MXPA02002945A - Compuestos farmaceuticamente activos. - Google Patents

Compuestos farmaceuticamente activos.

Info

Publication number
MXPA02002945A
MXPA02002945A MXPA02002945A MXPA02002945A MXPA02002945A MX PA02002945 A MXPA02002945 A MX PA02002945A MX PA02002945 A MXPA02002945 A MX PA02002945A MX PA02002945 A MXPA02002945 A MX PA02002945A MX PA02002945 A MXPA02002945 A MX PA02002945A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
compound
ethyl
formula
Prior art date
Application number
MXPA02002945A
Other languages
English (en)
Inventor
Gordon Barber Christopher
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of MXPA02002945A publication Critical patent/MXPA02002945A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

La presente invencion proporciona un compuesto de la formula (Ver formula 1): en donde Q es un grupo de la formula: (Ver formula 2): estos compuestos inhiben fosfodiesterasas de 3',5'-monofosfato de guanosinas ciclicas (cGMP PDEs); muy notablemente los compuestos son inhibidores potentes y selectivos de fosfodiesterasas de 3',5'-monofosfato de guanosinas ciclicas de tipo 5 y tienen utilidad, por lo tanto, en una variedad de areas terapeuticas; en particular, los compuestos de la presente son de valor para el tratamiento curativo o profilactico de trastornos sexuales en mamiferos.

Description

COMPUESTOS FARMACEUTICAMENTE ACTIVOS DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere a pirazolo[4,3-d] pirimidin-7-onas y pirazolo[3.4-d] pirimidin-4-onas, y purinonas que inhiben fosfodiesterasas de • 3',5'-monofosfato de guanosina cíclicas (cGMP PDEs). Más notablemente, los compuestos son inhibidores potentes y selectivos de las fosfodiesterasas de 3',5'-monofosfato de guanosina cíclica de tipo 5 y tienen la utilidad, por lo tanto, en una variedad de áreas terapéuticas. Los compuestos de la presente invención son de valor para el tratamiento o profiláctico de trastornos sexuales en mamíferos. En particular, los compuestos son de valor en el tratamiento de disfunciones sexuales de mamíferos tales como disfunción eréctil masculina (MED), impotencia, disfunción sexual femenina (FDS), disfunción del clítoris, trastorno de deseo sexual y hipoactivo femenino, trastorno de excitación sexual femenina, trastorno de dolor sexual femenino, o disfunción orgásmica sexual femenina (FSOD), así disfunción sexual debido a daño de la médula espinal o disfunción sexual inducida por el inhibidor de re-absorción de serotonina selectiva (SSRI) pero, claramente, serán útiles para el tratamiento de otras condiciones médicas para las cuales se indica un inhibidor potente y selectivo de cGMP PDE5. Dichas condiciones, incluyen parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostética benigna (BPH), obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de arteria coronaria, falla cardiaca congestiva, ateroesclerosis, condiciones de abertura reducida de vasos sanguíneos, por ejemplo, angioplastia coronaria transluminal post-percutanea (post-PTCA), enfermedad vascular periférica, choque, tolerancia inducida por nitrato, bronquitis, asma alérgica, asma crónica, rinitis alérgica, enfermedades y condiciones de los ojos, tales como glaucoma, neuropatía óptica, degeneración macular, presión elevada intraocular, oclusión retínal o arterial y enfermedades caracterizadas por trastornos de motüidad de intestinos, por ejemplo, síndrome de intestino irritable (IBS). Otras condiciones médicas para la cuales indica un inhibidor potente y selectivo de cGMP PDE5, y para las cuales puede ser útil un tratamiento con los compuestos de la presente invención, incluyen preclampsia, síndrome de Kawasaki, tolerancia a nitrato, esclerosis múltiple, nefropatía diabética, neuropatía incluyendo neuropatía autonómica y periférica y en particular neuropatía diabética y síntomas de los mismos (por ejemplo, gatroparesis), neuropatía diabética periférica, enfermedad de Alzheimer, falla aguda respiratoria, psoriasis, necrosis de la piel, cáncer, metástasis, calvicie, esófago de cascanueces, fisura anal, hemorroides, vaso constricción hipóxica, diabetes, diabetes mellitus de tipo 2, síndrome de resistencia a insulina, resistencia a insulina, tolerancia dañada de glucosa, así como la estabilización de presión sanguínea durante hemodiálisis.
Las condiciones particularmente preferidas incluyen MED y FSD. La técnica anterior describe un número de estructuras fusionadas que son útiles durante el tratamiento de un número de trastornos. Por ejemplo, WO 94/15937 describe el uso de derivados de imidazopirazinona como agonistas/antagonistas para receptores de GABA. WO 99/02528 enseña el uso de triazoles fusionados en preparaciones antialérgicas/antiinflamatorias. WO 98/14431 enseña el uso de derivado de quinazolinil piperazina para usarse en el tratamiento de esclerosis arterial y/o cáncer. La patente Europea No. 0 431 943 describe el uso de espirociclos fusionados conteniendo nitrógeno en el tratamiento de arritmia. La patente Europea 0 623 620 enseña el uso de derivados de pirrólo pirazina que tienen actividad sobre receptores 5-HT3. La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula O) : en donde Q es un grupo de la fórmula: en donde: A representa S02, C(O) o CH(OH); V representa O o NR5; W representa CHR, CH2, -(CH2)m-CH(R)-, -C(0)-N(Ra)-. -(CH2)m-O-, -(CH2)m-N(Ra)-, -(CH2)mC(0)NH-, o -(CH2)NHC(0)-; X representa CH o N; m es igual a 1 , 2, o 3; n es igual 1 , 2, 3, 4, o 5 siempre que el anillo que contiene W contenga 5, 6, 7, u 8 átomo solamente; R es hidrógeno; halógeno; ciano; nitro; alquilo de 1. a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquilhet de 1 a 6 átomos de carbono; alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono; arilo; het; ORb; OC(0)Rb; C(0)Rb; C(0)ORb; NR C(0)NRcRd; NRbC(0)ORb; OC(0)NRcRd; C(0)NRcRd; NRcRd; S02 NRcRd; Ra representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquilhet de 1 a 6 átomos de carbono; alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono; arilo; het; C(0)ORb; C(0)Rb; S02 NRcRd;S02Rb; en donde Rb, Rc y Rd independientemente representan hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido por halógeno; o Rc y Rd junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos forman de un anillo heterocíclico: R1 y R2 están unidos a un átomo de carbono en el anillo e independientemente representan hidrógeno; halógeno; ciano; nitro; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquilhet de 1 a 6 átomos de carbono; alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono; arilo; het; ORb; OC(0)Rb; C(0)Rb; C(0)ORb; NRbC(0)NRcRd; NRbC(0)ORb; OC(0)NRcRd; C(0)NReRf; NReRf; S02NReRf; o • S02Rb; en donde R o R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquilhet de 1 a 6 átomos de carbono; alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono; arilo; o het en cada grupo puede ser opcionalmente substituido y/o terminado con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que comprende: halógeno; ciano; nitro; ORb; OC(0)Rb; C(0)Rb; C(0)OR ; NRbC(0)NRcRd; NRbC(0)ORb; OC(0)NRcRd; C(0)NReRf; NReRf; S02NReRf; o S02Rb; en donde Re y Rf independientemente representan H, C(0)R12, S02R17 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Re y Rf juntos con el átomo de nitrógeno al cual está unidos forman un anillo heterocíclico; R3, R4 y R5 independientemente representan H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; Het, alquilHet de 1 a 6 átomos de carbono; arilo o alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono (en donde los últimos 6 grupos pueden ser opcionalmente substituidos y/o terminados con uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OR6, ORb; OC(0)R6; C(0)R6; C(0)OR6; NR6C(0)NR7R8; NR6C(0)OR6; OC(0)NR7R8; C(0)NR9R10; NR9R10; S02NR9R10; S02R11, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; Het, alquilHet de 1 a 6 átomos de carbono; arilo o alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono (en 5 donde los últimos seis grupos pueden estar substituidos y/o terminados con uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OR12; ' OC(0)R12; C(0)R12; C(0)OR12; NR12C(0)NR 3R14; NR 2C(0)OR12; OC(0)NR 3R14; C(0)NR15R16; NR15R16; S02 NR15R16; S02R17); o R3 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo 10 heterocíclico, el cual está opcionalmente y/o terminado con uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OR12; OC(0)R12; C(0)R12; C(0)OR12; NR12C(0)NR13R14; NR12C(0)OR12; OC(0)NR13R14; C(0)NR 5R16; NR15R16; S02NR15R16; S02R17; siempre que A represente S02, R4 no represente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilhet de 15 1 a 6 átomos de carbono, alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o un Het C-enlazado; R6 representa H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, Het, alquilHet de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o alquilarilo de 1 a 6 átomos de 20 carbono (los últimos 7 grupos todos son opcionalmente substituidos y/o terminados con uno o más substituyentes seleccionado de halógeno, ciano, nitro, OR12; OC(0)R12; C(0)R12; C(0)OR12; NR12C(0)NR13R14; NR12C(0)OR12; OC(0)NR13R14; C(0)NR15R16; NR15R16; S02 NR15R16; S02R17); R7 y R8 independientemente representan H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Het, alquilhet de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, o alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono (los últimos 5 grupos todos son opcionalmente substituidos y/o terminados con uno o más substituyentes seleccionado de halógeno, ciano, nitro, OR12; OC(0)R12; C(0)R12; C(0)OR12; NR12C(0)NR13R ; NR12C(0)OR12; OC(0)NR13R14; C(0)NR15R16; NR15R16; • S02 NR15R16; S02R17); o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocíclico; R9 y R10 independientemente representa H, C(0)R6, S02R11, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Het, alquilhet de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono (los últimos 5, grupos todos son opcionalmente substituidos y/o terminados con uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OR12; OC(0)R12; C(0)R12; C(0)OR12; NR12C(0)NR13R14; NR12C(0)OR12; OC(0)NR13R ; C(0)NR15R16; NR15R16; S02 NR15R16; S02R17); o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocíclico; R 1 representa un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Het, alquilHet de 1 a 6 átomos de carbono; arilo o un grupo alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual está opcionalmente substituido y/o terminado con uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OR12; OC(0)R12; C(0)R12; C(0)OR12; NR12C(0)NR13R14; NR12C(0)OR12; OC(0)NR13R14; C(0)NR15R16; NR15R16; S02 NR 5R16; S02R17; R12 representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R13 y R independientemente representan H, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R 3 y R14 junto con un átomo de hidrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocíclico; R 5 y R16 independientemente representan H, C(0)R12, S02R17 o ' alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R15 y R16 junto con un átomo de hidrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocíclico; en donde, cuando R7 y R8, o R9 y R 0 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico, dicho anillo heterocíclico opcionalmente también incluye un átomo de oxígeno, y/o en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente substituido y/o terminado con uno o más substituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, nitro, OR12; OC(0)R12; C(0)R12; C(0)OR12; NR1 C(0)NR13R14; NR12C(0)OR12; OC(0)NR13R14; C(0)NR 5R16; NR15R16; S02 NR15R16; S02R17; R17 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Het representa un grupo heterocíclico de cuatro a doce miembros, opcionalmente substituido, dicho grupo contiene uno o más átomos heterogéneos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre y mezclas de los mismos, y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente substituido y/o terminando con uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OR12; OC(0)R12; C(0)R12; C(0)OR12; NR1 C(0)NR13R14; NR 2C(0)OR12; OC(0)NR13R14; C(0)NR15R16; NR15R16; S02 NR 5R16; S02R17.
Los compuestos de la fórmula (I) de esta manera pueden ser representados como sigue: Para evitar cualquier duda, el grupo -( )n-, como se define aquí, representa -(CH2)2-- Además, R1 y R2 como se definen aquí no están unidos a átomos de carbono que forman parte del grupo W, sino que más bien está unidos a átomos de carbono en el anillo a partir del grupo (CH2)n-. Preferiblemente, A representa SO2 o C(O). Preferiblemente , V representa O. Preferiblemente, W representa CHR, CH2, (CH2)m-CH(R)- o -C(0)-N(Ra)-. Preferiblemente R es hidrógeno, metilo o etilo. Preferiblemente, X representa N.
Preferiblemente, n es igual a 2, 3, o 4. Muy preferiblemente n, es 2 o 3. Preferiblemente, m es igual a 1. Preferiblemente, R1 representa hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R2 representa hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R3 representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Muy preferiblemente, R3 es etilo, n-propilo, n-butilo, i-butilo o 2-metoxietoxi. Preferiblemente, cuando A representa SO2, R4 representa un Het N-enlazado el cual está substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (de preferencia etilo o metilo). Muy preferiblemente, R4 es 4-etilpiperazinilo, o 4-metilpiperazinilo. Preferiblemente, cuando A es C(O), R4 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (preferiblemente metilo). La presente invención también proporciona un compuesto de la fórmula: en donde: A representa SO2 o C(O) y muy preferiblemente A representa S02; X representa CH o N; Y representa W y es CH2, -(CH2)mC(0)NH- o -(CH2)mNHC(0)-; n es igual a 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; m es igual a 0, 1 , 2, 3, o 4; Het1 representa un grupo piperaz¡n-1 -¡lo teniendo un substituyente R6 en la posición 4 del grupo piperazinilo, en donde dicho grupo piperazinilo está opcionalmente substituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en la forma de su 4-N-óxido; R y R2 independientemente representan hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono; fenilo; heterociclilo conteniendo uno o más átomos a partir de N, S u O, en donde cada uno de los substituyentes anteriormente mencionados puede ser además substituido con un grupo seleccionado de -CN, -N02, -R6, -S(0)2R6, -NR4R5, -OR6, -OC(0)(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); halógeno; R3 representa un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxi, NR4R5, fenilo, Het2, Het3, Het4, o Het5, en donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y el grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono pueden ser opcionalmente terminados a través de un grupo haloalquilo tal como CF3 y en donde el grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi o halógeno; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; Het2, Het3, Het4, o Het5; R4 y R5 cada uno independientemente representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido con cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo; R6 representa hidrógeno; alquilo de 1 á 4 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, NR R5, CONR4R5, fenilo opcionalmente substituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono; haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o Het5: Het2 representa un grupo heterocíclico conteniendo nitrógeno de 4, 5 o 6 miembros N-enlazado, opcionalmente conteniendo uno o más átomos heterogéneos adicionales seleccionados de S, N o O; Het3 representa un grupo heterocíclico de 5 miembros C-enlazado, opcionalmente conteniendo uno o más átomos heterogéneos seleccionados de N, O o S; Het4 representa un grupo heterocíclico de 6 miembros C- enlazado, opcionalmente substituido conteniendo uno o más átomos heterogéneos seleccionado de O, S o N o Het3 es un grupo heterocíclico de 6 miembros C-enlazado conteniendo 3 átomos heterogéneos; Het5 representa un grupo heterocíclico de 4-, 5-, o 6- miembros C-enlazados, conteniendo uno, dos o tres átomos heterogéneos seleccionados de S, O o N; y en donde cualquiera de dichos Het2, Het3, Het4 o Het5 heterocíclicos pueden ser saturados, parcialmente ¡nsaturados o aromático, en donde cualquiera de los grupos heterocíclicos puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, CF3, C02R, COR6, S02R6, NHR6 o NHCOR6 y/o en donde cualquiera de los grupos heterocíclicos está benzo-fusionado. En la definición anterior de los compuestos de la Fórmula (la) las siguientes definiciones son preferidas. Preferiblemente en los compuestos de la invención, Y, m, y n se seleccionan independientemente de un anillo de 5-7 miembros, muy preferiblemente de un anillo de 6 miembros. Aún más preferiblemente Y representa CH2 y n es igual a 3. Preferiblemente en los compuestos de la presente invención, R1 y R2 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; muy preferiblemente R1 y R2 cada uno independientemente representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en donde Het1 representa un grupo 4-R6-piperazin-1-ilo; y independientemente en donde R6 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en donde R3 representa un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos particularmente preferidos de los compuestos de la Fórmula (I) son: 2-{2-Etoxi-5-[(4-etil-1 -piperazinil)sulfonil]-3-piridinil}-3I7,8,9-tetrahidro-4H-pirrolo[2', 1 ':5,1 ]pirazolo[4,3-d]pirimidin-4-ona 2-{2-Etoxi-5-[(4-et¡l-1 -p¡perazinil)sulfonil]-3-p¡ridinil}-7,8,9, 10-tetrahidropirido[2\ 1 ':5,1 ]pirazolo[4,3-d]pirim¡din-4(3H)-ona 2-{2-Etoxi-5-[(4-etil-1 -piperazin¡l)sulfonil]-3-piridinil}-10-metil-7,8,9,10-tetrah¡drop¡rido[2\1 ':5,1 ]pirazolo[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (9R)-2-{2-Etoxi-5-[(4-etil-1 -piperazinil)sulfonil]-3-piridinil}-9-metil-7(8,9,10-tetrahidropirido^'.l 'iS.I ]pirazolo[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona 2-{2-Etoxi-5-[(4-etil-1-piperazinil)sulfonil]-3-piridinil}-9-etil-8,9-dihidropirazino^'.l 'iS.IJpirazolo^.S-dJpirimidin^.l OÍSHJHJ-diona 2-{5-[(4-Etil-1-piperazinil)sulfon¡l]-2-n-propox¡-3-piridinil}-7,8,9,10-tetrahidropirido[2',1 ':5,1 ]pirazolo[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona 2-{5-[(4-Etil-1 -piperazinil)sulfonil]-2-(2-metoxietoxi)-3-p¡ridinil}-7,8,9>10-tetrahidropirido[2', 1 ':5,1 ]pirazolo[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona 2-{5-[(4-Etil-1-piperazinil)sulfonil]-2-n-propoxi-3-piridinil}-10-metil-7,8,9,10-tetrahidropirido[2',1':5,1 ]pirazolo[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona 2-{5-[(4-Etil-1-piperazinil)sulfonil]-2-(2-metoxietoxi)-3-piridinil}-10-metil7,8,9,1^ ':5,1 ]pirazolo[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (9R)-2-{5-[(4-Etil-1-piperazinil)sulfonil]-2-(2-metoxietoxi)-3-piridinil}-9-metil-7,8,9,10-tetrahidropiridoPM'iS.I ]p¡razolo[4,3-d]p¡r¡mid¡n-4(3H)-ona 2-[5-[(4-Etil-1 -piperazinil)sulfonil]-2-(2-metoxietoxi)-3-piridinil]3,7,8,9, 10, 1 1 -hexahidro-4H-pirimido[5',4':3,4]pirazolo[ ,5-a]azepin-4- ona 2-[5-[(4-Etil-1 -piperazinil)sulfonil]-2-(2-metoxietoxi)-3-piridinil]-1 1 -metil-3,7,8,9,10, 1 1 -hexahidro-4H-pirimido[5',4':3,4]pirazolo[1 ,5-a3azepin-4-ona 2-{5-[(4-Etil-1 -piperazinil)sulfonil]-2-n-propoxi-3-piridinil}-9-etil-8,9-dihidropirazino[2',1 ':5,1 ]pirazolo[4,3-d]pinmidin-4, 10(31-1, 7H)-diona 2-{2-n-Butoxi-5-[(4-etil-1-piperazinil)sulfonil]-3-piridinil}-9-etil-8,9-dihidropirazino[2',1 ':5,1 ]pirazolo[4,3-d]pirimidin-4,10(3H,7H)-diona 2-{2-n-Butoxi-5-[(4-etil-1-piperazinil)sulfonil]-3-pin'dinil}-8,9-dihidropirazinoP'.I VS.Ilpirazolo^.S^pirimidine^.l O SHyH^diona (-)-2-{2-Etoxi-5-[(4-etil-1-piperazinil)sulfoni!]-3-piridinil}-10-me« tetrahidropirido[2',1 ':5,1]pirazolo[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, y (+)-2-{2-Etoxi-5-[(4-etil-1^iperazinil)sulfonil]-3-piridinil}-10-metil-7,8,9 tetrah¡dropir¡do[2\r:5,1 ]pirazolo[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona 2-{5-[(4-Etil-1-piperazinil)sulfonil]-2-n-propoxi-3-piridinil}-10-metil-7,8,9,10-tetrahidropirido[2',1 ':5,1 ]pirazolo[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona 2-{5-[(4-Etil-1 -piperazinil)sulfonil]-2-n-propoxi-3-piridinil}-10-metil-7 ,8,9,10- tetrahidropirido[2\1':5,1 ]pirazolo[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (-)-2-{5-[(4-Etil-1-piperazinil)sulfonil]-2-(2-metoxietoxi)-3-piridinil}-10-m 7,8,9,10-tetrahidropirido[2M':5,1 ]pirazolo[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (+)-2-{5-[(4-Etil-1-piperazinil)sulfonil]-2-(2-metoxietoxi)-3-piridinil}-10-^ 7,8,9,10-tetrahidropirido[2',r:5,1 ]pirazolo[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona 2-(5-Acetil-2-etox¡-3-pir¡d¡n¡l)-10-met¡l-7,8,9,10-tetrah¡drop¡rido[2,,1,:5,1] pirazolo[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona 2-(5-Acetil-2-¡sobutoxi-3-piridinil)-10-metil-7l8,9 0-tetrah¡dropir¡do[2,,1 ,:5>1] pirazolo[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona. Los compuestos de lá Fórmula (I) pueden ser preparados utilizando procedimientos convencionales tales como a través de los siguientes métodos ilustrativos, en donde todos los grupos substituyentes son como se definieron previamente para un compuesto de la Fórmula (I), a menos que se indique otra cosa. De esta manera, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de compuestos de la Fórmula (I), sus sales farmacéuticamente y veterinariamente aceptables, y solvatos farmacéuticamente y veterinariamente aceptables de cualquier entidad, como se ilustra a continuación. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica, que dentro de ciertos de los procedimientos descritos el orden de los pasos sintéticos empleados puede ser variado y dependerá, entre otros factores, de la naturaleza de otros grupos funcionales presentes en un substrato particular, la disponibilidad de intermediarios clave y la estrategia del grupo protector (si hay alguno) que será adoptada. Claramente dichos factores también influenciarán la selección del reactivo para utilizarse en dichos pasos sintéticos. También se apreciará que varias interconversiones de substituyente estándar y grupo funcional y transformaciones con ciertos compuestos de las Fórmulas (I) proporcionarán otros compuestos de las fórmulas (I). Los ejemplos incluyen intercambio de alcoxido en la posición 2 del substituyente 5-(pir¡din-3-ilo), intercambio de amina en la posición de 2 del substituyente 5-(pirid¡n-3-¡lo), reacciones en un substituyente que contiene nitrógeno, tal como alquilación reductiva, formación de acetamida o formación de sulfonamida, y reducción de una funcionalidad nitro para proporcionar un grupo amino. La desprotecciones y transformaciones descritas aquí y como se ilustran en los ejemplos y sección de preparaciones pueden ser efectuados en un procedimiento de "un recipiente". De acuerdo con un aspecto más de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I), como se definió anteriormente. El procedimiento comprende ciclizar un compuesto de la formula (IX): en donde G es OR3 o NR3R5 o X' y en donde A, Q, V, W, n, m, y R1 y R17 son como se definieron anteriormente y X' es un grupo saliente. De acuerdo con otro aspecto más de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la Fórmula (IX), el procedimiento comprende una reacción de acoplamiento entre un compuesto de la Fórmula (VII): (Vil) donde A, etc. , son como se definieron previamente, con un compuesto de Fórmula (XA), (XB), o (XC) respectivamente: (XA) (XB) (XC) en donde A, R3, R4, R5, Q, X y X' son como se definieron previamente. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I), el procedimiento comprendiendo la interconversión del grupo funcional de un compuesto alternativo de la Fórmula (I).
Ciertos de los intermediaros formados en los procedimientos utilizados para hacer los compuestos de la Fórmula (I) son novedosos y estos intermediarios novedosos también están dentro del alcance de la presente invención. De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula (IXA), (IXB) o (IXC): en donde A, etc., son como se definieron anteriormente. De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención, proporciona un compuesto de la Fórmula (VII): en donde Q etc., son como se definieron anteriormente. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporcionar un compuesto de la Fórmula (XA), (XB) o (XC): en donde A, etc., son como se definieron anteriormente. A través de la descripción, los grupos substituyentes de números ¡guales en las varias diferentes fórmulas tienen los mismos significados como para los compuestos de la Fórmula (I) a menos que se indique otra cosa. Además, a menos que se indique otra cosa, aquellos substituyentes representan los mismos subgrupos preferidos como se definió con respecto a las modalidades preferidas de los compuestos de la Fórmula (I). A través de las definiciones anteriores, "halógeno" representa fluoro, cromo, bromo o yodo. Los grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alquileno y alquenileno que contienen el número requisito de átomos de carbono, excepto en donde está indicado, pueden ser cadenas no ramificadas o ramificadas. El término "arilo", cuando se utiliza en la presente, incluye grupos aromáticos carbocíclicos de 6 a 10 miembros, opcionalmente substituidos, los cuales pueden ser mono o bicíclicos, tales como fenilo y naftilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido y las sales de base de los mismos. Las sales farmacéuticamente o veterinariamente aceptables de los compuestos de la invención que contienen un centro básico son, por ejemplo, sales de adición de ácido no tóxicas, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, con ácidos carboxílicos o con ácidos sulfónicos orgánicos. Los ejemplos incluyen las sales de HCI, HBr, Hl, sulfato o bisulfato, nitrato, fosfato o fosfato ácido, acetato, benzoato, ' succinato, sacarato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, camsilato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, y pamoato. Los compuestos de la invención también pueden proporcionar sales de metal farmacéutica o veterinariamente aceptables, en particular sales de metal alcalino o alcalino térreo no tóxicas con bases. Los ejemplos incluyen las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, zinc y dietanolamina. Para una revisión de las sales farmacéuticas adecuadas ver Berge y otros, J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen sus hidratos. También se incluyen dentro del alcance del compuesto y varias sales de la invención sus polimorfos. Un compuesto de la Fórmula (I) contiene uno o más átomos de carbono asimétricos, y, por lo tanto, existen en dos o más formas estereoisoméricas. Cuando un compuesto de la Fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, también puede ocurrir el isomerismo cis (E) y trans (Z). La presente invención incluye los estereoisómeros individuales de los compuesto de la Fórmula (I) y, cuando es apropiado, sus formas tautoméricas individuales, junto con sus mezclas. La separación de diaestereómeros o isómeros cis y trans, puede lograrse a través de técnicas convencionales, por ejemplo, a través de cristalización fraccional, cromatografía o HPLC de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal o derivado adecuado del mismo. Un enantiómero individual de un compuesto de la Fórmula (I) también puede ser preparado a partir de un intermediario ópticamente puro correspondiente o a través de resolución, tal como a través de HPLC del racemato correspondiente utilizando un soporte quiral adecuado o a través de cristalización fraccional de las sales diastereoisoméricas formadas por la reacción del racemato correspondiente con un ácido o base ópticamente activo adecuado, según sea apropiado. Todos los isómeros están incluidos dentro del alcance de la invención. La presente invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una variación isotópica de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se define como una en donde por lo menos un átomo está reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica usualmente encontrada por naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados a compuestos de la Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 170, 80, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de los compuestos de la Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, aquellas en donde un isótopo radioactivo tal como 3H o 1 C es incorporado, son útiles en estudios de distribución de fármaco y/o de tejido de substrato. Los isótopos titulados, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectatibilidad. Además, la substitución de isótopos tales como deuterio, es decir, 2H, puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una estabilidad metabólica mayor, por ejemplo, vida media in vivo, elevada o requerimientos de dosis reducidos y, por lo tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas de los compuestos de la Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables de esta invención generalmente se pueden preparar a través de procedimientos convencionales tales como los métodos ilustrativos o a través de las preparaciones descritas en los ejemplos y preparaciones más adelante, utilizando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que ciertos derivados protegidos de los compuestos de la fórmula (I), los cuales pueden hacerse antes de una etapa de desprotección final, pueden no poseer actividad farmacológica como tales, pero, en ciertos casos pueden ser administrados oral o parenteralmente y después metabolizados en el cuerpo para formar compuestos de la invención, los cuales son farmacológicamente activos. Dichos derivados, por lo tanto, pueden ser descritos como ' "profármacos". Además, ciertos compuestos de la Fórmula (I) pueden actuar como profármacos de otros compuestos de la Fórmula (I). Todos los derivados -protegidos y profármacos, de los compuestos de la Fórmula (I) están incluidos dentro del alcance de la invención. Ejemplos de profármacos adecuados para los compuesto de la presente invención se describen en Drugs of Today, Volumen 19, Número 9, 1983, pp 499-538 y en Topics in Chemistry, Capítulo 31 , pp 306-316 y en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Capítulo 1 (las descripciones de las cuales se incorporan aquí por referencia). También se incluyen dentro de la presente invención derivados radiomarcados de los compuestos de la Fórmula (I), los cuales son adecuados para estudios biológicos. Además, se apreciará por aquellos expertos en la técnica que ciertas porciones, conocidas por aquellos expertos en la técnica como "proporciones", por ejemplo, como se describe por H. Bundgaard en "design of Prodrugs" (la descripción de dicho documento se incorpora aquí por referencia) pueden ser colocadas en funcionalidades apropiadas cuando tales funcionalidades están presentes dentro de los compuesto de la Fórmula (I). Los profármacos preferidos de los compuesto de la Fórmula (I) incluyen: ásteres, ésteres de carbonato, hemiésteres, ésteres de fosfato, nitroésteres, sulfatoésteres, sulfóxidos, amidas, carbamatos, compuestos azo, fosfamidas, glicósidos, éteres, acétales y cetales.
