JP2003511452A - ホスホジエステラーゼ阻害剤としての５−（２−置換−５−ヘテロシクリルスルホニルピリド−３−イル）−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 サイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラーゼ（例えばｃＧＭＰ ＰＤＥ５）を阻害することが望ましい医学的状態の治療的処理及び予防的処理において有用な、式（Ｉ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＸは、説明において与えられた意味を有する。］の化合物を提供する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】

本発明は薬剤的に有用な化合物、特に５型サイクリックグアノシン３′，５′
−一燐酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ５）のような、サイクリック
グアノシン３′，５′−一燐酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥｓ）の
阻害に有用な化合物に関する。従って、その化合物は男性勃起障害（ＭＥＤ）を
含む、各種治療領域に有用性を持つ。

【０００２】

【従来の技術】

ＥＰ−Ａ−０６３６６２６はピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミドン化合物類お
よびｃＧＭＰ特異的ＰＤＥの阻害剤としてのそれらの使用に関する。一連の６−
フェニルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジノン、それらの合成およびそれらのサ
イクリックＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害活性はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９
９６，３９，１６３５−１６４４に記載されている。国際特許出願ＷＯ９６／１
６６５７はＭＥＤの治療における、（数ある中での）あるピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジノン化合物の使用を開示する。

【０００３】 ＥＰ−Ａ−０５２６００４は抗狭心症薬としての、あるピラゾロ［４，３−ｄ
］ピリミジノン化合物について記述する。国際特許出願ＷＯ９４／２８９０２は
ＭＥＤの治療における、（数ある中での）あるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ノン化合物の使用を開示する。

【０００４】

【発明の開示】

本発明によれば、一般式Ｉの化合物：

【０００５】

【化６】

【０００６】 （式中 ＸはＯまたはＮＲ₅を表し、 Ｒ¹はＨ、低級アルキル、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリールまたはアルキル
アリール（ここで、後の５つの基はすべてハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル
、ハロ（低級アルキル）、ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ¹³およびＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選択される１以
上の置換基で置換および／または停止されていてもよい）を表し、 Ｒ²はＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（
Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、低級アルキル
、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリールまたはアルキルアリール（ここで、後の５
つの基はすべてハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、
ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｎ
Ｒ¹²Ｒ¹³およびＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選択される１以上の置換基で置換および／
または停止されていてもよい）を表し、 Ｒ³はＨ、低級アルキル、アルキルＨｅｔまたはアルキルアリール（ここで、
後の３つの基はすべてハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ハロ（低級アルキ
ル）、ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ ¹¹ 、ＮＲ¹²Ｒ¹³およびＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選択される１以上の置換基で置換お
よび／または停止されていてもよい）を表し、 Ｒ⁴はＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（低級アルキル）、ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ）
Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹⁶
Ｙ（Ｏ）Ｒ¹⁷、Ｎ［Ｙ（Ｏ）Ｒ¹⁷］₂、ＳＯＲ¹⁸，ＳＯ₂Ｒ¹⁹、Ｃ（Ｏ）ＡＺ、低
級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリ
ール、アルキルアリール（ここで、後の７つの基はすべてハロ、シアノ、ニトロ
、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸
、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ¹³およびＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から
選択される１以上の置換基で置換および／または停止されていてもよい）を表し
、 ＹはＣまたはＳ（Ｏ）を表し、 Ａは低級アルキレンを表し、 ＺはＯＲ⁶，ハロ、Ｈｅｔまたはアリール（ここで、後の２つの基はともにハ
ロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ
）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^10aＲ^11a、ＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｓ
Ｏ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）を表し
、 Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立してＨまたは低級アルキル（ここで、後の基はハロ、シ
アノ、ニトロ、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、
Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^10aＲ^11a、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＳＯ₂ＮＲ^{1 4} Ｒ¹⁵、およびＮＲ²⁰Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²¹から選択される１以上の置換基、またはＨｅ
ｔもしくは前記の後の１３の基の１以上で置換されていてもよいアリールで置換
および／または停止されていてもよい）を表すか、またはＲ¹⁰およびＲ¹¹のひと
つが低級アルコキシ、アミノまたはＨｅｔであってもよく、ここで後の２つの基
はともに低級アルキルで置換されていてもよく、 Ｒ^10aおよびＲ^11aは低級アルキル、Ｈｅｔまたはアリールを含む基であるとき
、これらの３つの基が１以上のＣ（Ｏ）ＮＲ^10aＲ^11aおよび／またはＮＲ¹²Ｒ¹³ 基を含む１以上の置換基により置換および／または停止（適宜）されてないこと
を除いては、それらは独立して先に定義したＲ¹⁰およびＲ¹¹を表し、 Ｒ¹²およびＲ¹³は独立してＨまたは低級アルキル（ここで、後の基はＯＲ⁶，
Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²²Ｒ²³およびＮＲ²⁴Ｒ²⁵から選択される１以上の
置換基で置換および／または停止されていてもよい）を表し、Ｒ¹²またはＲ¹³の
ひとつはＣ（Ｏ）−低級アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｈｅｔであってもよいか（ここ
で、Ｈｅｔは低級アルキルで置換されていてもよい）、またはＲ¹²およびＲ¹³は
一緒になってＣ_3-7アルキレン（ここで、アルキレン基は不飽和であってもよく
、１以上のアルキル基で置換されていてもよく、および／またはＯもしくはＮＲ ²⁶ により中断されていてもよい）を表し、 Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は独立してＨまたは低級アルキルを表すか、またはＲ¹⁴および
Ｒ¹⁵はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、 Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は独立してＨまたは低級アルキル（ここで、後の基はＯＲ⁶，
Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²²Ｒ²³およびＮＲ²⁴Ｒ²⁵から選択される１以上の
置換基で置換および／または停止されていてもよい）を表すか、またはＲ¹⁶およ
びＲ¹⁷のひとつがＨｅｔまたはアリールであってもよく、ここで後の２つの基は
共に低級アルキルにより置換されていてもよく、 Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴およびＲ²⁵
は独立してＨまたは低級アルキルを表し、 Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は独立して低級アルキルを表し、 Ｒ²¹は低級アルキルまたはアリールを表し、 Ｒ²⁶はＨ、低級アルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ²⁷またはＳ（Ｏ）₂Ｒ²⁸を表
し、 Ｒ²⁷はＨ、低級アルキルまたはアリールを表し、 Ｒ²⁸は低級アルキルまたはアリールを表し、 Ｈｅｔは置換されていてもよい４から１２員複素環基を表し、ここで基は窒素
、酸素、イオウおよびその混合物から選択される１以上のヘテロ原子を含む）の
化合物、または薬剤的もしくは動物薬剤的に受容できるその塩および／または溶
媒和物が提供され、それらの化合物は以後“本発明の化合物”と総称される。

【０００７】 本明細書で使用するとき、“アリール”という語はフェニルおよびナフチルの
ような、６−から１０−員炭素環芳香族基を含み、該基はアリール（該基はいず
れか別のアリール基で置換されてはならない）、低級アルキル、Ｈｅｔ、ハロ、
シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ^10aＲ^11a、ＮＲ^12aＲ^13a（ここで、以下の場合を除いて、Ｒ^12aおよびＲ^{1 3a} は独立して本明細書で定義したＲ¹²およびＲ¹³を表す：（ｉ）それらは、Ｈｅ
ｔが１以上のＣ（Ｏ）ＮＲ^10aＲ^11aおよび／またはＮＲ^12aＲ^13a基を含む、１以
上の置換基により置換されているＣ（Ｏ）Ｈｅｔを表さない；または（ｉｉ）そ
れらはＮＲ²⁶により中断されるＣ_3-7アルケンを一緒に表さない）およびＳＯ₂Ｎ
Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。

【０００８】 本明細書で使用するとき、“Ｈｅｔ”という語は４−から１２−員、好ましく
は４−から１０−員環系を含み、該環は窒素、酸素、イオウおよびその混合物か
ら選択される１以上のヘテロ原子を含み、そして該環は１以上の二重結合を含ん
でいてもよく、または性質が非芳香性、部分的に芳香性または完全に芳香性であ
ってもよい。環系は単環式、二環式または縮合であってもよい。本明細書で同定
される各“Ｈｅｔ”基は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、低級アルキル（該ア
ルキル基は以下に定義したようにそれ自体置換または停止されていてもよい）、
ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^10aＲ^11a、
ＮＲ^12aＲ^13aおよびＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選択される１以上の置換基で置換され
ていてもよい。その語は従って、置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジ
ニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル
、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリダジニル、モルホリニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピペリジニ
ル、ピラゾリル イミダゾピリジニルおよびピペラジニルのような基を含む。Ｈ
ｅｔでの置換は、Ｈｅｔ環の炭素原子においてであるか、または、適宜、１以上
のヘテロ原子においてであってもよい。

【０００９】 “Ｈｅｔ”基もＮ−オキシドの形状中にあってもよい。 Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵（それらが結合する窒素原子と一緒に）が表してもよい複素環
は少なくとも１窒素原子を含む任意の複素環であってもよく、そして該環は必須
窒素原子（それは、疑いを避けるために、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵が結合する原子である
）によって分子の残りに結合するとき、安定構造を形成する。この点に関して、
Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵（それらが結合する窒素原子と一緒に）が表してもよい複素環は
４−から１２−員、好ましくは４−から１０−員環系を含み、該環は少なくとも
１窒素原子を含み、そして窒素、酸素、および／またはイオウから選択される１
以上の別のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして該環は１以上の二重結合を含
むか、または性質が非芳香性、部分的に芳香性または完全に芳香性であってもよ
い。その語は従って、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル
、イソアゾイル、オキサゾイル、トリアゾリル、テトラゾリル、モルホリニル、
ピペリジニル、ピラゾリルおよびピペラジニルのような基を含む。 “低級アルキル”（アルキルＨｅｔおよびアルキルアリール基のアルキル部分を
含む）という語は、本明細書で使用するとき、Ｃ_1-6アルキルを意味し、メチル
、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル基を含む。特記しない限
り、アルキル基は、十分な炭素原子数があるとき、直鎖または分枝鎖であっても
よく、飽和または不飽和であってもよく、環式、非環式、または一部環式／非環
式であってもよく、および／または１以上のハロ原子により置換されていてもよ
い。本明細書での使用のための好ましい低級アルキル基はＣ_1-3アルキル基であ
る。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³
、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵ 、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷、およびＲ²⁸で表され、そしてそれらによりＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、
Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、アリール、アルキルアリール、アルキル
ＨｅｔおよびＨｅｔが置換されていてもよいアルキル基は、十分な炭素原子数が
あるとき、直鎖もしくは分枝鎖であり、飽和もしくは不飽和であり、環式、非環
式、もしくは一部環式／非環式であり、１以上の酸素、イオウおよび場合によっ
てはアルキル化、または場合によってはアシル化されていてもよい窒素により中
断され、および／または１以上のハロ原子により置換されていてもよい。“低級
アルケニル”および“低級アルキニル”という語は、本明細書で使用するとき、
それぞれ、１以上の二重または三重炭素−炭素結合を持つＣ_2-6基を含む。その
他の点では、“低級アルケニル” および“低級アルキニル”という語は “低級
アルキル”という語と同様に定義する。同様に“低級アルキレン”という語は、
本明細書で使用するとき、基の２カ所で結合していてもよく、そしてその他の点
では“低級アルキル”と同じように定義される、Ｃ_1-6基を含む。“アシル”と
いう語はＣ（Ｏ）−低級アルキルを含む。

【００１０】 “アルキルＨｅｔ”および“アルキルアリール”という語は、Ｃ_1-6アルキル
ＨｅｔおよびＣ_1-6アルキルアリールを含む。アルキルＨｅｔおよびアルキルア
リールのアルキル基（たとえば、Ｃ_1-6アルキル基）は、十分な炭素原子数があ
るとき、直鎖もしくは分枝鎖であり、飽和もしくは不飽和であり、および／また
は酸素により中断されていてもよい。この状況では“Ｈｅｔ”および“アリール
”という語は、先に定義したものと同様である。置換されたアルキルＨｅｔおよ
びアルキルアリールは環上および／またはアルキル鎖上に置換基をもっていても
よい。

【００１１】 ハロ基（先に述べた基がそれによって置換または停止されていてもよい）はフ
ルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。 一般式（Ｉ）の化合物は式ＩＡおよびＩＢにより表すことができる：

【００１２】

【化７】

【００１３】 式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＸは先に定義したものと同様である。 塩基性中心を持つ、薬剤的または動物薬剤的に受容できる本発明の化合物の塩
としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸および燐酸のよう
な無機酸とともに、カルボン酸、または有機−スルホン酸とともに形成される非
毒性酸付加塩が挙げられる。例としてはＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩または重
硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩または燐酸水素、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、サ
ッカレート、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グル
コン酸塩、カムシレート、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエートが挙げられる。本発
明の化合物は塩基と共に、薬剤的または動物薬剤的に受容できる金属塩、特に非
毒性アルカリおよびアルカリ土類金属塩も提供する。例としてはナトリウム、カ
リウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびジエタノールア
ミン塩が挙げられる。適切な薬剤的塩に関する総説として、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ． ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９，１９７７を参照されたい
。

【００１４】 本発明の化合物の薬剤的に受容できる溶媒和物はその水和物を含む。 本発明の化合物および各種塩の範囲内にその多形も含まれる。 式（Ｉ）の化合物は１以上の非対称炭素結合を含み、そのため２以上の立体異
性型で存在する。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含むと
き、シス（Ｅ）およびトランス（Ｚ）異性も起こる。本発明は式（Ｉ）の化合物
の個々の立体異性体、および、その混合物と一緒に、適宜、その互変異性体を含
む。ジアステレオマーまたはシスおよびトランス異性体の分離は、たとえば式（
Ｉ）の化合物またはその適切な塩もしくは誘導体の立体異性体的混合物の分別結
晶、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．のような慣用の方法により行う
ことができる。式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマーは、対応する光学的に
純粋な中間体から、または適切なキラル支持体を使用して対応するラセミ体のＨ
．Ｐ．Ｌ．Ｃのような分割により、もしくは、適宜、対応するラセミ体と適切な
光学的に活性な酸もしくは塩基との反応により形成されるジアステレオマー塩の
分別結晶によっても製造することができる。

【００１５】 すべての立体異性体は本発明の範囲内に含まれる。 本発明の別の側面に従った化合物の好ましい基は先に定義した式Ｉ、ＩＡおよ
びＩＢの化合物であり、ここで： Ｒ¹はＨ、低級アルキル、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔまたはアルキルアリール（
ここで、後の４つの基はすべてシアノ、低級アルキル、ＯＲ⁶、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹ま
たはＮＲ¹²Ｒ¹³から選択される１以上の置換基で置換および／または停止されて
いてもよい）を表し； Ｒ²はＨ、ハロ、低級アルキル、Ｈｅｔ、またはアリール（ここで、後の３つ
の基はすべて先に定義されたような１以上の置換基で、そして好ましくはＮＲ¹² Ｒ¹³またはＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵で置換および／または停止されていてもよい）を表
し； Ｒ³はハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、ＯＲ⁶，
ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ^{1 3} およびＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選択される１以上の置換基で置換および／または停
止されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₃−Ｃ₄シクロアルキルを表し； Ｒ⁴はハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰
Ｒ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｎ［Ｙ（Ｏ）Ｒ¹⁷］₂、ＮＲ¹⁶Ｙ（Ｏ）Ｒ¹⁷、ＳＯＲ¹⁸，Ｓ
Ｏ₂Ｒ¹⁹、Ｃ（Ｏ）ＡＺ、低級アルキル、低級アルキニル、Ｈｅｔまたはアリー
ルを表し、ここで、後の３つの基はすべて先に定義されたような１以上の置換基
で、置換および／または停止されていてもよく； そしてＹ、Ａ、Ｚ、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ⁵
、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＨｅｔはすべて先に定義されたものと
同様である。

【００１６】 本明細書の別の好ましい化合物は、Ｒ¹が置換されていてもよい低級アルキル
、より好ましくは低級アルキル、低級アルコキシ−停止低級アルキル、ＮＲ¹²Ｒ ¹³ −停止低級アルキル、またはＮ−モルホリノ−停止−低級アルキルを表すもの
である。あるいはＲ¹は、ピペリジニル基の窒素原子において、低級アルキルま
たはＣ（Ｏ）ＯＲ⁹で置換されていてもよい、４−ピペリジニルまたは３−アゼ
チジニルを表してもよい。

【００１７】 本発明のそのような別の好ましい化合物において、Ｒ²はＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹
、ＮＲ¹²Ｒ¹³、１以上のＯ、ＳもしくはＮで中断されていてもよい低級アルキル
であって、Ｎにおいて低級アルキルあるいはアシルにより置換されていてもよい
基、または置換されていてもよいアリールまたはＨｅｔを表す。さらに好ましく
は、Ｒ²が中断された低級アルキルであるとき、中断している原子は１以上のＯ
および低級アルキル化−Ｎであり、そしてＲ²がアリールのとき、それは置換さ
れていてもよいフェニルまたはピリジルである。

【００１８】 本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ²がＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ
またはＮにより中断されていてもよく、Ｎにおいて低級アルキルにより置換され
ていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換さ
れていてもよいピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イ
ル、ピラジン−２−イル、ピラゾール−４−イル、オキサジアゾール−２−イル
、フラン−２−イル、フラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イルおよび
イミダゾール［１，２−ａ］ピリジン−６−イルを表すものである。

【００１９】 本発明の別のそして特に好ましい化合物において、Ｒ³は低級アルキルまたは
シクロアルキルを表していてもよい。また、Ｘは好ましくはＯである。 そのような本発明の別のそして特に好ましい化合物は、ハロ、低級アルキル、
低級アルキニル、置換されていてもよいＨｅｔ、置換されていてもよいアリール
、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＡＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ ¹³ またはＮＲ¹⁶Ｙ（Ｏ）Ｒ¹⁷を表すＲ⁴を持つ。Ｒ⁴のより好ましい値はＣ（Ｏ）
Ｒ⁸（たとえば、アセチル）、ハロ（たとえば、ヨード）、ＳＯ₂Ｒ¹⁹（式中、Ｒ ¹⁹ は低級アルキルを表す）およびＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（たとえば、Ｒ¹⁰およびＲ ¹¹ が独立してＨおよび低級アルキルを表し、および／またはＲ¹⁰およびＲ¹¹の一
方が低級アルコキシである）またはＮＨＢであり、ここでＢはＨ、ＳＯ₂ＣＨ₃ま
たはＣ（Ｏ）Ｈｅｔを表す。

【００２０】 本発明の別の好ましい化合物は、Ｒ⁴がヨード、低級アルキル、低級アルキニ
ル（ここで、後の２つの基はＣ（Ｏ）ＯＲ⁹（ここで、Ｒ⁹はＨまたはＣ_1-6アル
キルを表す）により置換および／または停止される）、Ｎ（Ｈ）Ｙ（Ｏ）Ｒ¹⁷、
Ｎ［Ｙ（Ｏ）Ｒ¹⁷］₂、置換されていてもよいＨｅｔまたはＮＲ¹²Ｒ¹³（ここで
、Ｒ¹²およびＲ¹³はＯまたはＮ−Ｓ（Ｏ）₂−（置換されていてもよいアリール
）により中断されるＣ₃―₅アルキレンを一緒に表す）を表すものを含む。

【００２１】 より好ましい本発明の化合物はさらに、Ｒ⁴が、Ｎ（Ｈ）Ｙ（Ｏ）Ｒ¹⁷（ここ
で、Ｒ¹⁷はＣ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルにより置換および／ま
たは停止されていてもよい、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表す）を表すものを含む。

【００２２】 本発明の好ましい化合物は以下に記載する実施例１から８７（製造例を除く）
の化合物を含む。より好ましい化合物は実施例１、２０、２２、２４、３２、３
４、４４ａ、４４ｂ、４４ｃ、６３、６４、６５、６６、６７、および８５の化
合物、および実施例５、１６、１７、２１、２６、２９、４７、４８、４９、５
０、５０ａ、５１、５１ａ、５９、６８、７０、７１、７３、７４、７５、７７
、７９、８０、８４、８６、８７、８９、９１、９２、１１３、１１４、１１６
、１１８−１２８、１３０−１３６、１３８、１４０、１４３の化合物を含む。

【００２３】 本明細書の非常に好ましい化合物は以下のものを含む： ５−（２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（２−
メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−オン； ５−（２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−３−エチル−１−（２−
メトキシエチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−オン； ５−（５−ヨード−２−イソブトキシ−３−ピリジニル）−２−メチル−３−プ
ロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン； ５−（２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−２−［２−（４−モルホ
リニル）エチル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン； ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−
３−エチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−２−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート； ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−
３−エチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−２−イル］−１−アゼチジンカルボキシレート； ５−（２−プロポキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−３−エチル−７−オキ
ソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］
ニコチネート； ｔｅｒｔ−ブチル［３−エチル−５−（５−ヨード−２−プロポキシ−３−ピリ
ジニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−１−イル］アセテート； ｔｅｒｔ−ブチル［３−エチル−５−（５−ヨード−２−プロポキシ−３−ピリ
ジニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−２−イル］アセテート； ［３−エチル−５−（５−ヨード−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−７−オ
キソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル
］酢酸； ［３−エチル−５−（５−ヨード−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−７−オ
キソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル
］酢酸； ５−（２−プロポキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−１−メチル−３−プロ
ピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
； ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（２−エトキシ−５−ヨード−３
−ピリジニル）−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ
］ピリミジン−７−オン； ６−ブトキシ−５−［３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−
６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ
−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド； ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（２
−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−オン； ５−［５−アセチル−２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−３−ピリジ
ニル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン； ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−１−（２
−メトキシエチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−オン； ６−イソブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−メチル−７−オキソ−３−プ
ロピル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）ニコチンアミド； ５−（５−グリコロイル−２−イソブトキシ−３−ピリジニル）−２−メチル−
３−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−
７−オン； ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−２−［２−（ジメチル
アミノ）エチル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン； ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−２−［２−（４−モル
ホリニル）エチル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３
−ｄ］ピリミジン−７−オン； ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−２−［２−（４−ピペ
リジニル）エチル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３
−ｄ］ピリミジン−７−オン； ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−（５−アセチル−２−ブトキシー３−ピリジ
ニル）３−エチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボキシレート； ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１
−メチル４−ピペリジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ
］ピリミジン−７−オン； ［５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−７−
オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル］酢酸； ５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ
ゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プロポキシニコチノニトリル
； １−メチル−５−［２−プロポキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
３−ピリジニル］３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン； ５−［５−（３−ヒドロキシ−５−イソキサゾリル）−２−プロポキシ−３−ピ
リジニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［
４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン； ５−（５−アミノ−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−１−メチル−３−プロ
ピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
； ｛［５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プロポキシ−３−ピリジ
ニル］アミノ｝酢酸； Ｎ−［５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プロポキシ−３−ピリ
ジニル］メタンスルホンアミド； Ｎ−［５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プロポキシ−３−ピリ
ジニル］−３−オキソ−β−アラニン； （｛［５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プロポキシ−３−ピリ
ジニル］アミノ｝スルホニル）酢酸； Ｎ−［５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プロポキシ−３−ピリ
ジニル］アラニン； ５−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−エチル−７−オキソ−６，
７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−６−エ
トキシニコチン酸；または ５−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−エチル−７−オキソ−６，
７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−６−エ
トキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド。

【００２４】 本発明に従った化合物の特に好ましい基は一般式（Ｉ）を持ち、式中： ＸはＯまたはＮＲ⁵を表し； Ｒ¹は、低級アルキルまたはＮＲ¹²Ｒ¹³から選択される１以上の置換基で置換
および／または停止されていてもよい、低級アルキルまたはアルキルＨｅｔを表
し； Ｒ²は、先に定義された１以上の置換基で置換および／または停止されていて
もよい、低級アルキル、Ｈｅｔまたはアリールを表し； Ｒ³は１以上のＯＲ⁶置換基で置換および／または停止されていてもよい、Ｃ₁
−Ｃ₄アルキルまたはＣ₃−Ｃ₄シクロアルキルを表し； Ｒ⁴はハロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹⁶ Ｙ（Ｏ）Ｒ¹⁷、ＳＯ₂Ｒ¹⁹またはアリールを表し、ここで前記アリール基は先に
定義された１以上の置換基で置換および／または停止されていてもよく； そしてここで、Ｙ、Ａ、Ｚ、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ⁵、Ｒ⁶ 、Ｒ⁸、Ｒ¹⁹およびＨｅｔは先に定義されたものと同様である。

【００２５】 本発明の化合物は互変異性を示してもよい。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢの化合物、およ
びその混合物のすべての互変異性型は本発明の範囲内に含まれる。 本発明の化合物は１以上のキラル中心を含んでいてもよく、従って、立体異性
体、すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマーあるいはそれらの混合物
として存在することができる。式ＩＡおよびＩＢの化合物、およびその任意の混
合物の個々の立体異性体は本発明の範囲内に含まれる。ジアステレオマーはたと
えば、分別結晶またはクロマトグラフィーのような慣用の技術を使用して分離す
ることができる。各種立体異性体は、たとえば、分別結晶またはＨＰＬＣのよう
な慣用の技術を使用して、化合物のラセミまたは他の混合物の分離により単離す
ることができる。所望する光学異性体はラセミ化またはエピマー化を起こさない
条件下で、適切な光学的に活性な出発物質の反応により製造してもよい。あるい
は、所望する光学異性体は適切なキラル支持体を使用したＨＰＬＣによるラセミ
体の分離により、または、適宜、適切な光学的に活性な酸もしくは塩基とラセミ
体との反応により形成されたジアステレオマー塩の分別結晶により製造してもよ
い。すべてのジアステレオマーは本発明の範囲内に含まれる。

【００２６】 また、生物学的研究に適した式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物の放射標識誘導体
も本発明の範囲内に含まれる。 本発明はさらに、一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物または薬剤的もしく
は動物薬剤的に受容できるその塩および／または溶媒和物を提供し、式中、 ＸはＯまたはＮＲ⁵を表し 、 Ｒ¹はＨ、低級アルキル、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリールまたはアルキル
アリール（ここで、後の５つの基はすべてハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル
、ハロ（低級アルキル）、ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ¹³およびＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選択される１以
上の置換基で置換および／または停止されていてもよい）を表し、 Ｒ²はＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（
Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、低級アルキル
、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリールまたはアルキルアリール（ここで、後の５
つの基はすべてハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、
ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｎ
Ｒ¹²Ｒ¹³およびＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選択される１以上の置換基で置換および／
または停止されていてもよい）を表し、 Ｒ³はＨ、低級アルキル、アルキルＨｅｔまたはアルキルアリール（ここで、
後の３つの基はすべてハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ハロ（低級アルキ
ル）、ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ ¹¹ 、ＮＲ¹²Ｒ¹³およびＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選択される１以上の置換基で置換お
よび／または停止されていてもよい）を表し、 Ｒ⁴はＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（低級アルキル）、ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ）
Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹⁶
Ｙ（Ｏ）Ｒ¹⁷、ＳＯＲ¹⁸，ＳＯ₂Ｒ¹⁹Ｒ²⁰、Ｃ（Ｏ）ＡＺ、低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリール、アルキルア
リール（ここで、後の７つの基はすべてハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、
ハロ（低級アルキル）、ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ¹³およびＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選択される１以上
の置換基で置換および／または停止されていてもよい）を表し、 ＹはＣまたはＳ（Ｏ）を表し、ここでＹがＳ（Ｏ）のとき、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷の
一つは存在せず、 Ａは低級アルキレンを表し、 ＺはＯＲ⁶，ハロ、Ｈｅｔまたはアリール（ここで、後の２つの基はともにハ
ロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ
）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^10aＲ^11a、ＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｓ
Ｏ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）を表し
、 Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は独立してＨまたは低級ア
ルキルを表し、 Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立してＨまたは低級アルキル（ここで、後の基はハロ、シ
アノ、ニトロ、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、
Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ¹³およびＳＯ₂Ｎ
Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵から選択される１以上の置換基、またはＨｅｔもしくは前記の後の１１
の置換基で置換されていてもよいアリールで置換および／または停止されていて
もよい）を表すか、またはＲ¹⁰およびＲ¹¹のひとつが低級アルコキシ、アミノま
たはＨｅｔであってもよく、後の２つの基はともに低級アルキルで置換されてい
てもよく、 Ｒ¹²およびＲ¹³は独立してＨまたは低級アルキルを表すか、またはＲ¹²または
Ｒ¹³のひとつがＣ（Ｏ）−低級アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｈｅｔであってもよく（
ここで、Ｈｅｔは低級アルキルで置換されていてもよい） Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は独立してＨまたは低級アルキルを表すか、またはＲ¹⁴および
Ｒ¹⁶は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し Ｒ¹⁵およびＲ¹⁷は独立してＨまたは低級アルキルを表すか、またはＲ¹⁶および
Ｒ¹⁷のひとつがＨｅｔまたはアリールであってもよく、ここで後の２つの基は共
に低級アルキルにより置換されていてもよく Ｈｅｔは置換されていてもよい４から１２員複素環基を表し、それは芳香性ま
たは非芳香性であってもよく、それは１以上の二重結合を含んでいてもよく、そ
れは単−、または二−環であってもよく、そしてそれはＮ、ＳおよびＯから選択
される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。 製造法 本発明の別の側面に従って、以下に説明したような、本発明の化合物の製造方
法が提供される。

【００２７】 以下の方法は本発明の化合物を得るために採用することができる一般合成法を
説明する。 １．式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物はそれぞれ対応する式ＩＩ、ＩＩＡおよびＩ
ＩＢの環化により製造できる：

【００２８】

【化８】

【００２９】

【化９】

【００３０】 ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＸは式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物に対して先
に定義されたものと同様である。 この環化はピリミドン環形成のための既知の方法を使用して塩基性、中性また
は酸性条件下で行うことができる。好ましくは、環化は、たとえば還流温度（ま
たは、もし密封容器中で行う場合、還流温度より高い温度で）、エタノールのよ
うな、適切なアルコール性溶媒の存在下で、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウムまたはカリウムビス（トリメチルシリル）ア
ミドのような、アルコールまたはアミンのアルカリ金属塩を使用して、塩基性条
件下で行う。当業者は、ピリジン−３−イルの２−位でのアルコキシド交換を緩
和するつもりであれば、（ＸがＯを表し、そしてアルコールが溶媒として選択さ
れるとき）式Ｒ³ＯＨの適切なアルコール、またはたとえば、３−メチルペンタ
ン−３−オールのような立体障害アルコールを使用してもよいということを認識
するであろう。

【００３１】 式ＩＩ、ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物はそれぞれ対応する式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ
およびＩＩＩＢの化合物：

【００３２】

【化１０】

【００３３】 （ここでＲ¹およびＲ²は、式ＩＩ、ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物に対して先に定
義されたものと同様である）、と式ＩＶの化合物またはそのカルボン酸誘導体と
の反応により製造できる：

【００３４】

【化１１】

【００３５】 ここでＲ³、Ｒ⁴およびＸは式ＩＩ、ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物に対して先に定
義されたものである。 このカップリング反応は当業者に既知の慣用のアミド結合形成技術で行っても
よい。たとえば、式ＩＶの化合物のアシルハロゲン化物（たとえば、クロリド）
誘導体を、約０℃から室温の温度で、ジクロロメタンまたはＴＨＦのような適切
な溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンのような過剰の３級アミンの存在下
で、場合によっては４−ジメチルアミノピリジンのような、適切な触媒の存在下
で、式ＩＩＩ、ＩＩＩＡおよびＩＩＩＢの化合物と反応させてもよい。

