)-5-(4-metil piperazin- 1 - ilsulfonil) piirdin- 3- il] - 2- f ( 1R)- 1 -

metilpropil]- 2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- dlpirimidinon

Nazivno je jedinjenje dobijeno kao beli prah, sa prinosom od 23%, od preparata 94 i 2-metoksietanola, prema proceduri koja je opisana u primeru 94.

'HNMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 0.95 (311, t), 1,40 (5H, m), 1,97 (211, m), 2,35 (311, s). 2,58 (4H,m),3,0! (2H, q), 3,18 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,85 (2H, m), 4.28 (2H, t), 4,78 (2H; t), 8,62 (IH. đ), 8,98 (IH, d), 10,75 (IH. s). r -: — _ i .rms: m/z 535 (viHf) _ :?? Irzis "™t^^r.r=^tzr .TIl

PRIMER 96

, 2- n43util- 3- etil- 5-[ 2-( 2- metoksictoksi)- 5-( 4- metilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin-2, 6- dihidro- 7H- pirazolo [ 4, 3 - dlpirimidi non

Nazivno je jedinjenje dobijeno kao čvrsta masa sa prinosom od 54%, od preparata 91 i 2-metoksietanola, prema proceduri koja je slična onoj opisanoj u primeru 94.

'H NMR (CDClj, 400 MHz) 5: 0,80 (3H, t), 1,40 (3H,t), 1,60 (3H, d), 1,90 (IH, m), 2,20 (IH, m), 2,22 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,00 (2H, m), 3,10 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,80 (2H, m), 4,40 (IH, m), 4,80 (2H, m), 8,60 (IH, s), 9,00 (IH, s), 10,70 (IH, s).

LRMS: m/z 534,6 (MH<+>)

PRIMER 97

2- ciklopropilmetil- 3- etil- 5-[ 2-( 2- metoksietoksi)- S-( 4- metilpiperazin- l-

ilsulfonil) piridin- 3- il]- 2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidinon

Nazivno je jedinjenje dobijeno kao čvrsta masa sa prinosom od 41 %, od jedinjenja od preparata 92 i 2-metoksietanola, prema proceduri koja je slična onoj opisanoj u primeru 95.

'H NMR (CDCL, 400 MHz) S: 0,46 (2H, m), 0,62 (2H, m), 1,40 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,05 (2H, q), 3,16 (4H, m), 3,57 (3H, s), 3,84 (2H, t), 4,20 (2H, d), 4,58 (2H, t), 8,61 (lH,d), 8,98 (IH, d), 10,77 (IH, s).

LRMS: m/z 532,2 (MH<+>)

PRIMER 98 2-ciklobuu1nretil-3-ctil-5-f2-

mranilmetoksi) piridin- 3- il]- 2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 43^

Mešavina jedinjenja iz primera 7 (200 mg, 0,38 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (371 mg, 1,86 mmol) u tetrahidrofuril alkoholu (2,5 ml) mešana je 18 časova na temperaturi refluksovanja. Ohlađena je reagujuća smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći za ispiranje gradijent dihlormetana.metanola (100:0 do 90:10). Proizvod je rekristalisan iz etra da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 20 mg.

'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 1,01 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,75-2,18 (10H, m), 2,40 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,00 (3H, m), 3,15 (4H, m), 3,88 (IH, m), 4,16 (IH, m), 4,30 (2H, d), 4,38 (IH, m), 4,59 (IH, m), 4,75 (IH, m), 8,60 (IH, d), 8,98 (IH, d), 10,73 0H,s).

LRMS: m/z 587 (MH<+>)

PRIMER 99

3- etil- 5-[ 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil)- 2-( 2- metoksietoksi) piridin- 3- il]- 2-( 2-

metoksietoksi)- 2, 6- dihidro- 7H- pirazolor4, 3- d] pirimidinon

Nazivno je jedinjenje dobijeno kao čvrsta masa od jedinjenja iz primera 8 i 2-metoksietanola, prema proceduri koja je slična onoj opisanoj u primeru 98.

'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 6: 1,02 (3H, t), 1,84 (2H, m), 2,42 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,01 (2H, t), 3,15 (4H, m), 3,29 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,88 (2H, m), 4,44 (2H, t), 4,78 (2H, t), 8,61 (IH, s), 8,98 (IH, s), 10,76 (IH, s).

LRMS: m/z 564 (MH<+>)

PRIMER 100 5-(2-etoksi-5-(4-i7X)-propi^

^ 2, 6- dihidro- 7H^ pirazolo[ 4, 3- d] pirimidinon

Natrijumnitrit (116 mg, 1,68 mmol) dodan je u ohlađen (-20°C) rastvor amina iz preparata 82 (400 mg, 1,12 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 ml) i koncentrovanoh hlorovodonićnoj kiselini (5 ml) pa je rastvor pušten sa u toku 4 časa zagreje na sobnu temperaturu. Rastvor je ponovo ohlađen na -15°C, dodan je tečan sumpor dioksid (3 ml) a potom rastvor bakar (II) hlorida (450 mg, 3,34 mmol) u vodi (2 ml) pa je rastvor mešan 2 časa pa pušten da se zagreje do sobne temperature. Reagujuća je smeša razređena vodom i ekstrahovana dihlormetanom (100 ml). Kombinovani su ekstrakti sušeni (Na2S04). koncentrovani pod sniženim pritiskom, a ostatak je azeotropski obrađen toluenom. Proizvod je rastvoren u etanolu (5 ml), dodan je N-izopropilpiperazin (500 ul, 3,56 mmol) pa je reagujuća smeša mešana 18 časova na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša isparena pod sniženim pritiskom a sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, i ispran dihlormetanom:metanolom:0,88 amonijakom (96:4:0,5). Dobijena bledožuta čvrsta masa rekristalisana je iz izopropil etra:dihlormetana da bi se dobilo nazivno jedi<n>jenje, 211 mg.

'H NMR (CDCl3, 300 MHz) S: 1,00 (6H, 2xst), 1,40 (3H, t), 1,56 (3H, t), 2,60 (4H, m), 2,66 (IH, m), 3,08 (6H, m), 3,27 (3H, s), 3,92 (2H, t), 4,45 (2H, t), 4,75 (2H, q), 8,61 (IH, d), 9,02 (IH, d), 10,61 (IH, s).

LRMS: m/z 534,5 (MH<+>)

Analitički nađeno: C, 54,00; H, 6,69; N, 18,24. C24H35N7O5S zahteva C, 54,02; H, 6,61; N, 18,37%.

PRIMER 101

5-[ 2- etoksi- 5-( 4- n- pro pilpiperazin- l- iIsul fonil) piridin- 3- il]- 3- etil- 2-( 2- metoksietil)-2, 6- dihidro- 7H- pirazoIo[4,3-d] pirimidinon

Nazivno je jedinjenje dobijeno, sa prinosom od 21%, od amina iz preparata 82 i n-propilpiperazina (pripremljenog soli hidrobromida u prisustvu viška trietilamina), postupajući prema proceduri opisanoj u primeru 100.

'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 0,84 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,55 (5H, m), 2,30 (2H, m), 2,55 (4H, m), 3,08 (6H, m), 3,28 (3H, s), 3,94 (2H, t), 4,44 (2H, t), 4,75 (2H, q), 8,62 (IH, d), 9,03 (IH, d), 10,61 (IH, s).

LRMS: m/z 534,4 (MH<+>)

PRIMER 102

Etilacetat solvat 1 -( 6- etoksi- 5-[ 3- etill- 6, 7- dihidro- 2-( 2- metoksietil)- 7- okso- 2H-pirazolo[ 4, 3- dlpirimidin- 5- ill- 3- piridilsulfonil)- 4- etilpiperazina

Da bi se pripremilo jedinjenje iz primera 8, mešavina N-[3-karbamoil-5-etil-l-(2-metoksietil)-lH-pirazol-4-il)-2-etoksi-5-(4-etil-1 -piperazinil sulfonil) nikotinamida (1,18 kg, 2,2 mol), kalijum terc-butoksida (500 g, 4,4 mol) i etilacetata (193 g) u etanolu (11,8 L) grejana je 20 časova na 120°C. Potom je reagujuća smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom, pri čemu je destilisano ukupno oko 10 L rastvarača. Ostatku je dodana voda (2,9 L) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi dok je dodavana vodena HC1 sve dok nije dobijeno pH 7,5. Dodan je etilacetat (7,5 L) i dvofazna je smeša zagrejana do 55°C. Organska je faza izdvojena a vodena faza ekstrahovana sledećom količinom etilacetata (3,0 1). Kombinovane organske faze destilisane su na azmosferskom pritisku do krajnje zapremine od 4 L. Istaložene čvrste materije su granulisane na 5°C tokom 1 časa, filtrirane i isprane etilacetatom (1,2 1) i sušene pod vakuumom. Dobijen je l-(6-etoksi-5-[3-etil]-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H- pirazol[4,3-d]piirmidin-5-il]-3-piriđilsuIfonil)-4-etilpiperazin u vidu svetložutog kristalnog proizvoda, 877 g, 768%. T.t. = 157°C

Nađeno: C, 52,65; H, 6,46; N, 17,76. C^H^N/OsS.O^ C2H5CO2CH3zahteva C, 53,21; H, 6,49; N, 18,25%.

, cS (CTXT;!): 1,07 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,61 (3H, t), 2,44 (2H, q). 2,57 (411, m). 3.08 (2H,q), 3.15 (411, m), 3,32 (3H, s), 3,92 (2H, q), 4,48 (2H, q), 4,77 (2H, q), 8,65 (IH, d?). 9,06 (IH, d). Spektar takođe ima signale koji odgovaraju sol vatu sa etil acetatom. lrms: m/z 520(M+i)' -?':rz:

ERJMER103 l-{ 6- etoksi- 5-[ 3- etil]- 6, 7- dihidro- 2-( 2- metoksietil)- 7- okso- 2H- pirazolo[ 4, 3- d lpirimidin- 5- il]- 3- piridilsulfonil}- 4- etilpiperazin 10 g (0,019 mol) jedinjenja iz primera 8 i primera 102, etilacetat solvat l-(6-etoksi-5-[3-etil]-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil)-4-etilpiperazina sipano je u reaktor i dodano je 12 ml/g (120 ml) 16% vode u etilalkoholu. Smeša je zagrejana do temperature refluksovanja da bi se dobio rastvor a 60 ml jc uklonjeno destilacijom na atmosferskom pritisku. Rastvor je potom ohlađen na sobnu temperaturu pri čemu je do kristalisanja došlo na 40°C. Smeša je zatim ohlađena na 5-10°C i granulisana tokom 30 minuta posle čega je filtrirana i isprana etilalkoholom (20 ml). Vlažna je čvrsta materija sušena preko noći u vakuumu na 55-60°C da bi se dobila bela kristalna supstanca, (Prinos 7,6 g, 76%.) Tačka topljenja 162- 165°C 5 (CDCI3): 1,05 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,43 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,09 (2H, t), 3,15 (4H, t), 3,30 (3H, s), 3,93 (2H, t), 4,48 (2H, t), 4,90 (2H, q), 8,65 (IH, d), 9,05 (IH, d), 10,65 (IH, s).

U postupku iz primera 102, mogu se koristiti voda i farmaceutski prihvatljivi alkoholi kao što su metanol, etanol, propanol, butanol i njihove smeše za dobijanje jedinjenja iz primera 8 i 102.

PRIMER 104

Benzensulofnatna so l-{6- etoksi- 5-[ 3- etil]- 6, 7- dihidro-2-(2-m etoksietil)- 7- okso- 2H-pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 5- il]- 3- piridilsulfoniU- 4- etilpiperazina

170 g (0,33 mol) jedinjenja iz primera 103, l-{6-etoksi-5-[3-etil]-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina, sipano je u reaktor pa je dodana mešavina vode i 2-butanona (4 zapr. %) (1,7 L) i mešavina je grejana na temperaturi refluksovanja. Dodavano je 53 g (0,33 mol) benzensulfonske kiseline rastvorene u vodi (23 mL, što daje 70% rastvor) refluksujućem rastvoru tokom 30 minuta. Ispareno je 0,9 L 2-butanona i smeša je ohlađena. Smeša je ohlađena na 5-10°C i granulisana 2 časa posle čega je filtrirana i isprana sa 2 butanonom (0,3 L). So je sušena preko noći u vakuumu na 55-60°C da bi se dobila bela kristalna čvrsta supstanca. Prinos 215 g, 96,4 %. T.t. 242-244°C. 5 (DMSO): 1,17 (3H, t), 1,28 (3H, t), 1,35 (3H, t), 2,73 (2H, q), 2,97 (2H, q), 3,2 (3H, s), 3,58 (2H, t), 3,78 (3H, t), 3,81 (2H, t), 4,49 (2H, t), 4,51 (2H, q), 7,29-7,33 (3H, m), 7,57-7,60 (2H, m), 8,28 (IH, d). 8,73 (IH, d), 9,13 (IH, s), 10,90(111, s).

Šema difrakcije rendgenovih zrakova na uzorcima praška (PXRD) za ovu so, koja ima t.t. 242-244°C, određena je koristeći Siemens D5000 difraktomer rendgenovih zrakova na uzorcima praška opremlje jednim teta-teta goniometrom, prorezima za automatsku divergenciju snopa zrakova, jednim sekundarnim monohromatorom i jednim scintilacionim brojačem. Uzorak je obrtan tokom ozračavanja sa bakarnim K-alfa 1 rendgenskim zracima (talasna dužina = 1,5045 A) filtriranim jednim grafitnim monohromatorom( X =0,15405 nm) pri čemu je rendgenska cev radila pri 4- kV/mA.

Glavni maksimumi (u stepenima 0) PXRD šeme prikazani su u Tabeli I.

Ista besilatna so, kako je definisana XRD šemom opisanom u tabeli 1, ako se radi alternativnim postupcima može imati tačku topljenja u opesegu od 235-246°C (mereno jednim Perkin Elmer DSC7 pri brzini zagrevanja od 20°C/min).

PRIMER 104

n- toluensulfonatna so t-{ 6- etoksi- 5-[ 3- etil]- 6, 7- dihidro- 2-( 2- metoksietil)- 7- okso- 2H-piraz olo[ 4, 3- d] pirimidin- 5- il]- 3- piridilsulfonil|- 4- etilpiperazina

5 g (0,0096 mol) jedinjenja iz primera 103, l-{6-etoksi-5-[3-etil]-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina, sipano je u reaktor pa je dodan etilalkohol (50 ml) i mešavina je grejana na temperaturi refluksovanja. Dodavano je 1,86 g (0,0097 mol) n-sulfonske kiseline rastvorene u etilalkoholu (10 mL) refluksujućem rastvoru tokom 15 sekundi. Rastvor je ohlađen i granulisan 1 čas na <temperature refluksovanja. Smeša je filtrirana i isprana sa etilalkoholom (15 ml). So je sušena preko noći u vakuumu na 55-60°C da bi se dobila bela kristalna čvrsta supstanca, Prinos 6,12 g, 92,3 %. T.t. 208°C. 5 (DMSO): 1,18 (3H, t), 1,28 (3H, t), 1,36 (3H, t), 2,28 (3H, s), 2,78 (2H, q), 2,99 (211, q), 3,23 (4H, t), 3,25 (3H, s), 3,55 (211, t), 3,80 (2H, t), 3,82 (2H, t), 4,51 (2H, t), 4,53 (2H, q), 7,11 (2H, d), 7,47 (2H, d), 8,30 (IH, d). 8,73 (IH, d), 9,2 (IH, s), 10,90 (IH, s).

PRIMER 105

(+) Kamforsulfonatna so l-( 6- etoksi-5-[ 3- etil]- 6, 7- dihidro- 2-( 2- metoksietiI)- 7- okso-2H- pirazolo[" 4, 3- dlpirimidin- 5- il]- 3- piridilsulfonil|- 4- etilpiperazina

3 g (0,006 mol) jedinjenja iz primera 103, l-{6-etoksi-5-[3-etil]-6,7-dihiđro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H- pirazo][4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina, sipano je u reaktor pa je dodana mešavina vode i 2-butanona (4 zapr. %) (30 ml) i mešavina je grejana na temperaturi refluksovanja. Dodavano je 1,48 g (0,006 mol) (-f-)-kamforsulfonske kiseline rastvorene u 2-butanonu (5 ml) i vodi (1 ml) refluksujućem rastvoru tokom<<>1 minuta. Azeotropski je uklonjeno 10 ml pa je rastvor ohlađen, pri čemu je izvršena kristalizacija na oko 45°C. Smeša je ohlađena na 5-10°C i granulisana 0,5 časa posle čega je filtrirana i isprana sa 2 butanonom (15 ml).

So je sušena preko noći u vakuumu na 55-60°C da bi se dobila bela kristalna čvrsta supstanca. (Prinos3,4_g 77 %). T.t. 222-225°C.

r6 (1>K1S0): 0,75 (3H, sj, 1,03 (3H, s), 1,18 (311, t), 1,28 (3H, t), 1,36 (3H, tj, 1,20-140 (2H, m), 1,79-1.98 (311,111), 2,2-2,3 (111, m), 2.5-2,62 (211, m), 2,78 (2H, q), 2,99 (211, q), 3,02 (IH, d), 3,23 (4H, t), 3,25 (3H, s), 3,55 (2H, t), 3,79 (2H, t), 3,82 (2H, t), 4,51 (2H, t), 4,50 (2H, q), 8,29 (IH, d). 8,73 (IH, d), 9,33 (IH, s), 11,85 (IH, s).

PRIMER 106

(+/-) Kamforsulfonatna so l-{ 6- etoksi- 5-[ 3- etil]- 6, 7- dihidro- 2-( 2- metoksietil)-7-okso-2H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 5- in- 3- piridilsulfonil}- 4- etilpiperazina

17 g (0,033 mol) jedinjenja iz primera 103, l-{6-etoksi-5-[3-etil]-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina, sipano je u reaktor pa je dodan etilalkohol (170 ml) i mešavina je grejana na temperaturi refluksovanja. Dodano je odjednom 7,75 g (0,035 mol) racemske kamforsulfonske kiseline rastvorene u etilalkoholu (30 ml) refluksujućem rastvoru. Rastvor je ohlađen, pri čemu jc izvršena kristalizacija na 65-66°C. Smeša je ohlađena na 5-10°C i granulisana 1 čas posle čega je filtrirana i isprana sa etilalkoholom (51 ml). So je sušena preko noći u vakuumu na 55-60°C da bi se dobila bela kristalna čvrsta supstanca. (Prinos 22,1 g, 89,8 %. 5 (DMSO): 0,75 (3H, s), 1,03 (3H, s), 1,18 (3H, t), 1,28 (3H, t), 1,36 (3H, t), 1,20-140 (2H, m), 1,79-1,98 (3H, m), 2,2-2,3 (IH, m), 2,5-2,62 (2H, m), 2,78 (2H, q), 2,99 (2H, q), 3,02 (IH, d), 3,23 (4H, t), 3,25 (3H, s), 3,55 (2H, t), 3,79 (2H, t), 3,82 (2H, t), 4,51 (2H, t), 4,50 (2H, q), 8,29 (IH, d). 8,73 (IH, d), 9,33 (IH, s), 11,85 (IH, s).

