JP4721452B2 - Pde7阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明により提供される化合物は、PDE7を選択的に阻害することにより、細胞内cAMPレベルが高まり、さらにはT細胞の活性化を阻害することによって、様々なアレルギー疾患、炎症・免疫疾患に対して有用な化合物である。
R1は、置換若しくは非置換のC3〜8のシクロアルキル基を示し、
R2は、水素原子またはC1〜3のアルキル基を示し、
R3は、基:−NR5R6 、または−S(O)0−2R8を示し、
R4 は必要に応じて1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜3のアルコキシキを示し、
R5およびR6 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8 は、基:−NR5R6を示す。)
で表されるピリジニルピラゾロピリミジン誘導体、その薬理学的に許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
本明細書において、「C1〜3のアルキル基」とは炭素数1から3までの直鎖または分枝状のアルキル基であり、具体例としては、メチル、エチル、プロピル基などをあげることができ、「C1〜6のアルキル基」とは、炭素数1から6個までの直鎖または分岐状のアルキル基であり、具体例としては、メチル、エチル、プロピル、及び、ブチル、ペンチル、ヘキシル基などをあげることができる。また、「C3〜8のシクロアルキル基」とは、炭素数3〜8のシクロアルキル基であり、具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基などをあげることができる。
また、「アシル基」とは、炭素数が1ないし8個であるアシル基であり、具体例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、ベンゾイル、トルオイル基などをあげることができ、「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子である。
1−シクロへキシル−5−(2−メトキシ−6−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−3−ピリジニル)−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
3−シクロへキシル−6−(2−メトキシ−6−[(4−メチルフェニル)スルファニル]−3−ピリジニル)−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン;
3−シクロへキシル−6−(2−メトキシ−6−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−3−ピリジニル)−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン;
1−シクロへキシル−5−[2−メトキシ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−ピリジニル]−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
1−シクロへキシル−5−[2−メトキシ−6−(4−モルフォリニル)−3−ピリジニル]−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
1−シクロへキシル−5−[2−メトキシ−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−ピリジニル]−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
1−シクロヘキシル−5−[6−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−メトキシ−3−ピリジニル]−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
1−シクロヘキシル−5−[2−メトキシ−6−(4−オキソ−1−ピペリジニル)−3−ピリジニル]−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
1−シクロヘキシル−5−[6−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−2−メトキシ−3−ピリジニル]−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
1−シクロヘキシル−5−{6−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]−2−メトキシ−3−ピリジニル}−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
6−[6−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−2−メトキシ−3−ピリジニル]−1−シクロヘキシル−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
N−{1−[5−(1−シクロヘキシル−3−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−6−メトキシ−2−ピリジニル]−4−ピペリジニル}アセタミド;
1−シクロヘキシル−5−(2−メトキシ−3−ピリジニル)−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
3−シクロへキシル−6−[6−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−メトキシ−3−ピリジニル]−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
3−シクロへキシル−6−[2−メトキシ−6−(4−オキソ−1−ピペリジニル)−3−ピリジニル]−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
3−シクロへキシル−6−[6−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−2−メトキシ−3−ピリジニル]−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
3−シクロへキシル−6−(2−メトキシ−6−[4−(メチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル)−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
3−シクロへキシル−6−{6−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジジル]−2−メトキシ−3−ピリジニル}−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