【００３６】 各種アミノ酸カップリング方法論を式ＩＶの化合物と式ＩＩＩ、ＩＩＩＡおよ
びＩＩＩＢの化合物とをカップルさせるために使用してもよい。たとえば、式Ｉ
Ｖの酸または適切なその塩（たとえばナトリウム塩）は以下のような適切な活性
化試薬により活性化されてもよい。たとえば、場合によっては１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物および／または４−ジメチルアミノピリジンのような触
媒；ブロモトリス（ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェート
のようなハロトリスアミノホスホニウム塩；２−クロロ−１−メチルピリジニウ
ムクロリドのような適切なピリジニウム塩；またはＯ−（７−アザベンゾトリア
ゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオ
ロ燐酸（ＨＡＴＵ）のような別の適切なカップリング剤の存在下における、１，
３−ジクロロヘキシルカルボジイミドもしくは１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のような、カルボジイミドである。カッ
プリング反応のいずれの型も、約０℃から約室温で、ジクロロメタン、テトラヒ
ドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で、場合
によってはＮ−メチルモルホリンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミンのよう
な３級アミンの存在下において行ってもよい（たとえば、式ＩＩＩ、ＩＩＩＡお
よびＩＩＩＢの化合物、または活性化試薬のいずれかが酸付加塩の形状で存在す
るとき）。好ましくは、活性化試薬の約１から２分子当量および存在するいずれ
かの３級アミンの約１から３分子当量を使用してもよい。

【００３７】 あるいは、ＩＶのカルボン酸機能を、約室温から約８０℃で、酢酸エチル、ジ
クロロメタンまたはブタン−２−オンのような適切な溶媒中で、Ｎ，Ｎ´−カル
ボニルジイミダゾールのような試薬の過剰量を使用して活性化し、続いて約２０
℃から約９０℃で、式ＩＩＩ、ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢの化合物のいずれかと中
間体イミダゾリドを反応させてもよい。

【００３８】 別の変法において、先に定義したような式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物を、先
に記載した方法を使用して、式ＩＩＩ、ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢの化合物と式Ｉ
Ｖのアシルクロリド誘導体とのカップリング、および生成した中間体化合物であ
る式ＩＩ、ＩＩＡまたはＩＩＢの環化によりワンポット法で形成してもよい。ワ
ンポット法はさらに、式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物を形成するためのｉｎ−ｓ
ｉｔｕカップリングおよび環化反応を含んでいてもよい。好ましくは、ピリジン
を酸スカベンジャーとして、およびｉｎ−ｓｉｔｕカップリングおよび環化反応
の溶媒として使用してもよい。

【００３９】 本発明の好ましい方法に従って、先に定義した式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物
を先に定義した方法を使用して、先に定義したワンポット法で、式ＩＩＩ、ＩＩ
ＩＡまたはＩＩＩＢの化合物と式ＩＶの酸誘導体とのカップリングにより、およ
び生成した中間体化合物である式ＩＩ、ＩＩＡまたはＩＩＢの環化により形成し
てもよく、ここで式ＩＶの酸誘導体は、一般式（ＸＸＸ）のエステルから形成さ
れ、それ自体は一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物から得られる一般式（ＸＸＸＩ）
の化合物から製造されるか：

【００４０】

【化１２】

【００４１】

【化１３】

【００４２】 またはＩＶが、一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物から直接形成され、ここでＲ^Pは
Ｃ₁からＣ₆アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり、ここでＲ^QはＣｌ
、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロゲンであり、好ましくはＩである。 本発明に従ったこれらの好ましい方法を、本明細書中の製造例３７、５６、５７
、５８、５９、６１および本明細書の実施例１２９に例示する。（ＸＸＸＩＩ）
からＩＶの直接的な形成がもっとも好ましい経路であることを認識すべきである
。

【００４３】 先の好ましい方法において、式（ＩＶ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）および（
ＸＸＸＩＩ）の好ましい化合物が使用され、ここでＲ³は低級アルキル、好まし
くはＣ₂からＣ₄であり、ＸはＯであり、Ｒ^Qはハロゲン、好ましくはＢｒまたは
Ｉであり、Ｒ^Pは酸の保護基で、そして好ましくはメチルまたはエチルまたはｔ
−ブチルのような低級アルキルであり、そしてＲ⁴はアシル、好ましくはアセチ
ルである。

【００４４】 式ＩＩ、ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物はあるいは、たとえば式Ｉ、ＩＡおよび
ＩＢの化合物の製造例（方法５）に関して以下に記載したような条件下で、以下
に定義したようにそれぞれ式ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＩＩＡまたはＸＸＩＩＩＢの対
応する化合物のアルキル化により製造してもよい。 ２．式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物（式中、Ｒ²はＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹を表し、
そしてＲ¹⁰およびＲ¹¹は式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物に対し先に定義したもの
と同様である）は対応する式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物の反応により製造して
もよく、ここでＲ²は式ＨＮＲ¹⁰Ｒ¹¹の化合物とともにＣ（Ｏ）ＯＨを表し、式
中Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物に対し先に定義したものと同
様である。

【００４５】 この反応は式ＩＩ、ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物に対し先に記載した、類似し
たアミド結合形成技術を使用して行うことができる。 式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物（式中Ｒ²はＣ（Ｏ）ＯＲ⁹を表す）はそれぞれ
式ＶＩ、ＶＩＡおよびＶＩＢの対応する化合物の環化により製造してもよく：

【００４６】

【化１４】

【００４７】

【化１５】

【００４８】 （ここで、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴およびＸは式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物に対し先
に定義したものであり、そしてＲ^9alkは先に定義した、置換されていてもよい低
級アルキル基を表す）、つづいて（もし必要ならば）加水分解および／または（
もし必要ならば）別の置換されていてもよいアルキル基との交換による、アルキ
ル基Ｒ^9alkの除去により製造してもよい。

【００４９】 一般に、環化反応は式ＩＩ、ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物に対し先に記載した
方法に類似した方法を使用して行う。 式ＶＩ、ＶＩＡおよびＶＩＢの化合物はそれぞれ、式ＶＩＩ、ＶＩＩＡおよび
ＶＩＩＢの対応する化合物の反応により製造してもよい：

【００５０】

【化１６】

【００５１】

【化１７】

【００５２】 ここで、Ｒ¹およびＲ^9alkは、先に定義した式ＩＶの化合物とともに、式ＶＩ、
ＶＩＡおよびＶＩＢの化合物に対し先に定義したものと同様である。反応は、式
ＩＩ、ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物に関連して先に記載したアミドカップリング
条件に類似したものを使用して行ってもよい。

【００５３】 式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物（式中、Ｒ⁴はたとえば、低級アルコキシカル
ボニル（たとえばメトキシカルボニル）、低級アルキニル（たとえばアセチルエ
ニル）、低級アシル（たとえばアセチル）、Ｈｅｔまたはアリールを表し、ここ
で後の４つの基は置換されていてもよい）はそれぞれ、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩＡ
およびＶＩＩＩＢの対応する化合物と、Ｌと交換することができる基Ｒ^4aを含む
化合物との反応により製造してもよい：

【００５４】

【化１８】

【００５５】

【化１９】

【００５６】 （式中、Ｌはハロ、好ましくははブロモまたはヨードのような脱離基であり、そ
してＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＸは、式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物に対し先に定義
したものである）。Ｒ^4aは低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボ
ニル）、低級アルキニル（たとえばアセチルエニル）、低級アシル（たとえばア
セチル）、Ｈｅｔ、アリール（後の４つの基は置換されていてもよい）であって
もよいか、または、あるいは、Ｒ^4aは後者の５つの基のいずれかと等価（たとえ
ば、互変異性体）の基であってもよい。慣用のカップリング化学、カルボニル化
化学またはハロゲン金属交換をこの反応に使用してもよい。以下の方法に記載し
た方法条件に加えて、適切な条件には以下のものを含む： （ａ）いわゆる“Ｓｕｚｕｋｉ”条件（たとえば、ボロン酸１．２ｅｑ．、Ｋ₂
ＣＯ₃２ｅｑ．およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄０．１ｅｑ．、ジオキサン：水の約４：
１の混合物中での還流、またはＣｓＦ２．５から３ｅｑ．、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃０
．０５から０．１ｅｑ．およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）₃０．０１から０．０４ｅｑ．
、ＤＭＥ中での還流）； （ｂ）いわゆる“Ｓｔｉｌｌｅ”条件（たとえば、スタンナン１．５ｅｑ．、Ｌ
ｉＣｌ１０ｅｑ．、Ｃｕｌ０．１５ｅｑ．およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄０．１ｅｑ、
ジオキサン中での還流、またはスタンナン５ｅｑ．、Ｅｔ₃Ｎ、Ｐｄ₂（ｄｂａ） ₃ およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）₃３．６ｅｑ．、ＭｅＣＮ中での還流）； （ｃ）いわゆる“Ｈｅｃｋ”条件（たとえば、室温から還流の間でＭｅＣＮ中、
アシルアニオン等価物（たとえばブチルビニルエーテル）２ｅｑ．、Ｅｔ₃Ｎ１
．７ｅｑ．およびＰｄ（ＯＡｃ）₂およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）₃の触媒量３．６ｅｑ
．）；または （ｄ）いわゆる“Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ”条件（たとえば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ １９８０，８，６２７に記載されたように、室温から６０℃の間でＥｔ₃Ｎ
およびＭｅＣＮ中、末端アルキン１．５から５ｅｑ．およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃ
ｌ₂／Ｃｕｌ０．０２４から０．０３ｅｑ．）。 （ｅ）さらにスルホキシドまたはスルホンに変換することができるＳ−結合イソ
チオウレア誘導体へのＮｉに触媒されたアリールヨージドの変換。そのような条
件はたとえば、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９８，ｐ１９７９に
記載されている。

【００５７】 適切なカルボニル化条件は、過剰の低級アルキルアルコール（たとえば、メタ
ノール）、過剰の３級アミン塩基（たとえば、Ｅｔ₃Ｎ）の存在下、そして場合
によっては適切な溶媒（たとえば、ジメチルスルホキシド）の存在下で、一酸化
炭素雰囲気下（たとえば、約４８２．６ｋＰａ（７０ｐｓｉ）の圧で）、Ｌがハ
ロを表す式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩＡまたはＶＩＩＩＢの化合物と、適切な触媒系（
たとえば、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）と結合
したパラジウム（ＩＩ）酢酸）との反応を含む。

【００５８】 基Ｒ^4aは式Ｉ、ＩＡおよびＩＢで定義した基Ｒ⁴であってもよい。あるいは、
慣用の化学技術を使用して、基Ｒ^4aを基Ｒ⁴または別の基Ｒ⁴に変換してもよい。
基Ｒ^4aからＲ⁴へのそのような変換および基Ｒ⁴間の相互変換の例は、以下に述べ
る実施例に示す。

【００５９】 式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩＡおよびＶＩＩＩＢの化合物はそれぞれ、式Ｘ、ＸＡお
よびＸＢの対応する化合物から当業者に既知のアミノ基からＬ基への変換の方法
を使用して製造してもよく、ここでＬは式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩＡおよびＶＩＩＩ
Ｂの化合物に対して先に定義したものであり：

【００６０】

【化２０】

【００６１】 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＸは、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩＡおよびＶＩＩＩＢの
化合物に対して先に定義したものである。ＬはＨａｌであってもよく、ここでＨ
ａｌはヨード、ブロモまたはクロロである。たとえば、Ｌがヨードである式ＶＩ
ＩＩ、ＶＩＩＩＡおよびＶＩＩＩＢの化合物は、ジヨードメタン中、４から５倍
過剰の亜硝酸ブチルと対応する式Ｘ、ＸＡまたはＸＢの化合物との反応により製
造してもよい。

【００６２】 式Ｘ、ＸＡまたはＸＢの化合物はそれぞれ、対応する式ＸＩ、ＸＩＡおよびＸ
ＩＢの化合物の環化により製造してもよく：

【００６３】

【化２１】

【００６４】 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＸは式Ｘ、ＸＡおよびＸＢの化合物に対して先に定
義したものである。この環化は、式ＩＩ、ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物の製造の
ために先に記載したものと同様の技術を使用して行ってもよいが、それは好まし
くは塩基に媒介される。

【００６５】 式ＸＩ、ＸＩＡまたはＸＩＢの化合物は、接触水素化のような慣用の技術によ
る、対応する式ＸＩＩ、ＸＩＩＡおよびＸＩＩＢの化合物の還元により製造して
もよく：

【００６６】

【化２２】

【００６７】 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＸは、式ＸＩ、ＸＩＡおよびＸＩＢの化合物に対し
て先に定義したものである。一般に水素化は、約４０℃から約５０℃において、
約１５０ｋＰａから５００ｋＰａ、特に３４５ｋＰａの水素圧下、エタノールの
ような適切な溶媒中で、Ｒａｎｅｙ（登録商標）ニッケル触媒を使用して行って
もよい。

【００６８】 式ＸＩＩ、ＸＩＩＡおよびＸＩＩＢの化合物は先に記載した対応する式ＸＩＩ
Ｉ、ＸＩＩＩＡおよびＸＩＩＩＢの化合物と式ＸＩＩＩの化合物との反応により
製造してもよく：

【００６９】

【化２３】

【００７０】 式中、Ｒ³およびＸは、式ＸＩＩ、ＸＩＩＡおよびＸＩＩＢの化合物に対し先に
定義したものである。反応は、式ＩＩ、ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物に対して先
に記載したアミドカップリング条件に類似したものを使用して行ってもよい。

【００７１】 式Ｘ、ＸＡおよびＸＢの化合物は、あるいは、それぞれ対応する式ＸＩＩＩ、
ＸＩＩＩＡおよびＸＩＩＩＢの化合物の還元により製造してもよく：

【００７２】

【化２４】

【００７３】 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＸは式Ｘ、ＸＡおよびＸＢの化合物に対して先に定
義したものである。この還元は各種反応条件、たとえば、接触水素化（たとえば
：６０ｐｓｉ（４１５ｋＰａ）Ｈ₂圧および室温で、エタノールのようなアルコ
ール中の１０％ Ｐｄ／Ｃ；または約１５０ｋＰａから５００ｋＰａまでの水素
圧、特に３４５ｋＰａ、約４０℃から約５０℃で、エタノールのような適切な溶
媒中のＲａｎｅｙ（登録商標）ニッケルを使用して）により、または遷移金属触
媒による還元（たとえば、酢酸中の鉄粉末（たとえば、７ｅｑ．）または酢酸中
のＴｉＣｌ₃（たとえば、９ｅｑ．）の存在下、室温付近で）により行ってもよ
い。

【００７４】 式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩＡおよびＸＩＩＩＢの化合物は、式ＸＩＩＩＣの化合物
、

【００７５】

【化２５】

【００７６】 または、好ましくは、そのカルボン酸付加塩（たとえば、酢酸塩またはぎ酸塩）
と（式中ＸおよびＲ³は式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩＡまたはＸＩＩＩＢの化合物に対
し、先に定義したものと同様である。）、両方とも本明細書に記載したような条
件下で、以下の（ａ）または（ｂ）のいずれかの化合物との反応により合成して
もよく、： （ａ）先に定義したような、対応する式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩＡまたはＸＩＩＩＢ
の化合物；または （ｂ）以下に定義したような対応する式ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＡまたはＸＶＩＩＢ
の化合物。そのような反応は、たとえば、式ＸＩＩＩＣのアミジン化合物の１．
０から１．１当量を使用して、たとえば３−メチル−３−ペンタノール中での還
流（たとえば、約２．５から３時間）により、行ってもよい。

【００７７】 式ＸＩＩＩＣの化合物は当業者に既知の条件下で、対応するシアノピリジンか
ら製造してもよい。 式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩＡおよびＸＩＩＩＢの化合物（式中、Ｒ²は低級アルキ
ル（ここで、アルキル基は分子の残りに結合する炭素原子において分枝し、そし
て不飽和である）、低級アルコキシカルボニル、ＮＲ¹²Ｒ¹³、シアノ、アリール
またはＨｅｔ（ここでＨｅｔ基は、芳香性であるか、または分子の残りに結合す
る炭素原子において不飽和のいずれかである）を表す）はあるいは、たとえば式
Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物の製造（以下の方法６を参照されたい）のために以
下に記載したように、それぞれ対応する式ＸＩＩＩＤまたはＸＩＩＩＥの化合物
から製造してもよく：

【００７８】

【化２６】

【００７９】 式中、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＩそして特にＢｒを表し、そし
てＲ¹、Ｒ³およびＸは式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩＡおよびＸＩＩＩＢの化合物に対し
て先に定義したものである。以下の方法６に記載した方法条件以外に、適切なカ
ップリング条件は以下のものを含む： （ａ）いわゆる“Ｓｕｚｕｋｉ”条件（たとえば、ボロン酸１．２ｅｑ．、Ｋ₂
ＣＯ₃２ｅｑ．およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄０．１ｅｑ．、ジオキサン：水の約４：
１の混合物中での還流、またはＣｓＦ２．５から３ｅｑ．、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃０
．０５から０．１ｅｑ．およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）₃０．０１から０．０４ｅｑ．
、ＤＭＥ中での還流）； （ｂ）いわゆる“Ｓｔｉｌｌｅ”条件（たとえば、スタンナン１．５ｅｑ．、Ｌ
ｉＣｌ１０ｅｑ．、ＣｕＩ０．１５ｅｑ．およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄０．１ｅｑ、
ジオキサン中での還流、またはスタンナン５ｅｑ．、Ｅｔ₃Ｎ、Ｐｄ₂（ｄｂａ） ₃ およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）₃３．６ｅｑ．、ＭｅＣＮ中での還流）； （ｃ）いわゆる“Ｈｅｃｋ”条件（たとえば、室温および還流の間でＭｅＣＮ中
、アシルアニオン等価物（たとえばブチルビニルエーテル）２ｅｑ．、Ｅｔ₃Ｎ
１．７ｅｑ．およびＰｄ（ＯＡｃ）₂およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）₃の触媒量）；また
は （ｄ）いわゆる“Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ”条件（たとえば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ１９８０，８，６２７に記載されたように、室温および６０℃の間でＥｔ₃Ｎ
およびＭｅＣＮ中、末端アルキン１．５から５ｅｑ．およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃ
ｌ₂／ＣｕＩ０．０２４から０．０３ｅｑ．）。

【００８０】 適切なカルボニル化条件は、過剰の低級アルキルアルコール（たとえば、メタ
ノール）、過剰の３級アミン塩基（たとえば、Ｅｔ₃Ｎ）の存在下、そして場合
によっては適切な溶媒（たとえば、ジメチルスルホキシド）の存在下で、一酸化
炭素雰囲気下（たとえば、約４８２．６ｋＰａ（７０ｐｓｉ）の圧で）、式ＶＩ
ＩＩＤまたはＶＩＩＩＥの化合物と、適切な触媒系（たとえば、１，２−ビス（
ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）と結合したパラジウム（ＩＩ）酢
酸）との反応を含む。

【００８１】 式ＸＩＩＩＤおよびＸＩＩＩＥの化合物は、当業者に既知の（たとえば臭素化
では，溶媒として酢酸存在下、１．５から２．０ｅｑ．のブロミンおよび、１．
５から２．０の酢酸ナトリウムの存在下、室温と還流の間）条件下で、それぞれ
対応する式ＸＩＩＩＦおよびＸＩＩＩＧの化合物のハロゲン化により製造しても
よく：

【００８２】

【化２７】

【００８３】 式中、Ｒ¹、Ｒ³およびＸは先に定義したものである。 式ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩＡまたはＸＩＩＩＢの化合物は、それぞれ対応する式Ｘ
ＶＩＩ、ＸＶＩＩＡおよびＸＶＩＩＢの化合物と式ＸＩＩＩＣの化合物とのカッ
プリングにより製造してもよく：

【００８４】

【化２８】

【００８５】 式中Ｒ¹およびＲ²は式ＸＶＩ、ＸＶＩＡおよびＸＶＩＢの化合物に対し先に定義
したものと同様であり、Ｒ¹⁷は低級（たとえば、Ｃ_1-6アルキル）基を表す。 ５．Ｒ¹が低級アルキル、Ｈｅｔ、アリール、アルキルＨｅｔまたはアルキルア
リールを表す式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物（ここで後の５つの基はすべてＲ¹
に関して先に定義したように、置換されていてもよい）はそれぞれ対応する式Ｘ
ＸＩＩＡまたはＸＸＩＩＢの化合物のアルキル化により製造してもよく（ここで
当業者が認識するものは、同じ化合物の異なる互変異性型である）：

【００８６】

【化２９】

【００８７】 （ここでＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＸは、式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物に対し先に
定義したものと同様である）、たとえば当業者に既知の条件下、式Ｒ^1a−Ｌの化
合物（式中Ｒ^1aは低級アルキル、Ｈｅｔ、アリール、アルキルＨｅｔまたはアル
キルアリール（ここで後の５つの基はすべてＲ¹に関して先に定義したように置
換されていてもよい）を表し、ＬおよびＨｅｔは先に定義したものと同様である
）との反応により製造してもよい。当業者は式ＸＸＩＩＡまたはＸＸＩＩＢの化
合物がそれぞれ、Ｒ¹がＨを表す、式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物であることを
認識することになる。

【００８８】 式ＸＸＩＩＡまたはＸＸＩＩＢの化合物はそれぞれ対応する式ＸＸＩＩＩＡま
たはＸＸＩＩＩＢの化合物の環化により製造してもよく：

【００８９】

【化３０】

【００９０】 （式中Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＸは、先に定義したものと同様である）、たとえば
、式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物の製造に関して先に記載したものと等価または
類似した条件下で製造してもよい。 ６．式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物（式中、Ｒ²は置換されていてもよい低級ア
ルキル（ここで、アルキル基は分子の残りと結合している炭素原子において、分
枝し、不飽和である）、ＮＲ¹²Ｒ¹³、シアノ、アリールまたはＨｅｔ（ここでＨ
ｅｔ基は、分子の残りに結合する炭素原子において芳香性であるか、または不飽
和のいずれかである）を表す）は、適切な触媒系（たとえば、パラジウムまたは
ニッケル触媒）の存在下で、式 Ｒ^2aＭ の化合物（ここで、Ｒ^2aは置換されていてもよい低級アルキル（ここで、アルキ
ル基はＭに結合する炭素原子において分枝し、そして不飽和である）を表す）、
ＮＲ¹²Ｒ¹³、シアノ、アリールまたはＨｅｔ（ここでＨｅｔ基は、Ｍに結合する
炭素原子において芳香性であるか、または不飽和のいずれかである）を表し、Ｒ ¹² およびＲ¹³は、先に定義したものと同様であり、そしてＭは交叉カップリング
反応に適切である、置換されていてもよい金属またはホウ素基、たとえばトリア
ルキルスタンナン（たとえば、トリ−ｎ−ブチルスタンナン）、ジアルキルボラ
ン（たとえば、ジエチルボラン）、ジアルコキシボラン、ジヒドロキシボラン、
リチウム、ハロマグネシウム、ハロ亜鉛、銅、ハロ水銀を表す）を使用して、対
応する式ＸＸＩＶ、ＸＸＩＶＡおよびＸＸＩＶＢの化合物：

【００９１】

【化３１】

【００９２】 （ここでＨａｌ、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴およびＸは先に定義したものと同様である）の
交叉カップリングにより製造してもよい。 交叉カップリング反応は好ましくは塩基（たとえば、炭酸カリウム、フッ化セ
シウムまたはトリエチルアミン）の存在下で、好ましくは過剰で行う。当業者は
使用する触媒の型がＭ基の性質、使用する基質などの要素に依存することを認識
することになる。

【００９３】 使用してもよい典型的な方法は、以下に記載するものを含む。別の典型的な方
法において、Ｍがハロ亜鉛である、式Ｒ^2aＭの化合物を使用してもよい。そのよ
うな化合物は、−７８℃から室温の間で、適切な溶媒（たとえばＴＨＦ）中、Ｈ
ａｌおよびＲ²が先に定義したものと同様である、化合物Ｒ²Ｈａｌとアルキルリ
チウム（たとえば、ｎ−ブチルリチウム）の反応により製造してもよく、得られ
た溶液は次にＺｎ（ＩＩ）Ｃｌ₂（エーテル中の溶液）で処理し、そして得られ
た溶液は適切な溶媒（たとえばＴＨＦ）中、パラジウム触媒（たとえば、テトラ
キス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０））の存在下で、式ＸＸＩＶ
、ＸＸＩＶＡまたはＸＸＩＶＢの化合物で処理する。反応は、室温から還流温度
で行ってもよい。

【００９４】 適切なカップリング条件は、式ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＡおよびＸＩＩＩＢの化合
物の製造に関して先に記載したような、いわゆるＳｕｚｕｋｉおよびＳｔｉｌｌ
ｅ条件も含む。

【００９５】 対応するＲ²基が不飽和である、式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの対応する化合物が当
業者に既知の条件下で続いて水素化されるならば、Ｒ²が、分子の残りに結合す
る炭素原子において分枝しているが、不飽和でない低級アルキルを表す、式Ｉ、
ＩＡまたはＩＢの化合物をこのように製造してもよいことを当業者は認識するこ
とになる。

【００９６】 式ＸＸＩＶ、ＸＸＩＶＡおよびＸＸＩＶＢの化合物は，たとえば式ＩＩ、ＩＩ
ＡおよびＩＩＢの化合物に対し先に定義したものと類似した反応条件下で、それ
ぞれ対応する、式ＸＸＶ，ＸＸＶＡおよびＸＸＶＢの化合物の環化により製造し
てもよい：

【００９７】

【化３２】

【００９８】 式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴およびＨａｌは、先に定義したものと同様である。 式ＸＸＶ，ＸＸＶＡおよびＸＸＶＢの化合物は、当業者に既知の条件下で、本
明細書に記載の方法、たとえば式ＩＶの化合物と、適切な４−アミノ−３−ハロ
ピラゾール−５−カルボキサミドとのカップリングと同様に製造してもよく、こ
こでピラゾール化合物は順に、対応する４−アミノピラゾール−５−カルボキサ
ミドのハロゲン化により製造してもよい。

【００９９】 式ＸＸＩＶ、ＸＸＩＶＡおよびＸＸＩＶＢの化合物はあるいは、それぞれ対応
する、式ＸＸＩＶ，ＸＸＩＶＡおよびＸＸＶＩＢの化合物から製造してもよく：

【０１００】

【化３３】

【０１０１】 （式中、Ｘ、Ｈａｌ、Ｒ¹およびＲ³は、先に定義したものと同様である）、たと
えば、式Ｘ、ＸＡおよびＸＢの化合物から（式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩＡおよびＶＩ
ＩＩＢの化合物を経て；上記の方法４を参照されたい）式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの
化合物の製造のために先に記載したものと同様に製造してよい。

【０１０２】 式ＸＸＩＶ，ＸＸＩＶＡおよびＸＸＶＩＢの化合物は常用技術（たとえば、本
明細書に記載の式ＸＸＩＩ、ＸＸＩＡおよびＸＩＩＢの化合物の還元のための方
法をたとえば使用した、本明細書でそれぞれ定義した、対応する式ＸＩＩＩＤお
よびＸＩＩＩＥのニトロピリジン化合物の還元）により製造してもよい。 ７．式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物（式中、Ｒ²は低級アシル（たとえば、アセ
チル）、低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル）または低級
アルキニルを表す）は先に記載のそれぞれ対応する式ＸＸＩＶ、ＸＸＩＶＡおよ
びＸＸＩＶＢの化合物と、低級アシル、低級アルコキシカルボニルまたは低級ア
ルキニル基（またはこれらに等価（たとえば互変異性体）の基）を引き渡すこと
ができる試薬または試薬類間の交叉カップリングにより製造してもよい。適切な
交叉カップリング条件は上記の方法４に記載のＨｅｃｋ、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒ
ａおよびパラジウムに触媒されるカルボニル化条件を含む。

【０１０３】 式ＩＩＩ、ＩＩＩＡおよびＩＩＩＢ、ＩＶ、ＶＩＩ、ＶＩＩＡおよびＶＩＩＢ
、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩＦおよびＸＩＩＩＧ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＩＩＡおよびＸ
ＸＩＩＩＢの化合物、式ＨＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｒ^2aＭ、Ｒ³ＯＨ、およびＲ^1a−Ｌの化
合物、先に述べた化合物、およびその誘導体は、市販されていないか、またはそ
の後に記載されていないときは、適切な試薬および反応条件を使用して、容易に
入手可能な出発物質から標準技術に従って、先に記載の方法の類似法によるか、
または慣用の合成法により得てもよい。

【０１０４】 先に述べた化合物のアリールおよびＨｅｔ基上の置換基は当業者に既知の技術
を使用して、導入、および相互変換してもよい。 当業者は式Ｉ、ＩＡおよびＩＢのある化合物内での各種の標準的な置換基また
は官能基の相互変換が他の式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物を提供するということ
を認識するであろう。たとえば、ＸがＮＲ⁵のとき、ＸがＯである式Ｉ、ＩＡお
よびＩＢの化合物は、適切な溶媒中の過剰の立体障害アミンの存在下、過剰のＲ ³ Ｒ⁵ＮＨ、またはその適切な酸付加塩で処理してもよい。一般に、Ｒ³Ｒ⁵ＮＨは
約１００℃で、溶媒としてのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、約３倍過剰（
基質を超えて）のビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（ＫＨＭＤＳ）と共
に、遊離塩基として使用される。あるいは、過剰のＲ³Ｒ⁵ＮＨを溶媒として使用
してもよく、反応を媒体の還流温度までにおいて約５０％過剰の硫酸銅（ＩＩ）
の存在下で行ってもよい。式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物上の所望するアミノ置
換基が−ＮＲ³Ｒ⁵であり、Ｒ³またはＲ⁵のいずれか一つがＨであるとき、交換反
応はＤＭＦ中、適切なアミン、硫酸銅（ＩＩ）５もしくは７水和物またはＫＨＤ
ＭＳとの還流により行ってもよい。一般に、ＯＲ³基を式ＮＨＲ³Ｒ⁵の代替アミ
ン（たとえば、場合によっては酸素を含み、Ｒ³またはＲ⁵が脂肪族または環状ア
ミンから選択される化合物）と交換するためには、反応は好ましくは１００℃で
約１８時間、ＤＭＦ中で、適切なアミンおよび約８当量のビス（トリメチルシリ
ル）アミドカリウムで処理することにより行う。ＸがＯであるときの別の例とし
ては、ピリジン−３−イル置換基の２−位におけるアルコキシド交換、および１
以上のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³および／またはＲ⁴がＯＨにより停止するアルキル基を表す
化合物に対しては対応する式Ｉ、ＩＡまたはＩＢのエーテル化合物の脱保護（以
下の実施例を参照されたい）が挙げられる。さらに、たとえば、Ｒ¹²およびＲ¹³ が、それらが結合する窒素と一緒になって、４−低級アルキル−ピペラジニル基
を形成するような、式Ｉ、ＩＡおよびＩＢのある化合物は、標準法（たとえば、
アルキル化）を使用して、直接対応するピペラジン類似体から直接製造してもよ
い。

【０１０５】 式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物に行うことができる、別の標準置換基または官
能基の相互変換および変換は以下に記載の方法を含む。この点で： （ｉ）アルコキシカルボニルを酸性または塩基性条件下で、カルボキシルに加水
分解してもよく； （ｉｉ）アミノを（アルキル化剤または還元アルキル化のいずれかにより）アル
キル化してアルキルアミノまたはジアルキルアミノを得てもよく； （ｉｉｉ）アミノをアシル化してアシルアミノを得るか、またはスルホン化して
スルホニルアミノもしくはジスルホニルアミノを得てもよく； （ｉｖ）ジスルホニルアミノを塩基性条件下で、スルホニルアミノに加水分解し
てもよく； （ｖ）アルキニルを水銀（ＩＩ）塩のような触媒存在下でアシルに加水分解して
もよく； （ｖｉ）アルキニルを、たとえばＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８５，２６，３８３７
に記載のように、フェニルヨージン（ＩＩＩ）ビス（トリフルオロ酢酸）のよう
な酸化剤の存在下でα−ヒドロキシアシルに酸化してもよく； （ｖｉｉ）ヒドロキシをハロゲン化試薬との反応により、ハロに変換してもよく
； （ｖｉｉｉ）ハロを金属シアニド塩（たとえば、Ｃｕ（Ｉ）シアニド）との反応
により、シアノに変換してもよく；そして （ｉｘ）エノール化可能なアシル基を、“いわゆる”Ｍａｎｎｉｃｈ条件下で、
アルデヒドおよびアミンとの反応によりβ−アミノアシルに変換してもよい。

