ES2232502T3 - Derivados de pirazolo(4,3-d)pirimidina. - Google Patents
Derivados de pirazolo(4,3-d)pirimidina.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): **(Fórmula)** una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, en la que R1 es alquilo C1 a C6 o alquenilo C3 a C6, cicloalquilo C3 a C6 o cicloalquenilo C4 a C6, pudiendo ser dicho grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, y en la que cuando R1 es alquilo C1 a C3, dicho grupo alquilo está sustituido con; y en la que cuando R1 es alquilo C4 a C6, alquenilo C3 a C6 o cicloalquilo C3 a C6, dicho grupo alquilo, alquenilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con; uno o más sustituyentes seleccionados entre: hidroxi; alcoxi C1 a C4; cicloalquilo C3 a C6; fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C3, alcoxi C1 a C4, haloalquilo C1 a C4, haloalcoxi C1 a C4, halo, CN, NO2, NHR11, NHCOR12, NHSO2R12, SO2R12, SO2NHR11, COR11 o CO2R11, conteniendo dichos grupos haloalquilo y haloalcoxi uno o más átomos de halo; NR7R8, CONR7R8 o NR7COR11, en los que cada uno deR7 y R8 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1 a C4, alquenilo C3 a C4, CO2R9 o SO2R9, estando dichos grupos alquilo o alquenilo opcionalmente sustituidos con haloalquilo C1 a C4 o haloalcoxi C1 a C4; Het1; Het2 o Het3; o R1 es Het4 o fenilo, estando dicho grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C4, alquenilo C3 a C4, alcoxi C1 a C4, halo, CN, CF3, OCF3, NO2, NHR11, NHCOR12, NHSO2R12, SO2R12, SO2NHR11, COR11 y CO2R11; R2 es alquilo C1 a C6, alquenilo C3 a C6 o (CH2)n(cicloalquilo C3 a C6), siendo n 0, 1 ó 2; R13 es OR3 o NR5R6; R3 es alquilo C1 a C6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo C3 a C5, hidroxi, alcoxi C1 a C4, benciloxi, NR5R6, fenilo, Het1, Het2, Het3 o Het4, pudiendo estar los grupos alquilo C1 a C6 y alcoxi C1 a C4 opcionalmente terminados por un grupo haloalquilo tal como CF3 y pudiendo estar el grupo cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido con alquiloC1-C4, hidroxi o halo.
Description
Derivados de
pirazolo[4,3-d]pirimidina.
Esta invención se refiere a una serie de
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
que inhiben las guanosina 3',5'-monofosfato cíclico
fosfodiesterasas (GPMc PDE). Más notablemente, los compuestos de la
invención son inhibidores potentes y selectivos de las guanosina
3',5'-monofosfato cíclico fosfodiesterasas de tipo 5
(GMPc PDE5) y, por lo tanto, tienen utilidad en una diversidad de
áreas terapéuticas.
Los compuestos de la invención son valiosos para
el tratamiento curativo o profiláctico de trastornos sexuales de los
mamíferos. En particular, los compuestos son valiosos en el
tratamiento de disfunciones sexuales de los mamíferos tales como la
disfunción eréctil masculina (MED), la impotencia, la disfunción
sexual femenina (FSD), la disfunción del clítoris, trastorno del
deseo sexual hipoactivo femenino, trastorno de excitación sexual
femenina, trastorno de dolor sexual femenino o disfunción orgásmica
sexual femenina (FSOD), así como la disfunción sexual debida a
lesiones de la médula espinal o la disfunción sexual inducida por un
inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) pero,
claramente, también serán útiles para el tratamiento de otras
afecciones médicas para las que está indicado un inhibidor de GMPc
PDE5 potente y selectivo. Tales afecciones incluyen el parto
prematuro, la dismenorrea, la hiperplasia prostática benigna (BPH),
la obstrucción de la vía de salida de la vejiga, la incontinencia,
la angina estable, inestable y variante (Prinzmetal), la
hipertensión, la hipertensión pulmonar, la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, la enfermedad de las arterias coronarias, la
insuficiencia cardíaca congestiva, la aterosclerosis, condiciones de
reducción de la luz de los vasos sanguíneos, por ejemplo, después de
una angioplastia coronaria transluminal percutánea
(post-PTCA), la enfermedad vascular periférica, la
apoplejía, la tolerancia inducida por nitratos, la bronquitis, el
asma alérgica, el asma crónica, la rinitis alérgica, enfermedades y
afecciones de los ojos tales como glaucoma, la neuropatía óptica, la
degeneración macular, la elevación de la presión intraocular, la
oclusión retiniana o arterial y enfermedades caracterizadas por
trastornos de la motilidad del intestino, por ejemplo, el síndrome
del intestino irritable (IBS).
Otras afecciones médicas para las que está
indicado un inhibidor de GPMc PDE5 potente y selectivo, y para las
que puede ser útil el tratamiento con compuestos de la presente
invención, incluyen pre-eclampsia, síndrome de
Kawasaki, tolerancia a nitratos, esclerosis múltiple, nefropatía
diabética, neuropatía diabética periférica, enfermedad de Alzheimer,
insuficiencia respiratoria aguda, psoriasis, necrosis de la piel,
cáncer, metástasis, calvicie, esófago de cascanueces, fisura anal,
hemorroides, vasoconstricción hipóxica, así como la estabilización
de la presión sanguínea durante la hemodiálisis.
Las afecciones particularmente preferidas
incluyen la MED y la FSD.
Los documentos WO 98/49166 y WO 99/54333 se
refieren a una serie de
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
que inhiben las guanosina 3',5'-monofosfato cíclico
fosfodiesterasas (GMPc PDE).
Así pues, la presente invención proporciona
compuestos de fórmula (I):
o una sal farmacéutica o
veterinariamente aceptable de los mismos, o un solvato farmacéutica
o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, en la
que
R^{1} es alquilo C_{1} a C_{6} o alquenilo
C_{3} a C_{6}, cicloalquilo C_{3} a C_{6} o cicloalquenilo
C_{4} a C_{6}, pudiendo ser dicho grupo alquilo de cadena lineal
o ramificada, y en la que
cuando R^{1} es alquilo C_{1} a C_{3},
dicho grupo alquilo está sustituido con;
y en la que cuando R^{1} es alquilo C_{4} a
C_{6}, alquenilo C_{3} a C_{6} o cicloalquilo C_{3} a
C_{6}, dicho grupo alquilo, alquenilo o cicloalquilo está
opcionalmente sustituido con;
uno o más sustituyentes seleccionados entre:
hidroxi;
alcoxi C_{1} a C_{4};
cicloalquilo C_{3} a C_{6};
fenilo sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a
C_{4}, haloalquilo C_{1} a C_{4}, haloalcoxi C_{1} a
C_{4}, halo, CN, NO_{2}, NHR^{11}, NHCOR^{12},
NHSO_{2}R^{12}, SO_{2}R^{12}, SO_{2}NHR^{11},
COR^{11} o CO_{2}R^{11}, conteniendo dichos grupos haloalquilo
y haloalcoxi uno o más átomos de halo;
NR^{7}R^{8}, CONR^{7}R^{8} o
NR^{7}COR^{11}, en los que cada uno de R^{7} y R^{8} se
selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1} a C_{4},
alquenilo C_{3} a C_{4}, CO_{2}R^{9} o SO_{2}R^{9},
estando dichos grupos alquilo o alquenilo opcionalmente sustituidos
con haloalquilo C_{1} a C_{4} o haloalcoxi C_{1} a
C_{4};
Het^{1};
Het^{2} o Het^{3};
o R^{1} es Het^{4} o fenilo, estando dicho
grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4}, alquenilo C_{3} a
C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, CN, CF_{3}, OCF_{3},
NO_{2}, NHR^{11}, NHCOR^{12}, NHSO_{2}R^{12},
SO_{2}R^{12}, SO_{2}NHR^{11}, COR^{11} y
CO_{2}R^{11};
R^{2} es alquilo C_{1} a C_{6}, alquenilo
C_{3} a C_{6} o (CH_{2})_{n}(cicloalquilo
C_{3} a C_{6}), siendo n 0, 1 ó 2;
R^{13} es OR^{3} o NR^{5}R^{6};
R^{3} es alquilo C_{1} a C_{6}
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
entre cicloalquilo C_{3} a C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1} a
C_{4}, benciloxi, NR^{5}R^{6}, fenilo, Het^{1}, Het^{2},
Het^{3} o Het^{4}, pudiendo estar los grupos alquilo C_{1} a
C_{6} y alcoxi C_{1} a C_{4} opcionalmente terminados por un
grupo haloalquilo tal como CF_{3} y pudiendo estar el grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{5} opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi o
halo;
cicloalquilo C_{3} a C_{6}; Het^{1},
Het^{2}, Het^{3} o Het^{4};
R^{4} es un grupo
piperazin-1-ilsulfonilo que tiene un
sustituyente R^{10} en la posición 4 del grupo piperazinilo,
estando dicho grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o
dos grupos alquilo C_{1} a C_{4} y estando opcionalmente en
forma de su 4-N-óxido;
cada uno de R^{5} y R^{6} se selecciona
independientemente entre H y alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente
sustituido con cicloalquilo C_{3} a C_{5} o alcoxi C_{1} a
C_{4} o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o
morfolinilo;
cada uno de R^{7} y R^{8} se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1} a C_{4}, alquenilo
C_{3} a C_{4}, CO_{2}R^{9} o SO_{2}R^{9};
R^{9} es alquilo C_{1} a C_{4}
opcionalmente sustituido con haloalquilo C_{1} a C_{4},
haloalcoxi C_{1} a C_{4} o fenilo, estando dicho grupo fenilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con
haloalquilo C_{1} a C_{4} o haloalcoxi C_{1} a C_{4}, alcoxi
C_{1} a C_{4}, halo, CN, NO_{2}, NHR^{11}, NHCOR^{12},
NHSO_{2}R^{12}, SO_{2}R^{12}, SO_{2}NHR^{11}, COR^{11}
o CO_{2}R^{11};
R^{10} es H; alquilo C_{1} a C_{4}
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
entre hidroxi, NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, fenilo
opcionalmente sustituido con alquilo C_{1} a C_{4} o alcoxi
C_{1} a C_{4}; alquenilo C_{3} a C_{6} o Het^{4};
R^{11} es H, alquilo C_{1} a C_{4},
alquenilo C_{3} a C_{4}, CO(alquilo C_{1} a C_{4}) o
haloalquilo C_{1} a C_{4};
R^{12} es alquilo C_{1} a C_{4}, alquenilo
C_{3} a C_{4}, haloalquilo C_{1} a C_{4} o haloalcoxi
C_{1} a C_{4};
Het^{1} es un grupo heterocíclico de 4, 5 ó 6
miembros unido por N, que contiene nitrógeno, y que contiene
opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre
S, N u O;
Het^{2} es un grupo heterocíclico de 5 miembros
unido por C que contiene un heteroátomo O, S o N, y que contiene
opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o
S;
Het^{3} es un grupo heterocíclico de 6 miembros
unido por C que contiene un heteroátomo O o S y que contiene
opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S o N, o
Het^{3} es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido por C que
contiene tres heteroátomos N;
Het^{4} es un grupo heterocíclico de 4, 5 ó 6
miembros unido por C que contiene uno, dos o tres heteroátomos
seleccionados entre S, O o N; y
pudiendo ser cualquiera de dichos grupos
heterocíclicos Het^{1}, Het^{2}, Het^{3} o Het^{4} saturado,
parcialmente insaturado o aromático y pudiendo estar cualquiera de
dichos grupos heterocíclicos opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4},
alquenilo C_{3} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo,
CF_{3}, CO_{2}R^{11}, COR^{11}, SO_{2}R^{12},
NHR^{11} o NHCOR^{12} y/o estando cualquiera de dichos grupos
heterocíclicos benzo-condensado;
con las condiciones de que (a) cuando R^{1} es
alquilo C_{1} a C_{3}, entonces Het^{1} no es morfolinilo o
piperidinilo y (b) cuando R^{1} es alquilo C_{1} a C_{3}
sustituido con fenilo, entonces dicho grupo fenilo no está
sustituido con alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, CN, CF_{3},
OCF_{3} o alquilo C_{1} a C_{4}.
Como reconocerán los especialistas en la técnica,
la fórmula general (I) puede representarse por las fórmulas
generales regio-isoméricas (IA) y (IB). Así pues, la
presente invención proporciona compuestos de fórmulas (IA) y
(IB):
en las que R^{1}, R^{2},
R^{4} y R^{13} son como se han definido
anteriormente.
En las definiciones anteriores, a menos que se
indique otra cosa, los grupos alquilo, alcoxi y alquenilo que tienen
tres o más átomos de carbono y los grupos alcanoílo que tienen
cuatro o más átomos de carbono, pueden ser de cadena lineal o de
cadena ramificada. Por ejemplo, un sustituyente alquilo C_{4}
puede estar en la forma de butilo normal
(n-butilo), iso-butilo
(i-butilo), butilo secundario
(sec-butilo) o butilo terciario
(t-butilo). El término halo incluye Cl, Br, F
y I. Haloalquilo y haloalcoxi son preferiblemente
-CF_{3} y -OCF_{3}, respectivamente. El
término aromático, como se define en este documento, significa un
sistema totalmente insaturado.
Un compuesto de fórmula (I) contiene uno o más
átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, existe en dos o más
formas estereoisoméricas. Cuando un compuesto de fórmula (I)
contiene un grupo alquenilo o alquenileno, también puede existir
isomería cis (E) y trans (Z). La presente invención incluye los
estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I) y,
cuando sea apropiado, las formas tautoméricas individuales de los
mismos, junto con mezclas de los mismos. La separación de
diastereoisómeros o isómeros cis y trans puede conseguirse por
técnicas convencionales, por ejemplo, por cristalización
fraccionada, cromatografía o H.P.L.C. de una mezcla estereoisomérica
de un compuesto de fórmula (I) o una sal adecuada o derivado del
mismo. También puede prepararse un enantiómero individual de un
compuesto de fórmula (I) a partir de un intermedio ópticamente puro
correspondiente o mediante resolución, tal como por H.P.L.C. del
correspondiente racemato usando un soporte quiral adecuado, o por
cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas
por reacción del correspondiente racemato con un ácido o base
ópticamente activos y adecuados, según sea apropiado.
Todos los estereoisómeros están incluidos dentro
del alcance de la invención.
Los compuestos de fórmulas (IA) y (IB) pueden
existir en formas tautoméricas y la invención incluye tanto las
mezclas de los mismos como los tautómeros individuales.
En la invención también se incluyen los derivados
marcados con radioisótopos de los compuestos de fórmulas (I), (IA) y
(IB), que son adecuados para estudios biológicos.
Las sales farmacéutica o veterinariamente
aceptables de los compuestos de la invención que contienen un centro
básico son, por ejemplo, sales de adición de ácidos no tóxicas
formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico,
bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, con ácidos
carboxílicos o con ácidos organo-sulfónicos. Los
ejemplos incluyen las sales HCl, HBr, HI, sulfato o bisulfato,
nitrato, fosfato o fosfato ácido, acetato, benzoato, succinato,
sacarato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato,
camsilato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y pamoato. Los compuestos de la
invención también pueden proporcionar sales metálicas farmacéutica o
veterinariamente aceptables, en particular, sales de metales
alcalinos y alcalinotérreos no tóxicas, con bases. Los ejemplos
incluyen las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio,
cinc y dietanolamina. Como revisión de las sales farmacéuticas
adecuadas véase Berge y col., J. Pharm., Sci., 66,
1-19, 1977.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la invención incluyen los hidratos de los mismos.
También se incluyen dentro del alcance del
compuesto y de las diversas sales de la invención los polimorfos de
los mismos.
Un grupo preferido de compuestos de fórmulas (I),
(IA) y (IB) es aquel en el que R^{1} es alquilo C_{1} a C_{6}
o alquenilo C_{3} a C_{6}, pudiendo ser dichos grupos alquilo o
alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada, o R^{1} es
cicloalquilo C_{3} a C_{6} o cicloalquenilo C_{4} a
C_{6}
y en el que cuando R^{1} es alquilo C_{1} a
C_{3}, dicho grupo alquilo está sustituido con; y en el que cuando
R^{1} es alquilo C_{4} a C_{6}, alquenilo C_{3} a C_{6},
cicloalquilo C_{3} a C_{6} o cicloalquenilo C_{4} a C_{6},
dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo está
opcionalmente sustituido con;
uno o más sustituyentes seleccionados entre:
hidroxi;
alcoxi C_{1} a C_{4};
cicloalquilo C_{3} a C_{4};
fenilo sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a
C_{4}, haloalquilo C_{1} a C_{4} o haloalcoxi C_{1} a
C_{4}, halo, CN, NO_{2}, NHR^{11}, NHCOR^{12},
NHSO_{2}R^{12}, SO_{2}R^{12}, SO_{2}NHR^{11},
COR^{11}, CO_{2}R^{11}, conteniendo dichos grupos haloalquilo
y haloalcoxi uno o más átomos halo;
NR^{7}R^{8}, CONR^{7}R^{8} o
NR^{7}COR^{11};
un grupo Het^{1} que es un grupo heterocíclico
de 4 miembros unido por N que contiene N;
un grupo Het^{2} que es un grupo heterocíclico
de 5 miembros unido por C que contiene un heteroátomo O, S o N y que
contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N,
O o S;
un grupo Het^{3} que es un grupo heterocíclico
de 6 miembros unido por C que contiene un heteroátomo O o S y que
contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O,
S o N, o un grupo Het^{3} que es un grupo heterocíclico de 6
miembros unido por C que contiene tres heteroátomos N;
siendo R^{7}, R^{8}, R^{11} y R^{12} como
se han definido previamente
o R^{1} es un grupo Het^{4} que es un grupo
heterocíclico de 4 o 5 miembros unido por C que contiene un
heteroátomo seleccionado entre S, O o N; un grupo Het^{4} que es
un grupo heterocíclico de 6 miembros unido por C que contiene uno,
dos o tres heteroátomos seleccionados entre S u O; un grupo
Het^{4} que es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido por C
que contiene tres heteroátomos de nitrógeno; un grupo Het^{4} que
es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido por C que contiene uno
o dos heteroátomos de nitrógeno y que está sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi
C_{1} a C_{4}, CO_{2}R^{11}, SO_{2}R^{12}, COR^{11},
NHR^{11} o NHCOR^{12} y que incluye opcionalmente un heteroátomo
adicional seleccionado entre S, O o N
siendo cualquiera de dichos grupos heterocíclicos
Het^{1}, Het^{2}, Het^{3} o Het^{4} saturado, parcialmente
insaturado o aromático, según sea apropiado, y estando cualquiera de
dichos grupos heterocíclicos opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4},
alquenilo C_{3} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo,
CO_{2}R^{11}, SO_{2}R^{12}, COR^{11} o NHR^{11}, siendo
R^{11} como se ha definido anteriormente y/o estando cualquiera de
dichos grupos heterocíclicos benzo-condensado;
o R^{1} es fenilo sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre CF_{3}, OCF_{3},
SO_{2}R^{12} o CO_{2}R^{12}, siendo R^{12} alquilo C_{1}
a C_{4} que está opcionalmente sustituido con fenilo, haloalquilo
C_{1} a C_{4} o haloalcoxi C_{1} a C_{4}, conteniendo dichos
grupos haloalquilo y haloalcoxi uno o más átomos halo;
R^{2} es alquilo C_{1} a C_{6};
R^{13} es OR^{3};
R^{3} es alquilo C_{1} a C_{6}
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre cicloalquilo C_{3} a C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1} a
C_{4}, benciloxi, NR^{5}R^{6}, fenilo, furanilo,
tetrahidrofuranilo o piridinilo, pudiendo estar dichos grupos
alquilo C_{1} a C_{6} y alcoxi C_{1} a C_{4} opcionalmente
terminados con un grupo haloalquilo tal como CF_{3}; o R^{3} es
cicloalquilo C_{3} a C_{6}, 1-(alquilo C_{1} a
C_{4})piperidinilo, tetrahidrofuranilo o
tetrahidropiranilo;
R^{4} es un grupo
piperazin-1-ilsulfonilo que tiene un
sustituyente R^{10} en la posición 4 del grupo piperazinilo,
estando dicho grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o
dos grupos alquilo C_{1} a C_{4} y estando opcionalmente en
forma de su 4-N-óxido;
cada uno de R^{5} y R^{6} se selecciona
independientemente entre H y alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente
sustituido con cicloalquilo C_{3} a C_{5} o alcoxi C_{1} a
C_{4} o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o
morfolinilo; y
R^{10} es H; alquilo C_{1} a C_{4}
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
entre hidroxi, NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, fenilo
opcionalmente sustituido con alquilo C_{1} a C_{4} o alcoxi
C_{1} a C_{4}; alquenilo C_{3} a C_{6}; o Het^{4};
con la condición de que cuando R^{1} es alquilo
C_{1} a C_{3} sustituido con fenilo, entonces dicho grupo fenilo
no está sustituido con alcoxi C_{1} a C_{4}; CN; halo; CF_{3};
OCF_{3}; o alquilo C_{1} a C_{4}.
Un grupo más preferido de compuestos de fórmulas
(I), (IA) y (IB) es aquel en el que R^{1} es alquilo C_{1} a
C_{6}, siendo dicho alquilo de cadena lineal o de cadena
ramificada, o R^{1} es cicloalquilo C_{3} a C_{6};
y en el que cuando R^{1} es alquilo C_{1} a
C_{3}, dicho grupo alquilo está sustituido con; y en el que cuando
R^{1} es alquilo C_{4} a C_{6} o cicloalquilo C_{3} a
C_{6}, dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente
sustituido con;
uno o más sustituyentes seleccionados entre:
hidroxi;
alcoxi C_{1} a C_{2};
cicloalquilo C_{3} a C_{5};
NR^{7}R^{8}, NR^{7}COR^{11} o COR^{11},
seleccionándose cada uno de R^{7} y R^{8} independientemente
entre H, alquilo C_{1} a C_{4} o CO_{2}R^{9}, siendo R^{9}
y R^{11} como se han definido previamente en este documento;
un grupo Het^{1} que es un grupo heterocíclico
de 4 miembros unido por N que contiene N;
un grupo Het^{3} que es un grupo heterocíclico
de 6 miembros unido por C que contiene un heteroátomo O o S y que
contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O,
S o N, o un grupo Het^{3} que es un grupo heterocíclico de 6
miembros unido por C que contiene tres heteroátomos N;
o R^{1} es un grupo Het^{4}, que es un grupo
heterocíclico de 4 miembros unido por C que contiene un heteroátomo
seleccionado entre S, O o N, o R^{1} es un grupo Het^{4} que es
un grupo heterocíclico de 6 miembros unido por C que contiene uno,
dos o tres heteroátomos seleccionados entre S u O
siendo cualquiera de dichos grupos heterocíclicos
Het^{1}, Het^{2}, Het^{3} o Het^{4} saturado, parcialmente
insaturado o aromático y estando opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4},
alcoxi C_{1} a C_{4}, -CO_{2}R^{11}, -SO_{2}R^{12},
-COR^{11} o NHR^{11}, siendo R^{11} y R^{12} como se han
definido anteriormente y/o estando cualquiera de dichos grupos
heterocíclicos benzo-condensado;
o R^{1} es fenilo sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre: CF_{3}, -OCF_{3},
-SO_{2}R^{12}, -COR^{11} o -CO_{2}R^{11},
siendo R^{11} y R^{12} como se han definido anteriormente en
este documento;
R^{2} es alquilo C_{1} a C_{6};
R^{13} es OR^{3};
R^{3} es el alquilo metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
i-butilo o t-butilo opcionalmente
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre
ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi,
fenilo, bencilo, furan-3-ilo,
tetrahidrofuran-2-ilmetilo,
tetrahidrofuran-3-ilmetilo,
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo o NR^{5}R^{6},
seleccionándose cada uno de R^{5} y R^{6} independientemente
entre H y alquilo C_{1} a C_{2};
R^{4} es un grupo
piperazin-1-ilsulfonilo que tiene un
sustituyente R^{10} en la posición 4 del grupo piperazinilo,
estando dicho grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o
dos grupos alquilo C_{1} a C_{4} y estando opcionalmente en
forma de su 4-N-óxido; y
R^{10} es H, alquilo C_{1} a C_{3}
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
entre hidroxi, NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, seleccionándose
cada uno de R^{5} y R^{6} independientemente entre H, alquilo
C_{1} a C_{4} y alquenilo C_{3}.
Los compuestos preferidos de la presente
invención incluyen:
5-[2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-[2-metoxietil]-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-[2-metoxietil]-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-(sec-Butil)-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-(iso-Butil)-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-(Ciclopropilmetil)-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-(Ciclobutilmetil)-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxi-1-metiletil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-(metilamino)etil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-(2-Dimetilaminoetil)-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-metilazetidin-3-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-n-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-dimetilaminoetil-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-etilazetidin-3-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-{2-[Acetil(metil)amino]etil}-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-(1-Acetilazetidin-3-il)-5-[2-n-butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-iso-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-(2-metoxietil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-n-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)
piridin-3-il]-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-n-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-metilazetidin-3-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-n-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-etilazetidin-3-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Benciloxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-etilazetidin-3-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-iso-Butoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridin-3-il]-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-n-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-iso-propoxipiridin-3-il]-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[(S)-2-sec-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[(R)-2-sec-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-{(piridin-2-il)metil}piridin-3-il]-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-sec-Butil-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-Ciclobutilmetil-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(S)-(2-metoxi-1-metiletoxi)piridin-3-il]-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(R)-(2-metoxi-1-metiletoxi)piridin-3-il]-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(S)-(2-metoxi-1-metiletoxi)piridin-3-il]-2-(2-metoxietil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(R)-(2-metoxi-1-metiletoxi)piridin-3-il]-2-(2-metoxietil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-hidroxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-(2-Dimetilaminoetil)-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-iso-Butil-3-etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]
pirimidin-7-ona,
2-iso-Butil-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-Ciclobutilmetil-3-etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-n-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-n-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-{2-[metil(metilsulfonil)amino]etil}-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-Ciclobutilpropilmetil-3-etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-n-Butil-3-etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-n-Butoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-(2-Etoxietil)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]
pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(3-metoxipropil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(S)-(2-metoxipropil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(R)-(2-metoxipropil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-(S)-sec-Butil-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]
pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-1-(2-metoxietil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-(R)-sec-Butil-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]
pirimidin-7-ona,
2-Ciclobutil-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-Ciclopentil-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-Ciclopentilmetil-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-Ciclohexil-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-(2-etoxietil)-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[(1S)-1-metil-2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[(1R)-1-metil-2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(3-metoxi-n-propil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-Ciclobutil-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-n-Butoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidinona,
3-Etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(1S)-1-metilpropil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidinona,
3-Etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(1R)-1-metilpropil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidinona,
2-n-Butil-3-etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidinona,
2-Ciclopropilmetil-3-etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidinona,
2-Ciclobutilmetil-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidro-2-furanilmetoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidinona,
3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)
piridin-3-il]-2-(2-metoxietoxi)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidinona,
5-[2-Etoxi-5-(4-iso-propilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidinona
y
5-[2-Etoxi-5-(4-n-propilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il)-3-etil-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidinona.
Un grupo aún más preferido de compuestos de
fórmulas (I), (IA) o (IB) es aquel en el que
R^{1} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}) en el que n es 0, 1, 2 ó 3; o
R^{1} es metilo, etilo,
iso-propilo o n-propilo sustituido
con uno o más sustituyentes alcoxi C_{1} a C_{4}, pudiendo estar
dicho sustituyente alcoxi unido directamente a cualquier átomo de C
de los grupos etilo, iso-propilo o
n-propilo distinto del átomo de C unido directamente
al anillo de pirazol; o
R^{1} es un grupo alquilo C_{4} seleccionado
entre i-, n-, sec- o t-butilo,
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre alcoxi C_{1} a C_{4} o cicloalquilo C_{3} a C_{4};
R^{2} es alquilo C_{1} a C_{4};
R^{13} es OR^{3}, siendo R^{3} alquilo
C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes alcoxi C_{1} a C_{4}, pudiendo estar terminados
opcionalmente dichos grupos alquilo C_{1} a C_{4} y alcoxi
C_{1} a C_{4} por un grupo haloalquilo tal como CF_{3};
R^{4} es un grupo
piperazin-1-ilsulfonilo que tiene un
solo sustituyente R^{10} en la posición 4 del grupo piperazinilo y
opcionalmente está en forma de su 4-N-óxido;
y R^{10} es metilo, etilo,
n-propilo o i-propilo.
Un grupo particularmente preferido de compuestos
de fórmulas (I), (IA) o (IB) es aquel en el que
R^{1} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}), siendo n 1 ó 2; o
R^{1} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}), siendo n 0; o
R^{1} es -ciclopentil metilo; o
R^{1} es metilo, etilo,
i-propilo o n-propilo sustituido con
metoxi, etoxi, n-propoxi o
i-propoxi, pudiendo estar dicho sustituyente alcoxi
unido directamente a cualquier átomo de C de los grupos etilo,
iso-propilo o n-propilo distinto del
átomo de C unido directamente al anillo de pirazol; o
R^{1} es i-, n-, sec- o
t-butilo;
R^{2} es alquilo C_{2} a C_{4};
R^{13} es OR^{3}, siendo el grupo alquilo
R^{3} metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, i-butilo,
n-butilo, sec-butilo o
t-butilo opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes metoxi, etoxi, n-propoxi o
i-propoxi; y R^{4} es un grupo
4-metilo, 4-etilo,
4-n-propilo o
4-i-propilpiperazin-1-ilsulfonilo.
En una realización más preferida de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (IB) en la que
R^{1} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}), siendo n 1 ó 2; o
R^{1} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}), siendo n 0; o
R^{1} es -ciclopentil metilo; o
R^{1} es metilo, etilo,
i-propilo o n-propilo sustituido con
metoxi, etoxi, n-propoxi o
i-propoxi, pudiendo estar dicho sustituyente alcoxi
unido directamente a cualquier átomo de C de los grupos etilo,
iso-propilo o n-propilo distinto del
átomo de C unido directamente al anillo de pirazol; o
R^{1} es i-, n-, sec- o
t-butilo;
R^{2} es alquilo C_{2} a C_{4}; R^{13} es
OR^{3}, siendo el grupo alquilo R^{3} metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
i-butilo, n-butilo,
sec-butilo o t-butilo; y R^{4} es
un grupo 4-metilo o
4-etilpiperazin-1-ilsulfonilo.
Los compuestos muy preferidos de acuerdo con la
presente invención incluyen:
1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina
y sales y polimorfos de la misma. La sales preferidas de la
1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina
son sales del ácido sulfónico, más preferiblemente las sales
p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, canfosulfonato
o etanosulfonato respectivamente y, especialmente, el
bencenosulfonato.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula general
(I):
o una sal farmacéutica o
veterinariamente aceptable de los mismos, o un solvato farmacéutica
o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, en la
que
- R^{1} es alquilo C_{1} a C_{6} o alquenilo C_{3} a C_{6}, cicloalquilo C_{3} a C_{6} o cicloalquenilo C_{3} a C_{6}, siendo dicho grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, en el que
- cuando R^{1} es alquilo C_{1} a C_{3}, dicho grupo alquilo está sustituido con; y cuando R^{1} es alquilo C_{4} a C_{6}, alquenilo C_{3} a C_{6} o cicloalquilo C_{3} a C_{6}, dicho grupo alquilo, alquenilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con; uno o más sustituyentes seleccionados entre: hidroxi; alcoxi C_{1} a C_{4}; cicloalquilo C_{3} a C_{6}; fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{4}, haloalquilo C_{1} a C_{4} o haloalcoxi C_{1} a C_{4}, conteniendo dichos grupos haloalquilo y haloalcoxi uno o más átomos halo, halo, CN, NO_{2}, NHR^{11}, NHSO_{2}R^{12}, SO_{2}R^{12}, SO_{2}NHR^{11}, COR^{11}, CO_{2}R^{11}, siendo R^{11} H, alquilo C_{1} a C_{4}, alquenilo C_{2} a C_{4}, alcanoílo C_{1} a C_{4}, haloalquilo C_{1} a C_{4} o haloalcoxi C_{1} a C_{4} y siendo R^{12} alquilo C_{1} a C_{4}, alquenilo C_{2} a C_{4}, alcanoílo C_{1} a C_{4}, haloalquilo C_{1} a C_{4} o haloalcoxi C_{1} a C_{4}; NR^{7}R^{8}, CONR^{7}R^{8} o NR^{7}COR^{11}, seleccionándose independientemente cada uno de R^{7} y R^{8} entre H, alquilo C_{1} a C_{4}, alquenilo C_{2} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, CO_{2}R^{9} y SO_{2}R^{9}, estando dichos grupos alquilo, alquenilo o alcoxi opcionalmente sustituidos con haloalquilo C_{1} a C_{4} o haloalcoxi C_{1} a C_{4} y siendo R^{9} alquilo C_{1} a C_{4} que está opcionalmente sustituido con fenilo, estando dicho grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con haloalquilo C_{1} a C_{4} o haloalcoxi C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, CN, NO_{2}, NHR^{11}, NHSO_{2}R^{12}, SO_{2}R^{12}, SO_{2}NHR^{11}, COR^{11} o CO_{2}R^{11}; Het^{1}; Het^{2} o Het^{3}; o R^{1} es Het^{4} o fenilo estando dicho grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4}, alquenilo C_{2} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, CN, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, NHR^{11}, NHSO_{2}R^{12}, SO_{2}R^{12}, SO_{2}NHR^{11}, COR^{11} y CO_{2}R^{11};
- R^{2} es alquilo C_{1} a C_{6}, alquenilo C_{3} a C_{6} o (CH_{2})_{n}(cicloalquilo C_{3} a C_{6}), siendo n 0, 1 ó 2;
- R^{13} es OR^{3} o NR^{5}R^{6};
- R^{3} es alquilo C_{1} a C_{6} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo C_{3} a C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1} a C_{4}, benciloxi, NR^{5}R^{6}, fenilo, Het^{1}, Het^{2}, Het^{3} o Het^{4}, pudiendo estar los grupos alquilo C_{1} a C_{6} y alcoxi C_{1} a C_{4} opcionalmente terminados con un grupo haloalquilo tal como CF_{3}; cicloalquilo C_{3} a C_{6}; Het^{1}, Het^{2}, Het^{3} o Het^{4};
- R^{4} es un grupo piperazin-1-ilsulfonilo que tiene un sustituyente R^{10} en la posición 4 del grupo piperazinilo, estando dicho grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1} a C_{4} y estando opcionalmente en forma de su 4-N-óxido;
- cada uno de R^{5} y R^{6} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3} a C_{5} o alcoxi C_{1} a C_{4} o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo;
- R^{10} es H; alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1} a C_{4} o alcoxi C_{1} a C_{4}; alquenilo C_{2} a C_{6} o Het^{4};
- Het^{1} es un grupo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros unido por N que contiene nitrógeno y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre S, N u O;
- Het^{2} es un grupo heterocíclico de 5 miembros unido por C que contiene un heteroátomo O, S o N y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S;
- Het^{3} es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido por C que contiene un heteroátomo O o S y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S o N, o Het^{3} es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido por C que contiene tres heteroátomos N;
- Het^{4} es un grupo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros unido por C que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre S, O o N; y
- pudiendo ser cualquiera de dichos grupos heterocíclicos Het^{1}, Het^{2}, Het^{3} o Het^{4} saturado, parcialmente insaturado o aromático y pudiendo estar cualquiera de dichos grupos heterocíclicos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4}, alquenilo C_{3} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, CO_{2}R^{11}, COR^{11}, SO_{2}R^{12} o NHR^{11} y/o estando cualquiera de dichos grupos heterocíclicos benzo-condensado;
con las condiciones de que (a)
cuando R^{1} es alquilo C_{1} a C_{3}, entonces Het^{1} no
es morfolinilo o piperidinilo y (b) cuando R^{1} es alquilo
C_{1} a C_{3} sustituido con fenilo, entonces dicho grupo fenilo
no está sustituido con alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, CN, CF_{3},
OCF_{3} o alquilo C_{1} a
C_{4}.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona procedimientos para la preparación de compuestos de
fórmulas (I), (IA) y (IB), sus sales farmacéutica y veterinariamente
aceptables y solvatos farmacéutica o veterinariamente aceptables de
cualquier entidad, como se ilustra más adelante. Los especialistas
en la técnica apreciarán que, dentro de algunos de los
procedimientos descritos, el orden de las etapas de síntesis
empleadas puede variarse y dependerá, entre otras cosas, de factores
tales como la naturaleza de otros grupos funcionales presentes en un
substrato particular, la disponibilidad de intermedios clave y la
estrategia de grupos protectores (si es el caso) a adoptar.
Claramente, tales factores también influirán sobre la elección de
reactivo para uso en dichas etapas de síntesis. Un ejemplo
ilustrativo de una estrategia de grupos protectores es la ruta para
obtener análogos de azetidina (Ejemplos 18, 19 y 20), el precursor
de los cuales contiene t-butoxicarbonilo (Boc) como
grupo protector de nitrógeno (preparaciones 63, 66 y 61,
respectivamente).
También se apreciará que diversas
interconversiones o transformaciones convencionales de sustituyentes
o grupos funcionales dentro de ciertos compuestos de fórmulas (I),
(IA) o (IB) proporcionarán otros compuestos de fórmulas (I), (IA) o
(IB). Los ejemplos incluyen el intercambio de alcóxido en la
posición 2 del sustituyente
5-(piridin-3-ilo) (véanse las
conversiones del Ejemplo 3 en el Ejemplo 27, del Ejemplo 8 en los
Ejemplos 28 y 29, del Ejemplo 21 en los Ejemplos 32 y 33, del
Ejemplo 4 en el Ejemplo 41, del Ejemplo 9 en el Ejemplo 43 y del
Ejemplo 66 en el Ejemplo 75), el intercambio de amina en la posición
2 del sustituyente 5-(piridin-3-ilo)
(véanse las conversiones del Ejemplo 7 en el Ejemplo 78), las
reacciones en un sustituyente que contiene nitrógeno, tal como
alquilación reductora (del Ejemplo 18 en el Ejemplo 21), la
formación de acetamida (de los Ejemplos 18 y 20 en los Ejemplos 22 y
24, respectivamente) o la formación de sulfonamida (de las
Preparaciones 68 y 67 en los Ejemplos 25 a 62, respectivamente) y la
reducción de una funcionalidad nitro para proporcionar un grupo
amino (del Ejemplo 63 en el Ejemplo 64). La desprotección y las
transformaciones descritas en este documento y como se ilustran en
la sección de Ejemplos y Preparaciones pueden efectuarse en un
procedimiento de "una etapa" (véase, por ejemplo, la conversión
del compuesto de la preparación 65 en el compuesto del ejemplo
26).
Los siguientes procedimientos son ilustrativos de
los procedimientos sintéticos generales que pueden adoptarse
con el fin de obtener los compuestos de la invención.
1. Un compuesto de fórmula (I):
pudiéndose representar la fórmula
(I) igualmente por las fórmulas generales (IA) y (IB), siendo
R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{13} como se han definido
previamente en este documento, puede prepararse a partir de un
compuesto de fórmula general
(IX):
en la que R^{p} es R^{13} (es
decir, OR^{3} o NR^{5}R^{6}) o X, siendo R^{13}, R^{3},
R^{5} y R^{6} como se han definido anteriormente y siendo X un
grupo saliente, pudiendo representarse la fórmula general (IX) por
las fórmulas (IXA), (IXB) o (IXC),
respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
- en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido previamente en este documento y siendo X un grupo saliente que puede ser cualquier grupo desplazable por un grupo amino de fórmula -NR^{5}R^{6} o por un grupo alcoxi, y pudiéndose representar los compuestos intermedios de fórmulas generales (IXA) y (IXB) por sus fórmulas generales regioisoméricas como se ha ilustrado anteriormente para los compuestos que tienen la fórmula general (I). Los grupos salientes adecuados, X, para uso en esta invención incluyen grupos halógeno, alcoxi, amino y tosilato y a continuación se detallan otros grupos.
1.1 Un compuesto de fórmula (I) en la que
R^{13} = NR^{5}R^{6} puede prepararse mediante ciclación de un
compuesto de fórmula general (IXA):
en la que R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido previamente en
este documento para los compuestos de fórmula (I), (IA) o (IB).