Uso medico Los compuestos de la invención son útiles ya que poseen actividad farmacológica en animales, especialmente mamíferos, incluyendo seres humanos. Por lo tanto, estos son indicados como farmacéuticos así como para uso como medicamentos para animales. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporcionan los compuestos de la invención para utilizarse como productos farmacéuticos y para utilizarse como medicamentos para animales. En particular, se ha encontrado que los compuestos de la invención son inhibidores potentes y selectivos de cGMP PDEs, tales como cGMP PDE5, por ejemplo, según demostrado en las pruebas descritas más adelante, y de esta manera son útiles en el tratamiento de condiciones médicas en seres humanos y en animales, en donde, cGMP PDEs, tal como cGMP PDE5, son indicados, y en donde la inhibición de cGMP PDEs, tal como cGMP PDE5 es deseable. Por el término "tratamiento", se incluye un tratamiento terapéutico (curativo), paliativo o profiláctico.
De esta manera, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición médica en donde se indica un cGMP PDE (por ejemplo, cGMP PDE5). Además, se proporciona el uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición médica en donde se desea o se requiere la inhibición de una cGMP PDE (por ejemplo, cGMP PDE). Los compuestos de la invención de esta manera se espera que sean útiles para el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico de trastornos sexuales de mamíferos. En particular, los compuestos son de valor en el tratamiento de disfunciones sexuales de mamíferos, tales como disfunción eréctil masculina (MED), impotencia, disfunción sexual femenina (FDS), disfunción del clítoris, trastorno de deseo sexual hipoactivo femenino, trastorno de excitación sexual femenina, trastorno de dolor sexual femenino, disfunción orgásmica sexual femenina (FSOD), así disfunción sexual debido a daño de la médula espinal pero, claramente, serán útiles para el tratamiento de otras condiciones médicas para las cuales se indica un inhibidor potente y selectivo de cGMP PDE5. Dichas condiciones, incluyen parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostética benigna (BPH), obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de arteria coronaria, falla cardiaca congestiva, arterosclerosis, condiciones de abertura reducida de vasos sanguíneos, por ejemplo, angioplastia coronaria transluminal post-percutanea (post-PTCA), enfermedad vascular periférica, choque, tolerancia inducida por nitrato, bronquitis, asma alérgica, asma crónica, rinitis alérgica, glaucoma, y enfermedades caracterizadas por trastornos de motilidad de intestinos, por ejemplo, síndrome de intestino irritable (IBS). Otras condiciones médicas para las cuales se indica un inhibidor ¦ de cGMP PDE5 potente y selectivo, y para las cuales puede ser útil el tratamiento con los compuestos de la invención se encuentran preclampsia, síndrome de Kawasaki, tolerancia a nitrato, esclerosis múltiple, nefropatía diabética, neuropatía diabética periférica, enfermedad de Alzheimer, falla respiratoria aguda, psoriasis, necrosis de la piel, cáncer, metástasis, calvicie, esófago de esófago de cascanueces, fisura anal, hemorroides, y vasoconstricción hipóxica. Condiciones particularmente preferidas que incluyen MED y FSD. De esta manera, la invención proporciona un método para tratar o prevenir una condición médica para la cual se indica un inhibidor de cGMP PDE5 en un animal (por ejemplo un mamífero, incluyendo un ser humano) el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento. Las actividades biológicas de los compuestos de la presente invención se determinaron a través de los siguientes métodos de prueba.
BIODISPONIBILIDAD Preferiblemente, los compuestos de la invención son oralmente biodisponible. La biodisponibilidad oral se refiere a la proporción de un fármaco oralmente administrado que alcanza la circulación sistémica. Los factores que determinan la biodisponibilidad oral de un fármaco son la disolución, permeabilidad de membrana y estabilidad metabólica. Típicamente, se utiliza una cascada de clasificación de técnicas primeramente ¡n vitro y después in vivo para determinar la biodisponibilidad oral. La disolución, la solubilización del fármaco a través de los contenidos acuosos del tracto gastrointestinal (GIT) puede ser pronosticada a partir de experimentos de solubilidad in vitro conducidos a un pH apropiado para igualar el nivel del gastrointestinal. Preferiblemente, los compuestos de la invención tienen una solubilidad mínima de 50 mcg/ml. La solubilidad puede ser determinada a través de procedimientos estándares conocidos en la técnica tales como se describen en Adv. Drug Deliv. Rev. 23, 3-25, 1997. La permeabilidad de membrana se refiere al pasaje del compuesto a través de las células del tracto gastrointestinal. La lipofilicidad es una propiedad clave para pronosticar esto y es definida por mediciones de registro D7.4 in vitro, utilizando solventes orgánicos y un regulador de pH. Preferiblemente los compuestos de la invención tiene un valor de D 4 de registro de -2 a +4, muy preferiblemente de -1 a +2. El calor de D de registro puede ser determinado a través de procedimientos estándares conocidos en la técnica, tal como se describe en J. Pharm. Pharmacol. 1990, 42:144. Los ensayos de monocapa de célula tales como CaCo2 se agregan substancialmente a la predicción de la permeabilidad de membrana favorable en presencia de trasportadores de flujo tales como p-glicoproteína, el así llamado flujo caco-2. preferiblemente los compuestos de la invención tiene un flujo de caco-2 mayor que 2x10"6 cms"1, muy preferiblemente mayor que 5x10"6 cms"1. El valor de flujo de caco puede ser determinado a través de procedimientos estándares conocidos en la técnica tal como se describe en J. Pharm. Pharmacol. 1990, 79, 595-600.· La estabilidad metabólica dirige la habilidad del tracto gastrointestinal o el hígado para metabolizar compuestos durante el proceso de absorción: el primer paso efectuado. Los sistemas de ensayo, tales como microsomas, hepatocitos, etc., pueden pronosticar la liablidad metabólica. Preferiblemente los compuestos de los ejemplos muestran una estabilidad metabólica en el sistema de ensayo que está de acuerdo con una extracción hepática menor que 0.5. Ejemplos de sistemas de ensayo y manipulación de datos se describen en Curr. Opin. Drug. Disc. Devel. 201 , 4, 36-44, Drug. Met. Disp., 2000, 28, 1518-1523. Debido a la interacción de los procesos anteriores, otro soporte de que un fármaco será oralmente biodisponible en seres humanos puede ser ganado a través de experimentos in vivo en animales. La biodisponibilidad absoluta se determina en estos estudios administrando el compuesto en forma separada o en mezclas a través de la ruta oral. Para determinaciones absolutas (porcentaje absorbido), también se emplea la ruta intravenosa. Se pueden encontrar ejemplos de la determinación de biodisponibilidad oral en animales en Drug. Met. Disp. 2001 , 29, 82-87; J. Med. Chem. 1997, 40, 827-829, Drug. Met. Disp., 1999, 27, 221-226.
ACTIVIDAD INHIBIDORA DE FOSFODIESTERASA (PDE) Las actividades inhibidoras de PDE in vitro contra fosfodiesterasas de 3',5'-monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) y de 3', 5'-monofosfato de adenosina cíclica (cAMP), se determinaron a través de la medición de sus valores de IC50 (la concentración del compuesto requerido para un 50% de inhibición de actividad de enzima). Se determinó que los compuestos de la presente invención tienen valores de IC50 de entre 0.5 y 250nM. Los resultados muestran que estos compuestos son inhibidores potentes y selectivos de PDE5 específica en cGMP. Las enzimas de PDE requeridas fueron aisladas de una variedad de fuentes, incluyendo el cuerpo cavernoso humano, plaquetas humanas y de conejo, ventrículo cardiaco humano, músculo esquelético humano y retina de bovino, especialmente a través del método de W. J. Thompson y M. M. Appleman (Biochem., 1971 , 10, 31 1 ). En particular, la PDE especifica en cGMP (PDE5) y la PDE de cAMP inhibida por cGMP (PDE3) fueron obtenidas de tejido de cuerpo cavernoso humano, plaquetas humanas o plaquetas de conejo; la PDE estimulada por cGMP (PDE2) se obtuvo de cuerpo cavernoso ^ ^- ..^J ^Ünsá ^hi humano; la PDE dependiente de calcio/caldomodulina (Ca/CAM) (PDE1 ) de ventrículo cardiaco humano, la PDE específica en cAMP (PDE4) de músculo esquelético humano; y la PDE de fotorreceptor (PDE6) de retina de bovino. Se generaron las fosfodiesterasas 7-1 1 a partir de clones recombinantes longitudinales humanos transfectantes en células SF9. Los ensayos fueron realizados ya sea utilizando una modificación del método de "lote" de W. J. Thompson y otros, (Biochem., 1971 , 18, 5228), o utilizando un ensayo de aproximación de cintilación para la detección directa de AMP/GMP utilizando una modificación del protocolo descrito por Amersham pie bajo el código de producto TRKQ7090/7100. en resumen, se investigó el efecto de los inhibidores de PDE analizando una cantidad fija de enzima en presencia de concentraciones variables de inhibidor y una baja concentración de substrato (cGMP o cAMP en una relación de 3: 1 no marcada para [3H]-marcada a una concentración de aproximadamente 1/3 Km) de manera que IC5o K¡.. El volumen de ensayo final se hizo hasta 100 l con regulador de pH de ensayo [20 mM Tris-HCI pH 7.4, 5 mM MgCI2, 1 mg/ml de albúmina de suero de bovino]. Las reacciones se iniciaron con enzima, se incubaron con 30-60 minutos a 30°C para proporcionar una absorción de substrato del <30% y se terminó con 50 I de perlas de SPA de silicato de itrio (conteniendo 3 mM del nucleótido cíclico no marcado respectivo a las PDEs 9 y 1 1 ). Las placas se volvieron a sellar y se agitaron durante 20 minutos, después de cual, las perlas se dejaron sedimentar durante 30 minutos en la obscuridad y después se contaron en un lector de placa de TopCount (Packard, Meriden, CT). Las unidades de radioactividad se convirtieron al porcentaje de actividad de un control no inhibido (100%), se graficaron contra la concentración de inhibidor y los valores de IC50 del inhibidor obtenidos utilizando el programa de extensión 'Fit Curve' Microsoft Excel extensión. Los resultados de estas pruebas muestran que los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de PDE5 específica en cGMP.
Actividad funcional Esto se analizó in vitro determinando la capacidad del compuesto de la invención para mejorar la relajación inducida por nitroprusida de sodio de tiras de tejido de cuerpo cavernoso de conejo pre-contraídas, como se describe por S.A. Ballard y otros (Brit. J. Phamarco!., 1996, 1 18 (suplemento), abstract 153P).
Actividad in vitro Los compuestos fueron clasificados en perros anestesiados para determinar su capacidad, después de administración intravenosa, para mejorar los incrementos de presión en los cuerpos cavernosos del pene inducida por inyección intracavernosa de nitroprusida de sodio, utilizando un método basándose en aquel descrito por Trigo-Rocha y otros (Neurourol. And Urodyn., 1994, 13, 71 ). La presente invención además comprende la combinación de una cGMP PDE5i de la fórmula (I) o (laa) como se define aquí, para el tratamiento de disfunción sexual de cualquier otra condición para la cual se indique una PDE5I potente y selectiva con uno o más agentes activos adicionales. De esta manera, un aspecto adicional de la invención proporciona una combinación farmacéutica (para administración simultánea, separada o secuencial) que comprende un inhibidor de cGMP PDE5i de acuerdo con la presente invención. La presente invención además comprende la combinación de un compuesto inhibidor de cGMP PDE5 de la fórmula (I) con: (1 ) una o más prostaglandinas de existencia natural o sintéticas o sus ésteres. Las prostaglandinas adecuadas para utilizarse en la presente incluyen compuestos tales como alprostadil, prostaglandina E1 t prostaglandinas E0 13, 14-dihidroprostaglandina Ei , prostaglandina E2, eprostinol, prostaglandinas sintéticas y semisintéticas naturales y sus derivados, incluyendo aquellos descritos en la patente de E.U.A. No. 6,037,346 expedida el 14 de marzo del 2000 e incorporada aquí por referencia, PGE0, PGEi, PGAi, PGBL PGF^ , 19-hidroxi PGAi, 9-hidroxi-PGBi , PGE2, 19-hidroxi-PGA2, PGE3 , carboprost trometamina dinoprosto, tometamina, dinoprostona, lipo prost, gemeprost, metenprost, sulprostuno, tiaprost y moxisilasto: y/o (2) uno o más compuestos antagonistas del receptor adrenérgico también conocido como -adrenoreceptores o -receptores, o -bloqueadores. Los compuestos adecuados para utilizarse en la presente incluyen: receptores -adrenérgicos como se describe en la solicitud de PCT WO 99/30697 publicada el 14 de junio de 1998, las descripciones de las cuales con relaciones a receptores -adrenérgicos se incorporan aquí por referencia e incluyen i-adrenoreceptores o 2-adrenoreceptores selectivos y adrenoreceptores no selectivos, los cuales i-adrenoreceptores incluyen: fentolamina, pentolamina mesilato, trazodona, alfuzosin, indoramin, naftopidil, tramsulosin, dapiprazol, fenoxibenzamina, indazoxan, efaraxan, yohimbina, alcaloides rauwolfa, Redordati 15/2736, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SI 89.0591 , doxazosin, terazosin, avaríoquil y prazosin; 2-bloqueadores de la patente de E.U.A. No. 6,037,346 (14 de marzo del 2000). dibernania, tolazolina, trimazosin y dibenarnina; receptores -adrenérgicos como se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 4, 188,390; 4,026,894; 3,51 1 ,836; 4,315,007; 3,527,761 ; 3,997,666; 2,503,059; 4,703,063; 3,381 ,009; 4,252,721 y 2,599,000 cada de una de las cuales se incorpora aquí por referencia; 2-adrenoceptores incluyen: clonidina, papaverina, clorhidrato de papaverina, opcionalmente en presencia de un agente cariotónico tal como pirxamina; y/o (3) uno o más compuestos donadores de NO (agonistas de NO). Los compuestos adecuados de donador de NO para utilizarse en la presente incluyen nitratos orgánicos, tales como mono-, di- o tri-nitratos o ésteres de nitrato orgánico incluyendo binitrato de glicerilo (también conocido como nitroglicerina), 5-mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol, tetranitrato de eritritilo, nitroprusida de sodio (SNP), 3-mofrolinosidnonimina-molsidomina, S-nitroso-N-acetil penicilamina (SNAP) S- n¡troso-N-glutationa (SNO-GLU), N-hidroxi-L-arginina, amilnitrato, linsidomina, clorhidrato de linsidomina, (SIN-1 ) S-nitroso-N-cisteina, diolatos de diazenio (NONOaotos), 1 ,5-pentanodinitrato, L-argineno, gingseng, fruta de zizphi, molsidomina, Re-2047, derivados de maxisilite nitrosilados tales como NMI-678-11 y NMI-937 como se describe en la solicitud de PCT publicada en WO 0012075; y/o (4) uno o más abridores del canal de potasio. Los abridores adecuados del canal de potasio para utilizarse en la presente incluyen nicorandil, cromocalim, levcromacalim, lemacalim, pinacidil, cliazóxido, iminoxidil, caribotoxin, gliburida, 4-amini-pirid¡na, BaC y/o (5) uno o más agentes dopaminérgicos, preferiblemente apomorfina o un agonista selectivo de D2, D3, o D2/D3 tal como pramipexol y ropirinol (como se reclama en WO 0023056), L-dopa o carbi dopa, PNU 95666 (como se reclama en WO 00 40226); y/o (6) uno o más agentes vaso dilatadores. Los agentes vaso dilatadores adecuados para utilizarse en la presente incluyen nimodepina, pinacidil, ciclandelato, isoxsuprina, cloroprumazina, halo peridol, Rec 15/2739, trazodona; y/o (7) uno o más agonistas de tromoxano A2; y/o (8) uno o más alcaloides de ergotonina; los alcaloides de ergotonina adecuados se describen en la patente de E.U.A. No. 6,037,346 expedida el 14 de marzo del 2000 e incluyen acetergamina, brazergolina, bromregurida, cianoergolina, delorgotrilo, disulergina, ergonovina, maleato, lita tartrato de ergotamina, etisulergina, lergotrilo, lisergida, mesulergina, metergolina, metergotamina, nicegolina, pergolida, propisergida, protergurida, tergurida; y/o (9) uno o más compuestos los cuales modulan la acción del factor naturético atrial (también conocido péptido naturético atrial), factores naturéticos de tipo B y C tales como inhibidores o endopeptidasa neutra; y/o (10) uno o más compuestos los cuales inhiben la enzima de conversión de angiotensina, tal como enapril, y uno o más inhibidores combinados de enzima de conversión de angiotensina y endopeptidasa neutra tal como omapatrilat; y/o (1 1 ) uno o más antagonistas de receptor de angiotensina tales como losarían; y/o (12) uno o más substratos para de NO-sintasa, tal como L-arginina; y/o (13) uno o más bloqueadores del canal de calcio tal como amlodipina; y/o (14) uno o más antagonistas de receptores e inhibidores de endotelina o enzima de conversión de endotelina; y/o (15) uno o más agentes de reducción de reducción de colesterol tales como estatinas (por ejemplo, atorvastatina/Lipitor- marca comercial) y fibratos; y/o (16) uno o más agentes antiplaquetas y antitrombóticos, por ejemplo, tPA, uPA, warfarin, hirudin y otros inhibidores de trombina, heparina, inhibidores de factor de activación de tromboplastina; y/o (17) uno o más agentes de sensibilización de insulina tales como resulina y agentes hipoglicémicos tales como glipizida; y/o (18) uno o más inhibidores de COX2; y/o (19) pregabaleno; y/o (20) gabapenteno; y/o (21 ) uno o más inhibidores de acetilcolinesterasa tales como donezipil; y/o (22) uno o más agentes antiinflamatorios esferoidales, y/o (23) uno o más agonistas de estrógeno y/o antagonistas de estrógeno, preferiblemente raloxifeno o lasofoxifeno, (-)-c¡s-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol y sus sales farmacéuticamente aceptables (compuesto A que se presenta a continuación), la preparación del cual se detalla en WO 96/21656.
COMPUESTO A (24) uno o más de un inhibidor adicional de PDE, más particularmente de PDE 2, 4, 7 u o, preferiblemente un inhibidor de PDE2, dichos inhibidores preferiblemente teniendo un valor de IC50 contra la enzima respectiva menor que 100 nM; y/o (25) uno o más de un inhibidor NPY (neuropéptido Y), más particularmente un inhibidor de NPY1 o NPY5, preferiblemente un inhibidor de NPY1 , de preferencia dichos inhibidores de NPY (incluyendo NPY Y1 y NPY Y5) teniendo un valor de IC50 menor que 100 nM, muy preferiblemente menor que 50 nM, los compuestos inhibidores adecuados de NPY y en particular de NPY1 se describen en EP-A-1097718; y/o (26) uno o más de péptidos intestinales vasoactivos (VIP), miméticos de VIP, más particularmente mediados por uno o más de los subtipos de receptor de VIP, VPAC1.VPAC o PACAP (péptido de activación de ciclasa de adenilato de pituitaria), uno o más de un antagonista de receptor de VIP o un análogo de VIP (eg Ro-125-1553) o un fragmento de VIP, uno o más antagonista de -adrenoceptor con combinación de VIP (por ejemplo, Invicorp, aviptadil); y/o (27) uno o más de un agonista o modulador de receptor de melanocortina o mejorador de melanocortina, tal como melatona II, PT-14, PT-141 o los compuestos reclamados en WO-09964002, WO-00074679, WO-09955679, WO-00105401 , WO-00058361 , WO-001 14879, WO-00113112, (28) uno o más de un agonista, antagonista, o modulador de receptor de serotonina, más particularmente agonistas, antagonistas o moduladores 5HT 1A (Incluyendo VML 670), receptores, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, y/o 5HT6, incluyendo aquellos descritos en WO-09902159, WO-00002550 y/o WO-00028993; y/o (29) uno o más de un modulador de transportadores de noradrenalina, dopamina, y/o serotonina, tal como bupropion, GW-320659; y/o (30) uno o más de un . agonista de receptor purinérgico y/o modulador; y/o (31 ) uno o más de un antagonista de receptor de neuroquinina (NK) incluyendo aquellos descritos en WO-09964008; y/o (32) uno o más de de un agonista de receptor opioide antagonista o modulador, preferiblemente agonistas del receptor ORL-1 ; y/o (33) uno o más de un agonista o modulador para los receptores oxitocina/vasopresina, preferiblemente un agonista o modulador de oxitocina selectivo; y/o (34) uno o más moduladores de receptores de cadabinoide; y/o (35) uno o más de un inhibidor de NEP, preferiblemente en donde dicho NEP es EC 3.4.24.11 y muy preferiblemente en donde inhibidor de NEP es un inhibidor selectivo para EC 3.4.24.11 , muy preferiblemente un inhibidor de NEP selectivo es un inhibidor selectivo para EC 3.4.24.11 , el cual tiene un valor de IC5o menor que 100 nM (por ejemplo omaptrilat, sampatrilat) los compuestos inhibidores adecuados de NEP se describen en EP-A-1097719; y/o (36) uno o más de que inhiben la enzima de conversión de angiotensina tal como enalaprii, y uno o más inhibidores combinados de conversión de angiotensina y endopeptidasa neutral, tal como omapatrilat; y/o (37) uno o más antidepresores tricíclicos, por ejemplo, amitriptilina; y/o (38) uno o más agentes antiinflamatorios no esteroidales; y/o (39) uno o más de inhibidores de enzima de conversión de angiotensina (ACE), por ejemplo, quinapril; y/o (40) uno o más de antidepresores (tales como clomipramina y SSRIs (tales como paroxetina y sertalina)), en donde dicha combinación puede estar en la forma de coadministración, administración simultanea, administración concurrente o administración escalonada. Se debe apreciar que todas las referencias de la presente para tratar incluyen un tratamiento curativo, paliativo, y profiláctico. Los compuestos de la invención, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquier entidad, pueden ser administrados solos pero, en terapia para seres humanos, generalmente serán administrados en mezcla con un diluyente o vehículo excipiente farmacéutico adecuado, seleccionado con respecto a la ruta de administración pretendida y la práctica farmacéutica estándar.
Por ejemplo, los compuestos de la invención, o sales o solvatos de los mismos pueden ser administrados oral, bucal o sublingualmente en la forma de tabletas, cápsulas (incluyendo cápsulas de gel suaves), óvulos, elíxires, soluciones o suspensiones, las cuales pueden contener agentes saborizantes o colorantes para una liberación inmediata, retrasada, modificada o controlada, tal como para aplicaciones de suministro sostenido, • doble o pulsado. Los compuestos de la invención también pueden ser administrados a través de inyección intracavernosa. Los compuestos de la invención también pueden ser administrados a través de formas de dosis de rápida dispersión o rápida disolución-, o en la forma de una dispersión de alta energía o partículas cubiertas. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas de los compuestos de la invención pueden estar en una forma cubierta o no cubierta, según se desee. Dichas tabletas pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, glicina y almidón (preferiblemente almidón de maíz, de papa o de tapioca), agentes de desintegración tales como glicolato de almidón de sodio, sodio de croscarmelosa y ciertos silicatos en complejo, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y acacia. Además, se pueden incluir agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como llenadores en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de leche o polietilen glicoles de alto peso molecular, para suspensiones y/o elíxires acuosos, las composiciones de la invención pueden combinarse con varios agentes edulcorantes o saborizantes, materia colorante o tintes, con agentes emulsificantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, ¦ propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos. Las formas de dosis de liberación modificada y liberación pulsátil pueden contener excipientes tales como aquellos detallados para formas de dosis de liberación inmediata junto con excipientes adicionales que actúan como modificadores de la velocidad de liberación, estos estando cubiertos y/o incluidos en el cuerpo del dispositivo. Los modificadores de liberación de velocidad incluyen, pero no se limitan exclusivamente a hidroxipropilmetil celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, etilcelulosa, acetato de celulosa, óxido de polietileno, goma de xantana, carbómero, copolímero de metacrilato de amonio, aceite de ricino hidrogenado, cera de carnauba, cera de parafina, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, copolímero de ácido metacrílico y mezclas de los mismos. Las formas de dosis de liberación modificada y de liberación pulsátil pueden contener uno o más de una combinación de excipientes de modificación de velocidad de liberación. Los excipientes de modificación de velocidad de liberación pueden estar presentes tanto dentro de la forma de dosis, es decir, dentro de la matriz y/o sobre la forma de dosis, es decir, sobre la superficie o recubrimiento. tirf ti-iiilir ni « É IfiiMi iirti-iÉII Las formulaciones de dosis de dispersión o disolución rápida (FDDFs) pueden contener los siguientes ngredientes: aspartame, potasio de acesulfame, ácido cítrico, sodio de croscarmelosa, corspovidona, ácido ascórbico, acrilato de etilo, etil celulosa, gelatina, hidroxipropilmetil celulosa, estearato de magnesio, manitol, metacrilato de metilo, saborizante de menta, polietilen glicol, sílice ahumada, dióxido de silicón, glicolato de almidón de sodio, estearil fumarato de sodio, sorbitol, xilitol. Los términos dispersión o disolución como se utilizan en la presente para describir FDDFs dependen de la solubilidad de la substancia del fármaco utilizada, es decir, cuando la substancia es fármaco es insoluble, se puede preparar una forma de dosis de rápida dispersión, y cuando la substancia de fármaco es soluble, se puede preparar una forma de dosis de rápida disolución. Los compuestos de la invención también pueden ser administrados parenteralmente, por ejemplo, intracavernosa, intravenosa, intraarterial, intraperitonial, intraecal, ¡ntraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutáneamente, o pueden ser administrados a través de técnicas de infusión o de inyección sin aguja. Para dicha administración parenteral, estos se utilizan mejor en la forma de una solución acuosa estéril, que pueden contener otras substancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para ser la solución que sea isotónica con la sangre. La soluciones acuosas deben ser convenientemente reguladas en su pH (preferiblemente a un pH con un valor de 3 a 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenteraies adecuadas bajo condiciones estériles se logra fácilmente a través de técnicas farmacéuticas estándares bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Para administraciones oral y parenteral a pacientes seres humanos, el nivel de dosis diario de los compuestos de la invención o sales o solvatos de los mismos usualmente será de 10 a 500 mg (en dosis individuales o divididas). De esta manera, por ejemplo, las tabletas o cápsulas de los compuestos de la invención o sus sales o solvatos pueden contener de 5 mg a 250 mg del compuesto activo para administración individual, o dos o más veces al día, según sea apropiado. El médico, en cualquier caso determinará la dosis real, que será la más adecuada para cualquier paciente individual y. variará con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son ilustrativas del caso promedio. Claro que, pueden existir casos individuales en donde se ameriten escalas de dosis más altas o más bajas y estás están dentro del alcance de esta invención. Un experto en la técnica también apreciará que, en el tratamiento de ciertas condiciones (incluyendo MDE y FSD), los compuestos de la invención pueden ser tomados con una sola dosis en una base "según requerida" (es decir, según es necesario o deseado). Los compuestos de la invención también pueden ser administrados intranasalmente o a través de inhalación y convenientemente son suministrados en la forma de un inhalador en polvo seco o una presentación de aspersión en aerosol a partir de un contenedor presurizado, bomba, aspersor o nebulizadór con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, tricloroflgorometano, diclorotetrafluoroetano o un hidrofluoroalqueno tal como 1 ,1 , ,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [nombre comercial] o 1 ,1 ,1 , 2,3,3, 3,-heptafluoroetano (HFA 227EA [marca comercial]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede ser determinada proporcionando una • válvula para surtir una cantidad dosificada, o medida. El contenedor presurizado, bomba, o aspersor o nebulizadór puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, utilizando una mezcla de etanol y el propulsor como el solvente, el cual además puede contener un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitán. Se pueden formular cápsulas y cartuchos (hechos de, por ejemplo, gelatina, para utilizarse en un inhalador o insuflador, para contener una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las formulaciones en aerosol o polvo seco preferiblemente son dispuestas de manera que un dosis medida o "bocanada" contiene de 1 a 50 mg de un compuesto de la invención para suministrarse al paciente. La dosis diaria total con un aerosol está en la escala de 1 a 50 mg la cual puede ser administrada en una sola dosis o, más usualmente en dosis divididas a través del día. Los compuestos de la invención también pueden ser formulados para el suministro a través de un atomizador. Las formulaciones para dispositivo en atomizador pueden contener los siguientes ingredientes agentes solubilizantes, emulsificantes o de suspensión: agua, etanol, glicerol, propilen glicol, polietilen glicoles de bajo peso molecular, cloruro de sodio, fluorocarburos, éteres de polietilenglicol, trioleato de sorbitán y ácido oleico. Alternativamente, los compuestos de la invención o sus sales o solvatos pueden ser administrados en la forma de un supositorio o pesario o pueden aplicarse tópicamente en la forma de un gel, hidrogel, loción, solución, • crema, ungüento o polvo. Los compuestos de la invención, o sus sales o solvatos también pueden ser dérmicamente administrados. Los compuestos de la invención o sus sales o solvatos también pueden ser administrados transdérmicamente, por ejemplo, a través del uso de un parche para la piel. También pueden ser administrados a través de rutas oculares, pulmonares o rectales. Para uso oftálmico los compuestos pueden ser formulados como suspensiones micronisadas, por ejemplo en salina estéril, isotónica con un valor de pH ajustado, o preferiblemente, como soluciones en salina estéril, isotónica, con un valor de pH ajustado, opcionalmente en combinación con un conservador tal como cloruro de bencil alconio. Alternativamente, pueden ser formulados en un ungüento tal como petrolato. Para aplicarse tópicamente a la piel, los compuestos de la presente invención o sus sales o solvatos pueden ser formulados como un ungüento adecuado conteniendo el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes. Aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, polietilen glicol, compuesto de polioxietileno por ejemplo, uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilen glicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres etílicos, glicol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Los compuestos también pueden ser utilizados en combinación con una ciclodextrina. Se sabe que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión o de no inclusión con moléculas del fármaco. La formación de un complejo de un fármaco-ciclodextrina puede modificar la solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o propiedad de estabilidad de una molécula del fármaco. Los complejos de fármaco-ciclodextrina generalmente son útiles para la mayoría de las formas de dosis y rutas de administración. Como una alternativa para dirigir la formación de complejo, la ciclodextrina puede ser usada como un aditivo auxiliar, por ejemplo, como un vehículo, diluyente o solubilizador. Comúnmente se utilizan alfa, beta o gama-ciclodextrinas y ejemplos adecuados se describen en WO-A-91/1 1 172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148. Generalmente, en seres humanos, la administración oral de los compuestos de la invención es la ruta preferida, siendo la más conveniente y, por ejemplo, en MED, editando las desventajas bien conocidas asociadas con la administración intracavernosa (i.c). Un régimen de dosificación oral preferido en MED para un hombre típico es de 25 a 250 mg del compuesto cuando se requiere. En circunstancias en donde el receptor presenta un trastorno de hinchazón o un daño de absorción de fármaco después de administración oral, el fármaco puede ser administrado oralmente, sublingualmente o bucalmente. Para uso veterinario, un compuesto de la invención, o una sal veterinariamente aceptable, o un solvato o profármaco veterinariamente aceptable del mismo se administra como una formulación convenientemente ' aceptable de acuerdo con la práctica normal veterinaria y el médico veterinario determinará el régimen de dosificación y la ruta de administración que será la más apropiada para un animal particular. Los siguientes ejemplos de formulación son solo ilustrativos y no están destinados a limitar el alcance de la invención. "Ingrediente activo" representa un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 : Tabletas En general, una formulación de tableta típicamente puede contener entre aproximadamente 0.01 mg y 500 mg de un compuesto de acuerdo con la presente invención (o una sal del mismo), mientras que los pesos del relleno de la tableta pueden variar de 50 mg a 1000 mg. Se ilustra una formulación de ejemplo para una tableta de 10 mg: Ingrediente % p/p Acido libre, base libre o sal del compuesto 10.000* Lactosa 64.125 Almidón 21.375 Sodio de croscarmelosa 3.000 Estearato de magnesio 1.500 Esta cantidad típicamente es ajustada de acuerdo actividad del fármaco.