【０１０６】 さらに、たとえばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ、ＡＲ Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ、ＣＷ Ｒｅｅｓおよび
ＥＦＶ Ｓｃｒｉｖｅｎ編、第１版、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔ
ｄ．、１−１１巻（１９９６）に記載の当業者に既知の試薬および条件を使用し
て、ある非環式基をある複素環式基に変換してもよい。

【０１０７】 本発明の化合物は慣用の技術を使用して、それらの反応混合物から単離しても
よい。 当業者は、先に記載の方法を実行する過程で、中間化合物の官能基を保護基で
保護する必要があるかもしれないことを認識するであろう。

【０１０８】 保護することが望ましい官能基は、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸を含
む。ヒドロキシに適切な保護基はトリアルキルシリルおよびジアリールアルキル
シリル基（たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフ
ェニルシリルまたはトリメチルシリル）およびテトラヒドロピラニルを含む。ア
ミノに適切な保護基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニル−
メトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを含む。カルボン酸に適切
な保護基はＣ_1-6アルキルまたはベンジルエステルを含む。

【０１０９】 官能基の保護および脱保護は先に記載のいずれの反応段階の前または後で行っ
てもよい。 保護基は当業者に既知の技術に従って除去してもよい。

【０１１０】 保護基の使用は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”ＪＷＦ ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓ
ｓ（１９７３）、および“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”第２版、ＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ＆ＰＧＭ Ｗｕｔ
ｚ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に完全に記載されている
。

【０１１１】 当業者は、代わりの、そしていくつかの場合では、より好都合な方法において
、式Ｉ、またはＩＡ、またはＩＢの化合物を得るために、先に述べた個々の方法
段階を異なる順番で行ってもよく、および／または個々の反応を全体の経路の異
なる段階で行ってもよい（すなわち、個々の反応に関して先に述べた異なる中間
体に置換基を添加してもよく、および／または化学変換を行ってもよい）ことを
認識するであろう。これは、とりわけ個々の基質に存在する他の官能基の性質、
重要な中間体の入手可能性および（もしあれば）採用する基の保護方法のような
要因に依存するであろう。明らかに、関与する化学の型は、該合成段階で使用す
る試薬の選択、使用する保護基の必要性および型、および合成を行う順番に影響
するであろう。

【０１１２】 塩基性中心を持つ式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物の薬剤的に受容できる酸付加
塩は慣用の方法により製造してもよい。たとえば、遊離塩基溶液は、ニートで、
または適切な溶媒中で適切な酸で処理してもよく、得られた塩はその後ろ過また
は真空下での反応溶媒の留去のいずれかにより単離してもよい。薬剤的に受容で
きる塩基付加塩は、適切な塩基で式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物の溶液を処理す
ることにより、類似した方法で得ることができる。両方の型の塩はイオン交換樹
脂技術を使用して、形成または相互変換してもよい。

【０１１３】 本発明は式（Ｉ）の化合物または薬剤的に受容できるその塩のすべての適切な
同位体変種を含む。式（Ｉ）の化合物または薬剤的に受容できるその塩の同位体
変種は、少なくとも１原子が同じ原子番号を持つが、通常天然に存在するものと
原子量が異なる原子量を持つものとして定義される。式（Ｉ）の化合物および薬
剤的に受容できるその塩に取り込まれる同位体の例としては、それぞれ、²Ｈ、³ Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁷Ｏ、¹⁸Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆおよび³⁶Ｃｌのよ
うな、水素、炭素、窒素、酸素、燐、イオウ、フッ素および塩素の同位体が挙げ
られる。たとえば、³Ｈまたは¹⁴Ｃのような放射性同位体が取り込まれた、式（
Ｉ）の化合物および薬剤的に受容できるその塩のある同位体変種は、薬物および
／または基質の組織分布試験に有用である。三重水素、すなわち³Ｈおよび炭素
−１４、すなわち¹⁴Ｃ同位体は製造および検出が容易なことから特に好ましい。
さらに、重水素、すなわち²Ｈのような同位体による置換は、たとえばｉｎ ｖ
ｉｖｏ半減期の増大または必要な投与量が少なくてすむことなどのような、より
高い代謝安定性による、ある治療上の利点を与え、そしてそのため、ある状況で
は好まれてもよい。本発明の式（Ｉ）の化合物および薬剤的に受容できるその塩
の同位体変種は一般に、適切な試薬のふさわしい同位体変種を使用して、以下の
実施例および製造例で記載の説明的な方法または製造法のような慣用の方法によ
り製造することができる。

【０１１４】 当業者は、脱保護の最終段階で作られるであろう、式Ｉの化合物のある保護さ
れた誘導体がそのような薬理学的活性を所有しないが、ある例においては経口的
または非経口的に投与され、その後体内で代謝されて、薬理学的に活性な、本発
明の化合物を形成してもよいことを認識するであろう。そのような誘導体はした
がって、“プロドラッグ”と記載してもよい。さらに、式Ｉのある化合物は、式
Ｉの他の化合物のプロドラッグとして作用してもよい。

【０１１５】 式Ｉの化合物のすべての保護された誘導体、およびプロドラッグは本発明の範
囲内に包含される。 本発明はさらに、一般式（Ｉ）のｃＧＭＰ ＰＤＥ₅阻害剤の組み合わせを含
み、ここで先の組み合わせは一般式（Ｉ）の化合物と以下の化合物の連続した、
同時のまたは一緒の投与により、投与することができる： （ａ） １以上の天然に存在する、または合成プロスタグランジンもしくはその
エステル。本明細書における使用に適したプロスタグランジンはアルプロスタジ
ル、プロスタグランジンＥ₁、プロスタグランジンＥ₀、１３、１４−ジヒドロプ
ロスタグランジンＥ₁、プロスタグランジンＥ₂、エプロスチノール、米国特許第
６，０３７，３４６号、２０００年３月１４日発行に記載され、本明細書に参照
として援用したものを含む、天然、合成および半合成プロスタグランジン類およ
びその誘導体、ＰＧＥ₀、ＰＧＥ₁、ＰＧＡ₁、ＰＧＢ₁、ＰＧＦ₁α、１９−ヒド
ロキシＰＧＡ₁、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ₁、ＰＧＥ₂、ＰＧＢ₂、１９−ヒドロ
キシ−ＰＧＡ₂、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ₂、ＰＧＥ₃α、カルボプロストトロ
メタミンジノプロスト、トロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ゲメプ
ロスト、メテノプロスト、スルプロスツン、チアプロストおよびモキシシレート
のような化合物を含む；および／または （ｂ）α−アドレノセプターもしくはα−レセプターまたはα−ブロッカーとし
ても既知の１以上のα−アドレナージックレセプターアンタゴニスト化合物。本
明細書で使用する適切な化合物は、場合によってはピルキサミンのようなカリオ
トニック（ｃａｒｉｏｔｏｎｉｃ）試薬の存在下において、以下のものを含む：
ＰＣＴ出願ＷＯ９９／３０６９７、１９９８年６月１４日発行に記載されたよう
なα−アドレナージックレセプターであって、α−アドレナージックレセプター
に関する開示は参照として本明細書に援用し、そして選択的α₁−アドレノセプ
ターまたはα₂−アドレノセプターおよび非選択的アドレノセプターを含み、適
切なα₁−アドレノセプターは：フェントラミン、フェントラミンメシレート、
トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、ダピ
プラゾール、フェノキシベンザミン、イダゾキサン、エファラキサン、ヨヒンビ
ン、ラウウォルファアルカロイド、Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ １５／２７３９、ＳＮ
ＡＰ １０６９、ＳＮＡＰ ５０８９、ＲＳ １７０５３、ＳＬ８９．０５９１
、ドキサゾシン、テラゾシン、アバノクイルおよびプラゾシンを含み；米国特許
６，０３７，３４６、２０００年、３月１４日由来のα₂−ブロッカーは、ジベ
ナルニン、トラゾリン、トリマゾシンおよびジベルナミンを含み；α−アドレナ
ージックレセプターは以下の米国特許に記載されたような；４，１８８，３９０
；４，０２６，８９４；３，５１１，８３６；４，３１５，００７；３，５２７
，７６１；３，９９７，６６６；２，５０３，０５９；４，７０３，０６３；３
，３８１，００９；４，２５２，７２１および２，５９９，０００（それぞれは
参照として本明細書に援用する）と同様であり；α₂−アドレノセプターは：ク
ロニジン、パパベリン、パパベリン塩酸塩を含む；および／または （ｃ）１以上のＮＯ−ドナー（ＮＯ−アゴニスト）化合物。本明細書で使用する
適切なＮＯ−ドナー化合物は、有機硝酸化合物（たとえば、グリセリルブリニト
レート（ニトログリセリンとしても既知である）を含む、モノ、ジもしくはトリ
ニトレートまたは有機硝酸エステル）、イソソルビド５−モノニトレート、イソ
ソルビドジニトレート、ペンタエリスリトールテトラニトレート、エリスリチル
テトラニトレート、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、３−モルホリノシド
ノニミンモルシドミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシリアミン（ＳＮＡＰ
）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（ＳＮＯ−ＧＬＵ）、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−
アルギニン、アミルニトレート、リンシドミン、リンシドミンクロロヒドレート
、（ＳＩＮ−１）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システイン、ジアゼニウムジオレート、（
ＮＯＮＯエート）、１，５−ペンタンジニトレート、Ｌ−アルギネン、オタネニ
ンジン、タイソウ、モルシドミン、Ｒｅ−２０４７，発行されたＰＣＴ出願ＷＯ
００１２０７５に記載のＮＭ１−６７８−１１およびＮＭ１−９３７のようなニ
トロシル化マキシシライト（ｍａｘｉｓｙｌｙｔｅ）誘導体を含む；および／ま
たは （ｄ） １以上のカリウムチャンネルオープナー。本明細書で使用する適切なカ
リウムチャンネルオープナーは、ニコランジル、クロモカリム、レヴクロマカリ
ム、レマカリム、ピナシジル、クリアゾキシド、ミノキシジル、カリブドトキシ
ン、グリブリド、４−アミニピリジン、ＢａＣｌ₂を含む；および／または （ｄ） １以上のドーパミン作動薬。本明細書で使用する適切なドーパミン作動
性化合物はプラミペキソール；アポモルフィンのようなＤ₂−アゴニストを含む
；および／または （ｆ） １以上の血管拡張剤。本明細書で使用する適切な血管拡張剤は、ニモデ
ピン、ピナシジル、シクランデレート、イソクススプリン、クロロプルマジン、
ハロペリドール、Ｒｅｃ １５／２７３９，トラゾドン、ペントキシフィリンを
含む；および／または （ｇ）１以上のトロンボキサンＡ２アゴニスト；および／または （ｈ）１以上のＣＮＳ活性剤；および／または （ｉ） １以上の麦角アルカロイド；適切な麦角アルカロイドは米国特許６，０
３７，３４６、２０００年３月１４日発行に記載され、アセテルガミン、ブラゼ
ルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ジスレルギン、
エルゴノビンマレアート、エルゴタミンタートレート、エチスレルギン、レルゴ
トリル、リセルギド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴ
リン、ペルゴリド、プロピセルギド、プロテルグリド、テルグリドを含む；およ
び／または （ｋ）心房性ナトリウム利尿因子（心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても既知
）の作用を調節する１以上の化合物（たとえば、阻害剤または中性エンドペプチ
ダーゼ）；および／または （ｌ）エナプリルのような、アンジオテンシン変換酵素を阻害する１以上の化合
物、およびアンジオテンシン変換酵素およびオマパトリラートのような中性エン
ドペプチダーゼの組み合わせ阻害剤；および／または （ｍ）ロサルタンのような１以上のアンジオテンシン受容体きっ抗薬；および／
または （ｎ）Ｌ−アルギニンのような、ＮＯ−シンターゼの１以上の基質；および／ま
たは （ｏ）アムロジピンのような１以上のカルシウムチャンネル阻害剤；および／ま
たは （ｐ）１以上のエンドセリン受容体きっ抗薬およびエンドセリン変換酵素阻害剤
；および／または （ｑ）スタチンおよびフィブレートのような１以上のコレステロール低下薬；お
よび／または （ｒ）１以上の抗血小板および抗トロンビン物質、たとえば、ｔＰＡ、ｕＰＡ、
ワルファリン、ヒルジンおよび他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラ
スチン活性化因子阻害剤；および／または （ｓ）１以上の、レズリンのようなインスリン感作物質およびグリピジドのよう
な血糖降下剤；および／または （ｔ）Ｌ−ドーパまたはカルビドーパ；および／または （ｕ）１以上の、ドネジピルのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；およ
び／または （ｖ）１以上のステロイド系または非ステロイド系抗炎症剤。 医学的用途 本発明の化合物は、それらが動物、特にヒトを含むほ乳動物において薬理学的
活性を有するため、有用である。それらは従って、動物医薬品としての使用だけ
でなく、医薬品として必要とされる。

【０１１６】 本発明の別の側面において、医薬品としての使用、および動物医薬品としての
使用のための本発明の化合物が提供される。 特に、本発明の化合物は、たとえば以下に記載の試験で示すように、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５のようなｃＧＭＰ ＰＤＥｓの強力で選択的な阻害剤であることが見
いだされており、したがってｃＧＭＰ ＰＤＥ５のようなｃＧＭＰ ＰＤＥｓが
示され、そしてｃＧＭＰ ＰＤＥ５のようなｃＧＭＰ ＰＤＥｓの阻害が所望さ
れる、ヒトおよび動物における医学的状態の治療において有用である。

【０１１７】 “処置”という用語には、治療的（治癒的）、待期的または予防的処置が含ま
れる。 したがって、本発明の別の側面において、ｃＧＭＰ ＰＤＥ（たとえば、ｃＧ
ＭＰ ＰＤＥ５）が示される医学的状態の処置のための医薬品の製造における本
発明の化合物の使用が提供される。さらに、ｃＧＭＰ ＰＤＥ（たとえばｃＧＭ
Ｐ ＰＤＥ５）の阻害が所望される医学的状態の処置のための医薬品の製造にお
ける本発明の化合物の使用が提供される。

【０１１８】 本発明の化合物はしたがって、ほ乳動物の性的障害の治癒的、待期的または予
防的処置に有用であることが期待される。特に、本発明の化合物は、脊髄損傷に
よる性的機能障害または選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）誘発性
的機能障害だけでなく、男性勃起障害（ＭＥＤ）、インポテンス、女性性的機能
障害（ＦＳＤ）、陰核機能障害、女性性的欲求低下障害、女性性的覚醒障害、女
性性的疼痛障害または女性性的快感機能障害（ＦＳＯＤ）のような、ほ乳動物の
性的機能障害の処置に有用であるが、明らかに強力で選択的なｃＧＭＰ ＰＤＥ
５阻害剤が必要とされる他の医学的状態の処置にも有用であろう。そのような状
態は、早産、月経困難症、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞症、失禁
、安定、不安定および変種（プリンズメタル）狭心症、高血圧、肺高血圧、慢性
閉塞性肺疾患、冠状動脈疾患、うっ血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、たと
えば経皮経管動脈形成後（ｐｏｓｔ−ＰＴＣＡ）のような血管開存性低下状態、
末梢血管疾患、卒中、硝酸塩誘発耐性、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息
、アレルギー性鼻炎、緑内障、視覚神経障害、黄斑変性、眼圧上昇、網膜または
動脈閉塞症のような眼の疾患および状態、および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のよ
うな腸運動性の障害により特徴付けられる疾患を含む。

【０１１９】 強力で選択的なｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤が必要とされ、そして本発明の化合
物による処置が有用である別の医学的状態は、子癇前症、川崎病、硝酸塩 耐性、多発性硬化症、糖尿病性ネフロパシー、自律神経性および末梢神経性神経
障害および特に糖尿病性神経障害およびその症状、たとえば胃不全麻痺、末梢性
糖尿病性神経障害、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾せん症、皮膚壊死、癌
、腫瘍転移、脱毛症、ナットクラッカー食道（ｎｕｔｃｒａｃｋｅｒ ｏｅｓｏ
ｐｈａｇｕｓ）、痔裂、痔、血液透析中の血圧安定化および低酸素性血管収縮を
含む。

【０１２０】 特に好ましい状態はＭＥＤおよびＦＳＤを含む。 従って、本発明は動物（たとえば、ヒトを含むほ乳動物）においてｃＧＭＰ
ＰＤＥ５阻害剤が必要とされる医学的状態を処置または予防する方法を提供し、
そのような処置が必要なほ乳動物に本発明の化合物の治療的に有効な量を投与す
ることを含む。 医薬品の製剤例 本発明の化合物は通常、薬剤的に受容できる投与形態において、活性成分を含
む医薬品製剤の形状で、場合によっては非毒性有機、または無機、酸、または塩
基、付加塩の形状で、経口的またはいずれかの非経口的経路により投与されるで
あろう。投与経路だけでなく、疾患および投与される患者に依存して組成物は種
々の投与量で投与してもよい。

【０１２１】 本発明の化合物は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５のようなｃＧＭＰ ＰＤＥｓの阻害に
おいて有用な任意の他の薬物と組み合わせてもよい。 本発明の化合物、それらの薬剤的に受容できる塩、およびいずれかの実体の薬
剤的に受容できる溶媒和物は単独で投与できるが、ヒトの治療においては一般に
、意図する投与経路および標準薬剤業務に関して選択される、適切な薬剤的な賦
形剤、希釈剤またはキャリアとの混合物として投与されることになる。

【０１２２】 たとえば、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、限定した−、二
重−、持続−、または拍動性送達投与のような、即時−、遅延−、制御−放出の
ために、錠剤、カプセル剤（軟ゼラチンカプセル剤を含む）、腔坐剤、エリキシ
ル、溶液または懸濁液の形状で、経口的、口腔内または舌下投与することができ
、それらは香味剤または着色剤を含んでいてもよい。本発明の化合物はまた、陰
茎海綿体内注射により投与してもよい。本発明の化合物はまた、急速分散または
急速溶解投与形態により投与してもよい。

【０１２３】 そのような錠剤は微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸
カルシウム、リン酸水素カルシウム、グリシンおよびスターチ（好ましくはコー
ン、ポテトまたはタピオカスターチ）、のような賦形剤、ナトリウムスターチグ
リコレート、クロスカルメロースナトリウムおよびあるケイ酸複合体のような崩
壊剤、およびポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｈ
ＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチンお
よびアラビアゴムのような造粒結合剤を含んでいてもよい。さらに、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルベヘネートおよびタルクのような潤
滑剤を含んでいてもよい。

【０１２４】 同様の型の固体組成物もゼラチンカプセルの充填剤として使用してもよい。こ
の点で好ましい賦形剤はラクトース、スターチ、セルロース、乳糖または高分子
量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液および／またはエリキシルには、
本発明の化合物を各種甘味もしくは香味剤、着色剤または染料、乳化および／ま
たは懸濁剤、および水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン、
およびそれらの組み合わせのような希釈剤と組み合わせてもよい。

【０１２５】 限定放出および拍動性放出投与形態は、放出速度調節剤として作用する別の賦
形剤と一緒に、即時放出投与形態のために詳細に記載したような賦形剤を含んで
いてもよく、これらはコーティングされていてもよく、および／または考案物本
体中に含まれていてもよい。放出速度調節物質は、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチル
セルロース、セルロースアセテート、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、
カルボマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、水素化ひまし油、カルナウ
バロウ、パラフィンワックス、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーおよびその混合物
を含むが、これに限定されない。限定放出および拍動性放出投与剤型は放出速度
調節物質の一つまたは組み合わせを含まれていてもよい。放出速度調節賦形剤は
、投与剤型内、すなわちマトリクス内、および／または投与剤型上、すなわちコ
ーティング表面上に存在することになる。

【０１２６】 急速分散または溶解投与製剤（ＦＤＤＦｓ）は、以下の成分を含んでいてもよ
い：アスパルテーム、アセスルファーム（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ）カリウム、ク
エン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、
エチルアクリレート、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メチルメタクリレート
、ミント香味剤、ポリエチレングリコール、ヒュームシリカ、シリコンジオキシ
ド、ナトリウムスターチグリコレート、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビ
トール、キシリトール。ＦＤＤＦを記載するために本明細書で使用する分散また
は溶解という用語は、使用する薬物の溶解性に依存し、すなわち物質が不溶性の
ときは急速分散投与剤型を製造することが可能であり、薬物が溶解性のときは急
速溶解投与剤型を製造することが可能である。

【０１２７】 本発明の化合物はまた、非経口的に、たとえば、陰茎海綿体内、静脈内、動脈
内、腹腔内、髄膜内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下に投
与してもよく、またはそれらは注入技術により投与してもよい。そのような非経
口的投与には、それらは滅菌、水溶液の形状でもっともよく使用され、それらは
たとえば、溶液を血液と等張にするための他の物質、たとえば十分な塩類または
グルコースを含んでいてもよい。水溶液は、もし必要ならば適切に緩衝剤で（好
ましくは３から９のｐＨに）処理すべきである。滅菌条件下で適切な非経口的製
剤の製造は、当業者に既知の標準薬剤的技術により容易に行われる。

【０１２８】 ヒト患者への経口的および非経口的投与のためには、本発明の化合物またはそ
の塩もしくはその水和物の１日投与量は（単回または分割投与において）通常１
０から５００ｍｇである。

【０１２９】 したがって、たとえば本発明の化合物またはその塩もしくはその水和物の錠剤
またはカプセル剤は、適宜、一度に１つまたは２つ以上投与するために活性化合
物を５ｍｇから２５０ｍｇ含んでいてもよい。医師はいずれにしても任意の個々
の患者に最も適した実際の投与量を決定することになり、それは個々の患者の年
齢、体重および反応とともに変化することになる。上記の投与量は平均的な場合
の代表例である。もちろん、より高い、またはより低い投与量範囲が好ましい個
々の例があってもよく、そのようなことも本発明の範囲内である。当業者はまた
、ある状態（ＭＥＤおよびＦＳＤを含む）の処置において、本発明の化合物を“
必要に”基づいて（すなわち必要または所望に従って）１回投与量として摂取し
てもよいことを認識することになる。錠剤製剤例 一般に、錠剤製剤は通常本発明に従った化合物（またはその塩）の約０．０１
ｍｇから５００ｍｇを含むが、錠剤重量は５０ｍｇから１０００ｍｇの範囲であ
ってもよい。10mg錠剤の製剤例を説明する：成分 ％ｗ／ｗ 実施例１２の化合物 １０．０００^* ラクトース ６４．１２５ スターチ ２１．３７５ クロスカルメロースナトリウム ３．０００ ステアリン酸マグネシウム １．５００^* この量は通常薬物活性に従って調整される。

【０１３０】 そのような錠剤は標準法、たとえば直接圧縮、または湿式もしくは乾式造粒法
により製造することができる。錠剤の芯は適切な保護膜で被覆してもよい。 本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により投与することが可能で、加圧
容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーから、適切な噴射剤、たとえば、ジ
クロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロ
エタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン，（ＨＦＡ １３４Ａ〔登録商
標〕もしくは１，１，１，２，３，３，３，−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ
２２７ＥＡ〔登録商標〕）のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素または
他の適切なガスの使用により、乾燥粉末吸入器もしくはエアゾールスプレーの形
状で好都合に送達される。加圧エアゾールの場合、投与量単位は、計量した量を
送達するために弁を提供することにより決定してもよい。加圧容器、ポンプ、ス
プレーまたはネブライザーは、たとえば溶媒としてのエタノールおよび噴射剤の
混合物を使用することにより、活性化合物の溶液または懸濁液を含んでいてもよ
く、それらはさらにたとえば、ソルビタントリオレートのような潤滑剤を含んで
いてもよい。吸入器または注入器で使用するためのカプセルおよびカートリッジ
（たとえば、ゼラチンから作製される）は本発明の化合物およびラクトースまた
はスターチのような適切な粉末基剤の粉末混合物を含むように製剤されてもよい
。

【０１３１】 エアゾールまたは乾燥粉末製剤は、患者に送達するために好ましくは、それぞ
れ計量した投与量または“パフ”が本発明の化合物を１から50mg含むように調製
される。エアゾールによる全体の１日投与量は１から50mgの範囲内であり、それ
は１日を通して１回量または、より普通には、分割量で投与してもよい。

【０１３２】 本発明の化合物は噴霧器による送達のために製剤されてもよい。噴霧装置用の
製剤は、可溶化剤、乳化剤または懸濁化剤としての以下の成分を含んでいてもよ
い：水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、低分子量ポリエチ
レングリコール、塩化ナトリウム、フルオロカーボン、ポリエチレングリコール
エーテル、ソルビタントリオレイン酸、オレイン酸。

【０１３３】 あるいは、本発明の化合物またはその塩もしくは水和物は坐剤もしくはペッサ
リーの形状で投与してもよく、またはそれらはゲル、ヒドロゲル、ローション、
溶液、クリーム、軟膏または粉剤の形状で局所的に適用してもよい。本発明の化
合物またはその塩もしくは水和物はまた、皮膚に投与してもよい。本発明の化合
物またはその塩もしくは水和物はまた、たとえば皮膚パッチの使用により、経皮
的に投与してもよい。それらはまた、眼、肺または直腸経路により投与してもよ
い。

【０１３４】 眼への使用には、本発明の化合物は等張性で、ｐＨ調製した、滅菌食塩水中の
微粒化懸濁液として、好ましくは等張性で、ｐＨ調製した、滅菌食塩水中の溶液
として、場合によってはベンジルアルコニウムクロリドのような保存剤と組み合
わせて製剤することができる。あるいは、それらはワセリンのような軟膏中に製
剤してもよい。

【０１３５】 皮膚への局所適用には、本発明の化合物またはその塩もしくは水和物は、たと
えば１以上の以下のものとの混合物中に懸濁または溶解した活性化合物を含む適
切な軟膏として製剤することができる：鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン
、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳
化ワックスおよび水。あるいは、それらは、たとえば１以上の以下のものとの混
合物中に懸濁または溶解した、適切なローションまたはクリームとして製剤する
ことができる：鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール
、流動パラフィン、ポリソルベート６０，セチルエステルワックス、セテアリー
ルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。

【０１３６】 本発明の化合物はまた、シクロデキストリンと組み合わせて使用してもよい。
シクロデキストリンは薬物分子と包接および非包接複合体を形成することが知ら
れている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は薬物分子の溶解性、溶解速
度、バイオアベイラビリティーおよび／または安定性を調節することができる。
薬物−シクロデキストリン複合体は一般に大部分の投与剤型および投与経路に有
用である。薬物との直接複合体形成の代わりとして、シクロデキストリンは補助
添加物、たとえばキャリア、希釈剤または可溶化剤として使用してもよい。アル
ファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンはもっとも普通に使用され
そして適切な例はＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８お
よびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。

【０１３７】 一般に、ヒトにおいて、本発明の化合物の経口投与はもっとも好都合で、そし
てたとえばＭＥＤにおいては、陰茎海綿体内（ｉ．ｃ．）投与に関連する周知の
欠点のない、好ましい経路である。一般的な男性のＭＥＤにおける好ましい経口
投与方式は、必要な時に化合物２５から２５０ｍｇである。レシピエントが嚥下
障害または経口投与後の薬物吸収障害を持つ場合は、薬物を非経口的、舌下また
は口腔内に適用してもよい。

【０１３８】 動物への使用には、本発明の化合物、または動物薬剤的に受容できるその塩、
または動物薬剤的に受容できるその溶媒和物もしくはプロドラッグは、通常の獣
医学業務に従って、適切な受容できる製剤として投与され、そして動物外科医は
個々の動物に最も適切な投与法および投与経路を決定する。

【０１３９】 従って、本発明の別の側面に従って、薬剤的、または動物薬剤的に受容できる
アジュバント、希釈剤またはキャリアと混合した本発明の化合物を含む医薬品の
製剤が提供される。

【０１４０】 本発明の化合物はサイクリックグアノシン３′，５′−一燐酸ホスホジエステ
ラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥｓ）を阻害し、特に、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５の強力で選
択的な阻害剤であるという事実に加え、本発明の化合物は、先行技術で既知の化
合物より、有効で、毒性が低く、広範囲の活性を持ち、強力で、副作用が少なく
、容易に吸収されるか、またはそれら以上に他の有用な薬理学的性質を持つとい
う利点も持っているものである。

【０１４１】 本発明の化合物の生物学的活性は以下の試験法により測定された。 ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害活性 本発明の化合物は強力で選択的なｃＧＭＰ ＰＤＥ５の阻害剤である。サイク
リックグアノシン３′，５′−一燐酸（ｃＧＭＰ）およびサイクリックアデノシ
ン３′，５′−一燐酸（ｃＡＭＰ）ホスホジエステラーゼに対するｉｎ ｖｉｔ ｒｏ でのＰＤＥ阻害活性はそれらのＩＣ₅₀値（酵素活性の５０％阻害に必要な化
合物の濃度）の測定により決定した。

【０１４２】 必要なＰＤＥ酵素は、本質的にＷ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｍ．Ｍ．
Ａｐｐｌｅｍａｍ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９７１，１０，３１１）の方法により
、ヒト陰茎海綿体、ヒトおよびウサギ血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋およびウシ
網膜ｓを含む各種供給源から単離された。特に、ｃＧＭＰ−特異的ＰＤＥ（ＰＤ
Ｅ５）およびｃＧＭＰ−阻害性ｃＡＭＰ ＰＤＥ（ＰＤＥ３）はヒト陰茎海綿体
組織、ヒト血小板またはウサギ血小板から得て；ｃＧＭＰ−活性化ＰＤＥ（ＰＤ
Ｅ２）はヒト陰茎海綿体組織から；カルシウム／カルモジュリン（Ｃａ／ＣＡＭ
）−依存性ＰＤＥ（ＰＤＥ１）はヒト心室から；ｃＡＭＰ−特異的ＰＤＥ（ＰＤ
Ｅ４）はヒト骨格筋から；および光受容体ＰＤＥ（ＰＤＥ６）はウシ網膜から得
た。ホスホジエステラーゼ７−１１はＳＦ９細胞にトランスフェクトさせた全長
ヒト組み換え型クローンから生成した。

【０１４３】 アッセイはＷ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ら，（Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９７９， １８ ，５２２８）の“バッチ”法を修正したものを使用するか、または製品コー
ドＴＲＫＱ７０９０／７１００のＡｍｅｒｓｈａｍ ｐｌｃ により記載された
プロトコールを修正したものを使用した、ＡＭＰ／ＧＭＰの直接検出のためのシ
ンチレーションプロキシミティーアッセイのいずれかを使用して行った。要約す
ると、ＰＤＥ阻害剤の効果は、ＩＣ₅₀≒Ｋ_iとなるような、各種阻害剤濃度およ
び低基質（濃度 約１/３Ｋ_mで、非標識対〔³Ｈ〕−標識の比が３：１のｃＧＭ
ＰまたはｃＡＭＰ）の存在下で、固定量の酵素をアッセイすることにより検討し
た。最終アッセイ容量は、アッセイバッファー〔２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ
ｐＨ７．４，５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍｇ／ｍｌ ウシ血清アルブミン〕により
１００μｌに調製した。反応は酵素により開始し、＜３０％基質がターンオーバ
ーするように、３０℃で３０−６０分間インキュベートし、５０μｌ イットリ
ウムシリケートＳＰＡビーズで停止した（ＰＤＥ９および１１に対するそれぞれ
の非標識サイクリックヌクレオチド ３ｍＭを含む）。プレートを再び密封し、
２０分間振とうし、その後該ビーズを暗所で３０分間放置し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ
ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）で計数
した。放射活性単位は非阻害対照（１００％）の％活性に変換し、阻害剤濃度に
対してプロットし、‘Ｆｉｔ Ｃｕｒｖｅ’Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ
ｅｘｔｅｓｉｏｎを使用して阻害剤のＩＣ₅₀値を得た。これらの試験の結果は、
本発明の化合物がｃＧＭＰ−特異的ＰＤＥ５の強力で選択的な阻害剤であること
を示す。