PRIMER 107

Etansulfonatna so l-{ 6- etoksi- 5-f3-etil j- 6, 7- dihidro- 2-( 2- metoksietil)- 7- okso- 2H-pirazolor4, 3- d] pirimidin- 5-ill-3- piridilsulfonill- 4- etilpiperazina

5 g (9,6 mmol) nazivnog jedinjenja iz primera 102, l-{6-etoksi-5-[3-etil]-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina, sipano je u reaktor pa je dodan etanol (0,05 1) i mešavina je grejana na temperaturi refluksovanja. Dodano je 1,1 g (10,5 mmol) etansulfonske kiseline rastvorene u etanolu (2 ml) refluksujućem rastvoru. Rastvor je ohlađen, pri čemu je izvršena kristalizacija na 26-30°C. Smeša je granulisana, filtrirana i isprana sa etanolom (0,01 1). So je sušena preko noći u vakuumu na 55-60°C da bi se dobila bela kristalna čvrsta supstanca. (Prinos 5,2 g, 86,1 %. T.t. 205-210°C 5 (DMSO): 1,16 (3H, t), 1,39 (3H, t), 141 (3H, t), 1,52 (3H, t), 3,03 (2H, t), 3,09 (2H, q), 3,16 (2H, t), 3,30 (3H, 1), 3,35 (2H, t), 3,65 (2H, t), 3,89 (2H, 2), 3,90 (2H, q), 4,46 (2H, t), 4,71 (2H, q), 8,63 (IH, d). 8,71 (IH, d), 10,76 (IH, s), 11,29 (IH, s).

Biološko delovanje

Sledeća tabela prikazuje in vitro delovanje opsega jedinjenja prema pronalasku i kao inhibitora cGMP PDEskao i njihovu selektivnost na cGMP PDE5u odnosu na cGMP PDE6.

IC50merenja za cGMP PDE5bila su zasnovana na podacima prikupljenimna humanom šupljikavom tkivu a IC50merenja za cGMP PDEsna bazi podataka generisanih na tkivu goveđe mrežnjače, pa je navedeni odnos selektivnosti cGMP PDE5prema cGMP PDE6zasnovan na IC50PDE5/ 1C50PDE6.

^ ; PREPARAT 1 ..:

3- ctil- l- f2- metoksietiB- 4- nitropirazol- 5- karboksaniid

; z—ztiizzzzz/zzz:reparat 2 — ?

3- etil- 2-( 2- metoksietil)- 4- nitropirazol- 5- karboksamid

Mešavina 3-etil-4-nitro-lH-pirazol-5-karboksamida (WO, 9849166), (1,7 g, 8,8 mmol), 2-brometilmetil estra (0,85 ml, 8,85 mmo) i cezijumkarbonata (2,9 g, 9,0 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 20 časova. Reagujuća je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je podeljen između etilacetata (125 ml) i slanog rastvor (100 ml). Faze su razdvojene, a organski je sloj prečišćen hromatografijom na stubu, silika gelom, ispran etilacetatom:metanolom (97:3) da bi se dobilo nazivno jedinjenje preparata 1, 831 mg, 6 (DMSOd6): 1,19 (3H, t), 2,82 (2H, q), 3,20 (3H, s), 3,68 (2H, t), 4,22 (2H, t), 8,18 (IH, s), 8,38 (IH, s).

LRMS: m/z 260 (M+18)+

i nazivno jedinjenje preparata 2, 793 mg,

8 (CDCI3): 1,18 (3H, t), 2,98 (2H, q), 3,22 (3H, s), 3,70 (2H, t), 4,28 (2H, t), 7,65 (IH, s), 7,94 (IH, s).

LRMS: m/z 243 (M+l)+

PREPARAT 3

1- ( 2- metoksietil)- 4- nitro- 3- n- propilpirazol- 54^ arboksamid

i

PREPARAT 4

2- ( 2- metoksietil)- 4- nitro- 3- n- propilpirazol- 54>:arboksamid

Mešavina 4-nitro-3-n-propil-lH-pirazol-5-karboksamida (WO, 9849166), (7,3 g, 37,0 mmol), 2-brometilmetil estra (3,85 ml, 41,0 mmo) i cezijumkarbonata (24 g, 74,0 mmol) u N,N-đimetilformamidu (300 ml) grejana je 4 časa na 70°C. Ohlađena je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je podeljen između etilacetata (100 ml) i slanog rastvor (100 ml) i faze su razdvojene. Vođeni je sloj ekstrahovan etilacetatom (2x100 ml), kombinovani su organski slojevi sušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan etrom a dobijeni je talog filtriran i sušen, da bi se dobilo nešto N2 izomera. Filtrat je i sparen pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu, silika gelom, ispran gradijentom ctilacetata:mctanola (100:0 do 99:1). Proizvod preparata 3 suspendovan je u etru,

mešavina je filtrirana a filtrat je isparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo nazivno jedinjenje preparata 3, 1,07 g,

"8 (Ciyči^ri,0(U3H,T); 1,74 (2H, m). 2,88 (2H, t). 3,35 (3H, s), 3,78 (211. t),4,47(2H, 0, 6.06 (III, s). 7.24(111. si Z/l / : — LRMS: m/z 257 (M+l)+

Dobijen je višak N2 izomera (preparat 4) kako bi se dobilo ukupno 3,85 g.

8 (DMSOd6): 1,04 (3H, t), 1,68 (2H, m), 2,98 (2H, t), 3,30 (3H, s), 3,79 (2H, t), 4,29

(2H, t), 5,85 (IH, s), 7,35 (IH, s).

LRMS: m/z 257 (M+l)+

PREPARAT 5

2-( 2- IjtercdjutiKdimetinsililjoksi ktiI)- 3- etil- 4- nitropirazol- 5 karboksamid

Mešavina 3-etil-4-nitro-lH-pirazol-5-karboksamida (WO, 9849166), (4,9 g, 26,6 mmol), cezijumkarbonata (21,0 g, 64,5 mmol) i (2-brometoksi)-terc-butildimetilsilana (7,0 g, 29,0 mmol) u acetonitrilu (400 ml) mešana je 20 časova na 80°C. Ohlađena je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je podeljen između etilacetata (200 ml) i vode (100 ml). Slojevi su razdvojeni, organska je faza isprana vodom (3x50 ml), sušena (Na2S04) i isparena pod sniženim pritiskom. Sirov je ostatak prečišćen hromatografijom na stubu, silika gelom, ispran etilacetato, pa ponovo gradijentom pentana.etilacetata (50:50 do 0;100) da bi se dobilo nešto željenog jedinjenja. Sirov je proizvod preparata, koji sadrži oba izomera, NI i N2, triturisan pentanom, dobije je talog filtriran i sušen da bi se dobilo nazivno jedinjenje u vidu čvrste supstance (ukupno 1,7 g),

8 (CDCI3): -0,05 (6H, s), 0,81 (9H, s), 1,28 (3H, t), 3,08 (2H, q), 4,03 (2H, t), 4,24

(2H,t), 5,80 (IH, s), 7,34 (IH, s).

LRMS: m/z 343 (M+l)+

PREPARAT 6

terc- butil 3- jod- l- azetidinkarboksilat

Mešavina terc-butil 3-[(metilsulfonil)oksi]-l-azetidinkarboksilata (Svnlett; 1998; 379), (5,0 g, 19,9 mmol) i kalijumjodida 16,5 g, 99,4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (25 ml) grejana je 42 časa na 100°C. Ohlađena je smeša podeljena između vode i etil acetata i slojevi su razdvojeni. Organska je faza sušena (MgS04), koncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je azeotropski obrađen sa ksilenom. Sirov je proizvoda obrađen hromatografijom na stubu, na silikagelu, ispran dihlormetanom, da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 3,26 g. 8 (DMSO): 1,43 (9H, s), 4,28 (2H, m), 4,46 (IH, m), 4,62 (2H, m), LRMS: m/z 284 (M+l)+ PREPARAT7 terc- Butil 3-[ 3-( arninokarboniI)- 5- etil- 4- nitropirazol- 1 - il]- 1 - azetidinkarboksilat

Mešavina 3-etil-4-nitro-lH-pirazol-5-karboksamida (WO, 9849166), (6,59 g, 35.8 mmol), cezijumkarbonata (12,25 g, 36,7 mmol) i nazivnog jedinjenja preparata 6 (10,3 g, 37,6 mmol) u N,N-dimetilformamidu (60 ml) grejana je 3 dana na 60°C. Ohlađena je reagujuća smeša sipana u 2% vodeni rastvor natrijum bikarbonata (250 ml) i ekstrahova etilacetatom (1x230 ml, 1x100 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Preostalo je ulje prečišćeno hromatografijom na stubu, silika gelom, isprano gradijentom pentana:etilacetata (50:50 do 0;100) da bi se dobio Nl-izomer (5,0 g) i nazivno jedinjenje preparata 7, 4,1 g. 5 (CDC13): 1,25 (3H, t), 1,46 (9H, s), 2,96 (2H, q), 4,37 (2H, m), 4,44 (2H, m), 5,06 (IH, m), 5,82 (IH, s), 6,63 (IH, s).

PREPARAT 8

Benzil 2-[ 3-( aminokarbonil)- 5- etil- 4- nitropirazol- l- illetil( metil) karbamat

Dobijen (25%) od 3-etil-4-nitro-lH-pirazol-54iarboksamida (WO, 9849166), i 2-[(benziloksi)karbonil](metil)amino]etil metansulfonata (J.Med.Chem. 37; 23; 1994; 3977) po proceduri sličnoj onoj opisanoj u preparatu 7. 5 (CDCI3): (rotameri u odnosu 0,42:0,58) 1,03 i 1,20 (3H, t), 2,69 i 2,87 (2H, q), 2,80 i 2,92 (3H, s), 3,72 (2H, m), 4,20 i 4,33 (2H, t), 5,02 i 5,14 (2H, s), 5,86 (IH, m), 7,35 (6H, m). PREPARAT 9 4- amino- 3- etil- 2-( 2- metoksietil) pirazol- 5- karboksamid

Mešavina nazivnog jedinjenja iz preparata 2 (500 mg, 2,07) i 10% paladijuma na drvenom uglju (50 mg) u etanolu (20 ml) hidrogenovana je 18 časova na 3,5 bar i na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša filtrirana kroz Arbocel® a filtrat je isparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. 5 (DMSOd6): 1,03 (3H, t), 2,57 (2H, q), 3,20 (3H, s), 3,63 (2H, t), 4,09 (2H, t), 4,39 (2H, s), 6,90 (IH, s),7,01 (IH, s).

LRMS: m/z 213 (M+l)<+>

PREPARATI 10 DO 12

Jedinjenja opšte strukture

pripremljena su od odgovarajućeg nitropirazola, a prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u preparatu 9.

PREPARAT 13

Benzil 2-[ 4- amino- 3-( aminokarbonil)-5-etil-4-nitro pirazol- l- il] etil( metiljkarbamat

Mešavina nazivnog jedinjenja iz preparata 8 (1,92 g, 5,28 mmol), gvozdenog praha (3,04 g) i vode (2,5 ml) u sirćetnoj kiselini (50 ml) međana j5 25 min na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša filtrirana kroz Arbocel® a filtrat je lagano sipan u zasićen rastvor natrijum bikarbonata (400 ml). pH rastvora je podešeno na 8 koristeći čvrst natrijumkarbonat, pa je taj rastvor ekstrahovan etilacetatom (2x350 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 1,5 g..

5 (CDC13): (rotameri u odnosu 0,46:0,54) 1,00 i 1,14 (3H, t), 2,38 i 2,50 (2H, q). 2,68

i 2,80 (3H, s), 3,63 (2H, m), 3,95 (2H, 3), 4,04 i 4,17 (2H, t), 5,10 i 5,14 (2H, s), 6,53 (IH, s), 7,36 (5H, m).

PREPARAT 14

4- amino- 3-etil-1 -(2- metoksietil) pirazol- 54carboksamid

Dobijen od nazivnog jedinjenja preparata 1 (95%), koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj u preparatu 9, a posle prečišćavanja hromatografijom na stubu koristeći za ispiranje dihlormetan'.metanol (90:10).

5 (CDC13): 1,26 (3H, t), 2,58 (2H, q), 3,37 (3H, s), 3,60 (2H, s), 3,82 (2H, t), 4,50 (2H, t)-

LRMS: m/z 213 (M+ l)+

PREPARAT 15

4- amino- l-( 2- metoksictil)- 3- n- propilpirazol- 5- karboksamid

Dobijen kao čvrsta supstanca odd nazivnog jedinjenja iz preparata 3, koristeći proceduru opisanu u preparatu 9. 5 (CDCI3): 0,93 (3H, t), 1,63 (2H, m), 2,48 (2H, t), 3,30 (3H, s), 3,78 (2H, t), 4,46 (2H, t).

LRMS: m/z 227 (M+l)'

PREPARAT 16

Piridin- 2- amino- 5- sulfonska kiselina

2-aminopiridin (80 g, 0,85) dodavanje po delovima, tokom 30 min oleumu (320 g) pa je dobijen rastvor grejan 4 časa na 140°C. Po hlađenju je reagujuća smeša sipana na led (200 g) p je smeša mešana ledeno/vodenom kupatilu još 2 časa. Dobijena je suspenzija filtrirana, čvrsta je supstanca isprana ledenom vodom (200 ml) i hladnim IMS (200 ml) i sušena u vakuumu da bi se dobilo nazivno jedinjenja kao čvrsta supstanca, 111,3 g.

LRMS: m/z 175 (M+l)+

Preparat 17

Piridin- 2- amino- 3- brom- 5- sulfonska kiselina

Brom (99 g, 0,62 mol) dodavan je ukapavanjem tokom jednog časa u vreo rastvor nazivnog jedinjenja iz preparata 16 (108 g, 0,62 mol) u vodi (600 ml) tako da se obezbedi stabilno refluksovanje. Kada je dodavanje završeno, reagujuć je smeša ohlađena pa je dobijena smeša filtrirana. Čvrsta je supstanca isprana vodom i sušena u vakuumu da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 53,4 g.

5 (DMSOd6, 300 MHz) : 8,08 (IH, s), 8,14 (IH, s).

LRMS: m/z253(M+l)+

PRE PARAT 18

Piridin- 3- brom- 2- hlor- 5- sulfonil hlorid

Rastvor natrijum nitrita (7,6 g, 110,0 mmol) u vodi (30 ml) dodan je ukapavanjem u ledeno hladan rastvor nazivnog jedinjenja iz preparata 17 (25,3 g, 100,0 mmol) u vodenom rastvoru hlorovodomčne kiseline (115 ml, 20%), tako da je održavana temperatura ispod 6°C. Reagujuća je smeša mešana 30 minuta na 0°C a potom još jedan čas na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša isparena pod sniženim pritiskom a ostatak je sušen pod vakuumom na 70°C toko 72 časa. smeše ove čvrste supstance, fosfor pentahlorida (30,0 g, 144,0 mmol) i fosfor oksihlorida (1 ml, 10,8 mmol) grejana je na 125°C tokom 3 Časa pa je onda ohlađena. Reagujuća je smeša sipana na led (100 g) a dobijena je čvrsta supstanca filtrirana i isprana vodom. Proizvod je rastvoren u dihlormetanu, sušen (MgS04) i sušen pod sniženim pritiskom da bi dao nazivno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu, 26,58 g.

5 (CDCI3, 300 MHz): 8,08 (IH, s), 8,14 (IH, s).

PREPARAT 19

3-brom-2-hlor-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin

Rastvor 1-etilpiperazina (11,3 ml, 89,0 mmol) i trietilamina (12.5 ml, 89,0 mmol) u dihlormetanu (150 ml) dodan je ukapavanjem ledenohladnom rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 18 (23,0 g, 79,0 mmol) u dihlormetanu (150 ml), pa je reagujuća smeša mešana jedan čas na: 0°C. Reagujuća je smeša koncentrovana pod sniženuiv pritiskom a preostalo mrko ulje prečišćeno je hromatografijom na stubu, na silikagelu, koristeći /a ispiranje gradijent dihlormetana:metanola (99:1 do 97:3) da bi

se dobilo nazivno jedinjenje uvidu naranđžaste čvrste supstance. 14,5 g. r :

8 (CDC13, 300 MHz): 1,05 (3H, t), 2,42 (2H, q,), 2,55 (4H, m), 3,12 (4H, m), 8,24 (IH, s), 8,67 (IH, s). PREPARAT 20 3- brom-2-hlor-5-(4-me tilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin

N-metilpiperazin (7,65 ml, 69,0 mmol) dodan je ukapavanjem rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 18 (10,0 g, 34,5 mmol) u etanolu (200 ml), pa je reagujuća smeša mešana 3 časa na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je podeljen između dihlormetana (200 ml) i vode (100 ml) i slojevi su razdvojeni. Organska je faza sušena (Na2S04) i isparena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 10,53 g, kao čvrsta žuta supstanca. 8 (CDCI3, 300 MHz): 2,28 (3H, s,), 2,51 (4H, m), 3,14 (4H, m), 8,24 (IH, s), 8,67 (IH, s). PREPARAT 21 3- brom- 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin

Mešavina nazivnog jedinjenja iz preparata 19 (6,60 g, 17,9 mmol) i natrijum etoksida (6,09 g, 89,55 mmol) u etanolu (100 ml) grejana je 18 časova na temperaturi refluksovanja, pa je ohlađena. Reagujuća je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je podeljen između vode (100 ml) i etilacetata (100 ml) i slojevi su razdvojeni. Vodena je faza ekstrahovana etilacetatom (2x100 ml), kombinovani su organski rastvori sušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao čvrsta mrka supstanca, 6,41 g.

Nađeno: C, 41,27; H, 5,33; N, 11,11. Cj3H2oBrN303S zahteva C, 41,35; II. 5,28: N, 10,99%. 8 (CDCI3, 300 MHz): 1,06 (3H, t), 1,48 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,09 (4H, m), 4,54 (2H, q), 8,10 (1H, s), 8,46 (1H, s).

LRMS: m/z 278, 380 (M+l)<+>

PREPARAT 22

34bTom- 2- etoksr- 5-( 4- metilpi^^

Mešavina nazivnog jedinjenja iz preparata 20 (10,0 g, 39,1 mmol), kalijum bis(trimetilsilil)amida (5,92 g, 29,7 mmol) i etanola (3,5 ml) u tetrahidrofuranu (150 ml) mešana je 24 časa na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je podeljen između etilacetata (150 ml) i slanog rastvora (50 ml). Slojevi su razdvojeni a organska je faza sušena (NA2S04), filtrirana i isparena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 9,1 g. 5 (CDC13): 1,44 (3H, t), 2,29 (3H, s), 2,51 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,54 (2H, q), 8,10 (IH, s), 8,44 (1H, s).

LRMS: m/z 365 (M+l)+

PREPARAT 22

Etilestar piridin 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil)- 34carboksilne kiseline

Mešavina nazivnog jedinjenja iz preparata 21 (6,40 g, 16,92 mmol), trietilamina (12 ml, 86,1 mmol) i paladijum (0) tris(fenilfosfina) u eatanolu (60 ml) grejana je 18 časova na 100°C i 14 bar, u atmosfer ugljen monoksida, pa je potom ohlađena.Reagujuća je smeša isparena pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, ispran gradijentom dihlormetana:metanola (100:0 do 97:3) da bi se dobilo nazivno jedinjenje u vidu narandžastog ulja, 6,2 g.

S (CDCI3, 300 MHz): 1,02 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,45 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 3,04 (4H, m), 4,38 (2H, q), 4,55 (2H, q), 8,37 (IH, s), 8,62 (IH, s).

LRMS: m/z 372 (M+l)+

PREPARAT 24

Etilestar piridin 2- etoksi- 5-( 4- metilpiperazin- l- ilsulfonil)- 3- karboksilne kiseline

Dobijen (85%) u vidu narandžaste čvrste supstance od nazivnog jedinjenja preparata 22, koristeći sličnu proceduru kao što je ona opisana u preparatu 23. 8 (CDC13): 1,40 (3H, t), 1,46 (3H, t), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,09 (4H, m), 4,40 (2H, q), 4,57 (2H, q), 8,40 (IH, s), 8,63 (IH, s).