N−{1−[5−(3−シクロへキシル−1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−6−メトキシ−2−ピリジニル]−4−ピペリジニル}アセタミド;
1−シクロへキシル−5−(2−メトキシ−3−ピリジニル)−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
3−シクロヘキシル−6−[2−メトキシ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−ピリジニル]−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン;
3−シクロヘキシル−6−[2−メトキシ−6−(4−モルフォリニル)−3−ピリジニル]−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン;
3−シクロヘキシル−6−[2−メトキシ−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−ピリジニル]−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン;
3−シクロヘキシル−6−[6−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−メトキシ−3−ピリジニル]−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン;
3−シクロヘキシル−6−[2−メトキシ−6−(4−オキソ−1−ピペリジニル)−3−ピリジニル]−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン;
3−シクロヘキシル−6−[6−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−2−メトキシ−3−ピリジニル]−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン;
3−シクロヘキシル−6−{6−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]−2−メトキシ−3−ピリジニル}−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン;
6−[6−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−2−メトキシ−3−ピリジニル]−3−シクロヘキシル−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン;
N−{1−[5−(3−シクロヘキシル−1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−6−メトキシ−2−ピリジニル]−4−ピペリジニル}アセタミド;
3−シクロヘキシル−6−(2−メトキシ−6−スルファニル−3−ピリジニル)−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン;
5−(3−シクロヘキシル−1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−6−メトキシ−2−ピリジンスルホニル クロリド;
3−シクロヘキシル−6−{2−メトキシ−6−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)スルホニル]−3−ピリジニル}−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン;
1−シクロヘキシル−5−{2−メトキシ−6−[(4−メチルフェニル)スルフィニル]−3−ピリジニル}−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
1−シクロヘキシル−5−{2−エトキシ−6−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−3−ピリジニル}−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
1−シクロヘキシル−5−[2−エトキシ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−ピリジニル]−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
1−シクロヘキシル−5−[2−エトキシ−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−ピリジニル]−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
1−シクロヘキシル−5−[6−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−エトキシ−3−ピリジニル]−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
1−シクロヘキシル−5−[2−エトキシ−6−(4−オキソ−1−ピペリジニル)−3−ピリジニル]−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
1−シクロヘキシル−5−{6−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]−2−エトキシ−3−ピリジニル}−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
1−シクロヘキシル−5−{2−エトキシ−6−[4−(メチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
1−シクロヘキシル−5−[2−エトキシ−6−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−3−ピリジニル]−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロH[4,3−d]ピリミジン−7−オン。
本発明の化合物の合成およびそこで用いるための中間体を、後述する実施例で詳しく説明する。
また、実施例で製造された本発明化合物およびその中間体の化学構造およびその同定データは、実施例の後に表としてまとめて示した。
なお、実施例における各化合物は、後記する表中において対応する実施例番号として記載している。
PDE7(VII型ホスホジエステラーゼ)を抑制する本発明化合物の能力を評価するために、Biochemical. Pharmacol., 48(6), 1219-1223 (1994) の方法を一部改変して、以下のアッセイを用いた。
上記測定法により測定され、ホスホジエステラーゼ7阻害活性のIC50値が0.1μM以下を確認した実施例番号の化合物を示す。
化合物16、17、18、20、21、22、25、26、27、28、29、32、33、36、37、43、44、47、48、49
さらに、上記の測定法により得られたホスホジエステラーゼ7阻害活性のIC50値の具体例を以下に示す。
化合物26:IC50=0.0026μM
化合物32:IC50=0.0032μM
