JP2003511453A - ピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン誘導体 - Google Patents
ピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン誘導体Info
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Abstract
Description
ゼ(cGMP PDEs)を阻害する、ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7
−オンの系列に関する。より注目されることに、本発明の化合物は、サイクリッ
クグアノシン3’,5’−一リン酸ホスホジエステラーゼ5型(cGMP PD
E5)の強力かつ選択的な阻害剤であり、それ故多種多様な治療領域において有
用性を有する。
る。特に、本発明の化合物は、雄性の勃起不全(MED)、不能症、雌性の性機
能不全(FSD)、陰核機能不全、雌性の性欲低下性異常症、雌性の性覚醒障害
、雌性の性疼痛障害又は雌性の性オルガスム機能不全(FSOD)、並びに脊髄
損傷又は選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI)誘発性の性機能不全のよ
うな、哺乳動物の性機能不全の治療において有用であるが、明らかに強力かつ選
択的なcGMP PDE5阻害剤が適用される他の医学的病態を治療するのにも
有用であろう。そのような病態には、早期分娩、月経困難、良性前立腺肥大症(
BPH)、膀胱出口閉塞、失禁、安定型、不安定型及び異型(プリンツメタル)
狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患、冠動脈疾患、うっ血性心不全
、動脈硬化症、血管開存性の低下による病態、例えば経皮経管的血管形成術後(
PTCA後)、末梢血管系疾患、卒中、亜硝酸塩誘発性耐性、気管支炎、アレル
ギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、視神経障害、黄斑変性、眼
内圧上昇、網膜又は動脈の閉塞のような眼の疾患及び病態、及び腸運動性の障害
により特徴づけられる疾患、例えば過敏性腸症候群(IBS)が含まれる。
物を用いた治療が有用であり得るさらなる医学的病態には、子癇前症、川崎病、
亜硝酸塩耐性、多発性硬化症、糖尿病性神経障害、自律神経障害及び末梢神経障
害を含む神経障害、及び特に、糖尿病性神経障害とその症状、例えば胃麻痺、末
梢糖尿病性神経障害、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌、
転移、禿頭症、強蠕動収縮性食道、肛門裂傷、痔、低酸素性血管収縮、並びに血
液透析時の血圧の安定化が含まれる。
,5’−一リン酸ホスホジエステラーゼ(cGMP PDEs)を阻害する、ピ
ラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンの系列に関する。
体の製剤的若しくは獣医学的に許容される溶媒和物を提供する [式中: R1は、C1〜C6アルキル又はC3〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル又
はC4〜C6シクロアルケニルである{ここで前記アルキル基は分岐鎖又は直鎖で
あり得て、及びここで、 R1がC1〜C3アルキルである場合の前記アルキル基; R1がC4〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル又はC3〜C6シクロアルキルであ
る場合の前記アルキル、アルケニル又はシクロアルキル基は、所望により; ヒドロキシ; C1〜C4アルコキシ; C3〜C6シクロアルキル; C1〜C3アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロ
アルコキシ、ハロ、CN、NO2、NHR11、NHCOR12、NHSO2R12、S
O2R12、SO2NHR11、COR11又はCO2R11(ここで前記ハロアルキル及
びハロアルコキシ基は1つ又はそれ以上のハロ原子を含有する)から選択される
1つ又はそれ以上の置換基で置換されるフェニル; NR7R8、CONR7R8又はNR7COR11(ここでR7及びR8は、H、C1〜C 4 アルキル、C3〜C4アルケニル、CO2R9又はSO2R9からそれぞれ独立して
選択され、及びここで前記アルキル又はアルケニル基は、所望によりC1〜C4ハ
ロアルキル又はC1〜C4ハロアルコキシにより置換される); Het1; Het2又はHet3; から選択される1つ又はそれ以上の置換基により置換される}; か又は、R1は、Het4又はフェニルであり(ここで前記フェニル基は、C1〜
C4アルキル、C3〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、ハロ、CN、CF3、
OCF3、NO2、NHR11、NHCOR12、NHSO2R12、SO2R12、SO2
NHR11、COR11又はCO2R11から選択される1つ又はそれ以上の置換基に
より所望により置換される); R2は、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル又は(CH2)n(C3〜C6シク
ロアルキル)(ここでnは0、1又は2である)であり; R13は、OR13又はNR5R6であり; R3は、C3〜C5シクロアルキル、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、ベンジル
オキシ、NR5R6、フェニル、Het1、Het2、Het3又はHet4から選択
される1又は2個の置換基で所望により置換されるC1〜C6アルキルであり(こ
こで、前記C1〜C6アルキル及びC1〜C4アルコキシ基は、CF3のようなハロ
アルキル基により所望により終結される場合があり、及びここで前記C3〜C5シ
クロアルキル基は、C1〜C4アルキル、ヒドロキシ又はハロ;C3〜C6シクロア
ルキル;Het1、Het2、Het3又はHet4により所望により置換され得る
); R4は、ピペラジン−1−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の4
位に置換基R10を有し(ここで、前記ピペラジニル基は、1又は2個のC1〜C4 アルキル基で所望により置換され、所望によりその4−N−オキシドの形態であ
る); R5及びR6は、H、及び、C3〜C5シクロアルキル又はC1〜C4アルコキシで所
望により置換されるC1〜C4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は
それらに付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又
はモルホリニル基を形成し; R7及びR8は、H、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、CO2R9又はSO 2 R9からそれぞれ独立して選択され; R9は、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ又はフェニルで所望に
より置換されるC1〜C4アルキルであり(ここで、前記フェニル基は、C1〜C4 ハロアルキル又はC1〜C4ハロアルコキシにより所望により置換されるC1〜C4 アルキル;C1〜C4アルコキシ、ハロ、CN、NO2、NHR11、NHCOR12
、NHSO2R12、SO2R12、SO2NHR11、COR11又はCO2R11から選択
される1つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される); R10は、H;ヒドロキシ、NR5R6、CONR5R6、C1〜C4アルキル又はC1
〜C4アルコキシで所望により置換されるフェニルから選択される1又は2個の
置換基で所望により置換されるC1〜C4アルキル;C3〜C6アルケニル又はHe
t4であり; R11は、H、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、CO(C1〜C4アルキル
)又はC1〜C4ハロアルキルであり; R12は、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、C1〜C4ハロアルキル又はC 1 〜C4ハロアルコキシであり; Het1は、S、N又はOから選択される1つ又はそれ以上のさらなるヘテロ原
子を所望により含有するN−連結した4−、5−又は6員の窒素含有複素環式基
であり; Het2は、N、O又はSから選択される1つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望
により含有する、O、S又はNのヘテロ原子を含有するC−連結した5員の複素
環式基であり; Het3は、O、S又はNから選択される1つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望
により含有する、O又はSのヘテロ原子を含有するC−連結した6員の複素環式
基であるか、又はHet3は、3個のNヘテロ原子を含有するC−連結した6員
の複素環式基であり; Het4は、S、O又はNから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有す
るC−連結した4−、5−又は6員の複素環式基であり;及び ここで、前記複素環式基のHet1、Het2、Het3又はHet4はいずれも飽
和しているか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり得て、及びここで前
記複素環式基はいずれも、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、C1〜C4ア
ルコキシ、ハロ、CF3、CO2R11、COR11、SO2R12、NHR11又はNH
COR12から選択される1つ又はそれ以上の置換基で所望により置換され得る、
及び/又はここで前記複素環式基のいずれもベンゾ縮合している; 但し、(a)R1がC1〜C3アルキルである場合、Het1はモルホリニルでもピ
ペリジニルでもなく、及び(b)R1がフェニルにより置換されたC1〜C3アル
キルである場合、前記フェニル基は、C1〜C4アルコキシ、ハロ、CN、CF3
、OCF3又はC1〜C4アルキルにより置換されない]。
o-isomeric)一般式(IA)及び(IB)により表すことが可能である。従って
、本発明は式(IA)及び(IB)の化合物:
)。 上記の定義において、特に断らなければ、3個又はそれ以上の炭素原子を有す
るアルキル、アルコキシ及びアルケニル基、並びに4個又はそれ以上の炭素原子
を有するアルカノイル基は、直鎖又は分岐鎖であり得る。例えば、C4アルキル
置換基は、ノルマル−ブチル(n−ブチル)、イソ−ブチル(i−ブチル)、二
級−ブチル(sec−ブチル)又は三級−ブチル(t−ブチル)の形態であり得
る。ハロ原子という用語には、Cl、Br、F及びIが含まれる。ハロアルキル
及びハロアルコキシは、好ましくは、それぞれ−CF3及び−OCF3である。芳
香族という用語は、本明細書で定義されるように、完全に不飽和な系を意味する
。
種又はそれ以上の立体異性形態で存在する。式(I)の化合物がアルケニル又は
アルケニレン基を含有する場合、シス(E)及びトランス(Z)異性も起こり得
る。本発明には、式(I)の化合物の個々の立体異性体と、適宜、その個別の互
変異性形態、並びにそれらの混合物が含まれる。ジアステレオマー又はシス及び
トランス異性の分離は、従来技術、例えば式(I)の化合物の立体異性混合物又
はその好適な塩若しくは誘導体の分別結晶化、クロマトグラフィー又はH.P.
L.C.により達成され得る。式(I)の化合物の個々の鏡像異性体も、対応す
る光学的に純粋な中間体からか、又は対応するラセミ化合物の、好適なキラル・
サポートを使用するH.P.L.C.によるような分割、又は、対応するラセミ
化合物の、好適な光学活性の酸若しくは塩基との反応により適宜形成されるジア
ステレオマー塩の分別結晶化により、製造され得る。
には、その混合物と個々の互変異性体がいずれも含まれる。
及び(IB)の化合物の放射標識誘導体である。 塩基の中心を含有する、本発明の諸化合物の製剤的若しくは獣医学的に許容さ
れる塩は、例えば、塩酸、臭酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸
、カルボン酸又は有機スルホン酸と形成される無毒の酸付加塩である。この例に
は、HCl、HBr、HI、硫酸塩又は硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩又はリン
酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カムシラート、メタンスル
ホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン
酸塩及びパモエートの塩が含まれる。本発明の化合物はまた、製剤的若しくは獣
医学的に許容される金属塩、特に塩基との無毒なアルカリ及びアルカリ土類金属
の塩も提供し得る。例には、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム
、マグネシウム、亜鉛及びジエタノールアミンの塩が含まれる。好適な製剤塩に
関する概説については、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977 を参照
のこと。
体である。
キル又はアルケニル基は分岐鎖又は直鎖であり得る)か、又はR1がC3〜C6シ
クロアルキル又はC4〜C6シクロアルケニルである {及びここで、R1がC1〜C3アルキルである場合の前記アルキル基; R1がC4〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル又はC4 〜C6シクロアルケニルである場合の前記アルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル又はシクロアルケニル基は、所望により; ヒドロキシ; C1〜C4アルコキシ; C3〜C4シクロアルキル; C1〜C3アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル又はC1〜C4ハ
ロアルコキシ、ハロ、CN、NO2、NHR11、NHCOR12、NHSO2R12、
SO2R12、SO2NHR11、COR11、CO2R11(ここで前記ハロアルキル及
びハロアルコキシ基は1つ又はそれ以上のハロ原子を含有する)から選択される
1つ又はそれ以上の置換基で置換されるフェニル; NR7R8、CONR7R8又はNR7COR11; N−連結した4員のN含有複素環式基であるHet1基; N、O又はSから選択される1つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望により含有す
る、O、S又はNのヘテロ原子を含有するC−連結した5員の複素環式基である
Het2基; O、S又はNから選択される1つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望により含有す
る、O又はSのヘテロ原子を含有するC−連結した6員の複素環式基であるHe
t3基か、又は、3個のNヘテロ原子を含有するC−連結した6員の複素環式基
であるHet3基; (ここで、R7、R8、R11及びR12は、本明細書ですでに定義された通りである
)から選択される1つ又はそれ以上の置換基により置換される}; か又は、R1が、S、O又はNから選択される1個のヘテロ原子を含有するC−
連結した4−又は5員の複素環式基であるHet4基;S又はOから選択される
1、2又は3個のヘテロ原子を含有するC−連結した6員の複素環式基であるH
et4基;3個の窒素ヘテロ原子を含有するC−連結した6員の複素環式基であ
るHet4基;C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、CO2R11、SO2R12
、COR11、NHR11又はNHCOR12から選択される1つ又はそれ以上の置換
基により所望により置換される、1又は2個の窒素原子を含有し、所望によりS
、O又はNから選択されるさらなるヘテロ原子を含む、C−連結した6員の複素
環式基であるHet4基である; {ここで、前記複素環式基のHet1、Het2、Het3又はHet4はいずれも
適宜飽和しているか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり、及びここで
前記複素環式基はいずれも、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、C1〜C4 アルコキシ、ハロ、CO2R11、SO2R12、COR11又はNHR11から選択され
る1つ又はそれ以上の置換基で所望により置換され得る(ここでR11は、上記に
定義される通りである)、及び/又はここで前記複素環式基のいずれもベンゾ縮
合している}; 又は、R1が、CF3、OCF3、SO2R12又はCO2R11から選択される1つ又
はそれ以上の置換基により所望により置換されるフェニルであり{ここでR12は
、フェニル、C1〜C4ハロアルキル又はC1〜C4ハロアルコキシ(ここで前記ハ
ロアルキル及びハロアルコキシ基は1つ又はそれ以上のハロ原子を含有する)に
より所望により置換されるC1〜C4アルキルである}; R2が、C1〜C6アルキルであり; R13が、OR3であり; R3が、C3〜C5シクロアルキル、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、ベンジル
オキシ、NR5R6、フェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル又はピリジニル
から選択される1又は2個の置換基で所望により置換されるC1〜C6アルキルで
ある(ここで、前記C1〜C6アルキル及びC1〜C4アルコキシ基は、CF3のよ
うなハロアルキル基により所望により終結される場合がある);か又はR3が、
C3〜C6シクロアルキル、1−(C1〜C4アルキル)ピペリジニル、テトラヒド
ロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり; R4が、ピペラジン−1−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の4
位に置換基R10を有し(ここで、前記ピペラジニル基は、1又は2個のC1〜C4 アルキル基で所望により置換され、所望によりその4−N−オキシドの形態であ
る); R5及びR6が、H、及び、C3〜C5シクロアルキル又はC1〜C4アルコキシで所
望により置換されるC1〜C4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は
それらに付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又
はモルホリニル基を形成し; R10が、H;ヒドロキシ、NR5R6、CONR5R6、C1〜C4アルキル又はC1
〜C4アルコキシで所望により置換されるフェニルから選択される1又は2個の
置換基で所望により置換されるC1〜C4アルキル;C3〜C6アルケニル;Het 4 である; (但し、R1がフェニルにより置換されたC1〜C3アルキルである場合、前記フ
ェニル基は、C1〜C4アルコキシ;CN;ハロ;CF3;OCF3;又はC1〜C4 アルキルにより置換されない)。
あり得る)か、又はR1がC3〜C6シクロアルキルである {及びここで、R1がC1〜C3アルキルである場合の前記アルキル基; 及びここでR1がC4〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルである場合の前
記アルキル又はシクロアルキル基は、所望により; ヒドロキシ; C1〜C2アルコキシ; C3〜C5シクロアルキル; NR7R8、NR7COR11又はCOR11(ここで、R7及びR8は、それぞれ独立
して、H、C1〜C4アルキル又はCO2R9から選択され、ここでR9及びR11は
、本明細書ですでに定義された通りである); N−連結した4員のN含有複素環式基であるHet1基; O、S又はNから選択される1つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望により含有す
る、O又はSのヘテロ原子を含有するC−連結した6員の複素環式基であるHe
t3基か、又は、3個のNヘテロ原子を含有するC−連結した6員の複素環式基
であるHet3基; から選択される1つ又はそれ以上の置換基により置換される}; か又は、R1が、S、O又はNから選択される1個のヘテロ原子を含有するC−
連結した4員の複素環式基であるHet4基であるか、又はR1が、S又はOから
選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有するC−連結した6員の複素環式
基であるHet4基である; {ここで、前記複素環式基のHet1、Het2、Het3又はHet4はいずれも
飽和しているか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり、C1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシ、−CO2R11、−SO2R12、−COR11又はNHR11 から選択される1つ又はそれ以上の置換基で所望により置換される(ここでR11 及びR12は、上記に定義される通りである)、及び/又はここで前記複素環式基
のいずれもベンゾ縮合している}; か又は、R1が、CF3、−OCF3、−SO2R12、−COR11、−CO2R11か
ら選択される1つ又はそれ以上の置換基により置換されるフェニルであり(ここ
でR11及びR12は、上記に定義される通りである); R2が、C1〜C6アルキルであり; R13が、OR3であり; R3が、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ベ
ンジルオキシ、フェニル、ベンジル、フラン−3−イル、テトラヒドロフラン−
2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、ピリジン−2−イル、
ピリジン−3−イル又はNR5R6から選択される1又は2個の置換基で所望によ
り置換される、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s
ec−ブチル、i−ブチル又はt−ブチルのアルキルであり(ここで、R5及び
R6は、それぞれ独立して、H及びC1〜C2アルキルから選択される); R4が、ピペラジン−1−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の4
位に置換基R10を有し(ここで、前記ピペラジニル基は、1又は2個のC1〜C4 アルキル基で所望により置換され、所望によりその4−N−オキシドの形態であ
る);及び R10が、H;ヒドロキシ、NR5R6、CONR5R6(ここで、R5及びR6は、そ
れぞれ独立して、H、C1〜C4アルキル及びC3アルケニルから選択される)か
ら選択される1又は2個の置換基で所望により置換されるC1〜C3アルキルであ
る。
ジン−3−イル]−2−[2−メトキシエチル]−3−n−プロピル−2,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒド
ロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−2−[2−メトキシエチル]−3−n−プロピル−2,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−(sec−ブチル)−5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−
1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒドロ−
7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−(イソ−ブチル)−5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1
−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒドロ−7
H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−(シクロプロピルメチル)−5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラ
ジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒ
ドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−(シクロブチルメチル)−5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジ
ン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒド
ロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒド
ロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシ−1−メチルエチル]−2
,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−(メチルアミノ)エチル]−2,6
−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−(2−ジメチルアミノエチル)−5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピ
ペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−2
,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−n−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)
ピリジン−3−イル]−2−ジメチルアミノエチル−3−エチル−2,6−ジヒ
ドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)−2
,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−{2−[アセチル(メチル)アミノ]エチル}−5−[5−(4−エチルピ
ペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシピリジン−3−イル]−
3−エチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7
−オン、 2−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)−5−[2−n−ブトキシ−5−(
4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチ
ル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−イソ−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル
)ピリジン−3−イル]−2−(2−メトキシエチル)−3−n−プロピル−2
,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−n−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)
ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(2−メトキシエチル)−2,6−ジ
ヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−
(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(2−メトキシエチル)
−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−n−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)
ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−メチルアゼチジン−3−イル)
−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−n−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)
ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)
−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−ベンジルオキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル
)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−エチルアゼチジン−3−イル
)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−イソ−ブトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル
)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(2−メトキシエタノール)−2,
6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−
n−プロポキシピリジン−3−イル]−2−(2−メトキシエチル)−2,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−n−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)
ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(2−メトキシエタノール)−2,6
−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−
イソ−プロポキシピリジン−3−イル]−2−(2−メトキシエチル)−2,6
−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[(S)−2−sec−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イル
スルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(2−メトキシエタノー
ル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
、 5−[(R)−2−sec−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イル
スルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(2−メトキシエタノー
ル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
、 3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−
{(ピリジン−2−イル)メチル}ピリジン−3−イル]−2−(2−メトキシ
エチル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−
オン、 2−sec−ブチル−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イ
ルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2,6
−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−シクロブチルメチル−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1
−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2
,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−
(S)−(2−メトキシ−1−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(
2−メトキシエチル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリ
ミジン−7−オン、 3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−
(R)−(2−メトキシ−1−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(
2−メトキシエチル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリ
ミジン−7−オン、 5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(S)−(2
−メトキシ−1−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(2−メトキシ
エチル)−3−n−プロピル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d
]ピリミジン−7−オン、 5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(R)−(2
−メトキシ−1−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(2−メトキシ
エチル)−3−n−プロピル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d
]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−2−(2−ヒドロキシエチル)−2,6−ジヒ
ドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−(2−ジメチルアミノエチル)−5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピ
ペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−イソ−ブチル−3−エチル−5−[2−(2−メトキシエトキシ)−5−(
4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−2,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−イソ−ブチル−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イル
スルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−シクロブチルメチル−3−エチル−5−[2−(2−メトキシエトキシ)−
5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−2
,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−n−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)
ピリジン−3−イル]−2−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−
3−エチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7
−オン、 5−[2−n−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)
ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−{2−[メチル(メチルスルホニル)
アミノ]エチル}−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジ
ン−7−オン、 2−シクロブチルプロピルメチル−3−エチル−5−[2−(2−メトキシエト
キシ)−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イ
ル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
、 2−n−ブチル−3−エチル−5−[2−(2−メトキシエトキシ)−5−(4
−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−2,6−ジ
ヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−n−ブトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)
ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(2−メトキシエチル)−2,6−ジ
ヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン
−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]
−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−2−(3−メトキシプロピル)−2,6−ジヒ
ドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−2−(S)−(2−メトキシプロピル)−2,
6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−2−(R)−(2−メトキシプロピル)−2,
6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−(S)−sec−ブチル−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン
−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]
−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−1−(2−メトキシエチル)−1,6−ジヒド
ロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−(R)−sec−ブチル−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン
−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]
−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−シクロブチル−5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イ
ルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒドロ−7H−
ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−シクロペンチル−5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−
イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒドロ−7H
−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−シクロペンチルメチル−5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン
−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒドロ
−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−シクロヘキシル−5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−
イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒドロ−7H
−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−2−(2−エトキシエチル)−3−エチル−2,6−ジヒド
ロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−2−[(1S)−1−メチル−2−メトキシエ
チル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オ
ン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−2−[(1R)−1−メチル−2−メトキシエ
チル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オ
ン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−2−(3−メトキシ−n−プロピル)−2,6
−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−シクロブチル−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イル
スルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−n−ブトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)
ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(2−メトキシエチル)−2,6−ジ
ヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジノン、 3−エチル−5−[2−(2−メトキシエトキシ)−5−(4−メチルピペラジ
ン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−2−[(1S)−1−メチル
プロピル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジノン、 3−エチル−5−[2−(2−メトキシエトキシ)−5−(4−メチルピペラジ
ン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−2−[(1R)−1−メチル
プロピル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジノン、 2−n−ブチル−3−エチル−5−[2−(2−メトキシエトキシ)−5−(4
−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−2,6−ジ
ヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジノン、 2−シクロプロピルメチル−3−エチル−5−[2−(2−メトキシエトキシ)
−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−
2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジノン、 2−シクロブチルメチル−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1
−イルスルホニル)−2−(テトラヒドロ−2−フラニルメトキシ)ピリジン−
3−イル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジノン、 3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−
(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(2−メトキシエトキシ
)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジノン、 5−[2−エトキシ−5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イルスルホニル
)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(2−メトキシエチル)−2,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジノン、及び 5−[2−エトキシ−5−(4−n−プロピルピペラジン−1−イルスルホニル
)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(2−メトキシエチル)−2,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジノンが含まれる。
2又は3である);か又は R1が、1つ又はそれ以上のC1〜C4アルコキシ置換基により置換されるメチル
、エチル、イソプロピル又はn−プロピルである(ここで前記アルコキシ置換基
は、当該ピラゾール環に直接連結したC原子以外の、当該エチル、イソプロピル
又はn−プロピル基の内部にある任意のC原子へ直接付き得る);か又は R1が、C1〜C4アルコキシ又はC3〜C4シクロアルキルから選択される1つ又
はそれ以上の置換基により所望により置換されるi−、n−、sec−又はt−
ブチルから選択されるC4アルキル基であり; R2が、C1〜C4アルキルであり; R13が、OR3であり(ここで、R3は、1又は2個のC1〜C4アルコキシ置換基
で所望により置換されるC1〜C4アルキルであり、ここで前記C1〜C4アルキル
及びC1〜C4アルコキシ基は、CF3のようなハロアルキル基により所望により
終結される場合がある); R4が、単一の置換基を有するピペラジン−1−イルスルホニル基であって、そ
のピペラジニル基の4位に単一の置換基R10を有し、所望によりその4−N−オ
キシドの形態であり; 及びR10が、メチル、エチル、n−プロピル又はi−プロピルである。
である);か又は R1が、−(CH2)n(C3−C6)シクロアルキルである(ここでnは0である
);か又は R1が、シクロペンチルメチルである;か又は R1が、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ又はi−プロポキシにより置換さ
れるメチル、エチル、i−プロピル又はn−プロピルである(ここで前記アルコ
キシ置換基は、当該ピラゾール環に直接連結したC原子以外の、当該エチル、イ
ソプロピル又はn−プロピル基の内部にある任意のC原子へ直接付き得る);か
又は R1が、i−、n−、sec−又はt−ブチルであり; R2が、C2〜C4アルキルであり; R13が、OR3であり(ここでR3アルキル基は、1又は2個のメトキシ、エトキ
シ、n−プロポキシ又はi−プロポキシ置換基で所望により置換されるメチル、
エチル、n−プロピル、i−プロピル、i−ブチル、n−ブチル、sec−ブチ
ル又はt−ブチルである);及びR4が、4−メチル、4−エチル、4−n−プ
ロピル又は4−i−プロピルピペラジン−1−イルスルホニル基である。
である);か又は R1が、−(CH2)n(C3−C5)シクロアルキルである(ここでnは0である
);か又は R1が、シクロペンチルメチルである;か又は R1が、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ又はi−プロポキシにより置換さ
れるメチル、エチル、i−プロピル又はn−プロピルである(ここで前記アルコ
キシ置換基は、当該ピラゾール環に直接連結したC原子以外の、当該エチル、イ
ソプロピル又はn−プロピル基の内部にある任意のC原子へ直接付き得る);か
又は R1が、i−、n−、sec−又はt−ブチルであり; R2が、C2〜C4アルキルであり;R13が、OR3であり(ここでR3アルキル基
は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、i−ブチル、n−ブチル、
sec−ブチル又はt−ブチルであり;及びR4が、4−メチル若しくは4−エ
チルピペラジン−1−イルスルホニル基である、式(IB)の化合物が提供され
る。
メチル−6,7−ジヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−2H−
ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−ピリジルスルホニル}−
4−エチルピペラジンとのその塩及び多形体が含まれる。1−{6−エトキシ−
5−[3−メチル−6,7−ジヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキ
ソ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−ピリジルスル
ホニル}−4−エチルピペラジンの好ましい塩は、硫酸塩、より好ましくは、そ
れぞれp−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、カンフルスルホン酸
塩及びエタンスルホン酸塩、及び特にはベンゼンスルホン酸塩である。
体の製剤的若しくは獣医学的に許容される溶媒和物が提供される [式中: R1は、C1〜C6アルキル又はC3〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル又
はC4〜C6シクロアルケニルである{ここで前記アルキル基は分岐鎖又は直鎖で
あり得て、及びここで、 R1がC1〜C3アルキルである場合の前記アルキル基;及びここでR1がC4〜C6 アルキル、C3〜C6アルケニル又はC3〜C6シクロアルキルである場合の前記ア
ルキル、アルケニル又はシクロアルキル基は、所望により、ヒドロキシ; C1〜C4アルコキシ;C3〜C6シクロアルキル;C1〜C3アルキル、C1〜C4ア
ルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ(ここで前記ハロア
ルキル及びハロアルコキシ基は1つ又はそれ以上のハロ原子を含有する)、ハロ
、CN、NO2、NHR11、NHSO2R12、SO2R12、SO2NHR11、COR 11 、CO2R11(ここでR11は、H、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、
C1〜C4アルカノイル、C1〜C4ハロアルキル又はC1〜C4ハロアルコキシであ
り、ここでR12は、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルカノ
イル、C1〜C4ハロアルキル又はC1〜C4ハロアルコキシであり)から選択され
る1つ又はそれ以上の置換基で置換されるフェニル;NR7R8、CONR7R8又
はNR7COR11(ここでR7及びR8は、H、C1〜C4アルキル、C2〜C4アル
ケニル、C1〜C4アルコキシ、CO2R9、SO2R9からそれぞれ独立して選択さ
れ、ここで前記アルキル、アルケニル又はアルコキシ基は、所望によりC1〜C4 ハロアルキル又はC1〜C4ハロアルコキシにより置換され、及びここでR9は、
フェニルで所望により置換されるC1〜C4アルキルであり、ここで前記フェニル
基は、C1〜C4ハロアルキル又はC1〜C4ハロアルコキシにより所望により置換
されるC1〜C4アルキル;C1〜C4アルコキシ、ハロ、CN、NO2、NHR11
、NHSO2R12、SO2R12、SO2NHR11、COR11又はCO2R11から選択
される1つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される);Het1;H
et2又はHet3から選択される1つ又はそれ以上の置換基により置換される}
;か又は、R1は、Het4又はフェニルであり(ここで前記フェニル基は、C1
〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、ハロ、CN、CF3 、OCF3、NO2、NHR11、NHSO2R12、SO2R12、SO2NHR11、C
OR11、CO2R11から選択される1つ又はそれ以上の置換基により所望により
置換される); R2は、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル又は(CH2)n(C3〜C6シク
ロアルキル)(ここでnは0、1又は2である)であり; R13は、OR13又はNR5R6であり; R3は、C3〜C5シクロアルキル、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、ベンジル
オキシ、NR5R6、フェニル、Het1、Het2、Het3又はHet4から選択
される1又は2個の置換基で所望により置換されるC1〜C6アルキルであり(こ
こで、前記C1〜C6アルキル及びC1〜C4アルコキシ基は、CF3のようなハロ
アルキル基;C3〜C6シクロアルキル;Het1、Het2、Het3又はHet4 により所望により終結される場合がある); R4は、ピペラジン−1−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の4
位に置換基R10を有し(ここで、前記ピペラジニル基は、1又は2個のC1〜C4 アルキル基で所望により置換され、所望によりその4−N−オキシドの形態であ
る); R5及びR6は、H、及び、C3〜C5シクロアルキル又はC1〜C4アルコキシで所
望により置換されるC1〜C4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は
それらに付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又
はモルホリニル基を形成し; R10は、H;ヒドロキシ、NR5R6、CONR5R6、C1〜C4アルキル又はC1
〜C4アルコキシで所望により置換されるフェニルから選択される1又は2個の
置換基で所望により置換されるC1〜C4アルキル;C2〜C6アルケニル又はHe
t4であり; Het1は、S、N又はOから選択される1つ又はそれ以上のさらなるヘテロ原
子を所望により含有するN−連結した4−、5−又は6員の窒素含有複素環式基
であり; Het2は、O又はSから選択される1つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望によ
り含有する、O、S又はNのヘテロ原子を含有するC−連結した5員の複素環式
基であり; Het3は、O、S又はNから選択される1つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望
により含有する、O又はSのヘテロ原子を含有するC−連結した6員の複素環式
基であるか、又はHet3は、3個のNヘテロ原子を含有するC−連結した6員
の複素環式基であり; Het4は、S、O又はNから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有す
るC−連結した4−、5−又は6員の複素環式基であり;及び ここで、前記複素環式基のHet1、Het2、Het3又はHet4はいずれも飽
和しているか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり得て、及びここで前
記複素環式基はいずれも、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4ア
ルコキシ、ハロ、CO2R11、COR11、SO2R12又はNHR11から選択される
1つ又はそれ以上の置換基で所望により置換され得る、及び/又はここで前記複
素環式基のいずれもベンゾ縮合している; 但し、(a)R1がC1〜C3アルキルである場合、Het1はモルホリニルでもピ
ペリジニルでもなく、及び(b)R1がフェニルにより置換されたC1〜C3アル
キルである場合、前記フェニル基は、C1〜C4アルコキシ、ハロ、CN、CF3
、OCF3又はC1〜C4アルキルにより置換されない]。
及び(IB)の化合物、それらの製剤的若しくは獣医学的に許容される塩、並び
にいずれかの実体の製剤的若しくは獣医学的に許容される溶媒和物の製造法を提
供する。当業者には、記載される方法のいくつかの範囲内で、利用される合成工
程の順序を変え得ること、特定の基質に存在する他の官能基の性質、主要な中間