LRMS: m/z 358 (M+l)+

PREPARAT 25

Piridin 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l - ilsulfonil)- 3- karboksilna kiselina

Mešavina nazivnog jedinjenja iz preparata 23 (4,96 g, 13,35 mmol) i vodenog rastvora natrijum hidroksida (25 ml, 2N, 50,0 mmol) u etanolu (25 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 2 časa. Reagujuća je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom na polovinu svoje zapremine, isprana etrom i okiseljena do pH 5 koristeći 4N hlorovodoničnu kiselinu. Vodeni je rastvor ekstrahovan dihlormetanom (3x30 ml), kombinovani su organski ekstrakti sušeni (MgSC^) ispareni pod sniženim pritiskom da bi dali nazivno jedinjenje kao čvrstu supstancu svetlomrke boje, 4,02 g. 8 (DMSOd6, 300 MHz ): 1,18 (3H, t), 1,37 (3H, t), 3,08 (2H, q), 3,17-3,35 (8H, m), 4,52 (2H, q), 8,39 (IH, s), 8,70 (IH, s).

PREPARAT 26

Hidrohlorid piridin 2- etoksi- 5-( 4- metilpiperazin- l- ilsulfonil)- 3- karboksilne kiseline

Rastvor natrijum hidroksida (21 ml, 2M, 42,0 mmol) dodan je rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 24 (7,57 g, 21,0 mmol) u dioksanu (150 ml) pa je reagujuća smeša mešana 18 časova na sobnoj temperaturi. Smeša je neutralisana pomoću hlorovodonične kiseline, dioksan je uklonjen pod sniženim pritiskom, a preostali vodeni rastvor je okiseljen na pH 2 koristeći hlorovodoničnu kiselinu. Rastvor je isparen pod sniženim pritiskom, ostatak je ponovo suspendovan u vrelom etanolu, a filtrat je ponovo isparen da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 5,46 g. 8 (DMSOd6): 1,37 (3H, t), 2,50 (4H, m), 2,72 (3H, s), 3,13-3,39 (4H, m), 4,53 (2H, q), 8,30 (IH, s), 8,75 (IH, s).

LRMS: m/z 330 (M+l)+

PREPARAT 27

4-[ 2- etoksi- 5-( 4- metilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- ilkarboksamido]- 3- etil- 2-( 2-

metoksietil) pirazol- 5- karboksamid

Oksalil hlorid (500 ml, 5,73 mmol) dodan je ukapavanjem ledom hlađenom rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 26 (522 mg, 1,43 mmol) i N,N-dimetilformamida (1 kap) u dihlormetanu (20 ml), pa je reagujuća smeša mešana 2 časa. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i nekoliko puta azeotropski obrađena dihlormetanom da bi se dobio kao intermedijer hloranhidrid. Rastvor ovog proizvoda u dihloretanu (20 ml) dodan je rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 9 (250 mg, 1,18 mmol) i trietilamina (500 ml, 3,18 mmol) u dihlormetanu (20 ml), pa je reagujuća smeša mešana 18 časova na sobnoj temperaturi. Smeša je isprana vodom, sušena (Na2S04) i isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu, na silika gelu, ispran gradijentom dihlormetana;metanoča (100:0 do 95:5) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 428 mg. 8 (CDC13): 1,20 (311, t), 1,59 (3H, t), 2,28 (3H, t), 2,50 (4H, m), 2,95 (2H, m), 3,10 (4H, m), 3,36 (3H, s), 3,80 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,78 (2H, q), 5,26 (IH, s), 6,65 (IH, s), 8,65 (IH, s), 8,85 (IH, s), 10,51 (IH, s).

LRMS: m/z 524 (M+l)+ 4- p- etoksi- 5^| 4- metilpiperazin- l- ilsulfom

'■ ~ z "■ rnetoksreBl)^ 3- n- propilpirazol- 5- karb

Nazivno je jedinjenje dobijeno kao bela čvrsta supstanca (79%) od nazivnog jedinjenja iz preparata 10 i 26, a prema proceduri koja je opisana u preparatu 27. 5 (CDC13): 0,93 (3H, t), 1,58 (311, m), 2,24 (3H, s), 2,47 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,35 (3H, s), 3,78 (2H, t), 4,23 (2H, t), 4,78 (2H, q), 5,42 (III, br s), 6,68 (IH, br s), 8,62 (IH, d), 8,82 (IH, d), 10,48 (IH, s).

LRMS: m/z 538 (M+l)+

PREPARAT 29

4-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- ilkarboksamido]- 3- etil- 2-( 2-

metoksietil) pirazol- 5- karboksamid

l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (5,26 g, 27,4 mmol) dodan je rastvoru nazivnih jedinjenja iz preparata 25 (7,25 g, 21,1 mmol) i preparata 9 (4,45 g, 20,9 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (3,71 g, 27,4 mmol) i N-diizopropiletilamina (10,96 ml, 63,3 mmol) u dihlormetanu (70 ml), pa je mešavina mešana 18 časova. Reagujuća je smeša razblažena dihlormetanom, isprana vodom (100 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml) i slanim rastvorom (100 ml), sušena (MgS04) i isparena pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, ispran gradijentom dihlormetana:metanola (100:0 do 95:5) da bi se dobilo nazivno jedinjenje u vidu pene, 10,05 g. 5 (CDCI3): 1,03 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,95 (2H, q), 3,10 (4H, m), 3,37 (3H, s), 3,80 (2H, t), 4,26 (2H, t), 4,78 (2H, q), 5,27 (IH, s), 6,66 (IH, s), 8,65 (IH, s), 8,85 (IH, s), 10,51 (IH, s).

LRMS: m/z 538 (M i 1)+

PREPARAT 30 4- :f 2- ctoksi- 5^( 4- etilpiperazin- l - ilsulfonil) piridin- 3- ilkarboksamido]- 2-(

3- n- propilpirazol- 54carboksamid

N-diizopropiletilamin (0,92 ml, 5,3 mmol) dodan je rastvoru nazivnih jedinjenja iz preparata 25 (1,0 g, 2,65 mmol) i preparata 10 (600 mg, 2,65 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (465 mg, 3,45 mmol) i l-(3-dimetilaminipropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (660 mg, 3,45) u dihlormetanu (20 ml), pa je reagujuća smeša mešana 18 časova. Reagujuća je smeša isprana slanim rastvorom, sušena (MgSCu) i isparena pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, ispran gradijentom dihlormetana:metanola (100:0 do 95:5) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 740 mg. 5 (CDC13): 0,94 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,59 (5H, m), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,11 (4H, m), 3,37 (3H, s), 3,80 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,78 (2H, q), 5,26 (IH, s), 6,66 (IH, s), 8,65 (IH, s), 8,83 (IH, s), 10,48 (IH, s).

LRMS: m/z 552 (M+l)+

PREPARAT 31

2-( 2-( fterc- butil( dimetil) sililjoksi} etil)- 44J2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l-

ilsulfonil) piridin- 3- ilkarboksamidol- 3-e ttilpiraz ol- 5- karboksamid

Dobijen kao bela čvrsta supstanca (67%) od nazivnih jedinjenja iz preparata 25 i 11, a prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u preparatu 27/ 8 (CDCI3): 0,00 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,04 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,57 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,53 (4H, m), 2,94 (2H, q), 3,10 (4H, m), 4,02 (2H, t), 4,19 (2H, t), 4,78 (2H, q), 5,39 (IH, s), 6,66 (IH, s), 8,64 (IH, s), 8,83 (IH, s), 10,49 (IH, s).

LRMS: m/z 638 (M+l)<+>

PREPARAT 32

Benzil 2-[ 3-( aminokarbonil)- 4-[({ 2- etoksi- 5-["( 4- etil- l- piperazinil) sulfonil1- 3-

piridinil} karbonil) amino]- 5- etilpirazol- l- il| etil( metil) karbamat

Trietilamin (1,0 ml, 7,2mmol) dodan je rastvoru naivnih jedinjenja iz preparata 25 (1,5 g, 4,5 mmolji preparata 13 (1,7 g, 4,95 mmol), 1 -hiđroksibenzotriazol hidrata (833 mg, 5,44 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (1,28 g, 6,68 mm) u dihlormetanu (50 ml) pa je reagujuća smeša mešana 3 dana na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je podeljen između zasićenog vođenog rastvora natrijum bikarbonata i etilacetata, pa su slojevi razdvojeni. Vodena je faza ekstrahovana etilacetatom (20x50 ml), a kombinovani su organski rastvori sušeni (MgSO*}) i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, ispran dihlormetanom:metanolom (95:5) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 3,0 g. 5 (CDC13): 1,00-1,20 (6H, m), 1,58 (311, t), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,70-2,91 (5H, m), 3,10 (4H, m), 3,70 (2H, m), 4,16-4,32 (2H, m), 4,79 (2H, q), 5,12 (2H, m), 5,24 (IH, s), 6,62 (IH, s), 7,37 (5H, m), 8,64 (IH, s), 8,82 (IH, s), 10,50 (IH, s).

PREPARAT 33

2-( l- terc- butiloksikarbonilazetidin- 3- il)- 4- f2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l-

ilsulfonil) piridin- 3- ilkarboksamido"|- 3- etilpirazol- 5- karboksamid

Nazivno je jedinjenje dobijeno (72%) od nazivnih jedinjenja iz preparata 25 i preparata 12, a prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u preparatu 32.

6(CDC13): 1,01 (3H, t), 1,19 (3H, t), 1,47 (9H, s), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,86 (2H, q), 3,10 (4H, m), 4,38 (2H, m), 4,41 (2H, m), 4,79 (2H, q), 5,10 (IH, m), 5,30 (IH, br s), 6,77 (IH, br s), 8,63 (IH, d), 8,82 (IH, d), 10,57 (IH, s).

PREPARAT 34

4-[ 2- etoksi- 5-( 4- etiipiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- ilkarboksamido1- lH- 3- etilpirazol-5- karboksamid

Rastvor 3-etil-lH-pirazol-5-karboksamida (WO, 9849166) (9,2 g, 59,8 mmol) u N,N-dimetilformamidu (60 ml) dodan je rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 25 (21,7 g, 62,9 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (10,1 g, 66,0 mmol) i trietilamina (13,15 ml, 94,3 mmol) u dihlormetanu (240 ml). Potom je dodan l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (13,26 g, 69,2 mmol) pa je reagujuća smeša mešana 6 časova na sobnoj temperaturi. Dihlormetan je uklonjen pod sniženim pritiskom, preostali je rastvor sipan u etilacetat (400 ml) pa je smeša isprana vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (400 ml). Dobijen je kristalni talog filtriran, ispran etilacetatom i sušen pod vakuumom, da bi se dobilo nazivno jedinjenje u vidu belog praha, 22 g. 8 (CDC13+ 1 kap DMSOd6): 0,96 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,50 (3H, t), 2,25-2,56 (6H, m), 2,84 (2H, q), 3,00 (4H, m), 4,70 (2H, q), 5,60 (IH, br s), 6,78 (IH, br s), 8,56 (IH, d), 8,76 (IH, d), 10,59 (IH, s), 12,10-12,30 (1H, s).

LRMS: m/z 480 (M+l)+

PREPARAT 35

4-[ 2- etoksi- 5-( 4- metilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- ilkarboksamido]- lH- 3-

etilpirazol- 5- karboksamid

Oksalil hlorid (9,5 ml, 108 mmol) dodano je ukapavanjem u ledeno hlada rastvor nazivnog jedinjenja iz preparata 26 (10,0 d, 25,0 mmol) i N,N-dimetilformamdida (160 ul) u dihlormetanu (150 ml) pa je po završetku dodavanja reagujuća smeša mešana 5,5 časova na sobnoj temperaturi. Smeša je isparena pod sniženim pritiskom a ostatak je azeotropski obrađen toluenom da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Trietilamin (11,2 ml, 81,0 mmol) dodan je rastvoru intermedijera hloranhidrida (10,5 g, 27,3 mmol) i 4-amino-3-etil-lH-pirazol-5-karboksamida (WO, 9849166) (4,2 g, 27,3 mmol) u dihlormetanu (150 ml), pa je reagujuća smeša mešana 18 časova na sobnoj temperaturi. Smeša je razređena vođom a slojevi su razdvojeni. Vodena je faza ekstrahovana dihlormetanom (2x) i isparena pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod triturisan etrom, a dobivena je čvrsta supstanca filtrirana da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 10,1 g.

5 (CDClj): 1,21 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,26 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,94 (2H, q), 3,10 (4H;-:m), 4,79J2H,_q), 5,50 .(.IH, br s), 6,80 (IH, br s), 8,64 (IH, d), 8,84 (IH, d), 10,65 (111, s). '■"_ ::" - ■ -—- T'~■'"_"

PREPARAT 36

2- izo- butil- 44^ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin-l-ilsul fonil) piridin- 3- ilkarboksamido]-

: 3- etilpirazol-54tarb oksamid

l-brom-2-metilpropan (187 ul, 1,72 mml) dodan je rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 34 (750 mg, 1,56 mmol) i cezijumkarbonata (1,12 g, 3,44 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 ml) pa je reagujuća smeša 18 časova mešana na 60°C. Ohlađena je smeša razdeljena između vode i etilacetata a slojevi su razdvojeni. Organski je sloj sušen (MgS04), koncentrovan pod sniženim pritiskom i azeotropski obrađen toluenom da bi se dobila čvrsta supstanca. Ovaj je proizvod rekristalisan iz etra đa bi se dobila bela čvrsta supstanca, 152 mg.

5 (CDC13): 0,96 (6H, d), 1,02 (3H, t), 1,19 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,26 (111, m), 2,40

(2H, q), 2,52 (4H, m), 2,94 (2H, q), 3,10 (4H, m), 3,88 (2H, d), 4,78 (2H, q), 5,25 (1H, s), 6,65 (IH, s), 8,64 (IH, d), 8,83 (IH, d), 10,54 (IH, s).

LRMS: m/z 536 (M+l)+

PREPARATI 37 do 41

Sledeća jedinjenja, prikazana u tabeli, opšte formule:

o

Pripremljena su od nazivnog jedinjenja iz preparata 34 i odgovarajućeg bromida, a prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u preparatu 36.

PREPARAT 42 4-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpipera7jn- l- ilsu1fonil) piridin- 3- ilkarboksam ftetrahidromran- 2- inmetilpirazol- 54carboksamid

Kalcijumkarbonat (1,63 g, 5,0 mmol) dodan je ledeno hladnom rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 34 (2,0 g, 4,18 mmol) u N,N-dihlormetanu (40 ml) i rastvor je mešan 30 min. Dodan je tetrahidrofuril bromid (0,6 ml, 5,28 mmol) pa je reagujuća smeša grejana 72 časa na 60°C. Ohlađena je smeša isparena pod sniženim pritiskom a ostatak je podeljen između vode i dihlormetana. Faze su razdvojene a organski je sloj sušen (MgS04) i isparen pod sniženim pritiskom Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silika gelu, ispran gradijentom dihlormetana:metanola (100:0 do 95:5) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 1,20 g. 8 (CDC13): 1,01 (3H, t), 1,18 (3H, m), 1,58 (3H, t), 1,70-2,12 (4H, m), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,97 (2H, m), 3,10 (4H, m), 3,74-3.94 (2H, m), 4,16 (2H, m), 4,32 (IH, m), 4,78 (2H, q), 5,32 (IH, br s), 6,64 (IH, br s), 8,63 (IH, s), 8,82 (IH, s), 10,50 (IH, s).

LRMS: m/z 564 (M+lf

PREPARAT 43

2- metoksi- 1 - metilctil metansulfonat

Metansulfonil hlorid (2,86 ml, 36,9 mmol) dodan je ukapavanjem ledeno hladnom rastvoru 1 -metoksi-2-propanola (3 ml, 30,7 mmol) i trietilamina (10,27 ml, 73,7 mmoil) u dihlormetanu (150 ml), pa je reagujuća smeša mešana 18 časova na sobnoj temperaturi. Smeša je isprana vodom, potom 2M hlorovodoničnom kiselinom, sušena (MgSO^ i isparena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo nazivno jedinjenje u vidu žutog ulja, 5,24 g.

LRMS: m/z 186 (M+l)+

PREP ARAT 44

2-[( terc- butoksikarbonil)( metil) aminoletil metansulfonat

Metansulfonil hlorid (2,98 ml, 38,6 mmol) dodan je ledeno hladnom rastvoru terc-butil 2-hidroksictil(metil)karbamata (Synth. Commun. 1993; 23(17); 2443) (4,5 g, 25,7 mmol) u piridinu (40 ml) pa je reagujuća smeša mešana 2 časa. Rastvor je sipan u vodu (150 ml) i ekstrahovan etilacetatom (2x50 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani sa 10% vodenim rastvorom limunove kiseline, sušeni (MgS04) i isparen pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silika gelu, ispran gradijentom etilacetata:pentana (34:66 do 40:60) da bi se dobilo na/.vvno jedinjenje, 1,0 g. - - -----(V(CDC13): 1,46 (9H, s), 2,06 (3H, s), 3,02 (311, s), 3,56 (211, m), 4,34 (211, m).

PREPARAT 45

2-( l- terc43utoksikarbonilpiperidin- 4- il)- 4-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l-

ilsulfonil) piridin- 3- ilkarboksamido]- 3- etilpirazol- 5- karboksamid

Natrijumhidrid (64 mg, 60% disperzija u mineralnom ulju, 1,6 mmol) dodan je rastvoru nazivnog jedinejnja iz preparata 34 (700 mg, 1,45 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) pa je rastvor mešan 10 min. Dodano je nazivno jedinjenje iz preparata 43 (270 mg, 1,60 mmol) pa je reagujuća smeša grejana 3 dana na 60°C. Ohlađena je smeša podeljena između etilacetata vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa su faze razdvojene. Vodeni je sloj ekstrahovan etilacetatom, kombinovani su organski je rastvori sušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu, na silika gelu, ispran dihlormetammetanolom (98:2) da bi se dobilo nazivno jedinjenje u vidu bele pene, 310 mg.

b" (CDCI3): 1,02 (3H, t), 1,22 (3H, m), 1,50 (3H, d), 1,59 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,55 (4H, m), 2,92 (2H, m), 3,10 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3.60 (IH, m), 3,78 (IH, m), 4,57 (IH, m), 4,78 (2H, q), 5,25 (IH, br s), 6,68 (IH, br s), 8,64 (IH, s), 8,83 (IH, s), 10,48 (IH, s).

LRMS: m/z 552 (M+l)+

PREPARAT 46

2-( 1 - terc43utoksikarbonilpiperidin- 4- iD- 4-| 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- 1 -

ilsulfonil) piridin- 3- ilkarboksamidol- 3- etilpirazol- 5- karboksamid

Nazivno je jedinjenje dobijeno (43%) od nazivnog jedinjenja iz preparata 34 i terc-butil 4-[(metilsulfonil)oksi]-l-piperidinkarboksilata (WO, 9319059), a prema proceduri opisanoj u preparatu 45. 8 (CDC13): 1,02 (3H, f), l,23 (3H, m), 1,49 (9H,s\1,57 (3H, t), 1,93 (2H, m), 2,16 (2H, m). 2,40 (2Htq), 2,54 (4H, m), 2,82-2, 97 (411, m), 3,10 (411, m), 4,30 (3H. m), 4,79 (211, q), 5,23 (IH, sj, 6,65 (111, s). 8,63 (Hl, d), 8,82 (111, d), 10,57 (IH, s).