Preferiblemente, la ciclación está mediada por una base, usando una
sal de metal alcalino de un alcohol o amina con impedimento
estérico. Por ejemplo, la ciclación requerida puede efectuarse
usando un exceso de aproximadamente 1 a 5, preferiblemente de 1,2 a
3,5 veces de t-butóxido potásico,
bis(trimetilsilil)amida potásica o carbonato de cesio,
opcionalmente en presencia de tamices moleculares, en un disolvente
adecuado, tal como, por ejemplo, en un disolvente inerte, por
ejemplo, DMF o NHR^{5}R^{6} o mezclas de los mismos, a la
temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, opcionalmente en
presencia de aproximadamente un equivalente molar de acetato de
etilo o pivalato de etilo, o la reacción opcionalmente puede
realizarse en un recipiente hermético a aproximadamente
100-130ºC, opcionalmente en presencia de
aproximadamente 1 equivalente molar de acetato de etilo o pivalato
de
etilo.
1.2 Una ruta general para la síntesis de
compuestos (I) mediante compuestos (IXB) se ilustra en el Esquema 1
en el que dichos compuestos intermedios (IXB) tienen la fórmula
general:
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{4} son como se han definido previamente en este documento para
los compuestos de fórmula (I), (IA) y (IB) y en la que X es un grupo
saliente como se ha definido anteriormente en este documento,
mediante reacción en presencia de ^{-}OR^{3} y un agente de
captura de hidróxido. La conversión de (IXB) en (I) puede realizarse
en cualquier procedimiento por etapas o en un procedimiento de una
etapa. Se pueden realizar diversas permutaciones de etapas, algunas
de las cuales son subseries de otras. Éstas
incluyen
i) ciclación (IXB a XXX) seguida de
desplazamiento (XXX a I);
ii) ciclación (IXCa a XXX) seguida de
desplazamiento (XXX a I);
iii) desplazamiento (IXB a IXC) seguida de
ciclación (IXC a I); y
iv) desplazamiento (IXCa a IXC) seguido de
ciclación (IXC a I), teniendo los compuestos (XXX) y (IXCa) las
fórmulas generales:
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1}, R^{2},
R^{4} y X son como se han definido anteriormente en este documento
y OR^{3a} es un grupo alcoxi que es diferente de y desplazable por
el grupo OR^{3} deseado en los compuestos finales de fórmula
general (I) y en las que R^{3a} se selecciona entre alquilo
C_{1} a C_{6} opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo C_{3} a C_{5},
hidroxi, alcoxi C_{1} a C_{4}, benciloxi, NR^{5}R^{6},
fenilo, Het^{1}, Het^{2}, Het^{3} o Het^{4} en los que los
grupos alquilo C_{1} a C_{6} y alcoxi C_{1} a C_{4} pueden
estar opcionalmente terminados con un grupo haloalquilo tal como
CF_{3} y en los que el grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{5} puede estar opcionalmente sustituido
con alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi o halo;
cicloalquilo C_{3} a C_{6}; Het^{1}, Het^{2}, Het^{3} o
Het^{4}. Preferiblemente R^{3a} es alquilo C_{1} a
C_{6}.
Para efectuar el desplazamiento inicial sin una
ciclación simultánea significativa se prefiere que el desplazamiento
con ^{-}OR^{3} (en (iii) o (iv)) se realice en un intervalo de
aproximadamente 80ºC a aproximadamente 90ºC, proporcionando un
compuesto de fórmula general (IXC). La posterior ciclación a un
compuesto de fórmula general (I) generalmente se realiza a una
temperatura mayor de aproximadamente 115ºC.
Para efectuar la ciclación inicial sin un
desplazamiento simultáneo significativo se prefiere que, para pasar
de (IXCa) a (XXX) (en (ii)), la reacción se realice a una
temperatura mayor de aproximadamente 110ºC con ^{-}OR^{3a} en
R^{3a}OH. El posterior desplazamiento a un compuesto de fórmula
general (I) se realiza generalmente con ^{-}OR^{3} en R^{3}OH
en el intervalo de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 90ºC.
Para la conversión de (IXB) en (I) (es decir, (i)
anterior), puede preferirse obtener los compuestos de fórmula
general (I) directamente a partir de los compuestos de fórmula
general (IXB), ya que tanto los componentes de ciclación como los de
desplazamiento de esta reacción pueden realizarse en una reacción de
"una etapa". Tal procedimiento de "una etapa" puede
realizarse a presiones menores (es decir, cerca de la presión
ambiental) que, por ejemplo, un procedimiento de ciclación y
desplazamiento por etapas (es decir, (ii) anterior) si el punto de
ebullición de R^{3}OH es mayor que el de R^{3a}OH y el punto de
ebullición ambiental de R^{3a}OH es menor de aproximadamente 115ºC
(es decir, demasiado bajo como para efectuar la ciclación a presión
ambiental). Se apreciará que aún puede ser necesario realizar dichos
procedimientos a temperaturas mayores que el punto de ebullición de
HOR^{3}, es decir, a una presión superior.
En el caso de los compuestos de fórmula general
(IXC) detallados en este documento posteriormente, en la que X es
OR^{3}, los compuestos de fórmula general (I) pueden obtenerse
mediante una ciclación directa por reacción en presencia de una base
auxiliar, un agente de captura de hidróxido y un disolvente
R^{3}OH apropiado, un disolvente inerte o una combinación de los
mismos.
La temperatura de la reacción de los compuestos
de fórmula general (IXB) para producir compuestos de fórmula general
(I) (tal como la correspondiente formación de compuestos (IA) y
(IB)) es preferiblemente de al menos aproximadamente 80ºC, más
preferiblemente de aproximadamente 80 a aproximadamente 130ºC, aún
más preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 130ºC,
siendo lo más preferido una temperatura de aproximadamente 115 a
aproximadamente 125ºC. Estas temperaturas también son aplicables
para la conversión de compuestos (XXX) en (I), aunque, en este caso,
la temperatura también podría probablemente ser menor (por ejemplo,
de aproximadamente 60ºC) ya que no tiene lugar ninguna
ciclación.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I),
(IA) o (IB) en las que
R^{1} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}), siendo n 1 ó 2; o
R^{1} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), siendo n 0; o
R^{1} es -ciclopentilmetilo; o
R^{1} es metilo, etilo,
i-propilo o n-propilo sustituido con
metoxi, etoxi, n-propoxi o
i-propoxi, pudiendo estar dicho sustituyente alcoxi
unido directamente a cualquier átomo de C de los grupos etilo,
iso-propilo o n-propilo distinto del
átomo de C unido directamente al anillo pirazol; o
R^{1} es i-, n-,
sec- o t-butilo;
R^{2} es alquilo C_{2} a C_{4}; R^{13} es
OR^{3}, siendo el grupo alquilo R^{3} metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
i-butilo, n-butilo,
sec-butilo o t-butilo
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes metoxi, etoxi,
n-propoxi o i-propoxi;
y
R^{4} es un grupo 4-metilo,
4-etilo, 4-n-propilo
o
4-i-propilpiperazin-1-ilsulfonilo,
se preparan a partir de compuestos de fórmula general (IXB), siendo
X OR^{3} (es decir, compuestos de fórmula general (IXC) como se
detalla en este documento anterior y posteriormente).
Así pues, de acuerdo con un aspecto adicional de
la presente invención, se proporciona un procedimiento para la
preparación de un compuesto de fórmula general (I):
o un compuesto de fórmula general
(IA) o (IB), en la
que:
R^{1} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}), siendo n 1 ó 2; o
R^{1} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), siendo n 0; o
R^{1} es -ciclopentilmetilo; o
R^{1} es metilo, etilo,
i-propilo o n-propilo sustituido con
metoxi, etoxi, n-propoxi o
i-propoxi, pudiendo estar dicho sustituyente alcoxi
unido directamente a cualquier átomo de C de los grupos etilo,
iso-propilo o n-propilo distintos
del átomo de C unido directamente al anillo de pirazol; o
R^{1} es i-, n-,
sec- o t-butilo;
R^{2} es alquilo C_{2} a C_{4}; R^{13} es
OR^{3}, siendo el grupo alquilo R^{3} metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
i-butilo, n-butilo,
sec-butilo o t-butilo
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes metoxi, etoxi,
n-propoxi o i-propoxi;
y
R^{4} es un grupo 4-metilo,
4-etilo, 4-n-propilo
o
4-i-propilpiperazin-1-ilsulfonilo,
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
(IXC):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} son como se han definido previamente en este documento,
realizándose dicha reacción en presencia de ^{-}OR^{3} y un
agente de captura de hidróxido o, como alternativa, hacer reaccionar
dicho compuesto en presencia de agente de captura de hidróxido y una
base
auxiliar.
Los intermedios de fórmula general (IXC) y, más
específicamente, (IXCA) y (IXCB), constituyen aspectos adicionales
de la invención.
Una ventaja particular del uso del agente de
captura de hidróxido es que puede obtenerse un mayor rendimiento de
producto final (compuestos de fórmula general (I), (IA) o (IB)) que
con la misma reacción en la que no está presente el agente de
captura.
Preferiblemente, el agente de captura de
hidróxido es un éster. Más preferiblemente, dicho agente de captura
de hidróxido es un éster de fórmula:
en la que OT es OR^{3} o el resto
de un alcohol voluminoso o un alcohol no nucleófilo, o TOH es un
alcohol que puede retirarse por destilación azeotrópica durante la
reacción; y C(O)V es el resto de un ácido carboxílico.
Por ejemplo, cuando OR^{3} es OEt en el compuesto (IXC), el agente
de captura de hidróxido (TOC(O)V) podría ser, por
ejemplo, acetato de etilo o pivalato de etilo. Preferiblemente, V es
un grupo alquilo C_{1} a
C_{4}.
Preferiblemente, X se selecciona entre el grupo
compuesto por -OR^{3}, halo, arilsulfoniloxi
opcionalmente sustituido, preferiblemente fenilsulfoniloxi, más
preferiblemente un grupo arilo (fenilo) sustituido en posición para,
tal como un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, por
ejemplo, p-toluenosulfoniloxi; alquil
C_{1}-C_{4}-sulfoniloxi, por
ejemplo, metanosulfoniloxi; bencenosulfoniloxi sustituido con nitro
o halo, preferiblemente, sustituido en posición para, por ejemplo,
p-bromobencenosulfoniloxi o
p-nitrobencenosulfoniloxi; perfluoroalquil
C_{1}-C_{4}-sulfoniloxi, por
ejemplo, trifluorometilsulfoniloxi; aroiloxi opcionalmente
sustituido tal como benzoiloxi; perfluoroalcanoiloxi
C_{1}-C_{4} tal como trifluoroacetiloxi;
alcanoiloxi C_{1}-C_{4} tal como acetiloxi;
diazonio; alquil C_{1}-C_{4} amonio
cuaternario-sulfoniloxi; halosulfoniloxi, por
ejemplo, fluorosulfoniloxi y otros grupos salientes fluorados; y
diarilsulfonilamino, por ejemplo, ditosilo (NTs_{2}).
Más preferiblemente, X es un alcoxi
C_{1}-C_{6} primario o secundario y,
especialmente, es un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}
tal como etoxi o metoxi.
^{-}OR^{3} puede actuar como nucleófilo (para
desplazar el grupo saliente por sustitución nucleófila) y como base
(para producir la ciclación).
^{-}OR^{3} puede generarse en solución a
partir de, por ejemplo, una sal ZOR^{3} (siendo Z un catión) tal
como una sal metálica. Más particularmente, una sal de metal
alcalino (tal como sodio o potasio) o de metal alcalinotérreo de
-OR^{3} en un disolvente adecuado produciría
-OR^{3} en solución. En otra realización, -OR^{3} se
forma in situ a partir de R^{3}OH más una base auxiliar (es
decir, una base distinta de -OR^{3}). Sin embargo, en
otro sistema, ZOR^{3} podría usarse en el sistema de reacción con
una base auxiliar.
Como se apreciará, el disolvente en el tiene
lugar la reacción puede ser R^{3}OH o un disolvente inerte (o una
mezcla de ambos). Por disolvente inerte se entiende un disolvente
que no forma un nucleófilo en las condiciones de reacción o que si
forma un nucleófilo, éste esté suficientemente impedido o no sea
suficientemente reactivo como para competir sustancialmente en la
reacción de desplazamiento. Cuando se usa R^{3}OH como fuente de
^{-}OR^{3}, esencialmente no se requiere un disolvente distinto,
pero puede usarse un disolvente inerte (auxiliar) (es decir, un
disolvente distinto de R^{3}OH) como co-disolvente
en la reacción.
Los disolventes adecuados son los siguientes:
R^{3}OH, un alcanol C_{4}-C_{12} secundario o
terciario, un cicloalcanol C_{3}-C_{12}, un
cicloalcanol C_{4}-C_{12} terciario, un
(cicloalquil C_{3}-C_{7})alcanol
C_{2}-C_{6} secundario o terciario, una alcanona
C_{3}-C_{9}, 1,2-dimetoxietano,
1,2-dietoxietano, diglime
(2-metoxietil éter), tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, tolueno, xileno, clorobenceno,
1,2-diclorobenceno, acetonitrilo, dimetilsulfóxido,
sulfolano, dimetilformamida,
N-metilpirrolidin-2-ona,
piridina y mezclas de los mismos.
Más preferiblemente, el disolvente es R^{3}OH,
un alcanol C_{4}-C_{12} terciario, un
cicloalcanol C_{4}-C_{12} terciario, un
(cicloalquil C_{3}-C_{7})alcanol
C_{2}-C_{6} terciario, una alcanona
C_{3}-C_{9}, 1,2-dimetoxietano,
1,2-dietoxietano, diglime
(2-metoxietil éter), tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, tolueno, xileno, clorobenceno,
1,2-diclorobenceno, acetonitrilo, dimetil sulfóxido,
sulfolano, dimetilformamida,
N-metilpirrolidin-2-ona,
piridina y mezclas de los mismos.
Más preferiblemente, el disolvente es R^{3}OH,
lo que significa que ^{-}OR^{3} se forma in situ, tal
como en presencia de una base auxiliar.
En el procedimiento de la invención puede usarse
una amplia serie de bases. Típicamente, las bases no deben competir
sustancialmente con -OR^{3} en la sustitución
nucleófila de X (es decir, no deben ser nucleófilas), por ejemplo,
siendo bases convenientemente impedidas estéricamente.
Preferiblemente, la base auxiliar se selecciona
entre el grupo compuesto por una base con impedimento estérico, un
hidruro metálico, un óxido metálico, un carbonato metálico y un
bicarbonato metálico.
La base impedida estéricamente es ventajosamente
una sal metálica de un alcohol o amina con impedimento estérico.
Más preferiblemente, las bases auxiliares de
acuerdo con la invención se seleccionan entre el grupo compuesto por
sales metálicas de un alcohol o amina con impedimento estérico, tal
como un alcanol C_{4}-C_{12} secundario o
terciario, un cicloalcanol C_{3}-C_{12} y un
(cicloalquil C_{3}-C_{8})alcanol
C_{1}-C_{6} secundario o terciario, una
N-(alquil C_{3}-C_{6} secundario o
terciario)-N-(alquil
C_{3}-C_{6}, primario, secundario o
terciario)amina, una N-(cicloalquil
C_{3}-C_{8})-N-(alquil
C_{3}-C_{6} primario, secundario o
terciario)amina, una di(cicloalquil
C_{3}-C_{8})amina o hexametildisilazano;
1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno
y
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno;
o un hidruro, óxido, carbonato y bicarbonato metálico.
Aún más preferiblemente, las bases auxiliares de
acuerdo con la invención se seleccionan entre el grupo compuesto por
sales metálicas de un alcohol o amina con impedimento estérico, tal
como un alcanol C_{4}-C_{12} terciario, un
cicloalcanol C_{3}-C_{12} y un (cicloalquil
C_{3}-C_{8})alcanol
C_{1}-C_{6} terciario, una N-(alquil
C_{3}-C_{6} secundario o
terciario)-N-(alquil
C_{3}-C_{6} primario, secundario o
terciario)amina, una N-(cicloalquil
C_{3}-C_{8})-N-(alquil
C_{3}-C_{6} primario, secundario o
terciario)amina, una di(cicloalquil
C_{3}-C_{8})amina o hexametildisilazano;
1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno
y
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno;
o un hidruro, óxido, carbonato y bicarbonato metálico.
Aún más preferiblemente, la base auxiliar se
selecciona entre las bases con impedimento estérico del párrafo
anterior (es decir, todas excepto el hidruro, óxido, carbonato y
bicarbonato metálico).
Aún más preferiblemente, la base auxiliar es la
sal metálica de un alcohol C_{4}-C_{6}
terciario, tal como las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos
(por ejemplo, Na/K) de t-butanol o alcohol
t-amílico, o la base es KHMDS.
Lo más preferido es que la base auxiliar sea la
sal de metal alcalino de t-butanol (por ejemplo,
t-butóxido potásico).
El metal de la sal de ZOR^{3} y la base
auxiliar puede seleccionarse independientemente entre metales
alcalinos (litio, sodio, potasio, rubidio y cesio) o metales
alcalinotérreos (berilio, magnesio, calcio, estroncio y bario).
Preferiblemente, el metal es sodio, potasio, litio o magnesio. Más
preferiblemente, el metal es sodio o potasio.
Para maximizar los rendimientos, cuando X es
cualquier grupo definido antes en este documento excepto
-OR^{3}, se prefiere usar al menos aproximadamente 1
equivalente molecular de base auxiliar y -OR^{3}. Si
-OR^{3} también funciona como una base (es decir, no
está presente ninguna base auxiliar), entonces están presentes
preferiblemente al menos aproximadamente 2 equivalentes de
^{-}OR^{3}. De forma conveniente, está presente al menos
aproximadamente 1 equivalente de agente de captura (preferiblemente
al menos aproximadamente 2 equivalentes). En el caso en el que X =
OR^{3} (es decir, partiendo de (IXC) en lugar de (IXB)), en
teoría, a se requiere al menos 1 equivalente de base, pudiendo ser
dicha base -OR^{3} o una base auxiliar.
La temperatura de la reacción de compuestos de
fórmula general (IXC) para producir compuestos de fórmula general
(I) (tal como la correspondiente formación de compuestos (IA) y
(IB)), preferiblemente es de al menos aproximadamente 80ºC, más
preferiblemente de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 130ºC, aún
más preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 130ºC,
siendo la temperatura más preferida de aproximadamente 115 a
aproximadamente 125ºC.
La temperatura de reacción alcanzable para
efectuar la conversión de compuestos de fórmulas generales (IXB),
(IXC) o (XXX) en compuestos de fórmula general (I) depende del
disolvente, la naturaleza de ^{-}OR^{3} y X. Cuando X es
OR^{3a} (siendo distintos OR^{3a} y OR^{3}), es decir, un
compuesto de fórmula (IXC^{a}), y R^{3}OH es el disolvente,
preferiblemente XH (tal como un alcohol
C_{1}-C_{6}) se retira por destilación
azeotrópica (por supuesto, el recipiente de reacción debe estar
configurado para la destilación en la mezcla azeotrópica),
llevándose R^{3}OH a la reacción a la temperatura de azeótropo de
XH y R^{3}OH. De esta forma, pueden mejorarse adicionalmente el
rendimiento y la calidad del producto final. Por ejemplo, (cuando X
es un alcoxi, preferiblemente etanol) la conversión del compuesto
(XXX), (IXB) o (IXC) en (I) preferiblemente se realiza a la
temperatura del azeótropo del alcohol (es decir, XH (preferiblemente
etanol)) con R^{3}OH. Cuando X = OR^{3} y el disolvente es
R^{3}OH no se requiere la destilación azeotrópica de
R^{3}OH.
Así pues, en una realización preferida de la
presente invención se proporciona un procedimiento para la síntesis
de compuestos de fórmula general (I), (IA) o (IB) y, en particular,
compuestos de fórmula general (I), (IA) o (IB) en las que R^{1} es
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}), siendo n 1 ó 2; o R^{1} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), siendo n 0; o R^{1} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
(C_{5}), siendo n 1; o R^{1} es metilo, etilo,
i-propilo o n-propilo sustituido con
metoxi, etoxi, n-propoxi o
i-propoxi, pudiendo estar dicho sustituyente alcoxi
unido directamente a cualquier átomo de C de los grupos etilo,
iso-propilo o n-propilo; o R^{1}
es i-, n-, sec-o t-butilo; R^{2}
es alquilo C_{2} a C_{4}; R^{13} es OR^{3} siendo el grupo
alquilo R^{3} metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, i-butilo,
n-butilo, sec-butilo o
t-butilo opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes metoxi, etoxi, n-propoxi o
i-propoxi; y R^{4} es un grupo
4-metilo, 4-etilo,
4-n-propilo o
4-i-propilpiperazin-1-ilsulfonilo,
comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de
fórmula general (XIB), (XIC) o (XID) respectivamente:
a) con R^{3}OH y una base auxiliar,
opcionalmente en un disolvente inerte y en presencia de dicho agente
de captura;
b) con ZOR^{3} y una base auxiliar en
R^{3}OH, en un disolvente inerte o en ambos, en presencia de dicho
agente de captura;
c) con ZOR^{3} y R^{3}OH, un disolvente
inerte o ambos, en presencia de dicho agente de captura; o
d) con una base auxiliar, disolvente inerte o
R^{3}OH, o una combinación de los mismos, y un agente de captura
de hidróxido para los compuestos de fórmula general (IXC).
1.3 Para los compuestos de fórmula general (IXB)
en la que X es OR^{3} y se selecciona un alcohol como disolvente,
un compuesto de fórmula (I) puede prepararse mediante ciclación de
un compuesto de fórmula general (IXC):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} son como se han definido previamente en este documento
para los compuestos de fórmula (I), (IA) y (IB). En dicha reacción,
debe emplearse como disolvente el alcohol apropiado de fórmula
R^{3}OH para evitar los problemas potenciales asociados con el
intercambio de alcóxido en la posición 2 del anillo de piridina, o
un disolvente inerte o una mezcla de los dos. El alcohol apropiado,
como se define en este documento, significa que el disolvente
alcohólico debe ser de la misma longitud de cadena alquilo que el
sustituyente alcoxi (-OR^{3}), por ejemplo, cuando
-OR^{3} es etoxi, el alcohol apropiado es etanol.
Preferiblemente, dicha ciclación está mediada por una base, usando
una sal de metal alcalino de un alcohol o amina con impedimento
estérico. Por ejemplo, la ciclación requerida puede efectuarse
usando un exceso de aproximadamente 1 a 8, preferiblemente de
aproximadamente 1 a 5, más preferiblemente de 1,2 a 3,5 veces de
t-butóxido potásico o
bis(trimetilsilil)amida potásica, opcionalmente en
condiciones de secado adecuadas, es decir, en presencia de tamices
moleculares o en condiciones de destilación azeotrópica, en un
disolvente adecuado como se ha descrito anteriormente a la
temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, opcionalmente en
presencia de aproximadamente 1 a 2 equivalentes molares de un agente
de captura de hidróxido, tal como acetato de etilo o pivalato de
etilo, u opcionalmente, la reacción puede realizarse en un
recipiente hermético a aproximadamente 100-130ºC,
opcionalmente en presencia de aproximadamente 1 a 2 equivalentes
molares de un agente de captura de hidróxido tal como acetato de
etilo o pivalato de
etilo.
Las condiciones de reacción alternativas para las
reacciones de ciclación de los compuestos (IXC) en los que X es
OR^{3}, son realizar la reacción con aproximadamente 1,2 a 4,5
equivalentes moleculares de base con impedimento estérico, tal como
t-butóxido potásico o KHMDS, opcionalmente en un
recipiente hermético, a una temperatura de aproximadamente 100ºC a
aproximadamente 150ºC con, en lugar de un alcohol de fórmula
R^{3}OH como disolvente, un alcohol impedido estéricamente, por
ejemplo,
3-metilpentan-3-ol
como disolvente, opcionalmente en presencia de aproximadamente 1 ó 2
equivalentes molares de acetato de etilo o pivalato de etilo.
Un compuesto de fórmula (IXA) o un compuesto de
fórmula general (IXB) en las que X es OR^{3} (es decir, un
compuesto de fórmula general (IXC)) puede prepararse mediante una
reacción de acoplamiento entre un compuesto de fórmula (VII):
en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido previamente para las fórmulas (IXA), (IXB) o
(IXC) con un compuesto de fórmula (XA), (XB) o (XC),
respectivamente:
en las que R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y X también son como se han definido previamente
para las fórmulas (IXA), (IXB) o (IXC). Cuando R^{5} y/o R^{6}
en el grupo -NR^{5}R^{6} de fórmula (XA) son H,
entonces puede emplearse ventajosamente una estrategia de grupo
protector de N adecuado. Puede usarse cualquier estrategia conocida
de grupo protector
adecuado.
La reacción de acoplamiento puede realizarse
usando técnicas convencionales de formación de enlaces amida, por
ejemplo, mediante el derivado de cloruro de acilo de (XA) o (XB), en
presencia de un exceso de hasta aproximadamente cinco veces una
amina terciaria tal como trietilamina o piridina para actuar como
eliminador para el sub-producto ácido (HY),
opcionalmente en presencia de un catalizador tal como
4-dimetilaminopiridina, en un disolvente adecuado
tal como diclorometano, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente la temperatura ambiente. Por conveniencia, también
puede usarse piridina como disolvente.
En particular, puede usarse cualquiera de una
multitud de variaciones de acoplamiento de aminoácidos. Por ejemplo,
el ácido de fórmula (XA), (XB) o (XC) o una sal adecuada del mismo
(por ejemplo, la sal de sodio) puede activarse usando una
carbodiimida, tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida
o
1-etil-3-(3-dimetilaminoprop-1-il)carbodiimida,
opcionalmente en presencia de hidrato de
1-hidroxibenzotriazol y/o un catalizador tal como
4-dimetilaminopiridina, o mediante el uso de una
sal de halotrisaminofosfonio, tal como hexafluorofosfato de
bromotris(pirrolidino)fosfonio o mediante el uso de
una sal de piridinio adecuada tal como yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio.
Todas las etapas de acoplamiento se realizan en un disolvente
adecuado tal como diclorometano, tetrahidrofurano o
N,N-dimetilformamida, opcionalmente en presencia de
una amina terciaria tal como trietilamina o
N-etildiisopropilamina (por ejemplo, cuando el
compuesto de fórmula (VII) o el reactivo de activación se presenta
en forma de una sal de adición de ácidos), a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente.
Preferiblemente, se emplean de 1 a 2 equivalentes moleculares del
reactivo de activación y de 1 a 3 equivalentes moleculares de
cualquier amina terciaria presente.
En una variación adicional, la función de ácido
carboxílico de (XA), (XB) o (XC) primero puede activarse usando un
exceso de hasta aproximadamente un 5% de un reactivo, tal como
N,N'-carbonildiimidazol, en un disolvente adecuado,
por ejemplo, acetato de etilo o
butan-2-ona, a una temperatura de
aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 80ºC,
seguido de la reacción de la imidazolida intermedia con (VII) a una
temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 90ºC.
Se apreciará que la fórmula general (VII) también
puede representarse por las fórmulas regioisoméricas (VIIA) y
(VIIB):
en las que R^{1} y R^{2} son
como se han definido previamente en este
documento.
Los compuestos de
4-aminopirazol-5-carboxamida
que tienen las fórmulas generales (VII), (VIIA) o (VIIB) pueden
prepararse a partir de compuestos de pirazol de fórmula general
(XIII):
en la que R^{q} se selecciona
entre OH, alcoxi C_{1}-C_{6} o NR^{5}R^{6},
siendo R^{5} y R^{6} como se han definido anteriormente, de
acuerdo con los procedimientos detallados en la sección de
preparaciones de este documento y como se describe en particular en
las Preparaciones 96(a) a
(h).
Los compuestos que tienen las fórmulas generales
(XA) o (XC) pueden prepararse a partir de los compuestos de ácido
carboxílico de fórmulas generales (VIIIA), (VIIIB) o (VIIIC),
respectivamente:
en las que R^{3}, R^{5} y
R^{6} son como se ha definido para los compuestos de las fórmulas
generales (I), (IA) y (IB), mediante la reacción con un compuesto
4-R^{10}-piperizinilo, tal como,
por ejemplo, 4-metilpiperazina. Tal reacción puede
realizarse a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente en
presencia de un disolvente apropiado tal como alcanol C_{1} a
C_{3} o diclorometano, opcionalmente en presencia de una base
adecuada tal como trietilamina para eliminar el subproducto ácido
(HY). Cuando R^{5} o R^{6} es H puede emplearse un grupo
protector de amino adecuado como se ha detallado anteriormente en
este
documento.
Los compuestos de fórmulas generales (VIIIA),
(VIIIB) o (VIIIC) pueden prepararse a partir de compuestos de
fórmulas generales (XIA), (XIB) o (XIC) respectivamente:
en las que R^{3}, R^{5},
R^{6} y X son como se han definido para los compuestos de fórmulas
generales (I), (IA) y (IB), mediante la aplicación de procedimientos
conocidos para convertir el grupo amino en un grupo SO_{2}Y,
siendo Y halo, preferiblemente cloro. Por ejemplo, cuando Y es
cloro, mediante la acción de un exceso de aproximadamente dos veces
de nitrito sódico en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado y
ácido acético glacial a una temperatura de aproximadamente
-25ºC a aproximadamente 0ºC, seguido del tratamiento con
un exceso de dióxido de azufre líquido y una solución de un exceso
de aproximadamente tres veces de cloro cúprico en ácido acético
acuoso a una temperatura de aproximadamente -15ºC a
aproximadamente la temperatura ambiente. Cuando R^{13} contiene un
grupo amino primario o secundario, generalmente será ventajosa la
protección de dicho grupo amino con un grupo estable ácido tal como
acetilo o
bencilo.
Los compuestos de fórmula general (XIA), (XIB) y
(XIC) pueden prepararse por reducción de los compuestos de fórmulas
generales (XIIA), (XIIB) y (XIIC), respectivamente:
en las que R^{3}, R^{5},
R^{6} y X son como se han definido previamente. Tal conversión de
compuestos de fórmulas generales (XIIA), (XIIB) y (XIIC) en
compuestos de fórmulas generales (XIA), (XIB) y (XIC) puede
conseguirse mediante procedimientos de hidrogenación catalítica
convencionales catalíticos o de transferencia catalítica.
Típicamente, la hidrogenación se consigue usando un catalizador de
níquel Raney (RTM) o un catalizador de paladio tal como Pd al 10%
sobre carbón vegetal, en un disolvente adecuado tal como etanol, a
una presión de hidrógeno de aproximadamente 345 kPa a
aproximadamente 414 kPa, a una temperatura de aproximadamente la
temperatura ambiente a aproximadamente 60ºC, preferiblemente de
aproximadamente 40ºC a aproximadamente
50ºC.
Los intermedios de fórmula general (IXC) como se
han descrito anteriormente en este documento en 1.2 y 1.3, pueden
prepararse mediante una reacción de acoplamiento entre un compuesto
de fórmula general (XB) y un compuesto de fórmula general (VII),
pudiendo conseguirse dicho acoplamiento mediante cualquiera de los
procedimientos descritos en este documento anteriormente. Los
compuestos de fórmula general (XB) pueden prepararse de acuerdo con
la ruta indicada en el Esquema 2.
Haciendo referencia al Esquema 2, el intermedio
de fórmula (XB) se forma a partir de un compuesto de fórmula (XIV),
dependiendo el procedimiento exacto del grupo saliente X.
Para los compuestos de fórmula (XB) en la que X =
arilsulfoniloxi, alquil
C_{1}-C_{4}-sulfoniloxi,
perfluoroalquil
C_{1}-C_{4}-sulfoniloxi,
ariloxi, perfluoroalcanoil
C_{1}-C_{4}-oxi, alcanoil
C_{1}-C_{4}-oxi, alquil
C_{1}-C_{4}amonio
cuaternario-sulfoniloxi o halosulfoniloxi, el
compuesto (XB) puede formarse a partir de los compuestos (XIV) (en
los que Q = OH y W = OH) y un agente de transformación apropiado,
más particularmente un agente de sulfonación apropiado tal como
haluro de arilsulfonilo, haluro de alquil
C_{1}-C_{4}-sulfonilo, haluro de
perfluoroalquil
C_{1}-C_{4}-sulfonilo, haluro de
arilo, haluro de perfluoroalcanoílo C_{1}-C_{4},
haluro de alcanoílo C_{1}-C_{4}, haluro de
alquil C_{1}-C_{4} amonio
cuaternario-sulfonilo o haluro de halosulfonilo, o
un agente de arilación apropiado tal como haluro de arilo, o un
agente de acilación apropiado tal como haluro de perfluoroalcanoílo
C_{1}-C_{4} o haluro de alcanoílo
C_{1}-C_{4}), respectivamente (preferiblemente
el sustituyente haluro de la lista anterior es cloruro), en un
disolvente apropiado. Los compuestos de fórmula (XIV) (en la que Q =
OH y W = OH) pueden formarse a partir de compuestos (XV) (en los que
P es un grupo hidrolizable) mediante el uso de un agente de
hidrólisis, preferiblemente una base de hidróxido (idealmente 2
equivalentes molares), más preferiblemente un hidróxido metálico tal
como hidróxido sódico, en un disolvente apropiado, tal como agua. El
metal de la base de hidróxido puede ser como se ha definido
anteriormente en este documento para Z (en ZOR). Esto también se
aplicará para otras reacciones del esquema 2 y 3 mostrados
posteriormente, en los que se usa base de hidróxido/agente de
hidrólisis. Cuando P es un grupo que no es hidrolizable por
hidróxido, entonces debe emplearse una estrategia de desprotección
adecuada de acuerdo con la práctica bibliográfica
conven-
cional.
cional.
Los compuestos de fórmula (XB) en la que X =
cloro, pueden formarse a partir de (XIV) en la que Q = Cl y W = P
(tal como OEt) (es decir, fórmula XV) y una base de hidróxido
(idealmente 1 equivalente molar), tal como hidróxido sódico,
preferiblemente en un disolvente apropiado, tal como agua y un
agente de desprotección.
Preferiblemente, el agente de desprotección como
se usa en este documento de acuerdo con la invención es un agente de
hidrólisis, más preferiblemente un nucleófilo de hidróxido,
ventajosamente una base de hidróxido (idealmente 1 equivalente
molar), tal como hidróxido sódico, preferiblemente en un disolvente
apropiado, tal como agua.
Los compuestos de fórmula (XB) en la que X =
diazonio, pueden formarse a partir de (XIV) (en la que Q = NH_{2},
W = OH) y ácido nitroso. Los compuestos de fórmula (XIV) (en la que
Q = NH_{2}, W = OH) pueden formarse a partir de compuestos de
fórmula (XIV) (en la que Q = NH_{2}, W = P, por ejemplo OEt) y un
agente de desprotección tal como una base de hidróxido, por ejemplo,
hidróxido sódico, en un disolvente apropiado, tal como agua. El
intermedio (XIV) (Q = NH_{2}, W = P, por ejemplo, OEt) se forma a
partir de (XV) y un agente de amoniación, tal como amonio, en un
disolvente apropiado, tal como agua.
Los compuestos de fórmula (XB) en la que X =
diarilsulfonilamino pueden formarse a partir de (XIV) (en la que Q =
NH_{2}, W = OH) y un agente de derivatización apropiado,
preferiblemente un agente de sulfonación apropiado tal como haluro
de arilsulfonilo, preferiblemente cloruro de arilsulfonilo
(idealmente al menos 2 equivalentes molares) y preferiblemente en
presencia de una base (idealmente 2 equivalentes molares de la
misma), tal como trietilamina en un disolvente apropiado.
Los compuestos de fórmula (XB) en la que X =
alcoxi C_{1}-C_{6} (preferiblemente
C_{1}-C_{4}), preferiblemente primario o
secundario, pueden formarse a partir de (XIV) (en el que Q = alcoxi
C_{1}-C_{6} (preferiblemente
C_{1}-C_{4}) primario o secundario y W = P, tal
como OEt) y un agente de desprotección (para P = OEt),
preferiblemente una base de hidróxido, tal como hidróxido sódico, en
un disolvente apropiado tal como agua. Los compuestos de fórmula
(XIV) (en la que Q = alcoxi C_{1}-C_{6}
(preferiblemente C_{1}-C_{4}) primario o
secundario, y W = P, por ejemplo OEt) pueden formarse a partir de
(XV) y un alcóxido apropiado OR^{-}, siendo R alquilo
C_{1}-C_{6}, más preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{4} primario o secundario, tal como
etóxido sódico, en un disolvente apropiado tal como tolueno. Más
preferiblemente P = X (siendo X un alcoxi), ya que esto evita los
problemas de transesterificación.
Los compuestos de fórmula (XV) pueden formarse a
partir de compuestos de fórmula (XVI) mediante reacción con un grupo
piperazina mono-N-sustituido en el
que el mono-sustituyente R^{10} es como se ha
definido anteriormente en este documento, opcionalmente en presencia
de una base suplementaria (que no reaccione irreversiblemente con el
resto de cloruro de sulfonilo) tal como trietilamina,
preferiblemente en un disolvente apropiado, tal como tolueno. En los
compuestos (XV) y (XVI) D es Cl o Br. El grupo piperazina
monosustituido también puede ser la base cuando está presente más de
un equivalente de piperazina monosustituida. Preferiblemente, se
usan aproximadamente 2 equivalentes.
Cuando se usa una base suplementaria, no
reacciona con el resto de cloruro de sulfonilo (tal como un óxido,
carbonato o bicarbonato metálico) o reacciona con el resto de
cloruro de sulfonilo de tal forma que lo mantiene activado para el
ataque nucleófilo (por ejemplo, una amina terciaria tal como
trietilamina). La amina NH(R3)(R4) también puede actuar como
base, en cuyo caso está presente más de un equivalente, más
preferiblemente aproximadamente 2 equivalentes (o más).
Los compuestos de fórmula (XVI) pueden formarse a
partir de los compuestos de fórmula (XX) en presencia de un agente
de cloración o bromación, tal como cloruro de tionilo o bromuro de
tionilo, más preferiblemente en presencia de un catalizador de
halogenación, aún más preferiblemente cloruro de tionilo o bromuro
de tionilo en presencia de dimetilformamida. El cloro/bromo de
tionilo también puede actuar como disolvente, pero más
preferiblemente la reacción tiene lugar en otro disolvente apropiado
tal como tolueno. En tal caso sólo se requerirían cantidades
estequiométricas de cloruro/bromuro de tionilo, preferiblemente al
menos 2 equivalentes molares, más preferiblemente al menos 5
equivalentes molares.
Es posible realizar la conversión de cuatro
etapas de (XX) en (XB) en una sola etapa sucesiva, sin el
aislamiento de productos intermedios, usando el mismo disolvente a
lo largo de todo el proceso (en lo sucesivo el "disolvente de
sucesión"). Así pues, cuando X es un grupo alcoxi (grupo
-OR^{3}), las etapas (XX) a (XB) pueden sucederse
usando un solo disolvente, tal como un disolvente orgánico inerte
inmiscible con agua. Más preferiblemente, un disolvente hidrocarburo
(tal como tolueno, xileno, anisol, clorobenceno, hexano, heptano,
octano, nonano, decano, ciclohexano o metilciclohexano), éteres
(tales como éter dibutílico o éter difenílico), cetonas (tales como
metilisobutilcetona o metiletilcetona) o ésteres (tales como acetato
de etilo o acetato de butilo) o dimetilformamida. Aún más
preferiblemente, un disolvente hidrocarburo (tal como tolueno,
xileno, anisol, clorobenceno, octano, nonano, decano o
metilciclohexano), éteres (tales como éter dibutílico o éter
difenílico) o ésteres (tales como acetato de etilo o acetato de
butilo). Aún más preferiblemente, el disolvente de sucesión es
tolueno.
El intermedio de fórmula (XX) se forma a partir
de un compuesto de fórmula (XVII) en presencia de un agente que
formará un grupo protector (P) para el ácido carboxílico (es decir,
para formar el grupo -COP). Preferiblemente, dicho agente
es un agente de esterificación, para formar un éster de ácido
carboxílico (en el que, por ejemplo, P será alcoxi y el agente de
formación protector será un alcohol) tal como un éster de ácido
carboxílico C_{1}-C_{6} que se llevará a través
del esquema de reacción y se hidrolizará en condiciones básicas
proporcionando la función de ácido carboxílico del compuesto (XB).
Más preferiblemente, el agente de esterificación es etanol. Puede
ser apropiado un disolvente adicional tal como tolueno.
El intermedio de fórmula (XVII) se forma a partir
de ácido 2-hidroxinicotínico, o una sal del mismo,
en presencia de un agente de sulfonación, más preferiblemente un
agente que comprende SO_{3} (idealmente al menos 1 equivalente
molar de SO_{3}), por ejemplo, usando SO_{3} en un disolvente
orgánico (por ejemplo, THF, dioxano y heptano), un disolvente
aprótico (por ejemplo, nitrobenceno, nitrometano,
1,4-dioxano o diclorometano), un ácido mineral como
disolvente (por ejemplo, ácido sulfúrico), un ácido carboxílico
líquido como disolvente (por ejemplo, ácido acético), THF o heptano.