EJEMPLO DE FORMULACION 2 Se preparó una tableta utilizando los siguientes ingredientes: Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 250 Celulosa, microcristalina 400 Dióxido de silicio, ahumado 10 Acido esteárico 5 Total 665 Los componentes se mezclaron y se comprimieron para formar las tabletas, cada una con un peso de 665mg. Las tabletas se fabricaron a través de un procedimiento estándar, por ejemplo, un procedimiento de compresión directa o un procedimiento de granulación en húmedo o seco. Los núcleos de las tabletas pueden ser cubiertos con recubrimientos apropiados.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3 Se preparó una formulación intravenosa como sigue: Ingrediente activo 100mg Salina isotónica 1 ,000ml En resumen, la invención proporciona: (i) un compuesto de la Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente del mismo; (ii) una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; (iii) un compuesto de la Fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como un producto farmacéutico o un médicamente para animal; (v) el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de una condición médica para la cual se requiere o se desea la inhibición de cGMP PDE5: (vi) el uso de un compuesto de la Fórmula (I) para el tratamiento curativo o profiláctico, una condición médica para la cual se desea o se requiere la inhibición de cGMP PDE5; (vii) el uso como en (v) o (vi) en donde la enfermedad o trastorno preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de disfunción eréctil masculina (MED), impotencia, disfuncíói sexual femenina del clítoris, trastorno de deseo sexual hipoactivo femenino, trastorno de excitación sexual femenina, trastorno de dolor sexual femenino, o disfunción orgásmica sexual femenina (FSOD); (viii) un método de tratamiento de un mamífero para el cual se desea o se requiere la inhibición de cGMP PDE5, incluyendo tratar a dicho animal con una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ix) un método como en (viii) en donde la enfermedad o trastorno preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de disfunción eréctil masculina (MED), impotencia, disfunción sexual femenina (FSD), disfunción del clítoris, trastorno de deseo sexual hipoactivo femenino, trastorno de excitación sexual femenina, trastorno de dolor sexual femenino, o disfunción orgásmica sexual femenina (FSOD); PROCEDIMIENTOS GENERALES Los procedimientos descritos a continuación son ilustrativos de los procedimientos sintéticos generales que pueden ser adoptados con el fin de obtener los compuestos de la invención. 1. Un compuesto de la Fórmula (I): en donde G es VR3 (es decir, OR3, o NR3R5) o X' y cuando A, Q, V, W, X, n, m y R1 a R17 son como se definieron anteriormente aquí y X' es un grupo saliente en donde la fórmula general (IX) puede representarse a través de la fórmula (IXA), (IXB) o (IXC) respectivamente: en donde A, Q, V, W, X, n, m y R1 a R 7 son como se definieron ^p¾|ifíiente aquí, y en donde X' es un grupo saliente y puede ser cualquier grupo que sea desplazable con un grupo amino de la fórmula -NR3R5 o a través de un grupo alcoxi. Los grupos salientes adecuados, X', para utilizarse en la presente incluyen grupos halógeno, alcoxi, amino, tosilato y otros grupos que se describen más adelante. 1.1 Un compuesto de la fórmula (I), en donde VR3=NR5R6 puede ser preparado a través de ciclización de un compuesto de la fórmula general (IXA): en donde A, Q, V, W, X, n, m y R a R17 son como se definieron previamente. Preferiblemente, la ciclización es mediada con una base, utilizando una sal de metal alcalino de un alcohol amina estéricamente impedida. Por ejemplo, la ciclización requerida puede ser efectuada utilizando alrededor de 1 a 5, preferiblemente de 1 ,2 a 3.5 veces en exceso de t-butóxido de potasio, bis(trimetilsilil)amida de potasio o carbonato de cesio, opcionalmente en presencia de tamices moleculares, en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, un solvente inerte, por ejemplo, DMF o NHR3R5 o mezclas de los mismos, a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción opcionalmente en presencia de aproximadamente un equivalente de 1 molar de acetato de etilo o pivalato de etilo, la reacción opcionalmente puede ser realizada en un recipiente sellado a aproximadamente 100-130°C opcionalmente en presencia de un equivalente 1 molar de acetato de etilo o pivalato de etilo. 1.2 Una ruta general de la síntesis de los compuestos (I) a través de los compuestos (IXB) se ilustra en el esquema 1 , en donde los compuestos ' intermediarios (IXB) tienen la siguiente fórmula general: en donde A, Q, V, W, X, n, m y R1 a R 7 son como se definieron previamente, y en donde X' es un grupo saliente, como se definió aquí previamente, a través de la reacción en presencia de un grupo "OR3 y un agente de atrapamiento de hidróxido. La conversión de (IXB) a (I) puede ser realizada ya sea en un procedimiento escalonado o en un procedimiento de un recipiente.
Se aconseja un número de permutaciones escalonadas, algunas de las cuales son subgrupos de otras. Estas incluyen: (i) ciciización (IXB a XXX) seguido por desplazamiento (XXX a I); (¡i) ciciización (IXCa a XXX) seguido por desplazamiento (XXX a I); (iii) desplazamiento (IXB a IXC) seguido por ciciización (IXC a I); y (iv) desplazamiento (XXX a IXC) seguido por ciciización (IXC a I) en donde los compuestos (XXX) y (IXCa) tienen la fórmula general: en donde A, Q, V, W, X, n, m y R a R17 son como se definieron previamente y OR3a es un grupo alcoxi que es diferente de un desplazable a través del grupo OR3 deseado en los compuestos finales de la Fórmula (I) y en donde R3a se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxi, NR5R6, fenilo, Het, en donde los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono pueden ser opcionalmente terminados a través de un grupo haloalquilo tal como CF3 y en donde el grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, o halógeno; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; Het. Preferiblemente R3a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Para efectuar el desplazamiento inicial sin ciclización simultanea importante, se prefiere que el desplazamiento con "OR3 (en (iii) o (iv)) sea realizado en la escala de aproximadamente 80°C a aproximadamente 90°C para proporcionar un compuesto de la fórmula general (IXC). La subsecuente ciclización a un compuesto de la fórmula general (I) generalmente se realiza a una temperatura mayor que aproximadamente 115°C. Para efectuar la ciclización inicial sin desplazamiento simultaneo importante, se prefiere que, para (IXCa) a (XXX) (en (ii)), la reacción se conduzca a una temperatura mayor que aproximadamente 1 10°C con ~OR3 en R3aOH. El desplazamiento subsecuente a un compuesto de la fórmula general (I) generalmente se realiza con ~OR3 en R3OH en la escala de aproximadamente 80°C a aproximadamente 90CC. Para la conversión de (IXB) a (I) (es decir, (i) anterior), se prefiere obtener compuestos de la fórmula general (I) directamente de los compuestos de la fórmula general (IXB) ya que los componentes tanto de ciclización como de desplazamiento de esta reacción pueden ser realizados en una reacción de "un recipiente". Dicho procedimiento de "un recipiente" puede realizarse a presiones más bajas (es decir, más cerca de la presión ambiente) que lo hace un procedimiento de ciclización y desplazamiento escalonado (es decir (ii) anterior) si el punto de ebullición de R3OH es mayor que aquel de R3aOH, y en donde el punto de ebullición ambiente de R3aOH es menor que aproximadamente 1 15°C (es decir, demasiado bajo para efectuar la ciclización a presión ambiental). Se debe observar que puede ser necesario aún operar dichos procedimientos a temperaturas más altas que el punto de ebullición que HOR3, es decir, a presión más alta. En el caso de los compuestos de la fórmula general (IXC), como se detalló anteriormente, en donde X es OR3, se pueden obtener los compuesto de la Fórmula general (I) a través de ciclización diref¾f fec¡endo reaccionar, en presencia de una base auxiliar un agente de atrapamiento de hidróxido y un solvente apropiado, R3OH o un solvente inerte o una combinación de los mismos. La temperatura de la reacción de los compuestos de la fórmula general (IXB) para los compuestos de la fórmula general (I) (tal como la formación correspondiente de los compuestos (IA) y (IB) preferiblemente es de por lo menos de alrededor de 80°C, de preferencia de aproximadamente 80 a aproximadamente 130°C, preferiblemente de aproximadamente 10 a 130°C, y muy preferiblemente alrededor de 1 15 a125°C. Estas temperaturas también son aplicables para la conversión de los compuestos (XXX) a (I), aunque la temperatura en este caso probablemente puede ser más baja (por ejemplo, alrededor de 60°C), ya que no se presentó ninguna ciclización. Los intermediarios de la fórmula general (IXC) forman otros aspectos de la invención.
Una ventaja particular del uso del agente de atrapamiento de hidróxido es que se puede obtener un rendimiento superior del producto final (los compuestos de la fórmula general (I)) que para la misma reacción cuando no está presente el agente de atropamiento. Preferiblemente, el agente de atropamiento de hidróxido es un éster. Muy preferiblemente dicho agente de atropamiento de hidróxido es un éster de la fórmula: en donde OT es OR3 o el residuo de un alcohol voluminoso o un alcohol no nucleofílico o TOH es un alcohol que puede ser removido azeotrópicamente durante la reacción; y C(0)V es el residuo de un ácido carboxilico. Por ejemplo, cuando OR3 es OEt en el compuesto (IXC) el agente de atropamiento de hidróxido (TOC(O)V') puede ser, por ejemplo, acetato de etilo o pivalato de etilo. Preferiblemente, V es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Preferiblemente, X' se selecciona del grupo que consiste de -OR3, halógeno, arilsulfoniloxi opcionalmente substituido, de preferencia fenilsulfoniloxi, muy preferiblemente un arilo para-substituido (fenilo) tal como a través de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, p-toluensulfoniloxi; alquilsulfoniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metansulfoniloxi; bencensulfoniloxi nitro o halo substituido, preferiblemente para-substituido, por ejemplo, p-bromobencen sulfoniloxi o p-nitrobencensulfoniloxi; perfluoroalquilsulfoniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, trifluorometilsulfoniloxi; ariloxi opcionalmente substituido, tal como benzoiloxi; perfluoroalcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono tal como trifluoroacetiloxi; alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono tal como acetiloxi; diazonio; alquilsulfoniloxi de 1 a 4 átomos de carbono de halosulfoniloxi, por ejemplo fluorosulfoniloxi y otros grupos salientes fluorados; y diarilsulfonilamino, por ejemplo, ditoxilo (NTs2). Muy preferiblemente, X' es un alcoxi primario o secundario de 1 a 6 átomos de carbono y especialmente es un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. OR3 puede actuar tanto como un nucleófilo (para desplazar el grupo saliente a través de substitución nucleofílica) y como una base (para producir la ciclización). OR3 puede ser generado en forma de solución, por ejemplo, una sal de Z'OR3 (en donde Z' es un catión), tal como una sal metálica. Mas particularmente, una sal de metal alcalino (tal como sodio o potasio) o alcalino terreo de OR3 en un solvente adecuado podría dar surgimiento a OR3 en solución. En otra modalidad, OR3 se forma in situ a partir de R3OH más una base auxiliar (es decir, una base distinta de OR3). Sin embargo, en otro sistema, Z'OR3 puede ser utilizado en el sistema de reacción con una base auxiliar. Como será apreciado, el solvente en donde se presenta la reacción, puede ser R3OH o un solvente inerte (o una mezcla de ambos). Por solvente inerte se quiere dar a entender un solvente que no formará un nucleófilo bajo las condiciones de reacción o si se forma un nucleófilo, éste es suficientemente impedido o reactivo que no compita substancialmente en la reacción de desplazamiento. Cuando se utiliza R3OH como un fuente de "OR3, entonces un solvente separado esencialmente no es requerido, pero se puede utilizar un solvente inerte (auxiliar), (es decir, un solvente distinto a R3OH) como un co-solvente en la reacción. Los solventes adecuados son los siguientes: R3OH, un alcanol de 4 a 12 átomos de carbono secundario o terciario, un cicloalcanol de 12 a 13 átomos de carbono, un cicloalcanol terciario de 4 a 12 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)-alcanol de 2 a 6 átomos de carbono secundario o terciario, una alcanona de 3 a 9 átomos de carbono, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,2-dietoxietano, diglima, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, tolueno, xileno, clorobenceno, 1 ,2-diclorobenceno, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, sulfolano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, piridina y mezclas de los mismos. Muy preferiblemente el solvente es R3OH, un alcanol de 4 a 12 átomos de carbono, un cicloalcanol de 4 a 12 átomos de carbono terciario, un (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)-alcanol de 2 a 6 átomos de carbono terciario, una alcanona de 3 a 9 átomos de carbono, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,2-dietoxietano, diglima, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, tolueno, xileno, clorobenceno, 1 ,2-diclorobenceno, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, sulfolano, N,N-dimet¡lformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, piridina y mezclas de los mismos. Muy preferiblemente el solvente es R3OH, lo cual significa que "OR3 se forma in situ, tal como en presencia de una base auxiliar. Se puede utilizar una amplia variedad de bases auxiliares en el procedimiento de la invención. Típicamente, las bases substancíi^lrrté no pueden competir con OR3 en te substitución nucleofílica de X' ( es decir, no pueden ser nudeofílicas), tal como siendo conveniente y estéricamente impedida. Preferiblemente, la base auxiliar se selecciona del grupo que consiste de una base estéricamente impedida, un hidruro metálico, un óxido metálico, un carbonato metálico y bicarbonato metálico. Muy preferiblemente las bases auxiliares de acuerdo con la invención se seleccionan de acuerdo con el grupo que consiste de sales metálicas de un alcohol estéricamente impedido o amina tal como un alcanol de 4 a 12 átomos de carbono secundario o terciario, un cicloalcanol de 3 a 12 átomos de carbono y un (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-alcanol de 1 a 6 átomos de carbono secundario o terciario, un N-(alquilo de 3 a 6 átomos de carbono secundario o terciario )-N-(alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, primario, secundario o terciario) amina, una N-(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-N-(alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, primario, secundario o terciario)amina, una di(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)amina o hexametildísilazano; 1 ,5-diazabíciclo[4,3,0]non-5-eno y 1 ,8-díazabiciclo[4,3,0]undec-7-eno; un hidruro de metal, oxido, carbonato y bicarbonato. Aún muy preferiblemente, la base auxiliar es la sal metálica de un alcohol de 4 a 6 átomos de carbono terciario, tal como las sales de metal alcalino o alcalino terreo (por ejemplo, Na/K/CI) de t-butanol o alcohol t- amílico, ó la base es KHMDS o carbonatos de metal alcalinotérreo (por ejemplo, Na/K/Cs). Para incrementar al máximo los rendimientos, además se prefiere cuando X' es cualquier grupo definido anteriormente, excepto "OR3, entonces por lo menos se utiliza alrededor de un equivalente molecular de base auxiliar y OR3. Si OR3 también funciona como una base (es decir, no está presente ninguna base auxiliar), entonces preferiblemente por lo menos alrededor de 2 equivalentes de OR3 están presente. Convenientemente, por lo menos aproximadamente un equivalente del agente de atrapamiento (de preferencia por lo menos alrededor de 2 equivalentes) está presente. En el caso cuando X'=OR3 (es decir, empezando a partir de (IXC) en lugar de (IXB)) entonces, en teoría, por lo menos se requiere de un equivalente de base en donde dicha base puede ser OR3 o una base auxiliar. La temperatura de la reacción de los compuestos de la fórmula general (IXC) para los compuestos de la fórmula general (1 ) (tal como la formación correspondiente de los compuestos (IA) o (IB) preferiblemente es de por lo menos alrededor de 80°C, de preferencia alrededor de 80 a 130°C, preferiblemente alrededor de 100 a 130°C, y muy preferiblemente alrededor de 115 a aproximadamente 125°C. La temperatura de reacción que se puede obtener para efectuar la conversión de los compuestos de las formulas generales (IXV), (IXC) o (XXX9 para los compuestos de la fórmula general (I) depende del solvente, y la naturaleza de OR3 y X'. Cuando X' es OR3a (en donde OR3a y OR3 no son iguales), es decir, un compuesto de la fórmula (IXCa) R3OH es el solvente, preferiblemente ?? (tal como alcohol de 1 a 6 átomos de carbono) se remueve azeotrópicamente, (claro que el recipiente de reacción debe ser configurado para destilar sobre la mezcla de azeotrópicos) con R3OH realizando la reacción a la temperatura de azeótropo de X'H' y R3OH. De esta manera, el rendimiento y calidad del producto final pueden ser mejorados aún más. Por ejemplo, (en donde X' es un alcoxi, preferiblemente etanol), la conversión del compuesto (XXX), (IXB) o (IXC) a (I) es preferiblemente realizado a la temperatura del azeótropo del alcohol (es decir, X'H' (preferiblemente etanol)) con R3OH cuando X -OR3 y el solvente es R3OH no existe ningún requerimiento para el azeótropo fuera de R3OH. 1 .3 Para los compuestos de la fórmula general (IXB) en donde X' es OR3 y un alcohol se selecciona como solvente, se puede preparar un compuesto de la fórmula (I) a través de ciclización de un compuesto de la fórmula general (IXC). en donde A, Q, V, W, X, n, m, y R a R17 son como se definieron previamente. En dicha reacción el alcohol apropiado de la fórmula R3OH puede ser empleado como el solvente con el fin de evitar problemas potenciales asociados con el intercambio de alcoxido en la posición 2 del anillo de piridina o un solvente inerte o una mezcla de los dos. El alcohol apropiado según definido aquí significa que el alcohol de solvente debe ser de la misma longitud de cadena del alquilo como el substituyente alcoxi (OR3), por ejemplo, en donde "OR3 es etoxi, etanol es el alcohol apropiado. Preferiblemente, dicha ciclización es mediada por una base, utilizando una base de metal alcalino, de un alcohol o amina o carbonato estéricamente impedido. Por ejemplo, la ciclización requerida puede ser efectuada utilizando alrededor de 1 a 8, preferiblemente alrededor de 1 a 5, muy preferiblemente a 1.2-3,5 vedes de exceso de t-butóxido de potasio o bis(trimetilsilil) amida de potasio o carbonita de cesio, opcionalmente bajo condiciones de secado adecuadas, es decir, en presencia de tamices moleculares o bajo condiciones azeotrópicas, en un solvente adecuado como se describió anteriormente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción opcionalmente en presencia de alrededor de 1 a 2 equivalentes molares de un agente de atrapamiento de hidróxido tal como acetato de etilo o pivalato de etilo, o la reacción opcionalmente puede realizarse en un recipiente sellado a aproximadamente 100-130°C, opcionalmente en presencia de aproximadamente 1 a 2 equivalentes molares de un agente de atropamiento de hidróxido tal como acetato de etilo o pivalato de etilo. Las condiciones de reacción alternativas para las reacciones de ciclización de los compuestos de (IXC) en donde X' es OR3 son conducir la reacción con aproximadamente 1.2 a 4.5 equivalentes moleculares de una base estéricamente impedida tal como t-butóxido de potasio o carbonato de cesio, opcionalmente en un recipiente sellado de aproximadamente 100°C a aproximadamente 150°C con, en lugar de un alcohol de la fórmula R3OH como solvente un alcohol estéricamente impedido, por ejemplo, 3-metil-pentan-3-ol, como solvente opcionalmente en presencia de aproximadamente 1 o 2 equivalentes molares de acetato de etilo o pivalato de etilo. Un compuesto de la fórmula (IXA) o un compuesto de la fórmula (IXB) en donde X' es OR3 (es decir, un compuesto de la fórmula (IXC)) puede ser preparado a través de reacción de acoplamiento entre un compuesto de la fórmula (VII): en donde A, etc., son como se definieron anteriormente, con un compuesto de la fórmula (XA), (XB) o (XC) respectivamente: (XA) (XB) (XC) en donde A, R3, R4, R5 y X y X', son como se definieron anteriormente. Cuando ya sea R3 y/o R5 en el grupo -NR3R5 de la fórmula (XA) son H, entonces ventajosamente se puede emplear una estrategia de grupo N-protector adecuada. Se puede utilizar cualquier estrategia de grupo protector adecuada conocida. La reacción de acoplamiento puede realizarse utilizando técnicas de formación de enlace de amida convencionales, por ejemplo, a través del derivado de cloruro de acilo de (XA), (XB) o (XC) en presencia de hasta aproximadamente un exceso de 5 veces de una amina terciaria tal como trietilamina o piridina para actuar como un barredor para el subproducto de ácido (HY), opcionalmente en presencia de un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina, en un solvente adecuado tal como diclorometano de aproximadamente 0°C a aproximadamente temperatura ambiente. También se puede utilizar como el solvente por conveniencia una piridina. En particular se puede utilizar cualquiera de un grupo de variaciones de acoplamiento de aminoácido. Por ejemplo, el ácido de la fórmula (XA), (XB) o (XC) o una sal adecuada (por ejemplo, sal de sodio) de la misma puede ser activado utilizando una carbodiimida tal como 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida, o 1-etil-3-(3-dimetilaminoprop-1-il)carbodiimida opcionalmente en presencia de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol y/o un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina, o utilizando una sal de halotrisaminofosfonio tal como hexafluorofosfato de bromotris(pirrolidino)fosfonio o utilizando una sal de piridinio adecuada tal como yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio^:Cualquier tipo de acoplUffiénto es conducido en un solvente adecuado tal como diclorometano, tetrahidrofurano o ?,?-dimetilformamida, opcionalmente en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina o N-etildiisopropiletilamina (por ejemplo cuando está presente ya se el compuesto de la fórmula (VII) o el reactivo de activación en la forma de una sal de adición de ácido), de aproximadamente 0°C a aproximadamente temperatura ambiente. Preferiblemente se emplean de 1 a 2 equivalentes moleculares del reactivo de activación y de 1 a 3 equivalentes moleculares de cualquier amina terciaria presente. En una variación adicional, la función de ácido carboxílico de (XA), (XB) o (XC) primero puede ser toda activada utilizando hasta un -exceso de aproximadamente el 5% de un reactivo tal como ?,?'-carbonildiimidazol en un solvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo o butan-2-ona, de temperatura ambiente a aproximadamente 80°C seguido por la reacción de la imidazolida intermediaria con (VII) de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C. Los compuestos que tienen las fórmulas generales (VII): (VII) pueden ser preparados de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. Por ejemplo, cuando Q es un grupo de la fórmula: la síntesis puede lograrse a través de las siguientes rutas: RUTA A el cual involucra los siguientes pasos generales: (i) una reacción de N-nitrosación utilizando un reactivo adecuado (por ejemplo, ácido nitroso, preparado ¡n situ a partir de HCI/NaN02, NOCI, BrCH2N02) en un solvente adecuado (por ejemplo, agua), durante hasta 24 horas. Preferiblemente, la reacción se realiza utilizando clorhidrato y 1 .1 equivalente de NaN02 en agua a temperatura ambiente durante 2 horas. (¡i) ciclodeshidratación utilizando un agente de activación de ácido adecuado (por ejemplo, anhídrido trifluoroacético (TFFA)) en un solvente adecuado (éter, THF) a temperatura ambiente durante 1 Ér¾$1ñoras. Preferiblemente, la reacción se realiza utilizando un 1.1 equivalente de TFAA en éter dietílico a temperatura ambiente durante 18 horas. (iii) la reacción de 2+3 de cicloadición en donde la cicloadición con un alqueno adecuado (-CH en donde Raiq es preferiblemente un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, se realiza a temperatura elevada con un solvente de alta ebullición adecuado, por ejemplo xileno o tolueno durante 2 a 8 horas. Preferiblemente, la reacción se realiza utilizando (-CH CC02Raiq) en xileno a reflujo durante 2 a 8 horas. · (iv) hidrólisis con éster en presencia de ácido (por ejemplo, clorhidrato) o una base (NaOH, LiOH) en un sistema de solvente adecuado (dioxano, agua) a temperatura ambiente durante hasta 48 horas. Preferiblemente la reacción se realiza utilizando NaOH (acuoso) en dioxano a temperatura ambiente durante 18 horas. (v) la nitración bajo condiciones de nitración estándares, tales como HN03 ahumada, con H2S04, N02+BF4", o EtON02. opcionalmente en un solvente adecuado, de entre temperatura ambiente y una temperatura elevada, preferiblemente la reacción se realiza en una mezcla de HN03 y H2S04 de 40 a 60°C durante 4 horas. (vi) la formación de amidas se efectúa como se describió previamente a la formación de (IXA) a través de la reacción de (VII9 con (XA), (XB) o (XC). (vii) la hidrogenación se realiza utilizando condiciones de hidrogenación catalíticas estándares, por ejemplo, al utilizar un catalizador adecuado (por ejemplo, níquel Raney®, paladio sobre carbono al 10%) en un solvente alcohólico adecuado (etanol, metanol) a una presión de hidrógeno de aproximadamente 4.218 kg/cm2 a temperatura elevada durante hasta 24 horas. Alternativamente, la formación puede ser realizada bajo una reducción catalizada con metal de transición, utilizando Sn en presencia de clorhidrato, en un solvente alcohólico (EtOH), de entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo. Preferiblemente, la reacción se realiza con Pd/C al 10%, en EtOH o eOH a una presión de 4.218 kg/cm2 y a una temperatura de temperatura ambiente a 60°C durante 5 a 18 horas. El compuesto de la fórmula(VII) también puede ser sintetizado a través de la siguiente ruta general: (VIIBü) en donde n en el esquema anterior es de 2 a 5 y m en el esquema anterior (n-1 ) Ralq es preferiblemente Me o Et, el cual involucra los siguientes pasos generales: (vüi) alquilador» utilizando un agente de alquilación adecuado (L[CH2]nC02Ralq), en donde L es un grupo saliente, típicamente halógeno, mesilato o tosilato y Ralq es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en presencia de un base adecuada (por ejemplo, una sal de metal alcalino, tal como K2CO3, NaH) en un solvente adecuado, tal como ?,?-dimetilformamida o MeCN, entre temperatura ambiente y reflujo, de entre 2 y 24 horas, preferiblemente, el agente de alquilación es Br(CH2)nC02Ralq) (1 equivalente) y la base es K2C03 (1 equivalente) y la reacción se realiza en MeCN a reflujo durante 2 horas. (ix) La ciclización de Dieckmann la cual es catalizada a través de un ligero exceso de una base adecuáda (NaHH2, NaH, KOtBu) en un solvente adecuado (tolueno, tetrahidrofurano) a temperatura elevada durante hasta 24 horas. Preferiblemente, la base es Ko'Bu (1 .1 equivalente) y el solvente es tolueno, con la reacción realizada a reflujo durante 1 a 12 horas. (x) la descarboxilación/hidrólisis se realiza bajo condiciones ácidas (por ejemplo clorhidrato) o condiciones básicas (por ejemplo, NaOH), en un sistema de solvente alcohólico o acuoso adecuado, a temperatura elevada durante hasta 24 horas. Preferiblemente, la reacción se realiza en HCI/agua a reflujo durante 2 a 5 horas. (xi) la esterificación se realiza bajo condiciones estándares, utilizando tanto catálisis con ácido (por ejemplo, HCI, H2SO4) o con una base (por ejemplo, NaOH) utilizando un alcohol adecuado (RaiqOH) en donde Ralq es típicamente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en un solvente adecuado (por ejemplo RalqOH) a temperatura elevada. Preferiblemente, la reacción se realiza en H2S04 y la mezcla de reacción conteniendo RalqOH EtOH), llevada a reflujo durante 2 a 4 horas. (xii) La reacción Wittig la cual se realiza bajo condiciones estándares como se describió en Org. Synth. Coll. 5, 751 , 1973, utilizando una sal de fosfonio adecuada en presencia de una base adecuada (por ejemplo, sal de metal alcalino) en un solvente adecuado (por ejemplo, tolueno) a temperatura elevada. Preferiblemente, la reacción se realizó con CH3PPh3+Br" (1 .16 equivalente) y KO'Bu (1.1 equivalente) en tolueno a temperatura ambiente durante 18 horas. (xiii) la hidrogenación se realiza utilizando las condiciones descritas para (vii). Preferiblemente, la reacción se realiza con Pd/C al 0% en EtOH o MeOH a una presión de 4.218 kg/cm2 y a una temperatura de temperatura ambiente a 50°C durante 2.5 horas. (xiv) la reducción se efectúa utilizando un agente de reducción de hidruro de metal selectivo adecuado (por ejemplo, NaBH4, DIBALH) en un solvente adecuado (por ejemplo EtOH) entre 0°C y temperatura ambiente durante entre 1 y 24 horas. Preferiblemente, la reacción se realiza con NaBH4 (1.1 equivalente) a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente durante 2 horas. (xv) la deshidratación del alcohol se realiza bajo condiciones acidas o neutrales, utilizando un reactivo adecuado (por ejemplo, H2S04, pTsOH), como se describe en Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH; New York, 1989, pag. 151-152. preferiblemente, la reacción se realiza utilizando una cantidad catalítica de pTSOH en tolueno a reflujo durante 4 horas. (xvi) la hidrogenación se realiza bajo la mismas condiciones descritas para (vii) anterior. Preferiblemente, la reacción se realiza con Pd/C al 10% en EtOH a una presión de 4.128 kg/cm2 a una temperatura de temperatura ambiente durante 17 horas. Alternativamente, se puede utilizar el siguiente procedimiento general: RUTA C (VIIA) en donde n en el esquema anterior = 1-3. (xvii) la alquilación se realiza utilizando las mismas condiciones descritas para (viii) anteriores. Preferiblemente, el agente de alquilación (por ejemplo, mesilato), (1 .1 equivalente) se hace reaccionar con ' ¾ azoj en presencia de K2Co3 en una mezcla con MeCN.DMF (1 :1 ) a una temperatura de 50°C durante 3 días. (xviii) desprotección/ciclización; la desprotección se realiza bajo condiciones estándares, como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis", por Greene y Wutz, Wiley-lnterscience 1991 . La ciclización es catalizada por un exceso de 3o de base de amina (por ejemplo, Et3N, base de Hunig), en un solvente adecuado (por ejemplo, eOH) a temperatura ambiente. Preferiblemente, el grupo protector P es Boc y la reacción se realiza en TFA/DCM a temperatura ambiente durante 2 horas. La ciclización después se realiza en MeOH utilizando 4 equivalentes de Et3N a temperatura ambiente durante 30 minutos. (xix) la alquilación se realiza bajo las mismas condiciones como se describió para (xvii) y (viii) anteriores. Preferiblemente, el agente de alquilación (por ejemplo, halogenuro) (1 .2 equivalentes) y la base (por ejemplo, NaH, 1 .1 equivalentes) y haciendo reaccionar en DMF a temperatura ambiente durante una hora. (xx) la formación de amida se logra a través de la reacción del éster con H3 a temperatura y presión elevadas en un solvente adecuado (DMSO, MeOH, EtOH) durante aproximadamente 8 a 72 horas. Preferiblemente, la reacción se realiza con NH^EtOH a 100°C durante 16 horas en un recipiente sellado. Cuando A es So2, los compuestos que tienen la fórmula general (XA), (XB) o (XC): (XA) (XB) (XC) pueden ser preparados a partir de los compuestos de ácido carboxílico de las fórmulas generales (VINA), (VI 11 B) o (VII I C) respectivamente: (VIIIA) (VIIIB) (VIIIC) en donde R3 y R5 son como se definieron previamente a través de la reacción con un compuesto de piperizinilo 4-substituido, tal como, por ejemplo, 4-metilpiperazina o 4-etilpiperazina. Dicha reacción puede ser conducida de aproximadamente 0°C a aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente en presencia de un solvente apropiado tal como un alcanol de 1 a 3 átomos de carbono o diclorometano opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina para barrer el subproducto de ácido (??') en donde Y' es halógeno, preferiblemente cloro. Cuando ya sea R3 o R5 sea H, se puede emplear una estrategia de grupo protector amino adecuado como se detalló anteriormente.