【０１４４】 実施例１、２０、２２、２４、３２、３４、４４ａ、４４ｂ、４４ｃ、６３、
６４、６５、６６、６７、および８５の化合物のような本発明の好ましい化合物
、および実施例５、１６、１７、２１、２６、２９、４７、４８、４９、５０、
５０ａ、５１、５１ａ、５９、６８、７０、７１、７３、７４、７５、７７、７
９、８０、８４、８６、８７、８９、９１、９２、１１３、１１４、１１６、１
１８−１２８、１３０―１３６，１３８、１４０、１４３の化合物はＰＤＥ５酵
素に対して約１０ｎＭより小さいＩＣ₅₀値を持つ。ＰＤＥ５酵素に対して約１０
ｎＭより小さいＩＣ₅₀値を持つ別の好ましい化合物の群は、実施例４８、５０、
５１、５１ａ、５９、１１３、１１４、１１６、１１８，１１９，１２１、１２
２−１２９、１３１−１３６、１３８、１４０、１４３の化合物である。実施例
４８、５０、５１、５１ａ、５９、６３、６５、７０、７１、７２、７３、７６
、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８９、９１、９２、９４、１１
３、１１４、１１６、１２２−１２７、１２９、１３１、１３２、１３３、１３
４、１３８、１４０のような化合物の別の群はＰＤＥ５酵素に対して約５ｎＭよ
り小さいＩＣ₅₀値を持つ。

【０１４５】 本明細書で特に好ましい化合物は、ＰＤＥ６酵素に比べてＰＤＥ５酵素への選
択性が１０倍以上であることと組み合わせて、ＰＤＥ５酵素に対して約１０、よ
り好ましくは約５ｎＭより小さいＩＣ₅₀値を持つ化合物である。機能的活性 これは、Ｓ．Ａ．Ｂａｌｌａｒｄ ら，（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．，１９９６，１１８（ｓｕｐｐｌ．），ａｂｓｔｒａｃｔ １５３Ｐ）に記載
されたように、前もって収縮させたウサギ陰茎海綿体組織条片のニトロプルシド
ナトリウム−誘発弛緩を増強する、本発明の化合物の能力を測定することにより
ｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。Ｉｎ ｖｉｖｏ 活性 Ｔｒｉｇｏ−Ｒｏｃｈａ ｅｔ ａｌ．，（Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌ．ａｎｄ Ｕ
ｒｏｄｙｎ．，１９９４，１３，７１）に記載の方法に基づいたものを使用して
、化合物をｉ．ｖ．投与後、ニトロプルシドナトリウムの陰茎海綿体内注射によ
り誘発した陰茎の海綿体における圧上昇を増強するそれらの能力を麻酔犬におい
て測定することにより、スクリーニングした。 安全性 本発明の化合物は、マウスおよびイヌのような動物において、各種ｉ．ｖ．お
よびｐ．ｏ．投与量で、いずれかの有害作用を観察しながら試験してもよい。 実施例および製造例 本明細書で使用する、本発明の化合物および中間体の合成は以下の実施例およ
び製造例により説明される。

【０１４６】 ¹Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ３００ま
たはＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ４００スペクトロメーターのいずれかを使用し
て記録し、すべての場合において、提案した構造と一致した。特徴的な化学シフ
ト（δ）は、主要ピークを明示する慣用の略語：たとえば、ｓ、一重線；ｄ、二
重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロードを使用して、テト
ラメチルシランからｐａｒｔｓ−ｐｅｒ−ｍｉｌｌｉｏｎ低磁場側で表す。

【０１４７】 マススペクトル（ｍ／ｚ）は、サーモスプレーイオン化モード（ＴＳＰ）でＦ
ｉｓｏｎｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｒｉｏ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍ
ｅｔｅｒを使用して、またはエレクトロスプレーイオン化モード（ＥＳ）−陽性
および／または陰性イオン化モードでＦｉｎｎｉｇａｎ ｎａｖｉｇａｔｏｒを
使用して記録した。

【０１４８】 本明細書で使用する、“カラムクロマトグラフィー”という用語はシリカゲル
（０．０４−０．０６ｍｍ）を使用した順相クロマトグラフィーを表す。 室温は２０から２５℃を含む。中間体の合成 製造例１ ２−イソブトキシニコチン酸 金属ナトリウム（３ｇ、０．１２７ｍｏｌ）をイソブタノール（１００ｍＬ）
に少量添加した−溶解を促進するためにある程度の加温（８０℃）が必要であっ
た。２−クロロニコチン酸（１０ｇ、０．０６４ｍｏｌ）を添加し、溶液を１時
間還流した。濃厚な混合物が生じ、さらにイソブタノール １００ｍＬを添加し
て混合物を３時間還流した。混合物を冷却し、反応を２Ｎ塩酸で停止した。生成
物を酢酸エチルに抽出し、有機物を希塩酸（ｐＨ３）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ ₄ ）し、濃縮して茶色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液と
して酢酸エチル）により精製し、黄色の固体として生成物１０．５ｇを得た。

【０１４９】

【化３４】

【０１５０】製造例２ ２−ｎ−ブトキシニコチン酸 標題化合物は製造例１の方法により製造した。

【０１５１】

【化３５】

【０１５２】製造例３ ２−イソブトキシ−５−ヨードニコチン酸 Ｎ−ヨードスクシンアミド（１８．２２ｇ、０．０８ｍｏｌ）、トリフルオロ
酢酸（１００ｍＬ）およびトリフルオロ無水酢酸（２５ｍＬ）を２−イソブトキ
シニコチン酸（１０．５５ｇ、０．０５４ｍｏｌ）に添加した。混合物を２．５
時間還流、冷却し、溶媒を留去させた。残渣を酢酸エチルで水から抽出し、有機
物を水（２回）およびブライン（２回）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮し
た。赤色残渣を酢酸エチルで再溶解し、チオ硫酸ナトリウム溶液（２回）、水（
２回）、ブライン（２回）で洗浄、再乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して黄色固体
として所望する生成物を得た。

【０１５３】

【化３６】

【０１５４】製造例４ ２−ｎ−ブトキシ−５−ヨードニコチン酸 標題化合物は製造例３の方法により製造した。

【０１５５】

【化３７】

【０１５６】製造例５ エチル２−メチル−３−ｎ−プロピル−ピラゾール−５−カルボキシレート ２−ペンタノン（２１．２ｍＬ、０．２ｍｏｌ）中の蓚酸ジエチル溶液（２７
．２ｍＬ、０．２ｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）中のナトリウム（４．８
３ｇ、０．２１ｍｏｌ）の溶液に滴下して加え、反応物を６０℃で５時間攪拌し
、氷浴で冷却した。溶液は酢酸（１１．５ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を使用して中和
し、Ｎ−メチルヒドラジン（１０．６ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を滴下して加えた。
混合物をさらに４時間、室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタ
ン（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配し、相を分離した。水相をジクロロ
メタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、
減圧下で留去した。粗生成物を、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（２５：７
５）を使用し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル
１−メチル−３−ｎ−プロピル−ピラゾール−５−カルボキシレート（６．１ｇ
）および標題化合物（２２．１ｇ、５６％）を得た。

【０１５７】

【化３８】

【０１５８】製造例６ ２−メチル−３−ｎ−プロピル−ピラゾール−５−カルボン酸 水性水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ、６Ｎ、０．３ｍｏｌ）中の製造例５の
標題化合物（２１．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）の混合物を還流下で３時間加熱した
。冷却した混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、濃塩酸（２５ｍＬ）を使用して酸
性化し、得られた沈殿物を濾過、乾燥し、薄黄色の固体として標題化合物（１７
．３ｇ、９４％）を得た。

【０１５９】 この固体の一部（１ｇ）を水／エタノールから再結晶化させた。 m.p. １２０−１２２℃

【０１６０】

【化３９】

【０１６１】製造例７ ２−メチル−４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−ピラゾール−５−カルボン酸 内部温度を＜３０℃に維持しながら、発煙硫酸（１７．５ｍＬ）を氷冷発煙硝
酸（１４．８ｍＬ）に滴下して添加した。次に混合物を４０℃に暖め、温度を＜
６０℃に維持しながら、製造例６の固体ピラゾールカルボン酸（１６．３３ｇ、
９７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を６０℃で１４時間攪拌し、冷却し
て氷中に注ぎ、激しく攪拌した。水相をジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽
出、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して濃縮し、固体を得た。標題化合物の収量は１９．０
ｇであった。固体はメタノール／水から再結晶化させた。

【０１６２】

【化４０】

【０１６３】製造例８ ２−メチル−４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−ピラゾール−５−カルボキサミド チオニルクロリド（７５ｍＬ）中の製造例７の標題化合物（１８．６ｇ、８７
．３ｍｍｏｌ）を還流下で２時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮
し、残渣を氷／水酸化アンモニウム混合物中に注いだ。これをジクロロメタン（
４ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）して減圧
下で留去した。溶離液としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア
（９５：５：１）を使用し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生
成物を精製して、標題化合物（６．８ｇ、３７％）を固体として得た。

【０１６４】

【化４１】

【０１６５】製造例９ ４−アミノ−２−メチル−３−ｎ−プロピル−ピラゾール−５−カルボキサミド 工業用メチル化アルコール（ＩＭＳ）（１００ｍＬ）中の製造例８の標題化合
物（６．１７ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３２．
８ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を還流下で２時間加熱した。冷却した反応混合物を容積
が約半分になるように減圧下で濃縮し、水性２Ｎ 水酸化ナトリウム溶液を使用
してｐＨ９に塩基性化し、ジクロロメタン（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）して減圧下で留去し、粗生成物を、酢酸エ
チル／メタノールから再結晶化させ、標題化合物（４．８６ｇ、９２％）を得た
。 ｍ．ｐ．１７０−１７４℃

【０１６６】

【化４２】

【０１６７】製造例１０ａ ３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−ピラゾール−５−カル ボキサミドおよび 製造例１０ｂ ３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−ピラゾール−５−カル ボキサミド ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ９８／４９１６６と同様に製造）（１．７ｇ
、８．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．８５ｍＬ、８．８
５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を室温で２０時
間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１２５ｍＬ）と
ブライン（１００ｍＬ）に分配した。相を分離し、有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）
して減圧下で留去した。溶離液として酢酸エチル：メタノール（９７：３）を使
用し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、３−
エチル−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−ピラゾール−５−カルボキ
サミド（８３１ｍｇ、３９％）

【０１６８】

【化４３】

【０１６９】 および３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−ピラゾール−５
−カルボキサミド（７９３ｍｇ、３７％）を得た。

【０１７０】

【化４４】

【０１７１】製造例１１ ４−アミノ−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−ピラゾール−５−カル ボキサミド エタノール（１００ｍＬ）中の３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−４
−ニトロ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ）の攪
拌スラリーに１０％パラジウム−炭素（１００ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰
囲気（３４４．７ｋＰａ（５０ｐｓｉ））下、室温で６時間、圧力容器中で攪拌
した。混合物を濾過し、濃縮した。熱酢酸エチルから再結晶化により白色結晶と
して生成物（３．５ｇ）を得た。母液を濃縮し、灰色粉末としてさらに生成物１
．５ｇを得た。

【０１７２】

【化４５】

【０１７３】製造例１２ ４−アミノ−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−ピラゾール−５−カル ボキサミド 製造例１１に記載された方法と同様のものを使用して、製造例１０ａの標題化
合物（９５％）から得て、溶離液としてジクロロメタン：メタノール（９５：５
）を使用し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。

【０１７４】

【化４６】

【０１７５】製造例１３ Ｎ−〔３−（アミノカルボニル）−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）− １Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−２−ブトキシ−５−ヨードニコチンアミド ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の製造例４の標題化合物（１．２８ｇ、３．９
８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にオキザリルクロリド（２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添
加し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを３滴添加した。２．５時間後、溶媒を留
去し、残渣をジクロロメタンと３回共沸させた。残渣をジクロロメタン（４mL）
中に再懸濁し、ジクロロメタン（10mL）中の製造例１１の標題化合物（０．７６
ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の
攪拌混合物に添加した。１時間後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルと水に分配
した。有機相を分離し、２Ｎ ＨＣｌ（２回）、炭酸水素ナトリウム（２回）お
よびブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。生成物をエーテルで
粉砕し、濾過して白色固体として純粋な生成物を８２０ｍｇ得た。母液を濃縮し
、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（８０％酢酸エチル：ヘキサ
ンによる溶離）、さらに生成物６０５ｍｇを得た。

【０１７６】

【化４７】

【０１７７】製造例１４ Ｎ−〔３−（アミノカルボニル）−１−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾー ル−４−イル〕−５−ヨード−２−イソブトキシニコチンアミド 標題化合物は製造例１３の方法を使用して製造した。

【０１７８】

【化４８】

【０１７９】製造例１５ Ｎ−〔５−（アミノカルボニル）−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）− １Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−２−ブトキシ−５−ヨードニコチンアミド １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（
４３４mg、２．２６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で、テトラヒドロフラン
（１２ｍＬ）中の５−ヨード−２−ブトキシニコチン酸（６１５ｍｇ、１．９２
ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−ピラゾー
ル−５−カルボキサミド（３７０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物（３４６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピ
ルエチルアミン（０．９ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。２０
時間後、溶媒を留去し、生成物を１０％炭酸水素ナトリウム溶液から、ジクロロ
メタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して
淡黄褐色の固体を得た。固体をジ−イソプロピルエーテルで粉砕し、オフホワイ
ト色の固体（１．２ｇ）を得た。

【０１８０】

【化４９】

【０１８１】製造例１６ Ｎ−〔３−（アミノカルボニル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕 −２−ブトキシ−５−ヨードニコチンアミド 標題化合物を、出発物質として４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−
５−カルボキサミド（ＷＯ９８／４９１６６と同様に製造）を使用して、製造例
１３の方法により製造した。

【０１８２】

【化５０】

【０１８３】製造例１７ Ｎ−｛３−（アミノカルボニル）−１−〔（２−ジメチルアミノ）エチル〕−５ −エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−ブトキシ−５−ヨードニコチン アミド 炭酸セシウム（１．１７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の製造例１６の標題化合物（８００ｍｇ、
１．７９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（３０
９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。混合物を８０℃で２４時間
加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで水から抽出した。有機物を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄）、濃縮して茶色のオイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（１０
０％ジクロロメタンから９０％ジクロロメタン／ＭｅＯＨまでのグラジエント溶
離）により精製し、薄茶色のオイルとして生成物（５２２ｍｇ）を得た。

【０１８４】

【化５１】

【０１８５】製造例１７ａから１７ｃ 以下の化合物は、製造例１６の化合物および適切なアルキル化剤から、製造例１
７の方法により製造した。

【０１８６】

【化５２】

【０１８７】

【表１】

【０１８８】 １＝Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩をアルキル化剤として使用した
。 ２＝ｔｅｒｔ−ブチル４−〔（メチルスルホニル）オキシ〕−１−ピペリジンカ
ルボキシレート（ＷＯ９３／１９０５９）をアルキル化剤として使用した。 ３＝ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヨード−１−アゼチジンカルボキシレート（製造例
４４）をアルキル化剤として使用した。製造例１８ ピリジン−２−エトキシ−３−カルボン酸 無水エタノール（３００mL）中のｔ−ブトキシドカリウム（４４．９ｇ、０．
４０ｍｏｌ）の溶液をエタノール（１００mL）中の２−クロロニコチン酸（３０
ｇ、０．１９ｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加し、反応物を密封容器中、１７０℃
で２０時間加熱した。冷却しながら、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（
２００ｍＬ）に溶解して、水性塩酸でｐＨ３に酸性化した。水性溶液はジクロロ
メタン（４ｘ２００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、
減圧下で濃縮して白色固体として標題化合物（２７．４ｇ、４１％）を得た。

【０１８９】

【化５３】

【０１９０】製造例１９ ピリジン−２−エトキシ−３−カルボン酸エチルエステル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）中の製造例１８の標題化合物（
１６．４ｇ、９８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３２ｇ、９８ｍｍｏｌ）の懸
濁液を、室温で２時間攪拌した。ヨウ化エチル（７．８５ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）
を添加し、反応物をさらに２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残
渣を水性炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）で分配
した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機溶液をブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で留去して薄黄色の
オイルとして標題化合物（１８．０ｇ、９４％）を得た。

【０１９１】

【化５４】

【０１９２】製造例２０ ピリジン−２−エトキシ−５−ニトロ−３−カルボン酸エチルエステル 硝酸アンモニウム（５．３６ｇ、６６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ無水酢酸（５
０ｍＬ）中の製造例１９の標題化合物（４．６６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の氷冷
溶液に数回に分けて加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を氷水
（２００ｍＬ）に注意深く注ぎ、得られた懸濁液を１時間攪拌した。沈殿物を濾
取し、水で洗浄し、吸引下で乾燥し、標題化合物（３．２９ｇ、６１％）を得た
。

【０１９３】

【化５５】

【０１９４】製造例２１ ピリジン−２−エトキシ−５−ニトロ−３−カルボン酸 水性水酸化ナトリウム溶液（４ｍＬ、５Ｎ、２０ｍｍｏｌ）をエタノール（１
００ｍＬ）中の製造例２０の標題化合物（５．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に滴
下して加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、
残渣を水（５０ｍＬ）に懸濁し、塩酸でｐＨ３に酸性化した。この水性溶液を酢
酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ
）で洗浄、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、減圧下で留去してベージュ色の固体を得た
。粗生成物は酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させ、ベージュ色の結晶として
標題化合物（３．３２ｇ、７８％）を得た。

【０１９５】

【化５６】

【０１９６】製造例２２ ５−ニトロ−Ｎ−〔３−（アミノカルボニル）−１−メチル−５−プロピル−１ Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−２−エトキシニコチンアミド 標題化合物は製造例１５の方法により製造した。

【０１９７】

【化５７】

【０１９８】製造例２３ ５−アミノ−Ｎ−〔３−（アミノカルボニル）−１−メチル−５−プロピル−１ Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−２−エトキシニコチンアミド Ｒａｎｅｙ（登録商標）ニッケル（５０％水性スラリーの１０ｇ）をエタノー
ル（９００ｍＬ）中の製造例２２の標題化合物（２０ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）に
添加した。混合物を６０℃で１６時間水素化（３４４．７ｋＰａ（５０ｐｓｉ）
水素）し、冷却してＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）のプラグによりろ過し、生成物
を得た（さらに精製は行わなかった）。

【０１９９】

【化５８】

【０２００】製造例２４ ２−エトキシ−５−ニトロピリジン−３−カルボキサミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中の製
造例２１の標題化合物（３．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびオキザリルクロリ
ド（５ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加し、反応物を室温で２時間攪
拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンと共沸させた。残渣をジ
クロロメタン（３０mL）中に溶解し、溶液を氷浴で冷却し、０．８８アンモニア
（５ｍＬ）を添加し、反応物を１５分間攪拌した。混合物をジクロロメタンと水
に分配し、層を分離した。有機相は水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブライン
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して、減圧下で留去した。残った黄色の固体をジ
エチルエーテルで粉砕し、濾過、乾燥して標題化合物（２．４ｇ、８３％）を得
た。

【０２０１】

【化５９】

【０２０２】製造例２５ ２−エトキシ−５−ニトロピリジン−３−カルボニトリル ジオキサン（５ｍＬ）中のトリフルオロ無水酢酸（３．４６ｇ、１６．５ｍｍ
ｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）中の製造例２４の標題化合物（２．３２ｇ、１
１．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．１７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液
に添加し、溶液を室温で３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸
エチルと水に分配した。層を分離し、有機相を塩酸（２Ｎ，２Ｘ）、水性飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、ブラインで連続して洗浄した。溶液は乾燥（ＭｇＳＯ₄
）して、減圧下で留去した。ペンタン：酢酸エチル（１００：０から９５：５）
の溶離グラジエントを使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより
残渣を精製し、標題化合物（１．７３ｇ、８１％）を得た。

【０２０３】

【化６０】

【０２０４】製造例２６ ２−エトキシ−５−ニトロピリジン−３−カルボキシミダミドアセテート 製造例２５の標題化合物（１１．０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）をＨＣｌガスで飽
和したエタノールの冷却（−１０℃）溶液に一度に添加し、反応物をこの温度で
８時間攪拌した。反応物を減圧下で留去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、
沈殿物を濾取した。固体を酢酸エチルと水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配
し、層を分離した。有機相を水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄
、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して、減圧下で留去し、白色固体４．２５ｇを得た。この
エタノール（８０mL）中の中間体イミデート（８．６２ｇ）の溶液に酢酸アンモ
ニウム（３．６１ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流下で１時間加
熱した。Ｔｌｃ分析は出発物質が残っていることを示したので、さらに酢酸アン
モニウム（０．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流下でさらに３０
分間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で留去し、残渣をジエチルエーテル
で粉砕した。得られた固体をろ取し、真空下で乾燥して標題化合物（８．２６ｇ
）を得た。

【０２０５】

【化６１】

【０２０６】製造例２７ ４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド オキザリルクロリド（３３．３ｍＬ、０．４ｍｏｌ）をジクロロメタン（４０
０ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４０．０ｇ、０
．２５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）の氷冷懸濁液に１
５分かけて滴下して添加した。反応物を室温に暖め、２４時間攪拌した。別のオ
キザリルクロリド（１６．７ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を添加し、さらに２４時間攪
拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で留去し、テトラヒドロフラン（４
００ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を、氷浴で冷却し、アンモニアを吹き込ん
で１時間通し窒素で３０分間パージ（ｐｕｒｇｅｄ）した。反応混合物を減圧下
で濃縮し、残渣を水で粉砕し、固体を濾過し、真空で乾燥して白色固体として標
題化合物（３４．７ｇ、８６％）を得た。

【０２０７】

【化６２】

【０２０８】製造例２８ ２−メチル−４−ニトロ−ピラゾール−５−カルボキサミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の製造例２７の化合物（３５
．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）、炭酸セシウム（７９．７ｇ、０．２４ｍｏｌ）、お
よびメチルヨージド（３４．７ｇ、０．２４ｍｏｌ）の混合物を室温で４日間攪
拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をキシレンと共沸させた。得られた
茶色のガムを熱酢酸エチル（６ｘ４００ｍＬ）および熱メタノール／ジクロロメ
タン（４ｘ５００ｍＬ）で粉砕し、得られた懸濁液をろ過して、合わせたろ液を
減圧下で留去した。残った茶色の固体を酢酸エチル：ヘキサン（３０：７０から
１０：０）の溶離グラジエントを使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、標題化合物（１１．５ｇ、３１％）を固体として得た。

【０２０９】

【化６３】

【０２１０】製造例２９ ４−アミノ−２−メチル−ピラゾール−５−カルボキサミド メタノール（２００ｍＬ）中の製造例２８の標題化合物（５．０ｇ、３０．０
ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（５００ｍｇ）の混合物を２０６．８
ｋＰａ（３０ｐｓｉ）および５０℃で、１８時間水素化した。冷却した混合物を
Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）によりろ過し、ろ過パッドをメタノールで洗浄し、
合わせたろ液を減圧下で留去し、桃色の固体として標題化合物（４．２ｇ、１０
０％）を得た。

【０２１１】

【化６４】

【０２１２】製造法３０ ６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルボロン酸二塩酸塩 ｎ−ブチルリチウム（５．３ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、８．５ｍｍｏｌ）を
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ピリ
ジン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３；４８；１０６４）（１．５ｇ、７．４
６ｍｍｏｌ）の冷却（−７０℃）溶液に滴下して加え、溶液を３０分間攪拌した
。テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のトリイソプロピルボレート（２．５７ｍＬ
、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応物を３時間かけて室温に暖め
た。反応は塩酸（２Ｎ）の添加により停止し、混合物は減圧下で留去した。残渣
をメタノール：ジエチルエーテルから結晶化し、オフホワイト色の固体として標
題化合物（８００ｍｇ、４５％）を得た。

【０２１３】

【化６５】

【０２１４】製造例３１ ２−プロポキシ−５−ヨードニコチン酸 標題化合物は製造例３の方法を使用して、製造例４０の標題化合物から製造し
た。

【０２１５】

【化６６】

【０２１６】製造例３２ Ｎ−〔３−（アミノカルボニル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕 −５−ヨード−２−プロポキシニコチンアミド 標題化合物を製造例１３に記載された方法に従い、２−プロポキシ−５−ヨー
ドニコチン酸（上記の製造例３１を参照されたい）および４−アミノ−３−エチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ９８／４９１６６に記載され
たように製造）から製造した。

【０２１７】

【化６７】

【０２１８】製造例３３ Ｎ−〔５−（アミノカルボニル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾー ル−４−イル〕−５−ヨード−２−プロポキシニコチンアミド 標題化合物を製造例１３に記載された方法に従い、２−プロポキシ−５−ヨー
ドニコチン酸（上記の製造例３１を参照されたい）および４−アミノ−１−メチ
ル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ヨーロッパ特許
５２６ ００４に記載されたように製造）から製造した。 ｍ．ｐ．２５７−９℃。

【０２１９】

【化６８】

【０２２０】製造例３４ メチル５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−プロポキシニコ ネート ベンジルクロロホルメート（６．６ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン（５１ｍＬ）および水（３８ｍＬ）中の製造例４３の標題化合物（９．６
ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．４ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）
に氷冷しながら滴下して加えた。５時間後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍ
Ｌ）で希釈し、水相を除去し，残りの有機相を水（２００ｍＬ）で洗浄し，Ｍｇ
ＳＯ₄で乾燥、濃縮し、茶色の固体をペンタンで粉砕し、黄褐色の固体として標
題化合物（１３．５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を得た。

【０２２１】

【化６９】

【０２２２】製造例３５ ５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−プロポキシニコチン酸 水（１５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３．１２ｇ、７８ｍｍｏｌ）の溶液を
メタノール（１４０ｍＬ）中の製造例３４の標題化合物（１３．５５ｇ、３９ｍ
ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。減圧下で濃
縮後、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解して、濃塩酸でｐＨ５に酸性化し、沈殿物
をろ過により除去し、水で洗浄して乾燥した。カラムクロマトグラフィー（溶離
液として酢酸エチル：ペンタン（４：１））により精製し、白色の固体として標
題化合物（８．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）を得た。

【０２２３】

【化７０】

【０２２４】製造例３６ ベンジル５−（｛［５−（アミノカルボニル）−１−メチル−３−プロピル−１ Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝カルボニル）−６−プロポキシ−３−ピリ ジニルカルバメート Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の製造例３５の標題化合物（１
．５１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）
−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート
（１．７４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（
２．３９ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
０ｍＬ）中の４−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−
カルボキサミド（ヨーロッパ特許 ５２６ ００４に記載されたように製造；１
．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３
９ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を室温で２４時間攪拌し
た。減圧下で濃縮後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水性炭酸水素
ナトリウム溶液（５％、５０ｍＬ）で洗浄した。新生固体をろ過して除去し、生
成物（６５９mg、１．３ｍｍｏｌ）であることを確認した。有機相を水（５０ｍ
Ｌ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥、濃縮し、桃色の
固体を得て、それを熱酢酸エチルから結晶化し、白色固体としてさらに標題化合
物（３６８mg、０．７ｍｍｏｌ）を得た。母液をカラムクロマトグラフィー（溶
離液として酢酸エチル：ペンタン３：１）により精製し、標題化合物の別のバッ
チ（１１１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を得た。

【０２２５】

【化７１】

【０２２６】製造例３７ ２−エトキシ−５−ヨードニコチン酸 標題化合物を製造例３の方法を使用して、２−エトキシニコチン酸から製造し
た。

【０２２７】

【化７２】

【０２２８】製造例３８ Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ −２−エトキシ−５−ヨードニコチンアミド ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の製造例３７の標題化合物（８ｇ、２７．３
ｍｍｏｌ）を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４．４３ｇ、３２．
８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．３ｍＬ、７７．８
ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（６．２７ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−エチル−１Ｈ
−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ９８／４９１６６に記載されたように
製造；３．７８ｇ、２４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で１４時間
攪拌した。水（１００ｍＬ）で洗浄後、沈殿物のろ過により標題化合物の一部を
薄茶色の固体（６．５５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）として単離した。有機相をＭｇ
ＳＯ₄で乾燥、濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理して、薄茶色の固体とし
てさらに標題化合物（１．６５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を得た。

【０２２９】

【化７３】

【０２３０】製造例３９ Ｎ−｛３−（アミノカルボニル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５ −エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−エトキシ−５−ヨードニコチン アミド 炭酸セシウム（３．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（５０ｍＬ）中の製造例３８の標題化合物（４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）および
２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（１．２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の攪
拌溶液に添加し、得られた溶液を８０℃で１４時間攪拌した。濃縮して残渣を得
て、それを酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）に溶解した。分離
した水相を酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ ₄ で乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液としてジクロロメタン：
メタノール：アンモニア（９８：２：０．２から９７：２．５：０．５））で精
製して、白色の固体として標題化合物（２．２３ｇ、４．５ｍｏｌ）を得た。

【０２３１】

【化７４】

【０２３２】 レジオアイソマー（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）は遠隔¹Ｈ−¹³Ｃ相関実験（ＨＭ
ＢＣ）により確認した。製造例４０ ２−プロポキシニコチン酸 標題化合物を、ｎ−プロパノールから、製造例１の方法を使用して収率７３％
で製造した。

【０２３３】

【化７５】

【０２３４】製造例４１ メチル−２−プロポキシニコチネート アゾジカルボン酸ジエチル（２．２mL、１４mmol）を、テトラヒドロフラン（
２０mL）中の製造例４０の標題化合物（２．３０g、１２．７mmol）とトリフェ
ニルホスフィン（３．６７g、１４mmol）とメタノール（０．６０mL、１５mmol
）との溶液に滴下して加え、反応を１８時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧
下で濃縮し、残留分を２０％ジエチルエーテル：ペンタン溶液と共に粉砕し、次
にろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留分をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して（５０：５０のジエチルエーテル：ペンタンを溶離剤とし
て）、標題化合物（２．２g、１１．３mmol）を淡黄色の油状物として与えた。

【０２３５】

【化７６】

【０２３６】製造例４２ メチル５−ニトロ−２−プロポキシニコチネート 標題化合物を、製造例４１の標題化合物から、製造例２０の方法を使用して収
率３２％（メタノールから結晶化した後に）で製造した。

【０２３７】

【化７７】

【０２３８】製造例４３ メチル５−アミノ−２−プロポキシニコチネート 標題化合物を、製造例４２の標題化合物から、製造例２３の方法によって製造
した。

【０２３９】

【化７８】

【０２４０】製造例４４ ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−１−アゼチジンカルボキシラート Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５mL）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［（メチ
ルスルホニル）オキシ］−１−アゼチジンカルボキシラート（Synlett 1998, 37
9に説明するように製造した；５．０g、１９．９mmol）とヨウ化カリウム（１６
．５g、９９．４mmol）との混合物を、１００℃で４２時間加熱した。冷却した
混合物を水と酢酸エチルとに分配し、各層を分離した。有機相をＭｇＳＯ₄上で
乾燥し、減圧下で濃縮し、残留分をキシレンと共に共沸させた。粗生成物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタンを溶離剤と
して）、標題化合物（３．２６g）を与えた。

【０２４１】

【化７９】

【０２４２】製造例４５ Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾー ル−４−イル］−２−エトキシ−５−ニトロニコチンアミド 製造例２１の生成物と４−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−カルボキサミド（EP 526 004に説明するように製造した）とを、製造
例１３の方法を使用して化合させた。

【０２４３】

【化８０】

【０２４４】製造例４６ａ ３−エチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピ ラゾール−５−カルボキサミド 及び 製造例４６ｂ ５−エチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピ ラゾール−３−カルボキサミド 製造例１０ａ及び１０ｂの方法を用いて４（２−クロロエチル）モルホリン．
ＨＣｌを使用して、標題化合物を製造した。位置化学を、ｎＯｅ研究によって決
定した。 ３−エチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−カルボキサミド