Aún más preferiblemente, el agente de sulfonación es ácido sulfúrico
fumante (SO_{3} en ácido sulfúrico) tal como ácido sulfúrico
fumante del 20% al 30%.
Los compuestos de fórmula general (IXB) se forman
mediante la reacción de intermedios de fórmula general (XB) con
compuestos de fórmula general (VII), como se ha detallado
anteriormente en este documento, en presencia de un agente de
acoplamiento tal como N,N'-carbonildiimidazol y un
disolvente adecuado tal como acetato de etilo.
Más adelante se describen procedimientos para la
preparación de compuestos de fórmula general (VII).
En una realización preferida del Esquema 2, X es
un grupo alcoxi-OR^{3} y de esta forma Q en el
compuesto (XIV) representa OR^{3}. Preferiblemente, OR^{3} es un
grupo alcoxi C_{1} a C_{6}, más preferiblemente un grupo alcoxi
C_{1} a C_{4} primario o secundario y especialmente etoxi. Sin
embargo, para otros grupos salientes se podría aplicar el
procedimiento general del Esquema 2.
Esta realización preferida del Esquema 2 se
ilustra en el Esquema 3. En el Esquema 3, el intermedio de fórmula
(XB) se forma a partir de un compuesto de fórmula (XIV) mediante la
eliminación del grupo protector P por un agente de desprotección,
ventajosamente mediante saponificación en presencia de una base de
hidróxido tal como hidróxido sódico, preferiblemente en un
disolvente apropiado tal como agua y tolueno.
El intermedio de fórmula (XIV) se forma a partir
de un compuesto de fórmula (XV) en presencia de un nucleófilo de
alcóxido C_{1}-C_{6} apropiado (-OR^{3}) (tal
como un alcóxido primario o secundario), preferiblemente un alcóxido
metálico de fórmula ZOR^{3}, en el que el metal (Z) es como se ha
definido anteriormente para ZOR, tal como etóxido sódico,
preferiblemente en un disolvente apropiado tal como tolueno o
R^{3}OH, siendo R^{3}OH como se ha definido anteriormente y es
preferiblemente etoxi. En los compuestos de fórmulas (XV) y (XVI) D
es Cl o Br, más preferiblemente D es Cl.
El intermedio de fórmula (XV) se forma a partir
de un compuesto de fórmula (XVI) mediante reacción con
N-R^{10} piperazina, preferiblemente en presencia
de una base, tal como trietilamina o exceso de
N-R^{10} piperazina, preferiblemente en un
disolvente apropiado tal como tolueno.
El intermedio de fórmula (XVI) se forma a partir
de un compuesto de fórmula (XX) en presencia de un agente de
cloración o bromación como se ha definido para la misma etapa del
Esquema 2, tal como cloruro o bromuro de tionilo, preferiblemente
cloruro o bromuro de tionilo/dimetil-formamida. El
primero también puede actuar como disolvente, pero más
preferiblemente la reacción tiene lugar en otro disolvente apropiado
tal como tolueno. En tal caso, se requerirían sólo cantidades
estequiométricas de cloruro/bromuro de tionilo, preferiblemente al
menos 2 equivalentes molares, más preferiblemente al menos 5
equivalentes molares.
El intermedio de fórmula (XX) se forma a partir
de un compuesto de fórmula (XVII) en presencia de un agente que
formará un grupo protector (P) para el ácido carboxílico (es decir,
para formar el grupo -COP) como se ha definido
anteriormente. Preferiblemente, dicho agente es un agente de
esterificación, para formar un éster de ácido carboxílico tal como
un éster de ácido carboxílico C_{1}-C_{6} que se
llevará a través del esquema de reacción y se hidrolizará en
condiciones básicas proporcionando la función de ácido carboxílico
del compuesto (XB). Más preferiblemente, el agente de esterificación
es etanol. Cuando sea apropiado, puede utilizarse un disolvente
adicional tal como tolueno.
El intermedio de fórmula (XVII) se forma a partir
de ácido 2-hidroxinicotínico con un agente de
sulfonación tal como ácido sulfúrico fumante al 30%.
De nuevo es posible realizar la conversión de
cuatro etapas de (XX) en (XB) en una sola etapa sucesiva (como se ha
indicado anteriormente en este documento) en el mismo recipiente,
sin el aislamiento de productos intermedios, usando el mismo
disolvente (en este documento el disolvente "de sucesión") a lo
largo de todo el proceso. Aquí se puede aplicar directamente la
lista de disolventes descritos con respecto al Esquema 2. Más
preferiblemente, el disolvente es tolueno.
Por ejemplo, después de la formación del
compuesto (XVI), el exceso de agente de cloración/bromación podría
retirarse por destilación azeotrópica a la temperatura de azeótropo
de dicho agente y el disolvente de sucesión. Después de la formación
del compuesto (XV), las sales HBr/HCl (es decir, HD) que se forman
podrían retirarse por lavado (en agua) o filtración del recipiente
de reacción y el resto del disolvente acuoso (cuando sea aplicable)
someterse a destilación azeotrópica con algo del disolvente de
sucesión. En la formación del compuesto (XIV), si el alcóxido usado
para introducir OR^{3}, se disuelve en disolvente (tal como
etanol), este disolvente podría retirarse de nuevo por destilación
azeotrópica con parte del disolvente de sucesión. Si se usa alcóxido
sólido, no se requiere esta última etapa de destilación azeotrópica.
Lo más preferido es que el disolvente de sucesión para cualquiera de
las etapas de sucesión del esquema 3 sea tolueno.
Se apreciará que las sales de los compuestos de
los Esquemas 1 a 3 pueden formarse de acuerdo con la invención
convirtiendo el compuesto correspondiente en una sal del mismo (bien
in situ o como una etapa separada). También puede formarse
una sal de adición de ácidos del compuesto de fórmula (I) de acuerdo
con la invención.
1.4. Claramente, para ciertos compuestos de
fórmulas (I), (IA) o (IB) en las que R^{13} es OR^{3}, mediante
la explotación de la metodología de ciclación e intercambio de
alcóxido descrita en las secciones 1.2 y 2.1 de este documento,
puede ser particularmente ventajoso generar un compuesto de fórmula
(I), (IA) o (IB) a partir de un compuesto de fórmula general (IXCa),
en el que el grupo 2-alcoxi del sustituyente
5-(piridin-3-ilo) del primero sea
diferente del presente en el último, directamente en una "reacción
de un paso". Para conseguir esto, debe usarse un alcohol
alternativo (R^{3}OH) en el que la cadena alquilo del grupo
-R^{3} del alcohol sea diferente de la del grupo
-R^{3a} en el compuesto de partida de fórmula general
(IXCa). Cuando el alcohol que se usa para proporcionar el grupo
2-alcoxi alternativo (-OR^{3}) es demasiado raro o
caro como para emplearse como disolvente de la reacción, será
conveniente usar una alternativa adecuada, tal como
1,4-dioxano, como disolvente de reacción, estando
presente el alcohol requerido (R^{3a}OH) en una cantidad
suficiente como para conseguir la conversión deseada, típicamente de
aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes moleculares.
(IXCa) y R^{3a} son como se han definido anteriormente en este
documento.
2. En otro procedimiento aplicable de forma
general, los compuestos de fórmula general (I), (IA) o (IB) pueden
prepararse a partir de compuestos "alternativos" de fórmula
general (I), (IA) o (IB), pudiendo comprender dicho procedimiento la
interconversión de grupos -OR^{3} diferentes, la
interconversión de grupos X y -OR^{3} o la
interconversión de grupos -OR^{3} y
-NR^{5}R^{6}, siendo X, R^{3} y NR^{5}R^{6}
como se han definido anteriormente en este documento.
2.1 Como se ha mencionado anteriormente, ciertos
compuestos de fórmulas (I), (IA) o (IB) pueden interconvertirse
mediante la inducción de intercambio o desplazamiento de alcóxido en
la posición 2 del sustituyente
5-(piridil-3-ilo). Esto puede
conseguirse mediante el tratamiento del alcohol apropiado (de
fórmula R^{3a}OH en la que el grupo alquilo R^{3a} es como se ha
definido anteriormente en este documento y es diferente del grupo
R^{3} del material de partida (I), (IA) o (IB)) con una sal de
metal alcalino de un alcohol o amina con impedimento estérico, para
generar el anión alcóxido requerido que después reacciona con el
substrato. Típicamente, en un procedimiento de dos etapas, una
mezcla de aproximadamente 1 a aproximadamente 8, más preferiblemente
de aproximadamente 5 a aproximadamente 8 y especialmente de
aproximadamente 4 a aproximadamente 8 equivalentes moleculares de
bis(trimetilsilil)amida potásica y el alcohol
requerido (de fórmula R^{3a}OH) como disolvente se calienta a una
temperatura de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 100ºC durante
un período de tiempo de aproximadamente 25 minutos a aproximadamente
1 hora, seguido de la adición del compuesto de fórmula (IA) o (IB) y
calentamiento de la mezcla de reacción a una temperatura de
aproximadamente 100ºC a aproximadamente 130ºC durante un período de
aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas. Como alternativa, en
un procedimiento de una etapa, el substrato puede tratarse
directamente en el alcohol requerido como disolvente, con de
aproximadamente 1,2 a aproximadamente 6, preferiblemente de
aproximadamente 4 a aproximadamente 6 equivalentes moleculares de,
por ejemplo, bis(trimetilsilil)amida potásica,
t-butóxido potásico o carbonato de cesio, a una
temperatura de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 130ºC.
Opcionalmente, en tales reacciones de intercambio de alcóxido puede
incluirse un agente de captura de hidróxido.
2.2 Como alternativa, ciertos compuestos de
fórmula general (I), (IA) o (IB), en las que R^{13} es
-OR^{3}, pueden obtenerse a partir de compuestos de
fórmula general (XXX):
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{4} son como se han definido previamente en este documento y en
la que X es distinto de -OR^{3}, mediante la reacción
en presencia de -OR^{3-}, opcionalmente en presencia de
un agente de captura de hidróxido como se ha definido anteriormente
en este
documento.
2.3 En otra síntesis alternativa, los compuestos
de fórmula general (I), (IA) o (IB) en las que R^{13} es
NR^{5}R^{6}, pueden generarse directamente a partir de un
compuesto de fórmula general (I) en la que R^{13} = OR^{3}.
Cuando R^{13} es OR^{3}, el substrato puede tratarse con un
exceso de R^{5}R^{6}NH o una sal de adición de ácidos adecuada
del mismo, en presencia de un exceso de una base no nucleófila tal
como una amina con impedimento estérico o una base inorgánica
adecuada en un disolvente adecuado. Típicamente, R^{5}R^{6}NH se
usa como la base libre con un exceso de aproximadamente 3 veces (con
respecto al substrato) de bis(trimetilsilil)amida
potásica (KHMDS) en dimetilformamida (DMF) como disolvente, a
aproximadamente 100ºC. Como alternativa, puede usarse un exceso de
R^{5}R^{6}NH como disolvente y la reacción puede realizarse en
presencia de un exceso de aproximadamente el 50% de sulfato de
cobre(II) a una temperatura de hasta la temperatura de
reflujo del medio de reacción. Cuando el sustituyente amino deseado
presente en el compuesto de fórmula (I), (IA) o (IB) es
-NR^{5}R^{6} y uno de R^{5} o R^{6} es H,
entonces la reacción de intercambio puede realizarse mediante
calentamiento a reflujo con la amina apropiada y sulfato de
cobre(II) penta- o hepta-hidrato,
sulfato de cobre (II) anhidro o KHDMS en DMF. Típicamente, para
intercambiar las aminas alternativas de fórmula NHR^{5}R^{6},
tales como compuestos en los que R^{5} o R^{6} se seleccionan
entre aminas alifáticas o cíclicas, que opcionalmente incluyen
oxígeno (por ejemplo, morfolina), por el grupo OR^{3}, la reacción
se realiza preferiblemente mediante tratamiento con la amina
apropiada y aproximadamente 3 equivalentes de
bis(trimetilsilil)amida potásica en DMF durante un
período de aproximadamente 18 horas a 100ºC.
3. En otro procedimiento alternativo, puede
prepararse un compuesto de fórmula general (I) a partir de un
compuesto de fórmulas generales (IIA) o (IIC), respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Y es halo,
preferiblemente cloro, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y
R^{6} son como se han definido previamente para las fórmulas (IXA)
y (IXC), mediante la reacción con un compuesto
4-R^{10}-piperazinilo como se ha
descrito para la preparación de los compuestos de fórmula (XA) y
(XB) a partir de los compuestos de fórmula (VIIA) y (VIIB),
respectivamente.
Como alternativa, un compuesto de fórmula general
(I), (IA) o (IB) puede prepararse a partir de un compuesto de
fórmula general (IIB):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}
y X son como se han definido previamente en este documento, mediante
la reacción con un compuesto 4-R^{10} piperazinilo
seguida de una reacción de desplazamiento opcional en presencia de
un agente de captura de hidróxido y -OR^{3-} como se ha
detallado anteriormente en este documento para la preparación del
compuesto (I) a partir del compuesto (IXB) o
(XXX).
3.1. Un compuesto de fórmulas generales (IIA),
(IIB) o (IIC) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula
general (IVA), (IVB) o (IVC), respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{5}, R^{6} y X son como se han definido previamente
en este documento, mediante la aplicación de procedimientos
conocidos para convertir amino en un grupo SO_{2}Y en el que Y
también es como se ha definido previamente para las fórmulas (IIA),
(IIB) y (IIC). Tales reacciones se han descrito previamente para la
preparación de compuestos de fórmulas generales (VIIIA) y (VIIIB) a
partir de compuestos de fórmula general (XIA) y (XIB),
respectivamente.
Un compuesto de fórmula general (IVA), (IVB) o
(IVC) puede prepararse mediante ciclación de un compuesto de fórmula
general (VA), (VB) o (VC), respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{5}, R^{6} y X son como se han definido previamente
en este documento, siendo las condiciones para la ciclación análogas
a las descritas previamente para la ciclación de los compuestos de
fórmulas generales (IXA), (IXB) o
(IXC).
Un compuesto de fórmula (VA), (VB) o (VC) puede
prepararse mediante reducción de un compuesto de fórmula (VIA),
(VIB) o (VIC), respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{5}, R^{6} y X son como se han definido previamente
para los compuestos de fórmulas generales (VA), (VB) y (VC),
mediante procedimientos de hidrogenación catalítica convencionales o
de transferencia catalítica como se ha detallado previamente para la
preparación de los compuestos de fórmulas generales (XIA) o (XIB), a
partir de los compuestos de fórmulas generales (XIIA) o (XIIB),
respectivamente.
Un compuesto de fórmula (VIA), (VIB) o (VIC)
puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula
(VII) como se ha definido previamente en este documento, con un
compuesto de fórmula (XIIA), (XIIB) o (XIIC), respectivamente:
en las que R^{3}, R^{5},
R^{6} y X son como se han definido previamente para los compuestos
de fórmulas generales (VIA), (VIB) o (VIC). De nuevo, como se ha
detallado previamente, se prefiere una estrategia convencional de
grupo protector de amina para (XIIA) cuando NR^{5}R^{6} es un
grupo amino primario o secundario. La reacción de acoplamiento es
análoga a las reacciones de (VII) con los compuestos de fórmulas
generales (XA), (XB) o (XC) descritas en este documento
anteriormente.
3.2 Un compuesto de fórmula general (IIA), (IIB)
o (IIC) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (IVA),
(IVB) o (IVC) respectivamente, como se ha descrito anteriormente en
este documento, pudiéndose preparar dicho compuesto de fórmula
general (IVA), (IVB) o (IVC) mediante ciclación directa de un
compuesto de fórmula general (VIA), (VIB) o (VIC),
respectivamente:
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{5}, R^{6} y X son como se han indicado previamente
en este documento, siendo las condiciones para dicha ciclación
directa análogas a las de la ciclación descrita previamente para los
compuestos de fórmulas generales (IXA), (IXB) o (IXC), y estando
seguida dicha ciclación de la reducción de los compuestos
intermedios resultantes de acuerdo con los procedimientos detallados
previamente en este documento para proporcionar compuestos de
fórmulas generales (IVA), (IVB) o (IVC) a partir de los compuestos
de fórmulas generales (VA), (VB) o
(VC).
Los compuestos de fórmula general (XIIC) en la
que X es Cl, pueden prepararse a partir de ácido
2-hidroxi nicotínico mediante nitración seguida de
esterificación y después de cloración del ácido nicotínico protegido
convenientemente y la posterior hidrólisis del éster.
Los compuestos de fórmula general (XIIIC) (es
decir, los compuestos de fórmula general (XIIIB en la que X es
-OR^{3}) pueden prepararse por analogía con los
procedimientos detallados previamente en este documento.
4. Otra ruta sintética aplicable de forma general
para los compuestos de fórmula general (I), (IA) o (IB) implica la
incorporación del sustituyente R^{1} en la etapa final de la
síntesis. Así pues, un compuesto de fórmula general (I), (IA) o (IB)
puede prepararse mediante alquilación de un compuesto de fórmula
(I^{a}), (IA^{a}) o (IB^{a}), en las que R^{1} es hidrógeno
y R^{2}, R^{13} y R^{4} son como se han definido previamente
para las fórmulas (I), (IA) y (IB), usando uno o más de una plétora
de procedimientos bien conocidos, tales como:
(i) la reacción con un compuesto de fórmula
R^{1}J, en la que R^{1} es como se ha definido previamente para
los compuestos de fórmulas generales (I), (IA) y (IB), y J es un
grupo saliente adecuado, por ejemplo halo (preferiblemente cloro,
bromo o yodo), alcano
C_{1}-C_{4}-sulfoniloxi,
trifluorometanosulfoniloxi o arilsulfoniloxi (tal como
bencenosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi), en
presencia de una base apropiada, opcionalmente en presencia de
yoduro sódico o yoduro potásico, a una temperatura de
aproximadamente -70ºC a aproximadamente 100ºC.
Preferiblemente, la alquilación se realiza a una temperatura de
aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 120ºC. Las
combinaciones de base-disolvente adecuadas pueden
seleccionarse entre:
- (a)
- carbonato de sodio, potasio o cesio, bicarbonato de sodio o potasio o una amina terciaria tal como trietilamina o piridina, junto con un alcanol C_{1} a C_{4}, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, piridina, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida;
- (b)
- hidróxido sódico o potásico o un alcóxido C_{1} a C_{4} sódico o potásico, junto con un alcanol C_{1} a C_{4}, agua o mezclas de los mismos;
- (c)
- hidruro de litio, sodio o potasio, bis(trimetilsilil)amida de litio, sodio o potasio, diisopropilamida de litio o butil-litio, junto con tolueno, éter, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano; o
- (d)
- en condiciones de catálisis de transferencia de fase, un haluro o hidróxido de tetraalquilamonio, junto con una mezcla de una solución acuosa de hidróxido sódico o potásico y diclorometano, 1,2-dicloroetano o cloroformo;
- típicamente, se añade un exceso de aproximadamente el 10% de hidruro sódico a una solución del substrato en un disolvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano o se emplea carbonato de cesio anhidro en dimetilformamida (DMF) y el anión resultante se trata con un exceso de aproximadamente el 10% del R^{1}J requerido.
(ii) la reacción con un compuesto de fórmula
R^{1}OH, en la que R^{1} es como se ha definido previamente para
los compuestos de fórmulas generales (I), (IA), y (IB), usando la
metodología clásica de Mitsunobu. Las condiciones de reacción
típicas implican el tratamiento del substrato con el alcanol, en
presencia de una triarilfosfina y un azodicarboxilato de
di-alquilo (C_{1} a C_{4}), en un disolvente
adecuado tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, a
una temperatura de aproximadamente -5ºC a aproximadamente
la temperatura ambiente.
(iii) la reacción con un compuesto de fórmula
R^{1}M, en la que R^{1} representa fenilo opcionalmente
sustituido, Het^{2}, Het^{3} o Het^{4}, siendo dichos grupos
Het aromáticos o estando parcialmente insaturados en el átomo de C
que está unido a M, y representando M un grupo metálico o de boro
opcionalmente sustituido siendo dicho grupo metálico o de boro
adecuado para reacciones de acoplamiento cruzado (de compuestos
metálicos o de boro), por ejemplo, un dihidroxiborano, en presencia
de un sistema catalizador apropiado (por ejemplo, acetato de cobre
(II)) o en las condiciones denominadas "Goldberg". Tal
acoplamiento cruzado se realiza preferiblemente en presencia de una
base adecuada (por ejemplo, piridina) y un agente secante,
típicamente tamices moleculares de 4\ring{A}, en un disolvente
adecuado tal como diclorometano o N-metilpirrolidina
y, opcionalmente, con irradiación de microondas.
(iv) la reacción con un compuesto de fórmula
R^{1}E, en la que E es halo, preferiblemente bromo, en condiciones
adecuadas para el acoplamiento cruzado de compuestos halogenados, y
en la que R^{1} es como se ha definido en el punto (iii). Tal
reacción se realiza típicamente en presencia de un sistema
catalizador apropiado (por ejemplo, catalizador de paladio), en
presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo,
t-butóxido sódico, en un disolvente adecuado,
tal como tolueno, con calentamiento, típicamente a aproximadamente
70ºC.
4.1 Así pues, un compuesto de fórmula general
(I^{a}), (IA^{a}) o (IB^{a}), en las que R^{1} es hidrógeno
y R^{2}, R^{13} y R^{4} son como se han definido previamente
para los compuestos de fórmulas generales (I), (IA) o (IB), puede
obtenerse a partir de un compuesto de fórmula (IX^{a}),
(IXB^{a}) o (IXC^{a}) respectivamente, en las que R^{1} es
hidrógeno y R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{4} y X son como
se han definido previamente para las fórmulas (IXA), (IXB) o (IXC),
en las mismas condiciones que las usadas para la conversión de un
compuesto de fórmula general (IXA), (IXB) o (IXC) en un compuesto de
fórmula general (I), (IA) o (IB), respectivamente, en la que R^{1}
es distinto de hidrógeno, seguido de acidificación de la mezcla de
reacción a un pH de aproximadamente 6.
4.2 En otra ruta sintética alternativa aplicable
de forma general, los compuestos de la presente invención pueden
prepararse mediante ciclación de compuestos de fórmulas generales
(IXA), (IXB) o (IXC), obteniéndose dichos compuestos de fórmulas
generales (IXA), (IXB) o (IXC) a partir de compuestos de fórmulas
generales (IXA^{a}), (IXB^{a}) o (IXC^{c}) en las que R^{1}
es hidrógeno y R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6} y R^{4} son
como se han definido previamente en este documento, usando uno o
más de una plétora de procedimientos bien conocidos tales como los
detallados anteriormente en este documento para la conversión de
compuestos de fórmulas generales (I^{a}), (IA^{a}) y (IB^{a})
en compuestos de fórmulas generales (I), (IA) y (IB). Puede usarse
cualquiera de los procedimientos detallados previamente para tal
conversión general. Las condiciones preferidas para tal conversión
usan de aproximadamente 1,0 a 1,3 equivalentes de hidruro sódico en
tetrahidrofurano como disolvente, a una temperatura de
aproximadamente -78º a aproximadamente la temperatura
ambiente, y de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 2,3
equivalentes de agente alquilante a una temperatura de
aproximadamente 60ºC a aproximadamente 70ºC, o aproximadamente 2,2
equivalentes de carbonato de cesio como base en dimetilformamida
como disolvente y aproximadamente 1,1 equivalentes de agente
alquilante a aproximadamente 60ºC.
5. En otra síntesis alternativa, los compuestos
de fórmula general (I), (IA) o (IB) pueden obtenerse a partir de
compuestos de fórmula general (I) en la que R^{10} es H, mediante
una reacción de alquilación adecuada tal como, por ejemplo, con un
haluro de alquilo y una base adecuada, por ejemplo, carbonato de
cesio y cloruro de metilo.
En un procedimiento preferido para la preparación
de los compuestos de acuerdo con la presente invención, los
compuestos de fórmula general (VIIB) se preparan a partir de
compuestos de fórmula general (XIIIB) de acuerdo con el
procedimiento detallado en las Preparaciones 96(a) a (h).
Estos compuestos de fórmula general (VIIB) se acoplan con compuestos
de fórmula general (XC) de acuerdo con el procedimiento detallado en
las Preparaciones 29 y 96(i), proporcionando un compuesto de
fórmula general (IXC), preparándose dicho compuesto de fórmula
general (IXC) de acuerdo con el procedimiento detallado en la
Preparación 95. El compuesto de fórmula general (IXC) después se
cicla preferiblemente en condiciones básicas de acuerdo con el
procedimiento detallado en los Ejemplos 8 y 102, formando compuestos
de fórmula general (IB) en la que R^{13} es OR^{3}.
Las
4-aminopirazolo-5-carboxamidas
de fórmulas generales (VII), (VIIA) y (VIIB), los pirazoles de
fórmula general (XIII), los ácidos carboxílicos de fórmulas (XA),
(XB), (XIIA), (XIIB), (XIIC), (VIIA), (VIIB), (VIIC) y (X), o los
compuestos de fórmula general R^{1}J y R^{1}E, cuando no están
disponibles en el mercado o no se describen posteriormente, pueden
obtenerse por analogía con los procedimientos descritos en la
sección de Preparaciones o mediante procedimientos sintéticos
convencionales, de acuerdo con los libros de texto convencionales
sobre química orgánica o la bibliografía precedente, a partir de
materiales de partida fácilmente adquiribles, usando los reactivos y
condiciones de reacción apropiados.
Además, las personas especialistas en la técnica
serán conscientes de las variaciones y alternativas para los
procedimientos descritos más adelante en este documento en la
sección de Ejemplos y Preparaciones que permiten la obtención de los
compuestos definidos por las fórmulas (I), (IA) o (IB).
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmulas (I), (IA) o (IB) que
contienen un centro básico también pueden prepararse de una manera
convencional. A modo de ilustración, pueden formarse sales de
adición de ácidos de los compuestos de fórmula (I) (más
particularmente IA y IB) mediante la reacción de un compuesto de
fórmula (I) con una cantidad equimolar o en exceso del ácido
apropiado, bien puro o en un disolvente adecuado. La sal después
puede retirarse de la solución por precipitación y aislarse por
filtración, o el disolvente de reacción puede retirarse por
destilación utilizando medios convencionales tales como evaporación
al vacío. En el documento PCT/IB99/00519 se proporcionan sales
típicas que pueden usarse en los esquemas 1 a 3. Son ejemplos de
sales de los compuestos IA y IB el
p-toluenosulfonato, bencenosulfonato,
canfosulfonato y etanosulfonato, respectivamente.
Pueden obtenerse sales de adición de bases
farmacéuticamente aceptables de una manera análoga mediante el
tratamiento de una solución de un compuesto de fórmula (I), (IA) o
(IB) con la base apropiada. Los dos tipos de sal pueden formarse o
interconvertirse usando técnicas de resinas de intercambio
iónico.
La presente invención también incluye todas las
variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una variación
isotópica de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo se define como una en la que al menos un átomo
se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una
masa atómica diferente de la masa atómica que se encuentra
normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden
incorporarse en compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono,
nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como
^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{17}O, ^{18}O,
^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente.
Ciertas variaciones isotópicas de los compuestos de fórmulas (I) y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo,
aquellas en las que se incorpora un isótopo radiactivo tal como
^{3}H o ^{14}C, son útiles en los estudios de distribución de
fármacos y/o tejidos substrato. Se prefieren particularmente los
isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y de
carbono-14, es decir, ^{14}C, por su fácil
preparación y por su detectabilidad. Además, la sustitución con
isótopos tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede producir
ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad
metabólica, por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo o
menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, puede preferirse
en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas de los
compuestos de fórmula (I) y de las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos de esta invención generalmente pueden
prepararse por procedimientos convencionales tales como los
procedimientos ilustrativos o por las preparaciones descritas en la
sección de Ejemplos y Preparaciones mostrada más adelante, usando
variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados.
Los especialistas en la técnica apreciarán que
ciertos derivados protegidos de compuestos de las fórmulas (I), (IA)
o (IB), que pueden obtenerse antes de una etapa de desprotección
final, pueden no poseer actividad farmacológica como tales, pero en
ciertos casos pueden administrarse por vía oral o parenteral y
posteriormente metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos de
la invención que son farmacológicamente activos. Por lo tanto, tales
derivados pueden describirse como "profármacos". Además,
ciertos compuestos de fórmulas (I), (IA) o (IB) pueden actuar como
profármacos de otros compuestos de fórmulas (I), (IA) o (IB).
Todos los derivados protegidos de los compuestos
de fórmulas generales (I), (IA) o (IB) se incluyen dentro del
alcance de la invención. Pueden encontrarse grupos protectores
adecuados para uso de acuerdo con la invención en "Protecting
Groups" editado por P.J. Kocienski, Thieme, New York, 1994
- véase particularmente el capítulo 4, páginas
118-154 para los grupos protectores de carboxi; y
"Protective Groups in Organic Synthesis" 2ª edición, T.W.
Greeene & P.G.M. Wutz, Wiley -Interscience (1991)
- véase particularmente el capítulo 5 para los
grupos protectores de carboxi. En Drugs of Today, Volumen 19, Número
9, 1983, páginas 499-538 y en Topics in Chemistry,
Capítulo 31, páginas 306-316, se describen ejemplos
de profármacos adecuados para los compuestos de la presente
invención.
invención.
Las actividades biológicas de los compuestos de
la presente invención se determinaron por los siguientes
procedimientos de ensayo.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de la GMPc PDE5 potentes y selectivos. Las actividades
inhibidoras de la PDE in vitro frente a las guanosina
3',5'-monofosfato cíclico (GMPc) y las adenosina
3',5'-monofosfato cíclico (AMPc) fosfodiesterasas se
determinaron midiendo sus valores de CI_{50} (la concentración de
compuesto necesaria para la inhibición del 50% de la actividad
enzimática).
Las enzimas PDE requeridas se aislaron a partir
de una diversidad de fuentes, incluyendo cuerpos cavernosos humanos,
plaquetas humanas y de conejo, ventrículo cardíaco humano, músculo
esquelético humano y retina bovina, esencialmente por el
procedimiento de W.J. Thompson y M.M. Appleman (Biochem., 1971,
10, 311). En particular, la PDE específica de GMPc (PDE5) y
la AMPc PDE inhibida por GMPc (PDE3) se obtuvieron a partir de
tejido de cuerpos cavernosos humanos, plaquetas humanas o plaquetas
de conejo; la PDE estimulada por GMPc (PDE2) se obtuvo a partir de
cuerpos cavernosos humanos; la PDE dependiente de calcio/calmodulina
(Ca/CAM) (PDE1) de ventrículo cardíaco humano; la PDE específica de
AMPc (PDE4) de músculo esquelético humano; y la PDE de fotorreceptor
(PDE6) de retina bovina. Las fosfodiesterasas 7-11
se generaron a partir de clones recombinantes humanos de longitud
completa transfectados en células SF9.
Los ensayos se realizaron usando una modificación
del procedimiento "discontinuo" de W.J. Thompson y col.
(Biochem., 1979, 18, 5228) o usando un ensayo de centelleo de
proximidad para la detección directa de AMP/GMP usando una
modificación del protocolo descrito por Amersham plc con el código
de producto TRKQ7090/7100. En resumen, el efecto de los inhibidores
de PDE se investigó ensayando una cantidad fija de enzima en
presencia de concentraciones variables de inhibidor y una baja
concentración de substrato, (GMPc o AMPc en una relación no marcado
marcado con [^{3}H] de 3:1 a una concentración de \sim1/3
K_{m}) de tal forma que CI_{50} \cong K_{j}.
El volumen de ensayo final se llevó hasta 100 \mul con tampón de
ensayo [Tris-HCl 20 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM, 1
mg/ml de albúmina de suero bovino]. Las reacciones se iniciaron con
enzima, se incubaron durante 30-60 minutos a 30ºC
proporcionando < 30% de renovación del substrato y se terminaron
con 50 \mul de perlas SPA de silicato de itrio (que contenían una
concentración 3 mM del nucleótido cíclico no marcado respectivo para
las PDE 9 y 11). Las placas se volvieron a cerrar herméticamente y
se agitaron durante 20 minutos, después de lo cual las perlas se
dejaron sedimentar durante 30 minutos en la oscuridad y después se
contaron en un lector de placas TopCount (Packard, Meriden, CT). Las
unidades de radiactividad se convirtieron en porcentaje de actividad
de un control no inhibido (100%), se representaron frente a la
concentración de inhibidor y se obtuvieron los valores CI_{50} del
inhibidor usando la extensión de Excel Microsoft "Fit Curve".
Los resultados de estos ensayos demuestran que los compuestos de la
presente invención son inhibidores potentes y selectivos de la PDE5
específica de GMPc.
Los compuestos preferidos de la presente
invención, tales como los de los Ejemplos 3-12,
14-17, 19, 21-30, 32, 33,
35-46, 48-59, 61, 62,
65-75, 77, 79-102 tienen valores de
CI_{50} menores de aproximadamente 10 nM para la enzima PDE5. Los
compuestos más preferidos, tales como los de los Ejemplos
3-12, 14, 15, 17, 23-30, 32, 33,
35-46, 48, 50-59, 61, 62, 65,
69-74, 79-102 tienen valores de
CI_{50} menores de aproximadamente 5 nM para la enzima PDE5. Los
compuestos especialmente preferidos, tales como los de los Ejemplos
4-10, 15, 17, 23-28, 30, 32, 33,
35-42, 44, 45, 46, 50, 52-56, 58,
59, 61, 62, 65, 69-74, 79-93, 96,
98-102 tienen valores de CI_{50} menores de
aproximadamente 2 nM para la enzima PDE5.
En este documento son especialmente preferidos
los compuestos que tienen valores de CI_{50} menores de
aproximadamente 10, más preferiblemente menores de aproximadamente 5
y aun más preferiblemente menores de aproximadamente 2 nM para la
enzima PDE5 en combinación con una selectividad mayor de 10 veces,
más preferiblemente mayor de 50 veces, más preferiblemente mayor de
100 veces y especialmente mayor de 200 veces para la enzima PDE5
frente a la enzima PDE6.
Ésta se ensayó in vitro determinando la
capacidad de un compuesto de la invención de mejorar la relajación
inducida por nitroprusiato sódico de tiras de tejido de cuerpo
cavernoso de conejo contraído, como se describe por S.A. Ballard y
col. (Brit. J. Pharmacol., 1996, 118 (suppl.), resumen
153P).
Los compuestos se analizaron en perros
anestesiados para determinar su capacidad, después de la
administración i.v., de mejorar las elevaciones de presión en los
cuerpos cavernosos del pene inducidas por la inyección
intracavernosa de nitroprusiato sódico, usando un procedimiento
basado en el descrito por Trigo-Rocha y col.
(Neurourol. and Urodyn., 1994, 13, 71).
Los compuestos de fórmulas (I), (IA) o (IB), sus
sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos farmacéuticamente
aceptables de cualquier entidad pueden administrarse solos, pero en
la terapia humana generalmente se administrarán en mezcla con un
excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado
con respecto a la vía de administración deseada y la práctica
farmacéutica convencional.
Por ejemplo, los compuestos de fórmulas (I), (IA)
o (IB) o las sales o solvatos de los mismos pueden administrarse por
vía oral, bucal o sublingual en forma de comprimidos, cápsulas
(incluyendo cápsulas de gel blando), óvulos, elixires, soluciones o
suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o
colorantes, para la liberación inmediata, retrasada, modificada o
controlada, tal como en aplicaciones de liberación sostenida, dual o
pulsátil. Los compuestos de la invención también pueden
administrarse mediante inyección intracavernosa. Los compuestos de
la invención también pueden administrarse mediante formas de
dosificación de dispersión rápida o de disolución rápida.
Tales comprimidos pueden contener excipientes
tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico,
carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico, glicina y almidón
(preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), disgregantes
tales como almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica y ciertos
silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como
polivinilpirrolidona, hidroxipropilhipromelosa (HPMC),
hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga.
Además, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de
magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.
También pueden emplearse composiciones sólidas de
un tipo similar como cargas de cápsulas en gelatina. Los excipientes
preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa,
azúcar de la leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para
las suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de las
fórmulas (I), (IA) o (IB) pueden combinarse con diversos agentes
edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes, con
agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como
agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los
mismos.
Las formas de dosificación de liberación
modificada y de liberación pulsátil pueden contener excipientes
tales como los detallados para las formas de dosificación de
liberación inmediata, junto con excipientes adicionales que actúan
como modificadores de la velocidad de liberación, estando estos
aplicados sobre y/o incluidos en el cuerpo del dispositivo. Los
modificadores de la velocidad de liberación incluyen, pero no se
limitan exclusivamente a, hidroxipropilhipromelosa, hipromelosa,
carboxihipromelosa sódica, etil celulosa, acetato de celulosa,
poli(óxido de etileno), goma xantana, Carbomer, copolímero de amonio
y metacrilato, aceite de ricino hidrogenado, cera de carnauba, cera
de parafina, acetato ftalato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilhipromelosa, copolímero de ácido metacrílico y mezclas
de los mismos. Las formas de dosificación de liberación modificada y
de liberación pulsátil pueden contener uno o una combinación de
excipientes modificadores de la velocidad de liberación. Los
excipientes modificadores de la velocidad de liberación pueden estar
presentes dentro de la forma de dosificación, es decir, dentro de la
matriz, y/o en la forma de dosificación, es decir, sobre la
superficie o el recubrimiento.
Las formulaciones de dosificación de dispersión o
disolución rápida (FDDF) pueden contener los siguientes
ingredientes: aspartamo, acesulfamo potásico, ácido cítrico,
croscarmelosa sódica, crospovidona, ácido diascórbico, acrilato de
etilo, etil celulosa, gelatina, hidroxipropilhipromelosa, estearato
de magnesio, manitol, metacrilato de metilo, aroma de menta,
polietilenglicol, sílice sin volátiles, dióxido de silicio, almidón
glicolato sódico, estearil fumarato sódico, sorbitol y xilitol. Los
términos dispersión o disolución, como se usan en este documento
para describir las FDDF, dependen de la solubilidad del fármaco
usado, es decir, cuando el fármaco es insoluble, puede prepararse
una forma de dosificación de dispersión rápida, y cuando el fármaco
es soluble puede prepararse una forma de dosificación de disolución
rápida.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse por vía parenteral, por ejemplo, por vía
intracavernosa, intravenosa, intra-arterial,
intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral,
intrasternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o pueden
administrarse por técnicas de infusión. Para tal administración
parenteral, se usan de la mejor manera en forma de una solución
acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo,
suficiente sales o glucosa como para hacer la solución isotónica con
la sangre. Las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente
(preferiblemente a un pH de 3 a 9), si es necesario. La preparación
de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se
realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien
conocidas para los especialistas en la técnica.
Para la administración oral y parenteral a
pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los compuestos
de fórmula (I), (IA) o (IB) o las sales o solvatos de los mismos,
normalmente será de 10 a 500 mg (en una sola dosis o en dosis
divididas).
Así pues, por ejemplo, los comprimidos o cápsulas
de los compuestos de fórmulas (I), (IA) o (IB), o las sales o
solvatos de los mismos, pueden contener de 5 mg a 250 mg del
compuesto activo para la administración individual o de dos o más de
una vez, según sea apropiado. En cualquier caso, el médico
determinará la dosis real más adecuada para cualquier paciente
individual, y ésta variará con la edad, el peso y la respuesta del
paciente particular. Las dosis anteriores son ejemplares del caso
medio. Por supuesto, puede haber casos individuales en los que se
requieran intervalos de dosificación superiores o inferiores y tales
intervalos están dentro del alcance de esta invención. La persona
especialista también apreciará que, en el tratamiento de ciertas
afecciones (que incluyen la MED y FSD), los compuestos de la
invención pueden tomarse como una sola dosis o en una base de
"cuando se requiera" (es decir, cuando se necesite o se
desee).
| Ingrediente | % p/p |
| Sal besilato del ejemplo 103 | 13,038* |
| Lactosa | 62,222 |
| Almidón | 20,740 |
| Croscarmelosa sódica | \; 3,000 |
| Estearato de Magnesio | \; 1,000 |
| * Cantidad ajustada de acuerdo con la actividad del fármaco. |
Tales comprimidos pueden fabricarse por
procedimientos convencionales, por ejemplo, compresión directa o un
proceso de granulación en húmedo o en seco. Los núcleos de
comprimidos pueden recubrirse con recubrimientos apropiados.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse por vía intranasal o por inhalación y,
convenientemente, se liberan en forma de un inhalador de polvo seco
o una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente
presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador, con el uso de un
propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano
tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca
comercial registrada] o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca
comercial registrada]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede
determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad
medida. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador
puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por
ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propulsor como disolvente,
que puede contener además un lubricante, por ejemplo, trioleato de
sorbitano. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de
gelatina) para uso en un inhalador o insuflador, pueden formularse
para que contengan una mezcla de polvo de un compuesto de fórmula
(I), (IA) o (IB) y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o
almidón.