Los compuestos de las formulas generales (VIHA), ¾(V!HB) o (VIIIC) pueden ser preparados de los compuestos de las fórmulas generales (XIA), (XIB) o (XIC) respectivamente: (XIA) (XIB) (XIC) en donde R3, R5, X y X' son como se definieron previamente a través de la aplicación de métodos conocidos para convertir un grupo amino a un grupo S02Y, en donde Y' es halógeno, preferiblemente cloro. Por ejemplo, cuando Y' es cloro, a través de la acción de aproximadamente de un exceso de dos veces de nitrito de sodio en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado y ácido acético glacial de aproximadamente -25°C a aproximadamente 0°C, seguido por el tratamiento con un exceso de dióxido de azufre líquido y una solución de aproximadamente un exceso de 3 veces de cloruro cúprico en ácido acético acuoso de aproximadamente -15°C a aproximadamente temperatura ambiente. Cuando VR3 contiene un grupo amino primario o secundario, la protección de dicho grupo amino con un grupo estable de ácido tal como acetilo o bencilo generalmente será ventajosa. Los compuestos de la fórmula general (XIA), (XIB) y (XIC) pueden ser preparados a través de la reducción de los compuestos de las fórmulas generales (XIIA), (XI IB) y (XIIC) respectivamente: (XII A) (XIIB) (XIIC) en donde R3, R5, X y X' son como se definieron previamente. Dicha conversión del compuesto de la fórmula general (XIIA), (XI IB), y (XIIC) a compuesto de la fórmula general (XIA), (XIB) y (XIC) puede ser lograda a través de procedimientos de hidrogenación de transferencia catalítica o procedimientos catalíticos convencionales. Típicamente, la hidrogenación se logra utilizando un catalizador de níquel Raney (RTM) o un catalizador de paladio tal como Pd al 10% sobre carbono, en un solvente adecuado tal como etanol a una presión de hidrógeno de aproximadamente 345 kPa a aproximadamente kPa a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 60°C, preferiblemente de aproximadamente 40°C a aproximadamente 50°C. Los intermediarios de la fórmula general (IXC) como se describió en 1.2 y 1.3 anteriores, pueden ser preparados a través de una reacción de acoplamiento entre un compuesto de la fórmula (XB) y un compuesto de la fórmula (VII) en donde dicho acoplamiento puede lograrse a través de cualquiera de los métodos descritos anteriormente. Los compuestos de la fórmula (XB) pueden ser preparados de acuerdo con o a través de una analogía con la ruta presentada en el esquema 1 , en donde A es S02.
ESQUEMA 1 (XVII) (XX) (XVI) (XV) (XIV) (XB> Con referencia al esquema 1 , el intermediario de la fórmula (XB) se formar a partir de un compuesto de la fórmula (XIV), el procedimiento exacto dependiendo del grupo saliente X'. Para los compuestos de la fórmula (XB) en donde X' = arilsulfoniloxi, alquiisulfoniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, perfluoroalquilsulfoniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi, perfluoroalcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiisulfoniloxi de 1 a 4 átomos de carbono de amonio cuaternario o halosulfoniloxi, el compuesto (XB) puede ser formado a partir de los compuestos (XIV) (en donde Q -OH y W -OH) y un agente de derivatización apropiado, más particularmente un agente de sulfonilación apropiado tal como arilsulfonilhalogenuro, arilsulfonilhalogenuro de 1 a 4 átomos de carbono, perfluroalquilsulfonilhalogenuro de 1 a 4 átomos de carbono, arilhalogenuro, perfluoroalcanoilhalogenuro de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilhalogenuro de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsufonilhalogenuro de 1 a 4 átomos de carbono amonio cuaternario, halosulfonilhalogenuro, o un agente de arilación apropiado tal como arilhalogenuro, o un agente de acilación apropiado tal como perfluoroalcanoilhalogenuro de 1 a 4 átomos de carbono, o alcanoilhalogenuro de 1 a 4 átomos de carbono), respectivamente (preferiblemente el substituyente halogenuro de los anteriores es cloro), en un solvente apropiado. Los compuesto de la fórmula (XIV) (en donde Q'=OH y W'=OH) pueden ser formados de los compuesto (XV) (en donde P es un grupo hidrolizable) a través del uso de un agente de hidrolización, preferiblemente una base de hidróxido (idealmente 2 equivalentes molares), muy preferiblemente un hidróxido de metal tal como hidróxido de sodio, en un solvente apropiado, tal como agua. El metal de la base de hidróxido puede ser definido como se definió anteriormente para Z' (en Z'OR). Esto también puede aplicarse a las otras reacciones del esquema 1 y 2 que se presentan más adelante, en donde se utiliza un agente de base /hidrolización de hidróxido. Cuando donde P es un grupo el cual no es hidrolizable a través de un hidróxido, entonces la estrategia de desprotección adecuada debe ser empleada de acuerdo con la práctica estándar de la literatura.
Los compuestos de la fórmula (XB) en donde X'=cloro, pueden ser formados a partir de (XIV) en donde Q -CI y W -P (tal como OEt) (es decir, la fórmula XV) y una base de hidróxido (idealmente 1 equivalentes molar), tal como hidróxido de sodio, preferiblemente de un solvente apropiado tal como agua y un agente de desprotección. Preferiblemente, el agente de desprotección como se utiliza en • la presente, de acuerdo con la invención , es un agente de hidrolización, muy preferiblemente un nucleófilo de hidróxido, ventajosamente una base de hidróxido (idealmente 1 equivalentes molar), tal como hidróxido de sodio, de preferencia en un solvente apropiado tal como agua. Los compuestos de la fórmula (XB) en donde X' = diazonio, pueden ser formados a partir de (XIV) (en donde Q' = NH2, W = OH) y un ácido nitroso. Los compuesto de la fórmula (XIV) (en donde Q' = NH2, W = OH) pueden ser formados a partir de los compuesto de la fórmula (XIV) (en donde Q' = NH2, W = P, por ejemplo OEt), y un agente de desprotección tal como una base de hidróxido, por ejemplo hidróxido de sodio, en un solvente apropiado, tal como agua. El intermediario (XIV) (Q' = NH2, W = P, por ejemplo OEt) se formar a partir de (XV) y un agente de amonización, tal como amoniaco, en un solvente apropiado tal como agua. Los compuestos de la fórmula (XB) en donde X' = diarilsulfonilamino, pueden ser formados a partir de (XIV) (en donde Q' = NH2, W = OH) y un agente de derivatización apropiado, preferiblemente un agente de sulfonilación apropiado tal como ariisuifonilhalogenuro, preferiblemente arilsulfonilcloruro (idealmente por lo menos 2 equivalentes molares) y preferiblemente en presencia de una base (idealmente 2 equivalentes molares del mismo), tal como trietilamina en un solvente apropiado. Los compuestos de la fórmula (XB) en donde X' = alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono), preferiblemente primario o secundario, pueden ser formados a partir de (XIV) • (en donde Q' = alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono) primario o secundario y W = P, tal como OEt) y un agente de desprotección (para P = OEt), preferiblemente una base de hidróxido, tal como hidróxido de sodio, en un solvente apropiado tal como agua. Los compuesto de la fórmula (XIV) (en donde Q' = alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono(de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono) primario o secundario, W = P, por ejemplo OEt) puede formarse a partir de (XV) y un alcoxido apropiado, OR' en donde R es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono muy preferiblemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono primario o secundario, tal como etóxido de sodio en un solvente apropiado tal como tolueno. Muy preferiblemente P = X' (en donde X' es un alcoxi) ya que esto evita emisiones de trans-esterificación. Los compuestos de la fórmula (XV) pueden ser formados a partir de los compuestos de la fórmula (XVI) a través de la reacción con una piperazina mono-N-substituida, opcionalmente en presencia de una base suplementaria (la cual no reacciona irreversiblemente con la porción de cloruro de sulfonilo) tal como trietilamina, preferiblemente en un solvente apropiado tal como tolueno. "D" en los compuestos (XV) y (XVI) es Cl o Br. El grupo piperazina mono-substituido también puede ser la base, en donde mas de un equivalente de la piperzina mono-substituida está presente. De preferencia, se utilizan alrededor de 2 equivalentes. Cuando una base suplementaria es utilizada, ésta ya sea no reacciona con la porción de cloruro de sulfonilo (tal como un óxido de metal, carbonato o bicarbonato), o reacciona con la porción de cloruro de sulfonilo de tal manera que la mantiene activada al ataque nucleofílico (por ejemplo, una amina terciaria tal como trietilamina). La amina NH(R3)(R5) también puede actuar como una base, en cuyo caso preferiblemente está presente más de un equivalente, de preferencia alrededor de 2 equivalentes (o más). Los compuestos de la fórmula (XVI) puede ser formados a partir de los compuesto de la fórmula (XX) en presencia de un agente de cloración o brotación tal como cloruro de tionilo o bromuro de tionilo, muy preferiblemente en presencia de un catalizador de halogenación, aún muy preferiblemente cloruro de tionilo o bromuro de tionilo en presencia de dimetilformamida. El tionil cloro-bromo también puede actuar como el solvente, pero muy preferiblemente la reacción se presenta en un solvente apropiado tal como tolueno. En dicho caso, solamente se pueden requerir cantidades estequeométricas de cloruro-bromuro de tionilo, de preferencia al menos 2 equivalentes molares, muy preferiblemente por lo menos 5 equivalentes molares. Es posible realizar la conversión de 4 pasos de (XX) a (XB) en un solo paso telescopiado, sin aislamiento del producto intermediario, utilizando el mismo solvente (de aquí en adelante el "solvente de telescopio"). De esta manera cuando X' es un grupo alcoxi (grupo -OR3), los pasos (XX) a (XB) pueden ser telescopiados conjuntamente utilizando un solo solvente tal como un solvente orgánico inerte no misible con agua. Muy preferiblemente, un solvente de hidrocarburo (tal como tolueno, xileno, anisol, clorobenceno, hexano, heptano, octano, nonato, decano, ciclohexano, metilciclohexano) o éteres (tales como éter dibutílico, éter difenílico) o cetonas (tal como metilisobutilcetona, metiletilcetona) o ésteres (tales como acetato de etilo, acetato de butilo) o dimetilformamida. Muy preferiblemente un solvente de hidrocarburo (tal como tolueno, xileno, anisol, clorobenceno, octano, nonato, decano, metilciclohexano) o éteres (tal como éter butílico, éter difenílico) o ésteres (tal como acetato de etilo, acetato de butilo). Muy preferiblemente el solvente para telescopiar es tolueno. El intermediario de la fórmula (XX) se forma a partir de un compuesto de la fórmula (XVII) en presencia de un agente que formará un grupo protector (P) para el ácido carboxilico (es decir, para formar el grupo -COP). Preferiblemente, dicho agente es un agente de esterificación para formar un éster de ácido carboxilico (en donde, por ejemplo, P será alcoxi y el agente formador de protección será un alcohol) tal como un éster de ácido carboxilico de 1 a 6 átomos de carbono, el cual se llevará a través del esquema de reacción y se hidrolizará bajo condiciones básicas a la función de ácido carboxilico del compuesto (XB).Muy preferiblemente, el agente de esterificación es etanol. Puede ser apropiado un solvente adicional, tal como tolueno. El intermediario de la fórmula (XVII) se forma a partir de ácido 2- hidroxinicotínico o una sal del mismo en presencia de un agente de sulfonilación, muy preferiblemente un agente que comprende SO3 (idealmente por lo menos 1 equivalentes molar de S03), por ejemplo, utilizando S03 en u • solvente orgánico (por ejemplo, THF, dioxano y heptano) o un solvente aprótico (por ejemplo, nitrobenceno, 1 ,4-dioxano, diclorometano o un ácido mineral como solvente (por ejemplo, ácido sulfúrico) en un ácido carboxílico líquido como solvente (por ejemplo, ácido acético) o THF o heptano. Muy preferiblemente el agente de sulfonilación es oleo (S03 en ácido sulfúrico) tal como aproximadamente 20% a 30% de oleo. Los compuestos de la fórmula (IXB) se formar a través de la reacción de intermediarios de la fórmula general (XB) con compuestos de la fórmula general (VII), como se detalló anteriormente en presencia de un agente de acoplamiento, tal como ?,?'-carbonildiimidazol y un solvente adecuado, tal como acetato de etilo. Los métodos para la preparación de los compuestos de la fórmula general (VII) se describen más adelante. En una modalidad preferida del esquema 1 , X' es un grupo alcoxi -OR3 y así Q' en el compuesto (XIV) representa OR3. preferiblemente, OR3 es un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, muy preferiblemente un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono primario o secundario y especialmente etoxi. Sin embargo, para otros grupos salientes, el método general de esquema 1 podría aplicarse. Esta modalidad preferida del esquema 1 se ilustra en el esquema 2. ESQUEMA 2 (XV) (XIV) (XB> En el esquema 2, el intermediario de la fórmula (XB) se forma a partir de un compuesto de la fórmula (XIV) a través de la remoción del grupo protector P mediante un agente de desprotección, ventajosamente a través de saponificación en presencia de una base de hidróxido tal como hidróxido de sodio, preferiblemente en un solvente apropiado tal como agua y tolueno. El intermediario de la fórmula (XIV) se formar a partir de un compuesto de la fórmula (XV) en presencia de un nucleófilo de alcoxido de 1 a 6 átomos de carbono apropiado (-OR3), (tal como alcoxido primario o secundario), preferiblemente un alcoxido de metal de la fórmula Z'OR3. en donde el metal (?') es como se definió anteriormente para Z' o R, tal como etóxido de sodio, de preferencia en un solvente apropiado tal como tolueno o R3OH en donde R3OH es como se definió anteriormente y de preferencia es etoxi. D es los compuestos de las fórmulas (XV) y (XVI) es Cl o Br, muy preferiblemente D es Cl. El intermediario de la fórmula (XV) se forma a partir del compuesto de la fórmula (XVI) a través de la reacción con piperazina N-substituida, preferiblemente en presencia de una base, tal como trietilamina o un exceso de piperazina N-substituida, preferiblemente en un solvente apropiado tal como tolueno. El intermediario de la fórmula (XVI) se forma a partir de un compuesto de la fórmula (XX) en presencia de un agente de cloración o bromiación como se definió para el mismo paso es el esquema 1 , tal como cloruro o bromuro de tionilo, preferiblemente cloruro o bromuro de tionilo /dimetilformamida. El primero también puede actuar como el solvente, pero muy preferiblemente la reacción se presenta en otro solvente apropiado tal como tolueno. En dicho caso, solamente se pueden requerir de cantidades estequiométricas de cloruro/bromuro de tionilo, de preferencia por lo menos 2 equivalentes molares, muy preferiblemente al menos 5 equivalentes molares. El intermediario de la fórmula (XX) se forma a partir de un compuesto de la fórmula (XVII) en presencia de un agente que formará un grupo protector (P) para el ácido carboxílico (es decir, para formar el grupo- COP) como se definió aquí anteriormente. De preferencia, el agente es un agente de esterificación para formar un éster de ácido carboxílico tal como un éster de ácido carboxílico de 1 a 6 átomos de carbono, el cual será llevado a través del esquema de reacción e hidrolizado bajo condiciones básica a la función de ácido carboxílico del compuesto (XB). Muy preferiblemente el • agente de esterificación es etanol. Se puede utilizar un solvente adicional tal como tolueno, según sea apropiado. El intermediario de la fórmula (XVII) se forma a partir del ácido 2- hidroxinicotínico con un agente de sulfonilación tal como oleo al 30%. Otra vez, es posible realizar la conversión de 4 pasos de (XX) a (XB) en un solo paso telescopiado (como se estableció anteriormente) en el mismo recipiente, sin aislamiento del producto intermediario, utilizando el mismo solvente (de aquí en adelante "el solvente de telescopio"). La lista de solventes descritos con respecto al esquema 1 es aplicable directamente aquí. Muy preferiblemente el solvente es tolueno. Por ejemplo, después de la formación del compuesto (XIV), el exceso de agente de cloración/brotación puede ser azeotropado a la temperatura del azeótropo de dicho agente y el solvente de telescopeo. Después de la formación del compuesto (XV), la sales HBr/HCI (es decir, HD) las cuales se forman, pueden ser lavadas (en forma acuosa) o filtradas del recipiente de reacción , y el resto del solvente acuoso (si es aplicable) es azeotropado con algo del solvente de telescopeo. En la formación del compuesto (XIV), si el alcoxido utilizado para introducir OR3 se disuelve en solvente (tal como etanol) entonces este solvente otra vez puede ser azeotropado con algo del solvente de telescopeo. Si se utiliza alcoxido sólido, entonces este último paso de azeótropo no es requerido. Muy preferiblemente el solvente de telescopeo para cualquiera de los pasos telescopeados del esquema 2 es tolueno. Se apreciará que se pueden formar sales de los compuestos de lo esquemas 1 y 2 de acuerdo con la invención convirtiendo el compuesto relevante a una sal del mismo (ya sea in situ o como un paso separado). También se puede formar una sal de ácido del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención. 1 .4. Claramente, para ciertos compuestos de la fórmula (I), en donde VR3 es OR3, explotando la metodología de ciclización e intercambio de alcoxido descrita en las secciones 1 ,2 y 2.1 de la presente, puede ser particularmente ventajoso generar un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto de la fórmula (IXCa), en donde el grupo 2-alcoxi del substituyente 5-(pir¡din-3-ilo) en el primero es diferente de aquel en el último, directamente en una "reacción de un solo recipiente". Para lograr esto se debe utilizar un alcohol alternativo (R3OH) en donde la cadena alquilo del grupo -R3 del alcohol es diferente de aquella del grupo -R3a en el compuesto de partida de la fórmula general (IXCa). Cuando el alcohol, el cual va a proporcionar el grupo 2-alcoxi alternativo (-OR3) es escaso o costoso para se empleado como el solvente de reacción, entonces será necesario utilizar una alternativa adecuada tal como 1 ,4-dioxano como solvente de reacción con el alcohol requerido (R3aOH) presente en una cantidad suficiente para efectuar la conversión deseada, típicamente de 1 a 2 equivalentes molares. (IXCa) son como se definieron aquí anteriormente. Cuando el compuesto es de la fórmula (le) o Id) se puede lograr la síntesis a través de la siguiente ruta general: RUTAD la cual involucra los siguientes pasos: (xxi) la desprotección del grupo sililo-protector (PG) utilizando metodología estándar (ver, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, por Greene y Wutz, Wiley-Interscience, 1991 ), seguido por la conversión del alcohol a un grupo saliente adecuado L, (por ejemplo, mesilato o cloro), utilizando metodología estándar. (xxii) la reacción de la diamina (XXXI) ya sea con el aldehido (XXXII) (es decir cuando J es H) o con un ácido o derivado de ácido (es decir, cuando J es OH o ORalq). El grupo protector (PG) sobre O es un grupo convencional como se describe en los libros de textos estándares presentados anteriormente y las condiciones adecuadas se describen en la patente de Europea No. 1092718. Preferiblemente el grupo protector es un derivado de sililo (por ejemplo, t-Bu(Me)2Si). La diamina (XXXI)puede ser preparada como se describen en la patente Europea 1092718 o patentes de E.U.A. Nos. 3819631 y 4039544. Similarmente, el aldehido, el ácido o el derivado de ácido (XXXII) también puede ser preparado como se describe en la patente Europea 1092718. La síntesis de los compuestos de la fórmula (Ib) se puede lograr a partir del compuesto de la fórmula(Vllb) a través de la siguiente ruta general: RUTA E (XXXX) En el esquema antenor, L es un grupo saliente adecuado (por ejemplo, cloro, mesilato) y Z es un grupo que fácilmente puede ser convertido a L, por ejemplo, O-PG como se hizo anteriormente. La síntesis de los pirazoles requeridos es como se describe en la patente Europea 0995751. El compuesto (XXXX) después se hace reaccionar con (XA), (XB) o (XC) en una forma análoga de (VII) con (XA), (XB), o (XC) como se describió anteriormente. El producto acoplado después es ciclizado en una forma análoga como la que se describió en la Sección 1 anterior, seguido por una reacción adicional de acuerdo con el paso (viii) en la Ruta D para producir el compuesto de la fórmula (Ib). 2. En un procedimiento generalmente más aplicable, se pueden preparar los compuesto de la fórmula (I), a partir de compuestos "alternativos" de la fórmula general (I), en donde dicho procedimiento puede comprender ya sea la interconversión de diferentes grupos-OR3 la interconversión de los grupos X y -OR3 o la interconversión de los grupos -OR3 y -NR3R5, en donde X, R3 y R5 son como se definieron anteriormente. 2.1 Como se mencionó anteriormente, se pueden interconvertir ciertos compuestos de las fórmulas (I), induciendo el intercambio o desplazamiento de alcóxido en la posición 2 del substituyente 5-(piridin-3-ilo). Esto puede lograrse, a través del tratamiento alcohol apropiado (de la fórmula R3aOH) en donde el grupo alquilo R3a es como se definió anteriormente y es diferente del grupo R3 en el material de partida I, con una sal de metal alcalino de un alcohol o amina o carbonato estéricamente impedido con el fin de generar el anión de alcóxido requerido que después reacciona con el substrato. Típicamente, en un procedimiento de dos pasos, una mezcla de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 de preferencia de 5 a 8, y especialmente de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 equivalentes moleculares de bis(trimetilsilil)amida de potasio y el alcohol requerido (de la fórmula Ra3OH) como solvente, es calentada de aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C durante 25 minutos a aproximadamente 1 hora, seguido por la adición del compuesto de la fórmula (I) y el calentamiento de la mezcla de reacción de aproximadamente 100°C a aproximadamente 130°C durante aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas. Alternativamente, en un procedimiento de un paso, el substrato puede ser tratado directamente, en el alcohol requerido como solvente, con 1 .2 a 6, aproximadamente, de preferencia de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 equivalentes molares moleculares de, por ejemplo, bis(trimetilsilil)amida de potasio, t-butóxido de potasio, o carbonato de cesio de aproximadamente 80°C a aproximadamente 130°C. Opcionalmente puede ser incluido un agente de atrapamiento como hidróxido en dichas reacciones de intercambio de alcóxido. 2.2 Alternativamente, ciertos compuestos de la fórmula (I), en donde VR3 pueden ser obtenidos a partir de los compuestos de la fórmula general (XXX): en donde A, etc., son como se definieron previamente, y en donde X' es cualquier cosa distinta a -OR3 a través de la reacción en presencia de -OR3" opcionalmente en presencia de un agente de atropamiento de hidróxido tal como se definió anteriormente. 2.3 En una síntesis alternativa adicional, se pueden generar compuestos de la fórmula (I), en donde VR3 y NR3R5 directamente a partir de un compuesto de la fórmula (I), en donde VR3 = OR3. Cuando VR3 = OR3 el substrato puede ser tratado con un exceso de R3, R5NH, o un sal de adición de ácido adecuada del mismo, en presencia de una exceso de una base no nucleofílica tal como una amina esféricamente impedida o una base inorgánica adecuada en un solvente adecuado. Típicamente, R5, R6NH se utiliza como la base libre con une exceso de aproximadamente 3 veces (sobre le substrato) de b¡s(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS) en dimetilformamida • (DMF) como solvente a aproximadamente 100°C. Alternativamente, se puede utilizar un exceso de R3, R5NH como solvente y la reacción se conduce en presencia de aproximadamente un exceso del 50% de sulfato de cobre (II) a la temperatura de reflujo del medio de reacción. Cuando el substituyente amino deseado en el compuesto de la fórmula (I) es -NR3R5 y cualquiera de R3 o R5 es H, entonces la reacción de intercambio puede ser realizada llevando a reflujo con la amina apropiada, y penta- o hepta-hidrato de sulfato de cobre (II) o sulfato de cobre (II) anhidro o KHDMS en DMF. Típicamente, para intercambiar el grupo OR3 para aminas alternativas de la fórmula NRR3R5, tales como compuestos en donde R3 o R5 se seleccionan de aminas alifáticas o cíclicas, opcionalmente incluyendo oxígeno (por ejemplo, morfolina) entonces la reacción se realiza preferiblemente tratando con la amina apropiada y alrededor de 3 equivalentes de bis(trimetilsilil)amida de potasio en dimetilformamida durante aproximadamente 18 horas a aproximadamente 100°C. 3. En un procedimiento alternativo adicional, se puede preparar un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto de las fórmulas generales (HA) o (IIC) respectivamente: en donde Y' es halógeno, preferiblemente cloro, y en donde A, etc., son como se definieron anteriormente, a través de una reacción con un compuesto adecuado tal como un compuesto 4-metil-, o 4-etil-piperazinllo como se describió para la preparación de los' compuestos de la fórmula (XA) y (XB) a partir de los compuestos de la fórmula (VIIA) y (VIIB) respectivamente. Alternativamente, un compuesto de la fórmula (I), (la) o (Ib) puede ser preparado a partir de un compuesto de la fórmula (IIB): en donde A, V, W, X, X', Y, n, m, y R1 a R17 son como se definieron previamente aquí para los compuesto de la fórmula (I) a través de la reacción con un compuesto adecuado tal como el compuesto 4- metil o 4-etil piperazinil seguido por una reacción de desplazamiento opcional en presencia de un agente de atrapamiento de hidróxido y -OR3" como se detalló anteriormente para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) a partir del compuesto (IXB) o (XXX). 