【０２４５】

【化８１】

【０２４６】 ５−エチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−カルボキサミド

【０２４７】

【化８２】

【０２４８】製造例４７ ４−アミノ−３−エチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピ ラゾール−５−カルボキサミド 製造例４６ａの標題化合物（１６g、５４mmol）をエタノール（３２０mL）中
に溶解させ、Ｃ担持１０％Ｐｄ（１．５g）を用いて処理し、その後、室温、６
０psiの水素下で６時間撹拌した。触媒を、アルボセル^*（Arbocel^*）を通したろ
過によって除去し、ろ液を真空中で濃縮して油にし、ジイソプロピルエーテルと
共に粉砕した後、標題化合物をピンク色の固体として与えた（１３．１８g、４
９．３mmol）。

【０２４９】

【化８３】

【０２５０】製造例４８ Ｎ−｛５−（アミノカルボニル）−３−エチル−１−［２−（４−モルホリニル ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−ヨード−２−プロポキシニコ チンアミド 標題化合物を、製造例３１及び製造例４７の標題化合物を使用して、製造例１
３の方法によって製造した。

【０２５１】

【化８４】

【０２５２】製造例４９ Ｎ−｛５−（アミノカルボニル）−３−エチル−１−［２−（４−モルホリニル ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−エトキシ−５−ヨードニコチ ンアミド 標題化合物を、製造例３１及び製造例４７の生成物から、製造例１３の方法に
よって収率８８％（４．０g）で製造した。

【０２５３】

【化８５】

【０２５４】製造例５０ Ｎ−［３−（アミノカルボニル）−１−（４−シアノベンジル）−５−エチル− １Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−エトキシ−５−ヨードニコチンアミド 標題化合物を、製造例３８の標題化合物及び４−シアノベンジルクロリドから
収率８３％（９８８mg）で製造した。

【０２５５】

【化８６】

【０２５６】製造例５１ Ｎ−［３−（アミノカルボニル）−５−エチル−１−（２−ピリジニルメチル） −１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−ヨード−２−プロポキシニコチンアミド 標題化合物を、製造例１３の方法を用いて製造例３１の標題化合物及び４−ア
ミノ−５−エチル−１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カ
ルボキサミド（WO 9849166）を使用して製造した。

【０２５７】

【化８７】

【０２５８】製造例５２ ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（アミノカルボニル）−５−エチル−４−｛［（５ −ヨード−２−プロポキシ−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピ ラゾール−１−イル）−１−アゼチジンカルボキシラート 標題化合物を、製造例３２及び製造例４４から得た生成物を使用して、製造例
１７ｃの方法によって製造した。

【０２５９】

【化８８】

【０２６０】製造例５３ ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（アミノカルボニル）−５−エチル−４−｛［（５ −ヨード−２−プロポキシ−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピ ラゾール−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシラート 標題化合物を、製造例１７ｂの方法を用い、製造例３２から得た生成物を使用
して収率５２％（１０．３g）で製造した。

【０２６１】

【化８９】

【０２６２】製造例５４ａ １−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール− ５−カルボキサミド 及び 製造例５４ｂ １−（シクロプロピルメチル）−５−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール− ３−カルボキサミド 乾燥ＤＭＦ（３００mL）中の３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５
−カルボキサミド（WO 98/49166におけるように製造した）（４０．０g、２１７
mmol）の懸濁液を、炭酸セシウム（７７．８g、２３９mmol）を用いて処理した
。これに、シクロプロピルメチルブロミド（２２．９mL、２３９mmol）を一度に
（in a single portion）加え、生成した懸濁液を室温で６時間撹拌した。真空
中で濃縮した後、残留分を酢酸エチル（２００mL）と水（２００mL）とに分配し
、不溶性材料をろ過によって除去した。固体を水（２００mL）と塩化メチレン（
２００mL）とに分配し、不溶の固体をろ過によって除去した。合わせた有機部分
を、ブライン（１００mL）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して固
体（〜４０g）にした。２つの位置異性体を、未精製の混合物の結晶化によって
分離した。より親油性の高い成分（Ｒ_f＝０．２７、９８：２の塩化メチレン：
メタノール）を、塩化メチレン（５０mL）とジイソプロピルエーテル（２００mL
）との混合物から結晶化して、１−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−４
−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２g、５０mmol）を与え
た。アセトニトリルから母液を結晶化して、より極性の高い成分（Ｒ_f＝０．１
９、９８：２の塩化メチレン：メタノール）（１０g、４２mmol）を与え、これ
を、ｎＯｅ実験によって１−（シクロプロピルメチル）−５−エチル−４−ニト
ロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドであると確認した。母液は、位置異
性体の混合物としてさらに材料（２０g、８４mmol）を含んだ。 １−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−
５−カルボキサミド

【０２６３】

【化９０】

【０２６４】 １−（シクロプロピルメチル）−５−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−
３−カルボキサミド

【０２６５】

【化９１】

【０２６６】製造例５５ ４−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール− ３−カルボキサミド 標題化合物を、１−（シクロプロピルメチル）−５−エチル−４−ニトロ−１
Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（製造例５４ｂから得た）を使用し、製造
例１１の方法に従って収率９２％（７．７g）で製造した。

【０２６７】

【化９２】

【０２６８】製造例５６ ５−アセチル−２−エトキシニコチン酸 酢酸パラジウム（ＩＩ）（９１９mg、４．０８mmol）とブチルビニルエーテル
（１８．９mL、１４６．５mmol）とトリ−ｏ−トリルホスフィン（２．５０g、
８．１６mmol）とを、アセトニトリル（１５０mL）中の製造例３７の標題化合物
（１５．０g、５１．２mmol）とトリエチルアミン（１０．５mL、８１．９mmol
）との撹拌中の溶液に加えた。混合物を３時間窒素下で還流させ、次に室温で１
６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留分を６NのＨＣｌ（８０mL）中に
溶解させ、室温で４０分間撹拌した。次に混合物を、水及び酢酸エチルを用いて
希釈し、アルボセル^*を通してろ過し、有機層を分離した。水性相を、酢酸エチ
ル（３×２００mL）を用いて抽出し、合わせた有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）
、真空中で濃縮した。次に粗生成物を、ＮａＨＣＯ₃（飽和水性、５００mL）と
酢酸エチル（２００mL）との中に溶解させた。有機層を分離し、水性層を、ジク
ロロメタン（２００mL）を用いて洗浄し、濃ＨＣｌを用いてpH１に酸性化し、酢
酸エチル（５×２００mL）を用いて抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２
００mL）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。粗生成物
をカラムクロマトグラフィーによって精製し（９９：１：０．２５の酢酸エチル
：メタノール：酢酸を溶離剤として）、次に高温のジイソプロピルエーテルから
再結晶化して、標題化合物を黄色の固体（３．９１g、１８．９mmol）として与
えた。

【０２６９】

【化９３】

【０２７０】製造例５７ メチル２−エトキシ−５−ヨードニコチネート 濃硫酸（２mL）を、メタノール（２５０mL）中の製造例３７の標題化合物（４
０g、１３７mmol）の撹拌中の懸濁液に加え、混合物を２時間還流させた。硫酸
のさらなるアリコート（１mL）を加え、混合物をさらに２時間還流させ、その後
−１８℃で１６時間放置した。オフホワイトの沈殿物をろ別し、メタノールを用
いて洗浄し、酢酸エチル（５００mL）中に溶解させ、溶液を、ＮａＨＣＯ₃（飽
和水性、２００mL）及びブライン（２００mL）を用いて洗浄した。有機層をＭｇ
ＳＯ₄上で乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物をオフホワイトの固体（３４g
、１１１mmol）として与えた。

【０２７１】

【化９４】

【０２７２】製造例５８ メチル５−アセチル−２−エトキシニコチネート 酢酸パラジウム（ＩＩ）（８７７mg、３．９０mmol）とブチルビニルエーテル
（１９．８mL、０．１５mol）とトリ−ｏ−トリルホスフィン（２．３７g、７．
８１mmol）とを、アセトニトリル（１５０mL）中の製造例５７の標題化合物（１
５．０g、４８．８mmol）とトリエチルアミン（１０．９mL、７８．１mmol）と
の撹拌溶液に加えた。混合物を１．５時間窒素下で還流させ、次に溶媒を真空中
で除去した。残留分を６NのＨＣｌ（６０mL）中に溶解させ、室温で１時間撹拌
した。次に混合物を、水を用いて希釈し、酢酸エチル（３×２５０mL）を用いて
抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。茶色の
残留分をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（塩化メチレン
を溶離剤として）オフホワイトの固体を与え、これをジイソプロピルエーテルか
ら再結晶化して、標題化合物を淡い茶色の針状晶（５．３g、２３．７mmol）と
して与えた。

【０２７３】

【化９５】

【０２７４】製造例５９ ５−アセチル−２−エトキシニコチン酸 ジオキサン（５０mL）中の製造例５８の標題化合物（７．１５g、３２．０mmo
l）の溶液に、水（１０mL）中の水酸化ナトリウム（２．５６g、６４．１mmol）
の溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後これを真空中で濃縮した
。残留分を酢酸エチル（１００mL）と水（１００mL）とに分配した。水性層を分
離し、２NのＨＣｌを用いて酸性化し、次に酢酸エチル（３×１００mL）を用い
て抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００mL）を用いて洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色の固体（６g、２８．
６mmol）として与えた。

【０２７５】

【化９６】

【０２７６】製造例６０ ５−アセチル−Ｎ−［３−（アミノカルボニル）−１−（シクロプロピルメチル ）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−エトキシニコチンアミド ＤＭＦ（３０mL）中の製造例５６の標題化合物（８００mg、３．８２mmol）と
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ
メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．５９g、４．４０mmol）と
の溶液を、ＤＭＦ（１５mL）中の製造例５５の標題化合物（７９６mg、３．８２
mmol）とジイソプロピルエチルアミン（３．３３mL、１９．１mmol）との溶液に
加えた。１時間後、ＤＭＦを真空中で除去し、残留分を酢酸エチル（２００mL）
と水（２００mL）とに分配した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ₃（飽和水性、１
００mL）及び１NのＨＣｌ（水性、１００mL）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ₄）、真空中で濃縮して、ベージュ色の固体を与えた。これをイソプロピルア
ルコールから再結晶化して、標題化合物を淡い茶色の固体（１．１g、２．７５m
mol）として与えた。

【０２７７】

【化９７】

【０２７８】製造例６１ ５−アセチル−Ｎ−［３−（アミノカルボニル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾー ル−４−イル］−２−エトキシニコチンアミド 塩化メチレン（１００mL）中の製造例５９から得た標題化合物（５．７０g、
２７．３mmol）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ
’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０．９g、
２８．６mmol）との溶液を、塩化メチレン（１１５mL）中の４−アミノ−３−エ
チル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（WO 98/49166の通りに製造した
）（４．２０g、２７．３mmol）とジイソプロピルエチルアミン（２３．７mL、
１３６．２mmol）との溶液に加えた。１時間後、混合物を、ブライン（１００mL
）を用いて希釈し、ＮａＨＣＯ₃（飽和水性、１００mL）、次にＨＣｌ（２N、１
００mL）を用いて洗浄した。各水性層を、ジクロロメタン（１００mL）を用いて
逆抽出し、合わせた有機部分をブライン（１００mL）を用いて洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。標題化合物の分析試料を得るために、酢酸エ
チルと共に粉砕し、続いてエタノールから再結晶化し、一方、残りの部分をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（９５：５の塩化メチレン：
メタノールを溶離剤として）、標題化合物（総重量＝７．８g、２２．５mmol）
を与えた。

【０２７９】

【化９８】

【０２８０】製造例６２ ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−｛［（５−アセチル−２−エトキシ−３−ピリジニ ル）カルボニル］アミノ｝−３−（アミノカルボニル）−５−エチル−１Ｈ−ピ ラゾール−１−イル］−１−ピペリジンカルボキシラート 製造例６１から得た標題化合物（４．３２g、１２．５mmol）と炭酸セシウム
（４．９０g、１５．０mmol）とをＤＭＦ（６０mL）中に溶解させ、１−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルメタンスルホネート（Bioorg.
Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1285）（４．２０g、１５．０mmol）を一度に（in
one portion）加えた。混合物を、１００℃、窒素下で６時間撹拌し、その後さ
らに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルメタンスルホネ
ート（１．７５g、６．２６mmol）と炭酸セシウム（２．００g、６．２６mmol）
とを加えた。混合物を６０℃でさらに１６時間加熱した。混合物を真空中で濃縮
し、残留分を酢酸エチル（２００mL）と水（２００mL）とに分配した。次にブラ
イン（５０mL）を加え、有機層を分離し、水性部分を、酢酸エチル（２×１００
mL）を用いてさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中
で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（最初に９
８：２の塩化メチレン：メタノールを用いてから、１：１〜０：１のペンタン：
酢酸エチルを用いて繰り返した）、標題化合物を白色の固体（３．８g、７．１
９mmol）として与えた。

【０２８１】

【化９９】

【０２８２】製造例６３ ５−アセチル−Ｎ−｛５−（アミノカルボニル）−３−エチル−１−［（１−メ チル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル ｝−２−エトキシニコチンアミド 標題化合物を、４−アミノ−３−エチル−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（WO 995
4333におけるように製造した）及び製造例５９の標題化合物を使用して、製造例
１３の方法によって製造した。

【０２８３】

【化１００】

【０２８４】製造例６４ ４−｛［１−（５−ヨード−２−イソブトキシ−３−ピリジニル）ビニル］アミ ノ｝−１−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド 標題化合物を、製造例３及び製造例９の生成物を使用して、製造例１３の方法
によって製造した。

【０２８５】

【化１０１】

【０２８６】式ＩＡ及びＩＢの化合物の合成 実施例１ ５−（２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（２− メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ ン−７−オン カリウムヘキサメチルジシラジド（４６mg、０．２３mmol）を、脱気したｎ−
ブタノール（２mL）中のＮ−［３−（アミノカルボニル）−５−エチル−１−（
２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ブトキシ−５−ヨ
ードニコチンアミド（製造例１３）（１００mg、０．１９mmol）に加え、溶液を
窒素雰囲気下で撹拌した。反応を還流にて９時間加熱し、次に冷却した。ブタノ
ールを真空中で除去し、残留分をジクロロメタンと１Nの塩酸とに分配した。有
機相を分離し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、白
色の固体を与えた。酢酸エチルと共に粉砕して、標題化合物（４０mg、４２％）
を白色の固体として与えた。

【０２８７】

【化１０２】

【０２８８】実施例２ メチル６−ブトキシ−５−［３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−７−オ キソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル ］ニコチネート ５−（２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（２
−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−オン（実施例１）（１００mg、０．２０mmol）、酢酸パラジウム（３
１．６mg、０．１４１mmol）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
（３７mg、０．０９mmol）およびトリエチルアミン（０．２２mL、１．５６mmol
）とを、メタノール（５mL）とジメチルスルホキシド（０．７mL）とに加えた。
試薬を、一酸化炭素の雰囲気下（４８２．６kPa（７０psi））、７５℃で１４時
間、一緒に撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）を通してろ過し、溶
媒を真空中で除去した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって
精製して（ジクロロメタンから２％メタノール：ジクロロメタンへの勾配溶離）
、標題化合物（８９mg、１００％）を与えた。

【０２８９】

【化１０３】

【０２９０】実施例３ ６−ブトキシ−５−［３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ− ６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ニコ チン酸 水酸化ナトリウム（２N、０．５２mL）を、ジオキサン中のメチル６−ブトキ
シ−５−［３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−６，７−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ニコチネート（
実施例２）（２２６mg、０．５３mmol）の溶液に加えた。溶液を１４時間撹拌し
た。pHを、塩酸（１N）を用いてpH２〜３に調節し、混合物を濃縮して乾燥した
。高温のエタノールを固体に加え、スラリーをろ過した。エタノール溶液を濃縮
し、得られた固体を、ジクロロメタンを用いて洗浄して、標題化合物（１５６mg
、７２％）を与えた。

【０２９１】

【化１０４】

【０２９２】実施例４ ５−［２−ブトキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］−３−エチ ル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３ −ｄ］ピリミジン−７−オン カルボニルジイミダゾール（４７mg、０．２４mmol）を、テトラヒドロフラン
（３mL）中の６−ブトキシ−５−［３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−
７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル］ニコチン酸（実施例３）（１００mg、０．２４mmol）の撹拌中の溶液に
、窒素雰囲気下で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。さらに２０mgのカル
ボニルジイミダゾールを加え、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を０℃に
冷却し、水（０．３mL）を加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム（２７．４mg、
０．７２mmol）を加えた。撹拌を１時間続けた。反応混合物を、水を用いてクエ
ンチし、酢酸エチルを用いて２NのＨＣｌから抽出した。有機画分を、ブライン
を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、粗生成物を与えた。粗生
成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン
から５％メタノール：ジクロロメタンへの勾配溶離）、標題化合物（２０mg、２
１％）を与えた。

【０２９３】

【化１０５】

【０２９４】実施例５ ６−ブトキシ−５−［３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ− ６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ −メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド ６−ブトキシ−５−［３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ
−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ニ
コチン酸（実施例３）（２００mg、０．４８mmol）をジクロロメタン中に溶解さ
せ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７８mg、０．５８mmol）と１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１２０
mg、０．５８mmol）とを加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．３４mL
、１．９５mmol）を加えた。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５６
．３mg、０．５８mmol）を加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。さらに０．
２９mmolの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩とを加え、反応をさらに３時
間撹拌した。反応混合物を、さらなるジクロロメタンを用いて希釈し、水を用い
て洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して（ジクロロメタンから５％メタノール：ジクロロメタンへ
の勾配溶離）、標題化合物（１７８mg、８１％）を与えた。

【０２９５】

【化１０６】

【０２９６】実施例６〜１０ 以下の化合物：

【０２９７】

【化１０７】

【０２９８】 を、実施例３の化合物及び適切なアミンから、実施例５と同じ方法によって製造
した。

【０２９９】

【表２】

【０３００】

【表３】

【０３０１】 １＝Ｎ−｛４−［２−（メチルアミノ）エチル］フェニル｝メタンスルホンアミ
ド（EP 245 997）が、使用されたアミンである。 ２＝２−（２−メチルアミノエチル）ピリジンが、使用されたアミンである。 ３＝２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル−Ｎ−メチルメタ
ンアミン（Gazz. Chim. Ital. 83; 1953; 144; 148）が、使用されたアミンであ
る。 ４＝Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミンが、使用されたアミンである。 ５＝２−［２−（メチルアミノ）エチル］−１−（２Ｈ）−フタラジノン（EP 2
42 173）が、使用されたアミンである。実施例１１ ５−｛２−ブトキシ−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ピリ ジニル｝−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ −ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ５−（２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（２
−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−オン（実施例１）（１４０mg、０．２８mmol）とＫ₂ＣＯ₃（７８mg、
０．５６mmol）と３−トリフルオロメチルボロン酸（６０mg、０．３４mmol）と
を、水性ジオキサン中、窒素雰囲気下で一緒に撹拌した。混合物を、予熱した油
浴中に１２０℃で数分間浸漬し、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（３４mg、０．０２８mmol）
を加えた。混合物を還流にて２時間加熱し、次に冷却した。冷却した混合物を濃
縮し、酢酸エチルと水とに分配した。次にこれを、アルボセル（登録商標）パッ
ドを通してろ過してパラジウム残留分を除去してから、有機層を分離し、重炭酸
ナトリウム溶液、次にブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し
た。酢酸エチルから再結晶化して、標題化合物（１０１mg、７０％）を与えた。

【０３０２】

【化１０８】

【０３０３】実施例１２ ５−［２−ブトキシ−５−（２−フリル）−３−ピリジニル］−３−エチル−２ −（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ ピリミジン−７−オン Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（４６．５mg、０．０４mmol）を、脱気したジオキサン／水
（１０mLの４：１の混合物）中の炭酸カリウム（５５mg、０．４０mmol）と２−
フリルボロン酸（５４mg、０．４８mmol）と実施例１の標題化合物（２００mg、
０．４０mmol）との撹拌中の混合物に加えた。混合物を還流にて２時間加熱し、
冷却した。溶媒を真空中で除去し、残留分を酢酸エチルと共に粉砕して、オレン
ジ色の固体を与えた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（
５０：１のジクロロメタン／メタノールを用いて溶出した）、標題化合物をクリ
ーム色の固体（１２１mg、５８％）として与えた。

【０３０４】

【化１０９】

【０３０５】実施例１３ ５−（２−ブトキシ−５−［２−ピリジル］−３−ピリジニル）−３−エチル− ２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ ］ピリミジン−７−オン ２−トリブチルすずピリジン（１９２mg、０．５２mmol）と塩化リチウム（１
７０mg、４．００mmol）とヨウ化第一銅（１１．５mg、０．０６mmol）とＰｄ（
ＰＰｈ₃）₄（４６．５mg、０．０４mmol）と実施例１の標題化合物（２００mg、
０．４０mmol）とを、ジオキサン（１０mL）中、窒素雰囲気下で一緒に撹拌した
。混合物を還流にて３．５時間加熱し、冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留
分を酢酸エチル中に溶解させ、５％水性フッ化カリウム溶液と共に１０分間激し
く振とうし、混合物を、アルボセル（登録商標）を通してろ過した。有機層を分
離し、５％水性フッ化カリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインを
用いて洗浄した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。固体を、低温の
酢酸エチルと共に粉砕して部分的に精製し、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによってさらに精製して（５０：１のジクロロメタン／メタノールを用いて溶
出した）、標題化合物（５２mg、２９％）を与えた。

【０３０６】

【化１１０】

【０３０７】実施例１４（予備実施例） ５−（２−ブトキシ−５−トリメチルシリルエチニル−３−ピリジニル）−３− エチル−２−（２−メトキシ−エチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［ ４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 実施例１から得た標題化合物（１２７mg、０．２５mmol）を、トリエチルアミ
ン（２mL）とトリメチルシリルアセチレン（３８mg、０．３９mmol）とアセトニ
トリル（２mLを、反応物を可溶化しようと試みるため）との中に懸濁させた。Ｐ
ｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（５mg、０．００６mmol）とヨウ化第一銅（１．２mg、０
．００６mmol）とを加え、反応混合物を撹拌した。１時間後、さらなる部分のト
リメチルシリルアセチレン（１９mg、０．１９mmol）を加え、撹拌を２時間続け
た。溶媒を蒸発させ、残留分を酢酸エチルと水とに分配した。有機部分を、ブラ
インを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、茶色の泡状物を与えた
。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（１００％ジクロロメ
タンから９９％ジクロロメタン／メタノールへの勾配溶離）、標題化合物を薄茶
色の固体（１０８mg）として与えた。

【０３０８】

【化１１１】

【０３０９】実施例１５ ５−（２−ブトキシ−５−エチニル−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（２ −メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ ジン−７−オン フッ化カリウム（２２mg、０．３８mmol）を、水性Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（２mLのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／０．２mLの水）中の実施例１４か
ら得た標題化合物（９０mg、０．１９mmol）の撹拌中の溶液に０℃で加えた。１
０分後、反応を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルを用い
て希釈し、水、１Nの塩酸（３回）及びブラインを用いて洗浄した。有機層を乾
燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、標題化合物を白色の固体（７５mg）として与え
た。

【０３１０】

【化１１２】

【０３１１】実施例１６ ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（２ −メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ ジン−７−オン 実施例１５の標題化合物（２．４g、６mmol）と硫酸水銀（１００mg、０．３
４mmol）とを、１NのＨ₂ＳＯ₄（５mL）とアセトン（３５mL）との混合物中で一
緒に撹拌した。２時間後、さらなる部分の硫酸水銀（１００mg）を加え、第３の
部分（５mLの１NのＨ₂ＳＯ₄中の１００mg）を２時間後に加えた。未精製の反応
混合物を濃縮し、黒色の残留分をジクロロメタンと水とに分配した。有機相を分
離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ₄）、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（
３０％酢酸エチル：ペンタンから１００％酢酸エチルへの勾配溶離）、７８０mg
の生成物を与えた。

【０３１２】

【化１１３】

【０３１３】実施例１７ ５−［５−アセチル−２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−３−ピリジ ニル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ− ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（
２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン（実施例１６）（１５０mg、０．３６mmol）を１−メトキシプ
ロパン−２−オール（３mL）中に溶解させ、溶液を還流にて５分間加熱して溶液
を脱気した。冷却後、カリウムヘキサメチルジシラジド（３６０mg、１．８０mm
ol）を加え、溶液を再加熱して８時間還流させた。冷却した反応混合物を蒸発乾
固させ、酢酸エチルおよび１Nの塩酸を使用してpH８に調節した後の水とに分配
した。有機相を分離し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発
させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（１
００％ジクロロメタン：０．５％アンモニアから９９％ジクロロメタン：１％メ
タノール：０．５％アンモニアへの勾配溶離）、標題化合物（４５mg、２９％）
を与えた。

【０３１４】

【化１１４】

【０３１５】実施例１８ ５−｛２−ブトキシ−５−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］−３−ピリ ジニル｝−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ −ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ジメチルアミン塩酸塩（２８０mg、３１mmol）を、ホルムアルデヒド（７２mg
、２mLの３７〜４１％水溶液）に加え、白色の固体が溶解するまで混合物を超音
波処理した。３０分後、無水酢酸（１．２mL）を加え、透明な溶液が得られるま
で混合物を水浴中で温めた。この溶液の一部分（０．１６mL）を、５−（５−ア
セチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（２−メトキシエ
チル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン（実施例１６）（１００mg、０．２４mmol）に加え、得られた溶液を水浴中で
加熱した。１時間後、反応を冷却し、酢酸エチルを用いて飽和重炭酸ナトリウム
溶液から抽出した。有機部分を、さらなる部分の重炭酸ナトリウム溶液、次にブ
ラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残留分をフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによって精製して（１００％ジクロロメタンから１０
％メタノール：ジクロロメタンへの勾配溶離）、５０mgの生成物を与えた。

【０３１６】

【化１１５】

【０３１７】実施例１９ ５−｛２−ブトキシ−５−［３−（４−エチル−１−ピペラジニル）プロパノイ ル］−３−ピリジニル｝−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６− ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 標題化合物を、実施例１８の方法によって製造した。

【０３１８】

【化１１６】

【０３１９】実施例２０ ５−（２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−３−エチル−１−（２− メトキシエチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ ン−７−オン 標題化合物を、製造例１５の標題化合物を使用して、実施例１の方法によって
製造した。

【０３２０】

【化１１７】

【０３２１】実施例２０ａ（予備実施例） ５−（２−ブトキシ−５−トリメチルシリルエチニル−３−ピリジニル）−３− エチル−１−（２−メトキシエチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４ ，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 標題化合物を、実施例２０の標題化合物を使用して、実施例１４の方法によっ
て製造した。

【０３２２】

【化１１８】

【０３２３】実施例２０ｂ ５−（２−ブトキシ−５−エチニル−３−ピリジニル）−３−エチル−１−（２ −メトキシエチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ ジン−７−オン 標題化合物を、実施例２０ａの標題化合物を使用して、実施例１５の方法によ
って製造した。

【０３２４】

【化１１９】

【０３２５】実施例２１ ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−１−（２ −メトキシエチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ ジン−７−オン 標題化合物を、実施例２０の標題化合物を使用して、実施例１６の方法によっ
て製造した。

【０３２６】

【化１２０】

【０３２７】実施例２２ ５−（５−ヨード−２−イソブトキシ−３−ピリジニル）−２−メチル−３−プ ロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ ン 標題化合物を、製造例１４の標題化合物を使用して、実施例１の方法によって
製造した。

【０３２８】

【化１２１】

【０３２９】実施例２３ メチル６−イソブトキシ−５−（２−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６， ７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ニコチネ ート 標題化合物を、実施例２２の標題化合物を使用して、実施例２の方法によって
製造した。

【０３３０】

【化１２２】

【０３３１】実施例２４ ６−イソブトキシ−５−（２−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジ ヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ニコチン酸 標題化合物を、実施例２３の標題化合物を使用して、実施例３の方法によって
製造した。

【０３３２】

【化１２３】

【０３３３】実施例２５ ５−［５−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２ −イル）−２−イソブトキシ−３−ピリジニル］−２−メチル−３−プロピル− ２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ６−イソブトキシ−５−（２−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ニコチン酸（
実施例２４）（２００mg、０．５２mmol）をジクロロメタン中に溶解させ、塩化
オキサリル（０．１８mL、２．８mmol）を加え、続いて１滴のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドを加えた。混合物を２時間撹拌し、次に溶媒を真空中で除去して、
さらなるジクロロメタンと共に共沸させた。次に酸塩化物のジクロロメタン溶液
を、ジクロロメタン中の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．０５
mL、０．５２mmol）とジイソプロピルエチルアミン（０．０９mL、０．６２mmol
）との溶液に加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を、さらなるジクロロ
メタンを用いて希釈し、１Nのクエン酸の溶液、続いてブラインを用いて洗浄し
た。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。残留分をジクロロメ
タン中に再溶解させ、塩化チオニル（０．０５mL、０．６２mmol）を加えた。２
時間後、溶液を、水、次に重炭酸ナトリウム溶液を用いて洗浄した。有機相を乾
燥し、濃縮した。未精製の残留分をフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して（５０％酢酸エチル：ペンタンを溶離剤として）、生成物を与えた。

【０３３４】

【化１２４】

【０３３５】実施例２６ ６−イソブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−メチル−７−オキソ−３−プ ロピル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イ ル）ニコチンアミド 標題化合物を、実施例２４の標題化合物を使用して、実施例５の方法によって
製造した。

【０３３６】

【化１２５】

【０３３７】実施例２７ ５−（５−エチニル−２−イソブトキシ−３−ピリジニル）−２−メチル−３− プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７− オン ５−（５−ヨード−２−イソブトキシ−３−ピリジニル）−２−メチル−３−
プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
オン（実施例２２）（３g、６．４２mmol）とトリメチルシリルアセチレン（４
．５mL、３２．１mmol）とヨウ化銅（Ｉ）（３７mg、０．１９mmol）とＰｄ（Ｐ
Ｐｈ₃）₂Ｃｌ₂（１３．５mg、０．１９mmol）とを、アセトニトリル（５０mL）
とトリエチルアミン（５０mL）との混合物中、４０℃、１６時間、窒素雰囲気下
で一緒に撹拌した。溶媒を蒸発させ、未精製の混合物を３％重炭酸ナトリウム溶
液と酢酸エチルとに分配した。有機部分を濃縮し、アセトニトリル中に再溶解さ
せた。テトラエチルアンモニウムフルオリド（１．２７g、８．５２mmol）を加
え、混合物を１．５時間、室温で撹拌した。さらなる部分のテトラエチルアンモ
ニウムフルオリドを加え、混合物をさらに１．５時間撹拌した。有機部分を蒸発
させ、未精製の混合物を３％重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとに分配した。
有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、生成物を淡黄褐色の固体（２．３
５g）として与えた。

【０３３８】

【化１２６】

【０３３９】実施例２８ ５−［２−イソブトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル） −３−ピリジニル］−２−メチル−３−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピ ラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ５−（５−エチニル−２−イソブトキシ−３−ピリジニル）−２−メチル−３
−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７
−オン（実施例２７）（２００mg、０．５４mmol）とトリメチルシリルアジド（
６３０mg、５．４mmol）とを、１７０℃、密封した圧力容器中で１４時間撹拌し
た。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配した
。茶色の沈殿物をろ別し、２相を分離した。有機相を、さらなる重炭酸ナトリウ
ム溶液及びブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ₄を用いて乾燥し、濃縮した。こ
の残留分を最初の沈殿物と合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して（ジクロロメタンから５％メタノール：ジクロロメタンへの勾配溶離
）、１０９mgの白色の固体（４９％）を与えた。