Las formulaciones de aerosol o de polvo seco se
disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o
"puff" contenga de 1 a 50 mg de un compuesto de fórmula (I),
(IA) o (IB) para la liberación al paciente. La dosis diaria global
con un aerosol estará en el intervalo de 1 a 50 mg, que pueden
administrarse en una sola dosis o, más habitualmente, en dosis
divididas a lo largo del día.
Los compuestos de la invención también pueden
formularse para la liberación mediante un atomizador. Las
formulaciones para los dispositivos de atomizador pueden contener
los siguientes ingredientes como solubilizantes, emulsionantes o
agentes de suspensión: agua, etanol, glicerol, propilenglicol,
polietilenglicoles de bajo peso molecular, cloruro sódico,
fluorocarburos, éteres de polietilenglicol, trioleato de sorbitano y
ácido oleico.
Como alternativa, los compuestos de fórmulas (I),
(IA) o (IB), o las sales o solvatos de los mismos, pueden
administrarse en forma de un supositorio o pesario, o pueden
aplicarse tópicamente en forma de un gel, hidrogel, loción,
solución, crema, pomada o polvo fino. Los compuestos de las fórmulas
(IA) y (IB), o las sales o solvatos de los mismos, también pueden
administrarse por vía dérmica. Los compuestos de las fórmulas (I),
(IA) o (IB), o las sales o solvatos de los mismos, también pueden
administrarse por vía transdérmica, por ejemplo, mediante el uso de
parche cutáneo. También pueden administrarse mediante las vías
ocular, pulmonar o rectal.
Para uso oftálmico, los compuestos pueden
formularse en forma de suspensiones micronizadas en solución salina
isotónica, con el pH ajustado, estéril o, preferiblemente, en forma
de soluciones en solución salina isotónica, con el pH ajustado y
estéril, opcionalmente en combinación con un conservante tal como
cloruro de bencilalconio. Como alternativa, pueden formularse en un
pomada tal como vaselina.
Para la aplicación tópica en la piel, los
compuestos de las fórmulas (I), (IA) o (IB), o las sales o solvatos
de los mismos, pueden formularse como una pomada adecuada que
contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo,
una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina
líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de
polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como
alternativa, pueden formularse como una loción o crema adecuada,
suspenderse o disolverse en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de
los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitano, un
polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, ceras de ésteres
cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol,
alcohol bencílico y agua.
Los compuestos de las fórmulas (I), (IA) o (IB)
también pueden usarse en combinación con una ciclodextrina. Se sabe
que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión y complejos que
no son complejos de inclusión con moléculas de fármaco. La formación
de un complejo de fármaco-ciclodextrina puede
modificar las propiedades de solubilidad, velocidad de disolución,
biodisponibilidad y/o estabilidad de una molécula de fármaco. Los
complejos de fármaco-ciclodextrina generalmente son
útiles para la mayoría de las formas de dosificación y las vías de
administración. Como alternativa a la formación directa de complejos
con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar,
por ejemplo, como vehículo, diluyente o solubilizante. Las alfa-,
beta- y gama-ciclodextrinas son las que
se usan más comúnmente y se describen ejemplos adecuados en los
documentos W0-A-91/11172,
WO-A-94/02518 y
WO-A-98/55148.
Generalmente, en los seres humanos, la
administración oral de los compuestos de la invención es la vía
preferida, siendo la más conveniente y, por ejemplo en la MED,
evitando los inconvenientes bien conocidos asociados con la
administración intracavernosa (i.c.). Un régimen de dosificación
oral preferido en la MED para un hombre típico es de 5 a 250 mg de
compuesto cuando se requiera. En circunstancias en las que el
receptor sufre un trastorno que le impide tragar o una alteración de
la absorción del fármaco después de la administración oral, el
fármaco puede administrarse por vía parenteral, sublingual o
bucal.
Para uso veterinario, un compuesto de fórmula
(I), (IA) o (IB), una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un
solvato veterinariamente aceptable del mismo, se administra como una
formulación convenientemente aceptable de acuerdo con la práctica
veterinaria normal, y el veterinario determinará el régimen de
dosificación y la vía de administración más apropiada para un animal
particular.
Se apreciará que todas las referencias de este
documento al tratamiento incluyen el tratamiento curativo, paliativo
y profiláctico.
Así pues, la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I),
(IA) o (IB), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además proporciona una formulación veterinaria
que comprende un compuesto de fórmula (I), (IA) o (IB), una sal
veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente
aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo
veterinariamente aceptable.
La invención también proporciona un compuesto de
fórmula (I), (IA) o (IB), una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una
composición farmacéutica que contiene cualquiera de los anteriores,
para uso como medicamento humano.
Además, proporciona un compuesto de fórmula (I),
(IA) o (IB), una sal veterinariamente aceptable del mismo, un
solvato veterinariamente aceptable del mismo, o una formulación
veterinaria que contiene cualquiera de los anteriores, para uso como
medicamento animal.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I), (IA) o (IB), una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento humano para el tratamiento curativo, paliativo o
profiláctico de una afección médica para la que está indicado un
inhibidor de la GMPc PDE5. Además proporciona el uso de un compuesto
de fórmula (I), (IA) o (IB) o una sal, solvato adecuado del mismo,
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
afección médica en la que es deseable la inhibición de una GMPc
PDE5.
También proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I), (IA) o (IB), una sal veterinariamente aceptable del
mismo, o un solvato veterinariamente aceptable del mismo, para la
fabricación de un medicamento animal para el tratamiento curativo,
paliativo o profiláctico de una afección médica para la que está
indicado un inhibidor de la GMPc PDE5.
Además, la invención proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I), (IA) o (IB), una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, para la fabricación de un medicamento humano para el
tratamiento curativo, paliativo o profiláctico de la disfunción
eréctil masculina (MED), la impotencia, la disfunción sexual
femenina (FSD), la disfunción del clítoris, trastorno del deseo
sexual hipoactivo femenino, trastorno de excitación sexual femenina,
trastorno de dolor sexual femenino, disfunción orgásmica sexual
femenina (FSOD), disfunción sexual debida a lesiones de la médula
espinal, disfunción sexual inducida por un inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina (SSRI), parto prematuro, dismenorrea,
hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de la vía de
salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y
variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de las arterias
coronarias, insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosis,
condiciones de reducción de la luz de los vasos sanguíneos,
enfermedad vascular periférica, apoplejía, tolerancia inducida por
nitratos, bronquitis, asma alérgica, asma crónica, rinitis alérgica,
enfermedades y afecciones de los ojos, enfermedades caracterizadas
por trastornos de la motilidad del intestino,
pre-eclampsia, síndrome de Kawasaki, tolerancia a
nitratos, esclerosis múltiple, nefropatía diabética, neuropatía
diabética periférica, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia
respiratoria aguda, psoriasis, necrosis de la piel, cáncer,
metástasis, calvicie, esófago de cascanueces, fisura anal,
hemorroides, vasoconstricción hipóxica o estabilización de la
presión sanguínea durante la hemodiálisis. Las afecciones
particularmente preferidas incluyen la MED y la FSD.
También proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I), (IA) o (IB), una sal veterinariamente aceptable del
mismo, o un solvato veterinariamente aceptable del mismo, para la
fabricación de un medicamento animal para el tratamiento curativo,
paliativo o profiláctico de la disfunción eréctil masculina (MED),
la impotencia, la disfunción sexual femenina (FSD), la disfunción
del clítoris, trastorno del deseo sexual hipoactivo femenino,
trastorno de excitación sexual femenina, trastorno de dolor sexual
femenino, disfunción orgásmica sexual femenina (FSOD), disfunción
sexual debida a lesiones de la médula espinal, disfunción sexual
inducida por un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
(SSRI), parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna
(BPH), obstrucción de la vía de salida de la vejiga, incontinencia,
angina estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión,
hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardíaca
congestiva, aterosclerosis, condiciones de reducción de la luz de
los vasos sanguíneos, enfermedad vascular periférica, apoplejía,
tolerancia inducida por nitratos, bronquitis, asma alérgica, asma
crónica, rinitis alérgica, enfermedades y afecciones de los ojos,
enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad del
intestino, pre-eclampsia, síndrome de Kawasaki,
tolerancia a nitratos, esclerosis múltiple, nefropatía diabética,
neuropatía diabética periférica, enfermedad de Alzheimer,
insuficiencia respiratoria aguda, psoriasis, necrosis de la piel,
cáncer, metástasis, calvicie, esófago de cascanueces, fisura anal,
hemorroides, vasoconstricción hipóxica o estabilización de la
presión sanguínea durante la hemodiálisis. Las afecciones
particularmente preferidas incluyen la MED y la FSD.
Además, la invención proporciona un procedimiento
para tratar o prevenir una afección médica para la que está indicado
un inhibidor de la GMPc PDE5, en un mamífero (incluyendo un ser
humano), que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (IA) o (IB),
una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, un
solvato o profármaco farmacéutica o veterinariamente aceptable del
mismo, o una composición farmacéutica o formulación veterinaria que
contiene cualquiera de los anteriores.
Además, la invención proporciona un procedimiento
para tratar o prevenir la disfunción eréctil masculina (MED), la
impotencia, la disfunción sexual femenina (FSD), la disfunción del
clítoris, trastorno del deseo sexual hipoactivo femenino, trastorno
de excitación sexual femenina, trastorno de dolor sexual femenino,
disfunción orgásmica sexual femenina (FSOD), disfunción sexual
debida a lesiones de la médula espinal, disfunción sexual inducida
por un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI),
parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH),
obstrucción de la vía de salida de la vejiga, incontinencia, angina
estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión,
hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardíaca
congestiva, aterosclerosis, condiciones de reducción de la luz de
los vasos sanguíneos, enfermedad vascular periférica, apoplejía,
tolerancia inducida por nitratos, bronquitis, asma alérgica, asma
crónica, rinitis alérgica, enfermedades y afecciones de los ojos,
enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad del
intestino, pre-eclampsia, síndrome de Kawasaki,
tolerancia a nitratos, esclerosis múltiple, nefropatía diabética,
neuropatía diabética periférica, enfermedad de Alzheimer,
insuficiencia respiratoria aguda, psoriasis, necrosis de la piel,
cáncer, metástasis, calvicie, esófago de cascanueces, fisura anal,
hemorroides, vasoconstricción hipóxica o estabilización de la
presión sanguínea durante la hemodiálisis en un mamífero (incluyendo
un ser humano), que comprende administrar a dicho mamífero un
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I),
(IA) o (IB), una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del
mismo, un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable del
mismo, o una composición farmacéutica o formulación veterinaria que
contiene cualquiera de los anteriores.
En otro aspecto de la presente invención,
proporciona una combinación de compuestos de la fórmula general (I),
(IA) o (IB) con otros compuestos útiles en la inhibición de la
PDE_{5}, siendo dicha combinación útil para el tratamiento o
prevención de la disfunción eréctil masculina (MED), la impotencia,
la disfunción sexual femenina (FSD), la disfunción del clítoris,
trastorno del deseo sexual hipoactivo femenino, trastorno de
excitación sexual femenina, trastorno de dolor sexual femenino,
disfunción orgásmica sexual femenina (FSOD), disfunción sexual
debida a lesiones de la médula espinal, disfunción sexual inducida
por un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI),
parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH),
obstrucción de la vía de salida de la vejiga, incontinencia, angina
estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión,
hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardíaca
congestiva, aterosclerosis, condiciones de reducción de la luz de
los vasos sanguíneos, enfermedad vascular periférica, apoplejía,
tolerancia inducida por nitratos, bronquitis, asma alérgica, asma
crónica, rinitis alérgica, enfermedades y afecciones de los ojos,
enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad del
intestino, pre-eclampsia, síndrome de Kawasaki,
tolerancia a nitratos, esclerosis múltiple, nefropatía diabética,
neuropatía diabética periférica, enfermedad de Alzheimer,
insuficiencia respiratoria aguda, psoriasis, necrosis de la piel,
cáncer, metástasis, calvicie, esófago de cascanueces, fisura anal,
hemorroides, vasoconstricción hipóxica o estabilización de la
presión sanguínea durante la hemodiálisis en un mamífero (incluyendo
un ser humano).
La invención también incluye cualquier nuevo
intermedio descrito en este documento, por ejemplo, los de fórmulas
(IXA), (IXB), (VIIA), (VIIB), (VIII), (VIIIA) y (X).
La presente invención comprende además la
administración combinada de un inhibidor de la GMPc PDE_{5} de la
fórmula general (I), pudiendo ser dicha administración combinada en
forma de administración simultánea, secuencial o conjunta con:
(a) una o más prostaglandinas sintéticas o que se
producen de forma natural, o ésteres de las mismas. Las
prostaglandinas adecuadas para uso en esta invención incluyen
compuestos tales como alprostadil, prostaglandina E_{1},
prostaglandina E_{0}, 13, 14 -
dihidroprostaglandina E_{1}, prostaglandina E_{2}, eprostinol,
prostaglandinas naturales, sintéticas y semisintéticas y derivados
de las mismas, incluyendo los descritos en el documento US 6.037.346
expedido el 14 de marzo de 2000 e incorporado en este documento por
referencia, PGE_{0}, PGE_{1}, PGA_{1}, PGB_{1}, PGF_{1}
\alpha, 19-hidroxi PGA_{1},
19-hidroxi-PGB_{1}, PGE_{2},
PGB_{2}, 19-hidroxi-PGA_{2},
19-hidroxi-PGB_{2},
PGE_{3\alpha}, carboprost trometamina dinoprost, trometamina,
dinoprostona, lipo prost, gemeprost, metenoprost, sulprostune,
tiaprost y moxisilato; y/o
(b) uno o más compuestos antagonistas de
receptores \alpha-adrenérgicos también conocidos
como \alpha-adrenoceptores,
\alpha-receptores o
\alpha-bloqueantes. Los compuestos adecuados para
uso en esta invención incluyen los receptores
\alpha-adrenérgicos descritos en la solicitud PCT
WO99/30697 publicada el 14 de junio de 1998, cuyas descripciones
relacionadas con receptores \alpha-adrenérgicos se
incorporan en este documento por referencia, e incluyen
\alpha_{1}-adrenoceptores o
\alpha_{2}-adrenoceptores selectivos y
adrenoceptores no selectivos, los
\alpha_{1}-adrenoceptores adecuados incluyen:
fentolamina, mesilato de fentolamina, trazodona, alfuzosina,
indoramina, naftopidil, tamsulosina, dapiprazol, fenoxibenzamina,
idazoxán, efaraxán, yohimbina, rauwolfa alcaloides, Recordati
15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89,0591, doxazosina,
terazosina, abanoquil y prazosina;
\alpha_{2}-bloqueantes del documento US
6.037.346 [14 de marzo de 2000] dibenarnina, tolazolina, trimazosina
y dibenarnina; receptores \alpha-adrenérgicos como
los descritos en las patentes de Estados Unidos: 4.188.390;
4.026.894; 3.511.836; 4,315.007; 3.527.761; 3.997.666; 2.503.059;
4.703.063; 3.381.009; 4.252.721 y 2.599.000 estando incorporadas
todas ellas por referencia; los
\alpha_{2}-adrenoceptores incluyen: clonidina,
papaverina, clorhidrato de papaverina, opcionalmente en presencia de
un agente cariotónico tal como pirxamina; y/o
(c) uno o más compuestos donadores de NO
(agonistas de NO). Los compuestos donadores de NO adecuados para uso
en esta invención incluyen nitratos orgánicos, tales como mono-,
di- o tri-nitratos o ésteres nitrato
orgánicos, incluyendo binitrato de glicerilo (también conocido como
nitroglicerina), 5-mononitrato de isosorbida,
dinitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol,
tetranitrato de eritritilo, nitroprusiato sódico (SNP),
3-morfolinosidnonimina molsidomina,
S-nitroso-N-acetil
penicilamina (SNAP),
S-nitroso-N-glutatión
(SNO-GLU),
N-hidroxi-L-arginina,
amilnitrato, linsidomina, clorhidrato de linsidomina,
(SIN-1)
S-nitroso-N-cisteína,
diolatos de diazenio, (NONOatos),
1,5-pentanodinitrato, L-arginina,
ginseng, zizphi fructus, molsidomina, Re-2047,
derivados de maxisilito nitrosilados tales como
NMI-678-11 y
NMI-937, como se describe en la solicitud PCT
publicada WO 0012075; y/o
(d) uno o más agentes para abrir los canales de
potasio. Los agentes para abrir los canales de potasio adecuados
para uso en esta invención incluyen nicorandil, cromakalim,
levcromakalim, lemakalim, pinacidil, cliazoxida, minoxidil,
charibdotoxina, gliburida, 4-amino piridina,
BaCl_{2}; y/o
(e) uno o más agentes dopaminérgicos. Los
compuestos dopaminérgicos adecuados para uso en la presente
invención incluyen agonistas de receptores D_{2} tales como
pramipexol; apomorfina; y/o
(f) uno o más agentes vasodilatadores. Los
agentes vasodilatadores adecuados para uso en la presente invención
incluyen nimodepina, pinacidil, ciclandelato, isoxsuprina,
cloroprumazina, haloperidol, Rec 15/2739, trazodona, pentoxifilina;
y/o
(g) uno o más agonistas de tromboxano A2; y/o
(h) uno o más agentes activos en el SNC; y/o
(i) uno o más alcaloides del cornezuelo del
centeno; Se describen alcaloides del cornezuelo del centeno
adecuados en la patente de Estados Unidos 6.037.346 expedida el 14
de marzo de 2000, e incluyen acetergamina, brazergolina,
bromergurida, cianergolina, delorgotrilo, disulergina, maleato de
ergonovina, tartrato de ergotamina, etisulergina, lergotrilo,
lisergida, mesulergina, metergolina, metergotamina, nicergolina,
pergolida, propisergida, protergurida, tergurida; y/o
(k) uno o más compuestos que modulan la acción
del factor natriurético atrial (también conocido como péptido
natriurético atrial), tales como inhibidores de la endopeptidasa
neutra, y/o
(l) uno o más compuestos que inhiben la enzima
convertidora de angiotensina, tales como enalapril, e inhibidores
combinados de la enzima convertidora de angiotensina y la
endopeptidasa neutra tales como omapatrilat; y/o
(m) uno o más antagonistas de los receptores de
angiotensina, tales como losartán; y/o
(n) uno o más sustratos para la NO sintasa, tales
como la L-arginina; y/o
(o) uno o más bloqueantes de los canales de
calcio, tales como amlodipina; y/o
(p) uno o más antagonistas de receptores e
inhibidores de endotelina o de la enzima convertidora de endotelina;
y/o
(q) uno o más agentes reductores del colesterol,
tales como estatinas y fibratos; y/o
(r) uno o más agentes antiplaquetarios y
antitrombóticos, por ejemplo, tPA, uPA, warfarina, hirudina y otros
inhibidores de trombina, heparina, inhibidores del factor de
activación de tromboplastina; y/o
(s) uno o más agentes de sensibilización a
insulina tales como rezulina y agentes hipoglucemiantes tales como
glipizida; y/o
(t) L-DOPA o carbidopa; y/o
(u) uno o más inhibidores de la
acetilcolinesterasa, tales como donezipil; y/o
(v) uno o más agentes
anti-inflamatorios esteroideos o no esteroideos.
La síntesis de los compuestos de la invención y
de los intermedios para uso en la presente invención se ilustran por
los siguientes Ejemplos y Preparaciones. Varios de los compuestos
incluidos en la sección de Preparaciones son compuestos de fórmula
(I), (IA) o (IB) y, por lo tanto, ejemplos de compuestos de acuerdo
con la presente invención.
Los espectros de resonancia magnética nuclear
^{1}H (RMN) se registraron usando un espectrómetro Varian Unity
300 o Varian Inova 400 y en todos los casos fueron coherentes con
las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos
característicos (\delta) se proporcionan en partes por millón
campo abajo de tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales
para la designación de los picos principales: por ejemplo, s,
singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete; a,
ancho.
Los espectros de masas (m/z) se registraron
usando un espectrómetro de masas Fisons Instruments Trio en el modo
de ionización de termonebulización.
Temperatura ambiente significa de 20 a 25ºC.
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 28 (560 mg, 1,04 mmoles) y
terc-butóxido potásico (292 mg, 2,4 mmoles)
en etanol (20 ml) se calentó a 100ºC en un recipiente hermético
durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida
y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión
reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), produciendo el compuesto del
título, 220 mg.
Encontrado: C, 52,65; H, 6,43; N, 18,39.
C_{23}H_{33}N_{7}O_{5}S; 0,3 H_{2}O requiere C, 53,16; H,
6,40; N, 18,87%.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,58 (3H,
t), 1,84 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,52 (4H, m), 3,01 (2H, t), 3,15
(4H, m), 3,30 (3H, s), 3,90 (2H, t), 4,45 (2H, t), 4,77 (2H, q),
8,62 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,61 (1H, s).
LRMS : m/z 520 (M+1)^{+}.
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 27 (420 mg, 0,80 mmoles) y
bis(trimetilsilil)amida potásica (240 mg, 1,20 mmoles)
en etanol (40 ml) se calentó a 100ºC durante 18 horas en un
recipiente hermético. La mezcla enfriada se concentró a presión
reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol (100:0 a 90:10), dando el compuesto del
título, 130 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,40 (3H, t), 1,58 (3H,
t), 2,27 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,10 (6H, m), 3,30 (3H, s), 3,92
(2H, t), 4,45 (2H, t), 4,75 (2H, q), 8,62 (1H, d), 9,02 (1H, d),
10,65 (1H, s).
LRMS : m/z 506 (M+1)^{+}.
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 30 (740 mg, 1,34 mmoles) y
bis(trimetilsilil)amida potásica (321,5 mg, 1,61
mmoles) en etanol (40 ml) se calentó a 100ºC durante 18 horas en un
recipiente hermético. El análisis por Tlc mostró material de partida
restante, por lo que se añadió más
bis(trimetilsilil)amida potásica (321,5 mg, 1,61
mmoles) y la reacción se continuó durante 18 horas más. La mezcla
enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió
entre agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La fase
orgánica se evaporó a presión reducida y el producto bruto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un
gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 90:10), dando
el compuesto del título, 150 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (6H, m), 1,58 (3H,
t), 1,83 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,01 (2H, t), 3,14
(4H, m), 3,29 (3H, s), 3,90 (2H, t), 4,44 (2H, t), 4,75 (2H, q),
8,61 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,61 (1H, s).
LRMS : m/z 534 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 39 (400 mg, 0,75 mmoles),
bis(trimetilsilil)amida potásica (298 mg, 1,50 mmoles)
y acetato de etilo (73 \mul, 0,75 mmoles) en etanol (10 ml) se
calentó a 120ºC en un recipiente hermético durante 12 horas. La
mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo y una solución
acuosa de bicarbonato sódico y las capas se separaron. La fase
orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice usando diclorometano:metanol (98:2) como eluyente,
produciendo el compuesto del título, 164 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 0,79 (3H, t), 1,02 (3H,
t), 1,38 (3H, t), 1,56 (6H, m), 1,90 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,41
(2H, q), 2,57 (4H, m), 2,98-3,18 (6H, m), 4,41 (1H,
m), 4,75 (2H, q), 8,61 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,58 (1H, s).
Ejemplos 5 a
9
Los compuestos de los siguientes ejemplos
presentados en la tabla, de estructura general:
se prepararon a partir de las
correspondientes carboxamidas, siguiendo un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo
4.
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 42 (250 mg, 0,44 mmoles),
bis(trimetilsilil)amida potásica (132 mg, 0,66 mmoles)
y acetato de etilo (40 \mul, 0,41 mmoles) en
3-metil-3-pentanol
(4 ml) se calentó a 120ºC en un recipiente hermético durante 18
horas. El análisis por Tlc mostró material de partida restante, por
lo que se añadió más bis(trimetilsilil)amida potásica
(132 mg, 0,66 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 24
horas más. La mezcla de reacción enfriada se evaporó a presión
reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), dando el compuesto del título,
60 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,03 (3H, t), 1,40 (3H,
t), 1,58 (3H, t), 1,84 (3H, m), 2,08 (1H, m), 2,41 (2H, q), 2,56
(4H, m), 3,14 (6H, m), 3,70-3,90 (2H, m),
4,30-4,50 (3H, m), 4,75 (2H, q), 8,62 (1H, s), 9,02
(1H, s), 10,62 (1H, s).
LRMS : m/z 546 (M+1)^{+}.
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 48 (300 mg, 0,52 mmoles),
bis(trimetilsilil)amida potásica (320 mg, 1,57 mmoles)
y acetato de etilo (50 \mul, 0,52 mmoles) en etanol (40 ml) se
calentó a 130ºC en un recipiente hermético durante 18 horas. La
mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se
repartió entre agua y diclorometano y las capas se separaron. La
fase acuosa se extrajo con diclorometano y las soluciones orgánicas
reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol (100:0 a 90:10) y se trituró con acetato de
etilo, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido
blanco, 80 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,01 (3H, t), 1,18 (3H,
t), 1,57 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,58 (6H, m), 3,14 (4H, m), 4,77
(6H, m), 6,08 (1H, m), 6,96 (1H, d), 7,57 (1H, d), 8,62 (1H, d),
9,00 (1H, d), 10,67 (1H, s).
LRMS : m/z 556 (M+1)^{+}.
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 54 (130 mg, 0,24 mmoles) y
bis(trimetilsilil)amida potásica (58 mg, 0,29 mmoles)
en etanol (6 ml) se calentó a 130ºC durante 16 horas en un
recipiente hermético. La mezcla enfriada se concentró a presión
reducida, el residuo se suspendió en una solución de bicarbonato
sódico (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron
a presión reducida. La goma residual se purificó dos veces por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (89:10:1) como eluyente y se
repitió usando acetato de etilo:metanol:dietilamina (78:20:2) como
eluyente, produciendo el compuesto del título, 32 mg, en forma de
una espuma beige.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,41 (3H,
t), 1,58 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,56 (7H, m), 3,10 (6H, m), 3,27
(2H, t), 4,47 (2H, t), 4,77 (2H, q), 8,61 (1H, s), 9,00 (1H, s),
10,50-10,80 (1H, s a).
LRMS : m/z 519 (M+1)^{+}.
Ejemplos 13 a
15
Los siguientes ejemplos presentados en la tabla,
de estructura general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon a partir de las correspondientes
carboxamidas, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 12.
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 53 (470 mg, 0,86 mmoles) y
bis(trimetilsilil)amida potásica (600 mg, 3,0 mmoles)
en etanol (45 ml) se calentó a 130ºC durante 16 horas. La mezcla
enfriada se concentró a presión reducida, la solución se diluyó con
una solución acuosa de bicarbonato sódico hasta dar un pH 8, y se
extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos reunidos
se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice, usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (91,75:7,5:0,75)
como eluyente, dando el compuesto del título, 170 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,38 (3H,
t), 1,58 (3H, m), 2,40 (2H, q), 2,50 (3H, s), 2,57 (4H, m), 3,01
(2H, q), 3,16 (4H, m), 3,79 (2H, t), 3,90 (2H, t), 4,78 (2H, q),
5,12 (1H, m), 8,62 (1H, d), 9,01 (1H, d), 10,62 (1H, s).
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 55 (150 mg, 0,27 mmoles) y
bis(trimetilsilil)amida potásica (109 mg, 0,55 mmoles)
en n-butanol (5 ml) se calentó a 120ºC durante 16
horas en un recipiente hermético. La mezcla de reacción enfriada se
vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se
extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
usando diclorometano:metanol (90:10) como eluyente, produciendo el
compuesto del título en forma de una espuma blanca, 27 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (6H, m), 1,42 (3H,
t), 1,57 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,30 (6H, s), 2,41 (2H, q), 2,57
(4H, m), 2,90 (2H, t), 3,05 (2H, q), 3,16 (4H, m), 4,40 (2H, t),
4,66 (2H, t), 8,61 (1H, d), 9,01 (1H, t), 10,60 (1H, s).
Se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) a una
solución del compuesto del título de la preparación 63 (350 mg, 0,57
mmoles) en diclorometano (3 ml) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2,5 horas. La reacción se concentró a presión
reducida y la goma residual se trituró varias veces con éter. La
suspensión resultante se sonicó durante un minuto, después el sólido
se filtró y se lavó con éter y se secó, dando el compuesto del
título en forma de un polvo blanco, 280 mg.
Encontrado : C, 42,82; H, 4,80; N, 14,92.
C_{23}H_{32}N_{8}O_{4}S; 2 CF_{3}CO_{2}H; H_{2}O
requiere C, 42,52; H, 4,76; N, 14,69%.
\delta (DMSOd_{6}) : 1,14 (3H, m), 1,21 (3H,
t), 1,34 (3H, t), 2,70-3,44 (12H, m), 4,47 (6H, m),
5,68 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,14-9,30
(2H, m), 12,02 (1H, s).
El compuesto del título se obtuvo en forma de un
polvo de color beige (51%), a partir del compuesto del título de la
preparación 66, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 18.
\delta (DMSOd_{6}) : 0,86 (3H, t),
1,07-1,46 (12H, m), 2,41-3,50 (12H,
m), 4,49 (4H, m), 5,38 (1H, m), 5,68 (1H, m), 8,26 (1H, s), 8,74
(1H, s), 9,00 (1H, m), 9,26 (1H, m), 11,96 (1H, s).
El compuesto del título se obtuvo en forma de un
sólido blanco (79%), a partir del compuesto del título de la
preparación 61 y ácido trifluoroacético, siguiendo el procedimiento
descrito en el ejemplo 18.
\delta (DMSOd_{6}) : 0,94 (3H, t), 1,12 (3H,
m), 1,26 (3H, t), 1,73 (2H, m), 2,41 (6H, m), 2,60 (3H, s),
2,68-3,60 (7H, m), 4,39 (2H, t), 4,60 (2H, t), 8,23
(1H, s), 8,57 (2H, m), 8,74 (1H, s), 11,94 (1H, s).
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (81 mg,
0,38 mmoles) a una solución del compuesto del título del ejemplo 18
(215 mg, 0,28 mmoles), acetaldehído (17,3 \mul, 0,31 mmoles),
ácido acético (16 \mul, 0,28 mmoles) y trietilamina (7,9 \mul,
0,28 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30
ml) y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron
a presión reducida. La goma residual se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (90:10)
como eluyente, dando el compuesto del título, 120 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,04 (6H, m), 1,38 (3H,
t), 1,58 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 2,68 (2H, q), 3,01
(2H, q), 3,15 (4H, m), 3,76 (2H, m), 3,95 (2H, m), 4,76 (2H, q),
5,16 (1H, m), 8,63 (1H, d), 9,02 (1H, d) 10,68 (1H, s).
Se añadió cloruro de acetilo (6 mg, 0,076 mmoles)
a una mezcla del compuesto del título del ejemplo 18 (43 mg, 0,056
mmoles) y trietilamina (8,5 mg, 0,086 mmoles) en diclorometano (2
ml) y la reacción se agitó durante 36 horas a temperatura ambiente.
La mezcla se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico y se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos
orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida. La goma residual se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol (97:3 a 95:5), dando el compuesto del título,
19 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,38 (3H,
t), 1,60 (3H, t), 1,98 (3H, s), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,02
(2H, q), 3,16 (4H, m), 4,50 (2H, m), 4,59 (1H, m), 4,78 (2H, q),
5,05 (1H, m), 5,31 (1H, m), 8,62 (1H, d), 9,01 (1H, d), 10,70 (1H,
s).
El compuesto del título se obtuvo (30%) a partir
del compuesto de la preparación 68 y cloruro de acetilo, siguiendo
el procedimiento descrito en el ejemplo 22.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,40 (3H,
t), 1,56 (3H, t), 2,00 (2H, m), 2,17 (3H, s),
2,23-2,44 (4H, m), 2,55 (4H, m), 2,78 (1H, m), 3,09
(6H, m), 3,27 (1H, m), 4,06 (1H, m), 4,50 (1H, m),
4,70-4,90 (3H, m), 8,62 (1H, d), 9,02 (1H, d), 10,60
(1H, s).
El compuesto del título se obtuvo (74%) a partir
del compuesto del ejemplo 20 y cloruro de acetilo, siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 22.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,14 (3H,
t), 1,40 (3H, t), 1,99 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,42 (2H, q), 2,57
(4H, m), 2,80 (3H, s), 3,01 (2H, q), 3,16 (4H, m), 3,93 (2H, t),
4,50 (2H, t), 4,62 (2H, t), 8,62 (1H, d), 9,04 (1H, d), 10,66 (1H,
s).
El compuesto del título se obtuvo (33%) a partir
del compuesto del título de la preparación 68 y anhídrido
metanosulfónico, siguiendo un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 22.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,40 (3H,
t), 1,58 (3H, t), 2,10 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,56 (6H, m), 2,90
(3H, s), 3,00-3,20 (8H, m), 4,01 (2H, m), 4,21 (1H,
m), 4,78 (2H, q), 8,62 (1H, d), 9,01 (1H, s), 10,61 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a una
solución del compuesto del título de la preparación 65 (28 mg, 0,043
mmoles) en diclorometano (0,5 ml) y la solución se agitó durante 2,5
horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a presión
reducida y el residuo se trituró con éter varias veces. El
precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con éter y
se secó, dando un sólido de color beige.
Se añadió cloruro de acetilo (16 \mul, 0,22
mmoles) a una solución de este intermedio en diclorometano (3 ml) y
trietilamina (61 \mul, 0,44 mmoles) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando una goma. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2
a 95:5), dando el compuesto del título, 7 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (6H, m), 1,38 (3H,
t), 1,57 (2H, m), 1,94 (5H, m), 2,40 (2H, q), 2,47 (4H, m), 3,02
(2H, q), 3,14 (4H, m), 4,50 (2H, m), 4,59 (1H, m), 4,67 (2H, m),
5,06 (1H, m), 5,31 (1H, m), 8,62 (1H, d), 9,01 (1H, d), 10,68 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se añadió bis(trimetilsilil)amida
potásica (149,7 mg, 0,75 mmoles) a una solución del compuesto del
título del ejemplo 3 (80 mg, 0,15 mmoles) en
2-metil-n-propanol
(5 ml) y la reacción se agitó a 120ºC durante 18 horas. La mezcla
enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió
en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron
a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), produciendo el compuesto del
título, 67 mg, en forma de un sólido.
Encontrado: C, 54,92; H, 7,08; N, 16,92.
C_{26}H_{39}N_{7}O_{5}S; 0,7 H_{2}O requiere C, 54,38; N,
7,09; N, 17,07%.
\delta (CDCl_{3}) : 1,03 (6H, m), 1,14 (6H,
d), 1,83 (2H, m), 2,30 (1H, m), 2,41 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,01
(2H, t), 3,13 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,90 (2H, t), 4,46 (4H, m),
8,61 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,60 (1H, s).
LRMS : m/z 562 (M+1)^{+}.
Ejemplos 28 a
33
Los compuestos de los siguientes ejemplos
presentados en la tabla, de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon a partir de
2-etoxipiridin-3-ilpirazolo[4,3-d]pirimidinona
apropiada y alcohol, siguiendo procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo
27.
\hskip0.3cmsiendo R2 para los ejemplos 28 y 29 n-propilo y para los ejemplos 30 a 33 R2 etilo.
Se añadió bis(trimetilsilil)amida
potásica (306 mg, 1,54 mmoles) a una solución del compuesto del
ejemplo 2 (155 mg, 0,31 mmoles) en
2-metil-n-propanol
(10 ml) y la reacción se agitó a reflujo durante 24 horas. La mezcla
enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de
elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), produciendo el
compuesto del título, 88 mg, en forma de un sólido.
Encontrado : C, 52,45, H, 6,43, N, 17,33.
C_{24}H_{35}N_{7}O_{5}S; 1,1 H_{2}O requiere C, 52,08; H,
6,77; N, 17,71%.
\delta (CDCl_{3}) : 1,14 (6H, d), 1,41 (3H,
t), 2,30 (4H, m), 2,52 (4H, m), 3,07 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,30
(3H, s), 3,92 (2H, t), 4,46 (4H, m), 8,62 (1H, s), 9,03 (1H, s).
LRMS : m/z 534 (M+1)^{+}.
Ejemplos 35 a
40
Los compuestos de los siguientes ejemplos
presentados en la tabla, de fórmula general:
se prepararon a partir del
compuesto del título del ejemplo 8 y el alcohol apropiado, siguiendo
procedimientos similares a los descritos en el ejemplo
34.
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
| \begin{minipage}[t]{145mm} 1 = purificado usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol (95:5 a 90:10), seguido de trituración con éter.\end{minipage} |
Una solución del compuesto del título del ejemplo
4 (129 mg, 0,25 mmoles) en 2-metoxietanol (10 ml) se
calentó a 110ºC durante 15 minutos y después se enfrió. Se añadió
bis(trimetilsilil)amida potásica (249 mg, 1,50 mmoles)
y la reacción se agitó a 130ºC durante 22 horas. La mezcla enfriada
se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa de
bicarbonato sódico y las capas se separaron. La fase orgánica se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol (98:2) como eluyente, produciendo el compuesto
del título en forma de una espuma amarilla, 59 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 0,79 (3H, t), 1,03 (3H,
t), 1,39 (3H, t), 1,60 (3H, d), 1,90 (1H, m), 2,22 (1H, m), 2,41
(2H, q), 2,57 (4H, m), 2,97-3,18 (6H, m), 3,57 (3H,
s), 3,85 (2H, m), 4,40 (1H, m), 4,78 (2H, m), 8,62 (1H, s), 8,98
(1H, s), 10,76 (1H, s).
LRMS : m/z 548 (M+1)^{+}.
El compuesto del título se obtuvo en forma de un
sólido blanco (64%), a partir del compuesto del título del ejemplo 7
y 2-metoxietanol, siguiendo el procedimiento
descrito en el ejemplo 41.
\delta (CDCl_{3}) : 1,01 (3H, t), 1,40 (3H,
t), 1,80-1,98 (5H, m), 2,05 (2H, m), 2,40 (2H, q),
2,54 (4H, m), 3,00 (2H, m), 3,15 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,83 (2H,
t), 4,30 (2H, d), 4,76 (2H, t), 8,60 (1H, s), 8,96 (1H, d), 10,74
(1H, s a).
\newpage
El compuesto del título se obtuvo en forma de una
espuma amarilla (57%), a partir del compuesto del título del ejemplo
9 y de 2-metoxietanol, siguiendo el procedimiento
descrito en el ejemplo 41.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,38 (3H,
t), 1,59 (3H, d), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,05 (6H, m), 3,22
(3H, s), 3,56 (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,84 (2H, m), 3,96 (1H, dd),
4,71 (1H, m), 4,78 (2H, m), 8,61 (1H, s), 8,97 (1H, s), 10,78 (1H, s
a).
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 8
(250 mg, 0,48 mmoles) y bis(trimetilsilil)amida
potásica (480 mg, 2,41 mmoles) en
1-metoxi-2-propanol
(20 ml) se calentó a 120ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se
evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de
elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), dando un sólido
blanco. Este material se purificó por HPLC, usando un columna
Chiralpak AD 250, con hexano: dietilamina al 1% en
iso-propanol (85:15) como eluyente, dando el
compuesto del título del ejemplo 44, 49 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,40 (3H,
t), 1,50 (3H, m), 2,42 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,06 (2H, m), 3,15
(4H, m), 3,30 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,64 (1H, m), 3,76 (1H, m),
3,92 (2H, t), 4,45 (2H, t), 5,60 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,90 (1H,
s), 10,80 (1H, s).
LRMS : m/z 564 (M+1)^{+}.
y el compuesto del título del ejemplo 45, 39
mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,04 (3H, t), 1,40 (3H,
t), 1,50 (3H, d), 2,42 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,07 (2H, q), 3,16
(4H, m), 3,29 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,64 (1H, m), 3,75 (1H, m),
3,90 (2H, t), 4,45 (2H, t), 5,60 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,90 (1H,
s), 10,80 (1H, s).
LRMS : m/z 564 (M+1)^{+}.