3.1 Un compuesto de la fórmula (NA) o (IIB) o (IIC) puede ser preparado a partir de un compuesto de la fórmula general (IVA) o (IVB) o (IVC) respectivamente: en donde R , etc., son como se definieron previamente aquí, a través de la aplicación de métodos conocidos para convertir amino a S02Y. Tales reacciones se describieron previamente para la preparación de compuestos de la fórmula general (VIIIA) y (VIIIB) a partir de compuesto de la fórmula (XIA) y (XIB) respectivamente. Un compuesto de la fórmula (IVA) o (IVB) o (IVC) puede ser preparado a través de la ciclización de un compuesto de la fórmula (VA) o (VB) o (VC) respectivamente: en donde R , etc., son como se definieron previamente aquí, y en donde la condiciones de ciclización son análogos a aquellos previamente descritos para la ciclización de los compuesto de la fórmula (IXA), (IXB) o (IXC). Un compuesto de la fórmula (VA) o (VB) o (VC) puede ser preparado a través de la reducción de un compuesto de la fórmula (VIA) o (VIB) o (VIC) respectivamente: en donde R1, etc., es como se definió previamente para compuestos de la fórmula general (VA), (VB) o (VC), a través de procedimientos de catálisis convencionales o hidrogenación de transferencia catalítica como se detalló previamente para la preparación de compuesto de la fórmula general (XIA) o (XIB) a partir de compuestos de la fórmula general (XIIA) o (XIIB) respectivamente. Un compuesto de la fórmula (VIA), (VIB) o (VIC) puede ser preparado a través de la reacción de un compuesto de la fórmula (VII) como se definió previamente aquí con un compuesto de la fórmula (XIIA) o(XIIB) o (XIIC) respectivamente: (XIIA) (XIIB) (XIIC) en donde R3, R5, X y X' son como se definieron previamente para compuestos de la fórmula general (VIA) o (VIB) o (VIC). Otra vez, como se detalló previamente una estrategia grupo de amina-protector convencional es preferida (XIIA) en donde NR3R5 es un grupo amino primario o secundario. La reacción de acoplamiento es análoga a las reacciones (VII) con los compuestos de la fórmula general (XA) o (XB) o (XC) ya descritos aquí. 3.2 Un compuesto de la fórmula (NA) o (IIB) o (IIC) puede ser preparado a partir de un compuesto de la fórmula (IVA) o (IVB) o (IVC) respectivamente como se describió anteriormente aquí en donde dicho compuesto de la fórmula general (IVA) o (IVB) o (IVC) puede ser preparado a través de la ciclización directa de un compuesto de la fórmula (VIA) o (VIB) o VI C), respectivamente, en donde R1 , etc., son como se definieron previamente aquí en donde las condiciones para dicha ciclización son análogas a las previamente descritas • para la ciclización de los compuesto de la fórmula general (IXA) o(IXB) o (IXC) y en donde dicha ciclización seguida por la reducción de los compuestos intermediarios resultantes de acuerdo con los métodos previamente detallados aquí para proporcionar los compuesto de la fórmula general (IVA) o (IVB) o (IVC) a partir de los compuesto de la fórmula general (VA) o (VB) o (VC). Los compuestos de la fórmula general (XI IC) en donde X es Cl pueden ser preparados a partir de ácido 2-hidroxi nicotínico a través de nitración seguido por esterificación y después clorinación del ácido nicotínico- protegido adecuado y la subsecuente hidrólisis del éster. Los compuestos de la fórmula general (XI I IC) (es decir, compuestos de la fórmula general (XII IB en donde X es -OR3) pueden ser preparados a través de métodos análogos con los métodos detallados previamente aquí. Los compuestos pirazol y de ácido carboxílico intermediarios descritos anteriormente, cuando ni están comercialmente disponibles ni subsecuentes se describen pueden ser obtenidos ya sea a través de analogía con los procedimientos descritos en la sección de preparaciones o a través de procedimientos sintéticos convencionales de acuerdo con libros de texto estándares sobre química orgánica o literatura anterior, a partir de materiales de partida fácilmente accesibles utilizando reactivos y condiciones de reacción apropiadas. Además, los expertos en la técnica estarán concientes de las variaciones de, y alternativas para, aquellos procedimientos descritos más adelante en la secciones de ejemplos y preparaciones las cuales permiten que se obtengan los compuestos definidos por las fórmulas (I), (IA), o (IB). Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I), las cuales contienen un centro básico, también pueden ser preparadas en una forma convencional. A manera de ilustración, se pueden formar sales de adición de ácido de los compuesto de la fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I) con una cantidad equimolar o en exceso del ácido apropiado, ya sea neto o en un solvente adecuado. La sal después puede ser precipitada fuera de solución y aislada a través de filtración, o el solvente de la reacción puede ser separado a través de medios convencionales tales como evaporación bajo vacío. En WO 99/54333 se describen sales típicas que pueden ser usadas en los esquemas 1 y 2. Ejemplos de las sales del compuesto (I) son p-toluensulfonato, bencensulfonato, alcanforsulfonato y etansulfonato, respectivamente. Los compuestos preferidos de la fórmula (la) en donde AR4 es SC>2Het1, puede ser preparados a través de ciclización de un compuesto correspondiente de la fórmula IXA. La reacción típicamente se realiza en un recipiente sellado en presencia de bis(trimetilsilil)acetamida o hexametildisilazida de potasio con un solvente adecuado (por ejemplo, un alcohol), opcionalmente con un equivalente de acetato de etilo. El alcohol se selecciona de manera que el grupo alquilo corresponde al grupo R3, por ejemplo se utiliza etanol cuando R3 • es etilo. La transalquilación puede ser efectuada utilizando un alcohol alternativo como el solvente. Asimismo, los compuestos preferidos de la fórmula IXA en donde AR4 es SC^Het1 pueden ser preparados a través de la reacción de un compuesto correspondiente de las fórmulas XA, XB o XC con una compuesto de la fórmula VII. Los compuestos preferidos de la fórmula XA, XB o XC pueden ser formados como se describió previamente. También se pueden preparar compuestos de la fórmula la a través de la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula laLG: en donde L1 representa un grupo saliente adecuado (por ejemplo, halógeno), y R1, etc., son como se definieron aquí anteriormente, con un compuesto de la fórmula Het1-H, siempre que átomo 1-N de la piperazina esté unido al átomo H. Se pueden formar compuesto de la fórmula laLG utilizando metodología sintética descrita en la solicitud de patente Europea publicada 1092719. Los compuestos descritos anteriormente y sus derivados, cuando no están comercialmente disponibles o subsecuentemente no se describen, pueden ser obtenidos ya sea a través de analogía con los procedimientos descritos anteriormente, o a través de procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con técnicas estándares a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando reactivos y condiciones de reacción apropiadas. Se pueden introducir substituyentes sobre los grupos fenilo y Het en los compuestos anteriormente mencionados, pueden ser removidos e interconvertidos, utilizando técnicas que son bien conocidas por aquellos expertos en el campo. Por ejemplo, los compuesto de la fórmula (I), como se describió anteriormente en donde ya sea R1 o R2 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido por un grupo alquilfenilo, pueden ser preparados a través de alquilación de un compuesto correspondiente de la fórmula I, en donde R1 o R2 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido por un grupo fenilo. La reacción puede ser realizada utilizando métodos que son bien conocidos por aquellos expertos en el campo. El experto en la técnica también apreciará que varias interconversiones de grupos substituyentes funcionales estándares y transformaciones dentro de ciertos compuestos de la fórmula I proporcionarán otros compuesto de la fórmula I; por ejemplo, para los compuesto de la fórmula I, en donde R3 representa alquilo, el intercambio de alcóxido en la posición 2 del substituyente piridin-3-ilo. Además, ciertos compuesto de la fórmula I, por ejemplo, aquellos en donde Het representa un grupo 4-R6-1-piperazinilo, en donde R6 no representa H, pueden ser preparados directamente a partir de los análogos de piperazina correspondientes, en donde R6 representa H, utilizando procedimientos estándares (por ejemplo, alquilación). Los compuestos de la invención pueden ser aislados de sus mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica, en el curso de la realización de los procedimientos descritos anteriormente, que los grupos funcionales de compuestos intermediarios puede ser necesario protegerlos a través de grupos protectores. Los grupos funcionales, los cuales es deseable proteger, incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo y diarilalquilsililo (por ejemplo, ter-butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo o trimetilsililo), grupos tetrahidropiranilo y alquicarbonilo (por ejemplo, metil- y etilcarbonilo). Los grupos protectores adecuados para amino incluyen terbutiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los grupos protectores para el ácido carboxílico incluyen ásteres alquílicos de 1 a 6 átomos de carbono o bencílicos.
La protección y desprotección de los grupos funcionales puede presentarse antes o después de cualquiera de los pasos de reacción descritos aquí anteriormente. Los grupos protectores pueden ser removidos de acuerdo con técnicas que son bien conocidas por aquellos expertos en el campo. El uso de grupos protectores totalmente se describe en ' "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por JWF McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a. edición, TW Greene & PGM Wutz, Wiley-lnterscience (1991 ). Los expertos en la técnica también apreciarán que, con el fin de obtener los compuesto de la fórmula I en una alternativa y , en algunas ocasiones, en una forma más conveniente, los pasos del procedimiento individual mencionados aquí anteriormente pueden ser realizados en un orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden ser realizadas a una diferente etapa en toda la ruta (es decir, se pueden agregar substituyentes a y/o realizarse transformaciones químicas en diferentes intermediarios para aquellos mencionados anteriormente junto con una reacción particular). Esto dependerá entre otros factores tales como la naturaleza de otros grupos funcionales presentes en un substrato particular, la disponibilidad de intermediarios clave la estrategia del grupo protector (si hay alguno) que será adoptada. Claramente, el tipo de química involucrada influenciará en la elección del reactivo que se utilizará en los pasos sintéticos, la necesidad y el tipo de grupos protectores que son empleados y la secuencia para lograr la síntesis. Se pueden preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la fórmula I que contiene un centro básico, en una forma convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre puede ser tratada con el ácido apropiado ya sea neta o en un solvente adecuado, y la sal resultante después puede ser aislada ya sea a • través de filtración o a través de evaporación bajo vació del solvente de reacción. Se pueden obtener sales de adición de base farmacéuticamente aceptables en una forma análoga, tratando una solución de un compuesto de la fórmula I con la base apropiada. Ambos tipos de sal pueden ser formados o interconvertidos utilizando técnicas de resina de intercambio de iones. Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de materiales de partida novedosos utilizando los métodos precedentes son reactivos convencionales y apropiados y condiciones de reacción para su rendimiento y preparación así como procedimientos para aislar los productos deseados serán bien conocidos por aquellos expertos en la técnica con referencia a la literatura precedente y los ejemplos y preparaciones de la misma. Las síntesis de los compuestos de la invención y de los intermediarios para utilizarse en las mismas se ilustran por los siguientes ejemplos y preparaciones. Un número de los compuestos incluidos en la sección de preparaciones son compuestos de la fórmula (I), (IA), o (IB) y de esta manera son ejemplos de compuestos de acuerdo con la presente invención. Se registraron los espectros de resonancia magnética nuclear H (NMR) utilizando ya sea un espectrómetro de Varían Uníty 300 o Varían Inova 400 y fueron en todos los casos consistentes con las estructuras propuestas. Se proporcionan desplazamientos químicos característicos ( ) en partes por millón corriente abajo a partir de tetrametilsilano utilizando abreviaturas convencionales para la designación de picos mayores: por ejemplo, s, banda individual; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, bandas múltiples, br, amplio. Se registraron espectros de masas (m/z) utilizando un espectrómetro de masas de Fisons Instruments Trio en el modo de ionización de termoaspersión. Temperatura ambiente significa de 20 a 25°C. WSCDI = clorhidrato de 1 -(e-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida DCC = N, N'-dicicIohexilcarbodiimda HOAT = 1 -h¡drox¡-5-azabenzotriazol HOBT = hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol PyBOP® = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio PyBrOP = hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio Reactivo de Mukaiyama = yoduro de 2-cloro-1 -metilpiridinio KHMDS = bis(trimetilsilil)amida de potasio Base de Hündig = N-etildiisopropilamina Et3N = trietilamina N M = N-metilmorfolina Boc = ter-butoxicarbonilo CBz = benciloxicarbonilo (Boc)20 = dicarbonato de di-ter-butilo MeOH = metanol EtOH = etanol ' EtOAc = acetato de etilo THF = tetrahidrofurano DCM = diclorometano TFA = ácido trifluoroacético PREPARACIONES PREPARACION 1 5,6-Dihidro-4H-pirroloH .2-clH ,2,31oxadiazol-7-io-3-olato Se suspendió N-Nitroprolina (17.0 g, 1 18 mmoles) en 400 éter y se enfrió en hielo. Después se agregó gota a gota durante 30 minutos anhídrido trifluoroacético (16.5 mi, 120 mmoles) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se agitaba durante 16 horas. La mezcla se evaporó al vacío en un aceite y se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice usando un eluyente de acetato de etilo para dar el compuesto del título, 9,8 g. 1Hnmr (CDCI3, 400 Hz) : 2.75 (2H, m), 2.90 (2H, t), 4.40 (2H, t) LR S: m/z 127 (MH)+ PREPARACION 2 (5R) 5-Metil-4,5,6,7-tetrahidrori ,2,31oxad¡azolof3,4-a1pir¡din-8-io-3-olato Se agregaron 6 mi de ácido clorhídrico concentrado a una suspensión de ácido (2R,4R)-4-metil-2-piperidincarboxílico (Biochem. Biophys. Res. Rommun. 1981 ; 101 (2); 440) (10 g, 7.03 mmoles), en 30 mi de agua y esta solución se enfrió a -5°C. Después se agregó una solución de nitrito de sodio (5.3 g, 7.7 mmoles), en 20 mi de agua, y esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extrajo con diclorometano, dos veces, y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida para dar un sólido blanco. Se agregó anhídrido trífluoroacético (1 1 mi, 7.7 mmoles) a una solución enfriada (-3°C) del producto intermediario en 200 mí de éter y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando acetato de etilo como el eluyente. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido cristalino café, 7.1 g. 1 Hnmr (CDCI3, 300MHz) d: 1 .19 (3H, d), 1.65-1 .82 (1 H, m), 2.00-2.24 (3H, m), 2.82 (1 H, m), 4.20 (1 H, m), 4.44 (1 H, m). LRMS m/z : 172.1 (MNH4)+ PREPARACION 3 5,6-Dihidro-4H-pirrolo[1 ,2-n1pirazol-2-carboxilato de etilo Una mezcla del producto de la preparación 1 (9.8 g, 78 mmoles) en propiolato de etilo (24 mi, 236 mmoles) se calentó bajo reflujo en 150 mi de xileno durante 8 horas. La mezcla de reacción enfriada se evaporó a un aceite, disuelto en acetato de etilo y se lavó con una solución de carbonato de sodio. La capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío a un aceite, 13 g. Esto se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando acetal de etilo como el eluyente para proporcionar 9 g de una mezcla de regioisómeros C-1 y C-2. Los regioisómeros después se separaron a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando un eluyente de éter para proporcionar 4.1 g del regioisómero C-1 deseado. 1Hnmr (CDCI3, 400MHz) d: 1 .40 (3H, t), 2.63 (2H, m), 2.92 (2H, t), 4.18 (2H, t), 4.38 (2 H, q), 6.55 (1 H, s) PREPARACION 4 4,5,6J-tetrahidropirazoloM ,5-a1piridin-2-carboxilato de etilo Una mezcla de 4,5,6,7-tetrahidro[1 ,2,3]oxadiazolo[3,4-a]piridin-8-io-3-oleato (Heterocycles; 1990; 31 ; 481 ), (13.0 g, 93 mmoles) y propioiato de etilo (28.5 ml, 278 mmoles) en 250 ml de xileno se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla enfriada se evaporó bajo presión reducida. El aceite residual se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando éter como el diluyente, para proporcionar el compuesto del título como un aceite, 5.82 g. 1Hnmr (CDCI3, 400MHz) d: 1.39 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.82 (2H, t), 4.20 (2H, t), 4.39 (2H, q), 6.55 (1 H, s). LRMS m/z : 195.2 (MHf PREPARACION 5 (5R) 5-Metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolori ,5-a1piridin-2-carboxilato de etilo Una mezcla del compuesto de la preparación 1 (7.0 g, 46.0 mmoles) y propiolato de etilo (13.5 g, 140 mmoles) en 100 mi de xileno se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla fría se evaporó para presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice, utilizando éter como eluyente. El producto se volvió a pasar a la columnas sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elusión de acetato de etilo:diclorometano (0: 100 a 50:50) para dar un aceite café. Este se recristalizó a partir de éter diisopropílico para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido, 2.0 g. 1Hnmr (CDCI3, 300MHz) d: 1 .14 (3H, d), 1.38 (3H, t), 1 .75 (1 H, m), 2.01 (2H, m), 2.38 (1 H, m), 2.95 (1 H, m), 4.12 (1 H, m), 4.38 (3 H, m), 6.50 (1 H, s).
PREPARACION 6 1 -(5-Etoxi-5-oxopentil)-1 H-pirazol-3,5-dicarboxilato de etilo Se disolvió 3,5-pirazoldicarboxilato de dietilo (50 g, 0.236 mmoles) en 500 de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó carbonato de potasio (33 g, 0.236 mmoles) seguido por 5-bromovalerato de etilo (37.7 mi, 0.235 mmoles) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. El solvente se removió al vacío dejando un aceite transparente el cual se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa además se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 75 g del producto del título. 1Hnmr (CDCI3, 300MHz) d: 1 .25 (3H, t), 1.40 (6H, m), 1 .65 (2H; m), 1 .90 (2H, m), 2.35 (2H, t), 4.10 (2H, q), 4.35 (4H, m), 4.65 (2H, t), 7.35 (1 H, s) LRMS : m/z 341 (MH)+ PREPARACION 7 1 -(4-Etoxi-4-oxobutil)-1 H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietilo El compuesto del título se obtuvo como un sólido (cuantitativamente), a partir de 3,5-dicarboxilato y 4-bromohidrato de etilo, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 6. 1Hnmr (CDCI3, 300MHz) d: 1 .22 (3H, t), 1.39 (6H, m), 2.20 (2H, m), 2.32 (2H, m), 4.12 (2H, q), 4.34-4.46 (4H, m), 4.72 (2H, t), 7.34 (1 H, s).
PREPARACION 8 Metansulfonato de 2-r(ter-butoxicarbonil)amino1etilo Se agregó trietilamina (27.0 mi, 194 mmoles) a una solución de carbonato de ter-buttl-2-h id roxietilo (25.0 g, 155 mmoles) en 500 mi de diclorometano, y la solución se enfrió en un baño de hielo. Se agregó gota a gota cloruro de metansufonilo (14. 4 mi, 186 mmoles) durante 15 minutos, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavo con una 500 mi de una solución de bicarbonato de sodio saturado, se evaporó bajo presión reducida y se volvió a disolver en acetato de etilo. La solución se «M Í»M*<CHI' ->I w»»-<¾liiai|rfii>itf»i -i i JÉ lavó otra vez con una solución de bicarbonato de sodio al 3% (300 mi), después en 300 mi de salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite, 38.2 g. 1Hnmr (CDCI3, 300 MHz) : 1 .44 (9H, s), 3.02 (3H,s), 3.46 (2H, m), 4.28 (2H, t), 4.90 (1 H, s).
PREPARACION 9 Ácido 4-nitro-1 H- pirazol-3,5-dicarboxílico Se agregaron gota a gota durante 45 minutos 105 mi de ácido sulfúrico ahumado enfriado con hielo, para mantener la temperatura interna por debajo de 20°C. Una vez que la adición se completó, la mezcla se calentó a 40°C, se agregó en porciones de ácido pirazol-3,5-dicarboxíl¡co (125 g, 0.80 mmoles) durante 75 minutos, con el fin de mantener la temperatura de reacción por debajo de 50°C y la reacción después sea agito a 60°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se vació sobre 1 kg de hielo y agregó cuidadosamente hidróxido de potasio en hojuelas con agitación, hasta que el pH de la solución fue de 2. El precipitado resultante se filtró, se tituló con 500 mi de agua en ebullición, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, 123 g.
Pf 325-327°C.
PREPARACION 10 Ester dimetílico de ácido 4-Nitro-1 H- pirazol-3,5-dicarboxílico Se agregó gota a gota cloruro de tionilo (290 mi, 3.98 mmoles) durante 2 horas, a una suspensión enfriada con hielo del compuesto de la preparación 9 (123 g, 0,61 mmoles) en120 mi de metanol seco, y la reacción se agitó bajo reflujo durante 48 horas. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida, se dividió entre 500 mi de agua y 500 mi de diclorometano y se filtro. Las fases se separaron, se extrajo la capa acuosa 4 veces con 250 mi de diclorometano, las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 74.6 g. 1Hnmr (CDCI3, 300MHz) d: 4.00 (6H, s). LRMS : m/z 247 (MNH4)+ Anal. Se encontró: C, 36.39; H, 2.98; N, 18.15. C7H7N3O6 requiere C, 36.69; H, 3.08; H, 18.34%.
PREPARACION 11 W2-r(Ter-butoxicarbonil)aminoletil -nitro-1H-pirazol-3.5-dicarboxilato de dimetilo Una solución del mesilato de la preparación 8 (36 g, 0.15 mmoles) en 100 mi de acetonitrilo se agregó a una mezcla del pirazol de la preparación 10 (32. 8 g, 0.143 mmoles) y carbonato de potasio (24,8 g, 0.18 mmoles) en 150 mi de acetonitrilo y 250 mi de ?,?-dimetilformamida, y la reacción se agitó a 50°C durante 3 días. La mezcla se diluyó con 700 mi de acetato de etilo, y esta mezcla se lavó consecutivamente con una solución de 700 mi de bicarbonato de sodio y tres veces con 700 mi de agua. La capa orgánica se seco (Na2S04) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un aceite. 17.5 g. 1Hnmr (CDCI3, 300 MHz) : 1.39 (9H, s), 3.62 (2H, m), 3.94 (6H, s), 4.71 (3H, m).
PREPARACION 12 4-Oxo-41516,7-tetrahidropirazolof 1 ,5-a1piridin-2.5-dicarboxilato de dietilo El pirazol de la preparación 7 (67.9 g, 0.208 mmoles) se azeotropó con tolueno dos veces y después se volvió a disolver en 600 mi de tolueno. Se agregó ter-butóxido de potasio (25.0 g, 0.223 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, y después se calentó bajo reflujo durante 1 .5 horas. La solución se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente y después se diluyó con ácido clorhídrico (2M, 120 mi) y 100 mi de acetato de etilo. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo, 65 g. Hnmr (CDCI3, 300 MHz) : 1 .30-1.42 (6H, m), 2.90 (2H, t), 4.24-4.48 (6H, m), 7.15 (1 H, s), 12.01 (1 H, s). 'si A i i tilri fi i--hi-ti r ·«··. '¦htí fiHT-i- iraiiW itirrtftff' iHiili)MÍÉtlÍ ta¾i PREPARACION 13 4-Oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazolo-4H-pirazolof1 ,5-a1azeptn-2,5- dicarboxilato de dietilo Se obtuvo el compuesto. del título como un aceite color naranja, en un 93% de rendimiento, a partir del pirazol de la preparación 6, siguiendo el procedimiento de la preparación 12. 1Hnmr (CDCI3, 400MHz) d: 1 .28 (3H, t), 1 .98 (2H, m), 2.16 (2H, ?t,), 2,32 (2H , t), 4.33 (2H , q), 4.60 (2H , t), 7.31 ( 1 H , s). LRMS : m/z 223 (MH)+ PREPARACION 14 3-Nitro-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolori ,5-a1pirazin-2,5-dicarboxilato de metilo Se agregaron 75 mi de ácido trifluoroacético a la solución del pirazol de la preparación 1 1 (17.5 g, 47.0 mmoles) en 75 mi de diclorometano, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se evaporó bajo presión reducida, y el aceite residual se tituló bien con éter para dar una goma blanca. Esta se disolvió en 200 mi de metanol, y se agregó trietilamina (26 mi, 192 mmoles), mientras se agitaba vigorosamente la mezcla. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, el precipitado se filtró, se lavó con metanol y se secó para dar el compuesto del título, 6.5 g. 1Hnmr (CDCI3> 300 MHz) : 3.68(2H, m), 3.83 (3H, s), 4.43 (2H, t), 8.78 (1 H, s). PREPARACION 15 S-Etil-S-nitro^-oxo-A^e -tetrah!dropirazolor ,5-aTpirazin-2-carboxilato de metilo Se agregó hidruro de sodio (550 mg, 60% de dispersión en aceite mineral, 13. 75 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 14 (3.0 g, 12. 5 mmoles) en 30 mi de ?,?-dimetilformamida, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó yoduro de etilo (1 .2 mi, 15.0 mmoles) y la reacción se agitó una hora más. La mezcla de reacción se vació en una solución de bicarbonato de sodio acuoso al 2% (1 10 mi) y se extrajo con 100 mi de éter y 70 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se seco (Na2S04), y se evaporaron bajo presión reducida. El sólido residual amarillo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 2.09 g. 1Hnmr (CDCI3, 300 MHz) : 1.24(3H, t), 3.61 (2H, q), 3.83 (2H, t), 3.96 (3H, s), 4.50 (2H, t). PREPARACION 16 Ácido 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolori ,5-alpiridin-2-carboxílico Una mezcla del éster etílico de la preparación 12 (65 g, 0.232 mmoles9 en 150 mi de ácido clorhídrico y 300 mi de agua se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla enfriada se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se azeotropeó dos veces con una mezcla de etanol y tolueno. El producto se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo, 52.3 g, el cual se utilizó sin purificación adicional. 1Hnmr (CDCI3, 300 MHz) : 2.7 (2H, t), 2.66 (2H, t), 4.40 (2H, t), 7.12 (1 H, s). PREPARACION 17 Ácido 4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolof1 ,5-alazepin-2-carboxílico Una mezcla del éster etílico de la preparación 13 (30.9 g, 0.105 mmoles) se calentó bajo reflujo en una mezcla de 200 mi de agua y 100 de ácido clorhídrico concentrado durante 5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla enfriada se evaporó a sequedad y se azeótropo con una mezcla de tolueno y etanol dando 22.6 g del producto, el cual se utilizo sin purificación adicional. LR S: m/z 195.2 (MH)+ PREPARACION 18 4-Oxo-4,5.6.7-tetrahidropirazolori ,5-a1piridin-2-carboxilato de etilo Se agregaron 30 mi de ácido sulfúrico concentrado lentamente a una solución del ácido crudo de la preparación 16 (52.3 g) en 400 mi de etanol, y la solución se agitó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla enfriada se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite, el cual se vació en hielo y se neutralizó con una solución de bicarbonato de sodio. Esta solución acuosas se extrajo con 3 veces con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se seco (Na2S04), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El sólido residual se tituló con 100 mi de éter, se filtró y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 33.5 g. 1Hnmr (CDCI3, 300 MHz) : 1.40 (3H, t), 2.40 (2H, m), 2.74 (2H, m), 4.45 (4H, m), 7.38 (1 H, s).