【０３４０】

【化１２７】

【０３４１】実施例２９ ５−（５−グリコロイル−２−イソブトキシ−３−ピリジニル）−２−メチル− ３−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン− ７−オン ５−（５−エチニル−２−イソブトキシ−３−ピリジニル）−２−メチル−３
−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７
−オン（実施例２７）（１g、２．７mmol）とＰｈＩ（Ｏ₂ＣＣＦ₃）₂（２．５９
g、６．０２mmol）とを、ジクロロメタン：アセトニトリル：Ｈ₂Ｏ（８０：１０
：１で４５mL）の混合物中、窒素雰囲気下で激しく撹拌した。１０時間後、混合
物を冷却し、ジクロロメタンを用いて希釈し、飽和重炭酸ナトリウムを用いて洗
浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、粗生成物を与えた。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって（９５％ジクロロメタン：メタノール
）、３００mgの純粋な生成物とさらに３００mgのわずかに不純な生成物とを与え
た。

【０３４２】

【化１２８】

【０３４３】実施例３０ ５−［５−（２−クロロアセチル）−２−イソブトキシ−３−ピリジニル］−２ −メチル−３−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ リミジン−７−オン ５−（５−グリコロイル−２−イソブトキシ−３−ピリジニル）−２−メチル
−３−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
−７−オン（実施例２９）（０．３g、０．７５mmol）とトリエチルアミン（０
．１４mL、０．９８mmol）と塩化メタンスルホニル（０．０７mL、０．９mmol）
とを、ジクロロメタン（７mL）中、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、酢
酸エチルを用いて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて洗浄した。有機部
分を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して（９７％ジクロロメタン：３％メタノールを用いて溶
出した）、２００mgの生成物を与えた。

【０３４４】

【化１２９】

【０３４５】実施例３１ ５−｛２−イソブトキシ−５−［２−（４−モルホリニル）アセチル］−３−ピ リジニル｝−２−メチル−３−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［ ４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ５−［５−（２−クロロアセチル）−２−イソブトキシ−３−ピリジニル］−
２−メチル−３−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン（実施例３０）（１００mg、０．２４mmol）とトリエチル
アミン（０．０４mL、０．２９mmol）とモルホリン（０．０２３mL、０．２６mm
ol）とを、ジクロロメタン（３mL）中、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合
物を、酢酸エチル中に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて洗浄した。有機
部分を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して（９７％ジクロロメタン：３％メタノールを用いて溶
出した）、８０mgの生成物をベージュ色の泡状物として与えた。

【０３４６】

【化１３０】

【０３４７】実施例３２ ５−｛５−［２−（４−エチル−１−ピペラジニル）アセチル］−２−イソブト キシ−３−ピリジニル｝−２−メチル−３−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ −ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 標題化合物を、実施例３１の場合のように製造した。

【０３４８】

【化１３１】

【０３４９】実施例３３ ５−（２−ブトキシ−５−グリコロイル−３−ピリジニル）−３−エチル−２− （２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ リミジン−７−オン 標題化合物を、実施例１５を使用して、実施例２９の方法によって製造した。

【０３５０】

【化１３２】

【０３５１】実施例３４ ５−［２−ブトキシ−５−（４−モルホリニルアセチル）−３−ピリジニル］− ３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ジクロロメタン（１mL）中のトリフェニルホスフィン（１１０mg、０．４２mm
ol）を、ジクロロメタン（３mL）中の５−（２−ブトキシ−５−グリコロイル−
３−ピリジニル）−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例３３）（１５
０mg、０．３５mmol）と四臭化炭素（１４０mg、０．４２mmol）との氷冷した溶
液に徐々に加えた。溶液を室温に温めた。２時間後、さらなる四臭化炭素（２５
mg、０．０７５mmol）とトリフェニルホスフィンとを加え、撹拌を２時間続けた
。濃縮し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（酢
酸エチル／ペンタン（１０：９０〜７０：３０）を用いた勾配溶離）、５−［２
−ブトキシ−５−（２−ブロモアセチル）−３−ピリジニル］−３−エチル−２
−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オンを与え、これをさらに精製すること無く使用した（トリフ
ェニルホスフィンオキシドによるわずかな汚染）。

【０３５２】 ５−［２−ブトキシ−５−（２−ブロモアセチル）−３−ピリジニル］−３−
エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４
，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２０５mg、０．４２mmol）をジクロロメタン
中に溶解させ、溶液を０℃に冷却した。モルホリン（５４mg、０．６２mmol）と
トリエチルアミン（８４mg、０．８３mmol）とを加え、混合物を室温に温め、２
時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留分を酢酸エチル中に溶解させ、水（２回）
、飽和重炭酸ナトリウム（２回）及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ₄）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（２
０％酢酸エチル／ペンタン：１００％酢酸エチル：３％メタノール／酢酸エチル
の勾配溶離）、７０mgの生成物を与えた。

【０３５３】

【化１３３】

【０３５４】実施例３５ ６−ブトキシ−５−［３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ− ６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ニコ チノニトリル シアン化銅（Ｉ）（３５mg、０．３９mmol）を、Ｎ−メチルピロリジノン（３
mL）中の実施例１の標題化合物（１３０mg、０．２６mmol）と混合し、得られた
溶液を、１４時間、１５０℃、窒素雰囲気下で加熱した。反応混合物を冷却し、
酢酸エチルと水とに分配した。濃水酸化アンモニウムを加え、有機層を分離し、
さらなるアンモニア溶液及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、
ろ過し、蒸発させて、茶色の固体を与えた。

【０３５５】

【化１３４】

【０３５６】実施例３６ ６−イソブトキシ−５−（２−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジ ヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ニコチノニトリ ル 標題化合物を、実施例３５の方法によって製造した。

【０３５７】

【化１３５】

【０３５８】実施例３７（予備実施例） ６−イソブトキシ−５−（２−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジ ヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−ピリジン カルボチオアミド 水（２滴）を、（ＥｔＯ）₂Ｐ（Ｓ）ＳＨ（０．５mL）中の６−イソブトキシ
−５−（２−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ニコチノニトリル（実施例３６）
（１５０mg、０．４１mmol）の撹拌中の懸濁液に加えた。混合物を室温で撹拌し
た。５時間後、さらなる（ＥｔＯ）₂Ｐ（Ｓ）ＳＨ（０．５mL）を加え、ジクロ
ロメタン（５mL）を加えて撹拌の助けとした。１４時間後、反応混合物を、ジク
ロロメタンを用いて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて洗浄した。ろ過
、および各相を分離した後、有機部分を、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブライ
ンを用いて再度洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。生成物をフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによって精製して（１００％ジクロロメタンから９６
％ジクロロメタン：メタノールへの勾配溶離）、８０mgの生成物を与えた。

【０３５９】

【化１３６】

【０３６０】実施例３８ ５−［２−イソブトキシ−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル） −３−ピリジニル］−２−メチル−３−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピ ラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ６−イソブトキシ−５−（２−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−ピリジ
ンカルボチオアミド（実施例３７）（７７mg、０．１９mmol）とクロロアセトン
（３６mg、０．３８mmol）とを加熱して、エタノール（５mL）中で１４時間還流
させた。反応混合物を冷却し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー
によって精製して（１００％ジクロロメタンから３％メタノール：ジクロロメタ
ンへの勾配溶離）、６５mgの生成物を与えた。

【０３６１】

【化１３７】

【０３６２】実施例３９（予備実施例） Ｎ−ヒドロキシ−６−イソブトキシ−５−（２−メチル−７−オキソ−３−プロ ピル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル ）−３−ピリジンカルボキシイミドアミド カリウムｔ−ブトキシド（６１mg、０．５４mmol）を、２−メチル−１−プロ
パノール（５mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（３８mg、０．５４mmol）の撹
拌中の懸濁液に加えた。２〜３分後、６−イソブトキシ−５−（２−メチル−７
−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）ニコチノニトリル（実施例３６）（２００mg、０．５４mm
ol）を加え、反応混合物を還流にて５時間加熱した。さらに１当量のカリウムｔ
−ブトキシドとヒドロキシルアミン塩酸塩とを加え、還流を１４時間続けた。反
応混合物を冷却し、濃縮した。残留分をジクロロメタンと共に粉砕し、ろ過し、
固体を、さらなるジクロロメタンを用いて洗浄した。ろ液を蒸発させ、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル＋２％アンモニアを
用いて溶出した）、６５mgの標題化合物を白色の固体として与えた。

【０３６３】

【化１３８】

【０３６４】実施例４０（予備実施例） ５−｛５−［［（アセチルオキシ）イミノ］（アミノ）メチル］−２−イソブト キシ−３−ピリジニル｝−２−メチル−３−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ −ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン Ｎ−ヒドロキシ−６−イソブトキシ−５−（２−メチル−７−オキソ−３−プ
ロピル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）−３−ピリジンカルボキシイミドアミド（実施例３９）（６５mg、０．１６
mmol）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２４mg、０．２０mmol）と酢酸（９
．７mg、０．１６mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−
カルボジイミド塩酸塩（３７．５mg、０．２０mmol）とを、ジオキサン（２mL）
中で１４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、生成物をフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製して（９０％ジクロロメタン：メタノールを用いて
溶出した）、生成物（５８mg）を白色の固体として与えた。

【０３６５】

【化１３９】

【０３６６】実施例４１ ５−［２−イソブトキシ−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール− ３−イル）−３−ピリジニル］−２−メチル−３−プロピル−２，６−ジヒドロ −７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ５−｛５−［［（アセチルオキシ）イミノ］（アミノ）メチル］−２−イソブ
トキシ−３−ピリジニル｝−２−メチル−３−プロピル−２，６−ジヒドロ−７
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例４０）（５５mg、０
．１３mmol）を９０℃で３時間加熱した。冷却後、オキサジアゾールをフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによって精製して（５０：１のジクロロメタン：メ
タノールを用いて溶出した）、２１mgの黄色の固体を与えた。

【０３６７】

【化１４０】

【０３６８】実施例４２ ５−［２−イソブトキシ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール− ５−イル）−３−ピリジニル］−２−メチル−３−プロピル−２，６−ジヒドロ −７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ５−（５−ヨード−２−イソブトキシ−３−ピリジニル）−２−メチル−３−
プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
オン（実施例２２）（２００mg、０．４２mmol）とＮ−ヒドロキシエタンイミド
アミド（EP 795 328）（９５mg、１．２８mmol）とをトルエン（４mL）中に懸濁
させ、トリエチルアミン（８６mg、０．８５mmol）を加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂ Ｃｌ₂（１５mg、０．０２mmol）を加え、９５℃、１気圧の一酸化炭素下で、予
熱した油浴中に置いた。４時間後、さらなる部分のアセトアミドキシム（５０mg
）とトリエチルアミン（４３mg）とＰｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（１５mg）とを加え
、撹拌を９５℃で１４時間続けた。冷却した反応混合物を、酢酸エチルを用いて
希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、蒸発
させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタ
ンから１％メタノール：ジクロロメタンへの勾配溶離）、７０mgの生成物を与え
た。

【０３６９】

【化１４１】

【０３７０】実施例４３ ５−［２−イソブトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イ ル）−３−ピリジニル］−２−メチル−３−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ −ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ５−［２−イソブトキシ−５−シアノ−３−ピリジニル］−２−メチル−３−
プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
オン（実施例３６）（２００mg、０．５５mmol）とトリメチルシリルアジド（０
．０６９mL、０．５４mmol）とジブチルすずオキシド（５４mg、０．２２mmol）
とを、８０℃、トルエン（１０mL）中で１４時間加熱した。反応混合物を、ＰＴ
ＦＥで裏打ちした密封容器に移し、さらなる０．０６９mLのトリメチルシリルア
ジドを加え、反応を８０℃でさらに５時間加熱した。冷却し、ろ過した後、ろ液
を、ペンタンを用いて希釈した。さらなる固体が沈殿し、これを最初の沈殿物と
合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（５：１：０．
１の比のジクロロメタン／メタノール／アンモニアを用いて溶出した）、１４４
mgの生成物を与えた。

【０３７１】

【化１４２】

【０３７２】実施例４４ ５−（２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−２−［２−（ジメチルア ミノ）エチル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ ］ピリミジン−７−オン 標題化合物を、製造例１７から、実施例１の方法によって製造した。

【０３７３】

【化１４３】

【０３７４】実施例４４ａ〜４４ｃ 以下の化合物：

【０３７５】

【化１４４】

【０３７６】 を、適切なピラゾロカルボキサミド類から、実施例４４の方法によって製造した
。

【０３７７】

【表４】

【０３７８】実施例４５（予備実施例） ５−（２−ブトキシ−５−トリメチルシリルエチニル−３−ピリジニル）−２− ［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ− ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（１１．２mg、０．０１６mmol）とヨウ化第一銅（３m
g、０．０１６mmol）とを、トリエチルアミン（８mL）とアセトニトリル（２mL
）との中の５−（２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−２−［２−（
ジメチルアミノ）エチル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［
４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例４４）（３３０mg、０．６４７mmol
）の撹拌中のスラリーに、室温、窒素雰囲気下で加えた。混合物を６０℃で３時
間加熱し、冷却し、ジクロロメタン（２×１００mL）を用いてブラインから抽出
した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、黄色の固体を与えた。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（５％メタノール／９５％ジ
クロロメタンを用いて溶出した）、生成物を淡い茶色の油状物（２９０mg、９３
％）として与えた。

【０３７９】

【化１４５】

【０３８０】実施例４５ａ〜４５ｃ 以下の化合物：

【０３８１】

【化１４６】

【０３８２】 を、適切なヨード化合物から、実施例４５の方法によって製造した。

【０３８３】

【表５】

【０３８４】

【表６】

【０３８５】実施例４６ ５−（２−ブトキシ−５−エチニル−３−ピリジニル）−２−［２−（ジメチル アミノ）エチル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３− ｄ］ピリミジン−７−オン フッ化カリウム（７２．５mg、１．２５mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１０mL）と水（２mL）との中の５−（２−ブトキシ−５−トリメチルシリ
ルエチニル−３−ピリジニル）−２−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−３
−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
オン（実施例４５）（３００mg、０．６２５mmol）の撹拌中の溶液に室温で加え
た。２時間後、反応混合物をブライン中に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）を
用いて抽出した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、生成物（２８５m
g）を淡い茶色の油状物として与えた。

【０３８６】

【化１４７】

【０３８７】実施例４６ａ〜４６ｃ 以下の化合物：

【０３８８】

【化１４８】

【０３８９】 を、適切なトリメチルシリル化合物から、実施例４６の方法によって製造した。

【０３９０】

【表７】

【０３９１】実施例４７ ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−２−［２−（ジメチル アミノ）エチル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３− ｄ］ピリミジン−７−オン １Nの硫酸（１mL）を、アセトン（８mL）中の５−（２−ブトキシ−５−エチ
ニル−３−ピリジニル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−エチル
−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実
施例４６）（２８０mg、０．６９mmol）の撹拌中の溶液に室温で加えた。硫酸水
銀（４０mg、０．１４mmol）を加え、混合物を還流にて５時間加熱した。反応混
合物を冷却し、メタノール（１０mL）を用いて希釈し、ろ過し、ろ液を、さらな
るメタノールを用いて洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留分を酢酸エチル（１００
mL）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００mL）とに分配した。水性部分を、さら
なる１００mLの酢酸エチルを用いて洗浄し、合わせた有機部分を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ₄）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（９
５％ジクロロメタン／メタノールを用いて溶出した）、生成物をクリーム色の固
体（１４０mg）として与えた。

【０３９２】

【化１４９】

【０３９３】実施例４７ａ〜４７ｃ 以下の化合物：

【０３９４】

【化１５０】

【０３９５】 を、適切なアセチレン化合物から、実施例４７の方法によって製造した。

【０３９６】

【表８】

【０３９７】

【表９】

【０３９８】^* アセチレンからアセチルへの酸媒介加水分解（実施例４７におけるように）は
、反応条件下でのｔｅｒｔ−ブチルカルバメート官能性の加水分解によって、実
施例４９及び実施例５０の両方の標題化合物を形成した。^** アセチレンからアセチルへの酸媒介加水分解（実施例４７におけるように）を
長時間放置して、反応条件下でのｔｅｒｔ−ブチルカルバメート官能性の完全な
加水分解を促進した。実施例５１ ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１ −メチル−４−ピペリジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３− ｄ］ピリミジン−７−オン ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（
４−ピペリジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−オン（実施例４９）（１００mg、０．２３mmol）をジクロロメタン（
１０mL）中に溶解させ、ホルムアルデヒド（２７mg、０．０１mLの３７〜４１％
溶液）を加えた。３０分間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
（１０８mg、０．５１mmol）を加え、撹拌を１４時間続けた。さらなるホルムア
ルデヒド（０．０１mLの３７〜４１％溶液）と水素化トリアセトキシホウ素ナト
リウム（１０８mg、０．５１mmol）とを加え、撹拌をさらに４．５時間続けた。
出発物質が依然として残っていたので、さらなるホルムアルデヒド（０．０１mL
の３７〜４１％溶液）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１０８mg、０
．５１mmol）とを加え、撹拌をさらに１８時間続けた。反応混合物を、ジクロロ
メタンを用いて希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、次にブラインを用いて洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して（９４：６：０．６のジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモ
ニアを用いて溶出した）、生成物（４１mg）を白色の固体として与えた。

【０３９９】

【化１５１】

【０４００】実施例５１ａ ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１ −メチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３− ｄ］ピリミジン−７−オン 標題化合物を、実施例５０ａを出発物質として使用して、実施例５１の方法に
よって製造した。

【０４０１】

【化１５２】

【０４０２】実施例５２ ５−（２−エトキシ−５−ニトロピリジン−３−イル）−２−メチル−２，６− ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ３−メチル−３−ペンタノール（８０mL）中の製造例２９の標題化合物（３．
８５g、２７．５mmol）と製造例２６の標題化合物（８．２６g、３０．６mmol）
との混合物を、還流下で２と１／２時間加熱し、次に冷却した。反応混合物をジ
クロロメタンと塩酸（２N）とに分配し、得られた沈殿物をろ過し、水及びジエ
チルエーテルを用いて洗浄し、乾燥した。ろ液を分離し、有機層を、塩酸（２N
）、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、ブラインを用いて洗浄し、次に乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ₄）、減圧下で蒸発させた。残留分をジエチルエーテルと共に粉砕し、得
られた固体をろ過し、乾燥した。単離した固体を合わせて、標題化合物（６．９
g、７９％）を与えた。

【０４０３】

【化１５３】

【０４０４】実施例５３ ３−ブロモ−５−（２−エトキシ−５−ニトロピリジン−３−イル）−２−メチ ル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 酢酸（１００mL）中の実施例５２の標題化合物（６．９g、２１．８mmol）と
臭素（１．３５mL、２６．２mmol）と酢酸ナトリウム（２．７g、３２．７mmol
）との混合物を、還流下で７時間加熱し、次に冷却した。さらに臭素（０．３５
mL、６．８mmol）を加え、反応を室温でさらに１８時間撹拌した。反応混合物を
減圧下で濃縮し、トルエンと共に共沸させた。残留分をジクロロメタンと水とに
分配し、得られた沈殿物をろ別し、ジクロロメタン、水、次にジエチルエーテル
を用いて洗浄し、乾燥した。

【０４０５】 ろ液を分離し、有機層を、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液、及びブラインを用
いて洗浄し、次に乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で蒸発させて、黄色の固体を与
えた。単離した固体を合わせ、酢酸エチル中に懸濁させ、３０分間撹拌した。得
られた沈殿物をろ別し、乾燥して、標題化合物（７．６６g、８９％）を与えた
。

【０４０６】

【化１５４】

【０４０７】実施例５４ ３−ブロモ−５−（５−アミノ−２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メ チル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 三塩化チタン（２０．９３g、塩酸中の１５％溶液の１４０mL）を、酢酸（１
００mL）中の３−ブロモ−５−（２−エトキシ−５−ニトロピリジン−３−イル
）−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
−７−オン（実施例５３）（７．６６g、１９．４mmol）の溶液に加えた。２時
間後、酢酸を蒸発させ、トルエンと共に共沸させた。残留分を重炭酸ナトリウム
溶液とジクロロメタンとに分配し、チタン塩をろ過して水性相及び有機相の分離
の助けとした。水性層を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタンを用いて再
抽出した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、固体を与えた。酢酸エ
チルと共に粉砕して、３gの純粋な生成物を与えた。

【０４０８】

【化１５５】

【０４０９】実施例５５ ３−ブロモ−５−（２−エトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−２−メチル −２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 亜硝酸ブチル（２８２mg、２．７４mmol）を、ジヨードメタン（２mL）中の実
施例５４の標題化合物（２００mg、０．５５mmol）の撹拌中の懸濁液に室温で滴
下して加えた。１時間後、反応を４０〜５０℃で２時間温めた。混合物を冷却し
、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して（ジクロロメタン
から９８％ジクロロメタン／５％メタノールへの勾配溶離）、生成物を茶色の固
体（６０mg、２３％）として与えた。

【０４１０】

【化１５６】

【０４１１】実施例５６（予備実施例） ３−ブロモ−５−（２−エトキシ−５−トリメチルシリルエチニル−３−ピリジ ニル）−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ ジン−７−オン 標題化合物を、実施例５５の標題化合物を使用して、実施例１４の方法によっ
て製造した。

【０４１２】

【化１５７】

【０４１３】実施例５７ ３−ブロモ−５−（２−エトキシ−５−エチニル−３−ピリジニル）−２−メチ ル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 標題化合物を、実施例５６の標題化合物を使用して、実施例１５の方法によっ
て製造した。

【０４１４】

【化１５８】

【０４１５】実施例５８ ５−（５−アセチル−２−エトキシ−３−ピリジニル）−３−ブロモ−２−メチ ル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン アセトン（２５mL）中の３−ブロモ−５−（２−エトキシ−５−エチニル−３
−ピリジニル）−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ
］ピリミジン−７−オン（実施例５７）（７５０mg、２mmol）と１NのＨ₂ＳＯ₄
（２mL）とＨｇＳＯ₄（５０mg、０．１７mmol）との混合物を、還流にて１０時
間、次に室温で１４時間撹拌した。さらなるＨ₂ＳＯ₄（１N、５mL）を加え、還
流をさらに４時間続けた。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残留分をジクロロ
メタンと水とに分配した。固体重炭酸ナトリウムを用いて塩基性化した後に白色
の沈殿物が形成され、これをろ別し、その後各相を分離した。有機層を乾燥し（
ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、前にろ過した固体と合わせて、標題化合物を難溶性の固
体として与えた。

【０４１６】

【化１５９】

【０４１７】実施例５９ ５−（５−アセチル−２−エトキシ−３−ピリジニル）−３−［６−（ジメチル アミノ）−３−ピリジニル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 炭酸カリウム（３５mg、０．２５mmol）と６−（ジメチルアミノ）ピリジン−
３−イルボロン酸ジヒドロクロリド（４２mg、０．２５mmol）と５−（５−アセ
チル−２−エトキシ−３−ピリジニル）−３−ブロモ−２−メチル−２，６−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例５８）（
５０mg、０．１３mmol）とを、ジオキサン／水（４：１の混合で２mL）中に懸濁
させ、反応混合物を、予熱した油浴（１２０℃）中に５分間浸漬した。混合物を
冷却し、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（１４mg、０．０１２mmol）を加えた。混合物を再加
熱して２時間還流させた。さらなるＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（１５mg、０．０１２mmol
）と６−（ジメチル−アミノ）ピリジン−３−イルボロン酸ジヒドロクロリド（
３２mg、０．２５mmol）とを加え、還流を１４時間続けた。冷却した反応混合物
を濃縮し、残留分をジクロロメタンと水とに分配し、セライト（登録商標）のプ
ラグを通してろ過した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインを用いて
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、蒸発させた。黄色の残存している固体
をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン／０
．２％アンモニアから９９％ジクロロメタン／メタノール／０．５％アンモニア
への勾配溶離）、３０mgの標題化合物を与えた。エーテルと共に粉砕し、イソプ
ロピルアルコールから再結晶化することでさらに精製して、１８mgの純粋な生成
物を与えた。

【０４１８】

【化１６０】

【０４１９】実施例６０ ５−（５−アミノ−２−エトキシ−３−ピリジニル）−２−メチル−３−プロピ ル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン カリウムｔ−ブトキシド（１５．５g、０．１４mol）を、ｔ−ブタノール（３
００mL）中の製造例２３から得た標題化合物（１２g、３５mmol）の撹拌中の溶
液に加えた。混合物を３９時間還流させ、次に冷却した（反応は完了していなか
った）。溶媒を真空中で除去し、得られた濃厚な混合物を水中に溶解させ、２N
の塩酸を用いてpH５に中和した。水性部分を、ジクロロメタン（３回）を用いて
抽出し、有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製して（酢酸エチルを溶離剤として）、１．５gの所望
の生成物を与え、出発物質を回収した。

【０４２０】

【化１６１】

【０４２１】実施例６１ Ｎ−［６−エトキシ−５−（２−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７− ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−ピリジ ニル］メタンスルホンアミド 塩化メタンスルホニル（０．０５６mL、７．２４mmol）を、ピリジン（３mL）
中の５−（５−アミノ−２−エトキシ−３−ピリジニル）−２−メチル−３−プ
ロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン（実施例６０）（１５８mg、０．４８mmol）の撹拌中の溶液に、室温で１６時
間にわたって加えた。混合物を３％重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとに分配
した。有機層を、０．５Nの塩酸及び水を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、
蒸発させて、０．１gの黄色の固体を与えた。ジクロロメタンと共に粉砕して（
２回）、生成物を黄色の固体（５０mg）として与えた。

【０４２２】

【化１６２】

【０４２３】実施例６２ Ｎ−［６−エトキシ−５−（２−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７− ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−ピリジ ニル］ニコチンアミド ジクロロメタン（２mL）中のニコチン酸（６８mg、０．５５mmol）を、窒素雰
囲気下で塩化オキサリル（０．２４mL、２．７５mmol）を用いて処理し、１滴の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。２時間後、溶媒を真空下で除き、ジク
ロロメタンと共に２回共沸させて真空中で除去して、白色の固体を与えた。この
固体に、５−（５−アミノ−２−エトキシ−３−ピリジニル）−２−メチル−３
−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７
−オン（実施例６０）（１５０mg、０．４６mmol）とジクロロメタン（５mL）と
トリエチルアミン（０．１６mL、１．１５mmol）とを加え、反応混合物を２時間
撹拌した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチル（２回）
を用いて抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、ベー
ジュ色の半固体を与えた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって（５％
メタノール：ジクロロメタンから１０％メタノール：ジクロロメタンへの勾配溶
離）、３５mgの生成物をベージュ色の固体として与えた。

【０４２４】

【化１６３】

【０４２５】実施例６３ ５−（２−プロポキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−３−エチル−７−オキ ソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ ニコチネート ｎ−プロパノール（１０mL）と酢酸エチル（０．５mL）との中の製造例３２か
ら得た標題化合物（１．０g、２．３mmol）の溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブト
キシド（２５３mg、２．３mmol）を用いて処理し、加熱して２４時間還流させた
。蒸発乾固後、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配すると、この直後に白色の
固体が沈殿し、これをろ過によって分離した。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で
乾燥し、濃縮し、上記の固体と合わせ、これを次に酢酸エチルを用いて洗浄し、
高温のメタノール−ジクロロメタンから再結晶化して、標題化合物を白色の固体
（５５３mg、１．３mmol）として与えた。

【０４２６】

【化１６４】

【０４２７】実施例６４及び６５ ｔｅｒｔ−ブチル［３−エチル−５−（５−ヨード−２−プロポキシ−３−ピリ ジニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ ミジン−１−イル］アセテート 及びｔｅｒｔ−ブチル［３−エチル−５−（５− ヨード−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ− ２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アセテート Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の実施例６３の標題化合物（４５
０mg、１．１mmol）の溶液を、炭酸セシウム（３４５mg、１．１mmol）とブロモ
酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５６μL、１．１mmol）とを用いて処理した。室温で
２時間撹拌した後、さらにブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０μL、０．３mmol
）を加え、反応をさらに０．５時間撹拌した。反応混合物を、水（７５mL）を用
いて希釈し、酢酸エチル（４×２５mL）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物
を、ブライン（２５mL）を用いて洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮し、残留
分をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（ジクロロメタン：
メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として）。カラ
ムから溶出した第１の異性体は、実施例６４の化合物（ｔｅｒｔ−ブチル［３−
エチル−５−（５−ヨード−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−７−オキソ−
６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］アセ
テート）であり、これをジイソプロピルエーテルから結晶化させた（８３mg、０
．１５mmol）。

【０４２８】

【化１６５】

【０４２９】 第２の異性体（実施例６５の化合物：ｔｅｒｔ−ブチル［３−エチル−５−（
５−ヨード−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−７−オキソ−６，７−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アセテート）も、ジ
イソプロピルエーテルから結晶化させた（１４７mg、０．２７mmol）。

【０４３０】

【化１６６】

【０４３１】 異性体同士は、ｎＯｅ研究によって区別した。実施例６６ ［３−エチル−５−（５−ヨード−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−７−オ キソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル ］酢酸 実施例６４の標題化合物（５０mg、０．１mmol）をトリフルオロ酢酸（０．５
mL）中に溶解させ、溶液を室温で一晩放置した。トリフルオロ酢酸を蒸発によっ
て除去し、生成したガムを酢酸エチル（２mL）中に溶解させた。白色の固体が晶
出し、これを、さらなる酢酸エチルを用いて洗浄して、標題化合物（収率６３％
）を与えた。

【０４３２】

【化１６７】

【０４３３】実施例６７ ［３−エチル−５−（５−ヨード−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−７−オ キソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル ］酢酸 標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル［３−エチル−５−（５−ヨード−２−プロ
ポキシ−３−ピリジニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［
４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アセテート（実施例６５の化合物）から、
実施例６６の方法を使用して収率６５％で製造して、白色の固体を与えた。

【０４３４】

【化１６８】

【０４３５】実施例６８ ［５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−７− オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イ ル］酢酸 実施例６４の生成物（１００mg、０．１９mmol）を３０℃でアセトニトリル（
３mL）中に溶解させ、トリ−オルトトリルホスフィン（１０mg、０．０３mmol）
と酢酸パラジウム（３．５mg）とトリエチルアミン（４４μL、０．３２mmol）
とブチルビニルエーテル（５１μL、０．３９mmol）とを加えた。生成した混合
物を加熱して１０時間還流させ、室温に冷却し、塩酸（６M、１．５mL）を加え
、混合物を室温で６時間撹拌した。水（５mL）を加え、反応混合物を、酢酸エチ
ル（３×５mL）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ブライン（５mL
）を用いて洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して、黄色のガムにした。カラ
ムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン：メタノール：酢酸（
９０：１０：１）を溶離剤として）残留分を与え、これを酢酸エチルから結晶化
し、カラムクロマトグラフィーによってさらに精製し（ジクロロメタン：メタノ
ール：酢酸（９０：１０：１）を溶離剤として）、最後に酢酸エチルから結晶化
して、白色の固体（１８mg、０．０４mmol）を与えた。

【０４３６】

【化１６９】

【０４３７】実施例６９ ５−（２−プロポキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−１−メチル−３−プロ ピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 製造例３３から得た標題化合物（１．０g、２．１mmol）をプロパノール（２
５mL）中に溶解させ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２００mg、１．８mmol）
を加え、生成した混合物を加熱して３．５時間還流させた。プロパノールを真空
中で除去した後、残留分をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロ
ロメタン：メタノール（９９：１）を溶離剤として）、標題化合物を白色の固体
（０．８３g、８６％）として与えた。

【０４３８】

【化１７０】

【０４３９】実施例７０ ５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ ゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プロポキシニコチノニトリル 標題化合物を、実施例６９の標題化合物から、実施例３５の方法を使用して製
造した。

【０４４０】

【化１７１】

【０４４１】実施例７１ １−メチル−５−［２−プロポキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）− ３−ピリジニル］−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３ −ｄ］ピリミジン−７−オン 標題化合物を、実施例７０の生成物から、実施例４３の方法を使用して製造し
た。