PREPARAT 47

■ 2-{ 2-[( terc- butoksikarbonil)( metil) aminoetil}- 4-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin^

ilsulfonil) piridin- 3- ilkarboksamido]- 3- etilpirazol- 5- karboksamid

Nazivno je jedinjenje pripremljeno od nazivnih jedinjenja iz preparata 34 i 44, a prema proceduri sličnoj onon opisanoj u preparatu 45. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, ispran etilacetatom: dietilaminom (95:5) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 30%. 8 (CDCI3): 1,02 (3H, t), 1,20 (3H, m), 1,46 (9H, s), 1,57 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,53 (4H, m), 2,88 (3H, s), 3,10 (4H, m), 3,58 (IH, m), 3,64 (2H, m), 4,22 (2H, m), 4,30 (IH, m), 4,79 (2H, q), 5,24 (IH, s), 6,65 (IH, s), 8,62 (IH, d), 8,82 (IH, d), 10,53 (IH, s). PREPARAT 48 4-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- ilkarboksamido]- 3- etil- 2-[ 2-(p irazol- l-i l) etillpirazol- 5- karboksamid

Natrijumhidrid (86 mg, 60% disperzija u mineralnom ulju, 2,19 mmol) dodan je rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 34 (1,0 g, 2,09 mmol) u tetrahidrofuranu (25 ml) pa je rastvor mešan jedan čas. Dodan je 1-(2-hloretil)pirazol (WO 9849166) (410 mg, 3,14 mmol) pa je reagujuća smeša grejana 18 časova na temperaturi refluksovanja. Ohlađena je smeša loncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je podeljen između vode i etilacetata pa su slojevi razdvojeni. Vođeni je sloj ekstrahovan etilacetatom, kombinovani su organski rastvori sušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silika gelu, ispran gradijentom dihlormetana:metanola (100:0 do 90:10) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 300 mg.

6 (CDC13): 1,02 (6H, m), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,56 (6H, m), 3,10 (4H, m), 4,50 (2H, t), 4.63 (2H, t), 4,78 (2H, q), 6,20 (lH,m), 7,06 (IH, rn), 7,58 (IH, m), 8,63 (IH, d), 8.80(lH;d),10,46(IH, s). ■ •" '•"<:>- - PREPARAT 49 4-[ 2- etoksi- 5-(' 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- ilkarbok:samido]- 3- etil- 2- ( 4- nitrofenil) pirazoI- 54iarboksamid

Natrijumhidrid (80 mg, 60% disperzija u mineralnom ulju, 2,67 mmol) dodan je ohlađenom (-78°C) rastvoru nazivnog jedinejnja iz preparata 34 (1,0 g, 2,08 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) pa je rastvor pušten da se lagano zagreje na sobnu temperaturu. Dodan je 4-fluornitrobenzen (0,5 ml, 4,7 mmol) pa je reagujuća smeša grejana 72 časa na 65°C. Ohlađena je smeša pođeljena između vodenog rastvora amonijumhlorida i etilacetata pa su slojevi razdvojeni. Vodeni je sloj ekstrahovan etđacetatom, kombinovani su organski rastvori isprani vodom pa slanim rastvorom, sušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silika gelu, ispran gradijentom dihlormetana:metanola (100:0 do 95:5) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 630 mg. 5 (CDC13): 0,93 (6H, m), 1,52 (3H, t), 2,32 (2H, m), 2,44 (4H, m), 2,98 (6H, m), 4,72 (2H, q), 5,96 (IH, s), 6,76 (IH, s), 7,62 (2H, d), 8,32 (2H, d), 8,58 (IH, d), 8,75 (IH,

d), 10,63 (lH,s).

LRMS: m/z 601 (M+l)<+>

PREPARAT 50

2-[ 3- dimetilamino- n- propil]- 4-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3-

ilkarboksamido]- 3- etilpirazol- 54xarboksamid

Metansulfonil hlorid (4,95 ml, 64,0 mmol) dodan je ledeno hladnom rastvoru 3-đimetilamino-l-propanola (6 g, 58,2 mmol) i trietilamina (9,7 ml, 69,8 mmol) u dihlormetanu (200 ml) pa je reagujuća smeša mešana 16 časova na sobnoj temneraturi. Smeša ie oodeliena između etilacetata i vodenom rastvora narriinm bikarbonata a faze su razdvojene. Vodeni je sloj ekstrahovan etilacetatom, a kombinovani organski rastvori su sušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je odmah prečišćen hromatografijom na stubu, na silikageku, ispran dihlormetanomimetanolom (90:10) da bi se dobila uljasta čvrsta masa, 1,5 g. Ona je odmah ponovo rastvorena u dihlormetanu (3 ml), fdtrirana, a filtrat je razređen tetrahidrofuranom.

Natrijumhidrid (70 mg, 60% disperzija u mineralnom ulju, 1,75 mmol) dodan je po delovima ledeno hladnom rastvoru nazivnog jedinejnja iz preparata 34 (760 mg, 1,59 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml) pa kada je dodavanje završeno, rastvor je mešan jedan čas na sobnoj temperaturi.

Potom je dodan prethodno pripremljen rastvor mesilata pa je reagujuća smeša mešana 16 časova na 70°C. Ohlađena je smeša sipana u zasićen rastvor natrijum bikarbonata (120 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2x100 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silika gelu, ispran dihlormetan: metanol:0,88 amonijakom (89:10:1) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 140 mg. 5 (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,21 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,32 (6H, s), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,78 (2H, t), 2,92 (2H, q), 3,08 (4H, d), 4,18 (2H, t), 4,78 (2H, q), 5,25 (IH, s), 6,66 (IH, s), 8,64 (IH, s), 8,83 (IH, s), 10,54 (1H, s). PREPARAT 51 Ditrifluoroacetat 4- r2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- ilkarboksamido]-3- etil- 2-( piperidin- 4- il) pirazol- 5- karboksamida

Trifluorosirćetna kiselina (3 ml) dodana je rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 46 (309 mg, 0,47 mmol) u dihlormetanu (4 ml) pa je rastvor mešan 2,5 časova. Reagujuća je smeša isparena pod sniženim pritiskom a ostatak je dobro istriturisan sa etrom. Dobijena je čvrsta supstanca obrađivana 1 minut ultrazvukom u etru, dobijeni je talog filtriran i osušen da bi se dobilo nazivno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance, 278 mg. 5 (DMSOd6): 1,15 (6H, m), 1,46 (3H, t), 2,04 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,40-2,82 (6H, m), 3,00-3,22 (6H, m), 3,25-3,60 (4H, m), 3,76 (IH, m), 4,62 (4H, m), 7,27 (IH, s), 7.40 (IH, s), 8,41 (2H, m), 8,70 (2H, m), 10,24 (IH, s). PREPARAT 52 4-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- ilkarboksamido]- 3- etil-2-( l- metilpiperidin- 4- il) pirazol- 5- karboksamid

Trifluorosirćetna kiselina (1.5 ml) dodana je rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 46 (320 mg, 0,48 mmol) u dihlormetanu (2 ml) pa je rastvor mešan 2,5 časa na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša isparena pod sniženim pritiskom a ostatak je dobro istriturisan sa etrom i sušen pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Formalđehid (217 ul, 37% vodeni, 2,90 mmol) dodan je rastvoru amina, kao intermedijera, u dihlormetanu (8 ml) pa je rastvor intenzivno mešan 30 min. Dodana je sirćetna kiselina (88 pl, 1,69 mmol), rastvor je mešan još 30 min, pa je dodan natrijum triacetoksiborhidrid (169 mg, 0,80 mmol) pa je reagujuća smeša mešana 16 časova na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana u vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovana etilacetatom. Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (MgSCu) i ispareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, ispran dihlormetammetanol: 0,88 amonijakom (91,75:7,5:0,75) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 70 mg. 5 (CDCI3): 1,02 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,58 (3H, t), 1,92 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,25-2,45 (7H, m), 2,54 (4H, m), 2,91 (2H, q), 2,99-3,16 (6H, m), 4,08 (IH, m), 4,78 (IH, q), 5,11 (IH, br s), 6,65 (IH, br s), 8,63 (IH, d), 8,83 (IH, d), 10,53 (IH, s). PREPARAT 53 4-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- ilkarboksamido]- 3- etil-2-( l- metilazetidin- 3- il) pirazol- 5- karboksamid

Trifluorosirćetna kiselina (2,5 ml) dodana je rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 33 (700 mg, 1,1 mmol) u dihlormetanu (3,5 ml) pa je rastvor mešan 2,5 časa na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša isparena pod sniženim pritiskom a ostatak je dobro istriturisan sa etrom i sušen pod vakuumom. Čvrsta je supstanca suspendovana u zasićenom vodenom rastvoru natrijum bikarbonata, ekstrahovan etilacetatom a kombinovani su organski ispareni pod sniženim pritiskom.

Formalđehid (280 pl, 37% vodeni, 4,4 mmol) dodan je rastvoru amina, kao intermedijera, u dihlonnetanu (8 ml) pa je rastvor intenzivno mešan 30 min. Dodana je sirćetna kiselina (53 ul, 1.1 mmol), rastvor je mešan još 30 min, pa je dodan natrijum triaćetoksiborhiđrid (238 mg, 1,12 mmol) pa je reagujuća smeša mešana 16 časova na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana u vodeni rastvor natrijum bikarbonata (30 ml) i ekstrahovana etilacetatom (2x30 ml). Kombinovani su organski ekstrak<ti><s>ušeni (MgSO.i) i ispareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, ispran dihlormetan:metanol:0,88 amonijakom (91,75:7,5:0,75) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 470 mg. 5 (CDC13): 1,01 (311, t), 1,18 (311, t), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,48 (3H, s), 2,54 (4H, m), 2,85 (2H, q), 3,10 (4H, m), 3,59 (2H, t), 3,82 (2H, t), 4,79 (2H, q), 4,96 (2H, q), 5,32 (IH, br s), 6,72 (IH, br s), 8,64 (IH, d), 8,82 (IH, d), 10,52-(IH, s). PREPARAT 54 4-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piirdin- 3- ilkarboksamidol- 3- etil-2-[ 2-( metilamino) etil] pirazol- 5- karboksamid

Smeša nazivnog jedinjenja iz preparata 32 (250 mg, 0,37 mmol) i 10% paladijuma na drvenom uglju (35 mg) u metanolu (3 ml) hidrogenovana je tokom 16 časova, pri 4,2 bar i na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša filtrirana kroz Arbocel®, filtarski je uložak ispran metanolom a kombinovani su titrati ispareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, ispran gradijentom dihlormetana:metanola:0,88 amonijaka (90:10:0 do 89:10:1) da bi se dobilo nazivno jedinjenje (135 mg, 68%) kao bela pena. 5 (CDCI3): 1,02 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,48 (3H, s), 2,52 (4H, m), 2,94 (2H, q), 3,10 (6H, m), 4,22 (2H, t), 4,79 (2H, q), 5,28 (IH, s), 6,67 (IH, s), 8,64 (IH, s), 8,83 (IH, s), 10,54 (IH, s). PREPARAT 55 4-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piirdin- 3- ilkarboksamidol- 3- etil-2-[ 2-( metilamino) etiHpirazol- 54x:arboksamid

Natrijum hidrid (88 mg, 60% disperzija u mineralnom ulju, 2,2 mmol) dodavanje po ddovima ledeno hladnom rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 34 (1,0 g, 2,1 mmol) u tetrahidrofuranu (25 ml) pa je rastvor mešan 30 minuta. 2-dimetilnminoetilhlorid hidrohlorid (451 mg, 3,15 mmol) obrađen je zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i je smeša ekstrahovana dihlormetanom (2x15 ml), Kombinovani su ekstrakti koncentrovani pod sniženim pritiskom na sobnoj temperaturi do zapremine od oko 2 ml, pa je taj rastvor razreden tetrahidrofuranom (10 ml). To je tada dodano prethodno pripremljenom rastvoru pa je reagujuća smeša grejana 20 časova na_temperaturi refluksovanja. Ohlađena je smeša sipana u zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovana etilacetatom (100 ml). Organski je ekstrakt isparen pod redukovanim pritiskom, a preostala je pena prečišćena hromatografijom na stubu, na silika gelu, isprana etilacetatom:dietilaminom (95:5) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 300 mg. 5 (CDCI3): 1,02 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,59 (9H, m), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,78 (2H, t), 2,94 (2H, q), 3.09 (4H, m), 4,19 (2H, t), 4,78 (2H, q), 5,25 (IH, s), 6,65 (IH, s), 8,62 (IH, s), 8,83 (IH, s), 10,54 (IH, s).

PREPARAT 56

4-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- ilkarboksamido]- 3- etil-

1 -( 2- metoksietil) pirazol- 54carboksamid

Nazivno je jedinjenje dobijeno (70%) od nazivnih jedinjenja iz preparata 25 i 14, prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u preparatu 27. 5 (CDCI3): 1,04 (3H, t), 1,27 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,57 (4H, m), 2,72 (2H, q), 3,12 (4H, m), 3.38 (3H, s), 3,85 (2H, t), 4,55 (2H, t), 4,77 (2H, q), 5,57 (IH, s), 7,92 (IH, s), 8,68 (IH, s), 8,86 (IH, s), 9,82 (IH, s).

LRMS: m/z 538 (M+l)+

PREPARAT 57

44^ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- ilkarboksamido]-

1 -( 2- metoksietil)- 3- n- propilpirazol- 5- karboksamid

Mešavina nazivnih jedinjenje preparata 26 (585 mg, 1,77 mmol) i 15 (300 mg, 1,32 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (189 mg, 1,40 mmol). l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (267 mg, 1,40 mmol) i N-etildiizopropilamina 80,39 ml, 2,25 mmol) u dihlormetanu (20 ml) mešana je 18 časova na sobnoj temperaturi. Smeša je isprana slanim rastvorom (10 ml), potom vodom (10 ml) a zatim je ekstrahovana hlorovodoničnom kiselinom (IM, 3x20 ml). Kombinovani kiselinski ekstrakti bili su neutralisani rastvorom natrijum bikarbonata, pa je ovaj vodeni rastvor ekstrahovan dihlormetanom (3x30 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2SG"4) i ispareni pod sniženim pritiskom da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, 446 mg. 5 (CDC13): 0,97 (3H, t), 1,67 (5H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,65 (2H, t), 3,10 (411, m), 3.37 (3H, s), 3,82 (2H, t), 4,52 (2H, t), 4,76 (2H, q), 5,57 (IH, s), 7,87 (IH, s), 8,67 (IH, s), 8,85 (IH, s), 9,77 (IH, s).

LRMS: m/z 538 (M+l)+

PREPARAT 58

5-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulf' onil) piridin- 3- il1- 3- etil 2, 6- dihidro- 7H-pirazolo[ 4, 3- dlpirimidin- 7- on

Kalijum bis(trimetilsilil)amid (8,28 g, 41,6 mmol) dodan je rastvoru nazivnog jedinjenja iz preparata 34 (10,0 mg 20,8 mmol) i etilacetata (2 ml, 20 mmol) u etanolu (160 ml), pa je reagujuća smeša grejana u hermetički zatvorenom sudu, 12 časova na 120°C. Ohlađena je smeša isparena pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, ispran dihlormetan: metanol:0,88 amonijakom (95:5:0,5), da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 3,75 g. 5 (CDCI3): 1,03 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,60 (5H, m), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m). 3,02 (2H, q), 3.16 (4H, m), 4,78 (2H, q), 8,66 (IH, d), 9,08 (IH, d), 11,00 (IH, s), 11,05-11.20 (I H, br s).

LRMS: m/z 462 (M+l)+

: PREPARAT 59 ______ " •. 5-i2-n-feutoksi-5-(4-etiIpipcrazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il |-3-ctil 2,6-dihidro-7H- -

••-; "" pirazolof4.3-d)pirimiđin-7-oii J~~■

Mešavina nazivnog jedinjenja iz preparata 34 (500 mg 1,04 mmol) i kalijurr bis(trimetilsilili)amida (436 mg, 2,19 mmol) u n-butanolu (12 ml), grejana je i hermetički zatvorenom sudu, 16 časova na 130°C. Ohlađena je smeša sipana u zasićer vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovana etilacetatom, a kombinovani si organski ekstrakti sušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov j< proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, isprai dihlormetammetanolom (96:4) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 128 mg.

5 (CDC13): 1,04 (6H, m), 1,42 (3H, t), 1,59 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,60 (4H, m), 3,01

(2H, q), 3.19 (4H, m), 4,70 (2H, t), 8,64 (IH, d), 9,03 (IH, d), 11,09 (IH, s).

LRMS: m/z 490 (M+l)+

P REPARAT 60

2-(2- {(t erc- butil( dimetil) silil] oksi) etil)- 5-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpi perazin- 1 -

ilsulfonil) piridin- 3- il]- 3- etil- 2, 6- dihidro- 7H-pirazolo[ 4, 3-d] pirimidin- 7- on

Mešavina nazivnog jedinjenja iz preparata 31 (2,02 g 3,17 mmol) i kalijurr bis(trimetilsilili)amida (950 mg, 4,76 mmol) u 3-metil-3-pentanolu (50 ml), mešana jt 8 časova na temperaturi refluksovanja. Ohlađena je smeša koncentrovana poc sniženim pritiskom, ostatak je suspendovan u etilacetatu (100 ml), ispran vodom (5C ml) i slanim rastvorom (50 ml), sušen (MgS04) i isparen pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, ispran gradijentom dihlormetammetanola (100:0 do 90:10) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 124 mg. 5 (CDC13): -0,08 (6H, s), 0,81 (9H, s); 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,57;(3H, t), 2,41 (2H, q), 2,56 (411, m), 3,14 (6H, m), 4.15 (2H, t), 4,40 (2H, 1)^4,74 (2H, q),^,62JlH, s), 9,03 (IH, s), 10,68(111, s). " _~ ~ _ -:-LRMS: m/7.620 (M+lV " ; .._ _ ~ :/1 :__Z Jzr^ZZ':

PREPARAT 61

2- ( 2- r( terc- butoksikarbonil( metil) amino] etil}- 5-[ 5-( 4- etilpiperazin- 1 - ilsulfonil)- 2- n-propoksipiridm- 3- ill- 3- etil- 2, 6- dihidro- 7H- pira7olo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- on

Mešavina nazivnog jedinjenja iz preparata 14 (100 mg 0,16 mmol) i kalijum bis(trimetilsilili)amida (161 mg, 0,81 mmol) u n-propanolu (3 ml) grejana je 16 časova na 100°C. Ohlađena je smeša sipana u zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata (20 ml) i ekstrahovana etilacetatom (2x30 ml), a kombinovani su organski ekstrakti ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, ispran đihlormetammetanolom (97:3) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 71 mg. 8 (CDC13): 1,03 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,41 (3H, t), 1,45 (9H, s), 2,00 (2H, m), 2,42 (2H, q), 2,58 (7H, m), 3,01 (2H, q), 3.16 (4H, m), 3,78 (2H, t), 4,46 (2H, m), 4,63 (2H, t), 8,63 (IH, d), 9,04 (IH, d), 10,66 (IH, brs). PREPARAT 62 5-[ 2- n- butoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil)- 2- n- propoksipiridin- 3- il1- 2-{ 2-[( terc-butoksikarbonil( metil) amino] etil)- 3- etil- 2, 6- dihidro- 7H-pir azolo|" 4, 3- d] pirimidin- 7-

Mešavina nazivnog jedinjenja iz preparata 14 (123 mg 0,20 mmol) i kalijum bis(trimetilsilili)amida (198 mg, 1,0 mmol) i etilacetata (18 mg, 0,20 mmol) u n-butanolu (12 ml), grejana je u hermetički zatvorenom sudu, 8 časova na 110°C. Ohlađena je smeša sipana u zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata (60 ml) i ekstrahovana etilacetatom (2x60 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, ha silikagelu, ispran dihlormetan:metanolorri (97:3) da bi se dobilo nazivno jedinjenje u vidu pene bež-boje, 36 mg.