PREPARACION 19 •l-Oxo-4.5,6,7-tetrahidro-4H-pirazoioH ,5-aTazepin-2-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 77%, a partir de ácido de la preparación 17, siguiendo un método similar al descrito en la preparación 18, excepto que, el producto se aisló después de la cromatografía de columna sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo.pentano (75:25) como eluyente.
Hnmr (CDCI3, 300MHz) d: 1 .40 (3H, t), 2.00 (2H, m), 2.15 (2H, m), 2.80 (2H, m), 4.40 (2H, q), 4.60 (2H, m), 7.30 (1 H, s) LRMS : m/z 223 (MH)+ PREPARACION 20 4- etilen-4,5,6,7-tetrahidropirazolof1 ,5-alpiridin-2-carboxilato de etilo Se agregó ter-butóxido de potasio (9.0 g, 0.08 mmoles) a una 3j.,,;o;is;ón de bromuro de meti!trifon!!icsfonio (30.0 g, 0.084 moles) en 500 mi de tolueno y la solución se agitó durante 10 minutos. La suspensión se calentó moderadamente durante 5 minutos y se después se le aplicó sonido durante 10 minutos antes de enfriar en un baño de hielo. La cetona de la preparación 19 (15.6 G, 0.072 moles) se agregó y la suspensión café resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 300 mi de agua y la mezcla se extrajo con 200 mi de acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua, se seco (Na2S04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El aceite residual café se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elusión de acetato de etilo:hexano (40:60 a 60:40) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro, 6.8 g- 1Hnmr (CDCI3, 400MHz) d: 1 .39 (3H, t), 2.10 (2H, m), 2.58 (2H, m), 4.25 (2H, m), 4.40 (2H, q), 5.07 (1 H, s), 5.50 (1 H, s), 6.96 (1 H, s). LRMS : m/z 413 (2MH)+ PREPARACION 21 4-Metilen-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolof1 ,5-a1azepin-2-carboxilato de etilo So obtuvo e! compuesto de! titulo come un aceite transparente en un rendimiento del 60%, a partir de la cetona de la preparación 19, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 20. 1Hnmr (CDCI3, 400MHz) d: 1 .39 (3H, t), 1.92 (4H, m), 2.45 (2H, m), 4.35 (2H, m), 4.39 (2H, q), 5.20 (1 H, d), 5.28 (1 H, d), 6.76 (1 H, s). LRMS m/z : 221 (MH)+ Preparación 22 4-Metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolof1 ,5-a1pir¡din-2-carboxilato de etilo Una mezcla del alqueno de la preparación 20 (6.8 g, 16.5 mmoles) y paladio sobre carbono al 10% (1 .80 g) en 200 mi de etanol se hidrogenó a 4.218 kg/cm2 y a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®, lavando la almohadilla de filtro muy bien con etanol, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 6.2 g. 1Hnmr (CDC!¿, 300MHz) 1 .30 (3H, t), 1 .38 (3H, t), 1 .92-2.20 (4H, m), 2.92 (1 H, m), 4.08 (1 H, m), 4.25-4.42 (3H, m), 6.60 (1 H, s). LRMS : m/z 209.3 (MH)+ PREPARACION 23 4-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazoloH ,5-a1azepin-2-carboxilato de etilo 1 El compuesto del título se obtuvo como un aceite en un rendimiento cuantitativo, a partir del alqueno de la preparación 21 , siguiendo el procedimiento de la preparación 22. 1Hnmr (CDCI3, 400MHz) d: 1 .38 (6H, m), 1.58 (2H, m), 1.70 (1 H, m), 1.83 (1 H, m), 1.95 (1 H, m), 2.07 (1 H, m), 2.80 (1 H, m), 4.10 (1 H, dd), 4.29 (2H, q), 4.60 ( H, dd), 6.58 (1 H, s). LRMS : m/z 223 (MH)+ PREPARACION 24 4-Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolori ,5-a1azepin-2-carboxilato de etilo Se agregó borohidmro de sodio (285 mg, 7.44 mmoles) a la cetona de la preparación 19 (1.5 g, 6.76 mmoles) en 75 mi de etanol a 0°C y la mezcla se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre acetato de etilo y una solución de carbonato ácido de sodio saturado. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Mg04), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite transparente, 1 .48 g. LRMS: m/z 225.2 (MH)+ PREPARACION 25 7,8-Dihidro-6H-pirazoloH ,5-a1azepin-2-carboxilato de etilo Se agregó ácido p-toluensulfónico (200 mg, 1 .05 mmoles) al alcohol de la preparación 24 (1 .48 g, 6.6 mmoles) en 50 mi de tolueno y la T>f^! ? -"1 r^!(in A bsjo reflu'0 ' ! ^nto ? h ras. Se agregó una soluoon de carbonato ácido de sodio saturado y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las soluciones orgánicas combinadas, se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título crudo como un aceite amarillo, 1.4 g. 1Hnmr (CDCI3. 400MHz) d: 1 .40 (3H, t), 2.10 (2H, m), 2.55 (2H, m), 4.40 (2H, q), 4.45 (2H, m), 5.95 (1 H, m), 6.25 (1 H, d), 6.65 (1 H, s) LRMS : m/z 207 (MH)+ PREPARACION 26 5.6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolof 1 ,5-a1azepin-2-carboxilato de etilo Una mezcla del alqueno de la preparación 25 (1 .4 g) y 200 mg de paladio sobre carbono al 10% en 50 mi de etanol se hidrogenaron durante 17 horas a 4.218 kg/cm2 y a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel® y el catalizador se lavó vigorosamente con metanol.
El filtrado se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del -, , ?^ /»oni.-> un aceite transparente. 1 "* 1Hnmr (CDCI3, 300MHz) d: 1 .40 (3H, t), 1 .70 (2H, m), 1 .80 (4H, m), 2.75 (2H, m), 4.35 (4H, m), 6.55 (1 H, s) LRMS : m/z 209.1 (MH)+ PREPARACION 27 Ácido 4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolof1 ,5-alazepin-2-carboxíHco Se agregó hidróxido de sodio (333 mg, 8.33 mmoles) a una solución del éster de la preparación 23 (923 mg, 4.16 mmoles) en 5 mi de agua y 200 mi de dioxano, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La solución se acidificó a un pH de 3, utilizando ácido clorhídrico, y la mezcla se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se secó bajo vacío. El producto se utilizó sin purificación adicional. LRMS: m/z 195 (MH)+.
PREPARACION 28 Ácido 2-nitro-5,6-dihidro-4H-f1 ,2-b1pirazol-2-carboxílico Se agregaron 2N de hidróxido de sodio (18 mi, 36 mmoles) a una solución del éster de la preparación 3 (4.1 g, 22.8 mmoles) en 70 mi de dioxano y la mezcla se agitó a 60°C durante 5 horas. La reacción enfriada se acidificó con 2N de ácido clorhídrico (10 mi) y se evaporó a sequedad al vacío. Se agregaron gota a gota 4 mi de ácido nítrico ahumado a 25 mi de ácido sulfúrico concentrado enfriado con hielo y la mezcla se calentó a 40°C. El ácido intermediario crudo se agregó durante 30 minutos manteniendo la temperatura interna por debajo de 55°C. La mezcla se agitó a 50°C durante 4 horas, se vació en hielo y se agitó durante 64 horas. El precipitado banco después se filtró y se secó para dar 3.3 g del compuesto del título. 1Hnmr (CDCI3, 300 MHz) : 2.70 (2H, m), 3.25 (2H, t), 4.25 (2H, t)- LRMS: m/z 220.1 (MNH4)+.
PREPARACION 29 Ácido 3-nitro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo ? ,5-a1piridin-2-carboxíl¡co Se agregó una solución de hidróxido de sodio (20 mi, 2M, 0.104 moles) a una solución del éster de la preparación 4 (5,8 g, 0.03 moles) en 100 mi de dioxano, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó bajo presión reducida, y se agregó ácido clorhídrico (2M, 21 mi). La mezcla se evaporó bajo presión reducida, el residuo se azeótropo con tolueno y el producto se secó bajo vacío. Se agregaron 5 mi de ácido nítrico ahumado a 30 mi de ácido sulfúrico concentrado enfriado con hielo. La mezcla resultante se calentó a 40°C y el ácido intermediario se agregó en una porción durante una hora para mantener la temperatura interna entre 50 y 60°C. La reacción se agitó a 60°C ¡, .i. durante una hora, seguido por 4 horas a 50°C y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vació en hielo y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del titulo, 4.6 g. 1Hnmr (CDCI3, 300MHz) d: 2.00 (2H, m), 2.15 (2H, m), 3.20 (2H, t), 4.28 (2H, t). LRMS m/z : 229.3 (MNH4)+ PREPARACION 30 Ácido 4-metil-3-nitro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo f1 ^-aTpiridin^-carboxííico El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo pálido, a partir del éster de la preparación 22 en un rendimiento del 74%, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 29. 1Hnmr (CDCI3, 300MHz) d: 1.24 (3H, d), 1.68 (1 H, m), 1 .97 (2H, m), 2.07 (1 H, m), 3.47 (1 H, m), 4.01 (1 H, m), 4.20 (1 H, m).
PREPARACION 31 Ácido (5R)-5-metil-3-nitro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo G1.5-a¾piridin-2- carboxílico El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco en un 0 rendimiento del 83%, a partir del éster de la preparación 5, siguiendo el procedimiento que se describió para la preparación 29. LRMS: m/z 243 (MNH4)+ Preparación 32 5 Ácido 3-nitro-516,718-tetrahidro-4H-pirazolo H ,5-a1azepin-2-carboxtlico Se agregaron pellas de hidróxido de sodio (423 mg, 10.6 mmoles) al éster de la preparación 26 (1 ,1 g, 5.3 mmoles) en una mezcla de 20 mi de dioxano y 5 mi de agua, y la reacción se agitó a temperatura É Üli ., s,i ._>_£_£ . ., ¿rito - .. ambiente bajo nitrógeno durante 15 horas. Se agregó ácido clorhídrico concentrado para neutralizar la solución antes de la evaporación bajo presión reducida. Se agregaron 1 .2 mi de ácido nítrico ahumado a 8 mi de ácido sulfúrico concentrado enfriado con hielo y la mezcla se calentó a 40°C durante 10 minutos. El frasco después se removió del calor y el ácido intermediario se ' agrego en una porción manteniendo la temperatura interna alrededor de 40°C. Al completar la adición el frasco se sumergió en un baño de aceite a 50°C y se calentó durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se vació en hielo, formando una emulsión verde con un residuo sólido pegajoso, se agregó éter, disolviendo la emulsión y el sólido, y se extrajo la capa orgánica. La fase acuosa después se volvió a extraer dos veces. Los extractos orgánicos se combinaron v se evaporaron al vacío nara dar un aceite verde/café. 1 .3 q. Este se disolvió en diclorometano, se seco (MgS04), se filtró y se evaporó al vacío para dar 990 mg del compuesto del título. 1Hnmr (CDCI3, 300MHz) d: 1.80 (4H, m), 1 .95 (2H, m), 3.15 (2H, m), 4.45 (2H, m) LRMS : m/z 243.2 (MNH4)+ PREPARACION 33 Ácido 4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo H ,5-a1azepin-2-carboxílico Una mezcla de 1 .2 mi de ácido nítrico ahumado y 8 mi de ácido sulfúrico concentrado se calentaron a 40°C durante 40 minutos, después se agitaron a temperatura ambiente durante 5 horas. Una solución del ácido de la preparación 27 (895 mg, 4.59 mmoles) en 10 mi de ácido sulfúrico concentrado se agregaron en una porción, y una vez que se completó la adición, la reacción se calentó a 50°C durante 24 horas, después se agitó a temperatura ambiente por 72 horas más. La mezcla se vació en hielo, y esta suspensión acuosa se extrajo tres veces con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se seco (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 790 mg. 1Hnmr (CDCI3> 400MHz) d: 1.38 (3H, d), 1 .62-1.81 (2H, m), 1.94-2.12 (4H, m), 4.02 (1 H, m), 4.26 (1 H, dd), 4.66 (1 H, dd). LRMS : m/z 257.7 (MNH4)+ I éA f ' i iÉiiii t iIi tiÉi iiii ' PREPARACION 34 3-Nitro-4,5.6,7-tetrahidropirazolo G1.5-alpirtdin-2-carboxamtda Se agregaron 0.1 mi de N,N-dimet¡lformamida a una solución del ácido enfriado con hielo de la preparación 29 (4.6 g, 22 mmoles) en 100 mi de diclorometano, y se agregó cloruro de oxalilo (5.7 mi, 65 mmoles) durante un minuto. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2.5 horas y la mezcla después se evaporó bajo presión reducida, y se secó al vacío. El sólido resultante se disolvió en 100 mi de tetrahidrofurano y se enfrió en un baño de hielo. Se hizo burbujear gas de amonio durante 10 minutos y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el sólido resultante se trató con 20 mi de agua, se lavó con 5 mi adicionales de agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido beige, 4.2 g. Hnmr (CDCI3l 400MHz) d: 1.96 (2H, m), 2.10 (2H, m), 3.17 (2H t), 4.21 (2H, m), 6.04 (1 H, br s), 7.76 (1 H, br s). LRMS m/z : 21 1 .1 (MH)+ PREPARACION 35 4-Metil- .5.6.7-tetrahidropirazolo ri.5-a1piridin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo como un sólido rosa en un rendimiento del 66%, a partir del compuesto de la preparación 30, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 34. 1Hnmr (CDCI3, 300MHz) d: 1 .38 (3H, d), 1.83 (1 H, m), 1 .92-2.27 (3H, m), 3.68 (1 H, m), 4.06 (1 H, m), 4.36 (1 H, m), 5.81 (1 H, br s), 7.50 (1 H, br s). LR S : miz 225 ÍMHf PREPARACION 36 (5R)-5-Metil-3-nitro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo ri ,5-aTpiridin-2-carboxamida El título del compuesto se obtuvo como un sólido blanco en un rendimiento del 67%, a partir del compuesto de la preparación 31 , siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en la preparación 34. 1Hnmr (DMSOd6, 300MHz) d: 1 .10 (3H, d), 1.72 (1 H, m), 2.00 (2H, m), 2.58 (1 H, m), 3.24 (1 H, m), 4.05 (1 H, m), 4.20 (1 H, m), 7.65 (1 H, br s), 7.94 (1 H, br s). LRMS : m/z 225 ( H)+ PREPARACION 37 3-Nitro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo ri,5-a1azepin-2-carboxamida E! producto de la preparación 32 (990 mg, 4.4 mmoles) se disolvió en 30 mi de diclorometano y se agregó una gota de N,N- dimetilformamida. Después se agregó cloruro de oxalilo (1.15 mi, 13.2 mmoles)lentamente y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 66 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se azeótropo con tolueno, se volvió a disolver en 30 mi de tetrahidrofurano y se enfrió a 0°C. Se hizo burbujear amonio a través de la solución de ácido clorhídrico durante 20 minutos originando que se formará un precipitado café. El frasco se bloqueó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 .5 horas. La mezcla después se evaporó bajo presión reducida y se tituló con agua para dar un sólido beige. Este se lavó con éter y se secó para proporcionar 620 mg del compuesto del título. 1Hnmr (CDCI3, 400MHz) d: 1.80 (4H, m), 1.90 (2H, m), 3.20 (2H, m), 4.40 (2H, m), 5.85 (1 H, s), 7.15 (1 H, s) LRMS : m/z 225.2 (MH)+ PREPARACION 38 4-Metil-3-nitro-5,617,8-tetrahidro-4H-pirazolo r ,5-a1azepin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo como un sólido en un 69% de rendimiento, a partir del ácido de la preparación 33, siguiendo el procedimiento de la preparación 37. 1Hnmr (CDCI3, 300MHz) d: 1.38 (3H, d), 154 (2H, m), 1.60-1.80 (1 H, m), 1.882.10 (3H, m), 3.98 (1 H, m), 4.21 (1 H, m), 4.60 (1 H, m), 5.62 (1 H, br s), 6.99 (1 H, br s). LRMS m/z : 239 (MH)+ PREPARACION 39 3-Nitro-4-oxo-4,5T6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a1pirazin-2-carboxamida Una solución del éster de la preparación 14 (500 mg, 2,1 mmoles) en 10 mi de amoniaco etanólico saturado se calentó a 100X en un vaso sellado durante 16 horas. El análisis TLC mostró el material de partida remanente, por lo que se agregaron 10 mi adicionales de amoniaco etanólico y la reacción se calentó a 120°C en vaso sellado durante 24 horas adicionales. La mezcla se enfrió, el precipitado resultante se filtró y se lavó con etanol. se secó para dar el compuesto del titulo como un polvo blanco, 300 mg. 1Hnmr (CDCI3, 300 MHz) : 3.68 (2H, m), 4.40 (2H, t), 7.72 (1 H, s), 8.00 (1 H, s, 8.71 (1 H, s).
PREPARACION 40 5-Etil-3-nitro-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo f1 ,5-alptrazin-2-carboxilato de metilo El compuesto c como un sólido blanco (cuantitativamente), a partir de éster de la preparación 15, siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación 39. Hnmr (DMSOd6, 300 MHz) : 1 .12 (3H, t), 3.44 (2H, q), 3.86 (2H, t), 4.46 (2H, t), 7.73 (1 H, s), 7.99 (1 H, s).
PREPARACION 41 3-Amino-5,6-dihidro-4H-p¡rrolof1 ,2-b1pirazol-2-carboxamida Se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (4.3 mi, 50 mmoles) durante 5 minutos, a una solución enfriada con hielo del ácido de la preparación 28 (3.25 g, 16.5 moles) y 100 µ? de ?,?-dimetilformamida en 50 mi de diclorometano, la solución se agitó a 0°C durante una hora, y después se dejó calentar a temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida, se volvió a disolver en 50 mi de tetrahidrofurano, la solución se enfrió en hielo, se hizo burbujear gas de amoniaco durante 5 minutos, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, el residuo se tituló con 15 mi de agua, y el sólido resultante se filtró y se secó. Una mezcla de este intermediario (2.05 g) se hidrogenó durante 5 horas en a 4.218 kg/cm2 y en 100 mi de etanol a temperatura ambiente utilizando paladio sobre carbono al 10% (300 mg). La solución se calentó a 50°C, se agregaron 50 mi de etano y 100 mi de agua y la solución se filtró a través de Arbocel®. La almohadilla de filtro se lavó con metanol caliente: solución de agua (4: 1 ) y los filtrados se combinaron, y se evaporaron al vacío para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido verde. 2.0g. 1Hnmr (DMSOd6, 300 MHz) : 2.44 (2H, m), 2.66 (2H, t), 3.97 (2H, t), 4.52 (2H, br s), 6.71 (1 H, br s), 7.02 (1 H, br s). LRMS: m/z 167 (MH)+.
PREPARACION 42 3-Amino-4.5.6,7-tetrahidropirazolori,5-alpiridin-2-carboxamida Una mezcla del compuesto nitro de la preparación 34 (4.2 g, 20 mmoles) y 0,5 g de paladio sobre carbono al 10% en 200 mi de metanol se hidrogenaron a 4.218 kg/cm2 y a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se diluyó con 200 mi de metanol con calentamiento, para disolver el residuo sólido, después se filtró a través de Arbocel®. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido café, 3.15 g. 1Hnmr (DMSOd6, 400MHz) d: 1.75 (2H, m), 1 .90 (2H, m), 2.55 (2H, t), 3.96 (2H, t), 4.40 (2H, br s), 6.86 (1 H, br s), 7.04 (1 H, br s). LRMS m/z : 181.5 (MH)+ PREPARACION 43 3-Amino-4-met¡l-4,5,6J-tetrahidrop¡razolori,5-alpiridin-2-carboxamida Una mezcla del compuesto nitro de la preparación 35 (3.50 g, 15.0 mmoles) y 500 mg de paladio sobre carbono al 10% en 70 mi de etanol se hidrogenaron a 4.218 kg/cm2 y a 60°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se filtro a través de Arbocel® y la almohadilla de filtro se lavó bien con una mezcla caliente de agua al 10% en metanol. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un 1 sólido beige, 3.0 g. 1Hnmr (CDCI3, 400MHz) d: 1 .30 (3H, d), 1.60 (1 H, m), 1.97 (2H, m), 2.10 (1 H, m), 3.00 (1 H, m), 4.01 (4H, m), 5.19 (1 H, br s), 6.55 (1 H, br s). LRMS : m/z 195 (MH)+ PREPARACION 44 3-Amino-(5R)-5-metil-4,5,6J-tetrahidrop¡razolori ,5-a1piridin-2- carboxamida El compuesto del título se obtuvo como un sólido en un rendimiento del 67% después de la recristalización a partir de etanol, a partir del compuesto nitro de la preparación 36 y siguiendo el procedimiento descrito para la preparación 43. LRMS: m/z 195 (MH)+.
PREPARACION 45 3-Amino-5,6J,8-tetrahidro-4H-pirazolof1 ,5-a1azepin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo como un sólido beige, en un rendimiento del 66% a partir del compuesto nitro de la preparación 27, siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en la preparación 43, excepto, que el producto crudo se purificó adícionalmente a través de cromatografía de columna utilizando un eluyente de diclorometano;metanol (90:10). 1Hnmr (CDCI3, 300MHz) d: 1.60 (2H, m), 1.80 (4H, m), 2.60 (2H, m), 4.20 (2H, m), 5.25 (1 H, s), 6.60 (1 H, s) LRMS : m/z 195 (MHf PREPARACION 46 S-Amino^-metil-S.GJ^-tetrahidro^H-pirazolori .S-alazepin^- carboxamida El compuesto del título se obtuvo como una goma café en un rendimiento del 50%, a partir del compuesto nitro de la preparación 38, siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito para la preparación 43. 1Hnmr (CDCI3, 400MHz) d: 1.30 (3H, d), 1.66 (2H, m), 1.85 (4H, m), 3.12 (1 H, m), 4.14 (1 H, m), 4.28 (1 H, m), 5.26 (1 H, br s), 6.56 (1 H, br s). LR S : m/z 209 (MH)+ PREPARACION 47 S-Amino-S-eti -oxo^.S.ej-tetrahidropirazolofl .S-alpirazin- - carboxamida Una mezcla del compuesto nitro de la preparación 40 (690 mg, 2.7 mmoles) y 70 mg de paladio sobre carbono al 10% en 10 mi de etanol se hidrogenó a 4.218 kg/cm2 y a 50°C jff ite 2 horas. La mezcla enfriada se filtro a través de Arbocel®, se lavó con metanol, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, 600 mg. 1Hnmr (DMSOd6, 300MHz) d: 1 .08 (3H, t), 3.42 (2H, q), 3.70 (2H, ' t), 4.23 (2H, t), 5.21 (2H, s), 7.10 (1 H, s), 7.30 (1 H, s).
PREPARACION 48 Ácido 2-Hidroxi-5-sulfonicotíni Se agregó ácido 1 -hidroxinicotínico (27 kg, 194.2 mmoles) en porciones a 30% de óleo (58.1 kg) a 50°C durante una hora. Esto ocasionó una exoterma de 82°C. La mezcla de reacción se calentó adicionalmente a 140°C. Después de mantener esta temperatura durante 12 horas los contenidos del reactor se enfriaron a 15°C y se filtraron. La torta de filtro después se volvió a formar en lechada con 33 kg de acetona a temperatura ambiente, se filtró y se seco para proporcionar el compuesto, 35.3 kg, como un sólido blanco. Descomposición pt 273°C. 1Hnmr (DMSOd6, 300 MHz) : 7.93 (1 H, d), 8.42 (1 H, d) LRMS: m/z 220 (MH)+.