本発明化合物は、PDE7に選択的な阻害剤であり、他のホスホジエステラーゼイソ酵素に対し、10倍以上の選択性を有していた。このことから、他のイソ酵素に起因する副作用は少ないであろうことが予想された。
PDE7を抑制する本発明化合物のPDE4抑制を評価するために、Biochemical. Pharmacol., 48(6), 1219-1223 (1994)の方法を一部改変して、以下のアッセイを用いた。
上記試験の結果、本発明化合物のホスホジエステラーゼ4に対するIC50は、同一化合物のホスホジエステラーゼ7阻害作用に比べ、10倍以上弱い阻害活性であった。
上記の測定法で得られたホスホジエステラーゼ4に対するIC50値の具体例を、以下に示す。
化合物26:IC50=1.2μM
化合物32:IC50=0.98μM
次に、本発明の化合物の合成およびそこで用いるための中間体を、以下の実施例により説明する。なお、以下の実施例における化合物の化学構造及び同定データを後記の表中にまとめて示した。実施例の化合物は、表中の実施例番号と対応している。
2−シクロヘキシル−5−メチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
アセト酢酸メチル14.5mL(0.134mol)とシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩20.2g(0.134mol)の混合物を2時間120℃で撹拌し、次いで冷却した。反応液を4M水酸化ナトリウム水溶液30mLで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣にヘキサンを加え、析出した結晶を濾取することにより標記化合物19.0g(79%)を得た。
5−クロロ−1−シクロヘキシル−3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
実施例1で得た化合物9.3g(51.6mmol)にオキシ塩化リン10mL(107mmol)を加え120℃で10時間撹拌した。次に反応液を室温にし、過剰のオキシ塩化リンを減圧下留去した。残渣に無水酢酸45mLを加えて溶かし、この溶液に氷冷下発煙硝酸9mLをゆっくりと滴下した。同温度で2時間撹拌した後、反応液を氷に注ぎ固体を濾取した。この固体をジクロロメタンに溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をヘキサンから再結晶(ヘキサン)にて精製することにより標記化合物6.28g(50%)を得た。また、濾液を減圧下留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)にて精製することにより、標記化合物4.21g(33%)を得た。
1−シクロヘキシル−3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル
実施例2で得た化合物10.3g(42.4mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド90mL溶液にシアン化ナトリウム4.2g(84.9mmol)を加え、80℃で1.5時間撹拌した。次に反応液を室温にし、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)にて精製し、標記化合物9.18g(93%)を得た。
4−アミノ−1−シクロヘキシル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル
実施例3で得た化合物1.0g(4.27mmol)のメタノール10mL、濃塩酸10mLの混合懸濁液に鉄粉1.2g(21.4mmol)を加え、2時間加熱還流した。次に反応液を室温にし、炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液を中和後セライト濾過した。濾液をジクロロメタンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7/1)にて精製し、標記化合物0.75g(87%)を得た。
1−シクロヘキシル−3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例3で得た化合物9.0g(38.5mmol)のメタノール25mL溶液に、30%過酸化水素水溶液12mL、3M水酸化ナトリウム水溶液30mLを加え、室温で1.5時間撹拌した。次に反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物7.8g(80%)を得た。
4−アミノ−1−シクロヘキシル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例5で得た化合物7.7g(30.6mmol)の濃塩酸180mL懸濁液に二塩化スズ2水和物27.6g(122mmol)を加え80℃で1.5時間撹拌した。次に反応液を室温にし、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、セライト濾過した。濾液をジクロロメタンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、標記化合物6.05g(89%)を得た。
2−メトキシ−6−[(4−メチルフェニル)スルファニル]ニコチン酸
メチル 2−メトキシ−6−(4−メチルベンジルチオ)ピリジン−3−カルボキシレート9.25g(31.96mmol)のメタノール80mL懸濁液に1N−水酸化ナトリウム水溶液38.36mL(38.36mmol)を加え1時間加熱還流した。次に反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を濃縮後、水で薄め、2N−塩酸を加え、析出固体を集めることによって、標記化合物8.92g(定量的)を得た。
1−シクロヘキシル−5−{2−メトキシ−6−[(4−メチルフェニル)スルファニル]−3−ピリジニル}−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例7で得た化合物3.03g(11mmol)の1,2−ジクロロエタン30mL懸濁液に、塩化チオニル1.60mL(22mmol)を加え、1.5時間加熱還流した。次に反応液を室温にし、減圧下溶媒を留去することによって、薄黄色固体の酸クロリドを得た。
実施例6で得た化合物2.22g(10mmol)のクロロホルム30mLの溶液に、室温で上記酸クロリドのクロロホルム20mL溶液、トリエチルアミン3.48mL(25mmol)、ジメチルアミノピリジン5mgを加え、一晩攪拌した。次に反応液に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、薄黄色固体のアミド体を得た。
上記アミド体をメトキシエタノール50mLに懸濁し、カリウム t−ブトキシド2.81g(25mmol)を加え、130℃で40分間攪拌した。次に反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を濃縮後、水で薄め、1N−塩酸26mLを加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製し、標記化合物3.64g(79%)を得た。