【０４４２】

【化１７２】

【０４４３】実施例７２ エチル３−［５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ −１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プロポキシ−３ −ピリジニル］−２−プロピノエート テトラヒドロフラン（５mL）中のプロピオル酸エチル（０．２mL、１．９mmol
）の溶液を−６５℃に冷却し、温度を＜−６５℃に維持しながらｓｅｃ−ブチル
リチウム（シクロヘキサン中の１．３M、１．５mL、１．９mmol）を加えた。１
時間後、テトラヒドロフラン中の塩化亜鉛の溶液（０．５M、１２mL、５．７mmo
l）を加え、混合物を室温に温め、さらに０．５時間撹拌し、氷中で冷却し、実
施例６９の生成物（４３０mg、０．９５mmol）を、テトラヒドロフラン（２mL）
中のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３５mg）と
一緒にテトラヒドロフラン（５mL）中に加えた。反応混合物を５０℃に２時間加
熱し、さらにジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３
５mg）を加え、混合物をさらに３時間加熱した。冷却後、水（５mL）とジエチル
エーテル（５mL）とを加え、混合物を、セライト（登録商標）を通してろ過し、
水性相を、ジエチルエーテル（３×１５mL）を用いて抽出した。合わせた有機部
分を、ブライン（１５mL）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して残
留分にし、カラムクロマトグラフィーによって精製した（酢酸エチル：ペンタン
（１：４）を溶離剤として）。ジイソプロピルエーテルから結晶化した後、標題
化合物が淡黄色の固体（１２８mg、０．３mmol）として形成された。

【０４４４】

【化１７３】

【０４４５】実施例７３ ５−［５−（３−ヒドロキシ−５−イソオキサゾリル）−２−プロポキシ−３− ピリジニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン エタノール（１０mL）中の実施例７２の標題化合物（１１０mg、０．３mmol）
の懸濁液を、水性水酸化ナトリウム（０．２６M、１mL）中のヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（５４mg、０．８mmol）に加え、生成した溶液を３０℃に１６時間加熱
した。エタノールを真空中で除去し、水（１０mL）を加え、得られた溶液をpH２
に酸性化し（濃塩酸）、その後、酢酸エチル（３×２０mL）を用いて抽出した。
合わせた有機抽出物を、ブライン（２０mL）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾
燥し、濃縮し、残留分をカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル
：ペンタン（２０：８０〜１００：０）、次に酢酸エチル：メタノール（９０：
１０）の勾配を用いて溶出した）、所望の生成物をメタノールから結晶化して、
標題化合物を白色の固体（３５mg、０．１mmol）として与えた。

【０４４６】

【化１７４】

【０４４７】実施例７４ ５−（５−アミノ−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−１−メチル−３−プロ ピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 及び 実施例７４ａ ベンジル５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１ Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プロポキシ−３−ピ リジニルカルバメート ｔｅｒｔ−ブタノール（２００mL）中の製造例３６の標題化合物（３．０g、
６．１mmol）とカリウムヘキサメチルジシラジド（１．９７g、１２．２mmol）
とを８０℃に２時間加熱し、冷却し、真空中で濃縮した。残留分を酢酸エチル（
１５０mL）中に溶解させ、水（７５mL）及びブライン（５０mL）を用いて洗浄し
、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって精製した（酢酸エ
チル：ペンタン（２０：８０〜５０：５０）の勾配を用いて溶出した）。２つの
成分を単離した。より親油性の高い成分（１：１の酢酸エチル：ペンタン中でＲ _f ＝０．７５）はベンジル５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，
７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プ
ロポキシ−３−ピリジニルカルバメート（７７７mg、１．６mmol）であり、より
極性の高い成分（１：１の酢酸エチル：ペンタン中でＲ_f＝０．５）は標題化合
物（０．４９g、１．４mmol）だった。

【０４４８】

【化１７５】

【０４４９】実施例７５ ｛［５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ− ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プロポキシ−３−ピリジ ニル］アミノ｝酢酸 水（１mL）中のブロモ酢酸ナトリウム（４８mg、０．３３mmol）の溶液を実施
例７４の標題化合物（１００mg、０．３mmol）に加え、混合物を加熱して５日間
還流させた。ブロモ酢酸ナトリウムのさらなるアリコート（４８mg、０．３３mm
ol）を加え、加熱をさらに１日間続けた。冷却後、反応混合物を、酢酸エチル（
３×２．５mL）を用いて抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、カラ
ムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン：メタノール：酢酸（
３９０：１０：１）を溶離剤として）、ジイソプロピルエーテルから粉砕した後
、黄色の固体（１６mg、０．０４mmol）を与えた。

【０４５０】

【化１７６】

【０４５１】実施例７６ Ｎ−［５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ −ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プロポキシ−３−ピリ ジニル］−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド 塩化メタンスルホニル（０．０２mL、０．３mmol）を、ジクロロメタン（５mL
）中の実施例７４の標題化合物（１００mg、０．３mmol）とトリエチルアミン（
０．０８mL、０．６mmol）との溶液に加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した
。ジクロロメタン（５mL）を用いて希釈した後、反応混合物を、水（５mL）、ブ
ライン（５mL）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して残留分にした
。カラムクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル：ペンタン（３０：
７０〜５０：５０）の勾配を用いて溶出した）、標題化合物を白色の固体（９７
mg、０．２mmol）として与えた。

【０４５２】

【化１７７】

【０４５３】実施例７７ Ｎ−［５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ −ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プロポキシ−３−ピリ ジニル］メタンスルホンアミド 実施例７６の標題化合物（５６mg、０．１mmol）をプロパノール（１．４mL）
と水性ＫＯＨ溶液（１M、０．１４mL）との中に溶解させ、混合物を４５℃に２
．５時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留分を、水（２mL）を用い
て希釈し、濃塩酸を用いてpH２〜３に酸性化して沈殿物を与え、これをろ過によ
って除去し、水及びジエチルエーテルを用いて洗浄し、その後乾燥して、標題化
合物をオフホワイトの固体（２６mg、０．０６mmol）として与えた。

【０４５４】

【化１７８】

【０４５５】実施例７８ メチル３−｛［５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒド ロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プロポキシ− ３−ピリジニル］アミノ｝−３−オキソプロパノエート メチルマロニルクロリド（３１μL、０．３mmol）を、ジクロロメタン（５mL
）中の実施例７４の標題化合物（１００mg、０．３mmol）とトリエチルアミン（
０．０８mL、０．６mmol）との撹拌中の溶液に滴下した。反応混合物を室温で２
４時間撹拌し、ジクロロメタン（５mL）を用いて希釈し、水（２×２．５mL）を
用いて洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮してオレンジ色／茶色の固体にした
。カラムクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチルを溶離剤として）、
標題化合物を白色の固体（９６mg、０．２２mmol）として与えた。

【０４５６】

【化１７９】

【０４５７】実施例７９ Ｎ−［５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ −ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プロポキシ−３−ピリ ジニル］−３−オキソ−β−アラニン 水酸化ナトリウム（２N、水性、１mL）を、メタノール（１０mL）中の実施例
７８の標題化合物（７９mg、０．１８mmol）の溶液に加え、生成した混合物を室
温で１９時間撹拌し、真空中で濃縮し、残留分を水（２０mL）中に溶解させた。
ジクロロメタン（２０mL）を用いて洗浄した後、水性相を、２MのＨＣｌを用い
てpH２〜３に酸性化し、生成した白色の沈殿物をろ過によって除去し、乾燥して
、標題化合物（５８mg、０．１４mmol）を与えた。

【０４５８】

【化１８０】

【０４５９】実施例８０ （｛［５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ −ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プロポキシ−３−ピリ ジニル］アミノ｝スルホニル）酢酸 アセトニトリル（１０mL）中のクロロスルホニルクロリド（８７８mg、４．６
mmol）を、水（０．０８mL、４．６mmol）を用いて処理し、１０分間室温で撹拌
し、真空中で濃縮し、残留分をジクロロメタン（１０mL）中に溶解させた。１．
１７mLのこの溶液を次に、ジクロロメタン（１０mL）中の実施例７４の標題化合
物（２００mg、０．６mmol）とトリエチルアミン（０．１６mL、１．２mmol）と
の撹拌中の溶液に滴下した。１４時間後、反応混合物を、水性水酸化ナトリウム
（２M、２×１０mL）を用いて抽出し、合わせた水性抽出物を、濃塩酸を用いてp
H３に酸性化し、ジクロロメタン（３×１０mL）を用いて逆抽出した。合わせた
有機抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空中で濃縮し、残留分をカラムクロマト
グラフィーによって精製して（ジクロロメタン：メタノール（９５：５〜８０：
２０）の勾配を用いて溶出した）、標題化合物をクリーム色の固体（１３２mg、
０．４mmol）として与えた。

【０４６０】

【化１８１】

【０４６１】実施例８１ １−メチル−５−（５−｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−ピ ペラジニル｝−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−プロピル−１，６−ジ ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン Ｎ，Ｎ−ビス−（２−クロロエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（
８６mg、０．３mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５mL）中
の実施例７４の標題化合物（１００mg、０．３mmol）の撹拌中の懸濁液に加え、
混合物を加熱して還流させた。２回に分けて、さらなる部分のＮ，Ｎ−ビス−（
２−クロロエチル）−４−メチルベンゼン−スルホンアミド（各々８６mg、０．
３mmol）を３時間後及び６時間後に加えた。合計２１時間後、反応混合物を室温
に冷却し、酢酸エチル（２．５mL）を用いて希釈し、カラムクロマトグラフィー
によって精製して（予備吸収させ、酢酸エチル：ペンタン（２０：８０〜３０：
７０）の勾配を用いて溶出した）、標題化合物を黄色の固体（１１９mg、０．２
１mol）として与えた。

【０４６２】

【化１８２】

【０４６３】実施例８２ メチル｛［５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ− １Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プロポキシ−３− ピリジニル］アミノ｝アセテート 実施例７４の標題化合物（２００mg、０．６mmol）とブロモ酢酸メチル（５５
μL、０．５８mmol）とをＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２mL）中に溶解させ
、混合物を加熱して２０時間還流させた。冷却後、反応混合物をシリカ上で予備
吸収させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル：ペンタン
（５０：５０）を溶離剤として）、標題化合物をオフホワイトの固体（１３９mg
、０．３４mmol）として与えた。

【０４６４】

【化１８３】

【０４６５】実施例８３ メチル２−｛［５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒド ロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プロポキシ− ３−ピリジニル］アミノ｝プロパノエート 実施例７４の標題化合物（３００mg、０．９mmol）と２−ブロモプロピオン酸
メチル（９８μL、０．９mmol）とをＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３m
L）中に溶解させ、生成した混合物を室温で１４時間撹拌し、その後さらに２−
ブロモプロピオン酸メチル（２４μL、０．２mmol）を加え、混合物を加熱して
６時間還流させた。冷却した反応を真空中で濃縮し、残留分をカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して（予備吸収させ、酢酸エチル：ペンタン（３：１０）
を溶離剤として）、標題化合物を白色の固体（２５８mg、０．６mmol）として与
えた。

【０４６６】

【化１８４】

【０４６７】実施例８４ Ｎ−［５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ −ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プロポキシ−３−ピリ ジニル］アラニン メタノール（５mL）中の実施例８３の標題化合物を、水（２mL）中の水酸化ナ
トリウム（６４mg、１．６mmol）の溶液を用いて処理し、反応混合物を室温で１
４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後、水（５mL）を加え、溶液を
、濃塩酸（５滴）を用いて酸性化して白色の沈殿物を与え、これをろ過によって
除去し、真空中で乾燥して、標題化合物をオフホワイトの固体（１８０mg、０．
４３mmol）として与えた。

【０４６８】

【化１８５】

【０４６９】実施例８５ ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（２−エトキシ−５−ヨード−３ −ピリジニル）−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ ］ピリミジン−７−オン 製造例３９の標題化合物（２．１g、４．１mmol）をｔｅｒｔ−ブタノール（
４０mL）中に溶解させ、溶液を脱気し、カリウムヘキサメチルジシラジド（２．
６６g、１６．４mmol）を用いて処理し、６０℃で２４時間加熱した。生成した
混合物を濃縮し、残留分を水（２００mL）中に溶解させ、ジクロロメタン（３×
１００mL）を用いて抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮し
、酢酸エチルから結晶化して、標題化合物を白色の固体（１．１５g、２．４mmo
l）として与えた。

【０４７０】

【化１８６】

【０４７１】実施例８６ ５−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−エチル−７−オキソ−６， ７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−６− エトキシニコチン酸 メタノール（１００mL）中の実施例８５の標題化合物（１．２７g、２．６mmo
l）を、ＤＭＳＯ（５mL）とトリエチルアミン（２．６mL、１８．４mmol）と１
，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４３４mg、１mmol）と酢酸パラ
ジウム（ＩＩ）（４１４mg、１．８mmol）とを用いて処理し、生成した混合物を
、４８２．６kPa（７０psi）のＣＯ下で１４時間、７５℃に加熱した。アルボセ
ル（登録商標）を通してろ過した後、反応混合物をジクロロメタン（１５０mL）
と水（１５０mL）とに分配し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮し
てオレンジ色の油状物にした。クロマトグラフィーによって精製して（ジクロロ
メタン：メタノールを溶離剤として１００：０〜９０：１０の勾配を用いて溶出
した）、メチル５−｛２−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−３−エチル−
７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル｝−６−エトキシニコチネートをわずかに不純な淡いオレンジ色の固体（
１．１８g）として与えた。

【０４７２】

【化１８７】

【０４７３】 未精製のメチルエステル（１．１８g）をジオキサン（２０mL）中に溶解させ
、水性水酸化ナトリウム（２M、３．４mL）を用いて処理し、生成した溶液を室
温で１４時間撹拌し、その後ジオキサンを真空中で除去し、残存している水溶液
を、トルエン（１５０mL）を用いて洗浄し、濃塩酸を用いてpH２に酸性化し、濃
縮して固体にした。高温のエタノール（７０mL）と共に粉砕して、標題化合物を
白色の固体（７１０mg、１．８mmol）として与えた。

【０４７４】

【化１８８】

【０４７５】実施例８７ ５−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−エチル−７−オキソ−６， ７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−６− エトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド 実施例８６の標題化合物（７１０mg、１．８mmol）をジクロロメタン（１５０
mL）中に溶解させ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２６３mg、１．
９５mmol）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２６mL、７mmol）と１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３７４
mg、１．９５mmol）とを加え、続いてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸
塩（１７３mg、１．８mmol）を加え、生成した混合物を室温で１４時間撹拌した
。飽和水性炭酸水素ナトリウム（８０mL）とジクロロメタン（５０mL）とを加え
、有機相を除去し、水性相を、ジクロロメタン（２×５０mL）を用いて抽出した
。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー
によって精製して（ジクロロメタンからジクロロメタン中の１０％メタノールを
溶離剤として）、標題化合物を黄色の油状物（５９０mg、１．３mmol）として与
えた。

【０４７６】

【化１８９】

【０４７７】実施例８８ ５−［２−（シクロブチルオキシ）−５−ニトロ−３−ピリジニル］−１−メチ ル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ ン−７−オン シクロブタノール（５mL）と酢酸エチル（０．５mL）との中に懸濁させた製造
例４５の標題化合物（１．０g、２．６６mmol）とカリウムヘキサメチルジシラ
ジド（１．７２g、１０．６３mmol）とを、加熱して１４時間還流させた。冷却
後、溶媒を真空中で除去し、残留分を水（２０mL）中に溶解させ、塩化メチレン
（３×５０mL）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０mL）
を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して黄色の固体（〜８００mg）に
した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（３：７の酢酸エチル：ペン
タンを用いて溶出した）、標題化合物（２９５mg、０．７６mmol）を与えた。

【０４７８】

【化１９０】

【０４７９】実施例８９ Ｎ−［６−（シクロブチルオキシ）−５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロ ピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル ）−３−ピリジニル］アセトアミド 及び 実施例９０ ５−［５−アミノ−２−（シクロブチルオキシ）−３−ピリジニル］−１−メチ ル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ ン−７−オン 実施例８８から得た標題化合物（２６６mg、０．６９mmol）を氷酢酸（１０mL
）中に溶解させ、容器に炭素担持５％Ｐｄ（２０mg）を充填し、水素下（６０ps
i）で１４時間撹拌した。触媒をろ過（アルボセル^*）によって除去し、残留分を
真空中で濃縮した。残留分を水（５mL）中に溶解させ、pH８に塩基性化し（５％
ＮａＨＣＯ₃溶液）、塩化メチレン（３×２０mL）を用いて抽出した。合わせた
有機抽出物を、ブライン（２０mL）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真
空中で低減させ、カラムクロマトグラフィーによって精製した（最初に９８：２
の塩化メチレン：メタノールを、次に３０：７０：１の酢酸エチル：ペンタン：
０．８８アンモニアを溶離剤として用いた）。５−［５−アミノ−２−（シクロ
ブチルオキシ）−３−ピリジニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（７０mg、０．１９
mmol）が、Ｎ−［６−（シクロブチルオキシ）−５−（１−メチル−７−オキソ
−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−イル）−３−ピリジニル］アセトアミド（３４mg、０．０９mmol）と一緒
に得られた。 ５−［５−アミノ−２−（シクロブチルオキシ）−３−ピリジニル］−１−メチ
ル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−オン：

【０４８０】

【化１９１】

【０４８１】 Ｎ−［６−（シクロブチルオキシ）−５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロ
ピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
）−３−ピリジニル］アセトアミド：

【０４８２】

【化１９２】

【０４８３】実施例９１ Ｎ´−［６−（プロポキシ）−５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル− ６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３ −ピリジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素 ジメチルカルバモイルクロリド（０．０３mL、０．３２mmol）を、塩化メチレ
ン（５mL）中の実施例７４の標題化合物（１００mg、０．２９mmol）と４−ジメ
チルアミノピリジン（２mg）とトリエチルアミン（０．０８mL、０．５８mmol）
との溶液に加えた。生成した混合物を室温で１０日間撹拌し、真空中で濃縮し、
残留分をカラムクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチルを用いて溶出
した）、標題化合物を白色の固体（１０５mg、０．２５mmol）として与えた。

【０４８４】

【化１９３】

【０４８５】実施例９２ Ｎ−［６−（プロポキシ）−５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６ ，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３− ピリジニル］アセトアミド 無水酢酸（３０mL、０．３５mmol）を、ＴＨＦ（１mL）中の実施例７４の標題
化合物（１００mg、０．２９mmol）の溶液に加え、生成した溶液を室温で２時間
撹拌した。飽和炭酸ナトリウム（１０mL）と酢酸エチル（１０mL）とを加え、水
性相を分離し、酢酸エチル（２×１０mL）を用いて抽出した。合わせた有機部分
を、水（２０mL）及びブライン（２０mL）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥
し、濃縮して、白色の固体（１０１mg、０．２６mmol）の標題化合物にした。

【０４８６】

【化１９４】

【０４８７】実施例９３ ５−［５−（ジメチルアミノ）−２−プロポキシ−３−ピリジニル］−１−メチ ル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ ン−７−オン 実施例７４の標題化合物（１００mg、０．２９mmol）を、３７％水性ホルムア
ルデヒド溶液（０．１３mL、１．７４mmol）とギ酸（０．２１mL、５．６mmol）
とに加え、生成した混合物を、９０℃に２４時間加熱した。冷却後、反応混合物
を、水（２０mL）を用いて希釈し、ＮａＯＨ（２M）を用いて中和し、酢酸エチ
ル（２×２０mL）を用いて抽出した。合わせた抽出物を、水（２０mL）を用いて
洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して残留分にし、これをカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して（１：４の酢酸エチル：ペンタンを用いて溶出した）
、標題化合物を黄色の固体（２４mg、０．０６mmol）として与えた。

【０４８８】

【化１９５】

【０４８９】実施例９４ プロピル５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１ Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プロポキシ−３−ピ リジニルカルバメート プロパノール（１５mL）中の製造例３６の標題化合物（１１４mg、０．２３mm
ol）を、カリウムビス（トリメチルシリルアミド）（１４８mg、０．９２mmol）
を用いて処理し、生成した混合物を８０℃に４．５時間加熱し、冷却し、真空中
で濃縮した。残留分を水（２０mL）と酢酸エチル（２０mL）とに分配し、水性相
を分離し、酢酸エチル（２×２０mL）を用いて抽出した。合わせた有機部分を、
水（２０mL）、ブライン（２０mL）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そ
の後濃縮してオフホワイトの固体にした。カラムクロマトグラフィーによって精
製して（３：１０の酢酸エチル：ペンタンを用いて溶出した）、標題化合物を白
色の固体（６０mg、０．１４mmol）として与えた。

【０４９０】

【化１９６】

【０４９１】実施例９５ ３−エチル−５−（５−ヨード−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−１−［２ −（４−モルホリニル）エチル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３ −ｄ］ピリミジン−７−オン 製造例４８の標題化合物（１５．７８g、２８．４mmol）をｎ−プロパノール
（２００mL）中に溶解させ、酢酸エチル（６mL）とカリウムｔ−ブトキシド（３
．２g、２８．４mmol）とを加え、生成した混合物を加熱して６時間還流させた
。さらにカリウムｔ−ブトキシド（１．６g、１４．２mmol）を加え、混合物を
さらに２時間加熱し、その後溶媒を真空中で除去した。残留分を水（５０mL）と
塩化メチレン（１００mL）とに分配し、有機相を分離した。水性相を、ジクロロ
メタン（２×１００mL）を用いて抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ₄上で乾
燥し、濃縮して黄色の固体（〜１７g）にした。カラムクロマトグラフィーによ
って精製して（酢酸エチルを用いて溶出した）、標題化合物（１３．３g、２４
．１mmol）を与え、同時に出発物質（２．３１g、４．２mmol）を回収した。

【０４９２】

【化１９７】

【０４９３】実施例９６ ５−（２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−３−エチル−１−［２− （４−モルホリニル）エチル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３− ｄ］ピリミジン−７−オン 脱気したｎ−ブタノール（１２mL）中の製造例４９の標題化合物（１．２５g
、２．３mmol）を、カリウムヘキサメチルジシラジド（２．１８g、１０．９mmo
l）を用いて処理し、反応混合物を加熱して６０時間還流させた。溶媒を真空中
で除去した後、残留分を水と塩化メチレンとに分配し、pHを７に調節（２NのＨ
Ｃｌ）し、水性相を分離し、塩化メチレンを用いて抽出した。合わせた有機抽出
物を、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して残留分にし、
これをペンタンと共に粉砕した後、標題化合物（０．８４g、１．５mmol）を与
えた。

【０４９４】

【化１９８】

【０４９５】実施例９７ ４−｛［５−（２−エトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−３−エチル−７ −オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２− イル］メチル｝ベンゾニトリル 標題化合物を、エタノール中の製造例５０の標題化合物から、実施例９５の方
法を使用して製造した。

【０４９６】

【化１９９】

【０４９７】実施例９８ ５−（２−プロポキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（２ −ピリジニルメチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ ミジン−７−オン 標題化合物を、製造例５１の生成物から、実施例９５の方法を使用して製造し
た。

【０４９８】

【化２００】

【０４９９】実施例９９ ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−エチル−５−（５−ヨード−２−プロポキシ−３− ピリジニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ ピリミジン−２−イル］−１−アゼチジンカルボキレート 標題化合物を、製造例５２の生成物から、実施例９５の方法を使用して製造し
た。

【０５００】

【化２０１】

【０５０１】実施例１００ ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−エチル−５−（５−ヨード−２−プロポキシ−３− ピリジニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ ピリミジン−２−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート 標題化合物を、製造例５３の生成物から、実施例９５の方法を使用して製造し
た。

【０５０２】

【化２０２】

【０５０３】実施例１０１ ３−エチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−｛２−プロポキシ −５−［（トリメチルシリル）エチニル］−３−ピリジニル｝−１，６−ジヒド ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 実施例９５の標題化合物から、実施例１４の方法によって製造した。

【０５０４】

【化２０３】

【０５０５】実施例１０２ ５−｛２−ブトキシ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］−３−ピリジニル ｝−３−エチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１，６−ジヒドロ −７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 標題化合物を、実施例９６の標題化合物から、実施例１４の方法によって収率
６９％（５５０mg）で製造した。

【０５０６】

【化２０４】

【０５０７】実施例１０３ ４−［（５−｛２−エトキシ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］−３−ピ リジニル｝−３−エチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４ ，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］ベンゾニトリル 標題化合物を、実施例９７の生成物から、実施例１４の方法によって製造した
。

【０５０８】

【化２０５】

【０５０９】実施例１０４ ３−エチル−５−｛２−プロポキシ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］− ３−ピリジニル｝−２−（２−ピリジニルメチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ− ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 実施例９８の標題化合物から、実施例１４の方法によって製造した。

【０５１０】

【化２０６】

【０５１１】実施例１０５ ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−エチル−７−オキソ−５−｛２−プロポキシ−５− ［（トリメチルシリル）エチニル］−３−ピリジニル｝−６，７−ジヒドロ−２ Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−アゼチジンカルボキ シレート 実施例９９の標題化合物から、実施例１４の方法によって製造した。

【０５１２】

【化２０７】

【０５１３】実施例１０６ ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−エチル−７−オキソ−５−｛２−プロポキシ−５− ［（トリメチルシリル）エチニル］−３−ピリジニル｝−６，７−ジヒドロ−２ Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−ピペリジンカルボキ シレート 実施例１００の標題化合物から、実施例１４の方法によって製造した。

【０５１４】

【化２０８】

【０５１５】実施例１０７ ３−エチル−５−（５−エチニル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−１−［ ２−（４−モルホリニル）エチル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４， ３−ｄ］ピリミジン−７−オン 実施例１０１の標題化合物から、実施例１５の方法によって製造した。

【０５１６】

【化２０９】

【０５１７】実施例１０８ ５−（２−ブトキシ−５−エチニル−３−ピリジニル）−３−エチル−１−［２ −（４−モルホリニル）エチル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３ −ｄ］ピリミジン−７−オン 標題化合物を、実施例１０２の標題化合物から、実施例１５の方法によって収
率８８％（５４３mg）で製造した。

【０５１８】

【化２１０】

【０５１９】実施例１０９ ４−｛［５−（２−エトキシ−５−エチニル−３−ピリジニル）−３−エチル− ７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２ −イル］メチル｝ベンゾニトリル 標題化合物を、実施例１０３から、実施例１５の方法によって７９％（１４７
mg）で製造した。

【０５２０】

【化２１１】

【０５２１】実施例１１０ ３−エチル−５−（５−エチニル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−２−（ ２−ピリジニルメチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ リミジン−７−オン 標題化合物を、実施例１０４の生成物から、実施例１５の方法によって製造し
た。

【０５２２】

【化２１２】

【０５２３】実施例１１１ ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−エチル−５−（５−エチニル−２−プロポキシ−３ −ピリジニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ ］ピリミジン−２−イル］−１−アゼチジンカルボキシレート 実施例１０５の標題化合物から、実施例１５の方法によって製造した。

【０５２４】

【化２１３】

【０５２５】実施例１１２ ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−エチル−５−（５−エチニル−２−プロポキシ−３ −ピリジニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ ］ピリミジン−２−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート 実施例１０６の標題化合物から、実施例１５の方法によって製造した。

【０５２６】

【化２１４】

【０５２７】実施例１１３ ５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−１−［ ２−（４−モルホリニル）エチル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４， ３−ｄ］ピリミジン−７−オン 実施例１０７の生成物から、実施例１６の方法によって製造した。

【０５２８】

【化２１５】

【０５２９】実施例１１４ ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−１−［２ −（４−モルホリニル）エチル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３ −ｄ］ピリミジン−７−オン 標題化合物を、実施例１０８の標題化合物から、実施例１６の方法によって収
率７３％（０．３２mmol）で製造した。

【０５３０】

【化２１６】

【０５３１】実施例１１５ ４−｛［５−（５−アセチル−２−エトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル− ７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２ −イル］メチル｝ベンゾニトリル 実施例１６の方法を使用し、標題化合物を、実施例１０９の標題化合物から収
率６５％（１１０mg）で製造した。

【０５３２】

【化２１７】

【０５３３】実施例１１６ ５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（ ２−ピリジニルメチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ リミジン−７−オン 実施例１１０の標題化合物から、実施例１６の方法によって製造した。

【０５３４】

【化２１８】

【０５３５】実施例１１７ ５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−２−（３−アゼチジ ニル）−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ ジン−７−オン アセトン（５０mL）中の実施例１１１の標題化合物（１．４４g、３．０mmol
）と硫酸（１N、３mL）とを、硫酸第二水銀（２６８mg、９．０mmol）を用いて
処理し、加熱して６時間還流させた。反応混合物を真空中で濃縮して〜２０mLに
し、重炭酸ナトリウム（飽和水性、２０mL）中に注ぎ、塩化メチレン（６×２０
mL）中に抽出した。合わせた有機部分を、ブライン（２０mL）を用いて洗浄し、
ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して茶色の油状物にし、これを、塩化メチレン（５
０mL）と水（１mL）との中の４０％トリフルオロ酢酸中に溶解させ、１時間、室
温で撹拌した。真空中で蒸発させた後、残留分をカラムクロマトグラフィーによ
って精製して（９５：５：１の塩化メチレン：メタノール：０．８８アンモニア
を用いて溶出した）、標題化合物を白色の吸湿性（hydroscopic）泡状物（１．
６５g）として与えた。

【０５３６】

【化２１９】

【０５３７】実施例１１８ ５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（ ４−ピペリジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ ジン−７−オン 標題化合物を、実施例１１２の標題化合物を使用して、実施例１１７の方法に
よって製造した。

【０５３８】

【化２２０】

【０５３９】実施例１１９ ５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（ １−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３ −ｄ］ピリミジン−７−オン シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９２mg、１．４７mmol）を、メタノール（１
０mL）中の実施例１１７から得た標題化合物（５００mg、０．９８mmol）と酢酸
ナトリウム（１６１mg、１．９６mmol）との撹拌中の溶液に、窒素下、室温で加
えた。１時間後、混合物をＮａＨＣＯ₃（飽和水性、２０mL）中に注ぎ、ジクロ
ロメタン（３×１５mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ ₄ ）、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って精製して（９５：５：０．５〜８０：２０：１の酢酸エチル：メタノール：
０．８８ＮＨ₃を溶離剤として）、標題化合物を白色の固体（１４０mg、０．３
３mmol）として与えた。

【０５４０】

【化２２１】

【０５４１】実施例１２０ ５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（ １−メチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３ −ｄ］ピリミジン−７−オン 標題化合物を、実施例１１７の標題化合物を使用して、実施例５１の方法によ
って製造した。

【０５４２】

【化２２２】

【０５４３】実施例１２１ ２−（１−アセチル−３−アゼチジニル）−５−（５−アセチル−２−プロポキ シ−３−ピリジニル）−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４， ３−ｄ］ピリミジン−７−オン 実施例１１７の標題化合物（１００mg、０．２５mmol）を塩化メチレン（１５
mL）中に溶解させた。ピリジン（２０mL、０．２５mmol）と無水酢酸（２４mL、
０．２５mmol）とを加え、混合物を室温で１時間撹拌し、水（２０mL）中に注ぎ
、有機相を分離し、水性相を塩化メチレン（２×２０mL）中に抽出した。合わせ
た有機部分を、ＨＣｌ（１N、１０mL）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、
真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して（９０：１０：１
の塩化メチレン：メタノール：アンモニアを溶離剤として）、標題化合物を白色
の固体（４８mg、０．１１mmol）として与えた。

【０５４４】

【化２２３】

【０５４５】実施例１２２ ２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−５−（５−アセチル−２−プロポキ シ−３−ピリジニル）−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４， ３−ｄ］ピリミジン−７−オン 標題化合物を、実施例１１８の標題化合物から、実施例１２１の方法によって
製造した。

【０５４６】

【化２２４】

【０５４７】実施例１２３ ５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−２−（１−ｓｅｃ− ブチル−３−アゼチジニル）−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 標題化合物を、実施例１１７の標題化合物及びブト−２−オンを使用して、実
施例５１の方法によって製造した。