\newpage
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 3
(345 mg, 0,65 mmoles) y bis(trimetilsilil)amida
potásica (645 mg, 3,24 mmoles) en
1-metoxi-2-propanol
(2,5 ml) se calentó a 110ºC durante 16 horas. La mezcla enfriada se
diluyó con acetato de etilo, después se lavó con una solución acuosa
de cloruro amónico y después con agua, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (97:3)
como eluyente, dando una goma amarilla.
Este material se purificó por HPLC, usando una
columna Chiralpak AD 250, con hexano: dietilamina al 1% en
iso-propanol (85:15) como eluyente, dando el
compuesto del título del ejemplo 46, 17 mg,
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (6H, m), 1,50 (3H,
d), 1,81 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,00 (2H, m), 3,14
(4H, m), 3,28 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,62-3,78 (2H,
m), 3,90 (2H, t), 4,44 (2H, t), 5,60 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,89
(1H, s), 10,80 (1H, s).
LRMS : M/Z 578 (m+1)^{+}.
y el compuesto del título del ejemplo 47, 64
mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,01 (6H, m), 1,48 (3H,
d), 1,81 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,99 (2H, t), 3,10
(4H, m), 3,27 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,60-3,76 (2H,
m), 4,87 (2H, t), 4,44 (2H, t), 5,59 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,86
(1H, s).
LRMS : m/z 578 (M+1)^{+}.
\newpage
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió bis(trimetilsilil)amida
potásica (200 mg, 1,0 mmoles) a una solución del compuesto del
título de la preparación 60 (120 mg, 0,2 mmoles) en
1-metoxi-2-propanol
(10 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La
mezcla enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un
gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 90:10), dando
el compuesto del título del ejemplo 48, 8 mg,
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,40 (3H,
t), 1,50 (3H, d), 2,41 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,10 (7H, m), 3,58
(3H, s), 3,70 (2H, m), 4,20 (2H, m), 4,40 (2H, m), 5,59 (1H, m),
8,61 (1H, d), 8,88 (1H, d), 10,90 (1H, s).
LRMS : m/z 550 (M+1)^{+}.
y el compuesto del título del ejemplo 49 en forma
de un sólido blanco.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,40 (3H,
t), 1,58 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H, m), 2,87 (1H, s a),
3,02-3,19 (6H, m), 4,22 (2H, m), 4,42 (2H, t), 4,77
(2H, q), 8,62 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,66 (1H, s).
LRMS : m/z 506 (M+1)^{+}.
Se añadió bis(trimetilsilil)amida
potásica (359 mg, 1,8 mmoles) a una solución del compuesto del
título de la preparación 70 (250 mg, 0,45 mmoles) en
2-metoxietanol (5 ml) y la reacción se calentó a
reflujo durante 6 horas. El análisis por Tlc mostró material de
partida restante, por lo que se añadió más
bis(trimetilsilil)amida potásica (90 mg, 0,45 mmoles)
a la mezcla enfriada y la reacción se agitó durante 4 horas más a
reflujo. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente. El producto se
trituró con éter y pentano, produciendo el compuesto del título en
forma de un sólido cristalino, 75 mg.
Encontrado : C, 52,88, H, 6,59; N, 17,39.
C_{25}H_{37}N_{7}O_{6}S requiere C, 53,27; H, 6,62; N,
17,39%.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,12 (3H,
t), 1,40 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,57 (5H, m), 3,06 (2H, q), 3,15
(4H, m), 3,42 (2H, q), 3,57 (3H, s), 3,85 (2H, t), 3,94 (2H, t),
4,44 (2H, t), 4,78 (2H, t), 8,61 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,78 (1H,
s).
Se añadió bis(trimetilsilil)amida
potásica (732 mg, 3,68 mmoles) a una solución del compuesto del
título de la preparación 40 (958 mg, 1,84 mmoles) en
2-metoxietanol (20 ml) y la reacción se agitó
durante 16 horas a 120ºC. La mezcla enfriada se concentró a presión
reducida, el residuo se disolvió en agua (25 ml) y el pH se ajustó a
2 usando ácido clorhídrico (2 N). La solución se lavó con acetato de
etilo, se neutralizó y el precipitado resultante se retiró por
filtración. El sólido se disolvió en acetato de etilo, se evaporó a
presión reducida y el producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente, dando
el compuesto del título, 53 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 0,97 (6H, d), 1,40 (3H,
t), 2,28 (4H, m), 2,52 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,16 (4H, m), 3,57
(3H, s), 3,86 (2H, t), 4,10 (2H, d), 4,78 (2H, t), 8,61 (1H, d),
8,98 (1H, d), 10,79 (1H, s).
LRMS : m/z 534 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió bis(trimetilsilil)amida
potásica (1,85 g, 9,35 mmoles) a una solución del compuesto del
título de la preparación 36 (1,0 g, 1,89 mmoles) en
2-metoxietanol (8 ml) y la reacción se agitó durante
18 horas a 120ºC. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida
y el residuo se repartió entre agua (200 ml) y diclorometano (200
ml). El precipitado resultante se retiró por filtración y las capas
se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 200
ml) y las soluciones orgánicas reunidas se evaporaron a presión
reducida, dando un sólido de color crema. Los sólidos aislados se
reunieron y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de
sílice usando diclorometano:metanol (90:10) como eluyente, dando el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido, 220
mg.
\delta (CDCl_{3}) : 0,95 (6H, d), 1,05 (3H,
t), 1,40 (3H, d), 2,40 (3H, m), 2,55 (4H, m), 3,00 (2H, q), 3,10
(4H, m), 3,55 (3H, s), 3,85 (2H, t), 5,05 (2H, d), 4,80 (2H, t),
8,60 (1H, s), 8,95 (1H, s), 10,80 (1H, s).
LRMS : m/z 549 (M+1)^{+}.
El compuesto del título se obtuvo en forma de un
sólido de color beige (31%), a partir del compuesto del título de la
preparación 41 y 2-metoxietanol, usando un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 52.
\delta (CDCl_{3}) : 1,41 (3H, t), 1,88 (4H,
m), 2,07 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,52 (4H, m), 3,00 (3H, m), 3,15
(4H, m), 3,57 (3H, s), 3,86 (2H, m), 4,33 (2H, d), 4,79 (2H, t),
8,62 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,75 (1H, s).
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 52 (90 mg, 0,156 mmoles),
bis(trimetilsilil)amida potásica (156 mg, 0,78 mmoles)
y acetato de etilo (14 mg, 0,156 mmoles) en
iso-propanol (12 ml) se agitó a 130ºC durante
6 horas en un recipiente hermético. La mezcla de reacción enfriada
se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (60
ml) y se extrajo con acetato de etilo (60 ml). Los extractos
orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida, dando una goma. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (92,6:6,6:0,6), produciendo el
compuesto del título en forma de una espuma de color beige, 36
mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,01 (3H, t), 1,12 (6H,
d), 1,39 (3H, t), 1,94 (2H, m), 2,15 (2H, m),
2,22-2,44 (6H, m), 2,55 (6H, m), 3,02 (4H, m), 3,14
(4H, m), 4,22 (1H, m), 4,43 (2H, d), 8,60 (1H, d), 9,00 (1H, d),
10,54 (1H, s).
Ejemplos 55 a
58
Los compuestos de los siguientes ejemplos
presentados en la tabla, de fórmula general:
se prepararon a partir de la
carboxamida apropiada y alcohol, siguiendo procedimientos similares
a los descritos en el ejemplo
54.
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\newpage
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro sódico (13 mg, dispersión al
60% en aceite mineral, 0,33 mmoles) a una solución del compuesto del
título de la preparación 59 (145 mg, 0,30 mmoles) en
tetrahidrofurano (2 ml) y la solución se agitó durante 30 minutos.
Se añadió
2-cloro-N,N-dimetilacetamida
(40 mg, 0,034 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas, seguido de 16 horas más a 60ºC.
La mezcla enfriada se trató con una solución
acuosa de bicarbonato sódico (15 ml) y se extrajo con acetato de
etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol (96,5:3,5) como eluyente, y se repitió usando
acetato de etilo:dietilamina (90:10) como eluyente, produciendo el
compuesto del título del ejemplo 59, 20 mg,
\delta (CDCl_{3}) : 1,03 (6H, t), 1,41 (3H,
t), 1,59 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,00
(5H, m), 3,15 (7H, m), 4,66 (2H, t), 5,44 (2H, s), 8,63 (1H, d),
9,10 (1H, d), 10,85 (1H, s).
y el compuesto del título del ejemplo 60, 45
mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,01 (6H, t), 1,42 (3H,
t), 1,55 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,00
(5H, m), 3,14 (7H, m), 4,64 (2H, t), 5,19 (2H, s), 8,61 (1H, d),
9,01 (1H, d), 10,58 (1H, s).
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una
solución del compuesto del título de la preparación 62 (76 mg, 0,117
mmoles) en diclorometano (1 ml) y la solución se agitó durante 2,5
horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a presión
reducida, el residuo se trituró bien con éter y el precipitado
resultante se filtró y se secó, dando un polvo de color blanco.
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (20 \mul,
0,26 mmoles) a una solución de este intermedio en diclorometano (2
ml) y trietilamina (65 \mul, 0,47 mmoles) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se trató con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y se extrajo
con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos
se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando
una goma.
El producto bruto se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (96:4)
como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de una
espuma de color beige, 30 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (6H, t), 1,42 (3H,
t), 1,54 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 2,65
(3H, s), 2,80 (3H, s), 3,13 (6H, m), 3,76 (2H, t), 4,52 (2H, t),
4,67 (2H, t), 8,62 (1H, d), 9,04 (1H, d), 10,68 (1H, s).
El compuesto del título se obtuvo en forma de un
sólido blanco (34%), a partir del compuesto del título de la
preparación 67 y cloruro de metanosulfonilo, siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 61.
\delta (CDCl_{3}) : 1,01 (6H, t), 1,40 (3H,
t), 1,55 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,42 (2H, q), 2,57
(6H, m), 2,90 (3H, s), 3,01-3,18 (8H, m), 4,01 (2H,
m), 4,42 (1H, m), 4,66 (2H, t), 8,62 (1H, d), 9,01 (1H, d), 10,60
(1H, s).
Se añadió bis(trimetilsilil)amida
potásica (134 mg, 0,67 mmoles) a una suspensión del compuesto del
título de la preparación 49 (200 mg, 0,33 mmoles) y acetato de etilo
(50 \mul, 0,51 mmoles) en etanol (5 ml) y la mezcla de reacción se
calentó a 120ºC en un recipiente hermético durante 12 horas. La
reacción enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se
repartió entre acetato de etilo y agua y las capas se separaron. La
fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, las soluciones
orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (98:2) como
eluyente, dando el compuesto del título en forma de un aceite
amarillo, 10 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,36 (3H,
t), 1,60 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,17 (6H, m), 4,78
(2H, q), 7,82 (2H, d), 8,42 (2H, d), 8,66 (1H, d), 9,07 (1H, d),
10,78 (1H, s a).
LRMS : m/z 583 (M+1)^{+}.
Una solución del compuesto del título del ejemplo
63 (100 mg, 0,17 mmoles) en metanol (2 ml) se añadió a una
suspensión de polvo de hierro (29 mg, 0,52 mmoles) en cloruro
amónico (45 mg, 0,85 mmoles) en agua (2 ml) y la reacción se calentó
a 60ºC durante 1 hora. La mezcla enfriada se filtró y el filtrado se
evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma
de un sólido pardo pálido, 93 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,26 (3H,
t), 1,59 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,03 (2H, q), 3,16
(4H, m), 3,94 (2H, s), 4,77 (2H, q), 6,78 (2H, d), 7,27 (2H, d),
8,63 (1H, d), 9,07 (1H, d), 10,66 (1H, s).
LRMS : m/z 553 (M+1)^{+}.
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (15 \mul,
0,19 mmoles) a una solución enfriada con hielo del compuesto del
título del ejemplo 64 (93 mg, 0,17 mmoles) en piridina (2 ml) y la
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante
90 minutos. El análisis por Tlc mostró material de partida restante,
por lo que se añadió más cloruro de metanosulfonilo (15 \mul, 0,19
mmoles) y la reacción se agitó durante una hora más. La reacción se
interrumpió por la adición de una solución acuosa de cloruro amónico
y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos
se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El
sólido residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (90:10:1) como
eluyente y después se repitió usando diclorometano:metanol:amoniaco
0,88 (95:5:1), produciendo el compuesto del título, 36 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,03 (3H, t), 1,34 (3H,
t), 1,59 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,14 (9H, m), 4,78
(2H, q), 6,92 (1H, s), 7,44 (2H, d), 7,58 (2H, d), 8,65 (1H, d),
9,07 (1H, d), 10,75 (1H, s).
LRMS : m/z 631 (M+1)^{+}.
Se añadió piridina (0,1 ml, 1,08 mmoles) a una
mezcla del compuesto del título de la preparación 58 (250 mg, 0,54
mmoles), acetato de cobre (II) monohidrato (145 mg, 0,72 mmoles),
ácido bencenoborónico (132 mg, 1,08 mmoles) y tamices moleculares de
4\ring{A} (392 mg) en diclorometano (5 ml) y la reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se
filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (97:3:0,5) como eluyente
y se trituró con éter:hexano. El sólido resultante se filtró y
recristalizó en iso-propanol:diclorometano,
dando el compuesto del título en forma de un sólido, 200 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,47 (3H,
t), 1,60 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,10 (2H, q), 3,17
(4H, m), 4,76 (2H, q), 7,40 (1H, m), 7,51 (2H, m), 7,80 (2H, d),
8,67 (1H, d), 9,16 (1H, s), 10,90 (1H, s).
LRMS : m/z 538 (M+1)^{+}.
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 58 (100 mg, 0,22 mmoles), acetato de cobre (II)
monohidrato (58 mg, 0,29 mmoles), ácido
4-cianobencenoborónico (63 mg, 0,44 mmoles) y
matices moleculares de 4\ring{A} (156 mg) en piridina (1 ml) y
N-metilpirrolidina (1 ml) se irradió con microondas
a potencia total durante 3 x 10 segundos, seguido de 2 x 20
segundos. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente. El
producto se recristalizó en
diclorometano:iso-propanol, dando el
compuesto del título, 45 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,03 (3H, t), 1,49 (3H,
t), 1,62 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,08 (2H, q), 3,17
(4H, m), 4,58 (2H, q), 7,79 (2H, d), 8,14 (2H, d), 8,70 (1H, d),
9,16 (1H, d), 11,09 (1H, s).
LRMS : m/z 563 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (8 mg, 0,009
mmoles), R-BINAP (8 mg, 0,013 mmoles),
terc-butóxido sódico (41 mg, 0,43 mmoles) y
2-bromopiridina (50 \mul, 0,52 mmoles) a una
solución del compuesto del título de la preparación 58 (200 mg, 0,43
mmoles) en tolueno (3 ml) y la reacción se calentó a 70ºC durante 16
horas. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo
se filtró a través de gel de sílice, usando diclorometano:metanol
(80:20) como eluyente. El producto se purificó por HPLC de fase
inversa sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de
acetonitrilo:ácido trifluoroacético acuoso al 0,1% (5:95 a 85:15),
produciendo el compuesto del título en forma de un sólido, 13
mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,36 (3H, t), 1,48 (3H,
t), 1,57 (3H, t), 3,00 (2H, m), 3,14 (6H, m), 3,70 (2H, m), 3,96
(2H, m), 4,77 (2H, q), 7,52 (1H, m), 8,15-8,26 (2H,
m), 8,69 (2H, m), 8,92 (1H, d), 10,80-11,00 (1H,
s).
LRMS : m/z 539 (M+1)^{+}.
Se añadieron carbonato de cesio (353 mg, 1,09
mmoles) seguido de 2-cloropirazina (100 \mul, 1,12
mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 58
(500 mg, 1,08 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10
ml) y la reacción se calentó a 120ºC durante 18 horas. La mezcla
enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:1) como eluyente. El
producto se purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa sobre
gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetonitrilo:ácido
trifluoroacético acuoso al 0,1% (5:95 a 50:50), produciendo el
compuesto del título, 86 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,38 (6H, 2 x t), 1,58
(3H, t), 2,98-3,22 (6H, m), 3,54 (2H, q), 3,76 (2H,
m), 4,00 (2H, m), 4,78 (2H, q), 8,57-8,74 (3H, m),
8,98 (1H, d), 9,57 (1H, s).
LRMS : m/z 540 (M+1)^{+}.
El compuesto del título se obtuvo (7%), a partir
del compuesto del título de la preparación 58 y
2-bromotiazol, siguiendo un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 69.
\delta (CD_{3}OD) : 1,28-1,41
(6H, m), 1,48 (3H, t), 3,20-3,34 (6H, m),
3,34-3,60 (6H, m), 4,65 (2H, q), 7,59 (1H, d), 7,78
(1H, d), 8,58 (1H, d), 8,78 (1H, d).
LRMS : m/z 545 (M+1)^{+}.
Se añadió hidruro sódico (22 mg, dispersión al
60% en aceite mineral, 0,55 mmoles) a una solución enfriada con
hielo del compuesto del título de la preparación 58 (250 mg, 0,54
mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) y la solución después se calentó
a temperatura ambiente. Se añadió
4,6-dicloropirimidina (80 mg, 0,54 mmoles) y la
reacción se agitó a 65ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se
evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente. El
producto se trituró con diclorometano, produciendo el compuesto del
título en forma de un sólido amarillo pálido, 5 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,40 (3H,
t), 1,60 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,16 (4H, m), 3,62
(2H, q), 4,78 (2H, q), 8,40 (1H, s), 8,67 (1H, d), 8,97 (1H, s),
9,10 (1H, d), 10,79 (1H, s).
LRMS : m/z 574, 576 (M+1)^{+}.
El compuesto del título se obtuvo (8%), a partir
del compuesto de la preparación 58 y
2-cloropirimidina, siguiendo un procedimiento
similar al descrito en el ejemplo 71.
Encontrado : C, 53,33, H, 5,36; N, 23,12.
C_{24}H_{29}N_{9}O_{4}S requiere C, 53,42; H, 5,42, N,
23,36%.
\delta (CDCl_{3}) : 1,03 (3H, t), 1,37 (3H,
t), 1,59 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,17 (4H, m), 3,55
(2H, q), 4,78 (2H, q), 7,42 (1H, m), 8,64 (1H, d), 8,95 (2H, d),
9,11 (1H, d), 10,73 (1H, s).
LRMS : m/z 540 (M+1)^{+}.
Se añadió hidruro sódico (19 mg, dispersión al
60% en aceite mineral, 0,48 mmoles) a una solución enfriada con
hielo del compuesto del título de la preparación 69 (200 mg, 0,41
mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml) y la solución se agitó durante 30
minutos. Se añadió 2-cloropirimidina (56 mg, 0,48
mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La
mezcla se evaporó a presión reducida, el residuo se diluyó con agua
y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a
95:5), dando el compuesto del título, 31 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,36 (3H,
t), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,18 (4H, m), 3,50 (2H, q), 3,58
(3H, s), 3,88 (2H, t), 4,80 (2H, t), 7,42 (1H, m), 8,64 (1H, d),
8,95 (2H, d), 9,02 (1H, d), 10,82 (1H, s).
LRMS : m/z 570 (M+1)^{+}.
El compuesto del título se obtuvo (35%), a partir
del compuesto del título de la preparación 69 y
2-clorobenzoxazol, siguiendo el procedimiento
descrito en el ejemplo 73.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,50 (3H,
t), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,18 (4H, m), 3,59 (3H, s), 3,62
(2H, q), 3,87 (2H, t), 4,80 (2H, t), 7,43 (2H, m), 7,64 (1H, m),
7,80 (1H, m), 8,65 (1H, d), 9,02 (1H, d), 10,98 (1H, s).
LRMS : m/z 609 (M+1)^{+}.
Se añadió bis(trimetilsilil)amida
potásica (294 mg, 1,47 mmoles) a una solución del compuesto del
ejemplo 66 (200 mg, 0,37 mmoles) en 2-metoxietanol
(10 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La
mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (97:3:0,5) como eluyente. El
producto se recristalizó en
diclorometano:iso-propanol, dando el
compuesto deseado en forma de un sólido blanco, 82 mg.
Encontrado : C, 57,06; H, 5,83; N, 17,27.
C_{27}H_{35}N_{7}O_{5}S requiere C, 57,13; H, 5,86; N,
17,27%.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,46 (3H,
t), 2,42 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,16 (2H, q), 3,17 (4H, m), 3,56
(3H, s), 3,84 (2H, t), 4,58 (2H, t), 7,38 (1H, m), 7,48 (2H, m),
7,80 (2H, m), 8,64 (1H, m), 9,04 (1H, m), 11,10 (1H, s a).
LRMS : m/z 568 (M+1)^{+}.
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 57 (440 mg, 0,82 mmoles) y
bis(trimetilsilil)amida potásica (196 mg, 0,98 mmoles)
en etanol (15 ml) se calentó a 100ºC durante 18 horas en un
recipiente hermético. La mezcla enfriada se concentró a presión
reducida, el residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y
salmuera (10 ml) y las capas se separaron. La fase orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol
(100:0 a 95:5), produciendo el compuesto del título, 275 mg, en
forma de un sólido amarillo pálido.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,60 (3H,
t), 1,86 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,52 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,16
(4H, m), 3,35 (3H, s), 3,87 (2H, t), 4,78 (4H, m), 8,64 (1H, s),
9,09 (1H, s), 10,81 (1H, s).
LRMS : m/z 520 (M+1)^{+}.
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Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 56 (1,02 g, 1,9 mmoles) y
terc-butóxido potásico (533 mg, 4,75 mmoles)
en etanol (40 ml) se calentó a 100ºC en un recipiente hermético
durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida
y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y salmuera
(25 ml) y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con
salmuera (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión
reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de
etilo:metanol (100:0 a 90:10), produciendo el compuesto del título,
698 mg, en forma de un sólido amarillo pálido.
Encontrado : C, 53,00; H, 6,39; N, 18,87
C_{23}H_{33}N_{7}O_{5}S requiere C, 53,16; H, 6,40; N,
18,87%.
\delta (CDCl_{3}) : 1,03 (3H, t), 1,40 (3H,
t), 1,59 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,00 (2H, q), 3,15
(4H, m), 3,35 (3H, s), 3,88 (2H, t), 4,78 (4H, m), 8,63 (1H, s),
9,09 (1H, s), 10,83 (1H, s).
LRMS : m/z 520 (M+1)^{+}.
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Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 7
(200 mg, 0,38 mmoles) y sulfato de cobre pentahidrato (74 mg, 0,30
mmoles) en pirrolidina (4 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas.
La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se
purificó dos veces por cromatografía en columna sobre gel de sílice
usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a
95:5), dando el compuesto del título en forma de un sólido pardo
pálido, 109 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,04 (3H, m), 1,38 (3H,
t), 1,90 (8H, m), 2,10 (2H, m), 2,37-2,68 (5H, m),
3,00 (2H, q), 3,14 (4H, m), 3,42 (4H, m), 4,32 (2H, d), 8,00 (1H,
s), 8,58 (1H, s).
LRMS : m/z 555 (M+1)^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto de la preparación 83
(440 mg, 0,83 mmoles), bis(trimetilsilil)amida
potásica (500 mg, 2,51 mmoles) y acetato de etilo (100 \mul, 1,0
mmoles) en etanol (10 ml) se calentó a 120ºC en un recipiente
hermético durante 18 horas. La mezcla enfriada se evaporó a presión
reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), produciendo el compuesto del
título, 263 mg.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,01
(3H, t), 1,35 (3H, t), 1,58 (3H, t), 1,96 (2H, m),
2,38-2,60 (8H, m), 2,98 (4H, m), 3,14 (4H, m), 4,76
(2H, q), 4,96 (1H, m), 8,61 (1H, d), 9,02 (1H, d), 10,59 (1H,
s).
LRMS : m/z 516 (MH^{+}).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió bis(trimetilsilil)amida
potásica (450 mg, 2,25 mmoles) a una suspensión del compuesto de la
preparación 84 (243 mg, 0,45 mmoles) en etanol (5 ml) y la mezcla se
calentó a 100ºC en un Reactivial® durante 24 horas. El análisis por
Tlc mostró material de partida restante, por lo que se añadieron más
bis(trimetilsilil)amida potásica (250 mg, 1,25 mmoles)
y acetato de etilo (3 gotas) y la reacción se calentó a 111ºC
durante 18 horas. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de
etilo y una solución de bicarbonato sódico y las fases se separaron.
La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x), las soluciones
orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4})
y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
metanol:diclorometano (2:98) como eluyente y se trituró con éter,
produciendo el compuesto del título en forma de un polvo blanco, 55
mg.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,02
(3H, t), 1,39 (3H, t), 1,55 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,05 (2H, m),
2,17 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,04 (2H,
q), 3,16 (4H, m), 4,76 (2H, q), 4,82 (1H, m), 8,61 (1H, s), 9,02
(1H, s), 10,55 (1H, s).
LRMS : m/z 530,8 (MH^{+})
Análisis Encontrado : C, 57,17, H, 6,65; N,
18,14. C_{25}H_{35}N_{7}O_{4}S requiere C, 56,69; H, 6,66;
N, 18,51%.
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un
polvo blanco, con un rendimiento del 41%, a partir del compuesto de
la preparación 85, siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo
80.
^{1}H rmn (CDCl_{3} 400 MHz) \delta : 1,01
(3H, t), 1,30 (4H, m), 1,40 (3H, t), 1,54 (5H, m), 1,70 (2H, m),
2,40 (2H, q), 2,56 (4H, m), 2,63 (1H, m), 3,02 (2H, q), 3,12 (4H,
m), 4,20 (2H, d), 4,74 (2H, q), 8,61 (1H, d), 9,03 (1H, d), 10,60
(1H, s).
LRMS : m/z 547,7 (MH^{+}).
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un
sólido blanco, con un rendimiento del 35%, a partir del compuesto de
la preparación 86, siguiendo un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 80.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta : 1,02
(3H, t), 1,30-1,50 (6H, m), 1,58 (3H, t), 1,78 (1H,
m), 1,98 (4H, m), 2,22 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,05
(2H, q), 3,16 (4H, m), 4,23 (1H, m), 4,75 (2H, q), 8,61 (1H, s),
9,01 (1H, s), 10,54 (1H, s).
LRMS : m/z 548,8 (MH^{+}).
Análisis Encontrado : C, 57,23; H, 6,96, N,
17,54. C_{26}H_{37}N_{7}O_{4}S requiere C, 57,44; H, 6,86;
N, 18,03%.
Se añadió bis(trimetilsilil)amida
potásica (256 mg, 1,28 mmoles) a una solución del compuesto de la
preparación 70 (170 mg, 0,30 mmoles) y acetato de etilo (30 mg, 0,33
mmoles) en etanol (5 ml) y la reacción se calentó a 130ºC durante 6
horas. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida y el sólido
amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente. El
producto se trituró con éter isopropílico y después se purificó de
nuevo por cromatografía en columna usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol (100:0 a 90:10), produciendo el compuesto del
título, 20 mg.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta : 1,00
(3H, t), 1,10 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,54 (3H, t), 2,40 (2H, q),
2,50 (4H, m), 3,05 (2H, q), 3,10 (4H, m), 3,40 (2H, q), 3,90 (2H,
t), 4,42 (2H, t), 4,70 (2H, q), 8,60 (1H, s), 9,00 (1H, s), 10,60
(1H, s).
LRMS : m/z 535 (MH^{+}).
Análisis Encontrado: C, 53,97; H, 6,64; N, 18,14.
C_{24}H_{35}N_{7}O_{5}S requiere C, 54,02; H, 6,61; N,
18,37%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió bis(trimetilsilil)amida
potásica (2,10 g, 10,5 mmoles) a una solución del compuesto de la
preparación 90 (1,20 g, 2,17 mmoles) y acetato de etilo (200 \mul,
2,02 mmoles) en etanol (40 ml) y la reacción se calentó en un
recipiente hermético a 130ºC durante 6 horas. La mezcla enfriada se
concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato
de etilo y agua, y se neutralizó por la adición de dióxido de
carbono sólido. Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo y las soluciones orgánicas reunidas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a
96:4) y el producto cristalizó en éter/pentano, produciendo el
compuesto del título, 250 mg.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta : 1,02
(3H, t), 1,39 (3H, t), 1,58 (6H, m), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H, m),
3,08 (6H, m), 3,22 (3H, s), 3,74 (1H, m), 3,98 (1H, m), 4,74 (3H,
m), 8,62 (1H, d), 9,02 (1H, d), 10,58 (1H, s).
Análisis Encontrado : C, 53,79; H, 6,61; N,
18,26. C_{24}H_{35}N_{7}O_{5}S requiere C, 54,02; H, 6,61;
N, 18,38%.
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un
sólido cristalino, con un rendimiento del 17%, a partir del
compuesto de la preparación 89, siguiendo un procedimiento similar
al descrito en el ejemplo 84.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta : 1,02
(3H, t), 1,39 (3H, t), 1,58 (6H, m), 2,40 (2H, q), 2,55 (4H, m),
3,08 (6H, m), 3,22 (3H, s), 3,70 (1H, m), 3,98 (1H, m), 4,72 (3H,
m), 8,61 (1H, d), 9,02 (1H, d), 10,58 (1H, s).
LRMS : m/z 534,4 (MH^{+}).
Análisis Encontrado : C, 53,67; H, 6,62; N,
18,27. C_{24}H_{35}N_{7}O_{5}S requiere C, 54,02; H, 6,61,
N, 18,38%.
Se añadió bis(trimetilsilil)amida
potásica (145 mg, 0,72 mmoles) a una solución del compuesto de la
preparación 88 (200 mg, 0,36 mmoles) en
3-metil-3-pentanol
(4 ml) y la reacción se calentó a 130ºC durante 10 horas y después
se enfrió. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se
purificó dos veces por cromatografía en columna sobre gel de sílice
usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente, produciendo el
compuesto del título, 40 mg.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta : 1,00
(3H, t), 1,40 (3H, t), 1,57 (3H, t), 2,20 (2H, m), 2,42 (2H, m),
2,60 (4H, m), 3,03 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,35 (2H,
t), 4,40 (2H, t), 4,72 (2H, q), 8,60 (1H, s), 9,00 (1H, s), 10,60
(1H, s a).
LRMS : m/z 535 (MH^{+}).
Una mezcla del compuesto de la preparación 83
(238 mg, 0,45 mmoles) y bis(trimetilsilil)amida
potásica (450 mg, 2,25 mmoles) en 2-metoxietanol (5
ml) se agitó a reflujo durante 6 horas. La mezcla enfriada se
repartió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato sódico
y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El aceite naranja
residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice usando diclorometano:metanol (98:2) como eluyente,
produciendo el compuesto del título en forma de una espuma
blanquecina, 150 mg.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta : 1,00
(3H, t), 1,38 (3H, t), 1,85-2,05 (2H, m), 2,40 (2H,
q), 2,45 (2H, m), 2,54 (4H, m), 2,90-3,05 (4H, m),
3,15 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,80 (2H, m), 4,74 (2H, m), 4,95 (1H,
m), 8,60 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,75 (1H, s).
LRMS : m/z 546,4 (MH^{+})
Análisis Encontrado : C, 54,53; H, 6,59; N,
17,77. C_{25}H_{35}N_{7}O_{5}S requiere C, 55,03; H, 6,47;
N, 17,97%.
\newpage
Ejemplos 88 a
92
Los compuestos de la siguiente estructura
general:
se prepararon a partir de la
correspondiente pirazol carboxamida y
2-metoxietanol, siguiendo un procedimiento similar
al descrito en el ejemplo
87.
| 1 = purificado adicionalmente por trituración con éter | |
| 2 = purificado por trituración con éter. |
Se añadió bis(trimetilsilil)amida
(123 mg, 0,62 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación
27 (162 mg, 0,31 mmoles) en n-butanol y la mezcla de
reacción se calentó a 120ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se
concentró a presión reducida y el aceite amarillo residual se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un
gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88
(98:2:0,2 a 95:5:0,5). El producto se trituró con éter, dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco, 78 mg.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta : 1,03
(3H, t), 1,41 (3H, t), 1,54 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,28 (3H, s),
2,51 (4H, m), 3,07 (2H, m), 3,14 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,95 (2H,
t), 4,46 (2H, t), 4,67 (2H, t), 8,63 (1H, m), 9,04 (1H, m), 10,60
(1H, m).
Análisis Encontrado : C, 53,64; H, 6,64; N,
18,15. C_{24}H_{35}N_{7}O_{5}S requiere C, 54,02; H, 6,61;
N, 18,37%.
Se añadió bis(trimetilsilil)amida
potásica (960 mg, 4,8 mmoles) a una solución del compuesto de la
preparación 93 (500 mg, 0,96 mmoles) en
2-metoxietanol (15 ml) y la reacción se calentó a
130ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción enfriada se repartió
entre acetato de etilo y agua, y la mezcla se neutralizó usando
dióxido de carbono sólido. Las capas se separaron, la fase orgánica
se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión
reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol (99:1 a 96:4), dando un aceite. Éste se
trituró con éter, produciendo el compuesto del título en forma de un
polvo blanco, 170 mg.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta : 0,80
(3H, t), 1,40 (3H, t), 1,60 (3H, d), 1,90 (1H, m), 2,20 (1H, m),
2,22 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,00 (2H, m), 3,10 (4H, m), 3,58 (3H,
s), 3,80 (2H, m), 4,40 (1H, m), 4,80 (2H, m), 8,60 (1H, s), 9,00
(1H, s), 10,70 (1H, s).
LRMS : m/z 534,6 (MH^{+}).
Análisis Encontrado : C, 54,20; H, 6,68; N,
18,39. C_{24}H_{35}N_{7}O_{5}S requiere C, 54,08; H, 6,71;
N, 18,40%.
[\alpha]_{D} +26,0º (c= 0,1,
metanol).
El compuesto del título se obtuvo en forma de un
polvo blanco con un rendimiento del 23%, a partir del compuesto de
la preparación 94 y 2-metoxietanol, siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 94.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta : 0,80
(3H, t), 1,40 (3H, t), 1,60 (3H, d), 190 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,22
(3H, s), 2,50 (4H, m), 3,00 (2H, m), 3,10 (4H, m), 3,58 (3H, s),
3,80 (2H, m), 4,40 (1H, m), 4,80 (2H, m), 8,60 (1H, s), 9,00 (1H,
s), 10,70 (1H, s).
LRMS : m/z 534,6 (MH^{+}).
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un
sólido con un rendimiento del 54%, a partir del compuesto de la
preparación 91 y 2-metoxietanol, siguiendo un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 95.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta : 0,95
(3H, t), 1,40 (5H, m), 1,97 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,58 (4H, m),
3,01 (2H, q), 3,18 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,85 (2H, t), 4,28 (2H,
t), 4,78 (2H, t), 8,62 (1H, d), 8,98 (1H, d), 10,75 (1H, s).
LRMS : m/z 535 (MH^{+}).
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un
sólido con un rendimiento del 41%, a partir del compuesto de la
preparación 92 y 2-metoxietanol, siguiendo un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 95.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta : 0,46
(2H, m), 0,62 (2H, m), 1,40 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,50 (4H, m),
3,05 (2H, q), 3,16 (4H, m), 3,57 (3H, s), 3,84 (2H, t) 4,20 (2H, d),
4,58 (2H, t), 8,61 (1H, d), 8,98 (1H, d), 10,77 (1H, s).
LRMS : m/z 532,2 (MH^{+}).
Una mezcla del compuesto del ejemplo 7 (200 mg,
0,38 mmoles) y bis(trimetilsilil)amida potásica (371
mg, 1,86 mmoles) en alcohol de tetrahidrofurfurilo (2,5 ml) se
calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró
a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol (100:0 a 90:10). El producto se recristalizó
en éter, produciendo el compuesto del título, 20 mg.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta : 1,01
(3H, t), 1,40 (3H, t), 1,75-2,18 (10H, m), 2,40 (2H,
q), 2,55 (4H, m), 3,00 (3H, m), 3,15 (4H, m), 3,88 (1H, m), 4,16
(1H, m), 4,30 (2H, d), 4,38 (1H, m), 4,59 (1H, m), 4,75 (1H, m),
8,60 (1H, d), 8,98 (1H, d), 10,73 (1H, s).
LRMS : m/z 587 (MH^{+}).
El compuesto del título se obtuvo en forma de un
sólido, a partir del compuesto del ejemplo 8 y
2-metoxietanol, siguiendo un procedimiento similar
al descrito en el ejemplo 98.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta : 1,02
(6H, m), 1,84 (2H, m), 2,42 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,01 (2H, t),
3,15 (4H, m), 3,29 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,88 (2H, m), 4,44 (2H,
t), 4,78 (2H, t), 8,61 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,76 (1H, s).
LRMS : m/z 564 (MH^{+}).
Se añadió nitrito sódico (116 mg, 1,68 mmoles) a
una solución enfriada (-20ºC) de la amina de la preparación 82 (400
mg, 1,12 mmoles) en ácido acético (5 ml) y ácido clorhídrico
concentrado (5 ml) y la solución se dejó calentar a temperatura
ambiente durante 4 horas. La solución después se enfrió de nuevo a
-15ºC, se añadió dióxido de azufre líquido (3 ml) seguido
de una solución de cloruro de cobre (II) (450 mg, 3,34 mmoles) en
agua (2 ml) y la solución se agitó durante 2 horas y después se dejó
calentar a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y se
extrajo con diclorometano (100 ml). Los extractos orgánicos reunidos
se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron a presión reducida y
el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto se
disolvió en etanol (5 ml), se añadió
N-isopropilpiperazina (500 \mul, 3,56 mmoles) y la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla
de reacción se evaporó a presión reducida y el producto bruto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (96:4:0,5) como eluyente. El
sólido amarillo pálido resultante se recristalizó en éter
isopropílico:diclorometano, dando el compuesto del título, 211
mg.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta : 1,00
(6H, 2 x s), 1,40 (3H, t), 1,56 (3H, t), 2,60 (4H, m), 2,66 (1H, m),
3,08 (6H, m), 3,27 (3H, s), 3,92 (2H, t), 4,45 (2H, t), 4,75 (2H,
q), 8,61 (1H, d), 9,02 (1H, d), 10,61 (1H, s).
LRMS : m/z 534,5 (MH^{+}).
Análisis Encontrado : C, 54,00; H, 6,69, N,
18,24. C_{24}H_{35}N_{7}O_{5}S requiere C, 54,02; H, 6,51;
N, 18,37%.
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento del 21% a partir de la amina de la preparación 82 y
n-propil piperazina (preparada a partir de la sal
bromhidrato, en presencia de exceso de trietilamina), siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 100.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta : 0,84
(3H, t), 1,40 (3H, t), 1,55 (5H, m), 2,30 (2H, m), 2,55 (4H, m),
3,08 (6H, m), 3,28 (3H, s), 3,94 (2H, t), 4,44 (2H, t), 4,75 (2H,
q), 8,62 (1H, d), 9,03 (1H, d), 10,61 (1H, s).
LRMS : m/z 534,4 (MH^{+}).
Para preparar el compuesto del Ejemplo 8, una
mezcla de
N-[3-carbamoil-5-etil-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il}-2-etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nicotinamida
(1,18 kg, 2,2 moles), terc-butóxido potásico
(500 g, 4,4 moles) y acetato de etilo (193 g) en etanol (11,8 l) se
calentó a 120ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción después se
concentró a presión reducida, destilándose un total de
aproximadamente 10 l de disolvente. Al residuo se añadió agua (2,9
l) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente mientras se añadía
HCl acuoso hasta que se obtuvo un pH de 7,5. Se añadió acetato de
etilo (7,5 l) y la mezcla de dos fases se calentó a 55ºC. La fase
orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más acetato de
etilo (3,0 l). Las fases orgánicas reunidas se destilaron a presión
atmosférica hasta un volumen final de 4 l. Los sólidos precipitados
se granularon a 5ºC durante 1 hora, se filtraron, se lavaron con
acetato de etilo (1,2 l) y se secaron al vacío. Esto produjo
1-(6-Etoxi-5-[3-etil]-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil)-4-etilpiperazina
en forma de un sólido cristalino amarillo claro, 877 g, 78%. P.f. =
157ºC. Encontrado : C, 52,65; H, 6,46; N, 17,76.
C_{23}H_{33}N_{7}O_{5}S. 0,2 C_{2}H_{5}CO_{2}CH_{3}
requiere C, 53,21, H, 6,49, N, 18,25%.
\delta (CDCl_{3}) : 1,07 (3H, t), 1,42 (3H,
t), 1,61 3H, t), 2,44 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,08 (2H, q), 3,15 (4H,
m), 3,32 (3H, s), 3,92 (2H, q), 4,48 (2H, q), 4,77 (2H, q), 8,65
(1H, d), 9,06 (1H, d). El espectro también tiene señales que
corresponden a un solvato con acetato de etilo.