1−シクロヘキシル−5−{2−メトキシ−6−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−3−ピリジニル}−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例8で得た化合物1.5g(3.25mmol)のジクロロメタン40mL溶液に、0℃でm−クロロ過安息香酸1.54g(7.15mmol)を加え、2時間攪拌した。次に反応液に飽和重曹水を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去して、標記化合物1.75g(定量的)を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
2−[シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチレン]マロノニトリル
マロノニトリル3.96g(0.06mol)のテトラヒドロフラン60mL溶液に、0℃で水素化ナトリウム4.8g(60%油状懸濁物、0.12mol)を4回に分けて加え、0℃で30分撹拌した。次にシクロヘキサンカルボン酸クロリドを滴下し、室温にて30分撹拌後、1M塩酸150mLをゆっくりと加え、酢酸エチルで抽出した。次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで再結晶を行い標記化合物8.16g(77%)を得た。
2−[シクロヘキシル(メトキシ)メチレン]マロノニトリル
実施例10で得た化合物2.64g(15mmol)の1,4−ジオキサン24mL、水4mLの混合溶液に、室温で炭酸水素ナトリウム10gを加え、さらにジメチル硫酸10mLを5分間で滴下した。85℃で2.5時間加熱後、室温に戻し、水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、標記化合物2.35(82%)を得た。
5−アミノ−3−シクロヘキシル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
実施例11で得た化合物2.3g(12.1mmol)のエタノール20mLの溶液に、室温でメチルヒドラジン0.643mL(12.1mmol)を加え、5時間加熱還流した。室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール=50/1)で精製し、標記化合物1.48g(60%)を得た。
5−アミノ−3−シクロヘキシル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
窒素気流下、マロノニトリル17.2g(260mmol)のテトラヒドロフラン260mL溶液に水素化ナトリウム20.8g(約60%油状懸濁物、520mmol)を0℃でゆっくりと加えた。次に同温度でシクロヘキサンカルボニルクロリド35mL(260mmol)滴下し、滴下後反応液を室温にし1.5時間撹拌した。次にこの反応液にジメチル硫酸30mL(312mmol)を加え、3時間加熱還流をし、その後氷冷下でトリエチルアミン17.4mL(125mmol)、メチルヒドラジン13.8mL(260mmol)を加え、1時間加熱還流した。反応液を室温にし、減圧下反応液を留去した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1〜20/1)で精製し、更に得られた粗結晶を再結晶(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、標記化合物20.7g(39%)を得た。また、母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製することで、標記化合物11.3g(21%)を得た。
5−アミノ−3−シクロヘキシル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
実施例12で得た化合物25.3g(124mmol)に氷冷下濃塩酸75mLを加え、室温で15分間撹拌して、更に60℃で1時間撹拌した。次に反応液を氷に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を再結晶(酢酸エチル)にて精製し、標記化合物20.0g(73%)を得た。
3−シクロヘキシル−6−{2−メトキシ−6−[(4−メチルフェニル)スルファニル]−3−ピリジニル}−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
実施例7で得た化合物2.70g(9.81mmol)の1,2−ジクロロエタン30mL懸濁液に、塩化チオニル1.43mL(19.6mmol)を加え、2時間加熱還流した。次に反応液を室温にし、減圧下溶媒を留去することによって、薄黄色固体の酸クロリドを得た。
上記酸クロリドのピリジン30mL溶液に実施例13で得た化合物1.82g(8.17mmol)、ジメチルアミノピリジン5mgを加え、室温で20時間攪拌した。次に反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、薄黄色固体のアミド体を得た。
上記アミド体をメトキシエタノール50mLに懸濁し、カリウム t−ブトキシド2.30g(20.4mmol)を加え、140℃で2時間攪拌した。次に反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を濃縮後、水で薄め、1N−塩酸21mLを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1)にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、さらに酢酸エチルから再結晶することにより、標記化合物1.12g(30%)を得た。
3−シクロヘキシル−6−{2−メトキシ−6−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−3−ピリジニル}−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
実施例9において実施例8で得た化合物に代えて、実施例14で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物1.02g(87%)を得た。
1−シクロヘキシル−5−[2−メトキシ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−ピリジニル]−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
N−メチルピペラジン134μL(1.22mmol)のテトラヒドロフラン5mL溶液に、−30℃でn−ブチルリチウムのヘキサン溶液779μL(1.56Mヘキサン溶液、1.22mmol)を滴下し、同温度で、15分間で攪拌した。次に、実施例9で得た化合物を−30℃で加え、15分間で攪拌した。水を加え、室温に戻し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=30/1)で精製し、標記化合物123mg(93%)を得た。
1−シクロヘキシル−5−[2−メトキシ−6−(4−モルフォリニル)−3−ピリジニル]−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例16においてN−メチルピペラジンに代えて、モルホリンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物72mg(56%)を得た。