体の利用可能性、及び(もしあれば)採用し得る保護基の戦略のような諸要因に
とりわけ依存することを理解されよう。明らかに、そのような要因はまた、前記
合成工程に使用される試薬の選択にも影響を及ぼすものである。保護基戦略を例
示するのは、アゼチジン類似体(実施例18、19及び20)への合成ルートで
あり、その前駆体(それぞれ、製法63、66及び61)は窒素保護基としてt
−ブトキシカルボニル(Boc)を含有する。
能基の相互変換及び変換が式(I)、(IA)又は(IB)の他の化合物を提供
することも理解されるだろう。この例には、5−(ピリジン−3−イル)置換基
の2位でのアルコキシド交換(実施例3から実施例27、実施例8から実施例2
8及び29、実施例21から実施例32及び33、実施例4から実施例41、実
施例9から実施例43、及び実施例66から実施例75への変換を参照のこと)
、5−(ピリジン−3−イル)置換基の2位でのアミン交換(実施例7から実施
例78への交換を参照のこと)、還元的アルキル化(実施例18から実施例21
へ)、アセトアミド形成(実施例18及び20から、それぞれ実施例22及び2
4へ)又はスルホンアミド形成(実施例68及び67から、それぞれ実施例25
及び62へ)のような窒素含有置換基での反応、及びニトロ官能基の還元による
アミノ基の提供(実施例63から実施例64へ)が含まれる。本明細書で記載さ
れ、実施例及び製法の部において説明されるような脱保護化及び転換は、「ワン
ポット(one-pot)」法において実効され得る(例えば、製法65の化合物の実
施例26の化合物への変換を参照のこと)。
例示する。 1.式(I):
、ここでR1、R2、R4及びR13は、すでに本明細書で定義された通りである)
は、一般式(IX):
又はXであり、ここでR13、R3、R5及びR6は上記に定義される通りであり、
Xは脱離基であり、ここで一般式(IX)は、それぞれ式(IXA)、(IXB
)又は(IXC):
定義された通りであり、ここでXは脱離基であり、式−NR5R6のアミノ基又は
アルコキシ基により置換可能であり、ここで一般式(IXA)及び(IXB)の
中間化合物は、一般式(I)を有する諸化合物についてすでに説明されたような
その領域異性の一般式により表し得る。ここでの使用に適した脱離基、Xには、
ハロゲン、アルコキシ、アミノ、トシレート基が含まれ、さらなる基については
以下で解説する。
合物についてすでに本明細書で定義された通りであり)の環化により製造され得
る。好ましくは、この環化は塩基媒介性であり、立体障害されたアルコール又は
アミンのアルカリ金属塩を使用する。例えば、必要とされる環化は、約1〜5倍
、好ましくは1.2〜3.5倍過剰なカリウムt−ブトキシド、カリウムビス(
トリメチルシリル)アミド又は炭酸セシウムを使用して、所望により分子篩いの
存在下で、例えば不活性溶媒(例、DMF又はNHR5R6、又はそれらの混合物
)のような好適な溶媒において、反応混合物の還流温度で、所望により約1モル
当量の酢酸エチル又はエチルピバラートの存在下で実効され得るか、又はこの反
応は、所望により、密封容器において、約100〜130℃で、所望により約1
モル当量の酢酸エチル又はエチルピバラートの存在下で実行され得る。
はスキーム1に図示されるが、ここで前記中間化合物(IXB)は、一般式:
について本明細書ですでに定義された通りであり、ここでXは、OR3及び水酸
化物捕捉剤の存在下での反応により、上記に定義されるような脱離基である。(
IXB)から(I)への変換は、段階法か又はワンポット法のいずれかにおいて
達成され得る。数多くの段階交換が実施可能であり、そのなかには他の亜集合が
ある。これらには: i)環化(IXBからXXXへ)に次ぐ置換(XXXからIへ); ii)環化(IXCaからXXXへ)に次ぐ置換(XXXからIへ); iii)置換(IXBからIXCへ)に次ぐ環化(IXCからIへ);及び iv)置換(IXCaからIXCへ)に次ぐ環化(IXCからIへ)が含まれ、
ここで化合物(XXX)及び(IXCa)は、一般式:
り、OR3aは、一般式(I)の最終化合物上にある所望のOR3基とは異なり、
それにより置換可能であり、ここでR3aは、C3〜C5シクロアルキル、ヒドロキ
シ、C1〜C4アルコキシ、ベンジルオキシ、NR5R6、フェニル、Het1、H
et2、Het3又はHet4から選択される1又は2個の置換基で所望により置
換されるC1〜C6アルキル(ここで、前記C1〜C6アルキル及びC1〜C4アルコ
キシ基は、CF3のようなハロアルキル基により所望により終結される場合があ
り、及びここで前記C3〜C5シクロアルキル基は、所望によりC1〜C4アルキル
、ヒドロキシ又はハロにより置換され得る);C3〜C6シクロアルキル;Het 1 、Het2、Het3又はHet4から選択される。好ましくは、R3aは、C1〜
C6アルキルである。
((iii)又は(iv))を約80℃〜約90℃の範囲で実行し、一般式(I
XC)の化合物を提供することが好ましい。一般式(I)の化合物への後続の環
化は、一般に約115℃より高い温度で実行される。
ら(XXX)((ii))では、R3aOHにおいて、−OR3aとともに約110
℃より高い温度で反応が実施されることが好ましい。一般式(I)の化合物への
後続の置換は、約80℃〜約90℃の範囲でR3OHの−OR3とともに実行され
る。
化合物から直接一般式(I)の化合物を得ることが好ましい場合がある。なぜな
ら、この反応の環化と置換の要素がいずれも「ワンポット」反応で実行され得る
からである。そのような「ワンポット」方法は、R3OHの沸点がR3aOHのそ
れよりも高く、R3aOHの周囲沸点が約115℃未満である(即ち、周囲圧で環
化を起こすには低すぎる)場合、段階環化及び置換法(即ち、上記の(ii))
より低い気圧(より近い周囲気圧)で実施し得る。それでも、そのような方法を
HOR3の沸点より高い温度、すなわちより高い気圧で操作することが必要であ
る場合もあることを銘記されたい。
、一般式(I)の化合物は、補助塩基、水酸化物捕捉剤、及び適切な溶媒R3O
H若しくは不活性溶媒、又はそれらの組み合わせの存在下で反応することによる
直接環化により得ることが可能である。
化合物の一般式(I)の化合物への反応の温度は、好ましくは少なくとも約80
℃、より好ましくは約80〜約130℃、なおより好ましくは約100〜130
℃、及び最も好ましくは約115〜約125℃である。これらの温度はまた、化
合物(XXX)〜(I)への変換についても適用されるが、この場合の温度はま
た、環化が起こり得ないので、より低い(例えば、約60℃)可能性がある。
である);か又は R1は、−(CH2)n(C3−C6)シクロアルキルである(ここでnは0である
);か又は R1は、シクロペンチルメチルである;か又は R1は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ又はi−プロポキシにより置換さ
れるメチル、エチル、i−プロピル又はn−プロピルである(ここで前記アルコ
キシ置換基は、当該ピラゾール環に直接連結したC原子以外の、当該エチル、イ
ソプロピル又はn−プロピル基の内部にある任意のC原子へ直接付き得る);か
又は R1は、i−、n−、sec−又はt−ブチルであり; R2は、C2〜C4アルキルであり;R13は、OR3であり(ここでR3アルキル基
は、1又は2個のメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ又はi−プロポキシ置換
基で所望により置換されるメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、i−
ブチル、n−ブチル、sec−ブチル又はt−ブチルである);及びR4は、4
−メチル、4−エチル、4−n−プロピル又は4−i−プロピルピペラジン−1
−イルスルホニル基である]は、一般式(IXB)の化合物(ここで、XはOR 3 であり、即ち、上記及び以後に解説されるような一般式(IXC)の化合物)
から製造される。
である);か又は R1は、−(CH2)n(C3−C6)シクロアルキルである(ここでnは0である
);か又は R1は、シクロペンチルメチルである;か又は R1は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ又はi−プロポキシにより置換さ
れるメチル、エチル、i−プロピル又はn−プロピルである(ここで前記アルコ
キシ置換基は、当該ピラゾール環に直接連結したC原子以外の、当該エチル、イ
ソプロピル又はn−プロピル基の内部にある任意のC原子へ直接付き得る);か
又は R1は、i−、n−、sec−又はt−ブチルであり; R2は、C2〜C4アルキルであり;R13は、OR3であり(ここでR3アルキル基
は、1又は2個のメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ又はi−プロポキシ置換
基で所望により置換されるメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、i−
ブチル、n−ブチル、sec−ブチル又はt−ブチルである);及びR4は、4
−メチル、4−エチル、4−n−プロピル又は4−i−プロピルピペラジン−1
−イルスルホニル基である]の製造のさらなる方法が提供され、前記方法は、一
般式(IXC)の化合物:
応させることを含んでなり、ここで前記反応は、-OR3及び水酸化物捕捉剤の存
在下で実行されるか、又は他のやり方では、水酸化物捕捉剤及び補助塩基の存在
下で反応させることを含む。
体は、本発明のさらなる側面を形成する。
応より高収率の最終生成物(式(I)、(IA)又は(IB)の化合物)を得る
ことができることである。
物捕捉剤は、式:
又は非求核性アルコールの残基であるか、又はTOHは、反応の間に共沸除去さ
れ得るアルコールであり;及びC(O)Vは、カルボン酸の残基である。例えば
、OR3が化合物(IXC)のOEtである場合、水酸化物捕捉剤(TOC(O
)V)は、例えば、酢酸エチルかエチルピバラートであり得る。好ましくは、V
は、C1〜C4アルキル基である。
ルオキシからなる群から選択され、好ましくはフェニルスルホニルオキシ、より
好ましくは、C1〜C4アルキル基によるようにパラ置換されたアリール(フェニ
ル)、例えば、p−トルエンスルホニルオキシ;C1〜C4アルキルスルホニルオ
キシ、例えばメタンスルホニルオキシ;好ましくはパラ置換されたニトロ又はハ
ロ置換ベンゼンスルホニルオキシ、例えば、p−ブロモベンゼンスルホニルオキ
シ又はp−ニトロベンゼンスルホニルオキシ;C1〜C4ペルフルオロアリールオ
キシスルホニルオキシ、例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ;ベンゾイ
ルオキシのような所望により置換されるアロイルオキシ;トリフルオロアセチル
オキシのようなC1〜C4ペルフルオロアルカノイルオキシ;アセチルオキシのよ
うなC1〜C4アルカノイルオキシ;ジアゾニウム;四級アンモニウムC1〜C4ア
ルキルスルホニルオキシ;ハロスルホニルオキシ、例えばフルオロスルホニルオ
キシ、及び他のフッ素化脱離基;及びジアリールスルホニルアミノ、例えばジト
シル(NTs2)である。
エトキシ又はメトキシのようなC1〜C4アルコキシ基である。 -OR3は、(求核置換により脱離基を置換する)求核体としても(環化を生じ
させる)塩基としても作用し得る。
から溶液状態で生成され得る。より特定すると、-OR3の(ナトリウム又はカリ
ウムのような)アルカリ又はアルカリ土類金属の塩は溶液において-OR3を生じ
る。もう1つの態様では、-OR3は、R3OHに補助塩基(即ち、-OR3以外の
塩基)を加えることでその場で(in situ)形成される。しかしながら、別の系
では、ZOR3は、補助塩基とともに反応系で使用され得る。
両者の混合物)であり得る。不活性溶媒とは、この反応条件の下では求核体を形
成しないか、又は求核体が形成されるとしても、それが十分に妨害されているか
又は反応性がないので実質的には置換反応において競合しない溶媒を意味する。
R3OHが-OR3の供給源として使用される場合、分離溶媒は必ずしも必要とさ
れないが、(補助の)不活性溶媒(即ち、R3OH以外の溶媒)が反応における
助溶媒として使用される場合もある。
ノール、C3〜C12シクロアルカノール、三級C4〜C12シクロアルカノール、二
級若しくは三級(C3〜C7シクロアルキル)C2〜C6アルカノール、C3〜C9ア
ルカノン、1,2−ジメトキシエタン、1,2−ジエトキシエタン、ジグリム、
テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、トルエン、キシレン、クロロベンゼ
ン、1,2−ジクロロベンゼン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スル
ホラン、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジン−2−オン、ピリジン、
及びそれらの混合物である。
ノール、C3〜C9アルカノン、1,2−ジメトキシエタン、1,2−ジエトキシ
エタン、ジグリム、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、トルエン、キシ
レン、クロロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼン、アセトニトリル、ジメチル
スルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジン−2
−オン、ピリジン、及びそれらの混合物である。
下のようにその場で形成されることを意味する。 広範囲の補助塩基が本発明の方法において使用され得る。典型的には、この塩
基は、好適にも立体的に妨害されることによるように、Xの求核置換において実
質的には-OR3と競合しない。
金属炭酸塩及び金属重炭酸塩からなる群から選択される。 立体障害された塩基は、有利にも、立体障害されたアルコール又はアミンの金
属塩である。
カノール、C3〜C12シクロアルカノール、及び二級若しくは三級(C3〜C8シ
クロアルキル)C1〜C6アルカノール、N−(二級若しくは三級C3〜C6アルキ
ル)−N−(一級、二級又は三級C3〜C6アルキル)アミン、N−(C3〜C8シ
クロアルキル)−N−(一級、二級又は三級C3〜C6アルキル)アミン、ジ(C 3 〜C8シクロアルキル)アミン又はヘキサメチルジシラザンのような立体障害さ
れたアルコール又はアミンの金属塩;1,5−ジアザビシクロ[4,3,0]ノ
ン−5−エン及び1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−エン;
金属ヒドリド、酸化物、炭酸塩、及び重炭酸塩からなる群から選択される。
ル、C3〜C12シクロアルカノール、及び三級(C3〜C8シクロアルキル)C1〜
C6アルカノール、N−(二級若しくは三級C3〜C6アルキル)−N−(一級、
二級又は三級C3〜C6アルキル)アミン、N−(C3〜C8シクロアルキル)−N
−(一級、二級又は三級C3〜C6アルキル)アミン、ジ(C3〜C8シクロアルキ
ル)アミン又はヘキサメチルジシラザンのような立体障害されたアルコール又は
アミンの金属塩;1,5−ジアザビシクロ[4,3,0]ノン−5−エン及び1
,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−エン;金属ヒドリド、酸化
物、炭酸塩、及び重炭酸塩からなる群から選択される。
ち、金属ヒドリド、酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩以外のもの全部)から選択され
る。
のアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩(例、Na/K)のような、三級C4〜
C6アルコールの金属塩であるか、又はこの塩基はKHMDSである。
ムt−ブトキシド)である。 ZOR3の塩と補助塩基の金属は、アルカリ金属(リチウム、ナトリウム、カ
リウム、ルビジウム、セシウム)又はアルカリ土類金属(ベリリウム、マグネシ
ウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム)から独立して選択され得る。好
ましくは、この金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム又はマグネシウムであ
る。より好ましくは、金属は、ナトリウム又はカリウムである。
る場合、少なくとも約1モル当量の補助塩基及び-OR3が使用されることがさら
に好ましい。-OR3が塩基としても機能する(即ち、補助塩基が存在しない)な
らば、好ましくは、少なくとも約2モル当量の-OR3が存在する。好適には、少
なくとも約1当量(好ましくは、少なくとも約2当量)の捕捉剤が存在する。X
=OR3である、即ち、(IXB)ではなく(IXC)から出発する場合、理論
的には少なくとも1当量の塩基が必要とされ、ここで前記塩基は、−OR3又は
補助塩基である。
(IA)及び(IB)の形成のような反応)の温度は、好ましくは少なくとも約
80℃、より好ましくは約80〜約130℃、なおより好ましくは約100〜1
30℃、及び最も好ましくは約115〜約125℃である。
合物への変換を実効化するために達成され得る反応温度は、溶媒、-OR3及びX
の性質に依存する。Xが-OR3aである(ここで、OR3aはOR3と同じではない
)、即ち、式(IXCa)の化合物であり、R3OHが溶媒である場合、好ましく
は、(C1〜C6アルコールのような)XHが、XH及びR3OHの共沸温度でこ
の反応を実行することによって、R3OHと共沸的に除去される(当然ながら、
反応容器は共沸混合物を蒸留するように形成されていなければならない)。この
ようにして、最終生成物の収率及び品質がさらに改善され得る。例えば、(Xが
アルコキシ、好ましくはエタノールである場合)(IXB)、(IXC)又は(
XXX)の化合物の(I)への変換は、好ましくは、アルコール(即ち、XH(
好ましくはエタノール))のR3OHとの共沸温度で実行される。X=OR3であ
り、溶媒がR3OHである場合、R3OHを共沸除去する必要はない。
)の化合物、特に一般式(I)、(IA)又は(IB)の化合物[ここで、R1
は、−(CH2)n(C3−C4)シクロアルキルである(ここでnは1又は2であ
る);か又はR1は、−(CH2)n(C3−C6)シクロアルキルである(ここで
nは0である);か又はR1は、−(CH2)n(C5)シクロアルキルである(こ
こでnは1である)である;か又はR1は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキ
シ又はi−プロポキシにより置換されるメチル、エチル、i−プロピル又はn−
プロピルである(ここで前記アルコキシ置換基は、当該エチル、イソプロピル又
はn−プロピル基の内部にある任意のC原子へ直接付き得る);か又はR1は、
i−、n−、sec−又はt−ブチルであり;R2は、C2〜C4アルキルであり
;R13は、OR3であり(ここでR3アルキル基は、1又は2個のメトキシ、エト
キシ、n−プロポキシ又はi−プロポキシ置換基で所望により置換されるメチル
、エチル、n−プロピル、i−プロピル、i−ブチル、n−ブチル、sec−ブ
チル又はt−ブチルである);及びR4は、4−メチル、4−エチル、4−n−
プロピル又は4−i−プロピルピペラジン−1−イルスルホニル基である]の合
成法が提供され、ここで前記方法は、一般式(XIB)、(XIC)又は(XI
D)の化合物を、それぞれ: a)所望により不活性溶媒において、前記捕捉剤の存在下でR3OH及び補助塩
基と;又は b)R3OH又は不活性溶媒、又はその両方において、前記捕捉剤の存在下で、
ZOR3及び補助塩基と;又は c)R3OH又は不活性溶媒、又はその両方において、前記捕捉剤の存在下で、
ZOR3と反応させること、又は d)一般式(IXC)の化合物では、補助塩基、不活性溶媒又はR3OH、又は
その組み合わせ、及び水酸化物捕捉剤と反応させることを含む。
B)の化合物については、式(I)の化合物は、一般式(IXC):
B)の化合物について本明細書で定義された通りである)の化合物の環化により
製造し得る。前記反応では、式R3OHの適切なアルコールは、ピリジン環の2
位でのアルコキシド交換に関連した潜在的な問題を回避するための溶媒としてか
、不活性溶媒、又はその両者の混合物として利用されるべきである。本明細書で
定義されるような適切なアルコールとは、その溶媒アルコールがアルコキシ(−
OR3)置換基と同じアルキル鎖の長さであるべきことを意味し、例えば、−O
R3がエトキシである場合、適切なアルコールはエタノールである。好ましくは
、前記環化は塩基媒介性であり、立体障害されたアルコール又はアミンのアルカ
リ金属塩を使用する。例えば、必要とされる環化は、約1〜8倍、好ましくは約
1〜5倍、より好ましくは1.2〜3.5倍過剰なカリウムt−ブトキシド又は
カリウムビス(トリメチルシリル)アミドを使用して、所望により好適な乾燥条
件下で、即ち分子篩いの存在下であるか又は共沸条件下で、上記のような好適な
溶媒において、反応混合物の還流温度で、所望により約1〜2モル当量の酢酸エ
チル又はエチルピバラートのような水酸化物捕捉剤の存在下で実効され得るか、
又はこの反応は、所望により、密封容器において、約100〜130℃で、所望
により約1〜2モル当量の酢酸エチル又はエチルピバラートのような水酸化物捕
捉剤の存在下で実行され得る。
約1.2〜4.5モル当量のカリウムt−ブトキシド又はKHMDSのような立
体障害された塩基とともに、所望により密封容器において約100℃〜約160
℃で、溶媒として式R3OHのアルコールではなく、溶媒として立体障害された
アルコール、例えば3−メチルペンタン−3−オールを用いて、約1〜2モル当
量の酢酸エチル又はエチルピバラートの存在下で、この反応を実行することであ
る。
般式(IXC)の化合物)は、式(VII):
でに定義された通りである)と、それぞれ式(XA)、(XB)又は(XC):
C)についてすでに定義された通りである)の化合物とのカップリング反応によ
り製造され得る。式(XA)の−NR5R6基にあるR5及び/又はR6のいずれか
がHである場合、有利にも、好適なN−保護基戦略が利用され得る。既知の好適
な保護基戦略を使用し得る。
生成物(HY)の捕集剤として作用する、約5倍まで過剰なトリエチルアミン又
はピリジンのような三級アミンの存在下で、所望により4−ジメチルアミノピリ
ジンのような触媒の存在下で、ジクロロメタンのような好適な溶媒において、約
0℃〜ほぼ室温で、塩化アシル誘導体の(XB)又は(XB)を介して実行され
得る。簡便性のために、ピリジンはまた、溶媒としても使用され得る。
えば、式(XA)、(XB)又は(XC)の酸又はその好適な塩(例えば、ナト
リウム塩)は、所望により1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及び/又は
4−ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下で、1,3−ジクロロへキシ
ルカルボジイミド又は1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロプ−1−イル
)カルボジイミドのようなカルボジイミドを使用すること、又はヘキサフルオロ
リン酸ブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウムのようなハロトリスアミノホス
ホニウムを使用すること、又は2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージドの
ような好適なピリジニウム塩を使用することで活性化され得る。いずれのタイプ
のカップリングも、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はN,N−ジメチ
ルホルムアミドのような好適な溶媒において、所望によりトリエチルアミン又は
N−エチルジイソプロピルアミンのような三級アミンの存在下で(例えば、式(
VII)の化合物、又は活性化剤のいずれか一方が酸付加塩の形態で存在してい
る場合)、約0℃からほぼ室温で、実施される。好ましくは、存在する1〜2モ
ル当量の活性化剤と1〜3モル当量の任意の三級アミンが利用される。
好適な溶媒、例えば酢酸エチル又はブタン−2−オンにおいて、ほぼ室温〜約8
0℃で、約5%まで過剰なN,N’−カルボニルジイミダゾールのような試薬を
使用してまず最初に活性化され得て、約20℃〜約90℃での中間体イミダゾリ
ドの(VII)との反応がそれに続く。
IIB):
ある)。 一般式(VII)、(VIIA)又は(VIIB)を有する4−アミノピラゾ
ール−5−カルボキサミド化合物は、一般式(XIII):
R5及びR6は上記に定義される通りである)のピラゾール化合物から、本明細書
の製法の部で解説される方法により、特に製法96(a)〜(h)に記載のよう
にして製造され得る。
)、(VIIIB)又は(VIIIC):
について定義される通りである)のカルボン酸化合物から、例えば4−メチルピ
ペラジンのような4−R10−ピペラジニル化合物との反応により製造され得る。
そのような反応は、約0℃〜ほぼ室温で、好ましくはC1〜C3アルコール又はジ
クロロメタンのような適切な溶媒の下で、所望により酸の副生成物(HY)を捕
集するのに適したトリエチルアミンのような塩基の存在下で、実施され得る。R 5 又はR6のいずれか一方がHである場合、好適なアミノ保護基戦略が以下に解説
されるように利用され得る。
ぞれ一般式(XIA)、(XIB)又は(XIC):
合物について定義される通りである)の化合物から、アミノをSO2Y基(ここ
で、Yはハロであり、好ましくはクロロである)へ変換するための既知方法の適
用により製造され得る。例えば、Yがクロロである場合は、約2倍過剰の亜硝酸
ナトリウムの、約−25℃〜約10℃での濃塩酸及び氷酢酸の混合物における作
用に次いで、約−15℃〜ほぼ室温での過剰な液体二酸化イオウと約3倍過剰の
塩化銅の水性酢酸溶液を用いた処理による。R13が一級若しくは二級アミノ基を
含有する場合は、アセチル又はベンジルのような酸安定基で前記アミノ基を保護
化することが概して有利であろう。
XIIA)、(XIIB)及び(XIIC):
還元により製造され得る。一般式(XIIA)、(XIIB)及び(XIIC)
の化合物の一般式(XIA)、(XIB)及び(XIC)の化合物へのそのよう
な変換は、従来の触媒的水素化又は触媒転移水素化の方法により達成され得る。
典型的には、水素化は、ラネイ(RTM)ニッケル触媒、又は10% Pd/活
性炭のようなパラジウム触媒を使用して、エタノールのような好適な溶媒におい
て、約345kPa(50Psi)〜約414kPa(60psi)の水素圧に
おいて、ほぼ室温から約60℃、好ましくは約40℃〜約50℃で達成される。
XB)の化合物と一般式(VII)の化合物とのカップリング反応により製造さ
れ得るが、ここで前記カップリングは、上記に記載の方法のいずれかにより達成
され得る。一般式(XB)の化合物は、スキーム2に概説されるルートにより製
造され得る。
が、正確な方法は脱離基のXに依存する。 Xがアリールスルホニルオキシ、C1〜C4アルキルスルホニルオキシ、C1〜
C4ペルフルオロアルキルスルホニルオキシ、アリールオキシ、C1〜C4ペルフ
ルオロアルカノイルオキシ、C1〜C4アルカノイルオキシ、4級アンモニウムC 1 〜C4アルキルスルホニルオキシ若しくはハロスルホニルオキシである化合物で
は、化合物(XB)は、化合物(XIV)(ここで、QはOHであり、WはOH
である)及び適切な誘導剤、より特定すると、アリールスルホニルハライド、C 1 〜C4アルキルスルホニルハライド、C1〜C4ペルフルオロアルキルスルホニル
ハライド、アリールハライド、C1〜C4ペルフルオロアルカノイルハライド、C 1 〜C4アルカノイルハライド、4級アンモニウムC1〜C4アルキルスルホニルハ
ライド又はハロスルホニルハライドのような適切なスルホニル化剤、又はアリー
ルハライドのような適切なアリール化剤、又はC1〜C4ペルフルオロアルカノイ
ルハライド又はC1〜C4アルカノイルハライドのような適切なアシル化剤から、
適切な溶媒において、それぞれ形成され得る(好ましくは、上記のハライド置換
基は、クロリドである)。式(XIV)の化合物(ここで、QはOHであり、W
はOHである)は、水のような好適な溶媒における、加水分解剤、好ましくは水
酸化物の塩基(理想的には、2モル当量)、より好ましくは水酸化ナトリウムの
ような金属水酸化物の使用により、化合物(XV)(ここで、Pは加水分解され
得る基である)から形成され得る。水酸化塩基の金属は、(ZORの)Zについ
て上記に定義された通りであり得る。このことはまた、水酸化塩基/加水分解剤
が使用される、以下のスキーム2及び3の他の反応にも適用される。Pが水酸化
物により加水分解されない基である場合は、標準的な文献の方法により、好適な