LRMS: m/z = 520 (M+1)^{+}.
Se pusieron 10 g (0,019 moles) del compuesto del
ejemplo 8 y del Ejemplo 102, solvato de acetato de etilo de
1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina,
seguido de 12 ml/g (120 ml) de agua al 16% en alcohol etílico. La
suspensión se calentó a reflujo produciendo una solución y se
retiraron por destilación 6 ml/g (60 ml) a presión atmosférica.
Después, la solución se enfrió a temperatura ambiente produciéndose
cristalización a 40ºC. Después, la suspensión se enfrió a
5-10ºC y se granuló durante 30 minutos, después de
lo cual se filtró y se lavó con 2 ml/g de alcohol etílico (20 ml).
El sólido húmedo se secó al vacío durante una noche a
55-60ºC, produciendo un sólido cristalino blanco.
(Rendimiento 7,6 g, 76%). Punto de Fusión
162-165ºC.
\delta (CDCl_{3}) : 1,05 (3H, t), 1,42 (3H,
t), 1,58 (3H, t), 2,43 (2H, q), 2,57 (4H, t), 3,09 (2H, t), 3,15
(4H, t), 3,30 (3H, s), 3,93 (2H, t), 4,48 (2H, t), 4,90 (2H, q),
8,65 (1H, d), 9,05 (1H, d), 10,65 (1H, s).
En el procedimiento del ejemplo 103, pueden
usarse agua y alcoholes farmacéuticamente aceptables tales como
metanol, etanol, propanol, butanol y mezclas de los mismos, para
preparar el compuesto de los ejemplos 8 y 102.
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En un recipiente se pusieron 170 g (0,33 moles)
del compuesto del ejemplo 103,
1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina,
seguido de una solución de agua/2-butanona (4% v/v)
a una concentración de 10 ml/g (1,7 litros) y se calentó a reflujo.
Se añadieron 53 g (0,33 moles) de ácido benceno sulfónico disuelto
en agua (23 ml, dando como resultado una solución al 70% p/p) a la
solución a reflujo durante 30 minutos. Se destilaron y reemplazaron
5,3 ml/g (0,9 litros) de 2-butanona y la suspensión
se enfrió. La suspensión se enfrió a 5-10ºC y se
granuló durante 2 horas, después de lo cual se filtró y se lavó con
2 ml/g (0,3 litros) de 2-butanona. La sal se secó
durante una noche al vacío a 55-60ºC, produciendo un
sólido cristalino blanco. Rendimiento 215 g, 96,4%. P.f.
242-244ºC.
\delta (DMSO) : 1,17 (3H, t), 1,28 (3H, t),
1,35 (3H, t), 2,73 (2H, q), 2,97 (2H, q), 3,2 (3H, s), 3,58 (2H, t),
3,78 (3H, t), 3,81 (2H, t), 4,49 (2H, t), 4,51 (2H, q),
7,29-7,33 (3H, m), 7,57-7,60 (2H,
m), 8,28 (1H, d), 8,73 (1H, d), 9,13 (1H, s), 11,90 (1H, s).
El modelo de difracción de
rayos-X en polvo (PXRD) para esta sal, que tenía un
punto de fusión de 242-244ºC, se determinó usando un
difractómetro de rayos X para polvo Siemens D5000 equipado con un
goniómetro theta-theta, ranuras de divergencia de
haces automáticas, un monocromador secundario y un contador de
centelleo. La muestra se hizo girar mientras se irradiaba con
rayos-X de cobre K-alfa1 (Longitud
de onda = 1,5046 Angstroms), filtrados con un monocromador de
grafito (\lambda = 0,15405 nm) funcionando el tubo de
rayos-X a 40 kV/mA.
En la Tabla I se ilustran los picos principales
(en grados \theta) del modelo de PXRD.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La misma sal besilato, como se define por el
modelo de XRD descrito en la Tabla 1, cuando se obtiene mediante
rutas alternativas puede tener un punto de fusión en el intervalo de
235-246ºC (medido usando un Perkin Elmer DSC7 a una
velocidad de calentamiento de 20ºC/minuto).
En un recipiente se pusieron 5 g (0,0096 moles)
del compuesto del ejemplo 103,
1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina,
seguido de 10 ml/g (50 ml) de alcohol etílico y se calentó a
reflujo. Se añadieron 1,86 g (0,0097 moles) de ácido
p-tolueno sulfónico disuelto en 10 ml de alcohol
etílico a la solución a reflujo durante 15 segundos. La solución se
dejó enfriar y posteriormente se granuló durante 1 hora a < T.A.
La suspensión se filtró y se lavó con 3 ml/g (15 ml) de alcohol
etílico. La sal se secó durante una noche al vacío a
55-60ºC, produciendo un sólido cristalino blanco.
Rendimiento 6,12 g, 92,3%. P.f. 208ºC.
\delta (DMSO) : 1,18 (3H, t), 1,28 (3H, t),
1,36 (3H, t), 2,28 (3H, s), 2,78 (2H, q), 2,99 (2H, q), 3,23 (4H,
t), 3,25 (3H, s), 3,55 (2H, t), 3,80 (2H, t), 3,82 (2H, t), 4,51
(2H, t), 4,53 (2H, q), 7,11 (2H, d), 7,47 (2H, d), 8,30 (1H, d),
8,73 (1H, d), 9,2 (1H, s), 11,90 (1H, s).
En un recipiente se pusieron 3 g (0,006 moles)
del compuesto del ejemplo 103,
1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina,
seguido de una suspensión de 2-butanona/agua (4%
v/v) a una concentración de 10 ml/g (30 ml) y se calentó a reflujo.
Se añadieron 1,48 g (0,006 moles) de ácido
(+)-canfosulfónico disuelto en 5 ml de
2-butanona y se añadió 1 ml de agua a la solución a
reflujo en < 1 minuto. Se retiraron por destilación azeotrópica
3,3 ml/g (10 ml) y la solución se enfrió produciéndose
cristalización a aproximadamente 45ºC. La suspensión se enfrió a
5-10ºC y se granuló durante 0,5 horas, después de lo
cual se filtró y se lavó con 5 ml/g (15 ml) de
2-butanona. La sal se secó durante una noche al
vacío a 55-60ºC, produciendo un sólido cristalino
blanco. (Rendimiento 3,4 g, 77%). Punto de fusión
222-225ºC.
\delta (DMSO) : 0,75 (3H, s), 1,03 (3H, s),
1,18 (3H, t), 1,28 (3H, t), 1,36 (3H, t), 1,20-1,40
(2H, m), 1,79-1,98 (3H, m), 2,2-2,3
(1H, m), 2,5-2,62 (2H, m), 2,78 (2H, q), 2,99 (2H,
q), 3,02 (1H, d), 3,23 (4H, t), 3,25 (3H, s), 3,55 (2H, t), 3,79
(2H, t), 3,82 (2H, t), 4,51 (2H, t), 4,50 (2H, q), 8,29 (1H, d),
8,73 (1H, d), 9,33 (1H, s), 11,85 (1H, s).
En un recipiente se pusieron 17 g (0,033 moles)
del compuesto del ejemplo 103,
1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina,
seguido de alcohol etílico a una concentración de 10 ml/g (170 ml) y
se calentó a reflujo. Se añadieron instantáneamente 7,75 g (0,035
moles) de ácido canfosulfónico racémico disuelto en 30 ml de alcohol
etílico a la solución a reflujo. La solución se dejó enfriar y se
produjo cristalización a 65-66ºC. La suspensión se
enfrió a 5-10ºC y se granuló durante 1 hora, después
de lo cual se filtró y se lavó con 3 ml/g (51 ml) de alcohol
etílico. La sal se secó durante una noche al vacío a
55-60ºC, produciendo un sólido cristalino blanco.
(Rendimiento 22,1 g, 89,8%).
\delta (DMSO) : 0,75 (3H, s), 1,03 (3H, s),
1,18 (3H, t), 1,28 (3H, t), 1,36 (3H, t), 1,20-1,40
(2H, m), 1,79-1,98 (3H, m), 2,2-2,3
(1H, m), 2,5-2,62 (2H, m), 2,78 (2H, q), 2,99 (2H,
q), 3,02 (1H, d), 3,23 (4H, t), 3,25 (3H, s), 3,55 (2H, t), 3,79
(2H, t), 3,82 (2H, t), 4,51 (2H, t), 4,50 (2H, q), 8,29 (1H, d),
8,73 (1H, d), 9,33 (1H, s), 11,85 (1H, s).
En un recipiente se pusieron 5 g (9,6 mmoles) del
compuesto del título del Ejemplo 102,
1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina,
seguido de 10 ml/g (0,05 litros) de etanol y se calentó a reflujo.
Se añadieron 1,1 g (10,5 mmoles) de ácido etano sulfónico diluido en
2 ml de etanol a la solución a reflujo. La suspensión se enfrió,
produciéndose cristalización a 26-30ºC. La
suspensión se granuló, se filtró y se lavó con 2 ml/g (0,01 litros)
de etanol. La sal se secó durante una noche al vacío a
55-60ºC, produciendo un sólido cristalino blanco.
Rendimiento 5,2 g, 86,1%. Punto de fusión
205-210ºC.
\delta (CDCl_{3}) : 1,16 (3H, t), 1,39 (3H,
t), 1,41 (3H, t), 1,52 (3H, t), 2,73 (2H, q), 3,03 (2H, t), 3,09
(2H, q), 3,16 (2H, t), 3,30 (3H, s), 3,35 (2H, t), 3,65 (2H, t),
3,89 (2H, t), 3,90 (2H, q), 4,46 (2H, t), 4,71 (2H, q), 8,63 (1H,
d), 8,71 (1H, d), 10,76 (1H, s), 11,29 (1H, s).
La siguiente Tabla ilustra las actividades in
vitro para una serie de compuestos de la invención como
inhibidores de GMPc PDE_{5} así como su selectividad por la GMPc
PDE_{5} frente a GMPc PDE_{6}.
Las medidas de CI_{50} para la GMPc PDE_{5}
se basaron en los datos generados en tejido de cuerpos cavernosos
humanos y las medidas de CI_{50} para la GMPc PDE_{6} se basaron
en los datos generados en tejido de retina bovina, basándose la
relación de selectividad entre la GMPc PDE_{5} y la GMPc PDE_{6}
citada en CI_{50} PDE_{5}/CI_{50} PDE_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
y
Preparación
2
Una mezcla de
3-etil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxamida
(Documento WO 9849166), (1,7 g, 8,8 mmoles),
2-bromoetil metil éter (0,85 ml, 8,85 mmoles) y
carbonato de cesio (2,9 g, 9,0 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (20 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo
(125 ml) y salmuera 2 (100 ml). Las fases se separaron y la capa
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida.
El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice, usando acetato de etilo:metanol (97:3) como eluyente,
produciendo el compuesto del título de la preparación 1, 831 mg,
\delta (DMSOd_{6}) : 1,19 (3H, t), 2,82 (2H,
q), 3,20 (3H, s), 3,68 (2H, t), 4,22 (2H, t), 8,18 (1H, s), 8,38
(1H, s).
LRMS : m/z 260 (M+18)^{+}
y el compuesto del título de la preparación 2,
793 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,18 (3H, t), 2,98 (2H,
q), 3,22 (3H, s), 3,70 (2H, t), 4,28 (2H, t), 7,65 (1H, s), 7,94
(1H, s).
LRMS : m/z 243 (M+1)^{+}.
\newpage
Preparación
3
y
Preparación
4
Una mezcla de
4-nitro-3-n-propil-1H-pirazol-5-carboxamida
(Documento WO 9849166), (7,3 g, 37,0 mmoles),
2-bromoetil metil éter (3,85 ml, 41,0 mmoles) y
carbonato de cesio (24,0 g, 74,0 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (300 ml) se calentó a 70ºC
durante 4 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida
y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y salmuera
(100 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo (2 x 100 ml), las soluciones orgánicas reunidas se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El
residuo se trituró con éter y el precipitado resultante se filtró y
se secó, dando algo del isómero N2. El filtrado se evaporó a presión
reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de
etilo:metanol (100:0 a 99:1). El producto de la preparación 3 se
suspendió en éter, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a
presión reducida, produciendo el compuesto del título de la
preparación 3, 1,07 g.
\delta (CDCl_{3}) : 1,00 (3H, t), 1,74 (2H,
m), 2,88 (2H, t), 3,35 (3H, s), 3,78 (2H, t), 4,47 (2H, t), 6,06
(1H, s), 7,24 (1H, s).
LRMS : m/z 257 (M+1)^{+}.
También se obtuvo más isómero N2 (preparación 4),
dando un total de 3,85 g.
\delta (DMSOd_{6}) : 1,04 (3H, t), 1,68 (2H,
m), 2,98 (2H, t), 3,30 (3H, s), 3,79 (2H, t), 4,29 (2H, t), 5,85
(1H, s), 7,35 (1H, s).
LRMS : m/z 257 (M+1)^{+}.
Preparación
5
Una mezcla de
3-etil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxamida
(Documento WO 9849166), (4,9 g, 26,6 mmoles), carbonato de cesio
(21,0 g, 64,5 mmoles) y
(2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano
(7,0 g, 29,0 mmoles) en acetonitrilo (400 ml) se agitó a 80ºC
durante 20 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida
y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100
ml). Las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con agua (3 x
50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida.
El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice, usando acetato de etilo como eluyente y se repitió usando
un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (50:50 a 0:100),
dando algo del compuesto deseado.
El producto bruto que contenía tanto el isómero
N1 como el N2 se trituró con pentano, el precipitado resultante se
filtró y se secó, produciendo el compuesto del título en forma de un
sólido (1,7 g, en total).
\delta (CDCl_{3}) : -0,05 (6H, s),
0,81 (9H, s), 1,28 (3H, t), 3,08 (2H, q), 4,03 (2H, t), 4,24 (2H,
t), 5,80 (1H, s), 7,34 (1H, s).
LRMS : m/z 343 (M+1)^{+}.
Preparación
6
Una mezcla de
3-[(metilsulfonil)oxi]-1-azetidincarboxilato
de terc-butilo (Synlett; 1998; 379), (5,0 g,
19,9 mmoles) y yoduro potásico (16,5 g, 99,4 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (25 ml), se calentó a 100ºC
durante 42 horas. La mezcla enfriada se repartió entre agua y
acetato de etilo y las capas se separaron. La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}), se concentró a presión reducida y el residuo se
destiló azetrópicamente con xileno. El producto bruto se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano como eluyente, dando el compuesto del título, 3,26
g.
\delta (CDCl_{3}) : 1,43 (9H, s), 4,28 (2H,
m), 4,46 (1H, m), 4,62 (2H, m).
LRMS : m/z 284 (M+1)^{+}.
Preparación
7
Una mezcla de
3-etil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxamida
(Documento WO 9849166), (6,59 g, 35,8 mmoles), carbonato de cesio
(12,25 g, 37,6 mmoles) y el compuesto del título de la preparación 6
(10,3 g, 37,6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (60
ml) se calentó a 60ºC durante 3 días. La reacción enfriada se vertió
en una solución acuosa al 2% de bicarbonato sódico (250 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (1 x 230 ml, 1 x 100 ml). Los extractos
orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de
acetato de etilo:pentano (50:50 a 100:0), dando el isómero N1 (5,0
g) y el compuesto del título de la preparación 7, 4,1 g.
\delta (CDCl_{3}) : 1,25 (3H, t), 1,46 (9H,
s), 2,96 (2H, q), 4,37 (2H, m), 4,44 (2H, m), 5,06 (1H, m), 5,82
(1H, s), 6,63 (1H, s).
Preparación
8
Obtenido (25%) a partir de
3-etil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxamida
(Documento WO 9849166) y metanosulfonato de
2-[(benciloxi)carbonil](metil)amino]etilo (J.
Med. Chem. 37; 23, 1994; 3977), siguiendo un procedimiento similar
al descrito en la preparación 7.
\delta (CDCl_{3}) : (rotámeros en una
relación de 0,42:0,58) 1,03 y 1,20 (3H, t), 2,69 y 2,87 (2H, q),
2,80 y 2,92 (3H, s), 3,72 (2H, m), 4,20 y 4,33 (2H, t), 5,02 y 5,14
(2H, s), 5,86 (1H, m), 7,35 (6H, m).
Preparación
9
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 2 (500 mg, 2,07 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón
vegetal (50 mg) en etanol (20 ml) se hidrogenó a 344,73 kPa y a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se
filtró a través de Arbocel® y el filtrado se evaporó a presión
reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido
blanco.
\delta (DMSOd_{6}) : 1,03 (3H, t), 2,57 (2H,
q), 3,20 (3H, s), 3,63 (2H, t), 4,09 (2H, t), 4,39 (2H, s), 6,90
(1H, s), 7,01 (1H, s).
LRMS : m/z 213 (M+1)^{+}.
Preparaciones 10 a
12
Los compuestos de la estructura general:
se prepararon a partir del
correspondiente nitropirazol, siguiendo un procedimiento similar al
descrito en la preparación
9.
\newpage
Preparación
13
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 8 (1,92 g, 5,28 mmoles), polvo de hierro (3,04 g) y agua
(2,5 ml) en ácido acético (50 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 25 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de
Arbocel® y el filtrado se vertió lentamente en una solución saturada
de bicarbonato sódico (400 ml). El pH de la solución se ajustó a 8
usando carbonato sódico sólido y esta solución después se extrajo
con acetato de etilo (2 x 350 ml). Los extractos orgánicos reunidos
se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida,
produciendo el compuesto del título, 1,5 g.
\delta (CDCl_{3}) : (rotámeros en una
relación de 0,46:0,54), 1,00 y 1,14 (3H, t), 2,38 y 2,50 (2H, q),
2,68 y 2,80 (3H, s), 3,63 (2H, m), 3,95 (2H, s), 4,04 y 4,17 (2H,
t), 5,10 y 5,14 (2H, s), 5,14 (1H, s), 6,53 (1H, s), 7,36 (5H,
m).
Preparación
14
Obtenido a partir del compuesto del título de la
preparación 1 (95%), usando un procedimiento similar al descrito en
la preparación 9 y después purificado por cromatografía en columna
usando diclorometano:metanol (90:10) como eluyente.
\delta (CDCl_{3}) : 1,26 (3H, t), 2,58 (2H,
q), 3,37 (3H, s), 3,60 (2H, s), 3,82 (2H, t), 4,50 (2H, t).
LRMS : m/z 213 (M+1)^{+}.
Preparación
15
Obtenido en forma de un sólido (99%), a partir
del compuesto del título de la preparación 3, usando el
procedimiento descrito en la preparación 9.
\delta (CDCl_{3}) : 0,95 (3H, t), 1,63 (2H,
m), 2,48 (2H, t), 3,30 (3H, s), 3,78 (2H, t), 4,46 (2H, t).
\newpage
Preparación
16
Se añadió por porciones
2-aminopiridina (80 g, 0,85 moles) durante 30
minutos a ácido sulfúrico fumante (320 g) y la solución resultante
se calentó a 140ºC durante 4 horas. Tras la refrigeración, la mezcla
de reacción se vertió en hielo (200 g) y la mezcla se agitó en un
baño de hielo/sal durante 2 horas más. La suspensión resultante se
filtró, el sólido se lavó con agua enfriada con hielo (200 ml) e IMS
frío (200 ml) y se secó por succión, produciendo el compuesto del
título en forma de un sólido, 111,3 g.
LRMS : m/z 175 (M+1)^{+}.
Preparación
17
Se añadió gota a gota bromo (99 g, 0,62 moles)
durante una hora, a una solución caliente del compuesto del título
de la preparación 16 (108 g, 0,62 moles) en agua (600 ml) como para
mantener un reflujo constante. Una vez completada la adición, la
reacción se enfrió y la mezcla resultante se filtró. El sólido se
lavó con agua y se secó por succión, produciendo el compuesto del
título, 53,4 g.
\delta (DMSOd_{6}, 300 MHz) : 8,08 (1H, s),
8,14 (1H, s).
LRMS : m/z 253 (M)^{+}.
Preparación
18
Una solución de nitrito sódico (7,6 g, 110,0
moles) en agua (30 ml) se añadió gota a gota a una solución enfriada
con hielo del compuesto del título de la preparación 17 (25,3 g,
100,0 mmoles) en ácido clorhídrico acuoso (115 ml, 20%), como para
mantener la temperatura por debajo de 6ºC. La reacción se agitó
durante 30 minutos a 0ºC y durante una hora más a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el
residuo se secó al vacío a 70ºC durante 72 horas. Una mezcla de este
sólido, pentacloruro de fósforo (30,0 g, 144,0 mmoles) y oxicloruro
de fósforo (1 ml, 10,8 mmoles) se calentó a 125ºC durante 3 horas y
después se enfrió. La mezcla de reacción se vertió en hielo (100 g)
y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua. El producto se
disolvió en diclorometano, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a
presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un
sólido amarillo,
\hbox{26,58 g.}
\delta (CDCl_{3}, 300 MHz) : 8,46 (1H, s),
8,92 (1H, s).
Preparación
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una solución de
1-etilpiperazina (11,3 ml, 89,0 mmoles) y
trietilamina (12,5 ml, 89,0 mmoles) en diclorometano (150 ml) a una
solución enfriada con hielo del compuesto del título de la
preparación 18 (23,0 g, 79,0 mmoles) en diclorometano (150 ml) y la
reacción se agitó a 0ºC durante una hora. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida y el aceite pardo residual se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un
gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 97:3),
produciendo el compuesto del título en forma de un sólido naranja,
14,5 g.
\delta (CDCl_{3}, 300 MHz) : 1,05 (3H, t),
2,42 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,12 (4H, m), 8,24 (1H, s), 8,67 (1H,
s).
Preparación
20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota
N-metilpiperazina (7.65 ml, 69,0 mmoles) a una
solución del compuesto del título de la preparación 18 (10,0 g, 34,5
mmoles) en etanol (200 ml) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró a presión reducida
y el residuo se repartió entre diclorometano (200 ml) y agua (100
ml) y las capas se separaron. La fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida, produciendo el
compuesto del título, 10,53 g, en forma de un sólido amarillo.
\delta (CDCl_{3}) : 2,28 (3H, s), 2,51 (4H,
m), 3,14 (4H, m), 8,24 (1H, s), 8,67 (1H, s).
\newpage
Preparación
21
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 19 (6,60 g, 17,9 mmoles) y etóxido sódico (6,09 g, 89,55
mmoles) en etanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas y
después se enfrió. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida, el residuo se repartió entre agua (100 ml) y acetato de
etilo (100 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo (2 x 100 ml), las soluciones orgánicas reunidas
se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida,
produciendo el compuesto del título en forma de un sólido pardo,
6,41 g.
Encontrado: C, 41,27, H, 5,33; N, 11,1.
C_{13}H_{20}BrN_{3}O_{3}S requiere C, 41,35; H, 5,28; N,
10,99%.
\delta (CDCl_{3}, 300 MHz) : 1,06 (3H, t),
1,48 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,09 (4H, m), 4,54 (2H,
q), 8,10 (1H, s), 8,46 (1H, s).
LRMS : m/z 378, 380 (M+1)^{+}.
Preparación
22
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 20 (10,0 g, 39,1 mmoles),
bis(trimetilsilil)amida potásica (5,92 g, 29,7 mmoles)
y etanol (3,5 ml) en tetrahidrofurano (150 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato
de etilo (150 ml) y salmuera (50 ml). Las capas se separaron y la
fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a
presión reducida, produciendo el compuesto del título, 9,1 g.
\delta (CDCl_{3}) : 1,44 (3H, t), 2,29 (3H,
s), 2,51 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,54 (2H, q), 8,10 (1H, s), 8,44
(1H, s).
LRMS : m/z 365 (M+1)^{+}.
\newpage
Preparación
23
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 21 (6,40 g, 16,92 mmoles), trietilamina (12 ml, 86,1
mmoles) y tris(trifenilfosfina) de paladio (0) en etanol (60
ml) se calentó a 100ºC y 1378,95 kPa, en una atmósfera de monóxido
de carbono, durante 18 horas y después se enfrió. La mezcla de
reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de
elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3), produciendo el
compuesto del título en forma de un aceite naranja, 6,2 g.
\delta (CDCl_{3}, 300 MHz) : 1,02 (3H, t),
1,39 (3H, t), 1,45 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 3,08 (4H,
m), 4,38 (2H, q), 4,55 (2H, q), 8,37 (1H, s), 8,62 (1H, s).
LRMS : m/z 372 (M+1)^{+}.
Preparación
24
Obtenido (85%), en forma de un sólido naranja, a
partir del compuesto del título de la preparación 22, usando un
procedimiento similar al descrito en la preparación 23.
\delta (CDCl_{3}) : 1,40 (3H, t), 1,46 (3H,
t), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,09 (4H, m), 4,40 (2H, q), 4,57
(2H, q), 8,40 (1H, s), 8,63 (1H, s).
LRMS : m/z 358 (M+1)^{+}.
\newpage
Preparación
25
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 23 (4,96 g, 13,35 mmoles) y una solución acuosa de
hidróxido sódico (25 ml, 2 N, 50,0 mmoles) en etanol (25 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción
se concentró a presión reducida hasta la mitad de su volumen, se
lavó con éter y se acidificó a pH 5 usando ácido clorhídrico 4 N. La
solución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml), los
extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron
a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de
un sólido de color castaño, 4,02 g.
\delta (DMSOd_{6}, 300 MHz) : 1,18 (3H, t),
1,37 (3H, t), 3,08 (2H, q), 3,17-3,35 (8H, m), 4,52
(2H, q), 8,30 (1H, s), 8,70 (1H, s).
Preparación
26
Se añadió una solución de hidróxido sódico (21
ml, 2 M, 42,0 mmoles) a una solución del compuesto del título de la
preparación 24 (7,57 g, 21,0 mmoles) en dioxano (150 ml) y la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla
se neutralizó usando ácido clorhídrico, el dioxano se retiró a
presión reducida y la solución acuosa restante se acidificó a pH 2
usando ácido clorhídrico. La solución se evaporó a presión reducida,
el residuo se suspendió de nuevo en etanol caliente, se filtró y el
filtrado se evaporó de nuevo, produciendo el compuesto del título,
5,46 g.
\delta (DMSOd_{6}): 1,37 (3H, t), 2,50 (4H,
m), 2,72 (3H, s), 3,13-3,39 (4H, m), 4,53 (2H, q),
8,30 (1H, s), 8,75 (1H, s).
LRMS : m/z 330 (M+1)^{+}.
\newpage
Preparación
27
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (500 ml,
5,73 mmoles) a una solución enfriada con hielo del compuesto del
título de la preparación 26 (522 mg, 1,43 mmoles) y
N,N-dimetilformamida (1 gota) en diclorometano (20
ml) y la reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró a
presión reducida y se destiló azetrópicamente varias veces con
diclorometano, dando el cloruro de ácido intermedio. Se añadió una
solución de este producto en diclorometano (20 ml) a una solución
del compuesto del título de la preparación 9 (250 mg, 1,18 mmoles) y
trietilamina (500 ml, 3,18 mmoles) en diclorometano (20 ml) y la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla
se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice, usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), produciendo el compuesto del
título, 428 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,20 (3H, t), 1,59 (3H,
t), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,95 (2H, m), 3,10 (4H, m), 3,36
(3H, s), 3,80 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,78 (2H, q), 5,26 (1H, s),
6,65 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,85 (1H, s), 10,51 (1H, s).
LRMS : m/z 524 (M+1)^{+}.
Preparación
28
El compuesto del título se obtuvo en forma de un
sólido blanco (79%), a partir de los compuestos del título de las
preparaciones 10 y 26, siguiendo el procedimiento descrito en la
preparación 27.
\delta (CDCl_{3}) : 0,92 (3H, t), 1,58 (5H,
m), 2,24 (3H, s), 2,47 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,35
(3H, s), 3,78 (2H, t), 4,23 (2H, t), 4,78 (2H, q), 5,42 (1H, s a),
6,68 (1H, s a), 8,62 (1H, d), 8,82 (1H, d), 10,48 (1H, s).
LRMS: m/z 538 (M+1)^{+}
\newpage
Preparación
29
Se añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(5,26 g, 27,4 mmoles) a una solución de los compuestos del título de
la preparación 25 (7,25 g, 21,1 mmoles) y de la preparación 9 (4,45
g, 20,9 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (3,71
g, 27,4 mmoles) y N-diisopropiletilamina (10,96 ml,
63,3 mmoles) en diclorometano (70 ml) y la reacción se agitó durante
18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100
ml), se lavó con agua (100 ml), solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó
(MgSO_{4}), y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un
gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), dando
el compuesto del título en forma de una espuma, 10,05 g.
\delta (CDCl_{3}) : 1,03 (3H, t), 1,20 (3H,
t), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,95 (2H, q), 3,10
(4H, m), 3,37 (3H, s), 3,80 (2H, t), 4,26 (2H, t), 4,78 (2H, q),
5,27 (1H, s), 6,66 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,85 (1H, s), 10,51 (1H,
s).
LRMS : m/z 538 (M+1)^{+}.
Preparación
30
Se añadió N-diisopropiletilamina
(0,92 ml, 5,3 mmoles) a una solución de los compuestos del título de
la preparación 25 (1,0 g, 2,65 mmoles) y de la preparación 10 (600
mg, 2,65 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (465
mg, 3,45 mmoles) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(660 mg, 3,45 mmoles) en diclorometano (20 ml) y la reacción se
agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con salmuera,
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a
95:5), produciendo el compuesto del título, 740 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 0,94 (3H, t), 1,03 (3H,
t), 1,59 (5H, m), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,11
(4H, m), 3,37 (3H, s), 3,80 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,78 (2H, q),
5,26 (1H, s), 6,66 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,83 (1H, s), 10,48 (1H,
s).
LRMS : m/z 552 (M+1)^{+}.
\newpage
Preparación
31
Obtenido en forma de un sólido blanco (67%), a
partir de los compuestos del título de las preparaciones 25 y 11,
siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación
27.
\delta (CDCl_{3}) : 0,00 (6H, s), 0,85 (9H,
s), 1,04 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,57 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,53
(4H, m), 2,94 (2H, q), 3,10 (4H, m), 4,02 (2H, t), 4,19 (2H, t),
4,78 (2H, q), 5,39 (1H, s), 6,66 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,83 (1H,
s), 10,49 (1H, s).
LRMS : m/z 638 (M+1)^{+}.
Preparación
32
Se añadió trietilamina (1,0 ml, 7,2 mmoles) a una
solución de los compuestos del título de la preparación 25 (1,5 g,
4,5 mmoles) y de la preparación 13 (1,7 g, 4,95 mmoles),
1-hidroxibenzotriazol hidrato (833 mg, 5,44 mmoles)
y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,28 g, 6,68 mmoles) en diclorometano (50 ml) y la reacción se
agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo y
las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo (2 x 50 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, produciendo el compuesto
del título, 3,0 g.
\delta (CDCl_{3}) : 1,00-1,20
(6H, m), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m),
2,70-2,91 (5H, m), 3,10 (4H, m), 3,70 (2H, m),
4,16-4,32 (2H, m), 4,79 (2H, q), 5,12 (2H, m), 5,24
(1H, s), 6,62 (1H, s), 7,37 (5H, m), 8,64 (1H, s), 8,82 (1H, s),
10,50 (1H, s).
\newpage
Preparación
33
El compuesto del título se obtuvo (72%), a partir
de los compuestos del título de la preparación 25 y de la
preparación 12, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la
preparación 32.
\delta (CDCl_{3}) : 1,01 (3H, t), 1,19 (3H,
t), 1,47 (9H, s), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,86
(2H, q), 3,10 (4H, m), 4,38 (2H, m), 4,41 (2H, m), 4,79 (2H, q),
5,10 (1H, m), 5,30 (1H, s a), 6,77 (1H, s a), 8,63 (1H, d), 8,82
(1H, d), 10,57 (1H, s).
Preparación
34
Se añadió una solución de
4-amino-3-etil-1-H-pirazol-5-carboxamida
(Documento WO 9849166) (9,2 g, 59,8 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (60 ml) a una solución del
compuesto del título de la preparación 25 (21,7 g, 62,9 mmoles),
1-hidroxibenzotriazol hidrato (10,1 g, 66,0 mmoles)
y trietilamina (13,15 ml, 94,3 mmoles) en diclorometano (240 ml). Se
añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(13,26 g, 69,2 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 6 horas. El diclorometano se retiró a presión reducida, la
solución restante se vertió en acetato de etilo (400 ml) y esta
mezcla se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico (400
ml). El precipitado cristalino resultante se filtró, se lavó con
acetato de etilo y se secó al vacío, produciendo el compuesto del
título en forma de un polvo blanco, 22 g.
\delta (CDCl_{3}+1 gota de DMSOd_{6}) :
0,96 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,50 (3H, t), 2,25-2,56
(6H, m), 2,84 (2H, q), 3,00 (4H, m), 4,70 (2H, q), 5,60 (1H, s a),
6,78 (1H, s a), 8,56 (1H, d), 8,76 (1H, d), 10,59 (1H, s),
12,10-12,30 (1H, s).
LRMS : m/z 480 (M+1)^{+}.
\newpage
Preparación
35
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (9,5 ml,
108 mmoles) a una solución enfriada con hielo del compuesto del
título de la preparación 26 (10,0 g, 27,0 mmoles) y
N,N-dimetilformamida (160 \mul) en diclorometano
(150 ml), y una vez completada la adición, la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 5,5 horas. La mezcla se evaporó a
presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con
tolueno, dando un sólido amarillo.
Se añadió trietilamina (11,2 ml, 81,0 mmoles) a
una solución del cloruro de ácido intermedio (10,5 g, 27,3 mmoles) y
4-amino-3-etil-1H-pirazol-5-carboxamida
(Documento WO 9849166) (4,2 g, 27,3 mmoles) en diclorometano (150
ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
La mezcla se diluyó con agua y las capas se separaron. La fase
acuosa se extrajo con diclorometano (2x), y las soluciones orgánicas
reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida. El producto bruto se trituró con éter y el sólido
resultante se filtró, dando el compuesto del título, 10,1 g.
\delta (CDCl_{3}) : 1,21 (3H, t), 1,59 (3H,
t), 2,26 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,94 (2H, q), 3,10 (4H, m), 4,79
(2H, q), 5,50 (1H, s a), 6,80 (1H, s a), 8,64 (1H, d), 8,84 (1H, d),
10,65 (1H, s).
Preparación
36
Se añadió
1-bromo-2-metilpropano
(187 \mul, 1,72 mmoles) a una solución del compuesto del título de
la preparación 34 (750 mg, 1,56 mmoles) y carbonato de cesio (1,12
g, 3,44 mmoles) en N,N-dimetilformamida (15 ml) y la
reacción se agitó a 60ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se
repartió entre agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La
capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró a presión reducida
y se destiló azeotrópicamente con tolueno, dando un sólido. Este
producto se recristalizó en éter, produciendo el compuesto del
título en forma de un sólido blanco, 152 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 0,96 (6H, d), 1,02 (3H,
t), 1,19 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,26 (1H, m), 2,40 (2H, q), 2,52
(4H, m), 2,94 (2H, q), 3,10 (4H, m), 3,88 (2H, d), 4,78 (2H, q),
5,25 (1H, s), 6,65 (1H, s), 8,64 (1H, d), 8,83 (1H, d), 10,54 (1H,
s).
LRMS : m/z 536 (M+1)^{+}.
\newpage
Preparaciones 37 A
41
Los siguientes compuestos presentados en la
tabla, de fórmula general:
se prepararon a partir del
compuesto del título de la preparación 34 y el bromuro apropiado,
siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación
36.
Preparación
42
Se añadió carbonato de cesio (1,63 g, 5,0 mmoles)
a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la
preparación 34 (2,0 g, 4,18 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (40 ml) y la solución se agitó
durante 30 minutos. Se añadió bromuro de tetrahidrofurilo (0,6 ml,
5,28 mmoles) y la reacción se calentó a 60ºC durante 72 horas. La
mezcla enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se
repartió entre agua y diclorometano. Las fases se separaron y la
capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida.
El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol
(100:0 a 95:5), produciendo el compuesto del título, 1,20 g.
\delta (CDCl_{3}) : 1,01 (3H, t), 1,18 (3H,
t), 1,58 (3H, t), 1,70-2,12 (4H, m), 2,40 (2H, q),
2,54 (4H, m), 2,97 (2H, m), 3,10 (4H, m), 3,74-3,94
(2H, m), 4,16 (2H, m), 4,32 (1H, m), 4,78 (2H, q), 5,32 (1H, s a),
6,64 (1H, s a), 8,63 (1H, s), 8,82 (1H, s), 10,50 (1H, s).
LRMS : m/z (M+1)^{+}.
Preparación
43
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo
(2,86 ml, 36,9 mmoles) a una solución enfriada con hielo de
1-metoxi-2-propanol
(3 ml, 30,7 mmoles) y trietilamina (10,27 ml, 73,7 mmoles) en
diclorometano (150 ml), y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con agua y después con
ácido clorhídrico 2 M, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión
reducida, dando el compuesto del título en forma de un aceite
amarillo, 5,24 g.
\delta (CDCl_{3}) : 1,39 (3H, d), 3,03 (3H,
s), 3,39 (3H, s), 3,46 (2H, m), 4,88 (1H, m).
LRMS : m/z 186 (M+18)^{+}.
Preparación
44
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,98 ml,
38,6 mmoles) a una solución enfriada con hielo de
2-hidroxietil(metil)carbamato de
terc-butilo (Synth. Commun. 1993;
23(17); 2443) (4,5 g, 25,7 mmoles) en piridina (40 ml) y la
reacción se agitó durante 2 horas. La solución se vertió en agua
(150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución acuosa al
10% de ácido cítrico, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a
presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de
acetato de etilo:pentano (34:66 a 40:60), dando el compuesto del
título, 1,0 g.
\delta (CDCl_{3}) : 1,46 (9H, s), 2,96 (3H,
s), 3,02 (3H, s), 3,56 (2H, m), 4,34 (2H, m).
Preparación
45
Se añadió hidruro sódico (64 mg, dispersión al
60% en aceite mineral, 1,6 mmoles) a una solución del compuesto del
título de la preparación 34 (700 mg, 1,46 mmoles) en
tetrahidrofurano (10 ml) y la solución se agitó durante 10 minutos.
El compuesto del título de la preparación 43 (270 mg, 1,60 mmoles)
se añadió y la reacción se agitó a 60ºC durante 3 días. La mezcla
enfriada se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa de
bicarbonato sódico y las fases se separaron. La capa acuosa se
extrajo con acetato de etilo, las soluciones orgánicas reunidas se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol (98:2) como eluyente, produciendo el compuesto
del título en forma de una espuma blanca, 310 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,22 (3H,
m), 1,50 (3H, d), 1,59 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,55 (4H, m), 2,92
(2H, m), 3,10 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,60 (1H, m), 3,78 (1H, m),
4,57 (1H, m), 4,78 (2H, q), 5,25 (1H, s a), 6,68 (1H, s a), 8,64
(1H, s), 8,83 (1H, s), 10,48 (1H, s).
LRMS : m/z 552 (M+1)^{+}.
Preparación
46
El compuesto del título se obtuvo (43%), a partir
del compuesto del título de la preparación 34 y
4-[(metilsulfonil)oxi]-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo (documento WO 9319059),
siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 45.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,23 (3H,
t), 1,49 (9H, s), 1,57 (3H, m), 1,93 (2H, m), 2,16 (2H, m), 2,40
(2H, q), 2,54 (4H, m), 2,82-2,97 (4H, m), 3,10 (4H,
m), 4,30 (3H, m), 4,79 (2H, q), 5,23 (1H, s), 6,65 (1H, s), 8,63
(1H, d), 8,82 (1H, d), 10,57 (1H, s).
Preparación
47
El compuesto del título se preparó a partir de
los compuestos del título de las preparaciones 34 y 44, siguiendo un
procedimiento similar al descrito en la preparación 45. El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice,
usando acetato de etilo:dietilamina (95:5) como eluyente, dando el
compuesto del título, 30%.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,20 (3H,
t), 1,46 (9H, s), 1,57 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,53 (4H, m), 2,88
(3H, s), 3,10 (4H, m), 3,58 (1H, m), 3,64 (2H, m), 4,22 (2H, m),
4,30 (1H, m), 4,79 (2H, q), 5,24 (1H, s), 6,65 (1H, s), 8,62 (1H,
d), 8,82 (1H, d), 10,53 (1H, s).