1−シクロヘキシル−5−[2−メトキシ−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−ピリジニル]−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例16においてN−メチルピペラジンに代えて、N−メチルホモピペラジンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物16mg(12%)を得た。
1−シクロヘキシル−5−(2−メトキシ−3−ピリジニル)−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例6で得た化合物200mg(0.90mmol)のジクロロメタン3mL溶液に、2−メトキシニコチン酸165mg(1.08mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩207mg(1.08mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にエタノール6mL、水酸化ナトリウム水溶液3mLを加え、9時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより標記化合物78mg(26%)を得た。
3−シクロヘキシル−6−[2−メトキシ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−ピリジニル]−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
実施例16において実施例9で得た化合物に代えて、実施例15で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物86mg(65%)を得た。
3−シクロヘキシル−6−[2−メトキシ−6−(4−モルフォリニル)−3−ピリジニル]−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
実施例16においてN−メチルピペラジンに代えて、モルホリンを用い、実施例9で得た化合物の代わりに、実施例15で得た化合物も用いた他は同様に反応を行い、標記化合物58mg(45%)を得た。
3−シクロヘキシル−6−[2−メトキシ−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−ピリジニル]−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
実施例16においてN−メチルピペラジンに代えて、N−メチルホモピペラジンを用い、実施例9で得た化合物の代わりに、実施例15で得た化合物も用いた他は同様に反応を行い、標記化合物115mg(84%)を得た。
3−シクロヘキシル−6−[6−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−メトキシ−3−ピリジニル]−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
実施例16においてN−メチルピペラジンに代えて、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4,5]デカンを用い、実施例9で得た化合物の代わりに、実施例15で得た化合物も用いた他は同様に反応を行い、標記化合物776mg(定量的)を得た。
3−シクロヘキシル−6−[2−メトキシ−6−(4−オキソ−1−ピペリジニル)−3−ピリジニル]−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
実施例23で得た化合物743mg(1.55mmol)のアセトン30mL、水3mL混合懸濁液にp−トルエンスルホン酸一水和物353mg(1.86mmol)を加え、5時間加熱還流した。次に反応液を室温に戻し、溶媒を減圧下留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−エタノール混合溶媒から再結晶することにより、標記化合物405mg(93%)を得た。
3−シクロヘキシル−6−[6−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−2−メトキシ−3−ピリジニル]−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
実施例24で得た化合物120mg(0.28mmol)のメタノール3mL懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム12.5mg(0.33mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。次に反応液にアセトンを加え、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル=2/1〜1/2)にて精製し、得られた粗結晶をエタノールから再結晶することにより、標記化合物85mg(70%)を得た。
3−シクロヘキシル−6−{2−メトキシ−6−[4−(メチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
実施例24で得た化合物120mg(0.28mmol)の1,2−ジクロロエタン2mL懸濁液にメチルアミン57μM(30%エタノール溶液、0.55mmol)、酢酸10μMおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム87mg(0.41mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。次に反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をアルカリ性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル/メタノール=10/10/1)にて精製し、得た粗結晶を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒から再結晶することにより、標記化合物87mg(70%)を得た。
3−シクロヘキシル−6−{6−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]−2−メトキシ−3−ピリジニル}−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
実施例26においてメチルアミンに代えて、ジメチルアミンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物103mg(80%)を得た。
6−[6−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−2−メトキシ−3−ピリジニル]−3−シクロヘキシル−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