" 6 (CDCb): 1,02 (~6H, t), 1,40 (3H, t), 1,45 (9H, s), 1,55 (2H, m)~ 1.95 (2H, m). 2.41 ~

(2H, q), 2,58 (711, m), 3,0) (211, q), 3.16 (4H, m), 3,78 (211, t), 4,45 (211, m), 4.67 (2H, t), 8,63 (IH, d), 9,03 (IH, d), 11,64 (IH, s).

PREPARAT 63

2-( 14jutoksikarbonilazetidin- 3- il)- 5-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3-

il]- 3- etil- 2, 6- dihždro- 7H- pirazolo[ 4. 3- d] pirimidin- 7- on

Mešavina nazivnog jedinjenja iz preparata 33 (1,3 mg 2,05 mmol) i kalijum bis(trimetilsilili)amida (490 mg, 2,46 mmol) u etanolu (35 ml), grejana je u hermetički zatvorenom sudu, 16 časova na 130°C. Ohlađena je reagujuća smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u vodi (15 ml), rastvor je neutralisan koristeći hlorovodoničnu kiselinu (2N), pa je dodan zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Vodeni je rastvoe ekstrahovan dihlormetanom (5x30 ml), kombinovani su organski ekstrakti sušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Preostala je smola prečišćena hromatografijom na stubu, na silikagelu, isprana etilacetatom:dietilaminom (96:4) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 350 mg. 8 (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,38 (3H, t), 1,48 (9H, s), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,14 (4H, m), 4,37 (2H, t), 4,42 (2H, m), 4,77 (2H, q), 5,25 (IH, m), 8,64 (IH, s), 8,81 (IH, s), 10,57 (IH, s). PREPARAT 64 2-( 143utoksikarbonilpiperidin- 4- il)- 5-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3-ill- 3- etil- 2. 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- on

Nazivno je jedinjenje pripremljeno od nazivnog jedinjenja iz preparata 46, a prema sličnoj proceduri kao što je ona opisana u preparatu 63. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, ispran dihlormetan: metanolom (95:5) da bi se dobilo nazivno jedinjenje (62 %).

3Ut / U I>

8 (CDCh): 1,03 (311, t), 1,38-1,60 (15H, m), 1,94 (2H, m), 2,41 (4H, m), 2,57 (411, m). 2,90 (2H, m), 3,14 (6H. m)L4,26-4,48 (3H, m), 4,77 (2H, q), 8,62 (IH, d),.9,02 (lH, d), 10,60 ( I H, s).f : ' .„ '

PREPARAT 65

5-[ 2- n- butoksi- 5-( 4- etilpiperazin- 1 - ilsulfonil) piridin- 3- il]- 2-( 1 - terc-

Dutoksikarbonilazctidin-3-il)-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-dlpiirmidin-7-on

Nazivno je jedinjenje dobijeno (67%) od nazivnog jedinjenja preparata 63, a prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u preparatu 61. 8 (CDC13): 1,02 (6H, t), 1,38 (3H, t), 1,48 (9H, s), 1,57 (2H, t), 1,96 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,15 (4H, m), 4,39 (2H, m), 4,68 (4H, m), 5,26 (IH, m), 8,62 (IH, m), 9,02 (IH, m), 10,67 (IH, s). PREPARAT 66 2-( l- terc- butoksikarbonilazetidin- 3- il)- 5-[ 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil)- l-metilbutoksipiridin- 3- il]- 3- etil- 2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- on

Mešavina nazivnog jedinjenja iz preparata 63 (100 mg 0,16 mmol) i kalijum bis(trimetilsilili)amida (157 mg, 0,79 mmol) u (R)-pentan-2-olu (1 ml) grejana je 4 dana na 120°C. Ohlađena je smeša suspendovana u zasićenom vodenom rastvoru natrijum bikarbonata (35 ml) i ekstrahovana etilacetatom (2x35 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, ispran dihlormetan:metanol;0,88 amonijakom (95:4,7:0,3) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 14 mg. 8 (CDCI3): 1,02 (6H, t), 1,38 (3H, t), 1,48 (12H, m), 1,80 (IH, m), 1,90 (IH, m), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,02 (211, q), 3.16 (4H, m), 4,40 (2H, t), 4,67 (2H, m), 5,25 (IH, m), 5,62 (IH, m), 8,62 (IH, s), 9,02 (IH, d), 10,70 (IH, s).

PREPARAT 67

5-12-n-butoksi-5 -(4-etilpiperayjn-l ilsulfonir)piridin-3-il1- 2-( 1-tcrc-

hutoksikarbonilptpCT^

7- on

Nazivno je jedinjenje dobijeno (99%) od nazivnog jedinjenja iz preparata 46 i n-butanola, a prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u preparatu 62. 5 (CDC13): 1,01 (6H, t), 1,34-1,60 (14H, m), 1,93 (4H, m), 2,41 (2H, m), 2,57 (4H, m), 2,90 (2H, m), 3,00-3,20 (611, m), 4,38 (3H, m), 4,66 (2H, t), 8,61 (IH, d), 9,00 (IH, s), 10,58 (IH, s).

PREPARAT 68

5-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- ill- 3- etil- 2-( l- piperidin- 4- il)- 2, 6-

dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- on ditrifluoracetat

Rastvor nazivnog jedinjenja iz preparata 64 (48 mg, 0,075 mmol) u trifluorsirćetnoj kiselini (0,5 ml) i dihlormetanu (0,5 ml) mešan je 2,5 časa na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je dobro trirurisan etrom. Čvrsta je masa potom izložena jedan minut delovanju ultrazvuka a dobijeni je talog filtriran i sušen da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 54 mg. 5 (CDCI3): 1,16 (3H, t), 1,22-1,38 (6H, m), 2,10 (2H, m), 2,38 (2H, m), 3,00 (2H, q), 3,07-3,54 (14H, m), 4,50 (2H, q), 5,85 (lH,m), 8,24 (IH, s), 8,44 (IH, br s), 8,74 (2H, m), 11,90 (IH, s). PREPARAT 69 5-[ 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil)- 2-( 2metoksietoksi) piridin- 3- il]- 3- etil-2. 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- on

Mešavina nazivnog jedinjenja iz preparata 58 (0,1 g, 2,2 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amida (2,16 g, 10,8 mmol) u 2-metoksietanolu (20 ml) zagrevana je 18 časova na temperaturi refluksovanja. Ohlađena je smeša isparena pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu, na silika gelu, ispran gradijentom đihlormetana:metanola (100:0 do 90:10) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 860 mg. 5 (CDC13): 1,03 (3H, t), 1,42 (3H, t), 2,43 (2H, q), 2,59 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,18 (4H, m), 3,59 (3H, s), 4,80 (2H, t), 8,63 (IH, d), 9,00 (IH, d), 11,25 (IH, br s).

LRMS: m/z 492 (M+l)+

PREPARAT 70

4-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- ilkarboksamido1-

2-( 2- etoksietil)- 3- etilpirazol- 54carboksamid

243rometil etiletar (0,28 ml, 2,50 mmol) dodan je mešavini nazivnog jedinjenja iz preparata 34 (1,0 g, 2,09 mmol) cezijumkarbonata (816 mg, 2,50 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) pa je reakcija mešana 12 časova na 60°C. Smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana etilacetatom (2x 100 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (MgS04), ispareni pod sniženim pritiskom a ostatak je azeotropski obrađen toluenom. Sirov je proizvod triturisan etrom, dobijena je čvrsta supstanca filtrirana i sušena da bi se dobilo nazivno jedinjenje u vidu kristalne čvrste supstance, 550 mg. 5 (DMSOđ6): 0,92 (3H, t), 1,10 (6H, m), 1,44 (3H, t), 2,30 (2H, q), 2,42 (4H, m), 2,80 (2H, q), 2,96 (4H, m), 3,40 (2H, q), 3,78 (2H, t), 4,24 (2H, t), 4,63 (2H, q), 7,29 (IH, s), 7,40 (IH, s), 8,40 (IH, d), 8,66 (IH, d), 10,40 (IH, s).

LRMS: m/z 552 (M+l)+

_ PREPARAT 71

CiklopentilmetiB- betifoenzensu^

p-Toluensulfonil hlorid (1,12 g, 11,1 mmol) dodan je rastvoru ciklopentanmetanola (1 ml, 9,25 mmol), pa je rastvor hlađen u kupatilu led/so. Dodan je sveže smrvljen kalijumhidroksiđ (4,7 g, 83,3 mmol) i reagujuća je smeša puštena 2 časa da se zagreje na sobnu temperaturu. Reagujuća je smeša razblažena vodom, faze su razdvojene, a vodeni je sloj ekstrahovan etrom. Kombinovani su organski rastvori sušeni (MgSC^) i ispareni pod sniženim pritiskom da bi se dobilo nazivno jedinjenje u vidu bistrog ulja, 2,18 g.

'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 1,20 (2H, m), 1,55 (4H, m), 1,74 (2H, m), 2,20 (IH, m), 2,43 (3H, s), 3,92 (2H, t), 7,36 (2H, d), 7,80 (2H, d).

LRMS: m/z 277 (M+l)+

PREPARAT 72

Tetr ahidro- 2H- piran- 4- il metansulfonat

Metansulfonil hlorid (1,82 ml, 23,5 mmol) dodan je ukapavanjem u toku 10 min ledeno hladnom rastvoru tetrahidro-2H-piran-4-ola (2,0 g, 19,6 mmol) i trietilamina (3,56 ml, 25,5 mmol) u dihlormetanu (20 ml) pa je reagujuća smeša mešana 72 časa na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml), sušena (MgSOM) i isparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo narandžasto ulje koje se posle izvesnog vremena stvrdnulo, 3,1 g.

'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 1,88 (2H, m), 2,03 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,95 (2H, m), 4,90 (IH, m).

LRMS: m/z 198 (M+l)+

Analitički nađeno: C, 39,90; H, 6,74. C6H|204S zahteva C, 39,99; H, 6,71%.

PREPARAT 73

Cikloheksilestar metansulfonske kiseline

Nazivno je jedinjenje pripremljeno prema postupku opisanom u Tetrahedron 41; 1 1985; 3447.

( 1R)- 1 - metilpropil metansulfonat

Rastvor metansulfonskog anhidrida (8,33 g, 47,8 mmol) u dihlormetanu (30 ml) dodavan je ukapavanjem tokom 30 min ledeno hladnom rastvoru (R)-2-butanola (4,0 ml, 43,5 mmol) i trietilamina (6,65 ml, 47,8 mmol) u dihlormetanu (70 ml). Reagujuća je smeša puštena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 18 časova. Smeša je potom isprana vodom, 2N hlorovodoničnom kiselinom, potoni sušena (Na2SC»4) i isparena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo nazivno jedinjenje u vidu bledožutog ulja, 7,0 g.

'H NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 0,98 (3H, t), 1,40 (3H, d), 1,62-1,80 (2H, m), 3,00 (3H, s), 4,76 (IH, m).

PREPARAT 75

( 1S)- 1 - metilpropil metansulfonat

Nazivno je jedinjenje dobijeno u vidu ulja, sa prinosom od 54%, od (S)-2-butanola i metansulfonskog anhidrida, prema proceduri opisanoj u preparatu 74.

'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 0,98 (3H, t), 1,38 (3H, d), 1,60-1,76 (2H, m), 2,96 (3H, s), 4,70 (IH, m).

PREPARAT 76

( 2R)- 1 - metoksipropan- 2- ol

Natrijum-metilat (54 g, 1,0 mmol) dodavanje po delovima ledeno hladnom metanolu (1000 ml)a dobijeni je rastvor mešan 20 minuta u ledenom kupatilu. Dodan je (R)-propilen oksida (58 g, 1 mmol), ukapavanjem u toku 30 minuta, pa kada je dodavanje završeno, reaguča je smeđa mešana 18 časova na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i okiseljena, sa hlađenjem na ledu, koristeći (IM) etarsku hlorovodoničnu kiselinu, pa je dobijena smeša mešana jedan čas, a potom filtrirana. Filtrat je sušen (K2SO3), fdtriran i isparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je je grejan 30 minuta na 70°C preko suvog kalcijum oksida, potom jc destilisan na atmosferskom pritisku da bi se dobilo nazivno jedinjenje u vidu ulja, 25,4 g. Tačka ključanja 118-120°C.

<*>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 1,16 (3H. t), 2,28 (IH, d), 3,20 (IH, m), 3,36 (IH, m), 3,40 (3H, 1), 3,97 (IH, m).

[a]n-20,38° (c=l,02, dihlormetan)

PREPARAT 77

( 1 R)- 2- metoksi - 1 - meti leti 1 metansul fonat

Trietilamin (8,5 ml, 61 mmol) dodan je rastvoru alkohola iz preparata 76 (5,0 g, 55 mmol) u dihlormetanu (100 ml) pa je rastvor hlađen u kupatilu led.aceton. Rastvor metasulfonskog anhidrida (10,64 g, 61 mmol) u dihlormetanu (50 ml) dodavan je ukapavanjem u toku 30 minuta, pa je reagujuća smeša mešana 18 časova na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša oprana vodom i 2M hlorovodoničnom kiselinom, potom sušena (T^SGv) i isparena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 2,77 g.

'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 1,39 (3H, d), 3,03 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,44 (2H, m), 4,87 (IH, m).

PREPARAT 78

( lS)- 2- metoksi- l- metiletil metansulfonat

S(-)-propilen oksid (17,58 g, 0,30 mol) dodavan je ukapavanjem, tokom 45 minuta, sveže pripremljenom rastvoru natrijuma (7,0 g, 0,30 mol) u metanolu (100 ml) pa je smeša mešana 18 časova na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša razblažena pentanom (150 ml), a zatim je lagano dodana sirćetna kiselina (17 ml, 0,30 mol). Dobijena je smeša filtrirana kroz Celite® a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prostalo je ulje destilisano na 0,0 4 bar, a frakcije koje su ključale na 30°C su sakuplje tako daje dobijeno 3,3 g ulja koje je sadržalo oko 30 metanola. Trietilamin (5,56 ml, 0.04 mol) dodan je rastvoru tog ulja u dihlormetanu (60 ml), a zatim j smeša hlađena na ledu. Rastvor metansulfonskog anhidrida (7,03 g, 0,04 mol) u dihlormetanu (30 ml) dodavan je ukapavanjem tokom 30 minuta, a onda je reagujuća smeša mešana 18 časova na sobnoj temperatuir.Smeša je isprana vodom i 2M hlorovodoničnom kiselinom, potom sušena (Na2S04) i isparena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 3,3 g, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.

'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 6: 1,39 (3H, d), 3,03 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,44 (2H, m), 4,87 (IH, m).

PREPARAT 79

2- etoksi- 5- nitro- 3- piridinkarboksilna kiselina

Suspenzija 3-etoksi-3-piirdinkarboksilne kiseline (16,4 g, 98 mmol) i ceziju, karbonata (32 g, 98 mmol) u N,N-dimetilfonnamidu (240 ml) mešana je 2 časa na sobnoj temperaturi. Dodan je etil jodid (7,85 ml, 98 mmol) i reakciona je smeša mešana sledeća 24 časa. Reagujuća je smeša kncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je podeljen između vodenog rastvora natrijum karbonata (100 ml) i etilacetata (100 ml). Faze su podeljene a vodeni je sloj ekstrahovan etilacetatom (2x100 ml). Kombinovani su organski rastvori isprani slanim rastvorom, sušeni (Na2SO/f) i ispareni pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil estar, 18,0 g, u vidu bledožutog ulja.

Amonijum nitrat (5,36 g, 66 mmol) dodavan je po delovima ledeno hladnom rastvoru ulja (4,66 g, 22,3 mmol) u ttrifluorosirćetnom anhidridu (50 ml) pa je reagujuća smeša mešana 18 časova na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša pažljivo sipana u ledenu vodu (200 ml) a dobijena je suspenzija mešana jedan čas. Talog je isfiltriran, isprana vodom i sušen pod vakuumom da bi se dobio ni tro estar u vidu čvrste supstance, 3,29 g<->

Vodeni je rastvor natrijum hidroksida (4 ml, 5N, 30 mmol) ukapavanjem dodavan rastvoru čvrste supstance (5,1 g, 20 mmol) u etanolu (100 ml) pa je reagujuća smeša mešana 18 časova na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je suspendovan u vodi (50 ml) i okiseljen na pH 3 hlorovodoničnom kiselinom. Taj je vodeni rastvor ekstrahovan etilacetatom (3x100 ml), kombinovani se organski slojevi isprani slanim rastvorom (100 ml), sušeni (Na2S04) i ispareni pod sniženim pritiskom da bi dali čvrstu supstancu bež-boje. Sirov je proizvod rekristalisan iz etilacetata/heksana da bi se dobilo nazivno jedinjenje 3,32 g, u vidu kristala bež-boje.

'H NMR (CDCT3, 300 MHz) 5: 1,55 (3H, d), 4,78 (2H, q), 9,15 (IH, s), 9,23 (IH, s).

PREPARAT 80

4-( 2- etoksi- 5- nitropiridin- 3- ilkarboksamido)- 2-( 2- metoksietil) pirazol- 5- karboksamid

Mešavina kiseline iz preparata 79 (4,46 g, 21,0 mmol), pirazola iz preparata 9 (4,15 g, 19,6 mmol), 1-hiđrobenzotriazol hiđrata (3,51 g, 26,0 mmol), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (4,98 g, 26,0 mmol) i N-etildiizopropilamina (10,38 ml, 60,0 mmol) u dihlonnetanu (110 ml) mešana je 18 časova na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša razblažena đihlormetanom (100 ml); potom redom ispirana vodom (70 ml), 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (70 ml) i slanim rastvorom (70 ml), potom sušena (Na2S04) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Preostala žuta čvrsta supstanca prečišćena je hromatografijom na stubu, na silikagelu, isprana dihlormetanom:metanoloin (95:5). Proizvod je rekristalisan iz etilacetata da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bledožuta kristalna čvrsta supstanca, 3,96.

'H NMR (CDC13, 400 MHz) 8: 1,21 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,94 (211, q), 3,35 (3H, s), 3,80 (2H, t), 4,27 (2H, t), 4,83 (211, q), 5,29 (IH, br s), 6,62 (IH, m), 9,15 (IH, d). 9,32 (IH, d), 10,51 (IH, br s).

LRMS: m/z 407,5 (M i 1)'

Analitički nađeno: C, 50,21; H, 5,39; N, 20,66. Ci7H22N606zahteva C, 50,24; H, 5,46; N, 20,68%.

PREPARAT 81

4-( 5- amino- 2- etoksipiridin- 3- ilkarboksamido)- 3- etil- 2-

( 2- metoksietil) pirazol- 5- karboksamid

Smeša nitro jedinjenja iz preparata 80 (3,86 g, 9,50 mmol) i 10% paladijuma na drvenom uglju (200 mg) u dihlormetanu (75 ml) i etanolu (25 ml) hidrogenovana je na 3,5 bar i na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Smeša je razblažena dihlormetanom i filtrirana kroz Solkafloc®, a filtrat je isparen pod sniženim pritiskom da bi dao nazivno jedinjenje, 3,63 g.

'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 1,06 (3H, t), 1,37 (3H, t), 2,75 (2H, q), 3,23 (3H, s), 3,72 (2H, t), 4,24 (2H, t), 4,39 (2H, q), 5,02 (2H, br s), 7,25 (IH, br s), 7,37 (IH, br s), 7,70 (2H,m), 10,33 (IH, s).