Preparación
48
Se añadió hidruro sódico (88 mg, dispersión al
60% en aceite mineral, 2,19 mmoles) a una solución enfriada con
hielo del compuesto del título de la preparación 34 (1,0 g, 2,09
mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml) y la solución se agitó durante
una hora. Se añadió 1-(2-cloroetil)pirazol
(Documento WO 9849166) (410 mg, 3,14 mmoles) y la reacción se
calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró
a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de
etilo y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo, las soluciones orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 90:10),
dando el compuesto del título, 300 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (6H, m), 1,58 (3H,
t), 2,40 (2H, q), 2,56 (6H, m), 3,10 (4H, m), 4,50 (2H, t), 4,63
(2H, t), 4,78 (2H, q), 6,20 (1H, m), 7,06 (1H, m), 7,58 (1H, m),
8,63 (1H, d), 8,80 (1H, d), 10,46 (1H, s).
\newpage
Preparación
49
Se añadió hidruro sódico (80 mg, dispersión al
80% en aceite mineral, 2,67 mmoles) a una solución enfriada
(-78ºC) del compuesto del título de la preparación 34 (1,0 g, 2,08 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Se añadió 4-fluoronitrobenceno (0,5 ml, 4,7 mmoles) y la reacción se calentó a 65ºC durante 72 horas. La mezcla enfriada se repartió entre una solución acuosa de cloruro amónico y acetato de etilo y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), produciendo el compuesto del título, 630 mg.
(-78ºC) del compuesto del título de la preparación 34 (1,0 g, 2,08 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Se añadió 4-fluoronitrobenceno (0,5 ml, 4,7 mmoles) y la reacción se calentó a 65ºC durante 72 horas. La mezcla enfriada se repartió entre una solución acuosa de cloruro amónico y acetato de etilo y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), produciendo el compuesto del título, 630 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 0,93 (6H, m), 1,52 (3H,
t), 2,32 (2H, m), 2,44 (4H, m), 2,98 (6H, m), 4,72 (2H, q), 5,96
(1H, s), 6,76 (1H, s), 7,62 (2H, d), 8,32 (2H, d), 8,58 (1H, d),
8,75 (1H, d), 10,63 (1H, s).
LRMS : m/z 601 (M+1)^{+}.
Preparación
50
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (4,95 ml,
64,0 mmoles) a una solución enfriada con hielo de
3-dimetilamino-1-propanol
(6 g, 58,2 mmoles) y trietilamina (9,7 ml, 69,8 mmoles) en
diclorometano (200 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y
solución acuosa de bicarbonato sódico y las fases se separaron. La
capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las soluciones
orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a
presión reducida. El residuo se purificó inmediatamente por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol (90:10) como eluyente, dando un sólido
aceitoso, 1,5 g. Éste se redisolvió inmediatamente en diclorometano
(3 ml), se filtró y el filtrado se diluyó con tetrahidrofurano (10
ml).
Se añadió por porciones hidruro sódico (70 mg,
dispersión al 60% en aceite mineral, 1,75 mmoles) a una solución
enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 34
(760 mg, 1,59 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml) y una vez
completada la adición, la solución se agitó a temperatura ambiente
durante una hora.
Después, se añadió la solución de mesilato
preparada previamente y la reacción se agitó a 70ºC durante 16
horas. La mezcla enfriada se vertió en una solución saturada de
bicarbonato sódico (120 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x
100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (89:10:1) como eluyente,
produciendo el compuesto del título, 140 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,21 (3H,
t), 1,58 (3H, t), 2,32 (6H, s), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,78
(2H, t), 2,92 (2H, q), 3,08 (4H, m), 4,18 (2H, t), 4,78 (2H, q),
5,25 (1H, s), 6,66 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,83 (1H, s), 10,54 (1H,
s).
Preparación
51
Se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) a una
solución del compuesto del título de la preparación 46 (309 mg, 0,47
mmoles) en diclorometano (4 ml) y la solución se agitó durante 2,5
horas. La reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se
trituró bien con éter. El sólido resultante se sonicó en éter
durante 1 minuto, el precipitado resultante se filtró y se secó,
produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco,
278 mg.
\delta (DMSOd_{6}) : 1,15 (6H, m), 1,46 (3H,
t), 2,04 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,40-2,84 (6H, m),
3,00-3,22 (6H, m), 3,25-3,60 (4H,
m), 3,76 (1H, m), 4,62 (4H, m), 7,27 (1H, s), 7,40 (1H, s), 8,41
(2H, m), 8,70 (2H, m), 10,24 (1H, s).
Preparación
52
Se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml) a una
solución del compuesto del título de la preparación 46 (320 mg, 0,48
mmoles) en diclorometano (2 ml) y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó a
presión reducida y el residuo se trituró bien con éter y se secó al
vacío, proporcionando un sólido blanco. Se añadió formaldehído (217
\mul, acuoso al 37%, 2,90 mmoles) a una solución de la amina
intermedia en diclorometano (8 ml), y la solución se agitó
vigorosamente durante 30 minutos. Se añadió ácido acético (88
\mul, 1,69 mmoles), la solución se agitó durante 30 minutos más,
después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (169 mg, 0,80 mmoles)
y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La
mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de bicarbonato
sódico y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (91,75:7,5:0,75)
como eluyente, produciendo el compuesto del título, 70 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,22 (3H,
t), 1,58 (3H, t), 1,92 (2H, m), 2,14 (2H, m),
2,25-2,45 (7H, m), 2,54 (4H, m), 2,91 (2H, q),
2,99-3,16 (6H, m), 4,08 (1H, m), 4,78 (2H, q), 5,11
(1H, s a), 6,65 (1H, s a), 8,63 (1H, d), 8,83 (1H, d), 10,53 (1H,
s).
Preparación
53
Se añadió ácido trifluoroacético (2,5 ml) a una
solución del compuesto del título de la preparación 33 (700 mg, 1,1
mmoles) en diclorometano (3,5 ml) y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se
evaporó a presión reducida y el residuo se trituró bien con éter y
se secó al vacío. El sólido se suspendió en una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo y
los extractos orgánicos reunidos se evaporaron a presión
reducida.
Se añadió formaldehído (280 \mul, acuoso al
37%, 4,4 mmoles) a una solución de la amina intermedia en
diclorometano (8 ml) y la solución se agitó vigorosamente durante 30
minutos. Se añadió ácido acético (53 \mul, 1,1 mmoles), la
solución se agitó durante 30 minutos más, después se añadió
triacetoxiborohidruro sódico (238 mg, 1,12 mmoles) y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción
se vertió en una solución acuosa de bicarbonato sódico (30 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos
reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (91,75:7,5:0,75),
produciendo el compuesto del título, 470 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,01 (3H, t), 1,18 (3H,
t), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,48 (3H, s), 2,54 (4H, m), 2,85
(2H, q), 3,10 (4H, m), 3,59 (2H, t), 3,82 (2H, t), 4,79 (2H, q),
4,96 (1H, m), 5,32 (1H, s a), 6,79 (1H, s a), 8,64 (1H, d), 8,82
(1H, d), 10,52 (1H, s).
Preparación
54
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 32 (250 mg, 0,37 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón
vegetal (35 mg) en metanol (3 ml) se hidrogenó a 413,68 kPa y a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se
filtró a través de Arbocel®, la capa de filtro se lavó con metanol y
los filtrados reunidos se evaporaron a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando
un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88
(90:10:0 a 89:10:1), produciendo el compuesto del título (135 mg,
68%) en forma de una espuma blanca.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,20 (3H,
t), 1,60 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,48 (3H, s), 2,52 (4H, m), 2,94
(2H, q), 3,10 (6H, m), 4,22 (2H, t), 4,79 (2H, q), 5,28 (1H, s),
6,67 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,83 (1H, s), 10,54 (1H, s).
Preparación
55
Se añadió por porciones hidruro sódico (88 mg,
dispersión al 60% en aceite mineral, 2,2 mmoles) a una solución
enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 34
(1,0 g, 2,1 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml) y la solución se
agitó durante 30 minutos.
Se trató clorhidrato del cloruro de
2-dimetilaminoetilo (451 mg, 3,15 mmoles) con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y esta mezcla se
extrajo con diclorometano (2 x 15 ml). Los extractos reunidos se
concentraron a presión reducida y a temperatura ambiente hasta un
volumen de aproximadamente 2 ml y esta solución se diluyó con
tetrahidrofurano (10 ml). Después, esto se añadió a la solución
preparada previamente y la reacción se calentó a reflujo durante 20
horas. La mezcla enfriada se vertió en una solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). El
extracto orgánico se evaporó a presión reducida y la espuma residual
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
acetato de etilo:dietilamina (95:5) como eluyente, produciendo el
compuesto del título, 300 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,22 (3H,
t), 1,59 (9H, m), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,78 (2H, t), 2,94
(2H, q), 3,09 (4H, m), 4,19 (2H, t), 4,78 (2H, q), 5,25 (1H, s),
6,65 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,83 (1H, s), 10,54 (1H, s).
Preparación
56
El compuesto del título se obtuvo (70%), a partir
de los compuestos del título de las preparaciones 25 y 14, siguiendo
un procedimiento similar al descrito en la preparación 27.
\delta (CDCl_{3}) : 1,04 (3H, t), 1,27 (3H,
t), 1,59 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,57 (4H, m), 2,72 (2H, q), 3,12
(4H, m), 3,38 (3H, s), 3,85 (2H, t), 4,55 (2H, t), 4,77 (2H, q),
5,57 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,86 (1H, s), 9,82 (1H,
s).
LRMS : m/z 538 (M+1)^{+}.
\newpage
Preparación
57
Una mezcla de los compuestos del título de las
preparaciones 26 (585 mg, 1,77 mmoles) y 15 (300 mg, 1,32 mmoles),
1-hidroxibenzotriazol hidrato (189 mg, 1,40 mmoles),
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(267 mg, 1,40 mmoles) y N-etildiisopropilamina (0,39
ml, 2,25 mmoles) en diclorometano (20 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con salmuera (10 ml) y
después con agua (10 ml) y después se extrajo con ácido clorhídrico
(1 M, 3 x 20 ml). Los extractos ácidos reunidos se neutralizaron
usando una solución de bicarbonato sódico y esta solución acuosa se
extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos
reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido
blanco, 446 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 0,97 (3H, t), 1,67 (5H,
m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,65 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,37
(3H, s), 3,82 (2H, t), 4,52 (2H, t), 4,76 (2H, q), 5,57 (1H, s),
7,87 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,77 (1H, s).
LRMS : m/z 538 (M+1)^{+}.
Preparación
58
Se añadió bis(trimetilsilil)amida
potásica (8,28 g, 41,6 mmoles) a una solución del compuesto del
título de la preparación 34 (10,0 g, 20,8 mmoles) y acetato de etilo
(2 ml, 20 mmoles) en etanol (160 ml) y la mezcla de reacción se
calentó a 120ºC durante 12 horas en un recipiente hermético. La
mezcla enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente, dando
el compuesto del título, 3,75 g.
\delta (CDCl_{3}) : 1,03 (3H, t), 1,42 (3H,
t), 1,60 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,16
(4H, m), 4,78 (2H, q), 8,66 (1H, d), 9,08 (1H, d), 11,00 (1H, s),
11,05-11,20 (1H, s a).
LRMS : m/z 462 (M+1)^{+}.
\newpage
Preparación
59
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 34 (500 mg, 1,04 mmoles) y
bis(trimetilsilil)amida potásica (436 mg, 2,19 mmoles)
en n-butanol (12 ml) se calentó a 130ºC durante 16
horas en un recipiente hermético. La mezcla enfriada se vertió en
una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con
acetato de etilo y los extractos orgánicos reunidos se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol (96:4) como eluyente, produciendo el compuesto
del título, 128 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,04 (6H, m), 1,42 (3H,
t), 1,59 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,46 (2H, m), 2,60 (4H, m), 3,01
(2H, q), 3,19 (4H, m), 4,70 (2H, t), 8,64 (1H, d), 9,03 (1H, d),
11,09 (1H, s).
LRMS : m/z 490 (M+1)^{+}.
Preparación
60
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 31 (2,02 g, 3,17 mmoles) y
bis(trimetilsilil)amida potásica (950 mg, 4,76 mmoles)
en
3-metil-3-pentanol
(50 ml) se agitó a reflujo durante 8 horas. La mezcla enfriada se
concentró a presión reducida, el residuo se suspendió en acetato de
etilo (100 ml), se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un
gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 90:10),
produciendo el compuesto del título, 124 mg.
\delta (CDCl_{3}) : -0,08 (6H, s),
0,81 (9H, s), 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,57 (3H, t), 2,41 (2H,
q), 2,56 (4H, m), 3,14 (6H, m), 4,15 (2H, t), 4,40 (2H, t), 4,74
(2H, q), 8,62 (1H, s), 9,03 (1H, s), 10,68 (1H, s).
LRMS : m/z 620 (M+1)^{+}.
Preparación
61
Una mezcla del compuesto del título del ejemplo
14 (100 mg, 0,16 mmoles) y bis(trimetilsilil)amida
potásica (161 mg, 0,81 mmoles) en n-propanol (3 ml)
se calentó a 100ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción enfriada
se vertió en una solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml), se
extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml) y los extractos orgánicos
reunidos se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol (97:3) como eluyente, produciendo el compuesto
del título, 71 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,03 (3H, t), 1,14 (3H,
t), 1,41 (3H, t), 1,45 (9H, s), 2,00 (2H, m), 2,42 (2H, q), 2,58
(7H, m), 3,01 (2H, q), 3,16 (4H, m), 3,78 (2H, t), 4,46 (2H, m),
3,63 (2H, t), 8,63 (1H, d), 9,04 (1H, d), 10,66 (1H, s a).
Preparación
62
Una mezcla del compuesto el título del ejemplo 14
(123 mg, 0,20 mmoles), bis(trimetilsilil)amida
potásica (198 mg, 1,0 mmoles) y acetato de etilo (18 mg, 0,20
mmoles) en n-butanol (12 ml) se calentó a 110ºC
durante 8 horas en un recipiente hermético. La mezcla enfriada se
vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (60 ml)
y se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 ml). Los extractos
orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (97:3) como
eluyente, dando el compuesto del título en forma de una espuma
beige, 36 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (6H, t), 1,40 (3H,
t), 1,45 (9H, s), 1,55 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,58
(7H, m), 3,01 (2H, q), 3,16 (4H, m), 3,78 (2H, t), 4,45 (2H, m),
4,67 (2H, t), 8,63 (1H, d), 9,03 (1H, d), 10,64 (1H, s).
\newpage
Preparación
63
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 33 (1,3 g, 2,05 mmoles) y
bis(trimetilsilil)amida potásica (490 mg, 2,46 mmoles)
en etanol (35 ml) se calentó a 130ºC en un recipiente hermético
durante 16 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró a
presión reducida, el residuo se disolvió en agua (15 ml), la
solución se neutralizó usando ácido clorhídrico (2 N) y después se
añadió bicarbonato sódico saturado. Esta solución acuosa se extrajo
con diclorometano (5 x 30 ml), las extractos orgánicos reunidos se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. La goma
residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice, usando acetato de etilo:dietilamina (96:4) como eluyente,
produciendo el compuesto del título, 350 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (3H, t), 1,38 (3H,
t), 1,48 (9H, s), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,02
(2H, q), 3,14 (4H, m), 4,37 (2H, t), 4,42 (2H, m), 4,77 (2H, q),
5,25 (1H, m), 8,64 (1H, s), 8,81 (1H, s), 10,57 (1H, s).
Preparación
64
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del título de la preparación 46, siguiendo un
procedimiento similar al descrito en la preparación 63. El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, dando el
compuesto del título (62%).
\delta (CDCl_{3}) : 1,03 (3H, t),
1,38-1,60 (15H, m), 1,94 (2H, m), 2,41 (4H, m), 2,57
(4H, m), 2,90 (2H, m), 3,10 (6H, m), 4,26-4,48 (3H,
m), 4,77 (2H, q), 8,62 (1H, d), 9,02 (1H, d), 10,60 (1H, s).
\newpage
Preparación
65
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo (67%), a partir
del compuesto del título de la preparación 63 y
n-butanol, siguiendo un procedimiento similar al
descrito en la preparación 61.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (6H, t), 1,38 (3H,
t), 1,48 (9H, s), 1,57 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,57
(4H, m), 3,02 (2H, q), 3,15 (4H, m), 4,39 (2H, m), 4,68 (4H, m),
5,26 (1H, m), 8,62 (1H, m), 9,02 (1H, m), 10,67 (1H, s).
Preparación
66
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 63 (100 mg, 0,16 mmoles) y
bis(trimetilsilil)amida potásica (157 mg, 0,79 mmoles)
en (R)-pentan-2-ol
(1 ml), se calentó a 120ºC durante 4 días. La mezcla enfriada se
suspendió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (35
ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 35 ml). Los extractos
orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88
(95:4,7:0,3) como eluyente, dando el compuesto del título, 14
mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,02 (6H, m), 1,38 (3H,
t), 1,48 (12H, m), 1,80 (1H, m), 1,98 (1H, m), 2,42 (2H, q), 2,58
(4H, m), 3,02 (2H, q), 3,16 (4H, m), 4,40 (2H, t), 4,67 (2H, m),
5,25 (1H, m), 5,62 (1H, m), 8,62 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,70 (1H,
s).
\newpage
Preparación
67
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo (69%), a partir
del compuesto del título de la preparación 46 y
n-butanol, siguiendo un procedimiento similar al
descrito en la preparación 62.
\delta (CDCl_{3}) : 1,01 (6H, t),
1,34-1,60 (14H, m), 1,93 (4H, m), 2,41 (4H, m), 2,57
(4H, m), 2,90 (2H, m), 3,00-3,20 (6H, m), 4,38 (3H,
m), 4,66 (2H, t), 8,61 (1H, d), 9,00 (1H, s), 10,58 (1H, s).
Preparación
68
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto del título de la
preparación 64 (48 mg, 0,075 mmoles) en ácido trifluoroacético (0,5
ml) y diclorometano (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante
2,5 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se
trituró bien con éter. Después, el sólido se sonicó en éter durante
un minuto y el precipitado resultante se filtró y se secó, dando el
compuesto del título, 54 mg.
\delta (DMSOd_{6}): 1,16 (3H, t),
1,22-1,38 (6H, m), 2,10 (2H, m), 2,38 (2H, m), 3,00
(2H, q), 3,07-3,54 (14H, m), 4,50 (2H, q), 5,85 (1H,
m), 8,24 (1H, s), 8,44 (1H, s a), 8,74 (2H, m), 11,90 (1H, s).
\newpage
Preparación
69
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto del título de la
preparación 58 (1,0 g, 2,2 mmoles) y
bis(trimetilsilil)amida potásica (2,16 g, 10,8 mmoles)
en 2-metoxietanol (20 ml) se calentó a reflujo
durante 18 horas. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida y
el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol
(100:0 a 90:10), dando el compuesto del título, 860 mg.
\delta (CDCl_{3}) : 1,03 (3H, t), 1,42 (3H,
t), 2,43 (2H, q), 2,59 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,18 (4H, m), 3,59
(3H, s), 4,80 (2H, t), 8,63 (1H, d), 9,00 (1H, d), 11,25 (1H, s
a).
LRMS : m/z 492 (M+1)^{+}.
Preparación
70
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 2-bromoetil etil éter
(0,28 ml, 2,50 mmoles) a una mezcla del compuesto del título de la
preparación 34 (1,0 g, 2,09 mmoles) y carbonato de cesio (816 mg,
2,50 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 ml) y la
reacción se agitó a 60ºC durante 12 horas. La mezcla se diluyó con
agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron
a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con
tolueno. El producto bruto se trituró con éter, el sólido resultante
se filtró y se secó, produciendo el compuesto del título en forma de
un sólido cristalino, 550 mg.
d(DMSOd_{6}): 0,92 (3H, t), 1,10 (6H,
m), 1,44 (3H, t), 2,30 (2H, q), 2,42 (4H, m), 2,80 (2H, q), 2,96
(4H, m), 3,40 (2H, q), 3,78 (2H, t), 4,24 (2H, t), 4,63 (2H, q),
7,29 (1H, s), 7,40 (1H, s), 8,40 (1H, d), 8,66 (1H, d), 10,40 (1H,
s).
LRMS : m/z 552 (M+1)^{+}.
\newpage
Preparación
71
Se añadió cloruro de
p-toluenosulfonilo (2,12 g, 11,1 mmoles) a una
solución de ciclopentanometanol (1 ml, 9,25 mmoles) en éter (25 ml)
y la solución se enfrió en un baño de hielo/sal. Se añadió hidróxido
potásico pulverizado recientemente (4,7 g, 83,3 mmoles) y la mezcla
de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas.
La reacción se diluyó con agua, las fases se separaron y la capa
acuosa se extrajo con éter. Las soluciones orgánicas reunidas se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando el
compuesto del título en forma de un aceite transparente, 2,18 g.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta : 1,20
(2H, m), 1,55 (4H, m), 1,74 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,43 (3H, s),
3,92 (2H, d), 7,36 (2H, d), 7,80 (2H, d).
LRMS : m/z 277 (MNa^{+}).
Preparación
72
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo
(1,82 ml, 23,5 mmoles) durante 10 minutos a una solución enfriada
con hielo de
tetrahidro-2H-piran-4-ol
(2,0 g, 19,6 mmoles) y trietilamina (3,56 ml, 25,5 mmoles) en
diclorometano (20 ml) y la reacción después se agitó a temperatura
ambiente durante 72 horas. La reacción se lavó con una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml), se secó (MgSO_{4})
y se evaporó a presión reducida, dando un aceite naranja que
solidificó tras reposo, 3,1 g.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta : 1,88
(2H, m), 2,03 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,95 (2H, m),
4,90 (1H, m).
LRMS : m/z 198 (MNH_{4})^{+}.
Análisis Encontrado. C, 39,90; H, 6,74.
C_{6}H_{12}O_{4}S requiere C, 39,99; H, 6,71%.
Preparación
73
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en Tetrahedron 41; 17; 1985; 3447.
\newpage
Preparación
74
Una solución de anhídrido metanosulfónico (8,33
g, 47,8 mmoles) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota
durante 30 minutos a una solución enfriada con hielo de
(R)-2-butanol (4,0 ml, 43,5 mmoles)
y trietilamina (6,65 ml, 47,8 mmoles) en diclorometano (70 ml).
Después, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se
agitó durante 18 horas. Después, la mezcla se lavó con agua y ácido
clorhídrico 2 N y después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a
presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un
aceite amarillo pálido, 7,0 g.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta : 0,98
(3H, t), 1,40 (3H, d), 1,62-1,80 (2H, m), 3,00 (3H,
s), 4,76 (1H, m).
Preparación
75
El compuesto del título se obtuvo en forma de un
aceite, con un rendimiento del 54%, a partir de
(S)-2-butanol y anhídrido
metanosulfónico, siguiendo el procedimiento descrito en la
preparación 74.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta : 0,96
(3H, t), 1,38 (3H, d), 1,60-1,76 (2H, m), 2,96 (3H,
s), 4,70 (1H, m).
Preparación
76
Se añadió por porciones metóxido sódico (54 g,
1,0 moles) a metanol enfriado con hielo (1000 ml) y la solución
resultante se agitó durante 20 minutos en un baño de hielo. Se
añadió gota a gota durante 30 minutos (R)-óxido depropileno (58 g, 1
mol) y una vez completada la adición, la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a
presión reducida y se acidificó con refrigeración con hielo, usando
ácido clorhídrico etéreo (1 M) y la mezcla resultante se agitó
durante una hora y después se filtró. El filtrado se secó
(K_{2}CO_{3}), se filtró y se evaporó a presión reducida. El
residuo se calentó a 70ºC sobre óxido de calcio seco durante 30
minutos y después se destiló a presión atmosférica, produciendo el
compuesto del título en forma de un aceite, 25,4 g.
P.e. 118-120ºC.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta : 1,16
(3H, d), 2,28 (1H, d), 3,20 (1H, m), 3,36 (1H, m), 3,40 (3H, s),
3,97 (1H, m).
[\alpha]_{D} -20,83º (c =
1,02, diclorometano)
Preparación
77
Se añadió trietilamina (8,5 ml, 61 mmoles) a una
solución del alcohol de la preparación 76 (5,0 g, 55 mmoles) en
diclorometano (100 ml) y la solución se enfrió en un baño de
hielo/acetona. Se añadió gota a gota durante 30 minutos una solución
de anhídrido metanosulfónico (10,64 g, 61 mmoles) en diclorometano
(50 ml) y después la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y ácido
clorhídrico 2 M, después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a
presión reducida, dando el compuesto del título, 2,77 g.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 300MHz) \delta : 1,39
(3H, d), 3,03 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,44 (2H, m), 4,87 (1H, m).
Preparación
78
Se añadió gota a gota durante 45 minutos
S(-)-óxido depropileno (17,58 g, 0,30 moles), a una solución
preparada recientemente de sodio (7,0 g, 0,30 moles) en metanol (100
ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La
reacción se diluyó con pentano (150 ml) y después se añadió
lentamente ácido acético (17 ml, 0,30 moles). La mezcla resultante
se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró a presión
reducida. El aceite residual se destiló a 30 Torr y las fracciones
que hervían a 30ºC se recogieron, dando 3,3 g de un aceite, que
contenía aproximadamente 30% de metanol.
Se añadió trietilamina (5,56 ml, 0,04 moles) a
una solución de este aceite en diclorometano (60 ml) y después la
solución se enfrió en hielo. Se añadió gota a gota durante 30
minutos una solución de anhídrido metanosulfónico (7,03 g, 0,04
moles) en diclorometano (30 ml), después la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con agua y
ácido clorhídrico 2 M, después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a
presión reducida, dando el compuesto del título, 3,3 g, que se usó
sin purificación adicional.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,39
(3H, d), 3,03 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,44 (2H, m), 4,87 (1H, m).
Preparación
79
Una suspensión de ácido
2-etoxi-3-piridincarboxílico
(16,4 g, 98 mmoles) y carbonato de cesio (32 g, 98 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (240 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se añadió yoduro de etilo (7,85 ml, 98
mmoles) y la reacción se agitó durante 24 horas más. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió
entre una solución acuosa de carbonato sódico (100 ml) y acetato de
etilo (100 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo
con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las soluciones orgánicas reunidas
se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron a presión reducida, produciendo el éster etílico, 18,0 g,
en forma de un aceite amarillo pálido.
Se añadió por porciones nitrato amónico (5,36 g,
66 mmoles) a una solución enfriada con hielo del aceite (4,66 g,
22,3 mmoles) en anhídrido trifluoroacético (50 ml) y la reacción se
agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se vertió cuidadosamente en agua enfriada con hielo (200 ml) y la
suspensión resultante se agitó durante una hora. El precipitado se
retiró por filtración, se lavó con agua y se secó por succión,
produciendo el nitro éster en forma de un sólido, 3,29 g.
Se añadió gota a gota una solución acuosa de
hidróxido sódico (4 ml, 5N, 20 mmoles) a una solución del sólido
(5,1 g, 20 mmoles) en etanol (100 ml) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, el residuo se suspendió en agua (50
ml) y se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico. Esta solución
acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), las capas
orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando un
sólido beige. El producto bruto se recristalizó en acetato de
etilo/hexano, produciendo el compuesto del título, 3,32 g, en forma
de cristales de color beige.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta : 1,55
(3H, t), 4,78 (2H, q), 9,17 (1H, s), 9,23 (1H, s).
Preparación
80
Una mezcla del ácido de la preparación 79 (4,46
g, 21,0 mmoles), el pirazol de la preparación 9 (4,15 g, 19,6
mmoles), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (3,51 g, 26,0
mmoles), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(4,98 g, 26,0 mmoles) y N-etildiisopropilamina
(10,38 ml, 60,0 mmoles) en diclorometano (110 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con
diclorometano (100 ml), después se lavó consecutivamente con agua
(70 ml), solución acuosa al 10% de bicarbonato sódico (70 ml) y
salmuera (70 ml), después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró
a presión reducida. El sólido amarillo residual se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
diclorometano:metanol (95:5) como eluyente. El producto se
recristalizó en acetato de etilo, produciendo el compuesto del
título en forma de un sólido cristalino amarillo pálido, 3,96 g.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta : 1,21
(3H, t), 1,59 (3H, t), 2,94 (2H, q), 3,35 (3H, s), 3,80 (2H, t),
4,27 (2H, t), 4,83 (2H, q), 5,29 (1H, s a), 6,62 (1H, s a), 9,15
(1H, d), 9,32 (1H, d), 10,51 (1H, s a).
LRMS: m/z 407,5 (MH^{+})
Análisis Encontrado: C, 50,21; H, 5,39; N, 20,66.
C_{17}H_{22}N_{6}O_{6} requiere C, 50,24; H, 5,46; N,
20,68%.
Preparación
81
Una mezcla del compuesto nitro de la preparación
80 (3,86 g, 9,50 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón vegetal (200
mg) en diclorometano (75 ml) y etanol (25 ml) se hidrogenó a 344,73
kPa y a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó
con diclorometano, después se filtró a través de Solkafloc® y el
filtrado se evaporó a presión reducida dando el compuesto del
título, 3,63 g.
^{1}H rmn (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta :
1,06 (3H, t), 1,37 (3H, t), 2,75 (2H, q), 3,23 (3H, s), 3,72 (2H,
t), 4,24 (2H, t), 4,39 (2H, q), 5,02 (2H, s a), 7,25 (1H, s a), 7,37
(1H, s a), 7,70 (2H, m), 10,33 (1H, s).
LRMS : m/z 377,2 (MH^{+}).
Preparación
82
Una mezcla de la amina de la preparación 81 (2,53
g, 6,72 mmoles) y bis(trimetilsilil)amida potásica
(5,56 g, 27,9 mmoles) en etanol (50 ml) se calentó a 120ºC en un
recipiente hermético durante 8 horas. La reacción enfriada se
evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de
elución de acetato de etilo:etanol (100:0 a 96:4), produciendo el
compuesto del título, 1,96 g.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta : 1,40
(3H, t), 1,51 (3H, t), 3,06 (2H, q), 3,30 (3H, s), 3,57 (2H, s a),
3,90 (2H, t), 4,45 (2H, t), 4,55 (2H, q), 7,77 (1H, d), 8,18 (1H,
d), 11,03 (1H, s a).
LRMS : m/z 359,1 (MH^{+}).
Preparación
83
Se añadió carbonato de cesio (2,7 g, 8,31 mmoles)
a una solución del compuesto de la preparación 34 (1,8 g, 3,76
mmoles) en N,N-dimetilformamida (40 ml), seguido de
bromuro de ciclobutilo (388 \mul, 4,13 mmoles) y la mezcla de
reacción se agitó a 60ºC durante 3 días. La solución enfriada se
repartió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato sódico
y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo (3x), las soluciones orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El sólido amarillo
residual se trituró con éter, produciendo el compuesto del título en
forma de un polvo amarillo pálido, 762 mg.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta : 1,00
(3H, t), 1,20 (3H, t), 1,57 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,40 (4H, m),
2,52 (4H, m), 2,70 (2H, m), 2,82 (2H, q), 3,08 (4H, m), 4,78 (3H,
m), 5,24 (1H, s a), 6,75 (1H, s a), 8,62 (1H, s), 8,81 (1H, s),
10,50 (1H, s).
Preparaciones 84 a
88
Los compuestos de la siguiente estructura
general:
se prepararon a partir del
compuesto de la preparación 34 y el agente alquilante apropiado,
siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación
83.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
1 = producto purificado mediante cromatografía en columna, eluyendo
con diclorometano:metanol
(97:3).\cr}
Preparación
89
Se añadió carbonato de cesio (3,00 g, 9,20
mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 34 (2,0 g,
4,17 mmoles) en N,N-dimetilformamida (30 ml) y la
mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió el mesilato de la
preparación 78 (0,77 g, 4,58 mmoles) y la reacción se agitó a 60ºC
durante 8 horas. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de
etilo y agua y el pH se ajustó a 8 usando dióxido de carbono sólido.
Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo (2x). Los extractos orgánicos reunidos se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
usando un gradiente de elución de metanol:diclorometano (1:99 a
8:92), produciendo el compuesto del título, 300 mg.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta : 1,02
(3H, t), 1,23 (3H, t), 1,48 (3H, d), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, q),
2,52 (4H, m), 2,90 (2H, m), 3,08 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,60 (1H,
m), 3,78 (1H, m), 4,56 (1H, m), 4,78 (2H, q), 5,30 (1H, s a), 6,66
(1H, s a), 8,63 (1H, d), 8,82 (1H, d), 10,48 (1H, s).
LRMS : m/z 552,3 (MH^{+}).
Preparación
90
El compuesto del título se obtuvo en forma de un
aceite, con un rendimiento del 52%, a partir del compuesto de la
preparación 34 y el mesilato de la preparación 77, siguiendo el
procedimiento descrito en la preparación 89.
^{1}H rmn (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta : 1,01
(3H, t), 1,22 (3H, t), 1,48 (3H, d), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, q),
2,54 (4H, m), 2,90 (2H, m), 3,08 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,61 (1H,
m), 3,78 (1H, m), 4,56 (1H, m), 4,78 (2H, q), 5,25 (1H, s a), 6,66
(1H, s a), 8,63 (1H, d), 8,82 (1H, d), 10,48 (1H, s).
LRMS : m/z 552,4 (MH^{+}).
Preparaciones 91 a
94
Los compuestos de la siguiente estructura
general:
\newpage
se prepararon a partir del
compuesto de la preparación 35 y el agente alquilante apropiado,
siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación
83.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
1 = purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice,
usando diclorometano:metanol (100:0 a\cr
98:2).\cr}
Preparación
95
Se añadió por porciones ácido
2-hidroxinicotínico (27 kg, 194,2 moles) a ácido
sulfúrico fumante al 30% (58,1 kg) a 50ºC durante 1 hora. Esto causó
una exotermia hasta 82ºC. La mezcla de reacción se calentó
adicionalmente hasta 140ºC. Después de mantener esta temperatura
durante 12 horas, los contenidos del reactor se enfriaron a 15ºC y
se filtraron. La torta de filtro después se suspendió de nuevo con
acetona (33 kg) a temperatura ambiente, se filtró y se secó,
produciendo el compuesto del título (35,3 kg, 83%) en forma de un
sólido blanco. Punto de descomposición 273ºC. \delta (DMSO_{d6})
: 7,93 (1H, d), 8,42 (1H, d). m/z (Encontrado: 220
[M+H]^{+}, 100%. C_{6}H_{6}NO_{6}S requiere
220,17).
Se disolvió ácido
2-hidroxi-5-sulfonicotínico
(500 g, 2,28 moles) en etanol (2,5 l) con agitación y se calentó a
80ºC. Después de 30 minutos, se extrajeron por destilación 0,5 l de
disolvente, después se reemplazaron con etanol nuevo (0,5 l) y se
llevó a 80ºC. Después de 60 minutos más, se retiró por destilación
1,0 l de disolvente, después se reemplazó con etanol nuevo (1,0 l) y
se llevó otra vez a 80ºC. Después de 60 minutos más, se retiró por
destilación 1,0 l de disolvente, la reacción se enfrió a 22ºC y se
agitó durante 16 horas. El producto precipitado se filtró, se lavó
con etanol (0,5 l) y se secó a 50ºC al vacío, produciendo el
compuesto del título (416 g, 74%) en forma de un sólido blanco.
Punto de descomposición 237ºC. \delta (DMSO_{d6}) : 1,25 (3H,
t), 4,19 (2H, q), 7,66 (1H, d), 8,13 (1H, d). m/z (Encontrado: 248
[M+H]^{+}, 100%. C_{8}H_{10}NO_{6}S requiere
248,22).
Se suspendió
2-hidroxi-5-sulfonicotinoato
de etilo (24,7 g, 0,1 moles) en cloruro de tionilo (238 g, 2,0
moles) y dimetilformamida (1,0 ml) con agitación. La mezcla de
reacción después se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La mayor
parte del cloruro de tionilo se retiró al vacío, retirándose el
cloruro de tionilo residual con un azeótropo de tolueno, produciendo
el compuesto del título bruto (30,7 g, 108%) en forma de un aceite
amarillo. d (CDCl_{3}) : 1,46 (3H, t), 4,50 (2H, q), 8,72 (1H, d),
9,09 (1H, d).
Éste se usó directamente en la siguiente
etapa.
Se disolvió
2-cloro-5-clorosulfonicotinoato
de etilo bruto (30,7 g, 0,1 moles supuesto) en acetato de etilo (150
ml) con agitación y después se enfrió con hielo. A esto se añadió
cuidadosamente durante 30 minutos, una solución de
N-etilpiperazina (11,4 g, 0,1 moles) y trietilamina
(22,5 g, 0,22 moles) en acetato de etilo (50 ml), manteniendo la
temperatura interna por debajo de 10ºC. Una vez completada la
adición, la reacción se dejó calentar a 22ºC y se agitó durante 1
hora. El sólido se retiró por filtración y el filtrado restante se
concentró al vacío, produciendo el compuesto del título bruto (37,1
g, 103%) en forma de una goma amarilla bruta. \delta (CDCl_{3})
: 1,10 (3H, t), 1,42 (3H, m), 2,50 (2H, m), 2,60 (4H, m), 3,19 (4H,
m), 4,43 (2H, q), 8,40 (1H, d), 8,80 (1H, d). m/z (Encontrado: 362
[M+H]^{+}, 100%. C_{14}H_{21}ClN_{3}O_{4}S requiere
362,85).
Una solución de
2-cloro-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nicotinoato
de etilo (36,1 g, 0,1 moles) en etanol (180 ml) se enfrió a 10ºC
con agitación. Se añadió por porciones etóxido sódico (10,2 g, 0,15
moles) manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. La mezcla de
reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
El precipitado se retiró por filtración y se añadió agua (180 ml) al
filtrado. El filtrado, después se calentó a 40ºC durante 1 hora.
Después se retiró por destilación etanol (180 ml) a presión ambiente
y la solución acuosa restante se dejó enfriar a temperatura
ambiente. El producto precipitado después se retiró por filtración,
se lavó con agua y se secó al vacío a 50ºC, produciendo el compuesto
del título (12,6 g, 34%) en forma de un sólido pardo claro. P.f.
66-68ºC \delta (CDCl_{3}) : 1,04 (3H, t), 1,39
(3H, t), 1,45 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,52 (4H, m), 3,08 (4H, m),
4,38 (2H, q), 2,57 (2H, q), 8,38 (1H, d), 8,61 (1H, d). m/z
(Encontrado: 372 [M+H]^{+}, 100%.
C_{16}H_{26}N_{3}O_{5}S requiere 372,46).
Se disolvió
2-etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nicotinoato
de etilo (10,2 g, 0,0275 moles) en tolueno (50 ml) y se añadió una
solución de hidróxido sódico (1,1 g, 0,0275 moles) en agua (20 ml).
Esta mezcla de dos fases después se agitó vigorosamente a
temperatura ambiente durante una noche. La fase acuosa se retiró por
separación y se ajustó a pH = 5,6 mediante la adición de ácido
clorhídrico concentrado. El producto precipitado se suspendió con
refrigeración en hielo durante 15 minutos, se filtró, se lavó con
agua y se secó al vacío a 50ºC, produciendo el compuesto del título
en forma de un sólido blanquecino. P. f. 206-207ºC.
\delta (CDCl_{3}) : 1,25 (3H, t), 1,39 (3H, t), 2,82 (2H, q),
3,03 (4H, m), 3,25 (4H, m), 4,50 (2H, q), 8,25 (1H, d), 8,56 (1H,
d). m/z (Encontrado: 344 [M+H]^{+}, 100%.
C_{14}H_{22}N_{3}O_{5}S requiere 344,38).
Esta etapa 95(f) ya se indicó en la
preparación 23 del Documento PCT/IB99/00519 (incorporado en este
documento por referencia) y el rendimiento obtenido fue del 88%.
Preparación
96
A una solución agitada de
2,2-dimetoxibutano (10 g, 84,7 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC se
añadió piridina (13,7 ml, 169,5 mmoles). La mezcla de reacción se
mantuvo a 0ºC y se añadió una solución de cloruro de tricloroacetilo
(18,9 ml, 169,5 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) durante 1 hora
con agitación constante. La solución de color
amarillo-anaranjado comenzó a precipitar un sólido
blanco según progresaba la reacción. La mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con etanol (150 ml) y se enfrió de nuevo a 0ºC
antes del tratamiento con hidrazina hidrato (8,2 ml, 169,5 mmoles)
en forma de una solución en etanol (35 ml) durante 30 minutos. la
reacción se calentó a 50ºC y el disolvente se destiló a presión
atmosférica. La temperatura se incrementó hasta que la temperatura
alcanzó 78ºC. Se mantuvo a reflujo durante 2 horas más, antes de
enfriar a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se diluyó con
agua (250 ml) y se retiró etanol mediante evaporación a presión
reducida. La mezcla resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x
200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}),
se filtraron y se evaporaron a presión reducida, produciendo el
compuesto del título en forma de un aceite pardo, 12,05 g, 85%.