脱保護化戦略が利用されるべきである。
ような)Pである)(XIV)(即ち、式XV)と、水酸化ナトリウムのような
(理想的には、1モル当量の)水酸化塩基から、好ましくは、水のような適切な
溶媒と脱保護化剤において、形成され得る。
くは、水のような適切な溶媒中にある加水分解剤、より好ましくは水酸化物求核
体、有利には、水酸化ナトリウムのような(理想的には1モル当量)水酸化塩基
である。
H2であり、WはOHである)と亜硝酸から形成され得る。式(XIV)の化合
物(ここで、QはNH2であり、WはOHである)は、式(XIV)の化合物(
ここで、QはNH2であり、WはP、例えばOEtである)と水酸化塩基、例え
ば水酸化ナトリウムのような脱保護化剤から、水のような適切な溶媒において形
成され得る。中間体(XIV)(ここで、QはNH2であり、WはP、例えばO
Etである)は、(XV)とアンモニアのようなアンモニア化剤から、水のよう
な適切な溶媒において形成される。
ここで、QはNH2であり、WはOHである)と適切な誘導化剤、好ましくはア
リールスルホニルハライド、好ましくはアリールスルホニルクロリド(理想的に
は、少なくとも2モル当量)のような適切なスルホニル化剤から、好ましくは、
トリエチルアミンのような塩基(理想的には、少なくとも2モル当量)の存在下
、適切な溶媒において形成され得る。
である式(XB)の化合物は、(XIV)(ここで、QはC1〜C6(好ましくは
C1〜C4)一級若しくは二級アルコシキであり、WはOEtのようなPである)
と(P=OEtについての)脱保護化剤、好ましくは水酸化ナトリウムのような
水酸化塩基から、水のような適切な溶媒において形成され得る。式(XIV)の
化合物(ここで、QはC1〜C6(好ましくはC1〜C4)一級若しくは二級アルコ
シキであり、WはP、例えばOEtである)は、(XV)と、ナトリウムエトキ
シドのような適切なアルコキシド、OR-から(ここで、Rは、C1〜C6アルキ
ル、より好ましくは、C1〜C4一級若しくは二級アルキルである)トルエンのよ
うな適切な溶媒において形成され得る。最も好ましくは、トランスエステル化の
問題を回避するので、PはXである(ここでXはアルコキシである)。
ン基(ここで、モノ置換基R10は、本明細書ですでに定義された通りである)を
用いた、所望により(スルホニルクロリド部分と不可逆的に反応しない)トリエ
チルアミンのような補助塩基の存在下での、好ましくはトルエンのような適切な
溶媒における反応により形成され得る。化合物(XV)及び(XVI)における
「D」は、Cl又はBrである。モノ置換ピペラジン基はまた、1当量以上のモ
ノ置換ピペラジンが存在している塩基であり得る。好ましくは、約2当量が使用
される。
な)スルホニルクロリド部分と反応しないか、又はそれは、スルホニルクロリド
部分を求核攻撃(例、トリエチルアミンのような三級アミン)に対して活性化さ
れたままにするようなやり方でスルホニルクロリドと反応する。アミンNH(R
3)(R4)は塩基としても作用し得るが、その場合は、好ましくは1当量以上
、より好ましくは約2当量(又はそれ以上)が存在する。
オニルのような塩素化若しくは臭素化剤の存在下で、より好ましくはハロゲン化
触媒の存在下で、なおより好ましくはジメチルホルムアミドの存在下での塩化チ
オニル又は臭化チオニルの存在下で形成され得る。塩化/臭化チオニルはまた溶
媒としても作用し得るが、より好ましくは、この反応は、トルエンのような他の
適切な溶媒において生じる。そのような場合、化学理論量だけの塩化/臭化チオ
ニル、好ましくは少なくとも2モル当量、より好ましくは少なくとも5モル当量
が必要とされるだろう。
を通して使用して、中間生成物の単離をせずに、単一の短縮(telescoped)工程
で実施することが可能である。このように、Xがアルコキシ基(−OR3)であ
る場合、工程(XX)〜(XB)は、水と非混合性の不活性有機溶媒のような単
一の溶媒をともに使用して、短縮化され得る。より好ましくは、(トルエン、キ
シレン、アニソール、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン
、デカン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンのような)炭化水素溶媒又は
(ジブチルエーテル、ジフェニルエーテルのような)エーテル又は(メチルイソ
ブチルケトン、メチレンケトンのような)ケトン又は(酢酸エチル、酢酸ブチル
のような)エステル又はジメチルホルムアミドである。なおより好ましくは、(
トルエン、キシレン、アニソール、クロロベンゼン、オクタン、ノナン、デカン
、メチルシクロヘキサンのような)炭化水素溶媒又は(ジブチルエーテル、ジフ
ェニルエーテルのような)エーテル又は(酢酸エチル、酢酸ブチルのような)エ
ステル又はジメチルホルムアミドである。なおより好ましくは、短縮化溶媒は、
トルエンである。
−COP基を形成する)薬剤の存在下で、式(XVII)の化合物から形成され
る。好ましくは、前記薬剤はエステル化剤であり、C1〜C6カルボン酸エステル
のようなカルボン酸エステル(ここで、例えばPはアルコキシであり、保護基を
形成する薬剤はアルコールであろう)を形成し、これはこの反応スキームをとお
して運ばれて、塩基性条件の下で、化合物(XB)のカルボン酸官能基へ加水分
解される。最も好ましくは、エステル化剤は、エタノールである。トルエンのよ
うな追加の溶媒が適切な場合もある。
には、少なくとも1モル当量のSO3)を含んでなる薬剤の存在下で、例えば有
機溶媒(例、THF、ジオキサン及びヘプタン)又は非プロトン溶媒(例、ニト
ロベンゼン、ニトロメタン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン)又は溶媒と
しての鉱酸(例、硫酸)又は溶媒としての液体カルボン酸(例、酢酸)又はTH
F又はヘプタンの中でSO3を使用して、2−ヒドロキシニコチン酸又はその塩
から形成される。なおより好ましくは、スルホニル化剤は、約20%〜30%発
煙硫酸のような発煙硫酸(SO3/硫酸)である。
ルジイミダゾールのようなカップリング剤と酢酸エチルのような好適な溶媒の存
在下で、一般式(XB)の中間体の一般式(VII)の化合物との反応により形
成される。
合物(XIV)のQは、OR3を表す。好ましくは、OR3はC1〜C6アルコキシ
基であり、より好ましくはC1〜C4一級若しくは二級アルコキシ基であり、特に
エトキシである。しかしながら、他の脱離基でもスキーム2の一般法が適用され
る。
B)の中間体が、有利には、好ましくは水及びトルエンのような適切な溶媒にお
ける水酸化ナトリウムのような水酸化塩基の存在下での鹸化により、脱保護化剤
により保護基Pの除去により、式(XIV)の化合物から形成される。
C1〜C6アルコキシド求核体(−OR3)、好ましくは、ナトリウムエトキシド
のような式ZOR3の金属アルコキシド(ここで金属(Z)はZORについて上
記に定義された通りである)の存在下で、好ましくはトルエン又はR3OH(こ
こでR3OHは、上記のように定義され、好ましくはエトキシである)のような
適切な溶媒において、式(XV)の化合物から形成される。式(XV)及び(X
VI)の化合物中のDはCl又はBrであり、より好ましくは、DはClである
。
ペラジンのような塩基の存在下で、好ましくはトルエンのような溶媒において、
N−R10ピペラジンとの反応により式(XVI)の化合物から形成される。
一工程について定義されたような塩素化若しくは臭素下剤、好ましくは塩化若し
くは臭化チオニル/ジメチルホルムアミドの存在下で、式(XX)の化合物から
形成される。前者はまた溶媒としても機能しうるが、より好ましくは、この反応
は、トルエンのような他の適切な溶媒において生じる。そのような場合、化学理
論量だけの塩化/臭化チオニル、好ましくは少なくとも2モル当量、より好まし
くは少なくとも5モル当量が必要とされるだろう。
(P)を形成する(即ち、−COP基を形成する)薬剤の存在下で、式(XVI
I)の化合物から形成される。好ましくは、前記薬剤はエステル化剤であり、C 1 〜C6カルボン酸エステルのようなカルボン酸エステル(ここで、例えばPはア
ルコキシであり、保護基を形成する薬剤はアルコールであろう)を形成し、これ
はこの反応スキームをとおして運ばれて、塩基性条件の下で、化合物(XB)の
カルボン酸官能基へ加水分解される。最も好ましくは、エステル化剤は、エタノ
ールである。トルエンのような追加の溶媒も適宜利用され得る。
、2−ヒドロキシニコチン酸から形成される。 ここでも、(XX)の(XB)への4工程変換を、同一の溶媒(本明細書では
、「短縮化」溶媒)を通して使用して、中間生成物の単離をせずに、同一のポッ
トでの単一短縮工程で実施することが可能である。スキーム2に関して記載され
た溶媒のリストがここで直接適用される。最も好ましくは、溶媒はトルエンであ
る。
び短縮化溶媒の共沸温度で共沸除去され得る。化合物(XV)の形成後、形成さ
れるHBr/HCl(即ち、HD)塩は(水中で)洗浄除去されるか、又は反応
容器から濾過され得て、(適用可能な場合)水性溶媒の残りは、いくらかの短縮
化溶媒とともに共沸除去され得る。化合物(XIV)の形成において、OR3を
導入するために使用されるアルコキシドが(エタノールのような)溶媒に溶ける
ならば、この溶媒もまた、いくらかの短縮化溶媒とともに共沸除去され得る。固
形のアルコキシドが使用されるならば、この後半の共沸工程は、必要とされない
。最も好ましくは、スキーム3の短縮化工程についての短縮化溶媒は、トルエン
である。
分離工程としてのいずれかで)変換することによって形成され得ることが理解さ
れよう。また、式(I)の化合物の酸付加塩は、本発明により形成され得る。
定化合物については、本明細書の1.2及び2.1部に記載された環化及びアル
コキシド交換の方法を利用することによって、一般式(IXCa)の化合物(こ
こで、前者の5−(ピリジン−3−イル)置換基の2−アルコキシ基は、後者の
それとは異なる)を「ワンポット反応」において直接生成させることが特に有利
であり得る。このことを達成するためには、代替アルコール(R3OH)が使用
されるべきであり、ここでアルコールの−R3基のアルカリ鎖は、一般式(IX
Ca)の出発化合物上にある−R3a基のそれとは異なる。代替2−アルコキシ基
(−OR3)を提供することになるアルコールはあまりにわずかで高額なので反
応溶媒として利用し得ないので、1,4−ジオキサンのような好適な代替物を反
応溶媒として、所望の変換を実効化するのに十分な量、典型的には約1〜約2モ
ル当量存在する所要のアルコール(R3aOH)とともに使用することが好便であ
ろう。
の化合物が一般式(I)、(IA)又は(IB)の「代替」化合物から製造され
得て、ここで前記方法は、異なる−OR3基の相互変換、X及び−OR3基の相互
変換、又は−OR3及び−NR5R6基の相互変換のいずれか1つを含み得る(こ
こで、X、R3及びNR5R6は上記に定義された通りである)。
は、5−(ピリジン−3ーイル)置換基の2位でアルコキシド交換又は置換を誘
発することによって、相互交換され得る。このことは、適切なアルコール(R3a OHの式、ここでR3aアルキル基は上記に定義された通りであり、出発材料の(
I)、(IA)又は(IB)上にあるR3基とは異なる)を立体障害されたアル
コール若しくはアミンのアルカリ金属塩で処理し、次いで基質として反応する所
要のアルコキシドアニオンを生成することによって達成され得る。典型的には、
2工程法において、約1〜約8、より好ましくは約5〜約8、及び特に約4〜約
8モル当量のカリウムビス(トリメチルシリル)アミドと溶媒として所要の(式
R3aOHの)アルコールの混合物を、約80℃〜約100℃で、約25分〜約1
時間加熱した後に、式(IA)又は(IB)の化合物を加え、この反応混合物を
約100℃〜約130℃で約6〜約24時間加熱する。他のやり方では、1工程
法において、溶媒として所要のアルコールにおいて、約80℃〜約130℃で、
約1.2〜約6、好ましくは約4〜約6モル当量の、例えば、カリウムビス(ト
リメチルシリル)アミド、カリウムt−ブトキシド又は炭酸セシウムで基質を処
理し得る。水酸化物捕捉剤がこのようなアルコキシド交換反応に所望により含ま
れ得る。
又は(IB)の特定化合物が、一般式(XXX):
こでXは−OR3以外のものである)の化合物から、−OR3-の存在下での、所
望により、上記に定義されたような水酸化物捕捉剤の存在下での反応により入手
され得る。
)又は(IB)の化合物が、R13=OR3である式(I)の化合物から直接生成
され得る。R13がOR3である場合、立体障害されたアミン又は好適な有機塩基
のような非求核塩基の過剰量の存在下で、好適な溶媒において、過剰なR5R6N
H又はその好適な酸付加塩で、この基質を処理し得る。典型的には、R5R6NH
は、フリーの塩基として、(基質に対して)約3倍過剰の、溶媒としてのカリウ
ムビス(トリメチルシリル)アミド(KHMDS)とともに、約100℃で使用
される。他のやり方では、過剰のR5R6NHが溶媒として使用される場合があり
、この反応が50%過剰の硫酸銅(II)の存在下で、反応媒体の還流温度まで
で実施され得る。式(I)、(IA)又は(IB)の化合物上にある所望のアミ
ノ置換基が−NR5R6であり、R5又はR6のいずれか一方がHである場合、この
交換反応は、適切なアミンと、硫酸銅(II)五−又は七水和物、又は無水硫酸
銅(II)又はKHDMSとともにDMFにおいて還流することによって実行さ
れ得る。典型的には、OR3基を(R5又はR6が、所望により酸素を含む脂肪族
若しくは環式アミン(例えばモルホリン)から選択される化合物のような)式−
NR5R6の代替アミンと交換するには、この反応は、好ましくは、適切なアミン
と約3当量のカリウムビス(トリメチルシリル)アミドで、DMFにおいて10
0℃で約18時間処理することによって実行される。
IA)又は(IIC):
式(IXA)及び(IXC)についてすでに定義された通りである)の化合物か
ら、式(XA)及び(XB)の化合物の、それぞれ式(VIIA)及び(VII
B)の化合物からの製造について記載されるように、4−R10−ピペラジニル化
合物との反応により製造され得る。
IIB):
化合物から、4−R10−ピペラジニル化合物との反応に次いで、化合物(IXB
)又は(XXX)から化合物(I)の製造について上記で解説したように、水酸
化物捕捉剤及び−OR3-の存在下での所望の置換反応により、製造され得る。
れ一般式(IVA)又は(IVB)又は(IVC):
である)の化合物から、アミノをSO2Y基(ここで、Yもまたすでに式(II
A)、(IIB)及び(IIC)について定義された通りである)へ変換するた
めの既知方法の適用により、製造され得る。そのような反応は、一般式(VII
IA)及び(VIIIB)の化合物の、それぞれ一般式(XIA)及び(XIB
)の化合物からの製造についてすでに記載された通りである。
(VA)又は(VB)又は(VC):
である)の化合物の環化により製造され得るが、ここで環化の条件は、一般式(
IXA)、(IXB)又は(IXC)の化合物の環化についてすでに記載された
ものに類似している。
(VIB)又は(VIC):
VC)の化合物についてすでに本明細書で定義された通りである)の化合物の、
一般式(XIA)又は(XIB)の化合物のそれぞれ一般式(XIIA)又は(
XIIB)の化合物からの製造についてすでに解説されたような従来の触媒的水
素化又は触媒転移水素化の方法による還元により、製造され得る。
れたような式(VII)の化合物の、それぞれ式(XIIA)又は(XIIB)
又は(XIIC):
C)の化合物についてすでに定義された通りである)の化合物との反応により製
造され得る。ここでも、すでに解説したように、NR5R6が一級若しくは二級ア
ミノ基である場合、(XIIA)には従来のアミン保護基戦略が好ましい。この
カップリング反応は、すでに本明細書で記載された一般式(XA)又は(XB)
又は(XC)の化合物と(VII)の反応に類似している。
されたように、それぞれ式(IVA)又は(IVB)又は(IVC)の化合物か
ら製造され得るが、ここで一般式(IVA)又は(IVB)又は(IVC)の前
記化合物は、それぞれ一般式(VIA)又は(VIB)又は(VIC):
である)の化合物の直接環化により製造され得て、ここで前記直接環化の条件は
、一般式(IXA)又は(IXB)又は(IXC)の化合物についてすでに記載
の環化に類似していて、ここで前記環化に続いて生成した中間体が本明細書です
でに解説された方法により還元され、一般式(VA)又は(VB)又は(VC)
の化合物から一般式(IVA)又は(IVB)又は(IVC)の化合物を提供す
る。
らニトロ化に次いでエステル化し、次いで、適切に保護されたニコチン酸の塩素
化と後続のエステル加水分解により、製造され得る。
の化合物)は、本明細書ですでに解説された方法に類似して製造され得る。
な合成法は、合成の最終工程におけるR1置換基の取込みを含む。このように、
一般式(I)、(IA)又は(IB)の化合物は、以下のような多数の既知方法
の1つ又はそれ以上を使用する、式(Ia)(IAa)又は(IBa)(ここで、
R1は水素であり、R2、R13及びR4は、式(I)(IA)及び(IB)につい
てすでに定義された通りである)のアルキル化により製造され得る: (i)式R1J{ここでR1は一般式(I)(IA)及び(IB)の化合物につい
てすでに定義された通りであり、Jは好適な脱離基、例えばハロ(好ましくは、
クロロ、ブロモ又はヨード)、C1〜C4アルカンスルホニルオキシ、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ又は(ベンゼンスルホニルオキシ又はp−トルエンス
ルホニルオキシのような)アリールスルホニルオキシである}の化合物との、適
切な塩基の存在下、所望によりヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在下、
約−70℃〜約100℃での反応。好ましくは、このアルキル化は、ほぼ室温〜
約120℃で実施される。好適な塩基−溶媒の組み合わせは以下から選択され得
る: (a)炭酸ナトリウム、カリウム又はセシウム、重炭酸ナトリウム若しくはカリ
ウム、又はトリエチルアミン又はピリジンのような三級アミンと、C1〜C4アル
カノール、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサ
ン、アセトニトリル、ピリジン、N,N−ジメチルスルホキシド又はN,N−ジ
メチルアセトアミド; (b)水酸化ナトリウム若しくはカリウム、又はナトリウム若しくはカリウムC 1 〜C4アルコキシドと、C1〜C4アルカノール、水、又はそれらの混合物; (c)リチウム、ナトリウム又はカリウムヒドリド、リチウム、ナトリウム又は
カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド又は
ブチルリチウムと、トルエン、エーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒ
ドロフラン又は1,4−ジオキサン;又は (d)相転移触媒作用の条件下で、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物若
しくは水酸化物と、水酸化ナトリウム若しくはカリウムの水溶液とジクロロメタ
ン、1,2−ジクロロエタン又はクロロホルムの混合物; 典型的には、約10%過剰のナトリウムヒドリドを基質の好適な溶媒、例えば
無水テトラヒドロフランの溶液へ加えるか、又は炭酸セシウム/ジメチルホルム
アミド(DMF)を利用するかのいずれかであり、生成したアニオンを約10%
過剰の所要のR1Jで処理する。 (ii)典型的な Mitsunobu 法を使用する、式R1OH(ここで、R1は一般式
(I)、(IA)及び(IB)の化合物についてすでに定義された通りである)
の化合物との反応。典型的な反応条件は、トリアリールホスフィン及びジ(C1
〜C4)アルキルアゾジカルボキシレートの存在下、テトラヒドロフラン又は1
,4−ジオキサンのような好適な溶媒において、約−5℃〜ほぼ室温で基質をア
ルコールで処理することを含む。 (iii)式R1M{ここで、R1は所望により置換されるフェニル、Het2、
Het3又はHet4を表し、及びここで前記Het基は芳香族であるか、又はM
へ付くC原子で部分的に不飽和であり、ここでMは、所望により置換される金属
若しくはホウ素基を表し、前記金属若しくはホウ素基は、金属若しくはホウ素化
合物(例えジヒドロキシボラン)の交差カップリング反応に適している}の化合
物との、適切な触媒系(例えば、酢酸銅(II))の存在下か、又はいわゆる「
ゴールドベルグ(Goldberg)」条件下での反応。そのような交差カップリングは
、好ましくは、好適な塩基(例えば、ピリジン)と乾燥剤、典型的には4A(オ
ングストローム)分子篩いの存在下、ジクロロメタン又はN−メチルピロリジン
のような好適な溶媒において、及び所望によりマイクロ波照射下で実行される。
(iv)式R1E(ここで、Eはハロ、好ましくはブロモである)の化合物との
、ハロゲン化化合物の交差カップリングに適した条件下での反応(ここで、R1
は(ii)に定義される通りである)。そのような反応は、典型的には、適切な
触媒系(例えば、白金触媒)の存在下、例えばナトリウムt−ブトキシドのよう
な好適な塩基の存在下、トルエンのような好適な溶媒において、典型的には約7
0℃で加熱しながら実行される。
水素であり、R2、R13及びR4は、一般式(I)(IA)又は(IB)の化合物
についてすでに定義された通りである)の化合物は、R1が水素以外であるとき
の一般式(IXA)(IXB)又は(IXC)の化合物のそれぞれ一般式(I)
(IA)又は(IB)の化合物への変換に使用されるものと同じ条件の下で、そ
れぞれ式(IXAa)又は(IXBa)又は(IXCa)(ここで、R1は水素であ
り、R2、R3、R5、R6及びR4とXは、式(IXA)(IXB)又は(IXC
)についてすでに定義された通りである)の化合物から入手され得て、次いでこ
の反応混合物の酸化により約6のpHとする。
、一般式(IXA)(IXB)又は(IXC)の化合物の環化製造され得るが、
ここで一般式(IXA)(IXB)又は(IXC)の前記化合物は、一般式(I a )、(IAa)又は(IBa)の化合物の化合物の一般式(I)、(IA)及び
(IB)の化合物への変換について上記で解説されるような多数の既知方法の1
つ又はそれ以上を使用して、一般式(IXAa)、(IXBa)又は(IXCa)
(ここで、R1は水素であり、R2、R3、R5、R6及びR4は、本明細書ですでに
定義された通りである)の化合物から入手される。そのような一般的な変換につ
いてすでに解説された方法のいずれでも使用し得る。そのような変換に好ましい
条件は、「約1.0〜1.3当量のナトリウムヒドリド/テトラヒドロフラン溶
媒、約−78℃〜ほぼ室温」及び「約1.1〜約2.3当量のアルキル化剤、約
60℃〜約70℃」か、又は「2.2当量の炭酸セシウム(塩基として)/ジメ
チルホルムアミド(溶媒として)」及び「約1.1当量のアルキル化剤、約60
℃」のいずれかを使用する。
化合物が、例えばアルキル塩化物及び好適な塩基、例えば炭酸セシウム及び塩化
メチルを用いるような好適なアルキル化反応により、R10がHである一般式(I
)の化合物から入手し得る。
合物が、製法96(a)〜(h)に解説される方法により、一般式(XIIIB
)の化合物から製造される。一般式(VIIB)のこれら化合物は、製法29及
び96(i)に解説される方法により一般式(XC)の化合物とカップルされ、
一般式(IXC)の化合物を提供する(ここで一般式(IXC)の前記化合物は
、製法95に解説される方法により製造される)。次いで、一般式(IXC)の
化合物は、好ましくは、実施例8及び102に解説される方法により塩基性の条
件下で環化され、一般式(IB)(ここでR13はOR3である)の化合物を形成
する。
5−カルボキサミド、一般式(XIII)のピラゾール、式(XA)、(XB)
、(XIIA)、(XIIB)、(XIIC)、(VIIA)、(VIIB)、
(VIIC)及び(X)のカルボン酸、又は一般式R1J及びR1Eの化合物は、
市販されていないか又は記載されていない場合、製法の部に記載の方法の類似か
、又は有機化学の標準的教科書又は先行文献による従来の合成法のいずれかによ
り、適切な試薬及び反応条件を使用して、容易に利用可能な出発材料から入手し
得る。
が得られることを可能にする、以下の実施例及び製法の部に記載の方法の変法及
び代替法に気づかれるだろう。
される酸付加塩もまた、従来のやり方で製造され得る。例を挙げると、式(I)
(より特定するとIA及びIB)の化合物の酸付加塩は、式(I)の化合物を、
そのままか又は好適な溶媒中のいずれかにおいて当モルか又は過剰量の適切な酸
と反応せさることによって形成され得る。次いで、この塩は溶液から析出され、
濾過により単離されるか、又は反応溶媒を真空蒸発のような従来法により除去し
得る。スキーム1〜3に使用され得る典型的な塩が、PCT/IB99/005
19に示される。化合物IA及びIBの塩の例は、それぞれp−トルエンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、カンフルスルホン酸塩、及びエタンスルホン酸
塩である。
の溶液を適切な塩基で処理することによる、類似のやり方で入手し得る。いずれ
のタイプの塩も、イオン交換樹脂技術を使用して形成され得るか、又は相互に変
換され得る。
好適な同位体変異物が含まれる。式(I)の化合物又はその製剤的に許容される
塩の同位体変異物とは、少なくとも1つの原子が、通常天然に見出される原子量
と異なる原子量であるが同じ原子数を有する原子に置き換えられているものとし
て定義される。式(I)の化合物及びその製剤的に許容される塩へ取込み得る同
位体の例には、2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、 18 F、及び36Clのような、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、
フッ素、及び塩素の同位体が含まれる。式(I)の化合物及びその製剤的に許容
される塩の特定同位体変異物、例えば、3H及び14Cのような放射標識同位体が
取込まれているものは、薬物及び/又は基質の組織分布アッセイに有用である。
トリチウム化された(即ち、3H)同位体と炭素−14(即ち、14C)同位体は
、その調製のし易さと検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素(即ち
、2H)のような同位体で置換すると、より大きな代謝安定性から生じる治療上
の利点(例えば、増加した in vivo 半減期、又は減少した必要投与量)を提供
し得るので、ある状況では好ましい場合がある。本発明の式(I)の化合物及び
その製剤的に許容される塩の同位体変異物は、好適な試薬の適切な同位体変異物
を使用して、代表的な方法によるような従来法か、又は以下の「実施例」及び「
製法」に記載の製法により概して製造され得る。
I)、(IA)又は(IB)の化合物の特定の保護化誘導体は、そのものとして
は薬理活性を有さないかもしれないが、特定の例では、経口又は腸管外で投与さ
れ、その後体内で代謝され、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成し得る
。従って、そのような誘導体は、「プロドラッグ」と記載される場合がある。さ
らに、式(I)、(IA)又は(IB)の特定化合物は、式(I)、(IA)又
は(IB)の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
ロドラッグが本発明の特許請求の範囲内に含まれる。本発明による使用に適した
保護基は、"Protecting Groups"『保護基』、P. J. Kocienski 編、Thiem
e,ニューヨーク、1994(特に、カルボキシ保護基についての4章、118
−154頁を参照のこと);及び"Protecting Groups in Organic Synthesis"『
有機合成の保護基』、第2版、T. W. Greene & P. G. M. Wutz, ウィリーインタ
ーサイエンス(1991)(特に、カルボキシ保護基についての5章を参照のこ
と)に見出し得る。本発明の化合物に適したプロドラッグの例は、Drugs of Tod
ay, 19巻、9号、1983、499−538頁と Topics in Chemisitry,3
1章、306−316頁に記載される。
リックグアノシン3’,5’−一リン酸(cGMP)及びサイクリックアデノシ
ン3’,5’−一リン酸(cAMP)ホスホジエステラーゼに抗する in vitro
のPDE阻害活性は、それらのIC50値(酵素活性の50%阻害に必要な化合物
の濃度)の測定により決定した。
骨格筋及びウシ網膜を含む多種多様な源から、ほとんど W. J. Thompson and M.