LRMS: m/z 377,2 (M+l)<+>

PREPARAT 82

5-( 5- amino- 2- etoksipiridin- 3- il)- 3- etil- 2-( 2- metoksietiPpirazol-2, 6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidinon

Mešavina amina iz preparata 81 (2,53 g, 6,72 mmol) i kalijum bis(trimetilsilil)amiđa (5,56, 27,9 mmol) u etanolu (50 ml) grejana je u hermetički zatvorenom sudu 8 časova na 120°C. Ohlađena je reagujuća smeša isparena pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, ispran gradijentom etilacetata:etanola (100:0 do 96:4) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 1,96 g.

<;>HNMR(CDC1,,400 MHz) 5: 1,40 (3H, t), 1,51 (311, t). 3.06(211, q), 3,30 (3H, s), 3,57 (2H, br s). 3,90 (2H, t), 4,45 (2H, t), 4.55 (2H, q), 7,77 (IH, đ), 8,18 (IH, d), 10,03 (IH, brs).^r.™^ ~ LRMS: m/z 359,1 (M?l)' __:- J - -_ ~f

PREPARAT 83

2- ciklobutil- 4-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3-3- etilpirazol- 5- karboksamid

Cezijum karbonat (2,7 g, 8,31 mmol) je dodan rastvoru jedinjenja iz preparata 34 (1,8 g, 3,76 mmol) u N,N-dimetilformamidu (40 ml), potom je dodan ciklobutil bromid (388 ul, 4,13 mmol) pa je reagujuća smeša mešana 3 dana na 60°C. Ohlađen je rastvor podeljen između etilacetata i rastvora natrijum bikarbonata a slojevi su razdvojeni. Vodena je faza ekstrahovana etilacetatom (3x), kombinovani su organski rastvori sušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Dobijena je žuta čvrsta supstanca triturisana etrom da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bledožuti prah, 762 mg.

'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 1,00 (3H,t), 1,20 (3H, t), 1,57 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,40 (4H, m), 2,52 (4H, m), 2,70 (2H, m), 2,82 (2H, q), 3,08 (4H, m), 4,78 (3H, m), 5,24 (IH, brs), 6,75 (IH, br s), 8,62 (IH, s), 8,81 (IH, s), 10,50 (IH, s).

PREPARATI 84 do 88

Jedinjenja sledeće opšte strukture:

pripremljena su od jedinjenja iz preparata 34 i odgovarajućeg sredstva za alkilovanje, a prema postupku sličnom onom koji je opisan u preparatu 83. PREPARAT 89 4-[ 2- etoksi- 5-( 4- etiIpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- ilkarboksamid 3- etil- 2-[( 1RV1 - metil- 2- metoksietil] pirazol- 54carboksamid

Cezijum karbonat (3,00 g, 9,20 mmol) je dodan rastvoru jedinjenja iz preparata 34 (2,0 g, 4,17 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 ml), pa je smeša mešana 30 minuta, potom je doda ciklobutil bromig (388 ul, 4,13 mmol) pa je reagujuća smeša mešana 3 dana na 60°C. Dodan je mesilat iz preparata 78 (0,77 g, 4,58 mmol) i reagujuća je smeša mešana 8 časova na 60°C. Ohlađena je smeša podeljena između etilacetata i vode, a pH je podešeno na 8 pomoću čvrstog ugljendioksida. Slojevi su razdvojeni a vodena je faza ekstrahovana etilacetatom (2x). Kombinovani su organski rastvori sušeni (MgS04) i ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov je ptroizvod prečišćen hromatografijom na stubu, na silikagelu, ispran gradijentom metanola:dihlormetana (1:99 do 8:92) da bi se dobilo nazivno jedinjenje, 300 mg.

'H NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 1,02 (3H, t), 1,23 (3H, t), 1,48 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,52 (4H, m), 2,90 (2H, m), 3,08 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,60 (IH, m), 3,78 (IH, m), 4,56 (IH, m), 4,78 (2H, q), 5,30 (III, br s), 6,66 (IH, br s), 8,63 (IH, d), 8,82 (IH, d), 10,48 (IH, s).

LRMS: m/z 552,3 (M+l)<+>

PREPARAT 90

4-[ 2- etoksi- 5-( 4- etilpiperazin- l- ilsulfonil) piridin- 3- ilkarboksamido]-3- etil- 2- f( 1S)- 1 - metil- 2- metoksietinpirazol- 5- karboksamid

Nazivno je jedinjenje dobijeno u vidu ulja, prinos 52%, od jedinjenja iz preparata 34 i mesilata iz preparata 77, a prema proceduri opisanoj u preparatu 89.

'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 1,00 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,48 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,90 (2H, m), 3,08 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,61 (IH, m), 3,78 (IH, m), 4,56 (IH, m), 4,78 (2H, q), 5,25 (IH, br s), 6,66 (IH, br s), 8,63 (IH, d), 8,82 (IH, d), 10,48 (IH, s).

LRMS: m/z 552,4 (MH)+

PREPARATI 91 do 94 ■ '■' jedinjenja slcdcće opšte strukture: -i • pripremljena su od jedinjenja iz preparata 35 u odgovarajućeg sredstva za alkilovanje, a po postupku koji je opisan u preparatu 83.

PREPARAT 95 2- etoksi- 5-( 4- etil- l- piperazinsulfonil) nikotinska kiselina (a) 2-hidroksi-5-sulfonikotinska kiselina : — ? . 2-hidroksinikotinska kiselina (25 kg, 194,2 mol) đodavana je po dolovima 30% oleumu (58,1 kg), tokom 1 časa i na 50°C. To je izazvalo porast temperature na 82°C. Reagujuća je smeša potom zagrejana na 140°C. Posle držanja na toj temperaturi u toku sledećih 12 časova, sadržaj reaktora je ohlađen na 15°C i fdtriran. Filtarski je ' kolač ponovo rastvoren acetonom (33 kg) na sobnoj temperaturi, filtriran i osušen da hi dao nazivnojedinjenje u vidu čvrste bele supstance (35,3 kg, 83%). Razlaže se na 273°C. 8 (DMSOd6): 7,93 (IH, d), 8,42 (IH, d). m/z (Nađeno: 220 [M+H]<+>, 100%. C6H6N06S zahteva 220,17).

( b^ Etil 2- hidroksi- 5- sulfonikotinoat

2-hidroksi-5-sulfonikotinska kiselina (500 g, 2,28 mol) rastvorena je u etanolu (2,5 L) uz mešanje i grejanje na 80°C. Posle 30 minuta 0,5 L rastvarača je isparilo, paje zamenjeno svežim etanolom (0,5 L) i opet vraćeno na 80°C. Posle sledećih 60 min isparilo je još 1,0 L rastvarača, zamenjeno sa svežim etanolom (1,0 L) i opet vraćeno na 80°C. Posle sledećih 60 minuta isparilo je 1,0 1 rastvarača, reagujuća je smeša ohlađena na 22°C i mešana 16 časova. Istaložen proizvod je fdtriran, ispran etanolom (0,5 L) i sušen na 50°C u vakuumu da bi se dobilo nazivno jedinjenje (416 g, 74%) u vidu bele čvrste supstance. Razlaže se na 237°C. 8 (DMSOd6): 1,25 (3H, t), 4,19 (2H, q), 7,66 (IH, d), 8,13 (IH, d). m/z (Nađeno: 248 [M+H]<+>, 100%. C8H10NO6S zahteva 248,22).

( c) Etil 2- hlor- 5- hlorsulfonikotinoat

Etil 2-hidroksi-5-sulfonikotinoat (24,7 g, 0,1 mol) sipanje u tionil hlorid (238 g, 2,0 mol) i dimetilformamid (1,0 L) uz mešanje. Reagujuća je smeša potom grejana 2,5 časa na temperaturi refluksovanja. Gro tionil horida uklonjeno je u vakuumu dok je preostali tionil hlorid uklonjen jednim toluenskim azeotropom da bi se dobilo sirovo nazivno jedinjenje (20,7 g, 108%) u vidu žutog ulja. 8 (DMSOdA): 1,46 (3H, t), 4,50 (2H, q), 8,72 (IH, d), 9,02 (IH, d).

Neposredno je preneto u sledeći stepen.

( d) Etil 2- hlor- 5-( 4- etil- piperazinilsulfonil) nikotinoat

Sirov etil 2-hlor-5-hlorsulfonikotinoat (30,7 g, 0,1 mol pretpostavljen) rastvoren je u etilacetatu (150 mL) uz mešanje a potom ohlađen na ledu. Njemu je dodan rastvor N-etilpiperazina (11,4 g, 0,1 mol) i trietilamina (22,e g, 0,22 mol) u etilacetatu (50 mL), pažljivo u toku 30 minuta, održavajući unutrašnju temperaturu ispod 10°C. Kada je dodavanje završeno reagujuća je smeša zagrejana na 22°C i mešana 1 čas. Čvrsta je materija isfiltrirana a preostali je filtrat koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo sirovo nazivno jedinjenje (37,1 g, 103%) u vidu sirove žute smole. 8 (DMSOd6): 1,10 (3H, t), 1,42 (3H, m), 2,50 (2H, m), 2,60 (4H, m), 3,19 (4H, m), 4,43 (2H, q), 8,40 (IH, d), 8,80 (IH, d). m/z (Nađeno: 362 [M+H]+, 100%. C,4H21C1N304S zahteva 362,85).

( e) Etil 2- etoksi- 5-( 4- etil- l- piperazinilsulfonil) nikotinoat

Rastvor etil 2-hlor-5-(4-etil-piperazinilsulfonil)nikotinoata (36,1 g, 0,1 mol) u etanolu (189 mL) ohlađen je uz mešanje na 10°C. Dodan je natrijum etoksid (10,2 g, 0,15 mol), po delovima uz održavanje temperature ispod 20°C. Reagujuća je smeša mešana

18 časova na'sobnoj temperaturi. Talog je isfiltriran a filtratu je dodana voda (180

mL). Filtrat je potom grejan 1 čas na 40°C. Potom je etanom (180 mL) isparen na atmosferskom pritisku a preostali vodeni rastvor je pušten da se ohladi na sobnu temperaturu, Nataložcni proizvod je potom isfiltriran, ispran vodom i sušen pod vakuumom na 50°C da bi se dobilo nazivno jedinjenje (12,6 g, 34%) u vidu svetlomrke čvrste supstance. T.t. 66-68°C. 5 (DMSOd6): 1,04 (3H, t), 1,39 (3H, m), 1,45 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,52 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,38 (2H, q), 2,57 (2H, q), 8,38 (IH, d), 8,61 (IH, d). m/z (Nađeno: 372 [M+H]<+>, 100%. Ci6H26N305S zahteva 372.46). i -

( f) 2- etoksi- 5-( 4- etil- l- piperazinilsulfonil) nikotinska kiselina

Etil 2-etoksi-5-(4-etil-l-piperazinilsulfonil)nikotinoat (10,2 g, 0,0275 mol) rastvorena je u toluenu (50 mL) pa je tom rastvoru doda rastvor natrijum hidroksida (1,1 g, 0,0275 mol) u vodi (20 mL). Ova je dvofazna smeša ptom intenzivno mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Vodena je faza izdvojena i podešena na pH=5,6 doadministracijom koncentrovane hlorovodonične kiseline. Istaloženi je proizvod pomešan sa ledom i hlađen 15 minuta, filtriran, ispran vodom i sušen pod vakuumom na 50°C da bi se dobilo nazivno jedinjenje ko beličasta čvrsta supstanca. T.t. 206-207°C. 5 (DMSOd6): 1,25 (3H, t), 1,39 (3H, m), 2,82 (4H, q), 3,08 (4H, m), 3,25 (4H, m), 4,50 (2H, q), 8,25 (IH, d), 8,56 (IH, d). m/z (Nađeno: 344 [M+H]<+>, 100%. C14H22N3O5S zahteva 344,38).

Ovaj je stepen 95(f) već ranije prikazan u preparatu 23 iz PCT/IB99/00519 (ovde uključen kao literatura) a dobijen je prinos 88%>.

PREPARAT 96

N-[ 3- karbamoil- 5- etil- l-( 2- metoksietil)- lH- pirazol- 4- il]- 2- etoksi- 5-( 4- etil- l-piperazinil sulfonil) nikotinamid

( a) Etil 3- etil- lH- pirazol- 5- karboksilat

Mešanom rastvoru 2,2-dimetoksibutana (10 g, 84,7 mmol) u CH2Cl2(50 mL) u atmosferi azota, na 0°C dodan je piridin (13,7 mL, 169,5 mmol). Reagujuća je smeša održavana na 0°C pa je dodan rastvor trihloracetil hlorida (18,9 mL, 169,5 mmol) u CH2CI2(35 mL), u toku 1 časa uz konstantno mešanje. Žuto-narandžast rastvor počinje da, kako se reakcija odvija, ispušta beli čvrst talog. Reagujuća se smeša pusti da se zagreje na sobnu temperaturu tokom 20 časova. Reagujuća se smeša razredila etanolom (150 mL) i ponovo ohladila na 0°C pre reagovanja sa hidrazin hidratom (8,2 mL, 169,5 mmol) rastvorenim u etanolu (35 mL) a u trajanju od 30 min. Reagujuća je smeša zagrejana na 50°C i rastvarač je isparen na atmosferskom pritisku. Temperatura je podizana sve dok temperatura smeše nije dostigla 78°C. Temperatura refluksovanja je održavana sledeća dva časa pre hlađenja na sobnu temperaturu. Reagujuća je smeša razblažena vodom (250 mL) i etanol je uklonjen isparavanjem na sniženom pritisku. Dobijena je smeša ekstrahovana sa CHiCL (3 x 2 200 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (MgS04). filtrirani i ispareni pod sniženim pritiskom da bi se

dobilo nazivno jedinjenje u vidu mrkog ulja, 12,05 g, 85%.

lH NMR (300 MHz, CDCU) : 8- 1,20 (311, t), 1,28 (3H, t), 2,67 (4H, q), 4.29 (211. q), 6,55 (IH, s), 12,56 (IH. s). 7^J-;^ =— 77:'.." 77~"~ Z™"'1LRMS m/z =167,1 [M+H]<+>, C8H,2N202zahteva 168,2.

( b) Etil 3- etil- lH- pirazol- 5- karboksilna kiselina

Vodeni je rastvor natrijum hidroksida (10M; 100 ml, 1,0 mol) dodan ukapavanjem u mešanu suspenziju nazivnog jedinjenja preparata 96(a) (66,0 g, 0,39 mol) u metanolu i dobijeni je rastvor grejan 4 časa na zemperaturi refluksovanja. Hladna je reagujuća smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom na oko 200 ml, razblažena vodom (200 ml) i je smeša isprana toluenom (3x100 ml). Dobijena je vodena faza okiseljena koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom na pH 4 a beli je talog sakupljen i sušen u vakuumu da bi se dobilo nazivno jedinjenje (34,1 g). S (DMSOdft): 1,13 (3H, t), 2,56 (2H, q), 6,42 (IH, s).

( c) 4- nitro- 3- n- propil- lH- pirazol- 5- karboksilna kiselina

Pušljiva sumporna kiselina (17,8 ml) dodavana je ukapavanjem u mešanu, ledom hlađenu pušljivu azotnu kiselinu (16,0 ml), dobijem je rastvor grejan na 50°C, a zatim je 3-n-propil-lH-pirazol-5-karboksilna kiselina (Chem. Pharm. Buli., 1984, 32, 1568;

16,4 g, 0,106 mol) tokom 30 minuta dodavana po delovima, dok je temperatura reakcije održavana ispod 60°C. Dobijen je rastvor grejan 18 časova na 60°C, pušten da se ohladi, pa je zatim sipan na led. Sakuplje je belo talog, ispran vodom i sušen u vakuumu da bi se dobilo nazivno jedinjenje (15,4 g), t.t. 170-172°C. Nađeno: C, 42,35; H, 4,56; N, 21,07. C7H9N304zahteva C, 42,21; H, 4,55; N, 21,10%. 8 (DMSOd6): 0,90 (3H, t), 1,64 (2H, m), 2,83 (2H, m), 14,00 (IH, s).

( d) 3- etil- 4- nitro- lH- pirazol- 5- karboksilna kiselina

Dobijeno od nazivnog jedinjenja preparata 96(b), analogno procesu iz preparata 96(c). u vidu mrke čvrste supstance (64%). 8 (DMSOd6): 1,18 (3H, t), 2,84 (2H, m), 13,72 (IH, s).

( e) 4- nitro- 3- n- propil- lH- pirazol- 5- karboksamid

Rastvor nazivnog jedinjenja iz preparata 96(c) (15,4 g, 0,077 mol) u tionil hloridu (75 ml) grejan je 3 časa na temperaturi refluksovanja pa je potom hladna reagujuća smeša isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je azeotropski obrađen tetrahidrofuranom (2x50 ml) a potom redom suspendovan u tetrahidrofuranu (50 ml), pa je mešana suspenzija hlađena na ledu i obraćivana 1 čas gasovitim amonijakom. Dodana je voda

(50 ml) i dobijena je smeša isparena pod sniženim pritiskom da bi se dobila čvrsta

supstanca koja je, posle triturisanja sa vodom i sušenja u vakuumu, dala nazivno " jedinjenje (14,3 g), t.t. 197-199°C. Nađeno: C, 42.35; H, 5,07; N, 28;38. C7H,nN40, _ =; zahteva C, 42,42; H, 5,09; N, 28,27%. 5 (DMSOđ,,): 0,90 (3H, t), 1,68 (2H, m), 2,86

(2H,t),7,68(lH,s),8,00(lH,s).

( f) 3- etil- 4- nitro- lII- pirazol- 5- karboksamid

Dobijeno od nazivnog jedinjenja iz preparata 96(d), analogno preparatu 96(e)m kao bela čvrsta supstanca (90%). 5 (DMSOd6): 1,17 (3H, t), 2,87 (2H, m), 7,40 (IH, s), 7,60 (IH, s), 7,90 (IH, s). LRMS: m/z 185 (M+l)<+>( g)( i) 5- etil- 1 -( 2- metoksietil)- 4- nitro- 1 H- pirazol- 3- karboksamid

Mešavina 3-etil-4-nitro-l H-pirazol-5-karboksamida (2,5 kg, 13,6 mol), natrijum karbonata (1,8 kg, 17,0 mol) i 2-brometil metil etra (1,98 kg, 14,2 mol) u THF (22,5 L) i vodi (2,5 L) grejana je na temperaturi refluksovanja i mešana 20 časova. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu pa se dodani CH2CI2(67,5 L) i voda (22,5 L). Dobijeni su organski i vodeni slojevi razdvojeni. Vodena je faza ekstrahovana sa CH2C12i kombinovani je organski rastvor destilisan na atmosferskom pritiskom i zamenjen etil acetatom (33 L) do krajnje zapremine od 17 L. Hladna je smeša granulisana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa, filtrirana i isprana etilacetatom (2,5 L). To je dalo 5-etil-l-(2-metoksietiI)-4-nitro-lH-pirazol-3-karboksamid kao belo kristalnu čvrstu supstancu, 2,10 kg, 57%. T.t. 140°C. Nađeno: C, 44,46; H, 5,79; N, 23,01. C9HUN4O4zahteva C, 44,63; H, 5,79; N, 23,14%.

5 (DMSOd6): 1,18 (3H, t), 2,98 (2H, q), 3,22 (3H, s), 3,77 (2H, t), 4,28 (2H, q), 6,03

(IH, s), 7,36 (IH, s).