PREPARACION 49 2-H¡droxi-5-sulfonicotinoato de etilo El ácido de la preparación 48 (500 g, 2.28 moles) se disolvió en 2.5 L de etanol con agitación y se calentó a 80°C. Después de 30 minutos se destilaron 0.5 litros de solvente, después se reemplazaron con 0.5 litros de etanol fresco y se llevaron de regreso a 80°C. Después de 60 minutos más, se destiló 1.0 litros del solvente, después se reemplazó con 1.0 litros de etanol fresco y regresó a 80°C. Después de 60 minutos, más se destiló 1.0 litros de solvente, la reacción se enfrió a 22°C y se agitó durante 16 horas. El producto precipitado se filtró, se lavó con 0.5 litros de etanol y se secó a 50°C bajo vacío para dar el compuesto del título, 416 g como un sólido blanco. Descomposición pt 237°C. 1Hnmr (DMSOd6, 300MHz) d: 1.25 (3H, t), 4.19 (2H, q), 7.66 (1 H, d), 8.13 (1 H, d). LRMS : m/z 248 (MH)+ PREPARACION 50 2-Cloro-5-sulfonicotinoato de etilo El éster de la preparación 49 (24.7 g, 0.1 moles) se formó en lechada en cloruro de tionilo (238 g, 2.0 moles) y 1 .0 mi de N,N-dimetilformamida con agitación. La mezcla de reacción después se calentó bajo reflujo durante 2.5 horas. El volumen del cloruro de tionilo se removió bajó vacío con cloruro de tionilo residual removido con un azeótropo. de tolueno para dar el compuesto del título crudo (30,7 g, 108%)como un aceite amarillo. Este se utilizó sin purificación adicional. 1Hnmr (CDCI3, 300 MHz) : 1.46 (3H, t), 4.50 (2H, q), 8.72 (1 H, d), 9.09 (1 H, d). PREPARACION 51 2-Cloro-5-(4-etil-1 -piperazinilsulfonil)nicotinoato de etilo El ácido sulfónico de la preparación 50 (30.7 g, 0.1 moles) se disolvió en 150 mi de acetato de etilo con agitación y después se enfrió con hielo. A esta se el agregó una solución de N,N-etilpiperazina (1 1 . 4 g, 0.1 moles) y trietilamina (22.5 g, 0.22 moles) en 50 mi de acetato de etilo cuidadosamente durante 30 minutos, manteniendo la temperatura interna por debajo de 10°C. Una vez que se completó la adición, la reacción se dejó calentar a 22°C y se agitó durante 1 hora. El sólido se filtró y el filtrado remanente se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título, 37.1 g como una goma amarilla. 1Hnmr (CDCI3, 300MHz) d: 1 .10 (3H, t), 1 .42 (3H, m), 2.50 (2H, m), 2.60 (4H, m), 3.19 (4H, m), 4.43 (2H, q), 8.40 (1 H, d), 8.80 (1 H, d). LRMS : miz 362 (MH)+ PREPARACION 52 2-Etoxi-5-(4-et¡l-1-piperazinsulfonil)nícotinoato de etilo Una solución del cloruro de la preparación 51 (36.1 g, 0.1 moles) en 180 mi de etanol se enfrió a 10°C con agitación. Se agregó etóxido de sodio (10.2 g, 0.15 moles) en porciones manteniendo la temperatura interna por debajo de 20°C. La mezcla de reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado se filtró y se agregaron 180 mi de agua al filtrado. El filtrado después se calentó a 40°C durante una hora. Se agregaron 180 mi de etanol, después se destilaron a presión ambiental y la solución acuosa remanente de dejó enfriar a temperatura ambiente. El producto precipitado después de filtró, se lavó con agua y se secó al vacío a 50°C para dar el compuesto del título, 12.6 g como un sólido café claro. P.f. 66-68°C. 1Hnmr (CDCI3, 300MHz) d: .04 (3H, t), 1.39 (3H, t); 1.45 (3H, t), 2.41 (2H, q), 2.52 (4H, m), 3.08 (4H, m), 4.38 (2H, q), 2.57 (2H, q), 8.38 (1 H, d), 8.61 (1 H, d). LRMS : m/z 372 (MH)+ PREPARACION 53 Ácido 2-Etoxi-5-(4-etil-1 -piperazinsulfoniQnicotínico El éster etílico de la preparación 52 (10.2 g, 0.0275 moles) se disolvió en 50 mi de tolueno y se el agregó una solución de hidróxido de sodio (1.1 g, 0.0275 moles) en 20 mi de agua. Esta mezcla de dos fases después de agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. La fase acuosa se separó y se ajustó a un pH de 5.6 a través de la adición de ácido clorhídrico concentrado. El producto precipitado se formó en lechada con enfriamiento con hielo durante 15 minutos, se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacío a 50°C para dar el compuesto del título, 4.1 g, como un sólido blanquecino. ' Pf 206-207°C. 1Hnmr (CDCI3, 300MHz) d: 1 .25 (3H, t), 1.39 (3H, t), 2.82 (2H, q), 3.03 (4H, m), 3.25 (4H, m), 4.50 (2H, q), 8.25 (1 H, d), 8.56 (1 H, d). LRMS : m/z 344 ( Hf Método alternativo El compuesto de la preparación 49 (441.5 g, 1.79 moles) se disolvió en 1.77 litros de tolueno y se agregaron cloruro de tionilo (1.06 kg, 8.93 moles) y 71.3 mi de ?,?-dímetilformamida. La suspensión agitada después se calentó a reflujo durante 3 horas para producir una solución amarilla. El cloruro de tionilo (2.78 I) después se destiló con reemplazo continuo con 2.15 litros de tolueno. La solución enfriada amarilla pálida después de enfrió a 10°C y se agregó gota a gota una solución agitada de N- etilpiperazina (198.9 g, 1.66 moles) y trietilamina (392.2 g, 3.88 moles) en 700 mi de tolueno, durante 90 minutos manteniendo la mezcla de reacción por debajo de 10°C con enfriamiento externo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas después se lavó dos veces con 100 mi de agua y 2 veces con 350 mi de salmuera. La fase de tolueno se secó azeotrópicamente a destilando 1750 mi que se reemplazaron continuamente a través de 1750 mi de tolueno seco. La solución de color café restante se enfrió a 10°C y se agregó en porciones etóxido de sodio (178.0 g, 2.616 moles) manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. La reacción después de agitó a 10°C durante una hora y se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 • horas. Después se agregó hidróxido de sodio (34.9 g, 0,873 moles) disueltos en 1.5 litros de agua a la mezcla de tolueno y la mezcla de dos fases se agitó vigorosamente durante 18 horas a 40°C. Una vez que se enfrió a temperatura ambiente la fase acuosa se separó. A esta se le agregó ácido clorhídrico concentrado a un pH de 3 el cual precipitó un sólido café claro el cual se granuló durante 2 horas con enfriamiento con hielo. El precipitado se filtró, se lavó con 300 mi de agua y se secó bajo vacío a 50°C para dar el compuesto del título, 338.4 g como un sólido blanquecino.
PREPARACION 54 Clorhidrato de cloruro de ácido 2-etoxi-5-(4-etil-1-piperazinsulfonil) nicotínico CI Se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (0.77 mi, 8.85 mmoles) a una solución agitada, enfriada con hielo del ácido de la preparación 53 (1.52 g, 4 42 mmoles) y 2 gotas de ?,?-dimetilformamida en 30 mi de diclorometano, y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se tituló con acetato de etilo y se recogió el sólido resultante, se lavó con éter y se secó bajo succión para proporcionar el compuesto del titulo, 1.68 g. 1Hnmr (CDCI3, 300MHz) d: 1.46 (6H, m), 2.95 (2H, q), 3.1 1 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.60 (2H, q), 8.58 (1 H, s), 13.16 (1 H, s).
PREPARACION 55 3-ff(2-Etox¡-5-r(4-etil-1-piperazin)sulfonil1-3-piridinil|carbonil)aminol-5.6- dihidro-4H-pirrolof1 ,2-b1pirazol-2-carboxamida El ácido de la preparación 53 (4.95 g, 13 mmoles) se suspendió en una mezcla de 100 mi de diclorometano y 0.25 mi de N,N-dimetilformamida y se enfrió con hielo. Se agregó cloruro de oxalilo ( 4.4 mi, 50 mmoles) durante 5 minutos, y la reacción se agitó mientras alcazaba temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se evaporó a sequedad al vacío y se azeótropo con tolueno para dar un sólido blanco. Este se disolvió en 100 mi de diclorometano y la amina de la preparación 41 (2.0 g, 12 mmoles) y se agregó trietilamina (5 mi, 36 mmoles), causando una exoterma. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó una solución de carbonato ácido de sodio y la fase orgánica se removió y se lavó con agua. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografió sobre gel de sílice utilizando un eluyente de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige, 4.3 g. 1 Hnmr (CDCI3, 400MHz) d: 1.00 (3H, t), 1.55 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.60 (2H, m), 3.10 (4H, m), 3.45 (2H, t), 4.15 (2H, t), 4.80 (2H, q), 5.40 (1 H, br s), 6.65 (1 H, br s), 8.60 (1 H, s), 8.80 (1 H, s), 1 1.30 (1 H, s) LRMS : miz 492.6 (M H)+ Preparaciones 56 a 60 Se prepararon los siguientes compuestos de la estructura general: a partir del ácido de la preparación 53 y la amina apropiada, siguiendo métodos similares a los descritos para la preparación 55. 1 = aislado después de titulación con éter, y no con cromatografía de columna.
PREPARACION 61 3-{r(2-Etoxi-5-r(4-etil-1 -piperazinil)sulfonil1-3-piridinil>carbonil)amino oxo4,5.6,7-tetrahidropirazolori ,5-alpirazin-2-carboxamida Una mezcla del compuesto nitro de la preparación 39 (300 mg, 1.33 mmoles) en 30 mg de paladio sobre carbono al 10% en 10 mi de metanol se hidrogenó a 50°C y 4.218 kg/cm2 durante 20 horas. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida y se azeótropo bien con diclorometano. Este sólido se suspendió en 12 mi de piridina, se agregó el cloruro de ácido de la preparación 54 (612 mg, 1.56 mmoles) y la reacción se agitó a 60°C durante 23 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre 20 mi de acetato de etilo y 20 mi de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo 2 veces con 20 mi de acetato de etilo y las soluciones orgánicas combinadas se combinaron y se dejaron concentrar a alrededor de 20 mi. El producto cristalino resultante se filtró, se volvió a disolver en metanol caliente y esta solución se filtró a través de Arbocel®. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 300 mg. Hnmr (CDCI3, 300MHz) d: 1 .01 (3H, t), 1.59 (3H, t), 2.39 (2H, q), 2.51 (4H, m), 3.07 (4H, m), 3.84 (2H, m), 4.40 (2H, t), 4.78 (2H, q), 5.43 (1 H, br s), 6.01 (1 H, s), 6.70 (1 H, br s), 8.65 (1 H, s), 8.92 (1 H, s), 10.80 (1 H, s).
PREPARACION 62 3-ff 2-Etoxi-5-F(4-etil-1 -piperazinil)sulfonil1-3-piridinil>carbonil)amino1-5- etil-4-oxo-4,5.6.7-tetrahidropirazolori ,5-a1pirazin-2-carboxamida Una mezcla del cloruro de ácido de la preparación 54 (910 mg, 2,32 mmoles) y la amina de la preparación 47 (470 mg, 2.1 1 mmoles) en 17 mi de piridina se calentó a 80°C durante 3 días. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida y se azeótropo con tolueno. El residuo se dividió entre una solución de bicarbonato de sodio acuosa al 3% y acetato de etilo, y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre (Na2So4), y se evaporaron para presión reducida. El residuo oleoso se purificó a través de cromatografió sobre gel de sílice con un gradiente de elusión de diclorometano:metanol (95:5. a 90:10) para dar el compuesto del título, 750 • mg. 1Hnmr (CDCI3, 300MHz) 5: 1.01 (3H, t), 1.24 (3H, t), 1.59 (3H, t), 2.39 (2H, q), 2.50 (4H, m), 3.10 (4H, m), 3.63 (2H, q), 3.81 (2H, t), 4.38 (2H, t), 4.78 (2H, q), 5.41 (1 H, br s), 6.71 (1 H, br s), 8.64 (1 H, d), 8.92 (1 H, d), 10.68 . (1 H, s).
PREPARACION 63 Ácido 5-acetil-2-etoxinicotínico Se agregó trietilamina (354 mi, 2.54 mmoles), a una lechada de ácido 5-bromo-2-etoxinicotínico (250 g, 1 .02 mmoles) en 1 litro de acetonitrilo.
A esta mezcla de reacción se le agregaron acetato de paladio (II) (4.56 g, 20. 3 mmoles), éter butil vinílico (305 g, 3.05 moles) y tri-o-tolil fosfina (12.4 g, 20.3 mmoles), cada adición siendo lavada con acetonitrilo. Se agregó 1 litro adicional de acetonitrilo y la mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 22 horas. La mezcla de reacción se dejo a temperatura ambiente durante 16 horas, y después el precipitado se removió a través de ' filtración. El filtrado se concentró al vacío para dar una goma café, la cual después se agitó durante una hora en 1 litro de agua, y en 1 litro de ácido clorhídrico. La mezcla de reacción se diluyó con 6.25 litros de agua y se extrajo 6 veces con 500 mi de diclorometano. Los extractos básicos acuosos se lavaron con 250 mi de diclorometano y después se acidificaron a un pH de 3. Después de agitación durante 30 minutos, el producto precipitado se removió a través de filtración, se lavó con 250 mi de agua y se secó a 50°C al vacío para producir el compuesto objetivo como un sólido blanco (134 g, 64.1 mmoles, 63%). 1H NMR (CDCI3) : 1.56 (t, 3H), 2.64 (s, 3H), 4.78 (q, 2H), 8.96 (d, 1 H), 8.98 (d, 1 H). LMRS: m/z (ES') 208 [M-H] PREPARACION 64 3^r(5-Acetil-2-etoxi-3-piridinil)carbonil)amino1-4-metil-4,5.6,7- tetrahidropirazolof1,5-a1pirazin-2-carboxamida Una mezcla del ácido de la preparación 63 (600 mg, 2.9 mmoles) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-íl)-N,N,N',N'-tetrahidroluronio (1. 14 g, 3.0 mmoles) en 10 mi de diclorometano se agregó a una suspensión del pirazol de la preparación 43 (557 mg, 2.9 mmoles) y N,N-diisopropilamina (2.5 mi, 14. 3 mmoles) en 1 mi de N.N-dimetilformamida y 10 mi de diclorometano, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo café se suspendió en 50 mi de acetato de etilo. El precipitado resultante se filtró y se lavó éter dietílico. El sólido se dividió entre 50 mi de diclorometano y 25 mi de una solución de bicarbonatote sodio acuoso. La fase acuosa después se extrajo 3 veces con 25 mi de diclorometano, y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con 25 mi de 2N de ácido clorhídrico, 25 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron bajo presión reducida. El sólido resultante se recristalizó a partir de acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, 570 mg. * H NMR (CDC ) 5:1.04 (d, 3H), 1.55 (m, 4H), 1.97-2.14 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 4.78 (q, 2H), 5.26 (bs, 1 H), 6.62 (bs, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 9.00 (d, 1 H), 10.65 (s, 1 H). LRMS : m/z (TSP+) 386.2 [M H+] EJEMPLOS EJEMPLO 1 2-f2-Etoxi-5-r(4-etil-1 -piperazinil)sulfonin-3-piridinil>-3.7.8,9-tetrahidro-4H- pirrolor2',1 ,:5inpirazolor4,3-dTpirimidin-4-ona Se agregó bis(trimetilsilil)amida de potasio (7.5 g, 37.5 mmoles) a una solución del producto de la preparación 55 (4.3 g 8.7 mmoles) en 200 mi de etanol y la mezcla de reacción se calentó en un recipiente sellado s 130°C durante 16 horas. La mezcla de reacción enfriada se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. Se agregó dióxido de carbono sólido para neutralizar la solución causando una forma de preparación gruesa. El precipitado se filtró a través de Celite®, lavando con diclorometano. Los filtrados combinados se secaron (Na2S04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó a través de cromatografió sobre gel de sílice, utilizando un gradiente de elusión de diclorometano:metanol (99:1 a 92:8) para dar 180 mg del producto del título. 1Hnmr (CDCI3, 400MHz) d: 1.00 (3H, t), 1.60 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.80 (2H, m), 3.10 (4H, m), 3.25 (2H, m), 4.40 (2H, t), 4.75 (2H, q), 8.60 (11-1 , s), 9.05 (1 H, s) 10.70 (1 H, s). LRMS : m/z 474.7 (MH)+ Se encontró: C, 52.28; H, 5.71 ; N, 20.36. C2iH27N7O4S;0.5H2O requiere C, 52.26; H, 5.85, N, 20.32%.
EJEMPLO 2 2-^2-Etoxi-5-r(4-etil-1-piperazin¡nsulfonin-3-piridinil>-10-met¡l-7,8,9,10- tetrahidropiridof2M':5.npirazolof4,3-d1pirimidin-4(3H)-ona mezcla del compuesto de la preparación 56 (1.0 g, 1.98 mmoles), acetato de etilo (100 µ?, 1.0 mmoles) y bis(trimetifsflW)amida de potasio (1.20 g, 6.0 mmoles) en 80 mi de etanol se calentó en un recipiente sellado a 130°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentro bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y diclorometano. La mezcla se neutralizó con la adición de dióxido de carbono sólido, la capas se separaron y se extrajo la capa acuosa 3 veces con diclorometano. Los • extracto orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó a través de cromatografió sobre gel de sílice - con un gradiente de elusión de diclorometano:metanol (98:2 a 94:6) para dar el compuesto del título como un sólido, 490 mg. 1 Hnmr (CDCI3, 400MHz) d: 1.01 (3H, t), 1.57 (3H, t), 2.01 (2H, m), 2.18 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.14 (6H, m), 4.40 (2H, m), 4.75 (2H, q), 8.61 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 10.66 (1 H, s). Se encontró: C, 52.65; H, 6.02; N, 19.46. C22H29N704S;H20 requiere C, 52.25; H, 6.18; N, 19.39%.
EJEMP S 3 2-^2-Etoxi-5-r(4-€til-1-piperazinil)sulfon¡n-3-piridinil}-10-metil-7.8,9,10- tetrahidropiridof2',1 ':5,11pirazolof4,3-d1pirimidin-4(3H)-ona El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 49% a partir de la amida de la preparación 57, siguiendo el procedimiento del ejemplo 2. 1HNMR (CDCI3, 300MHz) d: 1.02 (3H, t), 1 .59 (7H, m), 2.02-2.28 (3H, m), 2.41 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.15 (4H, m), 3.38 (1 H, m), 4.34 (1 H, m), 4.43 (1 H, m), 4.77 (2H, q), 8.62 (1 H, d), 9.03 (1 H, d), 10.65 (1 H, s). LRMS : m/z 502.2 (MH)+ Se encontró: C, 54.44; H, 6.24; N, 19.32. C23H3iN7O4S;0.5H2O requiere C, 54.10; H, 6.31 ; N, 19.20%.
EJEMPLO 4 (9R)2-|2-Etoxi-5-r(4-etil-1-piperazininsulfonNl-3-piridinii>-9-7,8.9.10- tetrahidropiridof2',1 ':5,11pirazolof413-dlpirimidin-4(3H)-ona El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco en un rendimiento del 52% después de titulación con éter, a partir de la amida de la preparación 58, siguiendo el método del ejemplo 2. 1HNMR (CDCI3, 300MHz) d: 1.02 (3H, t), 1.25 (3H, d), 1.58 (3H, t), 1.90 (1 H, m), 2.18 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.58 (4H, m), 2.63 (1 H, m), 3.14 (4H, m), 3.38 (1 H, m), 4.35 (1 H, m), 4.58 (1 H, m), 4.77 (2H, q), 8.62 (1 H, d), 9.06 (1 H, d), 10.78 (1 H, s). LRMS : m/z 502.5 (MH)+ EJEMPfeQ S 2^2-Etoxi-5-r(4^til-1-p¡perazinil)sulfo^ tetrahidropirazinor2\1^5 1pirazolor4l3-d1pirim¡din^,10(3HJH)-dion Una mezcla del compuesto de la preparación 82 (100 mg, 0.182 mmoles), acetato de etilo (6 mg, 0.07 mmoles) y bis(trimetilsilil)amida de potasio (91 mg, 0.46 mmoles) en 7 mi de etanol se calentó a 130°C durante 2 horas en un recipiente sellado. La mezcla enfriada se dividió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio saturado, y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na2So4) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó a través de cromatografió sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elusión de acetato de etilo:metanol:diclorometano (90:10:0 a 0:10:90) para dar el compuesto del título, 20 mg. Hnmr (CDCI3, 300MHz) d: 1.01 (3H, t), 1.26 (3H, t), 1.59 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.16 (4H, m), 3.67 (2H, q), 3.86 (2H, t), 4.62 (2H, t), 4.78 (2H, q), 8.66 (1 H, d), 9.19 (1 H, d), 10.94 (1 H, s).
EJEMP O 6 tetrahidropiridof2\1 ':5111pirazolof413-dlpirimidin-4(3H)-ona Una solución del compuesto del título del ejemplo 2 (250 mg, 0.51 mmoles) en 20 mi de n-propanol se calentó a reflujo, y algo del solvente se dejó evaporar. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se agregó bis(trimetilsilil)amida de potasio (510 mg, 2.6 mmoles), y la reacción se calentó bajo reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. Esta mezcla se neutralizó utilizando pellas de dióxido de carbono, las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo 3 veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó a través de cromatografió sobre gel de sílice usando un gradiente de elusión de diclorometano;metanol (98:2 a 95:5) para dar el compuesto del título como un sólido, 130 mg. 1Hnmr (CD3OD, 300MHz) d: 1.02 (6H, m), 1.83 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.18 (2H, m), 2.41 (21 , ), 2.57 (4H, ), 3.10 (6H, m), 4.38 (2H, t), 4.54 (2H; t), 8.44 (1 H, d), 8.64 (1 H, d). LRMS : m/z 502.2 (MH)+ Se encontró: C, 54.09; H, 6.27; N, 19.14. C23H3iN7O4S;0.5H2O requiere C, 54.10; H, 6.31 ; N, 19.20%.
EJEMPLO 7 2- 5-r(4-Etil-1 -piperazinil)sulfonill-2-(2-metoxietoxi)-3-piridinil>-7,8.9,10- tetrahidropiridor2M ':5,1lpirazolo[4,3-d1pirimidin-4(3H)-ona El título del compuesto se obtuvo como un sólido blanco (59%) a partir del compuesto del título del ejemplo 2 y 2-metoxietanol, utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 5. 1Hnmr (CDCI3, 300MHz) d: 1.00 (3H, t), 2.00 (2H, m), 2.18 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.12 (6H, m), 3.57 (3H, s), 3.84 (2H, t), 4.40 (2H, t), 4.78 (2H, t), 8.60 (1 H, d), 8.98 (1 H, d), 10.80 (1 H, s). LRMS : m/z 518.1 (MH)+ Se encontró : 52.37; H, 6.11 ; N, 18.42. C23H31 7O5S;0.5H2O requiere C, 52.45; H, 6.12; N, ¼Í62%.
EJEMPLO 8 2-{5-G(4-???-1 -piperazinil)sulfonin-2-n-propoxi-3-piridinil)-10-metil- El compuesto del título se obtuvo como un sólido en un rendimiento del 61 % después de cristalización a partir de acetato de ¡so-propilo, a partir del ejemplo 3 y n-propanol, siguiendo el método del ejemplo 5. 1Hnmr (CDCI3, 300MHz) d: 1.01 (3H, t), 1.13 (3H, t), 1.60 (4H, m), 1.98 (2H, m), 2.08 (1 H, m), 2.20 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.56 (4H, m). 3.15 (4H, m), 3.38 (1 H, m), 4.32 (1 H, m), 4.42 (1H, m), 4.61 (2H, t), 8.62 (1 H, d), 9.02 (1 H, d), 10.63 (1 H, s). LRMS : m/z 516.1 ( H)+ EJEMPLO 9 2-{5-r(4-Etil-1 -piperazinil)sulfonil1-2-(2-metoxietoxi)-3-piridinil>-7,8.9 0- tetrahidropiridof2',1':5,npirazolor413-dTpirimidin-4(3H)-ona El compuesto del título se obtuvo como un sólido en un rendimiento del 67% después de cristalización a partir de acetato de etilo, del ejemplo 3 y 2-metoxietanol, siguiendo el método del ejemplo 5. 1Hnmr (CDCI3, 300MHz) d: 1.02 (3H, t), 1.58 (4H, m), 2.06 (1 H, m), 2.20 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.15 (4H, m), 3.37 (1 H, m), 3.57 (3H, s), 3.85 (2H, t), 4.30 (1 H, m), 4.42 (1 H, m), 4.78 (2H, t), 8.60 (1 H, s), 8.98 (1 H, s), 10.78 (1 H, s). LRMS : m/z 532.2 (MH)+ EJEMPLO 10 (9R)-2-f5-r(4-Etil-1-piperazinil)sulfonill-2-(2-metoxietoxi)-3-piridinil>-9- metil-7,8,9110-tetrahidropiridor2',1 ':5,11pirazolor4,3-dlpirimidin-4(3H)-ona El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco,-(61%), a partir del compuesto del ejemplo 4 y 2-metoxietanol, siguiente un procedimiento similar a aquel descrito en el ejemplo 5. 1Hnmr (CDCI3, 300MHz) d: 1.01 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.88 (1 H, m), 2.17 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.57 (4H, m), 2.61 (1 H, m), 3.15 (4H, m), 3.36 (1 H, m), 3.57 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.30 (1 H, m), 4.56 (1 H, m), 4.79 (2H, t), 8.60 (1 H, d), 9.00 (1 H, d), 10.80 (1 H, s).
EJEMPLO 11 3J,8,9,10,11-hexahidro^H-pirimidor5',4':3,41pirazolof1,5-alazepin-4-ona El producto de la preparación 59 (210 mg, 0.40 mmoles) se agitó en 5 mi de 2-metoxietanol, después se agregó bis(trimetilsilil)amida de potasio (420 mg, 2.1 mmoles) y al mezcla se calentó a relujo bajo un condensador de aire y un tubo secador durante 5.5 horas. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se neutralizó con dióxido de carbono sólido y después se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó a través de cromatografió sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elusión de diclorometano; metanol (100:0 a 95:5) para proporcionar el compuesto del título, 100 mg. 1Hnmr (CDCI3. 400MHz) d: 1.05 (3H, t), 1.90 (6H, m), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, t), 3.15 (6H, s), 3.55 (3H, s), 3.85 (2H, t), 4.55 (2H, m), 4.80 (2H, m), 8.60 (1 H, s), 9.00 (1 H, s), 10.75 (1 H, s) LRMS : m/z 532.2 (MH)+ Se encontró: C, 53.22; H, 6.29; N, 18.08 C24H33N7O5S;0.5H2O requiere C, 53.32; H, 6.34; N, 18.14%.
EJEMPLO 12 2-f5-f(4-Etil-1 -piperazinil)sulfonin-2-(2-metoxietoxi)-3-piridinil -11 -metil- 3,7,8,9,10,11 - hexahidro-4H-pirimidor5',4':3,41pirazolori .5-a1azepin-4-ona El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco en un 60% de rendimiento, después de titulación a partir de éter, del compuesto de preparación 60 y 2-metoxietanol, siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el ejemplo 11 . 1Hnmr (CDCI3, 400MHz) d: 1.04 (3H, t), 1.58 (3H, m), 1.82 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.07 (1 H, m), 2.41 (2H, q), 2.57 (4H; m), 3.15 (4H, m), 3.50 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.85 (2H, t), 4.50-4.63 (2H, m), 4.78 (2H, t), 8.61 (1 H, d), 8.98 (1 H, d). 10.76 (1 H, s).
LRMS : m/z 547 (MH)+ EJEMPLO 13 2~f5-r(4-Etil-1 -piperazinil)sulfonin-2-n-propoxi-3-piridinil>-9-etil-8,9- dihidropirazolo r2',1 ,:5,npirazolof4,3-d1pirimidin-4,10-(3H,7H)-diona El compuesto del título se obtuvo como un sólido en un rendimiento del 3% a partir del compuesto de la preparación 62, y n-propanol, siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el ejemplo 5. 1Hnmr (CDCI3) 300MHz) d: 1.01 (3H; t), 1.15 (3H, t), 1 29 (3H, t), 2.00 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.17 (4H, m), 3.70 (2H, q), 3.86 (2H, t), 4.64 (4H, m), 8.66 (1 H, d), 9.20 (1 H, d), 10.94 (1 H, s).
EJEMPLO 14 2 2-n-Butoxi-5-i(4-etil-1 '0«3erazinil)sulfonill-3-piridinil>-9-etil-8.9- dihidropirazolo r2',1 ':5,npirazolor4.3-d1pirimidin-4,10-(3H,7H)-diona El compuesto del título se obtuvo como un sólido en un rendimiento del 5% a partir del compuesto de la preparación 62 y n-butanol, siguiente un procedimiento similar a aquel descrito en el ejemplo 5. 1Hnmr (CDCI3, 300MHz) d: 1 .01 (6H, m), 1 .28 (3H, t), 1.57 (2H, m), 1 .96 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.56 (4H; m), 3.15 (4H, m), 3.68 (2H, q), 3.96 (2H, t), 4.65 (4H, m), 8.64 (1 H, d), 9.18 (1 H, d), 10.90 (1 H, s). i «j i i ! ^i EJEMPLO 15 2-f2-n-Butoxi-5-r(4-etil-1-piperazinil)sulfonin-3-piridinil>-8,9- dihidropirazino r2'.1 ':5,npirazolor4,3-dlpirimidin-4,10-(3H,7H)-diona El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 52% a partir del compuesto de la preparación 61 y n-butanol, siguiendo un procedimiento similar aquel descrito en el ejemplo 5. 1Hnmr (CDCI3, 300MHz) d: 1 .01 (6H, m), 1 .59 (2H, m), 1.96 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.16 (4H, m), 3.96 (2H, m), 4.66 (4H, m), 6.60 (1 H, s), 8.66 (1 H, d), 9.16 (1 H, d), 10.90 (1 H, s).
EJEMPLO 16 (-)-2-(2-Etoxi-5-r(4^til-1 -pipefazinil^ tetrahidropirido r2',1 ':5111pirazoloí4,3-dlpir¡m¡d¡n-4(3H)-ona v EJEMPL0 17 (+)-2-f2-Etoxi-5-r(4-etil-1 -piperazinil)sulfonil1-3-piridinil}-10-metil-7,8,9,10- tetrahidropirido G2',1 ':5,npirazolof4,3-d1pirimidin-4(3H)-ona Una muestra del ejemplo 3 (150 mg) se purificó a través de HPLC, utilizando una columna de Chiralcel OJ y un eluyente de hexano:etanol:dietilamina (70:30:0.1 ), para dar el compuesto del título del ejemplo 16, 35 mg. 1HNMR (CDCI3, 300MHz) d: 1.02 (3H, t), 1 .59 (7H, m), 2.02-2.28 (3H, m), 2.41 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.15 (4H, m), 3.38 (1 H, m), 4.34 (1 H, m), 4.43 (1 H, m), 4.77 (2H, q), 8.62 (1 H, d), 9.03 (1 H, d), 10.65 (1 H, s). LRMS : m/z 501 .3 (M)+ Se encontró: C, 53.48; H, 6.28; N, 18.76. C23H3iN704S.H20 requiere C, 53.15; H, 6.40; N, 18.87%. Y el compuesto del ejemplo 17, 27 mg. 1HNMR (CDCI3, 300MHz) d: 1 .02 (3H, t), 1 .59 (7H, m), 2.02-2.28 (3H, m), 2.41 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.15 (4H, m), 3.38 (1 H, m), 4.34 (1 H, m), 4.43 (1 H, m), 4.77 (2H, q), 8.62 (1 H, d), 9.03 (1 H, d), 10.65 (1 H, s). LRMS : m/z 501 .9 (M)+ [ ]D = +55.0° (c= 0.1 , metanol) Se encontró: C, 53.37; H, 6.24; N, 18.87. C23H3iN704S.H20 requiere C, 53.15; H, 6.40; N, 18.87%.