M. Appleman (Biochem., 1971, 10, 311) の方法により単離した。特に、cG
MP特異的PDE(PDE5)とcGMP阻害性cAMP PDE(PDE3)
は、ヒト海綿体、ヒト血小板又はウサギ血小板から入手した;cGMP刺激性P
DE(PDE2)は、ヒト海綿体から入手し;カルシウム/カルモジュリン(C
A/CAM)依存性PDE(PDE1)はヒト心室から;cAMP特異的PDE
(PDE4)はヒト骨格筋から;及び光受容体PDE(PDE6)はウシ網膜か
ら入手した。ホスホジエステラーゼ7〜11は、SF9細胞へトランスフェクト
した完全長のヒト組換えクローンから産生した。
チ」法の修飾法を使用するか、又は製品コードTRKQ7090/7100のア
マーシャムplcにより記載のプロトコールの修飾法を使用するAMP/GMP
の直接検出についてのシンチレーション近似アッセイを使用するかのいずれかに
より実施した。要約すると、様々な阻害剤濃度と低濃度の基質(非標識:[3H
]−標識が3:1のcGMP若しくはcAMP、Kmの約1/3の濃度)の存在
下で、IC50がほぼKiになるように、一定量の酵素をアッセイすることによっ
てPDE阻害剤の効果を検討した。最終アッセイ量は、アッセイ緩衝液[20m
M トリス−HCl,pH7.4,5mM MgCl2,ウシ血清アルブミン1
mg/ml]で100μlとした。酵素を加えて反応を開始させ、30℃で30
〜60分インキュベートし、<30%の基質の代謝回転を与え、(PDE9及び
11それぞれの非標識サイクリックヌクレオチド3mMを含有する)珪酸イット
リウムSPAビーズ50μlで停止させた。プレートを再シールし、20分振盪
させた後、このビーズを暗所に30分放置し、次いでTopCountプレート
リーダー(パッカード、メリデン、CT)上で計数した。放射活性を非阻害対照
(100%)の活性%へ変換し、阻害剤の濃度に対してプロットし、「適合曲線
」マイクロソフト・エクセル拡張式を使用して、阻害剤のIC50値を得た。これ
らの試験からの結果は、本発明の化合物がcGMP特異的PDE5の強力かつ選
択的な阻害剤であることを示す。
48〜59、61、62、65〜75、77、79〜102のような、本発明の
好ましい化合物は、PDE5酵素について約10nM未満のIC50値を有する。
実施例3〜12、14、15、17、23〜30、32、33、35〜46、4
8、50〜59、61、62、65、69〜74、79〜102のような、より
好ましい化合物は、PDE5酵素について約5nM未満のIC50値を有する。実
施例4〜10、15、17、23〜28、30、32、33、35〜42、45
、46、52〜56、58、59、61、62、65、69〜74、79〜93
、96、98〜102のような、より好ましい化合物は、PDE5酵素について
約2nM未満のIC50値を有する。
ましくは約5nM未満、及び最も好ましくは約2nM未満のIC50値を有し、同
時にPDE6酵素に対してPDE5酵素について10倍より大きい、より好まし
くは50倍より大きい、最も好ましくは100倍より大きい、特には200倍よ
り大きい選択性を有する化合物である。
抄録 153p) に記載のように、前収縮したウサギ海綿体組織切片のニトロプルシ
ドナトリウム誘発弛緩を増強する、本発明の化合物の能力を決定することによっ
て in vitro で評価した。
に基づいて、静脈内投与後に、ニトロプルシドナトリウムの鼻腔内注射により誘
発される陰茎海綿体の圧上昇を高める能力を決定するために、麻酔犬において化
合物をスクリーニングした。
いずれの実体の製剤的に許容される溶媒和物は、単独でも投与し得るが、ヒトの
治療では、概して、意図される投与ルートと標準的な薬物療法に照らして選択さ
れる好適な製剤用の賦形剤、希釈剤又は担体とともに投与され得る。例えば、式
(I)、(IA)又は(IB)の化合物又はその塩若しくは溶媒和物は、錠剤、
カプセル剤(軟ゲルカプセルを含む)、丸剤(ovules)、エリキシル剤、溶液又
は懸濁液の形態(芳香剤又は着色剤を含有し得る)で、持続−、二重−又は拍動
性のデリバリー適用のような、即時−、遅延−、修飾−又は制御−放出のために
、経口、頬内、又は舌下で投与され得る。本発明の化合物はまた、速分散性又は
速溶解性の剤形によるか、又は高エネルギー分散若しくは被覆粒子の形態でも投
与され得る。本発明の化合物に適した医薬製剤は、所望により被覆され得るか又
は被覆されない。
炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリシン及びデンプン(好ましく
は、トウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン)のような賦形剤、グリコ
ール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウム及び特定の複合珪酸
塩のような崩壊剤、及びポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、
ゼラチン及びアカシアのような造粒結合剤を含有し得る。さらに、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルベヘネート及びタルクのような潤滑剤
が含まれ得る。
。この点で好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、又
は高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液及び/又はエリキシ
ル剤では、式(I)、(IA)又は(IB)の化合物が、様々な甘味剤又は芳香
剤、着色物質又は色素、乳化及び/又は懸濁剤、及び水、エタノール、プロピレ
ングリコール及びグリセリン、並びにそれらの複合物と複合され得る。
形剤とともに、放出速度修飾剤として作用する追加の賦形剤を含有し得るが、こ
れらは被覆される、及び/又は装置の内部に含まれる。放出速度修飾剤には、限
定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、酸化
ポリエチレン、キサンタンガム、カルボマー、アンモニオ−メタクリル酸コポリ
マー、水素化ヒマシ油、カルナウバ蝋、パラフィンワックス、酢酸セルロースフ
タレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリ
マー、及びそれらの混合物が含まれる。修飾放出及び拍動放出の剤形は、放出速
度修飾賦形剤の1つ又は組み合わせを含有し得る。放出速度修飾賦形剤は、剤形
の内部(即ち、マトリックスの内部)及び/又は剤形上(即ち、表面又はコーテ
ィング上に)に存在し得る。
スパルテーム、アセスルフェイム(acesulfame)カリウム、クエン酸、クロスカ
ルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル
、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステア
リン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミント芳香剤、ポリ
エチレングリコール、燻蒸シリカ、二酸化シリコン、デンプングリコール酸ナト
リウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトール、キシリトール。FDD
Fを記載するために本明細書で使用されるような分散若しくは溶解という用語は
、使用される薬物の溶解性に依存する。即ち、薬物が不溶性である場合は、速分
散性の剤形が調製され得て、薬物が可溶性である場合は、速溶解性の剤形が調製
され得る。
、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮下でも投与され得るか、又は
それらは、注入又は注射技術により投与され得る。そのような腸管外投与では、
それらは、無菌水溶液の形態で最もよく使用され、それには他の物質、例えば、
溶液を血液と等張にするのに十分な塩又はグルコースが含まれ得る。この水溶液
は、必要ならば、好適にも(好ましくは、3〜9のpHへ)緩衝化され得る。無
菌条件下での好適な腸管外製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製剤技術によ
り容易に達成され得る。
はその塩若しくは溶媒和物の1日投与量レベルは、通常、(単回又は分割の用量
において)10〜500mgである。
若しくは溶媒和物の錠剤又はカプセル剤は、適宜、単回又は2回又はそれ以上の
投与について5mg〜250mgの活性化合物を含有し得る。いずれの場合でも
、個別の患者に最も適している実際の投与量は医師が決定するものであり、それ
は、特定の患者の年齢、体重、応答性により変化するものである。上記の投与量
は、平均症例を代表するものである。当然ながら、より高いか又はより低い投与
量の範囲が有利である個別の事例があり得るが、そのようなものも本発明の特許
請求の範囲内にある。当業者も理解されるように、ある種の病態(MED及びF
SDを含む)の治療においては、本発明の化合物は、「要求される」ベースで(
即ち、必要とされるか又は所望される場合に)単回用量として投与され得る。
により製造され得る。錠剤の芯は、適切な被覆剤でコートされ得る。
適な噴霧剤(例、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジク
ロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA
134A[登録商標])又は1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロ
パン(HFA 227EA[登録商標])のようなヒドロフルオロアルカン、二
酸化炭素又は他の好適なガス)の使用により、乾燥粉末吸入器又は加圧容器、ポ
ンプ、スプレー又はネブライザーの形態でデリバリーされる。加圧エアゾールの
場合、投与量の単位は、目盛量をデリバリーするバルブを提供することによって
決定され得る。加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーは、例えば、エタ
ノール及び噴霧剤の混液を溶媒として使用し、さらに潤滑剤、例えばトリオレイ
ン酸ソルビタンを含有し得る、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有し得る。吸入
器又は通気器に使用される(例えば、ゼラチンから製造される)カプセル及びカ
ートリッジは、式(I)、(IA)又は(IB)の化合物とラクトース若しくは
デンプンのような好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化され得
る。
I)、(IA)又は(IB)の化合物の1〜50mgをそれぞれの目盛量又は「
パフ」が含有するように配置される。エアゾールを用いた全体の1日量は、1〜
50mgの範囲であり、これは単回用量か又は、より通常は、1日全体で分割さ
れた用量で投与され得る。
霧器装置用の製剤は、可溶化剤、乳化剤又は懸濁剤として以下の成分を含有し得
る:水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、低分子量ポリエチ
レングリコール、塩化ナトリウム、フルオロカーボン、ポリエチレングリコール
エーテル、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸。
は溶媒和物は、坐剤又はぺっサリーの形態で投与され得るか、又はそれらは、ゲ
ル、ヒドロゲル、ロ−ション、溶液、クリーム、軟膏又は散布剤の形態で局所に
適用され得る。式(IA)及び(IB)の化合物又はその塩若しくは溶媒和物は
また皮内投与され得る。式(I)、(IA)又は(IB)の化合物又はその塩若
しくは溶媒和物はまた、例えば皮膚パッチの使用により、経皮的にも投与され得
る。それらはまた、眼、肺又は直腸の経路により投与され得る。
の微小化懸濁液として、又は、好ましくは、所望により塩化ベンジルアルコニウ
ムのような保存剤と複合した等張のpH調整された無菌の生理食塩水の溶液とし
て製剤化され得る。他のやり方では、それらは、ワセリンのような軟膏において
製剤化され得る。
塩若しくは溶媒和物は、例えば、以下の1種又はそれ以上の混合物に懸濁してい
るか又は溶解している活性化合物を含有する好適な軟膏として製剤化され得る:
鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチ
レンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水。他のやり方では、そ
れらは、例えば、以下の1種又はそれ以上の混合物に懸濁しているか又は溶解し
ている好適なローション又はクリームとして製剤化され得る:鉱油、モノステア
リン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート
60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカ
ノール、ベンジルアルコール、及び水。
しても使用され得る。シクロデキストリンは、薬物分子と封入及び非封入複合体
を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬
物分子の溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティ及び/又は安定特性を修飾
し得る。一般に、薬物−デキストリン複合体は、ほとんどの剤形と投与ルートに
有用である。薬物との直接的な複合化に代わる方法として、シクロデキストリン
は、補助添加剤、例えば担体、希釈剤又は可溶化剤として使用され得る。α−,
β−及びγ−シクロデキストリンはごく一般的に使用され、好適な例がWO−A
−91/11172、WO−A−94/02518及びWO−A−98/551
48に記載されている。
も簡便であり、例えばMEDでは、鼻腔内(i.c.)投与に関連したよく知ら
れた欠点を回避する。普通の男性のMEDに好ましい経口投与量は、必要とされ
るとき,5〜250mgの化合物である。レシピエントが嚥下障害や経口投与後
の薬物吸収障害を病んでいる状況では、薬物は、腸管外、舌下、又は頬内で投与
され得る。
医学的に許容される塩、又はその獣医学的に許容される溶媒和物若しくはプロド
ラッグが、通常の獣医学的治療に従って好適に許容される製剤として投与され、
獣医は、特定の動物に最も適切である投与処方及び投与ルートを決定するだろう
。
製剤的に許容される塩、又はその製剤的に許容される溶媒和物若しくはプロドラ
ッグを製剤的に許容される希釈剤又は担体とともに含んでなる医薬組成物を提供
する。
に許容される塩、又はその獣医学的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグ
を獣医学的に許容される希釈剤又は担体とともに含んでなる獣医学用組成物を提
供する。
(IB)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、又はその製剤的に許容され
る溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は上記のいずれかを含有する医薬組成物を
提供する。
は(IB)の化合物、又はその獣医学的に許容される塩、又はその獣医学的に許
容される溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は上記のいずれかを含有する獣医学
用組成物を提供する。
る医学的状態を治療的、一時緩和的又は予防的に処置するためのヒト医薬品の製
造についての、式(I)、(IA)又は(IB)の化合物、又は、その製剤的に
許容される塩、又は製剤的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を
提供する。さらに、cGMP PDE5の阻害が所望される医学的状態の治療用
の医薬品の製造における、式(I)、(IA)又は(IB)の化合物、又は、そ
の好適な塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用が提供される。
時緩和的又は予防的に処置するための動物医薬品の製造についての、式(I)、
(IA)又は(IB)の化合物、又は、その獣医学的に許容される塩、又は獣医
学的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
FSD)、陰核機能不全、女性の性欲低下性異常症、女性の性覚醒障害、女性の
性疼痛障害、女性の性オルガスム機能不全(FSOD)、脊髄損傷による性機能
不全、選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI)誘発性の性機能不全、早期
分娩、月経困難、良性前立腺肥大症(BPH)、膀胱出口閉塞、失禁、安定型、
不安定型及び異型(プリンツメタル)狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉塞性
肺疾患、冠動脈疾患、うっ血性心不全、動脈硬化症、血管開存性の低下による病
態、末梢血管系疾患、卒中、亜硝酸塩誘発性耐性、気管支炎、アレルギー性喘息
、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、眼の疾患及び病態、腸運動性の障害により特徴
づけられる疾患、子癇前症、川崎病、亜硝酸塩耐性、多発性硬化症、糖尿病性神
経障害、自律神経障害及び末梢神経障害を含む神経障害、及び特に、糖尿病性神
経障害とその症状、例えば胃麻痺、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮
膚壊死、癌、転移、禿頭症、強蠕動収縮性食道、肛門裂傷、痔、低酸素性血管収
縮、並びに血液透析時の血圧の安定化を治療的、一時緩和的又は予防的に処置す
るためのヒト医薬品の製造についての、式(I)、(IA)又は(IB)の化合
物、又は、その製剤的に許容される塩、又は製剤的に許容される溶媒和物若しく
はプロドラッグの使用を提供する。特に好ましい病態にはMED及びFSDが含
まれる。
)、陰核機能不全、雌性の性欲低下性異常症、雌性の性覚醒障害、雌性の性疼痛
障害、雌性の性オルガスム機能不全(FSOD)、脊髄損傷による性機能不全、
選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI)誘発性の性機能不全、早期分娩、
月経困難、良性前立腺肥大症(BPH)、膀胱出口閉塞、失禁、安定型、不安定
型及び異型(プリンツメタル)狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患
、冠動脈疾患、うっ血性心不全、動脈硬化症、血管開存性の低下による病態、末
梢血管系疾患、卒中、亜硝酸塩誘発性耐性、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性
喘息、アレルギー性鼻炎、眼の疾患及び病態、腸運動性の障害により特徴づけら
れる疾患、子癇前症、川崎病、亜硝酸塩耐性、多発性硬化症、糖尿病性神経障害
、自律神経障害及び末梢神経障害を含む神経障害、及び特に、糖尿病性神経障害
とその症状、例えば胃麻痺、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死
、癌、転移、禿頭症、強蠕動収縮性食道、肛門裂傷、痔、低酸素性血管収縮、並
びに血液透析時の血圧の安定化を治療的、一時緩和的又は予防的に処置するため
の動物医薬品の製造についての、式(I)、(IA)又は(IB)の化合物、又
は、その獣医学的に許容される塩、又は獣医学的に許容される溶媒和物若しくは
プロドラッグの使用を提供する。特に好ましい病態にはMED及びFSDが含ま
れる。
トを含む)哺乳動物において治療するか又は予防する方法を提供し、前記方法は
、式(I)、(IA)又は(IB)の化合物、又は、その製剤的又は獣医学的に
許容される塩、又はその製剤的又は獣医学的に許容される溶媒和物若しくはプロ
ドラッグ、又は上記のいずれかを含有する医薬/獣医学用製剤の治療有効量を前
記哺乳動物へ投与することを含む。
MED)、不能症、雌性の性機能不全(FSD)、陰核機能不全、雌性の性欲低
下性異常症、雌性の性覚醒障害、雌性の性疼痛障害、雌性の性オルガスム機能不
全(FSOD)、脊髄損傷による性機能不全、選択的セロトニン再取込み阻害剤
(SSRI)誘発性の性機能不全、早期分娩、月経困難、良性前立腺肥大症(B
PH)、膀胱出口閉塞、失禁、安定型、不安定型及び異型(プリンツメタル)狭
心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患、冠動脈疾患、うっ血性心不全、
動脈硬化症、血管開存性の低下による病態、末梢血管系疾患、卒中、亜硝酸塩誘
発性耐性、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、眼の疾
患及び病態、腸運動性の障害により特徴づけられる疾患、子癇前症、川崎病、亜
硝酸塩耐性、多発性硬化症、糖尿病性神経障害、自律神経障害及び末梢神経障害
を含む神経障害、及び特に、糖尿病性神経障害とその症状、例えば胃麻痺、末梢
糖尿病性神経障害、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌、転
移、禿頭症、強蠕動収縮性食道、肛門裂傷、痔、低酸素性血管収縮、又は血液透
析時の血圧の安定化を治療するか又は予防する方法を提供し、前記方法は、式(
I)、(IA)又は(IB)の化合物、又はその製剤的又は獣医学的に許容され
る塩、又はその製剤的又は獣医学的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグ
、又は上記のいずれかを含有する医薬組成物若しくは獣医学用製剤の治療有効量
を前記哺乳動物へ投与することを含む。
物とPDE5の阻害に有用なさらなる化合物との複合剤が提供され、ここで前記
複合剤は、(ヒトを含む)哺乳動物における、雄性の勃起不全(MED)、不能
症、雌性の性機能不全(FSD)、陰核機能不全、雌性の性欲低下性異常症、雌
性の性覚醒障害、雌性の性疼痛障害、雌性の性オルガスム機能不全(FSOD)
、脊髄損傷による性機能不全、選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI)誘
発性の性機能不全、早期分娩、月経困難、良性前立腺肥大症(BPH)、膀胱出
口閉塞、失禁、安定型、不安定型及び異型(プリンツメタル)狭心症、高血圧、
肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患、冠動脈疾患、うっ血性心不全、動脈硬化症、血
管開存性の低下による病態、末梢血管系疾患、卒中、亜硝酸塩誘発性耐性、気管
支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、眼の疾患及び病態、腸
運動性の障害により特徴づけられる疾患、子癇前症、川崎病、亜硝酸塩耐性、多
発性硬化症、糖尿病性神経障害、自律神経障害及び末梢神経障害を含む神経障害
、及び特に、糖尿病性神経障害とその症状、例えば胃麻痺、末梢糖尿病性神経障
害、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌、転移、禿頭症、強
蠕動収縮性食道、肛門裂傷、痔、低酸素性血管収縮、又は血液透析時の血圧の安
定化の治療又は予防に有用である。
XB)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(VIIIA)及び(X
)のそれが含まれる。
、ここで前記複合投与は、以下の(a)〜(v)との同時、連続又は継続(join
t)投与の形態であり得る: (a)1種又はそれ以上の天然に存在するか又は合成のプロスタグランジン又は
そのエステル。本明細書での使用に適したプロスタグランジンには、アルプロス
タジル、プロスタグランジンE1、プロスタグランジンE0、13,14−ジヒド
ロプロスタグランジンE1、プロスタグランジンE2、エプロスチノール、200
0年3月14日発行の米国6,037,346号に記載され、参照により本明細
書に取り込まれるモノを含む、天然合成及び半合成プロスタグランジン及びその
誘導体、PGE0、PGE1、PGA1、PGB1、PGF1α、19−ヒドロキシ
−PGA1、19−ヒドロキシ−PGB1、PGE2、PGB2、19−ヒドロキシ
−PGA2、19−ヒドロキシ−PGB2、PGE3α、カルボプロスト、トロメ
タミンジノプロスト、トロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ゲメプロ
スト、メテノプロスト、スルプロスツン、チアプロスト及びモキシシレート;及
び/又は (b)α−アドレナリン受容体又はα−受容体又はα−ブロッカーとしても知ら
れる、1種又はそれ以上のα−アドレナリン作用性受容体拮抗性化合物。本明細
書での使用に適した化合物には:1998年6月14日公開のPCT出願WO9
9/30697号に記載されるようなα−アドレナリン作用性受容体(α−アド
レナリン作用性受容体に関連した開示内容は参照により本明細書に組込まれる)
が含まれ、さらに選択的α1−アドレナリン受容体若しくはα2−アドレナリン受
容体と非選択的アドレナリン受容体が含まれ、好適なα1−アドレナリン受容体
には:フェントラミン、メシル酸フェントラミン、トラゾドン、アルフゾシン、
インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、ダピプラゾール、フェノキシベン
ズアミン、イダゾキサン、エファラキサン、ヨヒンビン、ラウオルフィアアルカ
ロイド、Recordati 15/2739、SNAP 1069、SNAP
5089、RS17053、SL 89.0591、ドキサゾシン、テトラゾ
シン、アバノキル及びプラゾシン;US6,037,346号[2000年3月
14日]からのα2−ブロッカー、ジベナルニン、トラゾリン、トリマゾシン及
びジベナルニン;米国特許第4,188,390;4,026,894;3,5
11,836;4,315,007;3,527,761;3,997,666
;2,503,059;4,703,063;3,381,009;4,252
,721及び2,599,000号(このいずれも参照により本明細書に組込ま
れる)に記載のようなα−アドレナリン作用性受容体が含まれ;α2−アドレナ
リン受容体には:所望によりピルキサミンのような強心薬の存在下でのクロニジ
ン、パパベリン、塩酸パパベリンが含まれる;及び/又は (c)1種又はそれ以上のNO−ドナー(NO−作動薬)化合物。本明細書での
使用に適したNO−ドナー化合物には、三硝酸グリセリン(ニトログリセリンと
しても知られる)を含む、モノ−、ジ−又はトリ硝酸塩又は有機硝酸エステル、
5−モノ硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール
、四硝酸エリスリチル、ニトロプルシドナトリウム(SNP)、3−モルホリノ
シドノニミンモルシドミン、S−ニトロソ−N−アセチルペニシラミン(SNA
P)、S−ニトロソ−N−グルタチオン(SNO−GLU)、N−ヒドロキシ−
L−アルギニン、硝酸アミル、リンシドミン、塩酸リンシドミン、(SIN−1
)S−ニトロソ−N−システイン、ジアゼニウムジオレート、(NONOエート
)、1,5−ペンタンジニトレート、L−アルギニン、チョウセンニンジン、z
izhi fructus、モルシドミン、Re−2047、公開されたPCT
出願WO 0012075に記載のようなNMI−678−11及びNMI−9
37のようなニトロシル化マキシシライト(maxisylyte)誘導体が含まれる;及
び/又は (d)1種又はそれ以上のカリウムチャネルオープナー。本明細書での使用に適
したカリウムチャネルオープナーには、ニコランジル、クロモカリム、レブクロ
マカリム、レマカリム、ピナシジル、クリアゾキシド、ミノキシジル、カリブド
トキシン、グリブリド、4−アミノピリジン、BaCl2が含まれる;及び/又
は (e)1種又はそれ以上のドパミン作用剤。本明細書での使用に適したドパミン
作用剤には、プラミペキソール;アポモルフィンのようなD2−作用薬が含まれ
る;及び/又は (f)1種又はそれ以上の血管拡張剤。本明細書での使用に適した血管拡張剤に
は、ニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、イソクスプリン、クロロプロ
マジン、ハロペリドール、Rec 15/2739、トラゾドン、ペントキシフ
リンが含まれる;及び/又は (g)1種又はそれ以上のトロンボキサンA2作用薬;及び/又は (h)1種又はそれ以上のCNS活性剤;及び/又は (i)1種又はそれ以上の麦角アルカロイド;好適な麦角アルカロイドは、20
00年3月14日発行の米国特許第6,037,346号に記載され、アセテル
ガミン、ブラゼルゴリン、ブロモメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル
、ジスレルギン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギ
ン、レルゴトリル、リセルギド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン
、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド、プロテルグリド、テルグリドを
包含する;及び/又は (k)心房性ナトリウム利尿因子(心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知ら
れる)の作用を修飾する、中性エンドペプチダーゼ阻害剤のような、1種又はそ
れ以上の化合物;及び/又は (l)エナラプリルのようなアンジオテンシン変換酵素を阻害する1種又はそれ
以上の化合物、及びオマパトリラットのようなアンジオテンシン変換酵素及び中
性エンドペプチダーゼの複合阻害剤;及び/又は (m)ロサルタンのような、1種又はそれ以上のアンジオテンシン受容体拮抗薬
;及び/又は (n)L−アルギニンのような、1種又はそれ以上のNO−シンターゼ基質;及
び/又は (o)アムロジピンのような、1種又はそれ以上のカルシウムチャネルブロッカ
ー;及び/又は (p)エンドセリン受容体及び阻害剤、又はエンドセリン変換酵素の1種又はそ
れ以上の拮抗薬;及び/又は (q)スタチン及びフィブラートのような、1種又はそれ以上のコレステロール
低下剤;及び/又は (r)1種又はそれ以上の抗血小板剤及び抗トロンビン剤、例えばtPA、uP
A、ワルファリン、ヒルジン及び他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプ
ラスチン活性化因子阻害剤;及び/又は (s)レズリンのような1種又はそれ以上のインスリン増感剤とグリピジドのよ
うな血糖降下剤;及び/又は (t)L−DOPA又はカルビドーパ;及び/又は (u)ドネジピルのような、1種又はそれ以上のアセチルコリンエステラーゼ阻
害剤;及び/又は (v)1種又はそれ以上のステロイド性若しくは非ステロイド性抗炎症剤。
る。製法の部に含まれる多数の化合物は式(I)、(IA)又は(IB)の化合
物であり、それにより本発明による化合物の例となる。
0又はVarian Inova 400のいずれかの分光計を使用して記録し
、いずれの事例でも、仮定された構造に一致していた。特徴的な化学シフト(δ
)は、主要ピークを明示する従来の略号を使用して、トリメチルシランからの百
万分率下方磁場(downfield)で示す:例えば、s,一重項;d,二重項;t,
三重項;q,四重項;m,多重項;br,ブロード。
レーイオン化モードで使用して、質量スペクトル(m/z)を記録した。 室温は、20〜25℃を意味する。
ジン−3−イル]−2−[2−メトキシエチル]−3−n−プロピル−2,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
rt−ブトキシド(292mg,2.4ミリモル)のエタノール(20ml)混
合物を密封容器において100℃で18時間加熱した。冷やした混合物を減圧下
で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分画した。有機相を分離し、乾燥(Mg
SO4)させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン:メタノール(100:0か
ら95:5へ)の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
により粗生成物を精製し、表題化合物、220mgを得た。 実測値:C,52.65;H,6.43;N,18.39。C23H33N7O5S・
3H2Oの理論値:C,53.16;H,6.40;N,18.87%。
ジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒド
ロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
(トリメチルシリル)アミド(240mg,1.20ミリモル)のエタノール(
40ml)混合物を密封容器において100℃で18時間加熱した。冷やした混
合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン:メタノール(100:0から90:1
0へ)の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残
渣を精製し、表題化合物、130mgを得た。
ジン−3−イル]−2−[2−メトキシエチル]−3−n−プロピル−2,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
(トリメチルシリル)アミド(321.5mg,1.61ミリモル)のエタノー
ル(40ml)混合物を密封容器において100℃で18時間加熱した。Tlc
分析が出発材料の残っていることを示したので、追加のカリウムビス(トリメチ
ルシリル)アミド(321.5mg,1.61ミリモル)を加え、この反応をさ
らに18時間続けた。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水
の間で分画し、層を分離した。有機相を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン:メ
タノール(100:0から90:10へ)の溶出勾配液を使用するシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、150mgを
得た。
1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒドロ−
7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
(トリメチルシリル)アミド(298mg,1.50ミリモル)、及び酢酸エチ
ル(73μl,0.75ミリモル)のエタノール(10ml)混合物を密封容器
において120℃で12時間加熱した。冷やした混合物を酢酸エチルと重炭酸ナ
トリウム水溶液の間で分画し、層を分離した。有機相を乾燥(MgSO4)させ
、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン:メタノール(98:2)を溶出液として
使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題
化合物、164mgを得た。
って、対応するカルボキサミドから製造した。
ジン−3−イル]−3−エチル−2−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル
−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
(トリメチルシリル)アミド(132mg,0.66ミリモル)及び酢酸エチル
(40μl,0.41ミリモル)の3−メチル−3−ペンタノール(4ml)混
合物を密封容器において120℃で18時間加熱した。Tlc分析が出発材料の
残っていることを示したので、追加のカリウムビス(トリメチルシリル)アミド
(132mg,0.66ミリモル)を加え、この反応液を還流下でさらに24時
間続けた。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン:メタノール(1
00:0から95:5へ)の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーにより残渣を精製し、表題化合物、60mgを得た。
ジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−(ピラゾル−1−イル)エチル]−
2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
(トリメチルシリル)アミド(320mg,1.57ミリモル)、及び酢酸エチ
ル(50μl,0.52ミリモル)のエタノール(40ml)混合物を密封容器
において130℃で18時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、残渣
を水とジクロロメタンの間で分画し、層を分離した。水相をジクロロメタンで抽
出し、合わせた有機溶液を乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で蒸発させた。ジク
ロロメタン:メタノール(100:0から90:10へ)の溶出勾配液を使用す
るシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、酢酸エチル
で粉砕し、白色の固形物として表題化合物、80mgを得た。
ジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−(メチルアミノ)エチル]−2,6
−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
(トリメチルシリル)アミド(58mg,0.29ミリモル)のエタノール(6
ml)混合物を密封容器において130℃で16時間加熱した。冷やした混合物
を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液(15ml)に残渣を懸濁させ、酢
酸エチル(3x15ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥(MgSO4
)させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニ
ア(89:10:1)を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーを2回、さらに酢酸エチル:メタノール:ジエチルアミン(78:20:
2)を溶出液として繰り返し使用して残渣のガムを精製し、ベージュ色の泡状物
として表題化合物、32mgを得た。
対応するカルボキサミドから製造した。
ジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−2
,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
(トリメチルシリル)アミド(600mg,3.0ミリモル)のエタノール(4
5ml)混合物を130℃で16時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で濃縮
し、重炭酸ナトリウム水溶液で溶液を希釈してpH8とし、酢酸エチル(3x)
で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させ
た。ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(91.75:7.5:
0.75)を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによ
り粗生成物を精製し、表題化合物、170mgを得た。
ピリジン−3−イル]−2−ジメチルアミノエチル−3−エチル−2,6−ジヒ
ドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
(トリメチルシリル)アミド(109mg,0.55ミリモル)のn−ブタノー
ル(5ml)混合物を密封容器において120℃で16時間加熱した。冷やした
反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。
合わせた有機相を乾燥(MgSO4)させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン
:メタノール(90:10)を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーにより粗生成物を精製し、白色の泡状物として表題化合物、27m
gを得た。
ジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒ
ドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン・二トリフルオロ酢
酸
ン(3ml)溶液へトリフルオロ酢酸(3ml)を加え、この反応物を室温で2
.5時間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、残渣のガムをエーテルで数回
粉砕した。生じた懸濁液を1分間音波処理し、次いで固形物を濾過し、エーテル
で洗浄し、乾燥させて、白色の粉末として表題化合物、280mgを得た。 実測値:C,42.82;H,4.80;N,14.92。C23H32N8O4S;
2CF3CO2H;H2Oの理論値:C,42.52;H,4.76;N,14.
69%。
スルホニル)−2−(1−メチルブトキシ)ピリジン−3−イル]−3−エチル
−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン・二
トリフルオロ酢酸
ジュ色の粉末として表題化合物(51%)を得た。
シピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−(メチルアミノ)エチル]−
2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン・二ト
リフルオロ酢酸
オロ酢酸から、白色の固形物として表題化合物(79%)を得た。
ジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)−2
,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
デヒド(17.3μl,0.31ミリモル)、酢酸(16μl,0.28ミリモ
ル)及びトリエチルアミン(7.9μl,0.28ミリモル)のテトラヒドロフ
ラン(6ml)溶液へトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(81mg,0.
38ミリモル)を加え、この反応物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物
を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30ml)で希釈し、この混合物を酢酸エチル
(2x30ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、
減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン:メタノール(90:10)を溶出液とし
て使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣のガムを精製し、
表題化合物、120mgを得た。
エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−
2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
アミン(8.5mg,0.086ミリモル)のジクロロメタン(2ml)溶液へ
塩化アセチル(6mg,0.076ミリモル)を加え、この反応物を室温で36
時間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチル
(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、減圧下で
蒸発させた。ジクロロメタン:メタノール(97:3から95:5へ)の溶出勾
配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣のガムを精製
し、表題化合物、19mgを得た。
エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−
2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
から、表題化合物(30%)を得た。
ペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシピリジン−3−イル]−
3−エチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7
−オン
ルから、表題化合物(74%)を得た。
ジン−3−イル]−3−エチル−2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−
4−イル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7
−オン
ン酸無水物から、表題化合物(33%)を得た。
4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチ
ル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
ン(0.5ml)溶液へトリフルオロ酢酸(0.5ml)を加え、この溶液を室
温で2.5時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで数回
粉砕した。生じた沈澱物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、ベージュ色
の固形物を得た。
0.44ミリモル)へ塩化アセチル(16μl,0.22ミリモル)を加え、こ
の反応物を室温で16時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10ml)
を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Mg
SO4)させ、減圧下で蒸発させて、ガムを得た。ジクロロメタン:メタノール
(98:2から95:5へ)の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、7mgを得た。
)ピリジン−3−イル]−2−(2−メトキシエチル)−3−n−プロピル−2
,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
−プロパノール(5ml)溶液へカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1
49.7mg,0.75ミリモル)を加え、この反応物を120℃で18時間撹
拌した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(10ml)に懸濁させ、
酢酸エチル(3x10ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO 4 )させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン:メタノール(100:0から
95:5へ)の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
より粗生成物を精製し、固形物として表題化合物、67mgを得た。 実測値:C,54.92;H,7.08;N,16.92。C26H39N7O5S・
0.7H2Oの理論値:C,54.38;H,7.09;N,17.07%。
従って、適切な2−エトキシピリジン−3−イルピラゾロ[4,3−d]ピリミ
ジノンとアルコールから製造した。
R2はエチルである。 実施例34 5−[2−イソ−ブトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル
)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(2−メトキシエチル)−2,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
n−プロパノール(10ml)溶液へカリウムビス(トリメチルシリル)アミド
(306mg,1.54ミリモル)を加え、この反応物を還流下で24時間撹拌
した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン:メタノール(100
:0から95:5へ)の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーにより残渣を精製し、固形物として表題化合物、88mgを得た。 実測値:C,52.45;H,6.43;N,17.33。C24H35N7O5S・
1.1H2Oの理論値:C,52.08;H,6.77;N,17.71%。
従って、実施例8の表題化合物と適切なアルコールから製造した。
して精製した後、エーテル粉砕。 実施例41 2−(sec−ブチル)−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1
−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2
,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
エタノール(10ml)溶液を110℃で15分加熱し、次いで冷やした。カリ
ウムビス(トリメチルシリル)アミド(249mg,1.50ミリモル)を加え
、この反応物を130℃で22時間撹拌した。冷やした混合物を酢酸エチルと重
炭酸ナトリウム水溶液の間で分画し、層を分離した。有機相を乾燥(MgSO4
)させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン:メタノール(98:2)を溶出
液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、
黄色の泡状物として表題化合物、59mgを得た。
−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2
,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
キシエタノールから、白色の固形物として表題化合物(64%)を得た。
(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(2−メトキシ−1−メ
チルエチル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−
7−オン
キシエタノールから、黄色の泡状物として表題化合物(57%)を得た。
(2−メトキシ−1−メチルエトキシ)スルホニル)ピリジン−3−イル]−2
−(2−メトキシエチル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]
ピリミジン−7−オン 及び 実施例45 3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−
(2−メトキシ−1−メチルエトキシ)スルホニル)ピリジン−3−イル]−2
−(2−メトキシエチル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]
ピリミジン−7−オン
(トリメチルシリル)アミド(480mg,2.41ミリモル)の1−メトキシ
−2−プロパノール(20ml)混合物を120℃で18時間加熱した。冷やし
た混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン:メタノール(100:0から9
5:5へ)の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによ
り残渣を精製し、白色の固形物を得た。ヘキサン:1%ジエチルアミン/イソプ
ロパノール(85:15)を溶出液とするChiralpak AD 250カ
ラムを使用するHPLCによりこの物質を精製し、実施例44の表題化合物、4
9mg
シ−1−メチルエトキシ)スルホニル)ピリジン−3−イル]−2−(2−メト
キシエチル)−3−n−プロピル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3
−d]ピリミジン−7−オン 及び 実施例47 5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキ
シ−1−メチルエトキシ)スルホニル)ピリジン−3−イル]−2−(2−メト
キシエチル)−3−n−プロピル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3
−d]ピリミジン−7−オン
(トリメチルシリル)アミド(645mg,3.24ミリモル)の1−メトキシ
−2−プロパノール(2.5ml)混合物を110℃で16時間加熱した。冷や
した混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで塩化アンモニウム水溶液、さらに水で
洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン:メタ
ノール(97:3)を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーにより残渣を精製し、黄色のガムを得た。ヘキサン:1%ジエチルアミン/
イソプロパノール(85:15)を溶出液とするChiralpak AD 2
50カラムを使用するHPLCによりこの物質を精製し、実施例46の表題化合
物、17mg
(2−メトキシ−1−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(2−ヒド
ロキシエチル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン
−7−オン 及び 実施例49 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−2−(2−ヒドロキシエチル)−2,6−ジヒ
ドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
2−プロパノール(10ml)溶液へカリウムビス(トリメチルシリル)アミド
(200mg,1.0ミリモル)を加え、この反応物を還流下で18時間加熱し
た。冷やした混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン:メタノール(100
:0から90:10へ)の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーにより残渣を精製し、実施例48の表題化合物、8mg
ルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−3−エチル
−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
エタノール(5ml)溶液へカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(359
mg,1.8ミリモル)を加え、この反応物を還流下で6時間加熱した。Tlc
分析が出発材料の残っていることを示したので、冷やした混合物へ追加のカリウ
ムビス(トリメチルシリル)アミド(90mg,0.45ミリモル)を加え、こ
の反応物をさらに4時間還流下で撹拌した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、
ジクロロメタン:メタノール(95:5)を溶出液として使用するシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。この生成物をエーテル及びペ
ンタンで粉砕し、結晶性の固形物として表題化合物、75mgを得た。 実測値:C,52.88;H,6.59;N,17.39。C25H37N7O6Sの
理論値:C,53.27;H,6.62;N,17.39%。
−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−2,
6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
エタノール(20ml)溶液へカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(73
2mg,1.84ミリモル)を加え、この反応物を120℃で16時間撹拌した
。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(25ml)に溶かし、塩酸(2
N)を使用してpHを2へ調整した。この溶液を酢酸エチルで洗浄し、中和し、
生じた沈澱物を濾過して分取した。この固形物を酢酸エチルに溶かし、減圧下で
蒸発させ、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.