【０５４８】

【化２２５】

【０５４９】実施例１２４ ５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（ １−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［ ４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 標題化合物を、実施例１１７の標題化合物及びアセトンを使用して、実施例５
１の方法によって製造した。

【０５５０】

【化２２６】

【０５５１】実施例１２５ ５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（ １−メチル−４−ピペリジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３ −ｄ］ピリミジン−７−オン 標題化合物を、実施例１１８の標題化合物を使用して、実施例５１の方法によ
って製造した。

【０５５２】

【化２２７】

【０５５３】実施例１２６ ５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（ １−エチル−４−ピペリジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３ −ｄ］ピリミジン−７−オン 標題化合物を、実施例１１８の標題化合物及びアセトアルデヒドを使用して、
実施例５１の方法によって製造した。

【０５５４】

【化２２８】

【０５５５】実施例１２７ ２−［５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−２−（シクロプ ロピルメチル）−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ ］ピリミジン−７−オン 製造例５６から得た標題化合物（２４０mg、０．６０mmol）と炭酸セシウム（
５８７mg、１．８０mmol）とをｎ−ブタノール（１２mL）中に溶解させ、混合物
を５時間、窒素下で還流させた。ｎ−ブタノールを真空中で除去し、残留分をジ
クロロメタン（３０mL）と水（３０mL）とに分配した。有機層を分離し、水性部
分を、ジクロロメタン（２×３０mL）を用いて抽出した。合わせた有機部分を乾
燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって精製して（９９：１の塩化メチレン：メタノールを溶離剤と
して）、次にジクロロメタン／ジイソプロピルエーテルから再結晶化して、標題
化合物をクリーム色の固体（４８mg、０．１２mmol）として与えた。

【０５５６】

【化２２９】

【０５５７】実施例１２８ ２−［５−（５−アセチル−２−エトキシ−３−ピリジニル）−２−（（シクロ プロピル）メチル）−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３ −ｄ］ピリミジン−７−オン 製造例５６から得た標題化合物（２５０mg、０．６３mmol）と炭酸セシウム（
６１２mg、１．８８mmol）とを、粉末モレキュラーシーブの存在下でエタノール
（１５mL）中に溶解させ、混合物を１６時間、窒素下で還流させた。さらなる炭
酸セシウム（１０３mg、０．３２mmol）と粉末モレキュラーシーブとを次に加え
、混合物をボンベ中に移し、６時間、１００℃で加熱した。次いで混合物を、酢
酸エチル（５０mL）を用いて希釈し、ろ過してモレキュラーシーブを除去し、真
空中で濃縮した。残留分をジクロロメタン（５０mL）と水（５０mL）とに分配し
、有機層を分離し、水性層を、ジクロロメタン（２×３０mL）を用いてさらに抽
出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。粗生成物
をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（９９：１の塩化メチ
レン：メタノール、次に１：１の酢酸エチル：ペンタンを溶離剤として）、標題
化合物をクリーム色の固体（４５mg、０．１２mmol）として与えた。

【０５５８】

【化２３０】

【０５５９】実施例１２９ ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル） −３−エチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ ピリミジン−２−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート 製造例６２から得た標題化合物（３．７０g、７．００mmol）と炭酸セシウム
（６．８４g、２１．０mmol）とを、粉末モレキュラーシーブの存在下でｎ−ブ
タノール（６０mL）中に溶解させ、窒素下で２時間還流させた。溶媒を真空中で
除去した後、混合物を酢酸エチル（１００mL）と水（５０mL）とに分配した。有
機層を分離し、水性層を、酢酸エチル（２×５０mL）を用いて抽出した。合わせ
た有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した（９９：１の塩化メチレン：メタノール
を溶離剤として）。ジエチルエーテルを加えて、標題化合物を白色の粉末（１．
５５g、２．８８mmol）として与えた。

【０５６０】

【化２３１】

【０５６１】実施例１３０ ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（４ −ピペリジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ ン−７−オン トリフルオロ酢酸（７mL、４０％vol）を、乾燥塩化メチレン（１０mL）中の
実施例１２９の標題化合物の溶液に加え、混合物を、室温、窒素下で４５分間撹
拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留分をＮａＨＣＯ₃（飽和水性、５０mL）
と塩化メチレン（１００mL）とに分配した。有機層を分離し（エマルション）、
水（５０mL）を用いて洗浄した。有機層を除去し、水性部分を、塩化メチレン（
２×５０mL）を用いて抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真
空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（９５
：５：０．５の塩化メチレン：メタノール：０．８８ＮＨ₃を溶離剤として）、
標題化合物を与えた（微量の不純物を含む；未精製品によって次の工程まで保持
された）。

【０５６２】

【化２３２】

【０５６３】実施例１３１ ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−２−（１−アセチル− ４−ピペリジニル）−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３ −ｄ］ピリミジン−７−オン 標題化合物を、実施例１３０の標題化合物から、実施例１２１の方法に従って
製造した。

【０５６４】

【化２３３】

【０５６５】実施例１３２ ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１ −エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３− ｄ］ピリミジン−７−オン 実施例１１９から得た標題化合物（１２０mg、０．２８mmol）と炭酸セシウム
（２７４mg、０．８４mmol）とをｎ−ブタノール（４mL）中に溶解させ、９０℃
、窒素下で、モレキュラーシーブと共に９６時間加熱した。次に混合物を水（１
０mL）とジクロロメタン（１０mL）とに分配した。有機層を分離し、水性層を、
ジクロロメタン（３×１５mL）を用いてさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥
し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して（９５：５：０．５〜９０：１０：１の酢酸エチル：
メタノール：０．８８ＮＨ₃を溶離剤として）、標題化合物を無色のガラス質（
７７mg、０．１８mmol）として与えた。

【０５６６】

【化２３４】

【０５６７】実施例１３３ ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（２ −ピリジニルメチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ ミジン−７−オン 標題化合物を、実施例１１６の生成物から、実施例１３２の方法によって製造
した。

【０５６８】

【化２３５】

【０５６９】実施例１３４ ５−（５−アセチル−２−イソブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２− （２−ピリジニルメチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ ピリミジン−７−オン 標題化合物を、実施例１１６の生成物から、実施例１３２の方法によって製造
した。

【０５７０】

【化２３６】

【０５７１】実施例１３５ ５−（５−アセチル−２−イソブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２− （１−メチル−４−ピペリジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４， ３−ｄ］ピリミジン−７−オン 標題化合物を、実施例１２５の生成物から、実施例１３２の方法に従って製造
した。

【０５７２】

【化２３７】

【０５７３】実施例１３６ ５−（５−アセチル−２−イソブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２− （１−メチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４， ３−ｄ］ピリミジン−７−オン 標題化合物を、実施例１２０の標題化合物から、実施例１３２の方法によって
製造した。

【０５７４】

【化２３８】

【０５７５】実施例１３７ ２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−５−［２−ブトキシ−５−（１−ヒ ドロキシエチル）−３−ピリジニル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ− ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ホウ化水素ナトリウム（６mg、０．１５mmol）を、乾燥メタノール（３mL）中
の実施例１３１から得た標題化合物（１４０mg、０．３mmol）の懸濁液に、０℃
、窒素下で加えた。３０分後、溶媒を真空中で除去し、残留分を酢酸エチル（２
０mL）と水（２０mL）とに分配した。有機層を分離し、水性層を、酢酸エチル（
２×２０mL）を用いてさらに抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０mL）
を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによって精製して（９８：２〜９５：５の塩化メ
チレン：メタノールを溶離剤として）、標題化合物を白色の泡状物（１２０mg、
０．２５mmol）として与えた。

【０５７６】

【化２３９】

【０５７７】実施例１３８ ５−（５−アセチル−２−エトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−１−［（ １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１，６−ジヒドロ−７ Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 標題化合物を、製造例６３の標題化合物から、実施例１２８の方法によって製
造した。

【０５７８】

【化２４０】

【０５７９】実施例１３９ ５−（２−ブトキシ−５−テトラヒドロ−２−フラニル−３−ピリジニル）−３ −エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［ ４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン エタノール（１０mL）中の実施例１２から得た標題化合物（５０mg、０．１１
mmol）の溶液に、炭素担持１０％Ｐｄ（１５mg）を充填し、室温で６時間、６０
psiの水素下で撹拌した。触媒をろ過によって除去した後、反応混合物を真空中
で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し（塩化メチレンから９８：
２の塩化メチレン：メタノールを用いて溶出した）、ジエチルエーテルから沈殿
させた後、標題化合物を白色の固体（１５mg、０．０３mmol）として与えた。

【０５８０】

【化２４１】

【０５８１】実施例１４０ ５−［５−アセチル−２−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−３− ［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ −７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 標題化合物を、実施例５９の生成物から、２−メトキシエタノールを使用して
実施例１３２の方法によって収率２８％（２５mg）で製造した。

【０５８２】

【化２４２】

【０５８３】実施例１４１ ５−（５−ヨード−２−イソブトキシ−３−ピリジニル）−２−メチル−３−プ ロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ ン 標題化合物を、製造例６４の生成物から、実施例１の方法及び溶媒としてイソ
ブタノールを使用して製造した。

【０５８４】

【化２４３】

【０５８５】実施例１４２ ５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルフィニル）−３−ピリジニル］−２ −メチル−３−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ リミジン−７−オン 実施例１４１の標題化合物（５００mg、１．０７mmol）とチオ尿素（９０mg、
１．１８mmol）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中に懸濁させ、７０
℃で脱気し、ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）クロリド（２０mg
、０．０５mmol）を用いて処理した。シアノホウ化水素ナトリウム（ＴＨＦ中の
１M溶液の８０μL、０．０８mmol）を加え、生成した黒色の反応混合物を３／４
時間加熱し、その後さらなるビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ク
ロリド（６０mg、０．１６mmol）とシアノホウ化水素ナトリウム（ＴＨＦ中の１
M溶液の１６０μL、０．１６mmol）とを加え、反応混合物をさらに６時間加熱し
た。緑色の反応混合物を室温に冷却し、酸化カルシウム（９０mg、１．６mmol）
を加えた。１時間後、ヨウ化メチル（１５０mL、２．４mmol）を加え、混合物を
さらに１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２０mL）及びクエン酸（１
０％水性、２０mL）を用いて希釈し、有機相を分離し、さらなるクエン酸（２×
２０mL）、ブライン（２０mL）を用いて洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ₄）、未精
製の５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルファニル）−３−ピリジニル］
−２−メチル−３−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ
］ピリミジン−７−オンを与えた。

【０５８６】 未精製のスルフィド（２８４mg、推定０．７３mmol）を、氷冷した塩化メチレ
ン（４mL）とイソプロピルアルコール（１mL）との中に溶解させ、３−クロロ過
安息香酸（５５％活性で２３０mg、０．７３mmol）を用いて処理し、０℃で１時
間撹拌し、その後溶媒を真空中で除去した。残留分を酢酸エチル（２０mL）中に
溶解させ、炭酸ナトリウム（１０％水性、２×５mL）、ブライン（５mL）を用い
て洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、その後濃縮して固体にし、これをカラムクロ
マトグラフィーによって精製して（１：１の酢酸エチル：ペンタンから酢酸エチ
ル、次に９９：１の酢酸エチル：メタノール）、標題化合物の分析試料（５０mg
、０．１３mmol）を不純なスルホキシド（６６mg、０．１６mmol）と一緒に与え
た。

【０５８７】

【化２４４】

【０５８８】実施例１４３ ５−［２−イソブトキシ−５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル］−２− メチル−３−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ ミジン−７−オン 氷冷した塩化メチレン（３mL）中の実施例１４２の標題化合物（３６mg、０．
０９mmol）を、３−クロロ過安息香酸（３６mg、５０％純粋、０．０９mmol）を
用いて処理し、氷冷しながら２時間撹拌した。反応混合物を、塩化メチレン（２
０mL）を用いて希釈し、炭酸ナトリウム（１０％水性、２×２０mL）、ブライン
（２０mL）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、標題化合物を白
色の固体（３７mg、０．０９mmol）として与えた。

【０５８９】

【化２４５】

【０５９０】 生理活性 本発明の化合物は、ＩＣ₅₀値が約１００nM未満であるようなｃＧＭＰ ＰＤＥ
５の阻害剤としてのインビトロ活性を有することが見い出された。

【０５９１】 以下の表は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５の阻害剤としての本発明の化合物のインビト
ロ活性を示す。

【０５９２】

【表１０】

【０５９３】

【表１１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/10 Ａ６１Ｐ 15/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 バーバー，クリストファー・ゴードン イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント (72)発明者 モウ，グラハム・ナイジェル イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント (72)発明者 ロウソン，デーヴィッド・ジェームズ イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC08 EE04 FF05 GG03 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB06 MA01 MA04 NA14 ZA81

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉの化合物： 【化１】 または薬剤的もしくは動物薬剤的に受容できるその塩および／または溶媒和物
   、 式中 ＸはＯまたはＮＲ⁵を表し Ｒ¹はＨ、低級アルキル、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリールまたはアルキル
   アリール（ここで、後の５つの基はすべてハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル
   、ハロ（低級アルキル）、ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ¹³およびＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選択される１以
   上の置換基で置換および／または停止されていてもよい）を表し、 Ｒ²はＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（
   Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、低級アルキル
   、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリールまたはアルキルアリール（ここで、後の５
   つの基はすべてハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、
   ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｎ
   Ｒ¹²Ｒ¹³およびＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選択される１以上の置換基で置換および／
   または停止されていてもよい）を表し、 Ｒ³はＨ、低級アルキル、アルキルＨｅｔまたはアルキルアリール（ここで、
   後の３つの基はすべてハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ハロ（低級アルキ
   ル）、ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ ¹¹ 、ＮＲ¹²Ｒ¹³およびＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選択される１以上の置換基で置換お
   よび／または停止されていてもよい）を表し、 Ｒ⁴はＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ（低級アルキル）、ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ）
   Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹⁶
   Ｙ（Ｏ）Ｒ¹⁷、Ｎ［Ｙ（Ｏ）Ｒ¹⁷］₂、ＳＯＲ¹⁸，ＳＯ₂Ｒ¹⁹、Ｃ（Ｏ）ＡＺ、低
   級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリ
   ール、アルキルアリール（ここで、後の７つの基はすべてハロ、シアノ、ニトロ
   、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸
   、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ¹³およびＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から
   選択される１以上の置換基で置換および／または停止されていてもよい）を表し
   、 ＹはＣまたはＳ（Ｏ）を表し、 Ａは低級アルキレンを表し、 ＺはＯＲ⁶，ハロ、Ｈｅｔまたはアリール（ここで、後の２つの基はともにハ
   ロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ
   ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ¹³および
   ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）を表
   し、 Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立してＨまたは低級アルキル（ここで、後の基はハロ、シ
   アノ、ニトロ、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、ＯＲ⁶，ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、
   Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^10aＲ^11a、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＳＯ₂ＮＲ^{1 4} Ｒ¹⁵、ＮＲ²⁰Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²¹から選択される１以上の置換基で置換および／また
   は停止されていてもよい）および、または先に述べた後の１３の基の１以上で置
   換されていてもよいＨｅｔもしくはアリールを表すか、またはＲ¹⁰およびＲ¹¹の
   ひとつが低級アルコキシ、アミノまたはＨｅｔであってもよく、後の２つの基は
   ともに低級アルキルで置換されていてもよく、 Ｒ^10aおよびＲ^11aは、独立して先に定義したＲ¹⁰およびＲ¹¹を表すが、ただし
   、それらが低級アルキル、Ｈｅｔまたはアリールを含む基を表すのは、これら３
   つの基がＣ（Ｏ）ＮＲ^10aＲ^11aおよび／またはＮＲ¹²Ｒ¹³基の１以上を含む１以
   上の置換基で適宜置換および／または停止されていないときに限られ、 Ｒ¹²およびＲ¹³は独立してＨまたは低級アルキル（ここで、後の基はＯＲ⁶，
   Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²²Ｒ²³およびＮＲ²⁴Ｒ²⁵から選択される１以上の
   置換基で置換および／または停止されていてもよい）を表し、Ｒ¹²およびＲ¹³の
   ひとつはＣ（Ｏ）−低級アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｈｅｔであってもよく（ここで
   、Ｈｅｔは低級アルキルで置換されていてもよい）、またはＲ¹²およびＲ¹³は一
   緒になってＣ_3-7アルキレン（ここで、アルキレン基は不飽和であってもよく、
   １以上の低級アルキル基で置換されていてもよく、および／またはＯもしくはＮ
   Ｒ²⁶により中断されていてもよい）を表し、 Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は独立してＨまたは低級アルキルを表すか、またはＲ¹⁴および
   Ｒ¹⁵は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、 Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は独立してＨまたは低級アルキル（ここで、後の基はＯＲ⁶，
   Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²²Ｒ²³およびＮＲ²⁴Ｒ²⁵から選択される１以上の
   置換基で置換および／または停止されていてもよい）を表すか、またはＲ¹⁶およ
   びＲ¹⁷のひとつがＨｅｔまたはアリールであってもよく、ここで後の２つの基は
   共に低級アルキルにより置換されていてもよく、 Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴およびＲ²⁵
   は独立してＨまたは低級アルキルを表し、 Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は独立して低級アルキルを表し、 Ｒ²¹は低級アルキルまたはアリールを表し、 Ｒ²⁶はＨ、低級アルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ²⁷またはＳ（Ｏ）₂Ｒ²⁸を表
   し、 Ｒ²⁷はＨ、低級アルキルまたはアリールを表し、 Ｒ²⁸は低級アルキルまたはアリールを表し、 Ｈｅｔは置換されていてもよい４から１２員複素環基を表し、その基は窒素、
   酸素および／またはイオウから選択される１以上のヘテロ原子を含み、 ただし： （ｉ） 以下のときＲ⁴はＮＨ₂ではなく：Ｒ¹はフェニル、Ｈｅｔまたはピペリ
   ジニルおよびモルホリニルから選択されるＮ−結合複素環基で置換されていても
   よいＣ_1-3アルキルである；ここで、前記フェニル基はＣ_1-4アルコキシ；ハロ；
   ＣＮ；ＣＦ₃；ＯＣＦ₃、またはＣ_1-4アルキルから選択される１以上の置換基で
   置換されていてもよく、ここで前記Ｃ_1-4アルキル基は、Ｃ_1-4ハロアルキルまた
   はＣ_1-4ハロアルコキシにより置換されていてもよく、それらのいずれも１以上
   のハロ原子により置換されていて；そしてＲ²はＣ_1-6アルキルである； （ｉｉ） 以下のときＲ⁴はＮＨ₂またはＮＯ₂ではなく：ＸはＯであり；そして
   Ｒ²はＨ、ハロ、置換されていてもよい低級アルキル、ＯＲ⁶，Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ ¹¹ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、シアノ、アリ
   ール、アルキルアリール、ＨｅｔまたはアルキルＨｅｔ（後の４つの基は置換さ
   れていてもよい）である；そして、 （ｉｉｉ） 以下のときＲ⁴はＨではない：ＸはＯであり；そしてＲ²はＨ、置換
   されていてもよい低級アルキル、ＯＲ⁶，Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、
   ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、シアノ、アリール、アルキルアリー
   ル、ＨｅｔまたはアルキルＨｅｔ（後の４つの基は置換されていてもよい）であ
   る。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が置換されていてもよい低級アルキルを表す、請求項１に
   記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹が低級アルキル、低級アルコキシ−停止低級アルキル、Ｎ
   Ｒ¹²Ｒ¹³−停止低級アルキル、またはＮ−モルホリノー停止低級アルキルである
   、請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹が、ピペリジニル基の窒素原子が低級アルキルまたはＣ（
   Ｏ）ＯＲ⁹で置換されていてもよい４−ピペリジニル基を表す、請求項１に記載
   の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ²がＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ¹³、１以上のＯ、Ｓまた
   はＮで中断されていてもよい低級アルキル（これらは、アルキルまたはアシルに
   よりＮで置換されていてもよい）、または置換されていてもよいアリールもしく
   はＨｅｔを表す、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ²がＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＯまたはＮにより中
   断されていてもよいＣ_1-4アルキル（これらは、低級アルキルによりＮで置換さ
   れていてもよい）、または置換されていてもよいフェニル、または置換されてい
   てもよいピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ピ
   ラジン−２−イル、ピラゾール−４−イル、オキサジアゾール−２−イル、フラ
   ン−２−イル、フラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イルおよびイミダ
   ゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルを表す、請求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ³が低級アルキルを表す、請求項１から６のいずれか一つに
   記載の化合物。
8. 【請求項８】 ＸがＯである、請求項１から７のいずれか一つに記載の化合物
   。
9. 【請求項９】 Ｒ⁴がハロ、置換されていてもよいＨｅｔ、置換されていても
   よいアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）ＡＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ ¹¹ 、ＮＲ¹²Ｒ¹³またはＮＲ¹⁶Ｙ（Ｏ）Ｒ¹⁷を表す、請求項１から８のいずれか一
   つに記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ⁴がＣＯＣＨ₃またはＮＨＢであり、ＢがＨ、ＳＯ₂ＣＨ₃ま
    たはＣ（Ｏ）Ｈｅｔを表す、請求項９に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ⁴がヨード、低級アルキル、低級アルキニル（ここで後の
    ２つの基はＣ（Ｏ）ＯＲ⁹により置換および／または停止されていてもよい（こ
    こでＲ⁹はＨまたはＣ_1-6アルキルを表す））、Ｎ（Ｈ）Ｙ（Ｏ）Ｒ¹⁷、Ｎ［Ｙ（
    Ｏ）Ｒ¹⁷］₂、置換されていてもよいＨｅｔまたはＮＲ¹²Ｒ¹³（ここでＲ¹²およ
    びＲ¹³は一緒になってＯもしくはＮ−Ｓ（Ｏ）₂−（置換されていてもよいアリ
    ール）により妨害されるＣ_3-5アルキレンを表す）を表す、請求項１から８のい
    ずれか一つに記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ⁴がＮ（Ｈ）Ｙ（Ｏ）Ｒ¹⁷（ここでＲ¹⁷はＣ（Ｏ）ＯＨま
    たはＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルにより置換および／または停止されていてもよい
    Ｃ_1-4アルキルを表す）、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_1-4アルキルにより停止される低
    級アルキニルを表す、請求項１１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 以下の化合物である、請求項１に記載の化合物： ５−（２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（２−
    メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
    ン−７−オン； ５−（２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−３−エチル−１−（２−
    メトキシエチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
    ン−７−オン； ５−（５−ヨード−２−イソブトキシ−３−ピリジニル）−２−メチル−３−プ
    ロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
    ン； ５−（２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−２−［２−（４−モルホ
    リニル）エチル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
    ｄ］ピリミジン−７−オン； ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−
    ３−エチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
    リミジン−２−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート； ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−
    ３−エチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
    リミジン−２−イル］−１−アゼチジンカルボキシレート； ５−（２−プロポキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−３−エチル−７−オキ
    ソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］
    ニコチネート； ｔｅｒｔ−ブチル［３−エチル−５−（５−ヨード−２−プロポキシ−３−ピリ
    ジニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
    ミジン−１−イル］アセテート； ｔｅｒｔ−ブチル［３−エチル−５−（５−ヨード−２−プロポキシ−３−ピリ
    ジニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
    ミジン−２−イル］アセテート； ［３−エチル−５−（５−ヨード−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−７−オ
    キソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル
    ］酢酸； ［３−エチル−５−（５−ヨード−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−７−オ
    キソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル
    ］酢酸； ５−（２−プロポキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−１−メチル−３−プロ
    ピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
    ； ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（２−エトキシ−５−ヨード−３
    −ピリジニル）−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ
    ］ピリミジン−７−オン； ６−ブトキシ−５−［３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−
    ６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ
    −メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド； ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（２
    −メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ
    ジン−７−オン； ５−［５−アセチル−２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−３−ピリジ
    ニル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−
    ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン； ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−１−（２
    −メトキシエチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ
    ジン−７−オン； ６−イソブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−メチル−７−オキソ−３−プ
    ロピル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
    ル）ニコチンアミド； ５−（５−グリコロイル−２−イソブトキシ−３−ピリジニル）−２−メチル−
    ３−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−
    ７−オン； ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−２−［２−（ジメチル
    アミノ）エチル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
    ｄ］ピリミジン−７−オン； ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−２−［２−（４−モル
    ホリニル）エチル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３
    −ｄ］ピリミジン−７−オン； ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−２−［２−（４−ピペ
    リジニル）エチル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３
    −ｄ］ピリミジン−７−オン； ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−（５−アセチル−２−ブトキシー３−ピリジ
    ニル）３−エチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−
    ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボキシレート； ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１
    −メチル−４−ピペリジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
    ｄ］ピリミジン−７−オン； ［５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−７−
    オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イ
    ル］酢酸； ５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ
    ゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プロポキシニコチノニトリル
    ； １−メチル−５−［２−プロポキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
    ３−ピリジニル］−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３
    −ｄ］ピリミジン−７−オン； ５−［５−（３−ヒドロキシ−５−イソキサゾリル）−２−プロポキシ−３−ピ
    リジニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［
    ４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン； ５−（５−アミノ−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−１−メチル−３−プロ
    ピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
    ； ｛［５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−
    ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プロポキシ−３−ピリジ
    ニル］アミノ｝酢酸； Ｎ−［５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ
    −ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プロポキシ−３−ピリ
    ジニル］メタンスルホンアミド； Ｎ−［５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ
    −ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プロポキシ−３−ピリ
    ジニル］−３−オキソ−β−アラニン； （｛［５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ
    −ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プロポキシ−３−ピリ
    ジニル］アミノ｝スルホニル）酢酸； Ｎ−［５−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ
    −ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−６−プロポキシ−３−ピリ
    ジニル］アラニン； ５−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−エチル−７−オキソ−６，
    ７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−６−エ
    トキシニコチン酸；または ５−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−エチル−７−オキソ−６，
    ７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−６−エ
    トキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド。
14. 【請求項１４】 但し書きのない、薬剤としての使用のための請求項１から１
    ３のいずれか一つに定義された化合物。
15. 【請求項１５】 但し書きのない、動物薬剤としての使用のための、請求項１
    から１３のいずれか一つに定義された化合物。
16. 【請求項１６】 薬剤的または動物薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤
    またはキャリアとの混合において但し書きのない、請求項１から１３のいずれか
    一つに定義された化合物を含む製剤。
17. 【請求項１７】 医薬的製剤である、請求項１６に記載の製剤。
18. 【請求項１８】 動物医薬的製剤である、請求項１６に記載の製剤。
19. 【請求項１９】 ｃＧＭＰ ＰＤＥ５の阻害が所望される医学的状態の治癒的
    または予防的処置のための薬剤の製造における但し書きのない、請求項１から１
    ３のいずれか一つに定義された化合物の使用。
20. 【請求項２０】 ｃＧＭＰ ＰＤＥ５の阻害が所望される医学的状態の処置ま
    たは阻害の方法であって、そのような処置が必要な患者に、但し書きのない請求
    項１から１３のいずれか一つに定義された化合物の治療的有効量を投与すること
    を含む前記方法。
21. 【請求項２１】 前記状態が男性勃起障害（ＭＥＤ）、インポテンス、女性性
    的機能障害（ＦＳＤ）、陰核機能障害、女性性的欲求低下障害、女性性的覚醒障
    害、女性性的疼痛障害または女性性的快感機能障害（ＦＳＯＤ）である、請求項
    １９に記載の使用、または請求項２０に記載の方法。
22. 【請求項２２】 以下の過程を含む、請求項１に定義した式Ｉの化合物の製造
    方法： （ａ）式ＩＩの対応する化合物の環化： 【化２】 （ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＸは請求項１に定義されたものと同様である
    ）； （ｂ）Ｒ¹が低級アルキル、Ｈｅｔ、アリール、Ｈｅｔ、アリール、アルキルＨ
    ｅｔまたはアルキルアリール（ここで後の５つの基はすべてＲ¹に関して先に定
    義されたように置換されていてもよい）を表す式Ｉの化合物を得るための、Ｒ¹
    がＨを表す、式Ｉの対応する化合物のアルキル化； （ｃ）式Ｉの化合物のフェニル／ピリジニル、またはピラゾロ単位中、または該
    単位上のアリール、またはＨｅｔ基における置換基の変換、除去または導入； （ｄ）アルコキシド交換またはアルコキシドへのアミノ交換による、１つのＲ³
    基の別の基への変換； （ｅ）式ＶＩＩＩの対応する化合物： 【化３】 （式中、Ｌは脱離基であり、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＸは式Ｉの化合物に対
    して先に定義した基である）；とＬと交換できる基Ｒ^4aを含む化合物との反応。
    （ｆ）式Ｉの化合物の保護された誘導体の脱保護； （ｇ）Ｒ²がＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹を表し、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が式Ｉの化合物に対し
    て先に定義した基である式Ｉの化合物を得るための、Ｒ²がＣ（Ｏ）ＯＨ（また
    はそのカルボン酸誘導体）を表す、対応する式Ｉの化合物と、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が
    式Ｉの化合物に対して先に定義した基である、式ＨＮＲ¹⁰Ｒ¹¹の化合物との反応
    ； （ｈ）Ｒ²がＣ（Ｏ）ＯＲ⁹を表す、式Ｉの化合物を得るための、式ＶＩ： 【化４】 （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴およびＸは先に化合物Ｉに定義した基であり、そしてＲ^{9 alk} が先に定義した、置換されていてもよい低級アルキル基を表す）の化合物の
    環化とそれに続く（もし必要ならば）加水分解によるアルキル基Ｒ^9alkの除去お
    よび／または（もし必要ならば）さらに置換されていてもよいアルキル基との交
    換。 （ｉ）Ｒ²が置換されていてもよい低級アルキル（ここでアルキル基はその分子
    の残りに結合している炭素原子において分枝および不飽和となっている）、ＮＲ ¹² Ｒ¹³、シアノ、アリールまたはＨｅｔ（ここでＨｅｔ基はその分子の残りに結
    合している炭素原子において芳香族性であるか、または不飽和のいずれかである
    ）を表す、式Ｉの化合物を得るための、対応する化合物の式ＸＸＩＶ： 【化５】 （ここでＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、そしてＲ¹、Ｒ³、Ｒ⁴およびＸ
    は請求項１に定義したものと同様である）の式： Ｒ^2aＭ （ここで、Ｒ^2aは置換されていてもよい低級アルキル（ここでアルキル基はＭに
    結合している炭素原子において分枝しているか、または不飽和のいずれかである
    ）、ＮＲ¹²Ｒ¹³、シアノ、アリールまたはＨｅｔ（ここでＨｅｔ基はＭに結合し
    ている炭素原子において芳香性であるか、または不飽和のいずれかである）を表
    し、Ｒ¹²およびＲ¹³は請求項１に定義したものと同様であり、そしてＭは交叉カ
    ップリング反応に適した基である、置換されていてもよい金属、またはホウ素基
    を表す）の化合物を使用した、交叉カップリング。 ；または （ｊ）Ｒ²が低級アシル、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルキニルを表
    す、ＩＡおよびＩＢの化合物を得るための、それぞれ先に定義した式ＸＸＩＶの
    対応する化合物と低級アシル、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルキニル
    基（またはこれらに等価の基）を引き渡すことができる試薬または試薬類との交
    叉カップリング反応。
23. 【請求項２３】 請求項２２に定義された式ＩＩＡ、または式ＩＩＢの化合物
    。
24. 【請求項２４】 前記状態が男性勃起障害（ＭＥＤ）、インポテンス、女性性
    的機能障害（ＦＳＤ）、陰核機能障害、女性性的欲求低下障害、女性性的覚醒障
    害、女性性的疼痛障害または女性性的快感機能障害（ＦＳＯＤ）である、請求項
    １９に記載の使用、または請求項２０に記載の方法。
25. 【請求項２５】 前記状態が男性勃起障害（ＭＥＤ）である、請求項１９に記
    載の使用、または請求項２０に記載の方法。