実施例24でえた化合物240mg(0.55mmol)に4Mアンモニアエタノール溶液10mL、5%パラジウム−炭素24mgを加え、水素置換し、24時間室温、常圧で攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下留去した。残渣をアルカリ性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル/メタノール=10/10/1)にて精製し、得られた粗結晶をエタノールから再結晶することにより、標記化合物169mg(70%)を得た。
N−{1−[5−(3−シクロヘキシル−1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−6−メトキシ−2−ピリジニル]−4−ピペリジニル}アセタミド
実施例28で得た化合物80mg(0.18mmol)のジクロロメタン2mL溶液に無水酢酸21μL(0.22mmol)、トリエチルアミン38μL(0.28mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。次に反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をエタノールから再結晶することにより、標記化合物79mg(90%)を得た。
1−シクロヘキシル−5−[6−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−メトキシ−3−ピリジニル]−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例16においてN−メチルピペラジンに代えて、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物588mg(86%)を得た。
1−シクロヘキシル−5−[2−メトキシ−6−(4−オキソ−1−ピペリジニル)−3−ピリジニル]−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例24において、実施例23で得た化合物に代えて実施例30で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物255mg(50%)を得た。
1−シクロヘキシル−5−{2−メトキシ−6−[4−(メチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例26において、実施例24で得た化合物に代えて実施例31で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物68mg(55%)を得た。
1−シクロヘキシル−5−{6−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]−2−メトキシ−3−ピリジニル}−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例26において、実施例24で得た化合物に代えて実施例31で得た化合物を、メチルアミンに代えてジメチルアミンを用いた他は同様に反応を行い、標記化合物102mg(94%)を得た。
3−シクロヘキシル−6−(2−メトキシ−6−スルファニル−3−ピリジニル)−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
実施例15で得た化合物230mg(0.47mmol)のメタノール5mL懸濁液に水硫化ナトリウム100mgを加え、4時間加熱還流した。冷後、反応液に1M塩酸水溶液を加え、析出した固体を濾取した。得られた個体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)にて精製し、標記化合物132mg(76%)を得た。
5−(3−シクロヘキシル−1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1Hピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−6−メトキシ−2−ピリジンスルホニル クロリド
実施例34で得た化合物120mg(0.32mmol)のアセトニトリル3mL懸濁液に硝酸カリウム82mg(0.81mmol)を加え、0℃下塩化スルフリル65μL(0.81mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。次に、反応液に氷水を加え、析出した不溶物を濾取することにより、標記化合物114mg(81%)を得た。
3−シクロヘキシル−6−{2−メトキシ−6−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)スルホニル]−3−ピリジニル}−1−メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
実施例35で得た化合物104mg(0.24mmol)のジクロロメタン2mL溶液にN−メチルホモピペラジン35μL(0.29mmol)、トリエチルアミン83μL(0.59mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。次に反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をアルカリ性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、得た粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、標記化合物68mg(56%)を得た。
1−シクロヘキシル−5−[6−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−2−メトキシ−3−ピリジニル]−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例25において、実施例24で得た化合物に代えて実施例31で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物73mg(60%)を得た。
1−シクロヘキシル−5−{2−メトキシ−6−[(4−メチルフェニル)スルフィニル]−3−ピリジニル}−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例8で得た化合物1.5g(3.25mmol)のジクロロメタン30mL溶液に、0℃でm−クロロ過安息香酸701mg(3.25mmol)を加え、40分攪拌した。次に反応液に飽和重曹水を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去して、2−ブタノンで再結晶することによって、標記化合物1.0g(64%)を得た。
エチル 2−エトキシ−6−[(4−メチルフェニル)スルファニル]ニコチン酸
p−トルエンチオール11.5g(92.4mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド55mL溶液に、0℃でカリウム t−ブトキシド10.8g(96.0mmol)を加え、室温で15分攪拌した。上記溶液を−30℃としたエチル 2,6−ジクロロニコチン酸19.56g(88.9mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド150mL溶液に15分かけて滴下し、同温度で1時間攪拌した。次に反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチル/ヘキサン=2/1混合液で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、淡褐色油状物質のエチル 2−クロロ−6−[(4−メチルフェニル)スルファニル]ニコチン酸中間体を得た。