5)を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生
成物を精製し、表題化合物、53mgを得た。
イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2,
6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
タノール(8ml)溶液へカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.85
g,9.35ミリモル)を加え、この反応物を120℃で18時間撹拌した。冷
やした混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(200ml)とジクロロメタン(2
00ml)の間で分画した。生じた沈澱物を濾過して除き、層を分離した。水相
をジクロロメタン(2x200ml)で抽出し、合わせた有機溶液を減圧下で蒸
発させ、クリーム色の固形物を得た。単離した固形物を合わせ、ジクロロメタン
:メタノール(90:10)を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、薄黄色の固形物として表題化合物、220mgを得
た。
5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−2
,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
キシエタノールから、ベージュ色の固形物として表題化合物(31%)を得た。
)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル
)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
(トリメチルシリル)アミド(156mg,0.78ミリモル)及び酢酸エチル
(14mg,0.156ミリモル)のイソプロパノール(12ml)混合物を密
封容器において130℃で6時間加熱した。冷やした反応混合物を飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液(60ml)へ注ぎ込み、酢酸エチル(60ml)で抽出した。
合わせた有機抽出液を乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させて、ガムを得
た。ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(92.6:6.6:0
.6)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製
し、ベージュ色の泡状物として表題化合物、36mgを得た。
従って、対応するカルボキサミドとアルコールから製造した。
ピリジン−3−イル]−1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−
3−エチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7
−オン 及び 実施例60 5−[2−n−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)
ピリジン−3−イル]−2−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−
3−エチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7
−オン
フラン(2ml)溶液へナトリウムヒドリド(13mg,鉱油の60%分散液、
0.33ミリモル)を加え、この溶液を30分撹拌した。2−クロロ−N,N−
ジメチルアセトアミド(40mg,0.034ミリモル)を加え、この反応物を
室温で16時間、次いでさらに60℃で16時間撹拌した。冷やした混合物を重
炭酸ナトリウム水溶液(15ml)で処理し、酢酸エチル(2x15ml)で抽
出した。合わせた有機抽出液を乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させた。
ジクロロメタン:メタノール(96.5:3.5)を溶出液として使用し、酢酸
エチル:ジエチルアミン(90:10)を溶出液として繰り返し使用するシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、実施例59の表題化
合物、20mg
ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−{2−[メチル(メチルスルホニル)
アミノ]エチル}−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジ
ン−7−オン
ン(1ml)溶液へトリフルオロ酢酸(1ml)を加え、この溶液を室温で2.
5時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテルで十分粉砕し
、生じた沈澱物を濾過し乾燥させて、白色の粉末を得た。
0.47ミリモル)へ塩化メタンスルホニル(20μl,0.26ミリモル)を
加え、この反応物を室温で1.5時間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液(10ml)で処理し、酢酸エチル(2x10ml)で抽出した。合
わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させて、ガムを得た
。ジクロロメタン:メタノール(96:4)を溶出液として使用するシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、ベージュ色の泡状物とし
て表題化合物、30mgを得た。
ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジ
ン−4−イル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン
−7−オン
ニルから、白色の固形物として表題化合物(34%)を得た。
ジン−3−イル]−3−エチル−2−(4−ニトロフェニル)−2,6−ジヒド
ロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
50μl,0.51ミリモル)のエタノール(5ml)懸濁液へカリウムビス(
トリメチルシリル)アミド(134mg,0.67ミリモル)を加え、この反応
混合物を密封容器において120℃で12時間加熱した。冷やした反応物を減圧
下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分画し、層を分離した。水相を酢酸エ
チルで抽出し、合わせた有機溶液を乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させ
た。ジクロロメタン:メタノール(98:2)を溶出液として使用するシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、黄色のオイルとして表
題化合物、10mgを得た。
ン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒド
ロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
(2ml)溶液を鉄粉(29mg,0.52ミリモル)/塩化アンモニウム(4
5mg,0.85ミリモル)の水(2ml)懸濁液へ加え、この反応物を60℃
で1時間加熱した。冷やした混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、薄褐
色の固形物として表題化合物、93mgを得た。
ジン−3−イル]−3−エチル−2−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フ
ェニル}−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−
オン
(2ml)溶液へ塩化メタンスルホニル(15μl,0.19ミリモル)を加え
、この反応物を室温へ温め、90分撹拌した。Tlc分析が出発材料の残ってい
ることを示したので、追加の塩化メタンスルホニル(15μl,0.19ミリモ
ル)を加え、この反応物をさらに1時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液の追
加によりこの反応物を急冷し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾
燥(MgSO4)させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン:メタノール:0.
88アンモニア(90:10:1)を溶出液として使用し、さらにジクロロメタ
ン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:1)を溶出液として繰り返し
使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣の固形物を精製し、
表題化合物、36mgを得た。
ジン−3−イル]−3−エチル−2−フェニル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラ
ゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
)一水和物(145mg,0.72ミリモル)、ベンゼンボロン酸(132mg
,1.08ミリモル)及び4A(オングストローム)分子篩い(392mg)の
ジクロロメタン(5ml)混合物へピリジン(0.1ml,1.08ミリモル)
を加え、この反応物を室温で4日間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を
減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(97
:3:0.5)を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
により粗生成物を精製し、エーテル:ヘキサンで粉砕した。生じた固形物を濾過
し、イソプロパノール:ジクロロメタンから再結晶させ、固形物として表題化合
物、200mgを得た。
ン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒド
ロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
)一水和物(58mg,0.29ミリモル)、4−シアノベンゼンボロン酸(6
3mg,0.44ミリモル)及び4A(オングストローム)分子篩い(156m
g)のピリジン(1ml)及びN−メチルピロリジン(1ml)混合物に全力の
マイクロ波を3x10秒、次いで2x20秒照射した。この混合物を減圧下で蒸
発させ、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5
)を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を
精製した。この生成物をジクロロメタン:イソプロパノールから再結晶させ、表
題化合物、45mgを得た。
ジン−3−イル]−3−エチル−2−(ピリジン−2−イル)−2,6−ジヒド
ロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン・二トリフルオロ酢酸
ml)溶液へ、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(8mg
,0.009ミリモル)、R−BINAP(8mg,0.013ミリモル)、ナ
トリウムtert−ブトキシド(41mg,0.43ミリモル)及び2−ブロモ
ピリジン(50μl,0.52ミリモル)を加え、この反応物を70℃で16時
間加熱した。冷やした混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン:メタノール
(80:20)を溶出液として使用するシリカゲルに通して残渣を濾過した。ア
セトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(5:95から85:15へ)
の溶出勾配液を使用するシリカゲルの逆相HPLCによりこの生成物を精製し、
固形物として表題化合物、13mgを得た。
ジン−3−イル]−3−エチル−2−(ピラジン−2−イル)−2,6−ジヒド
ロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン・二トリフルオロ酢酸
チルホルムアミド(10ml)溶液へ、炭酸セシウム(353mg,1.09ミ
リモル)に次いで2−クロロピラジン(100μl,1.12ミリモル)を加え
、この反応物を120℃で18時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で蒸発さ
せ、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(98:2:1)を溶出
液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した
。アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(5:95から50:50
へ)の溶出勾配液を使用するシリカゲルの逆相HPLCによりこの生成物をさら
に精製し、表題化合物、86mgを得た。
ジン−3−イル]−3−エチル−2−(チアゾル−2−イル)−2,6−ジヒド
ロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン・トリフルオロ酢酸
モチアゾールから、表題化合物(7%)を得た。
チルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2
,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
ドロフラン(5ml)溶液へナトリウムヒドリド(22mg,鉱油の60%分散
液、0.55ミリモル)を加え、次いでこの溶液を室温へ温めた。4,6−ジク
ロロピリミジン(80mg,0.54ミリモル)を加え、この反応物を65℃で
18時間撹拌した。冷やした混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン:メタ
ノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶出液として使用するシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。この生成物をジクロ
ロメタンで粉砕し、薄黄色の固形物として表題化合物、5mgを得た。
ジン−3−イル]−3−エチル−2−(ピリジン−2−イル)−2,6−ジヒド
ロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
ロピリミジンから、表題化合物(8%)を得た。 実測値:C,53.33;H,5.36;N,23.12。C24H29N9O4Sの
理論値:C,53.42;H,5.42;N,23.36%。
シエトキシ)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(ピリミジン−2−イル
)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
ドロフラン(4ml)溶液へナトリウムヒドリド(19mg,鉱油の60%分散
液、0.48ミリモル)を加え、この溶液を30分撹拌した。2−クロロピリミ
ジン(56mg,0.48ミリモル)を加え、この反応物を還流下で18時間撹
拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで
抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させた
。ジクロロメタン:メタノール(100:0から95:5へ)の溶出勾配液を使
用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化
合物、31mgを得た。
ジン−1−イルスルホニル)−2−(メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]
−3−エチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−
7−オン
ロベンゾオキサゾールから、表題化合物(35%)を得た。
(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−フェニル−2,6−ジヒ
ドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
タノール(10ml)溶液へ、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(29
4mg,1.47ミリモル)を加え、この反応物を還流下で18時間加熱した。
この混合物を減圧下で蒸発させて、ジクロロメタン:メタノール:0.88アン
モニア(97:3:0.6)を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーにより残渣を精製した。この生成物をジクロロメタン:イソプロパ
ノールから再結晶させて、白色の固形物として所望の化合物、82mgを得た。
実測値:C,57.06;H,5.83;N,17.27。C27H35N7O5Sの
理論値:C,57.13;H,5.86;N,17.27%。
ジン−3−イル]−1−(2−メトキシエチル)−3−n−プロピル−1,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
(トリメチルシリル)アミド(196mg,0.98ミリモル)のエタノール(
15ml)混合物を密封容器において100℃で18時間加熱した。冷やした混
合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(20ml)と鹹水(10ml)の間で残渣
を分画し、層を分離した。有機相を分離し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で
蒸発させた。ジクロロメタン:メタノール(100:0から95:5へ)の溶出
勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製
し、薄黄色の固形物として表題化合物、275mgを得た。
ジン−3−イル]−3−エチル−1−(2−メトキシエチル)−1,6−ジヒド
ロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
t−ブトキシド(533mg,4.75ミリモル)のエタノール(40ml)混
合物を密封容器において100℃で18時間加熱した。冷やした混合物を減圧下
で濃縮し、酢酸エチル(50ml)と鹹水(25ml)の間で残渣を分画し、層
を分離した。有機相を鹹水(25ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減
圧下で蒸発させた。酢酸エチル:メタノール(100:0から90:10へ)の
溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を
精製し、薄黄色の固形物として表題化合物、698mgを得た。 実測値:C,53.00;H,6.39;N,18.87。C23H33N7O5Sの
理論値:C,53.16;H,6.40;N,18.87%。
−イルスルホニル)−2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2
,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
和物(74mg,0.30ミリモル)のピロリジン(4ml)混合物を還流下で
18時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン:メタノ
ール(100:0から95:5へ)の溶出勾配液を2回使用するシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、薄褐色の固形物として表題化合物
、109mgを得た。
1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒドロ−
7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
リメチルシリル)アミド(500mg,2.51ミリモル)及び酢酸エチル(1
00μl,1.0ミリモル)のエタノール(10ml)混合物を、密封容器にお
いて120℃で18時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロ
ロメタン:メタノール(100:0から95:5へ)の溶出勾配液を使用するシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物、263
mgを得た。
イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒドロ−7H
−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
l)懸濁液へカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(450mg,2.25
ミリモル)を加え、この混合物をReactivial(登録商標)において1
00℃で24時間加熱した。Tlc分析が出発材料の残っていることを示したの
で、追加のカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(250mg,1.25ミ
リモル)と酢酸エチル(3滴)を加え、この反応物を111℃で18時間加熱し
た。冷やした混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液の間で分画し、相を分
離した。水層を酢酸エチル(x2)で抽出し、合わせた有機溶液を鹹水で洗浄し
、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させた。メタノール:ジクロロメタン
(2:98)を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
より粗生成物を精製し、エーテルで粉砕して、白色の粉末として表題化合物、5
5mgを得た。
−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒドロ
−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
の粉末として収率41%で得た。
イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒドロ−7H
−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
物を白色の固形物として収率35%で得た。
ジン−3−イル]−2−(2−エトキシエチル)−3−エチル−2,6−ジヒド
ロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
mg,0.33ミリモル)のエタノール(5ml)溶液へカリウムビス(トリメ
チルシリル)アミド(256mg,1.28ミリモル)を加え、この反応物を1
30℃で6時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン
:メタノール(97:3)を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーにより残渣の黄色い固形物を精製した。この生成物をイソプロピルエ
ーテルで粉砕し、次いでジクロロメタン:メタノール(100:0から90:1
0へ)の溶出勾配液を使用するカラムクロマトグラフィーにより再精製し、表題
化合物、20mgを得た。
ジン−3−イル]−3−エチル−2−[(1S)−1−メチル−2−メトキシエ
チル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オ
ン
μl,2.02ミリモル)のエタノール(40ml)溶液へカリウムビス(トリ
メチルシリル)アミド(2.10g,10.5ミリモル)を加え、この反応物を
密封容器において130℃で6時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し
、残渣を酢酸エチルと水の間で分画し、固体二酸化炭素の追加により中和した。
層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を乾燥(Na2SO4 )させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン:メタノール(99:1から96
:4へ)の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより
粗生成物を精製し、エーテル/ペンタンから生成物を結晶化させて、表題化合物
、250mgを得た。
ジン−3−イル]−3−エチル−[(1R)−1−メチル−2−メトキシエチル
]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
物を結晶性の固形物として収率17%で得た。
ジン−3−イル]−3−エチル−2−(3−メトキシ−n−プロピル)−2,6
−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
ペンタノール(4ml)溶液へカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(14
5mg,0.72ミリモル)を加え、この反応物を130℃で10時間加熱し、
次いで冷やした。この混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン:メタノール
(97:3)を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
より残渣を2回精製して、表題化合物、40mgを得た。
スルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
リメチルシリル)アミド(450mg,2.25ミリモル)の2−メトキシエタ
ノール(5ml)混合物を還流下で6時間撹拌した。冷やした混合物を酢酸エチ
ルと重炭酸ナトリウム溶液の間で分画し、層を分離した。有機相を鹹水で洗浄し
、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン:メタノール
(98:2)を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
より残渣の橙色のオイルを精製し、白色がかった泡状物として表題化合物、15
0mgを得た。
ルカルボキサミドと2−メトキシエタノールから製造した。
ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(2−メトキシエチル)−2,6−ジ
ヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジノン
液へカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(123mg,0.62ミリモル
)を加え、この反応混合物を120℃で18時間加熱した。冷やした混合物を減
圧下で濃縮し、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(98:2:
0.2から95:5:0.5へ)の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーにより残渣の黄色いオイルを精製した。生成物をエーテルで粉
砕し、白色の固形物として表題化合物、78mgを得た。
ン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−2−[(1S)−1−メチル
プロピル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジノン
ノール(15ml)溶液へカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(960m
g,4.8ミリモル)を加え、この反応物を130℃で5時間加熱した。冷やし
た反応混合物を酢酸エチルと水の間で分画し、固体二酸化炭素を使用してこの混
合物を中和した。層を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、
減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン:メタノール(99:1から96:4へ)
の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物
を精製し、オイルを得た。これをエーテルで粉砕し、白色の粉末として表題化合
物、170mgを得た。
ン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−2−[(1R)−1−メチル
プロピル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジノン
ルから、表題化合物を白色の粉末として収率23%で得た。
−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−2,6−ジ
ヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジノン
エタノールから、表題化合物を固形物として収率54%で得た。
−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−
2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジノン
エタノールから、表題化合物を固形物として収率41%で得た。
−イルスルホニル)−2−(テトラヒドロ−2−フラニルメトキシ)ピリジン−
3−イル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジノン
リメチルシリル)アミド(371mg,1.86ミリモル)のテトラヒドロフル
フリルアルコール(2.5ml)混合物を還流下で18時間加熱した。冷やした
混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン:メタノール(100:0から90:
10へ)の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより
残渣を精製した。生成物をエーテルから再結晶させて、表題化合物、20mgを
得た。
(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(2−メトキシエトキシ
)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジノン
エタノールから、表題化合物を固形物として得た。
)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(2−メトキシエチル)−2,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジノン
液と濃塩酸(5ml)の冷却(−20℃)溶液へ亜硝酸ナトリウム(116mg
,1.68ミリモル)を加え、この溶液を4時間にわたり室温へ温めた。次いで
、この溶液を−15℃へ再冷却し、液体二酸化イオウ(3ml)に次いで、塩化
銅(II)(450mg,3.34ミリモル)の水(2ml)溶液を加え、この
溶液を2時間撹拌し、次いで室温へ温めた。この反応物を水で希釈し、ジクロロ
メタン(100ml)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥(Na2SO4)させ
、減圧下で濃縮し、残渣をトルエンと共沸させた。生成物をエタノール(5ml
)に溶かし、N−イソプロピルピペラジン(500μl,3.56ミリモル)を
加え、この反応物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発さ
せて、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(96:4:0.5)
を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物
を精製した。生じた薄黄色の固形物をイソプロピルエーテル:ジクロロメタンか
ら再結晶させて、表題化合物、211mgを得た。
)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(2−メトキシエチル)−2,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジノン
ジン(過剰のトリエチルアミンの存在下で、その臭酸塩から製造)から、表題化
合物を収率21%で得た。
シエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾール[4,3−d]ピリミジン−5−イ
ル]−3−ピリジルスルホニル)−4−エチルピペラジン・酢酸エチル溶媒和物
1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾル−4−イル]−2−エトキシ−5
−(4−エチル−1−ピペラジニルスルホニル)ニコチンアミド(1.18kg
,2.2モル)、カリウムtert−ブトキシド(500g,4.4モル)及び
酢酸エチル(193g)のエタノール(11.8L)混合物を120℃で20時
間加熱した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、全量約10Lの溶媒を
蒸留した。この残渣へ水(2.9L)を加え、この混合物を室温で撹拌させなが
ら、pH7.5が得られるまでHCl水溶液を加えた。酢酸エチル(7.5L)
を加え、この2相の混合物を55℃へ温めた。有機相を分離し、水相をさらなる
酢酸エチル(3.0L)で抽出した。合わせた有機相を大気圧下で蒸留し、4L
の最終容量とした。沈澱した固形物を5℃で1時間粒状化し、濾過し、酢酸エチ
ル(1.2L)で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、1−(6−エトキ
シ−5−[3−エチル−6,7−ジヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−
オキソ−2H−ピラゾール[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−ピリジ
ルスルホニル)−4−エチルピペラジンを、明黄色の結晶性固形物として877
g(78%)得た。m.p.=157℃。実測値:C,52.65;H,6.4
6;N,17.76。C23H33N7O5S・0.2C2H5CO2CH3の理論値:C
,53.21;H,6.49;N,18.25%。
LRMS:m/z=520(M+1)+ 実施例103 1−{6−エトキシ−5−[3−エチル−6,7−ジヒドロ−2−(2−メトキ
シエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル
]−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペラジン
−6,7−ジヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾ
ロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−ピリジルスルホニル}−4−エ
チルピペラジン・酢酸エチル溶媒和物の10g(0.019モル)へ1gあたり
12ml(120ml)の16%水/エチルアルコールを加えた。このスラリー
を還流まで加熱して溶液とし、1gあたり6ml(60ml)を大気圧で蒸発さ
せた。この溶液を室温まで冷やすと、40℃で結晶化が起きた。次いで、このス
ラリーを5〜10℃へ冷やし、30分粒状化した後で濾過し、1gあたり2ml
(20ml)のエチルアルコールで洗浄した。この湿った固形物を真空において
55〜60℃で一晩乾燥させ、白色の結晶性固形物を得た(収量7.6g,76
%)。融点162〜165℃。
ノール及びそれらの混合物のような製剤的に許容されるアルコールが実施例8及
び102の化合物を製造するために使用され得る。
シエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル
]−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペラジン・ベンゼンスルホン酸塩
ヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−
d]ピリミジン−5−イル]−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペラジ
ンの170g(0.33モル)へ1gあたり10ml(1.7リットル)の水/
2−ブタノン(4% v/v)を加え、還流まで温めた。この還流溶液へベンゼ
ンスルホン酸の53g(0.33モル)を水(23ml,70% v/v溶液を
生じる)に溶かしたものを30分にわたり加えた。1gあたり5.3ml(0.