^{1}H rmn (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,20 (3H, t), 1,28 (3H, t), 2,67 (2H, q), 4,29 (2H, q), 6,55 (1H,
s), 12,56 (1H, s).
LRMS m/z = 167,1
[M-H]^{+}, C_{8}H_{12}N_{2}O_{2}
requiere 168,2.
Se añadió gota a gota una solución acuosa de
hidróxido sódico (10 M; 100 ml, 1,0 moles) a una suspensión agitada
del compuesto del título de la preparación 96(a) (66,0 g,
0,39 moles) en metanol y la solución resultante se calentó a reflujo
durante 4 horas. La mezcla de reacción fría se concentró a presión
reducida hasta aproximadamente 200 ml, se diluyó con agua (200 ml) y
esta mezcla se lavó con tolueno (3 x 100 ml). La fase acuosa
resultante se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH 4 y
el precipitado blanco se recogió y se secó mediante succión,
proporcionando el compuesto del título (34,1 g). \delta
(DMSO_{d6}) : 1,13 (3H, t), 2,56 (2H, q), 6,42 (1H, s).
Se añadió gota a gota ácido sulfúrico fumante
(17,8 ml) a una suspensión agitada y enfriada con hielo de ácido
nítrico fumante (16,0 ml), la solución resultante se calentó a 50ºC,
después se añadió por porciones durante 30 minutos ácido
3-n-propil-1H-pirazol-5-carboxílico
(Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 1568; 16,4 g, 0,106 moles)
mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 60ºC.
La solución resultante se calentó durante 18 horas a 60ºC, se dejó
enfriar y se vertió en hielo. El precipitado blanco se recogió, se
lavó con agua y se secó mediante succión, produciendo el compuesto
del título (15,4 g), p.f. 170-172ºC. Encontrado: C,
42,35; H, 4,56; N, 21,07. C_{7}H_{9}N_{3}O_{4} requiere C,
42,21, H, 4,55; N, 21,10%. \delta (DMSO_{d6}) : 0,90 (3H, t),
1,64 (2H, m), 2,83 (2H, m), 14,00 (1H, s).
Obtenido a partir del compuesto de la preparación
96(b), por analogía con el procedimiento de la preparación
96(c), en forma de un sólido pardo (64%). \delta
(DMSO_{d6}): 1,18 (3H, t), 2,84 (2H, m), 13,72 (1H, s).
Una solución del compuesto del título de la
preparación 96(c) (15,4 g, 0,077 moles) en cloruro de tionilo
(75 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas y después la mezcla de
reacción fría se evaporó a presión reducida. El residuo se destiló
azeotrópicamente con tetrahidrofurano (2 x 50 ml) y posteriormente
se suspendió en tetrahidrofurano (50 ml), después la suspensión
agitada se enfrió con hielo y se trató con amoniaco gaseoso durante
1 hora. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla resultante se evaporó a
presión reducida, dando un sólido que, después de trituración con
agua y secado por succión, produjo el compuesto del título (14,3 g),
p.f. 197-199ºC. Encontrado. C, 42,35; H, 5,07; N,
28,38. C_{7}N_{10}N_{4}O_{3} requiere C, 42,42; H, 5,09; N,
28,27%. \delta (DMSO_{d6}) : 0,90 (3H, t), 1,68 (2H, m), 2,86
(2H, t), 7,68 (1H, s), 8,00 (1H, s).
Obtenido a partir del compuesto del título de la
preparación 96(d), por analogía con la preparación
96(e), en forma de un sólido blanco (90%). \delta
(DMSO_{d6}) : 1,17 (3H, t), 2,87 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,60 (1H,
s), 7,90 (1H, s). LRMS: m/z 185 (M+1)^{+}.
Una mezcla de
3-etil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxamida
(2,5 kg, 13,6 moles), carbonato sódico (1,8 kg, 17,0 moles) y
2-bromoetil metil éter (1,98 kg, 14,2 moles) en THF
(22,5 l) y agua (2,5 l) se calentó a reflujo y se agitó durante 20
horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron
CH_{2}Cl_{2} (67,5 l) y agua (22,5 l). Las capas orgánica y
acuosa resultantes se separaron. La fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (22,5 l) y la solución orgánica reunida se destiló
a presión atmosférica y se reemplazó por acetato de etilo (33 l)
hasta un volumen final de 17 l. La mezcla enfriada se granuló a
temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se lavó con
acetato de etilo (2,5 l). Esto produjo
5-etil-1-(2-metoxietil)-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxamida
en forma de un sólido cristalino blanco, 2,10 kg, 57%. p.f. = 140ºC.
Encontrado. C, 44,46; H, 5,79; N, 23,01.
C_{9}H_{14}N_{4}O_{4} requiere C, 44,63; H, 5,79; N,
23,14%.
\delta (CDCl_{3}) : 1,18 (3H, t), 2,98 (2H,
q), 3,22 (3H, s), 3,77 (2H, t), 4,28 (2H, q), 6,03 (1H, s), 7,36
(1H, s).
LRMS: m/z = 243 (M+1)^{+}.
Una mezcla de
3-etil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxamida
(25 g, 0,136 moles), carbonato sódico (18 g, 0,17 moles) y yoduro
sódico (20,4 g, 0,136 moles) se suspendió en etil metil cetona (125
ml) a temperatura ambiente. Se añadió 2-bromoetil
metil éter (12,8 ml, 0,142 moles) y la mezcla se calentó a reflujo y
se agitó durante 70 horas. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente y se añadió agua (250 ml). La suspensión resultante se
calentó a reflujo y se mantuvo esta temperatura durante 30 minutos
antes de enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante
se granuló a temperatura ambiente durante 3 horas, se filtró y se
secó al vacío, produciendo
5-etil-1-(2-metoxietil)-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxamida
en forma de un sólido cristalino amarillo, 24,3 g, 74%. Datos como
se han indicado para el Ejemplo (b)(i).
Una mezcla de
5-etil-1-(2-metoxietil)-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxamida
(20 g, 82,6 mmoles) y Pd al 5%/C (1 g) en metanol (200 ml) se
presurizó a 344,73 kPa/25ºC en un recipiente hermético y se agitó
durante 15 horas. Al final de la reacción, la mezcla se filtró a
través de arbocel y la torta de filtro se lavó con metanol. La
solución metanólica se destiló a presión atmosférica y se reemplazó
por acetato de etilo hasta un volumen final de 100 ml. La mezcla
enfriada se granuló a temperatura ambiente durante 2 horas, se
filtró y se lavó con acetato de etilo (20 ml), produciendo
4-amino-5-etil-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-3-carboxamida
en forma de un sólido cristalino blanco, 15 g, 88%. P.f. = 131ºC.
Encontrado. C, 50,75; H, 7,62; N, 26,38.
C_{9}H_{16}N_{4}O_{2} requiere C, 50,94; H, 7,55; N,
26,42%.
\delta (CDCl_{3}) : 1,20 (3H, t), 2,63 (2H,
q), 3,32 (3H, s), 3,74 (2H, t), 3,95 (2H, s), 4,15 (2H, t), 5,27
(1H, s), 6,59 (1H, s).
LRMS: m/z = 213 (M+1)^{+}.
Se suspendió ácido
2-etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nicotínico
(2,31 kg, 6,73 moles) en acetato de etilo (16,2 l) y se añadió
1,1-carbonildiimidazol (1,09 kg, 6,73 moles) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 45ºC
durante 40 minutos y después la reacción se agitó durante 40 minutos
más a reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió
4-amino-5-etil-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-3-carboxamida
(1,5 kg, 7,06 moles) a la mezcla enfriada y la reacción se agitó
durante 15 horas más a reflujo. La mezcla se enfrió, se filtró y la
torta de filtró se lavó con agua al 90%/acetato de etilo al 10% (2
ml/g), produciendo
N-[3-carbamoil-5-etil-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il}-2-etoxi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nicotinamida
en forma de un sólido cristalino blanquecino, 3,16 kg, 88%. P.f. =
156ºC. Encontrado. C, 51,33; H, 6,56; N, 18,36.
C_{23}H_{35}N_{7}O_{6}S requiere C, 51,40; H, 6,53; N,
18,25%.
\delta (CDCl_{3}) : 1,04 (3H, t), 1,22 (3H,
t), 1,60 (3H, t), 2,44 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,96 (2H, q), 3,12
(4H, m), 3,36 (3H, s), 3,81 (2H, t), 4,27 (2H, t), 4,80 (2H, q),
5,35 (1H, s), 6,68 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,86 (1H, d), 10,51 (1H,
s).
LRMS : m/z = 539 (M+1)^{+}.
Además, de acuerdo con la invención, los
compuestos intermedios (XIV) y (XB) (como se ilustra en los Esquemas
2 y 3) pueden prepararse a partir de materiales de partida
disponibles en el mercado (ácido
2-hidroxinicotínico) con un rendimiento mejor que el
de la secuencia de reacciones correspondiente indicada en el
documento PCT/IB99/00519. Por ejemplo, el compuesto (XIV) (en el que
Q y W son OEt) se forma con un rendimiento del 14,5% en la
preparación 18 del Documento PCT/IB99/00519 (es decir, a partir de
una secuencia de reacciones de las preparaciones 1, 3, 5, 6 y 18),
mientras que el mismo compuesto se prepara con un rendimiento del
23% de acuerdo con la presente invención (véase la Preparación 95).
Más preferiblemente, el total o parte de la secuencia de reacciones
para la formación de los compuestos (XIV) y (XB) puede sucederse de
acuerdo con la invención, proporcionando un rendimiento aún mejor.
Así pues, el compuesto (XB) (en el que X es OEt) se prepara con un
rendimiento del 35% (véase la Preparación 95 de este documento).
Además, el esquema de reacción de la presente invención se realiza
de una forma más segura y más barata y, en el caso del procedimiento
de sucesión también incluye menos etapas (y tiempo de
procesamiento).
Se apreciará que la formación de los compuestos
de fórmula (XB) y (XIV) a partir de (XV), respectivamente, es una
invención independiente y se prepara preferiblemente a partir de
ácido 2-hidroxinicotínico como se ha señalado en
este documento. Análogamente, todas y cada una de las etapas (y
etapas de sucesión) de los Esquemas 2 y 3 son invenciones
independientes, aunque, en un aspecto preferido, los compuestos de
fórmula (I), (IA) y (IB) se preparan a partir de ácido nicotínico de
acuerdo con los Esquemas 2 y 3.
Así pues, en un aspecto adicional de la invención
se forma un compuesto de fórmula (XVII) mediante la reacción de
ácido 2-hidroxinicotínico o una sal del mismo en
presencia de SO_{3} en un disolvente.
Claims (37)
1. Un compuesto de fórmula (I):
una sal farmacéutica o
veterinariamente aceptable, o un solvato farmacéutica o
veterinariamente aceptable del mismo, en la
que
R^{1} es alquilo C_{1} a C_{6} o alquenilo
C_{3} a C_{6}, cicloalquilo C_{3} a C_{6} o cicloalquenilo
C_{4} a C_{6}, pudiendo ser dicho grupo alquilo de cadena lineal
o ramificada, y en la que
cuando R^{1} es alquilo C_{1} a C_{3},
dicho grupo alquilo está sustituido con;
y en la que cuando R^{1} es alquilo C_{4} a
C_{6}, alquenilo C_{3} a C_{6} o cicloalquilo C_{3} a
C_{6}, dicho grupo alquilo, alquenilo o cicloalquilo está
opcionalmente sustituido con;
uno o más sustituyentes seleccionados entre:
hidroxi;
alcoxi C_{1} a C_{4};
cicloalquilo C_{3} a C_{6};
fenilo sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a
C_{4}, haloalquilo C_{1} a C_{4}, haloalcoxi C_{1} a
C_{4}, halo, CN, NO_{2}, NHR^{11}, NHCOR^{12},
NHSO_{2}R^{12}, SO_{2}R^{12}, SO_{2}NHR^{11}, COR^{11}
o CO_{2}R^{11}, conteniendo dichos grupos haloalquilo y
haloalcoxi uno o más átomos de halo;
NR^{7}R^{8}, CONR^{7}R^{8} o
NR^{7}COR^{11}, en los que cada uno de R^{7} y R^{8} se
selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1} a C_{4},
alquenilo C_{3} a C_{4}, CO_{2}R^{9} o SO_{2}R^{9},
estando dichos grupos alquilo o alquenilo opcionalmente sustituidos
con haloalquilo C_{1} a C_{4} o haloalcoxi C_{1} a
C_{4};
Het^{1};
Het^{2} o Het^{3};
o R^{1} es Het^{4} o fenilo, estando dicho
grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4}, alquenilo C_{3} a
C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, CN, CF_{3}, OCF_{3},
NO_{2}, NHR^{11}, NHCOR^{12}, NHSO_{2}R^{12},
SO_{2}R^{12}, SO_{2}NHR^{11}, COR^{11} y
CO_{2}R^{11};
R^{2} es alquilo C_{1} a C_{6}, alquenilo
C_{3} a C_{6} o (CH_{2})_{n}(cicloalquilo
C_{3} a C_{6}), siendo n 0, 1 ó 2;
R^{13} es OR^{3} o NR^{5}R^{6};
R^{3} es alquilo C_{1} a C_{6}
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
entre cicloalquilo C_{3} a C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1} a
C_{4}, benciloxi, NR^{5}R^{6}, fenilo, Het^{1}, Het^{2},
Het^{3} o Het^{4}, pudiendo estar los grupos alquilo C_{1} a
C_{6} y alcoxi C_{1} a C_{4} opcionalmente terminados por un
grupo haloalquilo tal como CF_{3} y pudiendo estar el grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{5} opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi o
halo;
cicloalquilo C_{3} a C_{6}; Het^{1},
Het^{2}, Het^{3} o Het^{4};
R^{4} es un grupo
piperazin-1-ilsulfonilo que tiene un
sustituyente R^{10} en la posición 4 del grupo piperazinilo,
estando dicho grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o
dos grupos alquilo C_{1} a C_{4} y estando opcionalmente en
forma de su 4-N-óxido;
cada uno de R^{5} y R^{6} se selecciona
independientemente entre H y alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente
sustituido con cicloalquilo C_{3} a C_{5} o alcoxi C_{1} a
C_{4} o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o
morfolinilo;
cada uno de R^{7} y R^{8} se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1} a C_{4}, alquenilo
C_{3} a C_{4}, CO_{2}R^{9} o SO_{2}R^{9};
R^{9} es alquilo C_{1} a C_{4}
opcionalmente sustituido con haloalquilo C_{1} a C_{4},
haloalcoxi C_{1} a C_{4} o fenilo, estando dicho grupo fenilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con
haloalquilo C_{1} a C_{4} o haloalcoxi C_{1} a C_{4}, alcoxi
C_{1} a C_{4}, halo, CN, NO_{2}, NHR^{11}, NHCOR^{12},
NHSO_{2}R^{12}, SO_{2}R^{12}, SO_{2}NHR^{11}, COR^{11}
o CO_{2}R^{11};
R^{10} es H; alquilo C_{1} a C_{4}
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
entre hidroxi, NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, fenilo
opcionalmente sustituido con alquilo C_{1} a C_{4} o alcoxi
C_{1} a C_{4}; alquenilo C_{3} a C_{6} o Het^{4};
R^{11} es H, alquilo C_{1} a C_{4},
alquenilo C_{3} a C_{4}, CO(alquilo C_{1} a C_{4}) o
haloalquilo C_{1} a C_{4};
R^{12} es alquilo C_{1} a C_{4}, alquenilo
C_{3} a C_{4}, haloalquilo C_{1} a C_{4} o haloalcoxi
C_{1} a C_{4};
Het^{1} es un grupo heterocíclico de 4, 5 ó 6
miembros unido por N, que contiene nitrógeno, y que contiene
opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre
S, N u O;
Het^{2} es un grupo heterocíclico de 5 miembros
unido por C que contiene un heteroátomo O, S o N, y que contiene
opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o
S;
Het^{3} es un grupo heterocíclico de 6 miembros
unido por C que contiene un heteroátomo O o S y que contiene
opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S o N, o
Het^{3} es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido por C que
contiene tres heteroátomos N;
Het^{4} es un grupo heterocíclico de 4, 5 ó 6
miembros unido por C que contiene uno, dos o tres heteroátomos
seleccionados entre S, O o N; y
pudiendo ser cualquiera de dichos grupos
heterocíclicos Het^{1}, Het^{2}, Het^{3} o Het^{4} saturado,
parcialmente insaturado o aromático y pudiendo estar cualquiera de
dichos grupos heterocíclicos opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4},
alquenilo C_{3} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo,
CF_{3}, CO_{2}R^{11}, COR^{11}, SO_{2}R^{12},
NHR^{11} o NHCOR^{12} y/o estando cualquiera de dichos grupos
heterocíclicos benzo-condensado;
con las condiciones de que (a) cuando R^{1} es
alquilo C_{1} a C_{3}, entonces Het^{1} no es morfolinilo o
piperidinilo y (b) cuando R^{1} es alquilo C_{1} a C_{3}
sustituido con fenilo, entonces dicho grupo fenilo no está
sustituido con alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, CN, CF_{3},
OCF_{3} o alquilo C_{1} a C_{4}.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} es alquilo C_{1} a C_{6} o alquenilo
C_{3} a C_{6}, pudiendo ser dichos grupos alquilo o alquenilo de
cadena lineal o de cadena ramificada, o R^{1} es cicloalquilo
C_{3} a C_{6} o cicloalquenilo C_{4} a C_{6}
y en el que cuando R^{1} es alquilo C_{1} a
C_{3}, dicho grupo alquilo está sustituido con; y en el que cuando
R^{1} es alquilo C_{4} a C_{6}, alquenilo C_{3} a C_{6},
cicloalquilo C_{3} a C_{6} o cicloalquenilo C_{4} a C_{6},
dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo está
opcionalmente sustituido con;
uno o más sustituyentes seleccionados entre:
hidroxi;
alcoxi C_{1} a C_{4};
cicloalquilo C_{3} a C_{4};
fenilo sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a
C_{4}, haloalquilo C_{1} a C_{4} o haloalcoxi C_{1} a
C_{4}, halo, CN, NO_{2}, NHR^{11}, NHCOR^{12},
NHSO_{2}R^{12}, SO_{2}R^{12}, SO_{2}NHR^{11},
COR^{11}, CO_{2}R^{11}, conteniendo dichos grupos haloalquilo
y haloalcoxi uno o más átomos halo;
NR^{7}R^{8}, CONR^{7}R^{8} o
NR^{7}COR^{11};
un grupo Het^{1} que es un grupo heterocíclico
de 4 miembros unido por N que contiene N;
un grupo Het^{2} que es un grupo heterocíclico
de 5 miembros unido por C que contiene un heteroátomo O, S o N y que
contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N,
O o S;
un grupo Het^{3} que es un grupo heterocíclico
de 6 miembros unido por C que contiene un heteroátomo O o S y que
contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O,
S o N, o un grupo Het^{3} que es un grupo heterocíclico de 6
miembros unido por C que contiene tres heteroátomos N;
siendo R^{7}, R^{8}, R^{11} y R^{12} como
se han definido previamente en este documento
o R^{1} es un grupo Het^{4} que es un grupo
heterocíclico de 4 o 5 miembros unido por C que contiene un
heteroátomo seleccionado entre S, O o N; un grupo Het^{4} que es
un grupo heterocíclico de 6 miembros unido por C que contiene uno,
dos o tres heteroátomos seleccionados entre S u O; un grupo
Het^{4} que es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido por C
que contiene tres heteroátomos de nitrógeno; un grupo Het^{4} que
es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido por C que contiene uno
o dos heteroátomos de nitrógeno y que está sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi
C_{1} a C_{4}, CO_{2}R^{11}, SO_{2}R^{12}, COR^{11},
NHR^{11} o NHCOR^{12} y que incluye opcionalmente un heteroátomo
adicional seleccionado entre S, O o N
siendo cualquiera de dichos grupos heterocíclicos
Het^{1}, Het^{2}, Het^{3} o Het^{4} saturado, parcialmente
insaturado o aromático, según sea apropiado, y estando cualquiera de
dichos grupos heterocíclicos opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4},
alquenilo C_{3} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo,
CO_{2}R^{11}, SO_{2}R^{12}, COR^{11} o NHR^{11}, siendo
R^{11} como se ha definido anteriormente y/o estando cualquiera de
dichos grupos heterocíclicos benzo-condensado;
o R^{1} es fenilo sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre CF_{3}, OCF_{3},
SO_{2}R^{12} o CO_{2}R^{12}, siendo R^{12} alquilo C_{1}
a C_{4} que está opcionalmente sustituido con fenilo, haloalquilo
C_{1} a C_{4} o haloalcoxi C_{1} a C_{4}, conteniendo dichos
grupos haloalquilo y haloalcoxi uno o más átomos halo;
R^{2} es alquilo C_{1} a C_{6};
R^{13} es OR^{3};
R^{3} es alquilo C_{1} a C_{6}
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre cicloalquilo C_{3} a C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1} a
C_{4}, benciloxi, NR^{5}R^{6}, fenilo, furanilo,
tetrahidrofuranilo o piridinilo, pudiendo estar dichos grupos
alquilo C_{1} a C_{6} y alcoxi C_{1} a C_{4} opcionalmente
terminados con un grupo haloalquilo tal como CF_{3}; o R^{3} es
cicloalquilo C_{3} a C_{6}, 1-(alquilo C_{1} a
C_{4})piperidinilo, tetrahidrofuranilo o
tetrahidropiranilo;
R^{4} es un grupo
piperazin-1-ilsulfonilo que tiene un
sustituyente R^{10} en la posición 4 del grupo piperazinilo,
estando dicho grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o
dos grupos alquilo C_{1} a C_{4} y estando opcionalmente en
forma de su 4-N-óxido;
cada uno de R^{5} y R^{6} se selecciona
independientemente entre H y alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente
sustituido con cicloalquilo C_{3} a C_{5} o alcoxi C_{1} a
C_{4} o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o
morfolinilo; y
R^{10} es H; alquilo C_{1} a C_{4}
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
entre hidroxi, NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, fenilo
opcionalmente sustituido con alquilo C_{1} a C_{4} o alcoxi
C_{1} a C_{4}; alquenilo C_{3} a C_{6}; o Het^{4};
con la condición de que cuando R^{1} es alquilo
C_{1} a C_{3} sustituido con fenilo, entonces dicho grupo fenilo
no está sustituido con alcoxi C_{1} a C_{4}; CN; CF_{3}; halo;
OCF_{3}; o alquilo C_{1} a C_{4}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R^{1} es alquilo C_{1} a C_{6}, siendo dicho
alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, o R^{1} es
cicloalquilo C_{3} a C_{6};
y en el que cuando R^{1} es alquilo C_{1} a
C_{3}, dicho grupo alquilo está sustituido con; y en el que cuando
R^{1} es alquilo C_{4} a C_{6} o cicloalquilo C_{3} a
C_{6}, dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente
sustituido con;
uno o más sustituyentes seleccionados entre:
hidroxi;
alcoxi C_{1} a C_{2};
cicloalquilo C_{3} a C_{5};
NR^{7}R^{8}, NR^{7}COR^{11} o COR^{11},
seleccionándose cada uno de R^{7} y R^{8} independientemente
entre H, alquilo C_{1} a C_{4} o CO_{2}R^{9}, siendo R^{9}
y R^{11} como se han definido previamente en este documento;
un grupo Het^{1} que es un grupo heterocíclico
de 4 miembros unido por N que contiene N;
un grupo Het^{3} que es un grupo heterocíclico
de 6 miembros unido por C que contiene un heteroátomo O o S y que
contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O,
S o N, o un grupo Het^{3} que es un grupo heterocíclico de 6
miembros unido por C que contiene tres heteroátomos N;
o R^{1} es un grupo Het^{4}, que es un grupo
heterocíclico de 4 miembros unido por C que contiene un heteroátomo
seleccionado entre S, O o N, o R^{1} es un grupo Het^{4} que es
un grupo heterocíclico de 6 miembros unido por C que contiene uno,
dos o tres heteroátomos seleccionados entre S u O,
siendo cualquiera de dichos grupos heterocíclicos
Het^{1}, Het^{2}, Het^{3} o Het^{4} saturado, parcialmente
insaturado o aromático y estando opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4},
alcoxi C_{1} a C_{4}, -CO_{2}R^{11}, -SO_{2}R^{12},
-COR^{11} o NHR^{11}, siendo R^{11} y R^{12} como se han
definido anteriormente y/o estando cualquiera de dichos grupos
heterocíclicos benzo-condensado;
o R^{1} es fenilo sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre: CF_{3}, -OCF_{3},
-SO_{2}R^{12}, -COR^{11} o -CO_{2}R^{11},
siendo R^{11} y R^{12} como se han definido anteriormente en
este documento;
R^{2} es alquilo C_{1} a C_{6};
R^{13} es OR^{3};
R^{3} es el alquilometilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
i-butilo o t-butilo opcionalmente
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre
ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi,
fenilo, bencilo, furan-3-ilo,
tetrahidrofuran-2-ilmetilo,
tetrahidrofuran-3-ilmetilo,
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo o NR^{5}R^{6},
seleccionándose cada uno de R^{5} y R^{6} independientemente
entre H y alquilo C_{1} a C_{2};
R^{4} es un grupo
piperazin-1-ilsulfonilo que tiene un
sustituyente R^{10} en la posición 4 del grupo piperazinilo,
estando dicho grupo piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o
dos grupos alquilo C_{1} a C_{4} y estando opcionalmente en
forma de su 4-N-óxido; y
R^{10} es H, alquilo C_{1} a C_{3}
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
entre hidroxi, NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, seleccionándose
cada uno de R^{5} y R^{6} independientemente entre H, alquilo
C_{1} a C_{4} y alquenilo C_{3}.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que R^{1} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}) en el que n es 0, 1, 2 ó 3; o
R^{1} es metilo, etilo, iso-propilo o
n-propilo sustituido con uno o más sustituyentes
alcoxi C_{1} a C_{4}, pudiendo estar dicho sustituyente alcoxi
unido directamente a cualquier átomo de C de los grupos etilo,
iso-propilo o n-propilo; o R^{1}
es un grupo alquilo C_{4} seleccionado entre i-, n-,
sec- o t-butilo, opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi C_{1} a
C_{4} o cicloalquilo C_{3} a C_{4}; R^{2} es alquilo C_{1}
a C_{4}; R^{13} es OR^{3}, siendo R^{3} alquilo C_{1} a
C_{4} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alcoxi
C_{1} a C_{4}, pudiendo estar terminados opcionalmente dichos
grupos alquilo C_{1} a C_{4} y alcoxi C_{1} a C_{4} por un
grupo haloalquilo tal como CF_{3}; R^{4} es un grupo
piperazin-1-ilsulfonilo que tiene un
solo sustituyente R^{10} en la posición 4 del grupo piperazinilo y
opcionalmente está en forma de su 4-N-óxido, siendo
R^{10} metilo o etilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4 que tiene la fórmula general (IA) o (IB):
en la que R^{1} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}), siendo n 1 ó 2; o R^{1} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{5}), siendo n 0; o R^{1} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
(C_{5}), siendo n 1; o R^{1} es metilo, etilo,
i-propilo o n-propilo sustituido con
metoxi, etoxi, n-propoxi o
i-propoxi, pudiendo estar dicho sustituyente alcoxi
unido directamente a cualquier átomo de C de los grupos etilo,
iso-propilo o n-propilo; o R^{1}
es i-, n-, sec- o
t-butilo;
R^{2} es alquilo C_{2} a C_{4}; R^{13} es
OR^{3}, siendo el grupo alquilo R^{3} metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
i-butilo, n-butilo,
sec-butilo o t-butilo opcionalmente
sustituido con uno o dos sustituyentes metoxi, etoxi,
n-propoxi o i-propoxi; y R^{4} es
un grupo 4-metilo o
4-etilpiperazin-1-ilsulfonilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, que tiene la fórmula general (IB):
en la que R^{1} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}), siendo n 1 ó 2; o R^{1} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{5}), siendo n 0; o R^{1} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
(C_{5}), siendo n 1; o R^{1} es metilo, etilo,
i-propilo o n-propilo sustituido con
metoxi, etoxi, n-propoxi o
i-propoxi, pudiendo estar dicho sustituyente alcoxi
unido directamente a cualquier átomo de C de los grupos etilo,
iso-propilo o n-propilo; o R^{1}
es i-, n-, sec-o t-butilo; R^{2}
es alquilo C_{2} a C_{4}; R^{13} es OR^{3}, siendo el grupo
alquilo R^{3} metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, i-butilo,
n-butilo, sec-butilo o
t-butilo opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes metoxi, etoxi, n-propoxi o
i-propoxi; y R^{4} es un grupo
4-metilo o
4-etilpiperazin-1-ilsulfonilo.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, seleccionado entre:
5-[2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-[2-metoxietil]-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-[2-metoxietil]-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-(sec-Butil)-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-(iso-Butil)-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-(Ciclopropilmetil)-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-(Ciclobutilmetil)-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxi-1-metiletil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-(metilamino)etil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-(2-Dimetilaminoetil)-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-metilazetidin-3-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-n-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-dimetilaminoetil-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-etilazetidin-3-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-{2-[Acetil(metil)amino]etil}-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-(1-Acetilazetidin-3-il)-5-[2-n-butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-iso-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-(2-metoxietil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-n-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)
piridin-3-il]-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-n-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-metilazetidin-3-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-n-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-etilazetidin-3-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Benciloxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-etilazetidin-3-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-iso-Butoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridin-3-il]-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-n-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-iso-propoxipiridin-3-il]-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[(S)-2-sec-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[(R)-2-sec-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-{(piridin-2-il)metil}piridin-3-il]-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-sec-Butil-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-Ciclobutilmetil-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(S)-(2-metoxi-1-metiletoxi)piridin-3-il]-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(R)-(2-metoxi-1-metiletoxi)piridin-3-il]-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(S)-(2-metoxi-1-metiletoxi)piridin-3-il]-2-(2-metoxietil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(R)-(2-metoxi-1-metiletoxi)piridin-3-il]-2-(2-metoxietil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-hidroxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-(2-Dimetilaminoetil)-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-iso-Butil-3-etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]
pirimidin-7-ona,
2-iso-Butil-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-Ciclobutilmetil-3-etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-n-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-n-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-{2-[metil(metilsulfonil)amino]etil}-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-Ciclobutilpropilmetil-3-etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-n-Butil-3-etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-n-Butoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(2-metoxietil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-(2-Etoxietil)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]
pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(3-metoxipropil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(S)-(2-metoxipropil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(R)-(2-metoxipropil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-(S)-sec-Butil-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]
pirimidin-7-ona,
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-1-(2-metoxietil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
2-(R)-sec-Butil-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]
pirimidin-7-ona, y sales o
polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), (IA) o (IB) como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, una sal o polimorfo
farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
9. Una formulación veterinaria que comprende un
compuesto de fórmula (I), (IA) o (IB) como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, una sal o polimorfo
veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente
aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de un compuesto de fórmula (I), (IA) o
(IB), una sal o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, o
un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un
medicamento humano para el tratamiento curativo o profiláctico de
una afección médica para la que está indicado un inhibidor de GPMc
PDE5.
11. El uso de un compuesto de fórmula (I), (IA) o
(IB), una sal o polimorfo veterinariamente aceptable del mismo, o un
solvato veterinariamente aceptable del mismo de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un
medicamento animal para el tratamiento curativo, paliativo o
profiláctico de una afección médica para la que está indicado un
inhibidor de GPMc PDE5.
12. El uso de un compuesto de fórmula (I), (IA) o
(IB), una sal o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, o
un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un
medicamento humano para el tratamiento curativo, paliativo o
profiláctico de la disfunción eréctil masculina (MED), impotencia,
disfunción sexual femenina (FSD), disfunción del clítoris, trastorno
del deseo sexual hipoactivo femenino, trastorno de excitación sexual
femenina, trastorno de dolor sexual femenino o disfunción orgásmica
sexual femenina (FSOD).
13. El uso de un compuesto de fórmula (I), (IA) o
(IB), una sal o polimorfo veterinariamente aceptable del mismo, o un
solvato veterinariamente aceptable del mismo de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un
medicamento animal para el tratamiento curativo, paliativo o
profiláctico de la disfunción eréctil masculina (MED), impotencia,
disfunción sexual femenina (FSD), disfunción del clítoris, trastorno
del deseo sexual hipoactivo femenino, trastorno de excitación sexual
femenina, trastorno de dolor sexual femenino o disfunción orgásmica
sexual femenina (FSOD).
14. Un compuesto de fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
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en la que R^{P} es R^{13} como
se ha definido en la reivindicación 1 o R^{P} es X, que es un
grupo
saliente.
15. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I):
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en la que R^{1}, R^{2},
R^{13} y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1,
comprendiendo el procedimiento la ciclación de un compuesto de
fórmula
(IX):
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en la que R^{P} es R^{13} o
R^{P} es X, que es un grupo saliente, y R^{1}, R^{2}, R^{4}
y R^{13} son como se han definido en la reivindicación 1, estando
seguida opcionalmente dicha reacción de ciclación de la formación de
una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del producto
requerido o un solvato o profármaco farmacéutica o veterinariamente
aceptable del producto
requerido.
16. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que la reacción de ciclación está mediada
por bases, usando una sal de metal alcalino de un alcohol o amina
con impedimento estérico.
17. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula general (IX) mediante una reacción de
acoplamiento entre compuestos de fórmula general (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
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en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido para los compuestos de fórmula (I) en la
reivindicación 1, y compuestos de fórmula
(X):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{13} y R^{4} son
como se han definido previamente para la fórmula (I) en la
reivindicación
1.
18. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 17, en el que la reacción de acoplamiento se realiza
usando técnicas convencionales de formación de enlaces amida.
19. Compuestos de fórmula general (VII);
en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido para los compuestos de fórmula (I) en la
reivindicación
1.
20. Compuestos de fórmula general (VIIB)
en la que R^{1} es metoxietilo y
R^{2} es
etilo.
21. Compuestos de fórmula general (X):
en la que R^{13} es OR^{3},
R^{3} es etilo y R^{4} es
etilpiperazin-1-ilsulfonilo.
22. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (XB) o una sal del mismo a partir de un
compuesto de fórmula (XIV):
(a) para un compuesto de fórmula (XB) en la que X
es arilsulfoniloxi, alquil C_{1}-C_{4}
sulfoniloxi, perfluoroalquil
C_{1}-C_{4}-sulfoniloxi,
ariloxi, perfluoroalcanoiloxi C_{1}-C_{4},
alcanoiloxi C_{1}-C_{4}, alquil
C_{1}-C_{4} amonio
cuaternario-sulfoniloxi o halosulfoniloxi, que
comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XIV) en la que Q y
W son OH, en presencia de un agente de sulfonación, arilación o
acilación apropiado de X;
(b) para un compuesto de fórmula (XB) en la que X
es Cl, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XIV) en
la que Q es Cl, W es P y P es un grupo protector, con un agente de
desprotección;
(c) para un compuesto de fórmula (XB) en la que X
es diazonio, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula
(XIV) en la que Q es NH_{2} y W es OH con ácido nitroso;
(d) para un compuesto de fórmula (XB) en la que X
es (diarilsulfonil)amino, que comprende la reacción de un
compuesto de fórmula (XIV) en la que Q=NH_{2} y W=OH en presencia
de un agente de sulfonación apropiado para X; y
(e) para un compuesto de fórmula (XB) en la que X
es OR^{3}, siendo OR^{3} alcoxi C_{1}-C_{6},
que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XVI) en la que
W es P, siendo P un grupo protector y siendo Q un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} primario o secundario con un agente
de desprotección.
23. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (XIV) como el mostrado en la reivindicación
22, a partir de compuestos de fórmula (XV):
en la que D es Cl o Br y P es un
grupo
protector.
(a) que, para los compuestos de fórmula (XIV) en
la que Q es OH y W es OH, comprende la reacción de un compuesto de
fórmula (XV) con un agente de hidrólisis y opcionalmente un agente
de desprotección adicional cuando P no se elimina con el agente de
hidrólisis;
(b) que, para los compuestos de fórmula (XIV) en
la que Q es NH_{2} y W es OH, comprende la reacción de un
compuesto de fórmula (XV) con un agente de amoniación para formar un
compuesto intermedio de fórmula (XIV) en la que Q es NH_{2} y W es
P (un grupo protector) y la reacción de dicho intermedio (XIV) con
un agente de desprotección; y
(c) que, para los compuestos de fórmula (XIV) en
la que Q es OR^{3}, que es un alcoxi
C_{1}-C_{6}, y W es P, comprende la reacción de
un compuesto de fórmula (XV) en presencia de ^{-}OR^{3}.
24. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (XV) de acuerdo con la reivindicación 23, que
comprende la reacción de los compuestos de fórmula (XVI) en
presencia de N-R^{10}
piperazin-1-ilsulfonilo, siendo
R^{10} como se ha definido en la reivindicación 1:
siendo D y P como se han definido
en la reivindicación
23.
25. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (XVI) de acuerdo con la reivindicación 24, que
comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XX) con un agente
de cloración o bromación:
siendo P como se ha definido en la
reivindicación
24.
26. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 25 para la preparación de un compuesto de fórmula
(XX), que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XVII) en
presencia de un agente que formará un grupo protector (P) en el
ácido carboxílico:
27. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 26 para la preparación de un compuesto de fórmula
(XVII), que comprende la reacción de ácido
2-hidroxinicotínico o una sal del mismo en presencia
de SO_{3} en un disolvente.
28. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 27, en el que el SO_{3} está en un disolvente
orgánico, un disolvente aprótico, un ácido mineral o un ácido
carboxílico líquido.
29. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 22 a 28, en el que los compuestos
de fórmulas (XB), (XIV) y (XV) son, respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que X es un grupo alcoxi
C_{1-6}, Q y W son como se han definido en las
reivindicaciones 22 y 23, y los compuestos (XB) y (XIV) se forman de
acuerdo con los procedimientos de la reivindicación 22(e) y
la reivindicación 23(c), respectivamente, y el compuesto (XV)
se forma de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 24
mediante la reacción del compuesto (XVI) con N-etil
piperazina o una sal de la
misma.
30. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 29, en el que X es OEt y el compuesto (XB) se forma
mediante la reacción del compuesto (XIV) con un agente de
desprotección, y el compuesto (XIV) se forma mediante la reacción
del compuesto (XV) en presencia de OEt.
31. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 29 ó 30, en el que el compuesto (XX) se forma
mediante la reacción del compuesto (XVII) o una sal del mismo con
etanol, para formar un grupo protector OEt.
32. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I):
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1 y R^{13}
es OR^{3} como se ha definido en la reivindicación 1,
comprendiendo el procedimiento la conversión de un compuesto de
fórmula
(XXX):
en la que X es un grupo saliente y
R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se han definido en la
reivindicación 1, y en el que dicha reacción de conversión va
seguida opcionalmente de la formación de una sal farmacéutica o
veterinariamente aceptable del producto requerido o un solvato
farmacéutica o veterinariamente aceptable del producto
requerido.
33. Un compuesto de fórmula general (XXX):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1 y en la que
X es un grupo
saliente.
34. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (I) a partir de un compuesto de fórmula
general (IXB) mediante:
i) ciclación (IXB a XXX) seguida de
desplazamiento (XXX a I);
ii) ciclación (IXCa a XXX) seguida de
desplazamiento (XXX a I);
iii) desplazamiento (IXB a IXC) seguido de
ciclación (IXC a I);
iv) desplazamiento (IXCa a IXC) seguido de
ciclación (IXC a I), teniendo los compuestos (XXX) y (IXCa) las
fórmulas generales:
en las que R^{1}, R^{2},
R^{4} y X son como se han definido anteriormente en este documento
y OR^{3a} es un grupo alcoxi que es diferente de y desplazable por
el grupo OR^{3} deseado de los compuestos finales de fórmula
general (I), seleccionándose R^{3a} entre alquilo C_{1} a
C_{6} opcionalmente sustituido;
o
v) ciclación directa de (IXB) a (I).
35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado entre
1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina
y sales y polimorfos de la misma.
36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
35, en el que la sal es sal de ácido sulfónico.
37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
36, en el que la sal se selecciona entre sales de
p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, canfosulfonato
y etanosulfonato.
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