LRMS: m/z 243 (M+l)+

( g)( ii) 5- etil- l-( 2- metoksietil)- 4- nitro- lH- pirazol-3-kar boksamid

Smeša 3-etil-4-nitro-lH-pirazol-5-karboksamida (25 g, 0,136 mol), natrijum karbonata (18 g, 0,17 mol) i natrijum jodida (20,4 g, 0, 136mol) suspendovana je u etil metil ketonu (125 mL) na sobnoj temperaturi. Dodan je 2-brometil metil estar (12,8 mL, 0,142 Mol) pa je smeša grejana na temperaturi refluksovanja i mešana tokom 70 časova. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i dodaje voda (250 mL). Dobijeni je rastvor zagrejan do temperature refluksovanja i držan je na njoj 30 minuta pre hlađenja na sobnu temperaturu. Dobijeni je talog 3 časa granulisan na sobnoj temperaturi, filtriran i sušen u vakuumu da bi se dobio 5-etil-l-(2-metoksietil)-4-nitro-1H^ kristalna supstanca, - 24,3 g,; 74%. Podaci

isti kao i za pirmer (b)(i).

(h) 4-amino-5-ctil-l-(2-metoksieti})-l H-pirazol-3-karhoksamid

Mešavina 5-etil-l-(2-metoksietil)-4-nitro-lH-pirazol-34carboksamida (20 g, 82,6 mol) i 5%Pd/C (1 g) u metanolu (200 mL) i držani pod 3,5 bar i 25°C u hermetički zatvorenom sudu i mešani 15 časova. Na kraju reakcije smeša je filtrirana kroz arbocel a filtarski je kolač ispran metanolom. Metanolski je rastvor destilovan na atmosferskom pritisku dopunjen je etil acetatom do krajnje zapremine od 100 mL. Ohlađena je smeša granulisana 2 časa na sobnoj temperaturi, filtrirana i isprana etilacetatom (20 mL) da bi se dobio 4-amino-5-etil-l-(2-metoksietil)-lH-pirazol-3-karboksamid kao bela kristalna čvesta materija, 15 g, 88%. T.t. = 131°C. Nađeno: C, 50,75; H, 7,62; N, 26,38. C9H18N402zahteva C, 50,94; H, 7,55; N, 26,42%.

8 (DMSOd6): 1,20 (3H, t), 2,63 (2H, q), 3,22 (3H, s), 3,74 (2H, t), 3,95 (2H, s), 4,15

(2H,t), 5,27 (IH, s), 6,59 (IH, s).

LRMS: m/z 213 (M+l)+

( i) N- r3- karbamoil- 5- etil- l-( 2- metoksietil)- lH- pirazol- 4- il]- 2- etoksi- 5-( 4- etil- 1 -

piperazinil sulfonil) nikotinamid

2-etoksi-5-(4-etil-l-piperazinilsulfonil)nikotinska kiselina (2,31 kg, 6,73 mol) suspendovana je u etil acetatu (16,2 L) i dodan je 1,1-karbonildiimidazol (1,09 kg, 6,73 mol) na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša grejana 40 minuta na 40°C pa je potom reagujuća smeša mešana sledećih 40 minuta na temperaturi refluksovanja. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, ohlađenoj smeši je dodan 4-amino-5-etil-l-(2-metoksietil)-lH-pirazol-3-karboksamid (1,5 kg, 7,06 mol), pa je reagujuća smeša mešana sledećih 15 časova na temperaturi refluksovanja. Smeša je ohlađena, filtrirana a filtarski je kolač ispran sa 90% vode / 10%. etilacetata, (2 mL/g) da bi se dobio N-[3-karbamoil-5-etil-1 -(2-metoksietil)-l H-pirazol-4-il]-2-etoksi-5-(4-etil-1 -piperazinil sulfonil) nikotinamid u vidu beličaste kristalne čvrste supstance, 3,16 kg, 88%. T.t. = 156°C.

Nađeno; C, 51,33; H,;6,56; N, 18,36. C23Hi35N706S zahteva C, 51,40; H, 6,53; N, 18,25%. _ _

6(DMŠOđ6): 1,04~(3JI. t), 1,22 (311, t), 1.60 (3H. s), 2,44 (2H, q), 2,54 (4H. m),- 2,96 (211 q), 3,12 j(4H, m), 3,36 (311, s), 3,81 (211. t), 1,27 (211, t), 4,80 (2H. q), 5,35 (IH,

s), 6,68 (IH, s), 8,66 (IH, d), 8,86 (IH, d), 10,51 (IH, s).

LRMS: m/z 539 (M+l)+

- Dodatno se mogu, u skladu sa pronalaskom, jedinjenja intermedijera (XIV) i (XB) (kako je prikazano na Šemama 2 i 3) pripremati od komercijalno dostupnih polaznih materijala (2-hidroksi nikotinska kiselina) sa boljim prinosom nego kod odgovarajućeg niza reakcija u PCT/IB99/00519. Tako, na primer, jedinjenje (XIV)

(kod koga Q i W jesu OEt) dobija se sa prinosom od 14,5% u preparatu 18 iz PCT/IB99/00519 (tj. iz niza reakcija preparata 1, 3, 5, 7 i 18) pri čemu se isto jedinjenje priprema sa prinosom od 23% u skladu sa ovim pronalaskom (videti preparat 95). Pogodnije je to što se ceo redosled, ili bar deo, niza reakcija za obrazovanje jedinjenja (XIV) i (XB) može sažeti ujedno prema ovom pronalaku da bi se obezbedio još bolji prinos. Tako se jedinjenje (XB) (kod koga X je OEt) priprema sa prinosom od 35% (videti ovde preparat 95). Pored toga, šema reakcije prema predmetnom pronalasku bezbednija je i jeftinija da se ostvari, a u slučaju sažetog procesa, takođe zahteva manje stepena (što znači i manje vremena potrebnog za izvođenje postupka).

Podrazumeva se da obrazovanje jedinjenja formula (XB) i (XIV) od (XV) predstavlja nezavisan pronalazak i poželjno se priprema od 2-hidroksinikotinske kiseline, kako je ovde prikazano. Isto tako su svi stepeni (takođe i sažeti stepen) u šemama 2 i 3 nezavisni pronalasci, iako su u jednom preporučljivom aspektu jedinjenja formula (I), (IA) i (IB) pripremljena od nikotinske kiseline u skladu sa šemama 2 i 3.

Tako je u jednom sledećem vidu pronalaska jedno jedinjenje formule (XVII) formirano reagovanjem 24iidroksinikotinske kideline ili njene soli u prisustvu SO3u rastvaraču.

Claims

1. Jedinjenje formule (I): ili njegova farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so, ili njihov farmaceutski ili veterinarski prihvatljiv solvat, naznačeno time, što R je C]do C(, alkil ili C3do C6alkenil, C3doC(,cikloalkil ili C4doC(,cikloalkenil gde data alkil grupa može biti razgranata ili prava i pri čemu kada R<1>je Cido C3alkil data alkil grupa je supstituisana sa; i kada R<l>je C4do C(, alkil, C3do C? alkenil ili C3doC$cikIoalkil,date alkil, alkenil ili cikloalkil grupe su po izboru supstituisane sa; jednim ili više supstituenata odabranim od: hidroksi, C[do C4alkoksi, C3do Q, cikloalkil, fenil sustituisan sa jednim ili više supstituenata biranih od Cido C3alkila, Cido C4alkoksi, C, do C4haloalkila, C, do C4haloalkoksi, halo, CN, N02, NHR11, NHCOR<12>, NHS02R<12>, S02R<12>, S02NHR", COR<!!>ili C02R<n>, gde date haloalkil i haloalkoksi grupe sadrže jedan ili više haloatoma; NR<7>R<8>, CONR<7>R<8>ili NR<7>COR<n>, pri čemu su R<7>i R<8>svaki nezavisno odabrani od H, Cido C4alkila, C2do C4alkenila, C02R<9>ili S02R<9>i pri čemu su date alkil ili, alkenil grupe po izboru supstituisane sa Cido C4haloalkilom ili Q do C4haloalkoksi, Het<1>, Het<2>ili Het<3>, ili R1 je Het<4>ili fenil, pri čemu je fenil grupa po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata biranih od Cido C4alkila, C3do C4alkenila, Cido C4alkoksi, halo, CN, CF3, OCF3, N02, NHR", NHCOR<12>, NHS02R<12>, S02R<12>, S02NHR<n>, COR<11>, C02R<n>, R2 je Cido C6alkil, C3do C6alkenil ili (CH2)n(C3do C6cikloalkil) pri čemu nje 0, 1 ili 2, R13jeOR3 ili NR5R6, R<3>je Cido Cćalkil po izboru supstituisan sa jednim ili dva supstituenta odabrana od C3do Cscikloalkila, hidroksi, Cido C4alkoksi, benzilokosi, NR R , fenila, Het , Her, Het<3>ili Het<4>, pri čemu CidoC(,alkil i Ci do C4alkoksi grupe mogu biti završene haloalkil grupom kao što je CF3i pri čemu C3-C5cikloalkil grupa može biti po izboru supstituisana sa C1-C4alkilom, hidroksi ili halo, C3do C6cikloalkilom; Het<1>, Het<2>, Het<3>ili Het<4>, R<4>je piperazin-l-ilsulfonil grupa koja ima supstituent R<10>na položaju -4piperazinil grupe, pri čemu je piperazinil grupa po izboru supstituisana sa jednom ili dve Cido C4alkil grupe i po izboru je u obliku svog 4-N-oksida. R<5>i R<6>su birani svaki nezavisno od II i Cido C4alkila po izboru supstituisani sa C3do C5cikloalkilom ili Cido C4alkosi, ili zajedno sa azotom na koji su vezani formiraju azetidinil, pirolidinil, piperidinil ili morfolinil grupu, R<7>i R<8>su birani svaki nezavisno od H, Q do C4alkila, C3do C4alkenila, CC_R<9>ili S02R<9>, R<9>je Cido C4alkil po izboru supstituisan sa Cido Gjhaloalkilom, Q do C4haloalkoksi ili fenilom, pri čemu je fenil grupa po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od Cido C4alkila po izboru supstituisanih sa Cido C4haloalkilom ili C, do C4haloalkoksi, C, do C4alkoksi, halo, CN, N02, NHR<11>, NHCOR12, NHS02R12, S02R<12>, S02R<12>, S02NHR, COR11 ili C02R<n>, R10 je H, C| do C4akil, po izboru supstituisan sa jednim ili dva supstituena birana od hidroksi, NR<5>R<6>, CONR<5>R<6>, fenila po izboru supstituisanog sa Cido C4alkilom ili Cido C4alkoksi, C3doC(,alkenil ili Het<4>, R11 je H, Cido C4alkil, C3do C4alkenil, CO(C, do C4alkil) ili Cido C4haloalkil, R12 je Cido C4alkil, C3do C4alkenil, Cido C4haloalkil ili C, do C4haloalkoksi, Het<1>je N-vezana 4-, 5- ili 6-člana heterociklična grupa koja sadrži azot i koja po izboru sadrži jedan ili više sledećih heteroatoma biranih od S, N ili O, Het je C-vezana 5-člana heterociklična grupa koja sadrži O, S ili N heteroatom i koja po izboru sadrži jedan ili više heteroatoma biranih od N, O ili S. Het3 je C-vezana 6-člana heterociklična grupa koja sadrži O ili S heteroatom i koja po izboru sadrži jedan ili više heteroatoma biranih od O, S ili N, ili Het<3>je C-vezana 6-člana heterociklična grupa koja sadrži tri N heteroatoma. Het<4>je C-vezana 4-, 5- ili 6-člana heterociklična grupa koja sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma birana od S, O ili N, i gde svaka od datih Het<1>, Het<2>, Het<3>i Het<4>heterocikličnih grupa može biti zasićena, delimično nezasićena ili aromatična i pri čemu svaka od datih heterocikličnih grupa može biti po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata biranih od Cido C4alkila, C3do C4alkenila, Cido C4alkoksi, halo, CF3, C02R<n>, COR<11>, S02R<12>, NHR ili NHCOR i/ili što je ma koja od pomenutih heterocikličnih grupa benzo-kondenzovana, pod uslovom da (a) kada R<1>je Cjdo C3alkil, onda Het1 nije morfolinil ili piperidinil i (b) kada R<1>je Cido C3alkil supstituisan sa fenilom tada fenil grupa nije supstituisana sa Cido C4alkoksi, CN, halo, CF3, OCF3ili Cido C4alkilom.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što R<1>je Cido C6alkil ili C3do C6alkenil pri čemu date alkil ili alkenil grupe mogu biti razgranatog ili ravnog lanca ili R<1>je C3doC(,cikloalkil ili C4doC(,cikloalkenil, i pri čemu kada R1 je Cjdo C3alkil, data alkil grupa je supstituisana sa; i kada R<1>je C4do C6alkil, C3do C6alkenil, C3do C6cikloalkil ili C4do Cf, cikloalkenil, pomenuta alkil, alkenil, cikloalkil ili cikloalkenil grupa po izboru je supstituisana sa, jednim ili više supstituenata biranih iz grupe koju čine: hidroksi, Ci do C4alkoksi, C3do C6cikloalkil, fenil supstituisan sa jednim ili više supstituenata biranih od C( do C3alkila, Cido C4alkoksi, Cido C4haloalkil ili Cido C4haloalkoksi, halo, CN, N02, NHR", NHCOR<12>, NHS02R<12>, S02R<12>, S02NHR<n>, COR1' ili CO2R<11>, pri čemu pomenute halokalkil i haloalkoksi grupe sadrže jedan ili više halo atoma, NR<7>R<8>, CONR<7>R<8>ili NR<7>COR'', Het<1>grupa koja je N-vezana 4-člana heterociklična grupa koja sadrži azot, Het<2>grupa koja je C-vezana 5-člana heterociklična grupa koja sadrži O, S ili N heteroatom i koja po izboru sadrži jedan ili više heteroatoma biranih od N, O ili S. Het<3>grupa koja je C-vezana 6-člana heterociklična grupa koja sadrži O ili S heteroatom i koja po izboru sadrži jedan ili više heteroatoma biranih od O, S, ili N ili Het<3>je C-vezana 6-člana heterociklična grupa koja sadrži tri N heteroatoma, pri čemu R<7>, R<8>, R11 i R<12>su kako su napred definisani ili R<1>je Het<4>grupa koja je C-vezana 4- ili 5-člana heterociklična grupa koja sadrži heteroatom biran od S, O ili N; Het<4>grupa koja je C-vezana 6-člana heterociklična grupa koja sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma birana od S ili O; Het<4>grupa koja je C-vezana ili 6-člana heterociklična grupa koja sadrži tri azotna heteroatoma; Het<4>grupa koja je C-vezana 6-člana heterociklična grupa koja sadrži jedan ili dva azotova heteroatoma, koja je supstituisana sa jednim ili više supstituenata biranih od Cido C4alkila, C, do C4alkoksi, C02R, S02R<12>, COR11, NHR<11>ili NHCOR<12>i po izboru sadrži još heteroatom biran od S, O ili N pri čemu svaka od datih heterocikličnih grupa Het<1>, Het<2>, Het<3>Het<4>je zasićena, delimično nezasićena ili aromatična po potrebi i pri čemu svaka od datih heterocikličnih grupa po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata biranih od C, do C4alkila, C3do C4alkenila, C, do C4alkoksi, halo, C02R<n>, S02R<12>, COR11 ili NHR<11>pri čemu R<11>je kako je ranije definisan i/ili što je ma koja od pomenutih heterocikličnih grupa benzo-kondenzovana, ili R<1>je fenil supstituisan sa jednim ili više supstituenata biranih od CF3, OCF3, S02R<1>2 ili C02R<12>, pri čemu R<12>je Ctdo C4alkil koji je po izboru supstituisan fenilom, Cido C4haloalkilom ili Cido C4haloalkoksi, pri čemu date halokalkil i haloalkoksi grupe sadrže jedan ili više halo atoma, R<2>jeC, do C6 alkil, R<l3>jeOR<3>, R<3>je Cido Cćalkil po izboru supstituisan sa jednim ili dva supstituenta birana od C3do C5cikloalkila, hidroksi, Cido C4alkoksi, benzilokosi, NR<5>R<6>, fenila, furanila, tetrahidrofuranila ili piridinila, pri čemu Cido Cealkil i C]do C4alkoksi grupe mogu biti završene haloalkil grupom kao što je CF3, ili R<3>je C3do C6cikloalkil, 1- (C,-C4alkil)piperidmil, tetrahidrofuranil ili tetrahidopiranil, R<4>je piperazin-l-ilsulfonil grupa koja ima supstituent R<10>na 4-položaju piperazinske grupe, pri čemu je piperazinska grupa po izboru supstituisana sa jednom ili dve Cido C4alkil grupe i po izboru je u obliku svog 4-N-oksida. R5 i R<6>su birani svaki nezavisno od H i Cido C4alkila po izboru supstituisani sa C3do C5cikloalkilom ili Cido C4alkosi, ili zajedno sa azotom na koji su vezani formiraju azetidinil, pirolidinil, piperidinil ili morfolinil grupu, i R<10>je H, Cido C4akil, po izboru supstituisan sa jednim ili dva supstituena birana od hidroksi, NR<5>R<6>, CONR<5>R<6>, fenila po izboru supstituisanog sa Cido C4alkilom ili Cido C4alkoksi;C3doCealkenil, Het<4>, pod uslovom da kada R<1>je C| do C3alkil supstituisan sa fenilom tada fenil grupa nije supstituisana sa Cido4alkoksi, CN, CF3, halo, OCF3ili Cido C4alkilom.

3. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što R<1>je Cido C&alkil pri čemu dati alkil može biti razgranatog ili ravnog lanca ili R<1>je C3do C6cikloalkil pri čemu kada R<1>je Cido C3alkil, data alkil grupa je supstituisana sa; i kada C<1>je C4do C6alkil ili C3do C6cikloalkil, data alkil ili cikloalkil grupa po izboru je supstituisana sa; jednim ili više supstituenata biranih iz grupe koju čine: hidroksi, Cido C2alkoksi, C3do C5cikloalkil, NR<7>R<8>, NR7CORn ili COR<11>gde su R<7>i R<8>svaki birani nezavisno od H, Cido C4alkila ili CO2R<9>gde su R<9>i R<11>kako su ranije definisani, Het<1>grupa koja je N-vezana 4-člana heterociklična grupa koja sadrži azot, Het<3>grupa koja je C-vezana 6-člana heterociklična grupa koja sadrži O ili S heteroatom i koja po izboru sadrži jedan ili više heteroatoma biranih od O, S ili N, ili Het<3>je C -vezana 6-člana heterociklična grupa koja sadrži tri N heteroatoma, ili R<1>je Het<4>grupa koja je C-vezana 4- člana heterociklična grupa koja sadrži heteroatom biran od S, O ili N, ili je R<1>Het<4>grupa koja je C-vezana 6-člana heterociklična grupa koja sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma birana od S ili O, i pri čemu svaka od datih heterocikličnih grupa Het<1>, Het<2>, Het<3>Het<4>je zasićena, delimično nezasićena ili aromatična i po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata biranih od C, do C4alkila, C, do C4alkoksi, -C02Rn, -S02R<12>, -COR<11>ili NHR<11>pri čemuR11i R<12>su kako su ranije definisani i/ili što je ma koja od pomenutih heterocikličnih grupa benzo-kondenzovana, ili R<1>je fenil supstituisan sa jednim ili više supstituenata biranih od CF3, -OCF3, -S02R<12>, -COR<1>', -C02R'', pri čemu R<11>i R12su kao što je prethodno definisano, R<2>jeC, do C6 alkil, R<13>jeOR<3>, R<3>je metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, sec-butil, i-butil ili t-butil alkil po izboru supstituisan sa jednim ili dva supstituenta birana od ciklopropila, ciklobutila, hidroksi, metoksi, etoksi, benzilokosi, fenila, benzila furan-3-ila, tetrahidrofuran-2-ilmetila, tetrahidrofuran-3-ilmetila, piridin-2-ila, piridin-3-ila ili NR?R? pn cemu su R<5>i R<6>birani svaki nezavisno od H i Cido C2akila, R<4>je piperazin-l-ilsulfonil grupa koja ima supstituent R<10>na položaju -4 piperazinil grupe, pri čemu je piperazinil grupa po izboru supstituisana sa jednom ili dve Cido C4alkil grupe i po izboru je u obliku svog 4-N-oksida, i R<10>je H, Cido C3akil, po izboru supstituisan sa jednim ili dva supstituena birana od hidroksi, NR<5>R<6>, CONR<5>R<6>, R<5>i R<6>su svaki nezavisno odabrani od H, Cido C4alkila i C3alkenila.

4. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što R<1>je -(CH2)n(C3-C5) cikloalkil gde nje 0, 1,2 ili 3, ili R<1>je metil, etil, izo-propil ili n-propil supstituisan sa jednim ili više Cido C4alkoksi supstituenata pri čemu dati alkoksi supstituent može biti direktno vezan za bilo koji C-atom unutar etil, izo-propil ili n-propil grupe; ili R<1>je C4alkil grupa birana od i-butila, n-butila, sec-butila ili t-butila po izboru supstituisanog sa jednim ili više supstituenata biranih od Cido C4alkoksi ili C3do C4cikloalkila, R<2>je d do C4alkil, R<13>je OR3<gd>e R<3>je d do C4alkil po izboru susptituisan sa jednim ili dva Cido C4alkoksi supstituenta pri čemu date Cido C4alkil i Cjdo C4alkoksi grupe mogu po izboru biti završene haloalkil grupom kao što je CF3, R<4>je piperazin-l-ilsulfonil grupa koji ima jedan supstituent, R10 na položaju-4 piperazinil grupe i po izboru u obliku svog 4-N-oksida, i R10 je metil ili etil.

5. Jedinjenje prema zahtevu 4, opšte formule (IA) ili (IB): gde R<1>je -(CH2)n(C3-C4) cikloalkil gde nje 1 ili 2, ili R<1>je -(CH2)n(C3-C5) cikloalkil gde n je 0, ili R1 je -(CH2)n(Cs) cikloalkil gde n je 1; ili R1 je metil, etil, izo-propil ili n-propil supstituisan sa metoksi, etoksi, n-propoksi ili i-propoksi gde dati alkoksi supstituent može biti direktno vezan za bilo koji C-atom unutar etil, izo-propil ili n-propil grupa, ili R<1>je i-butil, n-butil, sec-butil ih t-butil, R" je C2do C4alkil, R<13>je OR<3>gde R<3>alkil grupa je metil, etil, n-propil, i-propil, i-butil, n-butil, sec-butil ili t-butil po izboru susptituisan sa jednim ili dva metoksi, etoksi, n-propoksi ili i-propoksi supstituenta, i R4 je 4-metil ili 4-etilpiperazin-l-ilsulfonil grupa.

6. Jedinjenje prema zahtevu 5, opšte formule (IB): gde R<1>je -(CH2)n(C3-C4) cikloalkil gde nje 1 ili 2, ili R<1>je -(CH2)n(C3-C5) cikloalkil gde nje 0, ili R<1>je -(CH2)n(Cs) cikloalkil gde nje 1; ili R<1>je metil, etil, izo-propil ili n-propil supstituisan sa metoksi, etoksi, n-propoksi ili i-propoksi pri čemu dati alkoksi supstituent može biti direktno vezan za bilo koji C-atom unutar etil, izo-propil ili n-propil grupe, ili R<1>je i-butil, n-butil, sec-butil ili t-butil, R<2>je C2do C4alkil, R<13>je OR<3>gde R<3>alkil grupa je metil, etil, n-propil, i-propil, i-butil, n-butil, sec-butil ili t-butil po izboru susptituisan sa jednim ili dva metoksi, etoksi, n-propoksi ili i-propoksi supstituenata, a R<4>je 4-metil ili 4-etilpiperazin-l-ilsulfonil grupa.

7. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1 do 4, odabrano od: 5-[2-Etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-[2-metoksietil]-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piirmidin-7-on, 5-[2-Etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoksietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 5-[2-Etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-[2-metoksietil]-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 2-(sec-Butil)-5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 2-(iso-Butil)-5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-iIsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dih 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 2-(Ciklpropilmetil)-5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfoinl)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 2-(Ciklbutilmetil)-5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 5-[2-Etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoksietil]-2,6-dihidro-7H-pirazo!o[4,3-d]pirimidin-7-on, 5-[2-Etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-mctoksi-l-metiletil]-2,6-dihidro-7H-pirazolof4,3-d]pirimidin-7-on, 5-[2-Etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-(metilamino)etil]^2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 2-(2-Dimetilaminoetil>^ 2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piirmidin-7-on, 5-[2-Etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(l -metilazetidin-3-il)-2,6-dihidro-7Hpirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 54^2-n-Butoksi-5-(4-etilpiperazin-l-iIsulfonil)piridin-3-il]-2-dimetilaminoed 2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 5-[2-Etoksi-5-(4-etiIpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(l-etilazed 2,6-dihidro-7Hpirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

2- {2-[Acetil(metil)amino]etil}-5-[5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoksipiridin-

3- il]-3-etil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirirnidin-7-on,

2- (l-Acetilazetidin-3-il)-5-[2-n-butoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin^ etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piirmidin-7-on, 5-[2-iso-Butoksi-5-(4-etilpipcrazin-l-ilsulfonil)piirdin-3-ill-2-(2-metoksietil)-^ propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[43-d]piirmidin-7-on, 54_2-n-Butoksi-5-(4-etilpiperazim^ dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on,

3- Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfoniI)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il]-2-(2-rnetoksietit)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 5-[2-n-Butoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(l-metilazetidin-3-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piirmidin-7-on, 5-[2-n-Butoksi-5-(4-etilpiperazin-141sulfonil)piridin-3-il]-3-etil^ il)-2,6-dihidro-7Hpirazolo[4,3-d]pirirnidin-7-on, 5-[2-Benziloksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3 -etil-2-( 1 -etilazetidin-3-iI)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[43-d]pirimidin-7-on, 5-[2-izo-Butoksi-5-(4-metilpiperazin-l-iIsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(^ metoksiethanol)-2,6-dihidro-7II-pirazolo[4,3-d]pirirnidin-7-on, 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsuIfonil)-2-n-propoksipiridin-3-il]-2-(2-metoks 2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 54^2-n-Butoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfomI)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-m 2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 3-Etil-54i5-(4-etilpiperazin-141sulfonil)-24zo-propoksipiridin-3-il]-2-(2-m 2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 5-[(S)-2-sek-Butoksi-5-(4-etilpiperazin-l-iIsuJfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-metoksietanol)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 5-[(R)-2-sek-Butoksi-5-(4-etilpiperazin-l-iIsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-metoksietanol)-2,6-dihidro-7H-pirazo!o[43-d]pirirnidin-7-on, 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-l -ilsulfonH)-2-{(piridin-2-il)metil}piridin-3-tI]-2-(2-metoksietiI)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[43-d]pirirnidin-7-on, 2-sek-Butil-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfoniI)-2-(2-metoksietoksi)piridin-^ 2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 2- Ciklobutilmetil-3-etil-54t5-(4-etiIpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoks 341]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-djpirirnidin-7-on, 3- Etil-5-[5-(4-etilpiperazin4-ilsulfonil)-2-(S)-(2-metoksi-l-metiletoksi)piridin 2-(2-metoksietiI)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirirnidin-7-on, 3-Etil - 5 - [ 5-(4-etilpiperazi^ 2-(2-metoksietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 5-[5-(4-Etilpiperazin-l-ilsulfo^ metoksietil)-3-npropil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[43-d]pirimidin-7-on, 5-[5-(4-Etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(R)-(2-metoksi-l-metiletoksi)piridin-3-il]-2-(2-metoksietil)-3-npropil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 5-[2-Etoksi-5-(4-etilpipcrazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-hidroksietil)-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 2-(2-Dimetilaminoetil)-54^2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piri 2,6-dihidro-7Hpirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 2-iso-Butil-3-etil-54^2-(2-metoksi 2,6-dihidro-7Hpirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 2-iso-Butil-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-2,6-dihidro-7Hpirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 2-Ciklbutilmetil-3-etil-5-[2-(2-m 341]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piirmidin-7-on, 5-[2-n-Butoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-[2-(dimetilamino)-2-oksoetil]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 5-[2-n-Butoksi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2- {2-[metil(metilsulfonil)amino]-etil}-2,6-dihidro-7H-pirazolo[43 2-CiklbutiIpropilmetil-3-etil-5-[2-(2-metoksietoksi)-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[43-d]pirimidin-7-on, 2-n-Butil-3-etil-5-[2-(2-metoksietoksi)-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfo 2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piirmidin-7-on, 54^2-n-Butoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piirmidin-7-on, 2-(2-Etoksietil)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsu^ il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piirmidin-7-on, 5-[2-Etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(3-metoksipropil^ dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 54^2-Etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(S)-(2-metoksipro 2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piirmidin-7-on, 5-[2-Etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsul^^ 2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 2-(S)-sec-Butil-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)piridim il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piriinidin-7-on, 5-[2-Etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-l-(2-metoksietil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-dJpirimidin-7-on, ili 2-(R)-sec-Butil-3-etil-54L5-(4-etilpiperaz il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili polimorfi.

8. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži jedinjenje fonnule (I), (IA) ili (IB), prema jednom od zahteva 1 do 7, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili polimorf, ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat prema jednom od prethodnih zateva, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

9. Veterinarska formulacija naznačena time, što sadrži jedinjenje formule (I), (IA) ili (IB), prema jednom od zahteva 1 do 7, ili njegovu veterinarski prihvatljivu so ili polimorf, ili vetrinarski prihvatljiv solvat prema jednom od prethodnih zahteva, zajedno sa veterinarski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

10. Upotreba jedinjenja formule (1), (IA) ili (IB), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili polimorfa, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata prema jednom od zahteva 1 do 7, za proizvodnju humanog leka za kurativno ili profdaktičko lečenje, medicinskog stanja za koje je indiciran cGMP PDE5 inhibitor.

11. Upotreba jedinjenja formule (I), (IA) ili (IB), ili njegove veterinarski prihvatljive soli ili polimorfa, ili njegovog veterinarski prihvatljivog solvata prema jednom od zahteva I do 7, za proizvodnju životinjskog leka za kurativno, paliativno ili profdaktičko lečenje, medicinskog stanja za koje je indiciran cGMP PDE5 inhibitor.

12. Upotreba jedinjenja formule (i), (IA) ili (IB), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili polimorfa, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata prema jednom od zahteva 1 do 7, za proizvodnju humanog leka za kurativno, paliativno ili profilaktičko lečenje poremećaaj erektilne funkcije kod muškaraca (MED), impotencije, ženska seksualne disfunkcije (FSD), klitoralne disfunkcije, poremećaja hipoaktivne seksualne želje kod žena, poremećaja seksualnog nadražaja kod žena, seksualnog poremećaja praćenog bolovima kod žena, poremećaja ženske orgazmičke funkcije (FSOD).

13. Upotreba jedinjenja formule (I), (IA) ili (IB), ili njegove veterinanarski prihvatljive soli ili polimorfa, ili njegovog veterinarski prihvatljivog solvata prema jednom od zahteva 1 do 7, za proizvodnju životinjskog leka za kurativno, paliativno iii profdaktičko lečenje poremećaja erektilne funkcije kod mužjaka (MED), impotencije, poremećaja seksualnih funkcija kod ženki (FSD), klitoralne disfunkcije, poremećaja hipoaktivne seksualne želje kod ženki, poremećaja seksualnog nadražaja kod ženki, seksualni poremećaja praćen bolovima kod ženki, poremećaja ženske orgazmičke funkcije (FSOD).

14. Jedinjenje fonnule (IX): gde Rp je R13 kako je definisano u zahtevu 1 ili Rp je X koji je odlazeća grupa.

15. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I): gdesu R<1>, R<2>, R<13>i R<4>kao što je definisano u zahtevu 1, koji obuhvata ciklizaciju jedinjenja formule (IX): gde Rje R<13>ili Rje ili X koji je odlazeća grupa i R<1>, R<2>, R<4>i R<13>su kao što je definisano u zahtevu 1, pri čemu je reakcija ciklizacije po izboru praćena formiranjem farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli traženog proizvoda ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljivog solvata traženog proizvoda.

16. Postupak prema zahtevu 15, naznačen time, što se reakcija ciklizacije vrši posredstvom baze, upotrebom soli alkalnog metala sterno ometanog alkohola ili amina.

17. Postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule (IX) reakcijom kuplovanja jedinjenja opšte fonnule (VII): gde R1 i R<2>su kao što je definisano za jedinjenja formule (I) u zahtevu 1 i jedinjenja formule (X): gde su R i R kako su ranije definisani zaformulu (I) u zahtevu 1.

18. Postupak prema zahtevu 17, naznačen time, što se reakcija kuplovanja izvodi kovencionalnim tehnikama formiranja amidnih veza.

19. Jedinjenja opšte formule (VII): gde R<1>i R<2>su kako su definisani za jedinjenja formule (I) u zahtevu 1.

20. Jedinjenja opšte formule (VIIB) gde R<1>je metoksietil i R2 je etil.

21. J edinj enj a opšte formul e (X): gde R<13>je OR<3>i gde R<3>je etil i R4 je etilpiperazin-l-ilsulfonil.

22. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (XB) ili njegove soli od jedinjenja formule (XIV): (a) za jedinjenje formule (XB) gde X je arilsulfoniloksi, C]-C4alkilsulfoniloksi, C1-C4perfluoroalkilsulfoniloksi, ariloksi, C1-C4perfluoroalkanoiloksi, Ci-C4alkanoikoksi, kvarternarni amonijum C1-C4alkilsulfoniloksi ili halosulfonil oksi, koji obuhvata reagovanje jedinjenja formule (XIV) gde Q i W su OH u prisustvu odgovarajućeg sredstva za sulfonovanje, arilovanje ili acilovanje X, (b) za jedinjenje formule (XB) gde X je Cl, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (XIV) gde Q je Cl a W je P pri čemu P je zaštitna grupa, sa agensom za uklanjanje zaštite, (c) za jedinjenje formule (XB) gde X je diazonijum, koji obuhvata reakciju jedinjenja fonnule (XIV) gde Q je NH2, W je OH sa azotastom kiselinom, (d) za jedinjenje formule (XB) gde X je (diarilsulfonil)amino, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (XIV) gde Q=NH2a W=OH u prisustvu odgovarajućeg agensa sa sulfonilovanje X, (e) za jedinjenje formule (XB) gde X je OR pri čemu OR je Ci- C(, alkoksi grupa, koji obuhvata reagovanje jedinjenja formule (XIV) gde W je P, gde P je zaštitna grupa i Q je primarna ili sekundarna Ci-C6alkoksi grupa sa agensom za uklanjanje zaštite.

23. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (XIV) prema zahtevu 22 od jedinjenja formule (XV) gde D je Cl ili Br i P je zaštitna grupa, (a) gde za jedinjenja fonnule (XIV) gde Q je OH i W je OH, obuhvata reakciju jedinjenja formule (XV) sa sredstvom za hidrolizovanje i po izboru još sa sredstvom za uklanjanje zaštite gde sa P nije uklonjena zaštite agensom za hidrolizovanje, (b) gde sa jedinjenja formule (XIV) gde Q je NH2i W je OH, obuhvata reakciju jedinjenja formule (XV) agensom za uvođenje amonijaka u cilju formiranja intermedijera formule (XIV) gde Q je NH2i W je P (zaštitna grupa) i reakciju datog intermedijera (XIV) sa agensom za uklanjanje zaštite, i (c) gde za jedinjenja fonnule (XIV) gde Q je OR<3>koji je C|-C6alkoksi i W je P, obuhvata reakciju jedinjenja formule (XV) u prisustvu OR<3>.

24. Postupak za dobijanje jedinjenja fonnule (XV) prema zahtevu 23, koji obuhvata reakciju jedinjenja fonnule (XVI) u prisustvu N-R<10>piperazin-l-ilsulfonila, gde R<10>je kako je definisan u zahtevu 1: gde su D i P kao što je definisano u zahtevu 23.

25. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (XVI) prema zahtevu 24, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (XX) sredstvom za hlorovanje ili bromovanje: gde P je kao što je definisan u zahtevu 24.

26. Postupak prema zahtevu 25 za dobijanje jedinjenja formule (XX) koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (XVII) u prisustvu sredstva koje će formirati zaštitnu grupu (P) na karboksilnoj kiselini:

27. Postupak prema zahtevu 26 za dobijanje jedinjenja formule (XVII) koji obuhvata reakciju 2-hidroksinikotinske kiseline ili njene soli u prisustvu SO3u rastvaraču.

28. Postupak prema zahtevu 27, naznačen time, što S03je u organskom rastvaraču, aprotičnom rastvaraču, neorganskoj kiselini ili u tečnoj karboksilnoj kiselini.

29. Postupak prema prema jednom od zahteva 22 do 28, nazznačen time, što su jedinjenja formula (XB), (XIV) i (XV): pri čemu X je CpCealkoksi grupa, Q i W su kao što su defmisani u zahtevima 22 i 23 i jedinjenja (XB) i (XIV) su dobijena prema postupcima iz zahteva 22(e) i zahtev 23(c), i jedinjenje (XV) je dobijeno prema postupku iz zahteva 24 reakcijor jedinjenja (XVI) sa N-etil piperazinom ili njegovom soli.

30. Postupak prema zahtevu 29, naznačen time, što X je OEt i jedinjenja (XB) j dobijeno reakcijom jedinjenja (XIV) sa agensom za uklanjanje zaštite, i jedinjenj (XIV) je dobijeno reakcijom jedinjenja (XV) u prisustvu OEt.

31. Postupak prema zahtevu 29 ili 30, naznačen time, što je jedinjenje (XX dobijeno reakcijom jedinjenja (XVII) ili njegove soli sa etanolom da bi se formiral zaštitna grupa, OEt.

32. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I): gde su R1, R<2>i R<4>takvi kako su definisani u zahtevu l i R<!3>je OR<3>kako je definisan u zahtevu 1, a obuhvata konverziju jedinjenja fonnule (XXX): gde X je odlazeća grupa i R<1>, R<2>i R<4>su kako su definisani u zahtevu 1, i pri čemu posle date reakcije konvertovanja po izboru sledi formiranje farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli traženog proizvoda ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljivog solvata traženog proizvoda.

33. Jedinjenje opšte formule (XXX): gde R1, R2 i R4 su kako su definisani u zahtevu 1, i X je odlazeća grupa.

34. Postupak za dobijanje jedinjenja opšte fonnule (I) od jedinjenja opšte formule (IXB) preko i) ciklizacije (IXB u XXX) praćenog pomeranjem (XXX u I), ii) ciklizacije (IXCa u XXX) praćenog pomeranjem (XXX u 1), iii) pomeranja (IXB u IXC) praćenog ciklizacijom (IXC u I), iv) pomeranja (IXCa u IXC) praćenog ciklizacijom (IXC u I) pri čemu jedinjenja (XXX) i (IXCa) imaju opšte fonnule: gde R , R , R i X su kao što je prethodno definisano i OR je alkoksi grupa koja je različita od željene OR<3>grupe koja je može zameniti na krajnjim jedinjenjima opšte fonnule (I) i pri čemu se R<3a>bira od Cido£(,alkila po izboru supstituisanog, ili v) direktnom ciklizacijom (IXB) u (I).

35. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, stoje odabrano od l-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7okso-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazin i njegove soli.

36. Jedinjenje prema zahtevu 35, naznačeno time, što je so, so sulfonske kiseline.

37. Jedinjenje prema zahtevu 36, naznačeno time, što je so odabrana od p-toluensulfonatne, benzensulfonatne, samforsulfonatne i etansulfonatne soli.