EJEMPL0 18 2-5-r(4-Etil-1 -piperaz¡nil)sulfon¡n-2-n-propoxi-3-piridinil>-10-metil-7,8,9,10- tetrahidropirido r2M ':5,npirazolor4,3-d1pirimidin-4(3H)-ona y EJEMPLO 19 (2-5-f(4-etil-1 -piperazinil)sulfenill-3-piridinilM0-metil-7.8.9. 0- tetrahidropirido G2? ':5,npirazolor4,3-d1pirimidin- (3H)-ona Una muestra del ejemplo 18 (100 mg) se purificó a través de HPLC utilizando una columna de Chiralcel OJ y un eluyente de hexano:etanol:dietilamina (70:30:1 ), para dar, después de titulación con éter, el compuesto del título del ejemplo 18, 9 mg. 1HNMR (CDCI3, 400MHz) d: 1.00 (3H, t), 1.12 (3H, t), 1.59 (4H, m), 1 .98 (2H, m), 2.08 (1 H, m), 2.20 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.16 (4H, m), 3.38 (1 H, m), 4.32 (1 H, m), 4.43 (1 H, m), 4.62 (2H, t), 8.62 (1 H, s), 9.02 (1 H, s). 10.65 (1 H, s). LRMS : m/z 516.1 (MH)+ y el compuesto del ejemplo 19, 13 mg. 1HNMR (CDCI3, 400MHz) d: 1.00 (3H, t), 1.12 (3H, t), 1.59 (4H, m), 1.98 (2H, m), 2.08 (1 H, m), 2.20 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.16 (4H, m), 3.38 (1 H, m), 4.32 (1 H, m), 4.43 (1 H, m), 4.62 (2H, t), 8.62 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.65 (1 H, s). LRMS : m/z 516.1 (MH)+ EJEMPLO 20 -2- 5-F(4-etil-1 -piperazinil)sulfonil1-2-(2-metoxietoxi)3-piridinil>-10-metil- 7.8.9,10- tetrahidropirido r2M ,:5,npirazolor4,3-cnpirimidin-4(3H -ona v EJEMPLO 21 (+ -2 5-r 4-etil-1 -piperazininsulfonin-2-(2-metoxietoxi)3-piridinH>-10-meti 7.8.9.10- tetrahidropirido r2'.1':5.Hpirazolor4.3-dlpirimidin-4(3H)-ona Una muestra del ejemplo 9 (89 mg) se purificó más adelante a través de HPLC utilizando una columna de Chiralpak AD 250 y hexano:etanol:dietilamina como eluyente para dar el compuesto del título del ejemplo 20, 26 mg. HNMR (CDCI3) d: 1.02 (3H, t), 1.58 (6H, d), 2.07 (1 H, m), 2.20 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.15 (4H, m), 3.38 (1 H, m), 3.57 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.32 (1 H. m), 4.42 (1 H, m), 4.78 (2H. t), 8.61 (1 H, d), 8.98 (1 H, d), 10.77 (1 H, s). LRMS m/z : 532 (MH)+ Se encontró: C, 52.58; H, 6.32; N, 17.95. C24H33N7O.5S.H2O requiere C, 52.44; H, 6.42; N, 17.84%. Y el compuesto del ejemplo 21 , 16 mg. 1HNMR (CDCI3) d: 1.02 (3H, t), 1.58 (6H, d), 2.07 (1 H, m), 2.20 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.15 (4H, m), 3.38 (1 H, m), 3.57 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.32 (1 H, m), 4.42 (1 H, m), 4.78 (2H, t), 8.61 (1 H, d), 8.98 (1 H, d), 10.77 (1 H, s). LRMS m/z : 532 ( H)+ [ = +54.0° (c=0.1 , metanol) Se encontró: C, 53.23; H, 6.32; N, 18.05 C24H33N7O5S.0.5H2O requiere C, 53.32; H, 6.34; N, 18.14%.
EJEMPLO 22 2-(5-Acetil-2-etoxi-3-piridinil)-10-metil-7,8.9, 0- tetrahidropirido f2M':5.1lpira2olor4.3-d1p¡rim¡d¡n-4(3H)-ona Se agregaron carbonato de cesio (507 mg, 1.56 mmoles) y tamices moleculares (espátula de) a una solución del compuesto de la preparación 64 (200 mg, 0.52 mmoles) en 20 mi de alcohol ter-amílico, y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre 30 mi de diclorometano y 25 mi de una solución de bicarbonato de sodio saturado. Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo dos veces con 30 mi de diclorometano y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron (MgSCu) y se evaporaron bajo presión reducida. El sólido amarillo residual se purificó a través de cromatografió sobre gel de sílice utilizando diclorometano:metanol:0.88 de amoniaco (07.5:2.5:0.25) como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 47 mg. 1HNMR (CDCI3) d: 1.52 (t, 3H), 1 .60 (m, 4H), 2.02 (m, 1 H), 2.18 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.38 (m, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 4.70 (q, 2H), 8.80 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 10.65 (s, 1 H). LRMS : m/z (ES+) 368 [MH ] Microanálisis encontrado: C, 61.54; H, 5.75; N, 18.69. Ci9H2iN5O3.0.2H2O requiere C, 61.51 ; H, 5.81 ; N, 18.69%.
EJEMPLO 23 2 5-Acetil-2-isobutoxi-3-piridinil)-10-metil-7,8,9110- tetrahidropirido r2M':5,npirazolor4,3-d1pirimidin-4 3H)-ona El compuesto del título se obtuvo como un sólido en un rendimiento del 49% a partir del compuesto de la preparación 64 y 2-metil-1-propanol, siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 22. 1HN R (CDCI3) d: 1.16 (d, 6H), 1.65 (m, 4H), 2.02-2.38 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 4.35 (m, 1 H), 4.46 (m, 3H), 8.86 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 10.78 (s, 1 H). LR S : m/z (ES) 368 [MH*] Microanálisis encontrado: C, 62.05; H, 6.26; N, 16.96 C21H25N5O3.O.6H2O requiere C, 62.08; H, 6.50; H, 17.24%.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un compuesto de la fórmula (I): en donde Q es un grupo de la fórmula: en donde: A representa S02, C(O) o CH(OH); V representa O o NR5; W representa CHR, CH2, -(CH2)m-CH(R)-, -C(0)-N(Ra)-. -(CH2)m-0-, -(CH2)m-N(Ra)-, -(CH2)mC(0)NH-, o -(CH2)NHC(0)-; X representa CH o N; m es igual a 1 , 2, o 3; n es igual 1 , 2, 3, 4, o 5 siempre que el anillo que contiene W contenga 5, 6, 7, u 8 átomos solamente; R es hidrógeno; halógeno; ciano; nitro; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquilhet de 1 a 6 átomos de carbono; alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono; arilo; het; ORb; OC(0)Rb; C(0)Rb; C(0)ORb; NRbC(0)NRcRd; NRbC(0)ORb; OC(0)NRcRd; C(0)NRcRd; NRcRd; S02 NR°Rd; Ra representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquilhet de 1 a 6 átomos de carbono; alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono; arilo; het; C(0)ORb; C(0)R ; S02 NRcRd;S02Rb; en donde Rb, Rc y Rd independientemente representan hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido por halógeno; o R° y Rd junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos forman de un anillo heterocíclico; R y R2 están unidos a un átomo de carbono en el anillo e independientemente representan hidrógeno; halógeno; ciano; nitro; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquilhet de 1 a 6 átomos de carbono; alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono; arilo; het; OR ; OC(0)R ; C(0)Rb; C(0)ORb; NRbC(0)NRcRd; NRbC(0)ORb; OC(0)NRcRd; C(0)NReRf; NReRf; S02NReRf; o S02Rb; en donde R1 o R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquilhet de 1 a 6 átomos de carbono; alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono; arilo; o het en cada grupo puede ser opcionalmente substituido y/o terminado con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que comprende: halógeno; ciano; nitro; ORb; OC(0)Rb; C(0)Rb; C(0)ORb; NRbC(0)NRcRd; NRbC(0)ORb; OC(0)NRcRd; C(0)NReRf; NReRf; S02NReRf; o S02Rb; en donde Re y Rf independientemente representan H, C(0)R12, S02R17 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Re y Rf juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico; R3, R4 y R5 independientemente representan H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, Het, alquilHet de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono (en donde los últimos 6 grupos pueden ser opcionalmente substituidos y/o terminados con uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OR6, ORb; OC(0)R6; C(0)R6; • C(0)OR6; NR6C(0)NR7R8; NR6C(0)OR6; OC(0)NR7R8; C(0)NR9R10; NR9R10; S02NR9R10; S02R11, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, Het, alquilHet de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los últimos 5 grupos pueden estar substituidos y/o terminados con uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OR12; OC(0)R12; C(0)R12; C(0)OR12; NR12C(0)NR13R14; NR12C(0)OR12; OC(0)NR 3R14; C(0)NR15R16; NR 5R16; S02NR15R16; S02R17); o R3 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocíclico, el cual está opcionalmente y/o terminado con uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OR12; OC(0)R12; C(0)R12; C(0)OR12; NR12C(0)NR13R14; NR12C(0)OR12; OC(0)NR13R14; C(0)NR15R16; NR15R16; S02NR15R16; S02R17; siempre que cuando A represente S02, R4 no represente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilhet de 1 a 6 átomos de carbono, alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o un Het C-enlazado; R6 representa H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, Het, alquilHet de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono (los últimos 7 grupos todos son opcionalmente substituidos y/o terminados con uno o más substituyentes seleccionado de halógeno, ciano, nitro, OR12; OC(0)R12; C(0)R12; C(0)OR12; NR12C(0)NR13R14; NR12C(0)OR12; OC(0)NR13R14; C(0)NR15R16; NR15R16; S02 NR15R16; S02R17); R7 y R8 independientemente representan H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Het, alquilhet de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, o ' alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono (los últimos 5 grupos todos son opcionalmente substituidos y/o terminados con uno o más substituyentes seleccionado de halógeno, ciano, nitro, OR12; OC(0)R12; C(0)R12; C(0)OR12; NR12C(0)NR13R14; NR12C(0)OR12; OC(0)NR13R14¡ C(0)NR15R16; NR15R16; S02 NR15R16; S02R17); o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocíclico; R9 y R10 independientemente representa H, C(0)R6, S02R11, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Het, alquilhet de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono (los últimos 5 grupos todos están opcionalmente substituidos y/o terminados con uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OR12; OC(0)R12; C(0)R12; C(0)OR12; NR12C(0)NR13R14; NR12C(0)OR12; OC(0)NR13R14; C(0)NR15R16; NR15R16; S02 NR15R16; S02R17); o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocíclico; R11 representa un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Het, alquilHet de 1 a 6 átomos de carbono; arilo o un grupo alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual está opcionalmente substituido y/o terminado con uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OR12; OC(0)R12; C(0)R12; C(0)OR12; NR 2C(0)NR13R14; NR12C(0)OR12; OC(0)NR13R14; C(0)NR15R16; NR15R16; S02 NR15R16; S02R17; R12 representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R13 y R14 independientemente representan H, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R13 y R 4 junto con un átomo de hidrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocíclico; R 5 y R16 independientemente • representan H, C(0)R12, S02R17 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R15 y R 6 junto con un átomo de hidrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocíclico; en donde, cuando R7 y R8, o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico, dicho anillo heterocíclico opcionalmente también incluye un átomo de oxígeno, y/o en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente substituido y/o terminado con uno o más substituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, nitro, OR12; OC(0)R12; C(0)R12; C(0)OR12; NR12C(0)NR13R14; NR 2C(0)OR12; OC(0)NR13R14; C(0)NR15R16; NR15R16; S02 NR15R16; S02R17; R17 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Het representa un grupo heterocíclico de cuatro a doce miembros, opcionalmente substituido, dicho grupo contiene uno o más átomos heterogéneos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre y mezclas de los mismos, y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente substituido y/o terminando con uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OR12; OC(0)R12; C(0)R12; C(0)OR12; NR12C(0)NR13R14; NR12C(0)OR12; OC(0)NR13R14; C(0)NR15R16; NR15R16; S02 NR15R16; S02R17. 2. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A representa S02 o C(O). 3. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque V representa O. 4. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 2, o 3, caracterizado además porque W representa CHR, CH2, -(CH2)m-CH(R)-, o -C(0)-N(Ra)-. 5. - Un compuesto dé conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R es hidrógeno, metilo o etilo. 6. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque X representa N. 7. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque n es igual a 2, 3 o 4. 8. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque n es 2 o 3. 9. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque m es igual a 1. 10. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además R1 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 1 1. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además R2 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 12. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además R3 representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. 13. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, ' caracterizado además porque R3 etilo, n-propilo, n-butilo, i-butilo, o 2- metoxietoxi. 14. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque A representa S02, R4 representa Het N- enlazado, el cual está substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 15. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R4 es 4-etilpiperazinilo, o 4-metilpiperazinilo. 16. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque A es C(O), y R4 representa un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 17. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R4 es metilo. 18. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: en donde: A representa S02 o C(O) y muy preferiblemente A representa S02; X representa CH o N; Y representa W y es CH2, -(CH2)mC(0)NH- o -(CH2)mNHC(0)-; n es igual a 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; m es igual a 0, 1 , 2, 3, o 4; Het1 representa un grupo piperazin-1 -ilo teniendo un substituyente R6 en la posición 4 del grupo piperazinilo, en donde dicho grupo piperazinilo está opcionalmente substituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y está opcionalmente en la forma de su 4-N-óxido; R y R2 independientemente representan hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono; fenilo; heterociclilo conteniendo uno o más átomos a partir de N, S u O, en donde cada uno de los substituyentes anteriormente mencionados puede ser substituido adicionalmente con un grupo seleccionado de -CN, -N02, -R6, -S(0)2R6, -NR4R5, -OR6, -OC(0)(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); halógeno; R3 representa un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxi, NR R5, fenilo, Het2, Het3, Het4, o Het5, en donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y el grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono pueden ser opcionalmente terminados a través de un grupo haloalquilo tal como CF3 y en donde el grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi o halógeno; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; Het2, Het3, Het4, o Het5; R4 y R5 cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido con cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo azetidínilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo; R6 representa hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, NR4R5, CONR4R5, fenilo opcionalmente substituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono; haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o Het5; Het2 representa un grupo heterocíclico conteniendo nitrógeno de 4, 5 o 6 miembros N-enlazado, opcionalmente conteniendo uno o más átomos heterogéneos adicionales seleccionados de S, N o O; Het3 representa un grupo heterocíclico de 5 miembros C-enlazado conteniendo un átomo heterogéneo O, S o N opcionalmente conteniendo uno o más átomos heterogéneos seleccionados de N, O o S; Het4 representa un grupo heterocíclico de 6 miembros C-enlazado, opcionalmente substituido conteniendo un átomo heterogéneo O u S opcionalmente conteniendo uno o más átomos heterogéneos seleccionados de O, S o N o Het3 es un grupo heterocíclico de 6 miembros C-enlazado conteniendo 3 átomos heterogéneos N; Het5 representa un grupo heterocíclico de 4-, 5-, o 6- miembros C-enlazados, conteniendo uno, dos o tres átomos heterogéneos seleccionados de S, O o N; y en donde cualquiera de dichos Het2, Het3, Het4 o Het 5 heterocíclicos pueden ser saturados, parcialmente insaturados o aromático, y en donde cualquiera de los grupos heterocíclicos puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, CF3, C02R6, COR6, S02R6, NHR8 o NHCOR5 y/o en donde cualquiera de los grupos heterocíclicos está benzo-fusionado. 19. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque Y, m y n se seleccionan independientemente para formar un anillo de 5 a 7 miembros, muy preferiblemente un anillo de 6 miembros. 20. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque Y representa CH2 y n = 3. 21 . - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, 19 o 20, caracterizado además porque R1 y R2, cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomo, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. 22. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque R1 y R2 cada uno representa independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 23.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, caracterizado además porque Het1 representa un grupo 4-Rs-p¡perazin-1 -ilo, en donde R6 tiene el significado definido en la reivindicación 18. 24. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23, caracterizado además porque R6 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 25. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 24, caracterizado además porque R3 representa un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido por alcoxi de 1 ' a 4 átomos de carbono. 26. - Un compuesto seleccionado de un grupo que comprende: 2- {2-Etoxi-5-[(4-etil-1 -piperazinil)sulfonil]-3-pirid¡nil}-3,7,8,9tetrahidro-4H- pirrolo[2M ':5,1 ]pirazolo[4,3-d]pirimidin-4-ona; 2-{2-Etoxi-5-[(4-etil-1- piperazinil)sulfonil]-3-piridinil}-7,8,9,10-tetrahidropirido [2',1':5,1 ]pirazolo[4,3- d]pirimidin-4(3H)-ona; 2-{2-Etoxi-5-[(4-etil-1-piperazinil)sulfonil]-3-piridinil}-10- metil/.e.g.l O-tetrahidropiridoPM 'iS.I ]pirazolo[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona; (9R)- 2-{2-Etoxi-5-[(4-etil-1 -piperazinil)sulfonil]-3-piridinil}-9-metil7,8,9,10- tetrahidropirido[2',1 ':5,1 ]pirazolo[4,3-d]pirimid in-4(3H)-ona; 2-{2-Etoxi-5-[(4- etil-1-piperazinil)sulfonil]-3-piridinil}-9-etil-8,9-dihidropirazino [2',1':5,1 ]pirazolo[4,3-d]pirimid¡n-4,10(3H,7H)-d¡ona; 2-{5-[(4-Etil-1-piperazinil)sulfonil]- 2-n-propoxi-3-piridinil}-7,8,9,10tetrahidropirido[2',1':5,1 ]pirazolo[4,3- d]pirimidin-4(3H)-ona; 2-{5-[(4-Etil-1 -piperazinil)sulfonil]-2-(2-metoxietoxi)-3- ]pirazolo[4,3-d]pir¡mid in-4(3H)-ona; 2-{5-[(4-Etil-1 -piperazinil)sulfonil]-2-n-propoxi-3-piridinil}-10-metil7,8,9,10- tetrahidropiridoPM'^l ]pirazolo[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona; 2-{5-[(4-Etil-1- piperazinil)sulfonil]-2-(2-metoxietoxi)-3-piridinil}-10-metil-7,8>9> 0- - (9R)-2-{5-[(4-Etil-1-piperazinil)sulfonil]-2-(2-metoxietoxi)-3-piridinil}9-metil-7,8,9,10-tetrahidropiridoPM'iS.I ]pirazolo[4,3-d]pirimidin4(3H)-ona; 2-[5-[(4-Etil-1-piperazinil)sulfonil]-2-(2-metoxietoxi)-3-piridinil]3, 7,8,9,10,11 -hexahidro-4H-pirimido[5',4':3,4]pirazolo[1 ,5-a]azepin-4ona; 2-[5-[(4-Etil-1-piperazinil)sulfonil]-2-(2-metoxietoxi)-3-piridinil]-1 1-metil-3,7,8,9,10,1 1-hexahidro-4H-pirimido[5',4':3,4]pirazolo[1 ,5a]azepin-4-ona; 2-{5-[(4-Etil-1-piperazinil)sulfonil]-2-n-propoxi-3-piridinil}-9-etil-8,9-dihidropirazino[2',1 ':5,1]pirazolo[4,3-d]pirimidine-4,10(3H,7H)-diona; 2-{2-n-Butoxi-5-[(4-etil-1-piperazinil)sulfonil]-3-piridinil}-9-etil-8,9-dihidropirazino [2',1 ':5,1 ]pirazolo[4,3-d]pirimidine-4,10(3H,7H)-diona; 2-{2-n-Butoxi-5-[(4-etil-1-piperazinil)sulfonil]-3-piridinil}-8,9- ]pirazolo[4,3-d]p¡rimid¡ne-4,10(3H,7H)-d¡ona; (-)-2-{2-Etoxi-5-[(4-etil-1-piperazinil)sulfonil]-3-piridinil}-10-metil7,8,9,10-tetrahidropirido[2',1 ':5,1 ]pirazolo[4,3-d]p¡r¡mid¡n-4(3H)-ona; (+)-2-{2-Etoxi-5-[(4-etil-1-piperazinil)sulfonil]-3-piridinil}-10-metil7,8,9,10-tetrahidropiridot .I 'iS.I ]pirazolo[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona; 2-{5-[(4-Etil-1-piperazinil)sulfonil]-2-n-propoxi-3-piridinil}-10-metil7,8,9,10-tetrahidropiridoPM'iS.llpirazolo^.S-dlpirimidin^íSHJ-ona; 2-{5-[(4-Etil-1 -piperazinil)sulfonil]-2-n-propoxi-3-piridinil}-10-metil-7,8,9,10-tetrahidropirido[2M ':5,1]pirazolo[4,3-d]pinmidin-4(3H)-ona; (-)-2-{5-[(4-Etil-1-piperazinil)sulfonil]-2-(2-metoxietoxi)-3-piridinil}10-metil-7,8,9,10-tetrahidropirido^M'^.^pirazolo^.S-^pirimidin^íSHÍ-ona; (+)-2-{5-[(4-Etil-1-piperazinil)sulfonil]-2-(2-metoxietoxi)-3-piridinil}10-metil-7, 8,9,10- tetrahidropirido[2',1 ':5,1 ]p¡razolo[4,3-d]p¡rimidin-4(3H)-ona; 2-(5-Acetil-2-etoxi-3-pindinil)-10-metil-7,8,9,10-tetrah¡dropirido[2M ':5,1 ]pirazolo[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona; 2-(5-Acetil-2-isobutoxi-3-piridinil)-10-metil-7,8,9,10--tetrahidrop¡rido[2',1 ':5,1 ]pirazolo[4,3-d]p¡rimid¡n-4(3H)-ona, y sales, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos. 27. - Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 28. - Un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéutica farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como un producto farmacéutico o como un medicamento para animales. 29. - El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéutica farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de una condición médica para la cual se desea o requiere la inhibición de cGMP PDE5. 30. - El uso de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento curativo o profiláctico de una condición médica para la cual se desea o se requiere la inhibición de cGMP PDE5. 31. - El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 29 o 30, en donde la condición médica se selecciona del grupo que consiste de: disfunciones sexuales de mamíferos que incluyen, disfunción eréctil masculina (MED), impotencia, .disfunción sexual femenina (FDS), disfunción del clítoris, trastorno de deseo sexual hipoactivo femenino, trastorno de excitación sexual femenina, trastorno de dolor sexual femenino, o disfunción orgásmica sexual femenina (FSOD), así disfunción sexual debido a daño de la médula espinal; y trastornos médicos no sexuales incluyendo parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostética benigna (BPH), obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de arteria coronaria, falla cardiaca congestiva, arteroesclerosis, condiciones de abertura reducida de vasos sanguíneos, por ejemplo, angioplastia coronaria transluminal post-percutánea (post-PTCA), enfermedad vascular periférica, choque, tolerancia inducida por nitrato, bronquitis, asma alérgica, asma crónica, rinitis alérgica, glaucoma, y enfermedades caracterizadas por trastornos de motilidad de intestinos, por ejemplo, síndrome de intestino irritable (IBS), preclampsia, síndrome de Kawasaki, tolerancia a nitrato, esclerosis múltiple, nefropatía diabética, neuropatía diabética periférica, enfermedad de Alzheimer, falla aguda respiratoria, psoriasis, necrosis de la piel, cáncer, metástasis, calvicie, esófago de cascanueces, fisura anal, hemorroides, vaso constricción hipóxica, diabetes, diabetes mellitus de tipo 2, síndrome de resistencia a insulina, resistencia a insulina, o tolerancia dañada de glucosa. 32.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 31 , en donde la condición médica se selecciona de MED y FSD. 33.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula(l) como se definió en la reivindicación 1 : en donde G es OR3 o NR3R5 o X' en donde A, Q, V, W, X, m, n, y R1 a R 7 son como se definieron anteriormente y X' es un grupo saliente. 34.- Un procedimiento para la formación de un compuesto de la fórmula (IX), el procedimiento comprende una reacción de acoplamiento entre un compuesto de la fórmula (VII): (VII) en donde A, etc., son como se definieron previamente, con un compuesto de la fórmula (XA), (XB) o (XC) respectivamente: (XA) (XB) (XG) en donde R3, R4, R5, Q, X, y X' son como se definieron previamente. 35. - Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), el procedimiento comprende la interconversión del grupo funcional de un compuesto alternativo de la fórmula (I). 36. - Un compuesto de la fórmula (IXA), (IXB) o (IXC): HjNOC NR3R5 o en donde A, etc., son como se definieron en la reivindicación 1. 37.- Un compuesto de la fórmula (VII): (VII) en donde Q, etc., son como se definieron en la reivindicación 1. 38.- Un compuesto de la fórmula (XA), (XB), o (XC): (XA) (XB) (XC) en donde A, etc., son como se definieron en la reivindicación 1
MXPA02002945A 2001-03-16 2002-03-15 Compuestos farmaceuticamente activos. MXPA02002945A (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0106631.5A GB0106631D0 (en) 2001-03-16 2001-03-16 Pharmaceutically active compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA02002945A true MXPA02002945A (es) 2004-07-16

Family

ID=9910908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA02002945A MXPA02002945A (es) 2001-03-16 2002-03-15 Compuestos farmaceuticamente activos.

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1241170A3 (es)
JP (1) JP2002322180A (es)
BR (1) BR0200843A (es)
CA (1) CA2376844A1 (es)
GB (1) GB0106631D0 (es)
MX (1) MXPA02002945A (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2331438C2 (ru) 2002-12-13 2008-08-20 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Альфа-2-дельта лиганд для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
WO2004082667A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Pfizer Products Inc. Treatment of type 1 diabetes with pde5 inhibitors
RS20050810A (en) 2003-04-29 2007-08-03 Pfizer Inc., 5,7-diaminopyrazolo(4,3-d)pyrimidines useful in the treatment of hypertension
BRPI0410642A (pt) 2003-05-16 2006-07-04 Wyeth Corp processo para sintetizar intermediários de inibidor de betailactamase
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
WO2005097799A1 (en) 2004-04-07 2005-10-20 Pfizer Limited Pyrazolo`4,3-d! pyrimidines
DE102004054665A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte bi- und tricyclische Pyrazol-Derivate Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
CA2739148A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetra-aza-heterocycles as phosphatidylinositol-3-kinases (pi3-kinases) inhibitor
JP2022537833A (ja) 2019-06-24 2022-08-30 ベネボレントエーアイ バイオ リミティド 新規化合物と方法
GB202019874D0 (en) 2020-12-16 2021-01-27 Benevolentai Bio Ltd New compounds and methods

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9823101D0 (en) * 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
YU51701A (sh) * 2000-07-28 2003-12-31 Pfizer Inc. Postupak za dobijanje jedinjenja pirazola/4,3-d/ pirimidin-7-ona i njihovih derivata

Also Published As

Publication number Publication date
GB0106631D0 (en) 2001-05-09
BR0200843A (pt) 2003-03-25
EP1241170A3 (en) 2003-03-12
CA2376844A1 (en) 2002-09-16
EP1241170A2 (en) 2002-09-18
JP2002322180A (ja) 2002-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6677335B1 (en) Pharmaceutically active compounds
ES2241994T3 (es) Compuestos pirazolo(4,3-d)pirimidinona como inhibidores de gmpc.
US6770645B2 (en) Pharmaceutically active compounds
MXPA00009937A (es) Compuestos farmaceuticamente activos.
MXPA00009938A (es) Compuestos farmaceuticamente activos.
JP2003511452A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤としての５−（２−置換−５−ヘテロシクリルスルホニルピリド−３−イル）−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
JP2004523585A (ja) サイクリックグアノシン３’，５’−モノホスフェートホスホジエステラーゼ阻害剤
US20020198223A1 (en) Pharmaceutically active compounds
US6831074B2 (en) Pharmaceutically active compounds
MXPA02002945A (es) Compuestos farmaceuticamente activos.
JP2004528320A (ja) 医薬活性化合物
US6794387B2 (en) Pharmaceutically active compounds
EP1380293A1 (en) Bone metabolism improving agents