2−エトキシ−6−[(4−メチルフェニル)スルファニル]ニコチン酸
実施例7においてメチル 2−メトキシ−6−(4−メチルベンジルチオ)ピリジン−3−カルボキシレートに代えて、実施例39で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物20.16g(97%)を得た。
1−シクロヘキシル−5−{2−エトキシ−6−[(4−メチルフェニル)スルファニル]−3−ピリジニル}−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例40で得た化合物3.18g(11mmol)の1,2−ジクロロエタン30mL懸濁液に、塩化チオニル1.60mL(22mmol)を加え、2時間加熱還流した。次に反応液を室温にし、減圧下溶媒を留去することによって、薄黄色固体の酸クロリドを得た。
上記酸クロリドのジクロロメタン30mL溶液に、0℃でトリエチルアミン3.48mL(25mmol)、実施例6で得た化合物2.22g(10mmol)、さらにジクロロメタン50mLを加え、室温で2時間攪拌した。次に反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、中間体であるアミド体を得た。
1−シクロヘキシル−5−{2−エトキシ−6−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−3−ピリジニル}−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例9において実施例8で得た化合物に代えて、実施例41で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物2.97g(93%)を得た。
1−シクロヘキシル−5−[2−エトキシ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−ピリジニル]−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例16において実施例9で得た化合物に代えて、実施例42で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物131mg(98%)を得た。
1−シクロヘキシル−5−[2−エトキシ−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−ピリジニル]−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例16においてN−メチルピペラジンに代えて、N−メチルホモピペラジンを用い、実施例9で得た化合物に代えて、実施例42で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物128mg(93%)を得た。
1−シクロヘキシル−5−[6−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−エトキシ−3−ピリジニル]−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例16においてN−メチルピペラジンに代えて、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカンを用い、実施例9で得た化合物に代えて、実施例42で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物934mg(96%)を得た。
1−シクロヘキシル−5−[2−エトキシ−6−(4−オキソ−1−ピペリジニル)−3−ピリジニル]−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例24において実施例23で得た化合物に代えて、実施例45で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物791mg(97%)を得た。
1−シクロヘキシル−5−{6−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]−2−エトキシ−3−ピリジニル}−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例26においてメチルアミンンに代えて、ジメチルアミンを用い、実施例24で得た化合物に代えて、実施例46で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物122mg(86%)を得た。
1−シクロヘキシル−5−{2−エトキシ−6−[4−(メチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例26において実施例24で得た化合物に代えて、実施例46で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物103mg(83%)を得た。
1−シクロヘキシル−5−[2−エトキシ−6−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−3−ピリジニル]−3−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
実施例25において実施例24で得た化合物に代えて、実施例46で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物92mg(76%)を得た。
また、本発明のピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体はPDE7を選択的に阻害するため、他のPDEに対する影響が少なく、医薬として使用した場合の副作用の低減が期待される。
Claims (9)
- 一般式(IA)で示される請求項1に記載の化合物。
- 一般式(IB)で示される請求項1に記載の化合物。
- R1がシクロヘキシル基またはシクロブチル基である請求項1、2または3に記載の化合物。
- R2がメチル基である請求項1ないし4のいずれかに記載の化合物。
- R4がメトキシ基またはエトキシ基である請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物。
- R3が基:−NR5R6である請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1ないし7のいずれかに記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
- 請求項1ないし7のいずれかに記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分とするPDE7阻害剤。
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