9リットル)の2−ブタノンを除去して置換して、このスラリーを冷やした。こ
のスラリーを5〜10℃へ冷やし、2時間粒状化した後で濾過し、1gあたり2
ml(0.3リットル)の2−ブタノンで洗浄した。この塩を真空において55
〜60℃で一晩乾燥させ、白色の結晶性固形物を得た(収量215g,96.4
%)。融点242〜244℃。
、θ−θゴニオメーター、自動ビーム分散スリット、二次モノクロメーター及び
シンチレーションカウンターの装着した、シーメンス D5000粉末X線回折
計を使用して決定した。標本を回転させながら、40kV/mAで作動するX線
管の付いた黒鉛モノクロメーター(λ=0.15405nm)の装着した銅K−
α1 X線(波長=1.5046オングストローム)を照射した。
経路により合成される場合、235〜246℃の範囲に融点を有し得る(パーキ
ンエルマーDSC7を使用して、20℃/分の加熱速度で測定)。
シエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル
]−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペラジン・p−トルエンスルホン
酸塩
ヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−
d]ピリミジン−5−イル]−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペラジ
ンの5g(0.0096モル)へ1gあたり10ml(50ml)のエタノール
を加え、還流まで温めた。この還流溶液へp−トルエンスルホン酸の1.86g
(0.0097モル)を10ml エチルアルコールに溶かしたものを15秒に
わたり加えた。この溶液を冷やし、室温未満で1時間粒状化した。このスラリー
を濾過し、1gあたり3ml(15ml)のエチルアルコールで洗浄した。この
塩を真空において55〜60℃で一晩乾燥させ、白色の結晶性固形物を得た。収
量6.12g,92.3%。融点208℃。
シエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル
]−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペラジン(+)カンフルスルホン
酸塩
ヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−
d]ピリミジン−5−イル]−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペラジ
ンの3g(0.006モル)へ1gあたり10ml(30ml)の2−ブタノン
/水(4% v/v)を加え、還流まで温めた。この還流溶液へカンフルスルホ
ン酸の1.48g(0.006モル)を2−ブタノン(5ml)及び水(1ml
)に溶かしたものを1分未満で加えた。1gあたり3.3ml(10ml)を共
沸除去して、このスラリー冷やすと、ほぼ45℃で結晶化が起きた。このスラリ
ーを5〜10℃へ冷やし、0.5時間粒状化した後で濾過し、1gあたり5ml
(15ml)の2−ブタノンで洗浄した。この塩を真空において55〜60℃で
一晩乾燥させ、白色の結晶性固形物を得た(収量3.4g,77%)。融点22
2〜225℃。
シエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル
]−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペラジン(+/−)カンフルスル
ホン酸塩
ヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−
d]ピリミジン−5−イル]−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペラジ
ンの17g(0.033モル)へ1gあたり10ml(170ml)のエチルア
ルコールを加え、還流まで温めた。この還流溶液へラセミカンフルスルホン酸の
7.75g(0.035モル)を30ml エチルアルコールに溶かしたものを
瞬時に加えた。この溶液を冷やすと、65〜66℃で結晶化が起きた。このスラ
リーを5〜10℃へ冷やし、1時間粒状化した後で濾過し、1gあたり3ml(
51ml)のエチルアルコールで洗浄した。この塩を真空において55〜60℃
で一晩乾燥させ、白色の結晶性固形物を得た(収量22.1g,89.8%)。
シエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル
]−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペラジン・エタンスルホン酸塩
−ジヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,
3−d]ピリミジン−5−イル]−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペ
ラジンの5g(9.6ミリモル)へ1gあたり10ml(0.05リットル)の
エタノールを加え、還流まで温めた。この還流溶液へエタンスルホン酸の1.1
g(10.5ミリモル)を2ml エタノールに希釈したものを加えた。このス
ラリーを冷やすと、26〜30℃で結晶化が起きた。このスラリーを粒状化し、
1gあたり2ml(0.01リットル)のエタノールで洗浄した。この塩を真空
において55〜60℃で一晩乾燥させ、白色の結晶性固形物を得た。収量5.2
g,86.1%。融点205〜210℃。
としての in vitro 活性と、並びにそのcGMP PDE6に対するcGMP
PDE5の選択性の両方を示す。
データに基づき、桿状体(rod)cGMP PDE6についてのIC50測定はウシ
網膜組織について得られるデータに基づき、ここで、引用されるcGMP PD
E6に対するcGMP PDE5の選択性比率は、IC50 PDE5/IC50 P
DE6に基づく。 表
キサミド、及び 製法2 3−エチル−2−(2−メトキシエチル)−4−ニトロピラゾール−5−カルボ
キサミド
849166)(1.7g,8.8ミリモル)、2−ブロモエチルメチルエーテ
ル(0.85ml,8.85ミリモル)及び炭酸セシウム(2.9g,9.0ミ
リモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)混合物を室温で20時間
撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(125ml)と鹹水
(100ml)の間で残渣を分画した。この相を分離し、有機層を乾燥(Na2
SO4)させ、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル:メタノール(97:3)を溶
出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精
製し、製法1の表題化合物、1,831mg
カルボキサミド、及び 製法4 2−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−3−n−プロピルピラゾール−5−
カルボキサミド
O,9849166)(7.3g,37.0ミリモル)、2−ブロモエチルメチ
ルエーテル(3.85ml,41.0ミリモル)及び炭酸セシウム(24.0g
,74.0ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(300ml)混合物を
70℃で4時間撹拌した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(10
0ml)と鹹水(100ml)の間で残渣を分画し、相を分離した。水層を酢酸
エチル(2x100ml)で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥(Na2SO4)さ
せ、減圧下で蒸発させた。この残渣をエーテルで粉砕し、生じた沈澱物を濾過し
、乾燥させて、N2異性体をいくらか得た。減圧下で濾液を蒸発させ、酢酸エチ
ル:メタノール(100:0から99:1へ)の溶出勾配液を使用するシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。製法3の生成物をエーテ
ルに懸濁させ、この混合物を濾過し、減圧下で濾液を蒸発させて、製法3の表題
化合物、1.07gを得た。
エチル−4−ニトロピラゾール−5−カルボキサミド
849166)(4.9g,26.6ミリモル)、炭酸セシウム(21.0g,
64.5ミリモル)及び(2−ブロモエトキシ)−tert−ブチルジメチルシ
ラン(7.0g,29.0ミリモル)のアセトニトリル(400ml)混合物を
80℃で20時間撹拌した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(2
00ml)と水(100ml)の間で残渣を分画した。層を分離し、有機相を水
(3x50ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で蒸発させた。酢
酸エチルを溶出液として使用し、ペンタン:酢酸エチル(50:50から0:1
00へ)の溶出勾配液を繰り返し使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーにより粗生成物を精製し、所望の化合物をいくらか得た。
澱物を濾過し、乾燥させて、固形物として表題化合物(全量、1.7g)を得た
。
ブチル(Synlett; 1998; 379)(5.0g,19.9ミリモル)及びヨウ化カリ
ウム(16.5g,99.4ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(25
ml)混合物を100℃で42時間撹拌した。冷やした混合物を水と酢酸エチル
の間で分画し、この相を分離した。有機相を乾燥(MgSO4)させ、減圧下で
濃縮し、キシレンとともに残渣を共沸させた。ジクロロメタンを溶出液として使
用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化
合物、3.26gを得た。
]−1−アゼチジンカルボン酸tert−ブチル
849166)(6.59g,35.8ミリモル)、炭酸セシウム(12.25
g,37.6ミリモル)、及び製法6の表題化合物(10.3g,37.6ミリ
モル)のN,N−ジメチルホルムアミド(60ml)混合物を60℃で3日間加
熱した。冷やした反応物を2%重炭酸ナトリウム水溶液(250ml)へ注ぎ込
み、酢酸エチル(1x230ml,1x100ml)で抽出した。合わせた有機
抽出物を乾燥(MgSO4)させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル:ペンタン(
50:50から100:0へ)の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーにより残渣のオイルを精製し、N1−異性体(5.0g)と製法
7の表題化合物、4.1gを得た。
]エチル(メチル)カルバミン酸ベンジル
ゾール−5−カルボキサミド(WO,9849166)と2−[(ベンジルオキ
シ)カルボニル(メチル)アミノ]エチルメタンスルホネート(J. Med. Chem.
37; 23; 1994; 3977)から得た(25%)。
キサミド
活性炭(50mg)のエタノール(20ml)混合物を50psi及び室温で1
8時間水素化した。この反応混合物をArbocel(登録商標)に通して濾過
し、この濾液を減圧下で蒸発させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
ールから製造した。
]エチル(メチル)カルバミン酸ベンジル
及び水(2.5ml)の酢酸(50ml)混合物を室温で25分撹拌した。この
反応混合物をArbocel(登録商標)に通して濾過し、この濾液を飽和重炭
酸ナトリウム水溶液(400ml)へゆっくり注いだ。固形の炭酸ナトリウムを
使用してこの溶液のpHを8へ調整し、次いでこの溶液を酢酸エチル(2x35
0ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、減圧下で
蒸発させ、表題化合物、1.5gを得た。
キサミド
メタン:メタノール(90:10)を溶出液として使用するカラムクロマトグラ
フィーによる精製後に、得た(95%)。
カルボキサミド
99%)。
硫酸(320g)へ加え、生じた溶液を140℃で4時間加熱した。冷やしてす
ぐに、この反応物を氷(200g)上に注ぎ、この混合物を氷/塩浴においてさ
らに2時間撹拌した。生じた懸濁液を濾過し、固形物を氷水(200ml)及び
冷IMS(200ml)で洗浄し、吸引下で乾燥させて、固形物として表題化合
物、111.3gを得た。 LRMS:m/z 175(M+1)+ 製法17 ピリジン−2−アミノ−3−ブロモ−5−スルホン酸
溶液へ、一定の撹拌を維持するように、臭素(99g,0.62モル)を1時間
にわたり1滴ずつ加えた。この追加が完了したらすぐに、この反応物を冷やし、
生じた混合物を濾過した。固形物を水で洗浄し、吸引下で乾燥させて、表題化合
物、53.4gを得た。
、製法17の表題化合物(25.3g,100.0ミリモル)の塩酸(115m
l,20%)氷冷水溶液へ、温度を6℃未満に維持するように、1滴ずつ加えた
。この反応物を0℃で30分、室温でさらに1時間撹拌した。この反応混合物を
減圧下で蒸発させ、残渣を70℃で72時間真空乾燥させた。この固形物、五塩
化リン(30.0g,144.0ミリモル)及びリンオキシクロリド(1ml,
10.8ミリモル)の混合物を125℃で3時間加熱し、次いで冷やした。この
反応混合物を氷(100g)上に注ぎ、生じた固形物を濾過し、水で洗浄した。
生成物をジクロロメタンに溶かし、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させ
、黄色の固形物として表題化合物、26.58gを得た。
ピリジン
ミン(12.5ml,89.0ミリモル)のジクロロメタン(150ml)溶液
を、製法18の表題化合物(23.0g,79.0ミリモル)の氷冷ジクロロメ
タン(150ml)溶液へ1滴ずつ加え、この反応物を0℃で1時間撹拌した。
この反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン:メタノール(99:1から
97:3へ)の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
より褐色の残渣を精製し、橙色の固形物として表題化合物、14.5gを得た。
ピリジン
0ml)溶液へN−メチルピペラジン(7.65ml,69.0ミリモル)を1
滴ずつ加え、この反応物を室温で3時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し
、残渣をジクロロメタン(200ml)と水(100ml)の間で分画し、層を
分離した。有機相を乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で蒸発させて、黄色の固形
物として表題化合物、10.53gを得た。
)ピリジン
シド(6.09g,89.55ミリモル)のエタノール(100ml)混合物を
還流下で18時間加熱し、次いで冷やした。この反応混合物を減圧下で濃縮し、
水(100ml)と酢酸エチル(100ml)の間で残渣を分画し、この層を分
離した。水相を酢酸エチル(2x100ml)で抽出し、合わせた有機溶液を乾
燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させ、褐色の固形物として表題化合物、6
.41gを得た。 実測値:C,41.27;H,5.33;N,11.11。C13H20BrN3O3 Sの理論値:C,41.35;H,5.28;N,10.99%。
)ピリジン
リメチルシリル)アミド(5.92g,29.7ミリモル)及びエタノール(3
.5ml)の混合物を室温で24時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮
し、残渣を酢酸エチル(150ml)と鹹水(50ml)の間で分画した。層を
分離し、有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題
化合物、9.1gを得た。
ボン酸エチルピリジンエステル
ン(12ml,86.1ミリモル)及びパラジウム(0)トリス(トリフェニル
ホスフィン)のエタノール(60ml)混合物を、一酸化炭素気体の存在下、1
00℃、200psiで18時間加熱し、次いで冷やした。この反応混合物を減
圧下で蒸発させ、ジクロロメタン:メタノール(100:0から97:3へ)の
溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製
し、橙色のオイルとして表題化合物、6.2gを得た。
ボン酸エチルピリジンエステル
の固形物として得た(85%)。
ボン酸ピリジン
ム水溶液(25ml,2N,50.0ミリモル)のエタノール(25ml)混合
物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下でその半量まで濃縮し、エ
ーテルで洗浄し、4N塩酸を使用してpH5へ酸性化した。この水溶液をジクロ
ロメタン(3x30ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)
させ、減圧下で蒸発させ、黄褐色に色づいた固形物として表題化合物、4.02
gを得た。
ボン酸・塩酸ピリジン
0ml)溶液へナトリウムヒドリド溶液(21ml,2M,42.0ミリモル)
を加え、この反応物を室温で18時間撹拌した。塩酸を使用してこの混合物を中
和し、減圧下でジオキサンを除去し、塩酸を使用して、残存する水溶液をpH2
へ酸性化した。この溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を温エタノールに再懸濁させ
、濾過し、この濾液を再蒸発させて、表題化合物、5.46gを得た。
ジン−3−イルカルボキサミド]−3−エチル−2−(2−メトキシエチル)ピ
ラゾール−5−カルボキサミド
ホルムアミド(1滴)の氷冷ジクロロメタン(20ml)溶液へ、塩化オキサリ
ル(500ml,5.73ミリモル)を1滴づつ加え、この反応物を2時間撹拌
した。この混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンと数回共沸させて、中間体
の酸塩化物を得た。この生成物のジクロロメタン(20ml)溶液を、製法9の
表題化合物(250mg,1.18ミリモル)とトリエチルアミン(500ml
,3.18ミリモル)のジクロロメタン(20ml)溶液へ加え、この反応物を
室温で18時間撹拌した。この混合物を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、
減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン:メタノール(100:0から95:5へ
)の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を
精製し、表題化合物、428mgを得た。
ジン−3−イルカルボキサミド]−2−(2−メトキシエチル)−3−n−プロ
ピルピラゾール−5−カルボキサミド
固形物として表題化合物を得た(79%)。
ジン−3−イルカルボキサミド]−3−エチル−2−(2−メトキシエチル)ピ
ラゾール−5−カルボキサミド
物(4.45g,20.9ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物(3.71g,27.4ミリモル)及びN−ジイソプロピルエチルアミン(1
0.96ml,63.3ミリモル)のジクロロメタン(70ml)溶液へ、1−
(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(5.26
g,27.4ミリモル)を加え、この反応物を18時間撹拌した。この反応混合
物をジクロロメタン(100ml)で希釈し、水(100ml)、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液(100ml)、及び鹹水(100ml)で洗浄し、乾燥(Mg
SO4)させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン:メタノール(100:0
から95:5へ)の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーにより粗生成物を精製し、泡状物として表題化合物、10.05gを得た。
ジン−3−イルカルボキサミド]−2−(2−メトキシエチル)−3−n−プロ
ピルピラゾール−5−カルボキサミド
物(600mg,2.65ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物(465mg,3.45ミリモル)、及び1−(3−ジメチルアミノプロピル
)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(660mg,3.45ミリモル)のジク
ロロメタン(20ml)溶液へ、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.92m
l,5.3ミリモル)を加え、この反応物を18時間撹拌した。この反応混合物
を鹹水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタ
ン:メタノール(100:0から95:5へ)の溶出勾配液を使用するシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、740m
gを得た。
[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン
−3−イルカルボキサミド]−3−エチルピラゾール−5−カルボキサミド
、白色の固形物として得た(67%)。
ル−1−ピペラジニル)スルホニル]−3−ピリジニル}カルボニル)アミノ]
−5−エチルピラゾール−1−イル}エチル(メチル)カルバミン酸ベンジル
(1.7g,4.95ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(
833mg,5.44ミリモル)、及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−
3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.28g,6.68ミリモル)のジクロロ
メタン(50ml)溶液へ、トリエチルアミン(1.0ml,7.2ミリモル)
を加え、この反応物を室温で3日間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し
、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で残渣を分画し、層を分離した
。この水相を酢酸エチル(2x50ml)で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥(
MgSO4)させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン:メタノール(95:
5)を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生
成物を精製し、表題化合物、3.0gを得た。
2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−
3−イルカルボキサミド]−3−エチルピラゾール−5−カルボキサミド
、表題化合物を得た(72%)。
ジン−3−イルカルボキサミド]−1H−3−エチルピラゾール−5−カルボキ
サミド
ンゾトリアゾール水和物(10.1g,66.0ミリモル)及びトリエチルアミ
ン(13.15ml,94.3ミリモル)のジクロロメタン(240ml)溶液
へ、3−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(WO,984916
6)(9.2g,59.8ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(60m
l)溶液を加えた。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジ
イミド塩酸塩(13.26g,69.2ミリモル)を加え、この反応物を室温で
6時間撹拌した。減圧下でジクロロメタンを除去し、残存する溶液を酢酸エチル
(400ml)へ注ぎ込み、この混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(400ml
)で洗浄した。生じた結晶性の沈澱物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で
乾燥させて、白色の粉末として表題化合物、22gを得た。
ジン−3−イルカルボキサミド]−1H−3−エチルピラゾール−5−カルボキ
サミド
チルホルムアミド(160μl)の氷冷ジクロロメタン(150ml)溶液へ、
塩化オキサリル(9.5ml,108ミリモル)を1滴づつ加え、追加が完了し
たらすぐに、この反応物を室温で5.5時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸
発させ、残渣をトルエンと共沸させて、黄色の固形物を得た。
エチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(WO,9849166)(4
.2g,27.3ミリモル)のジクロロメタン(150ml)溶液へトリエチル
アミン(11.2ml,81.0ミリモル)を加え、この反応物を室温で18時
間撹拌した。この混合物を水で希釈し、層を分離した。水相をジクロロメタン(
2x)で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で蒸発さ
せた。この粗生成物をエーテルで粉砕し、生じた固形物を濾過し、表題化合物、
10.1gを得た。
ルスルホニル)ピリジン−3−イルカルボキサミド]−3−エチルピラゾール−
5−カルボキサミド
(1.12g,3.44ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(15ml
)溶液へ、1−ブロモ−2−メチルプロパン(187μl,1.72ミリモル)
を加え、この反応物を60℃で18時間撹拌した。冷やした混合物を水と酢酸エ
チルの間で分画し、層を分離した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、減圧下で
濃縮し、トルエンと共沸させて、固形物を得た。この生成物をエーテルから再結
晶させ、白色の固形物として表題化合物、152mgを得た。
法34の表題化合物と適切な臭化物から製造した。
ジン−3−イルカルボキサミド]−3−エチル−2−(テトラヒドロフラン−2
−イル)メチルピラゾール−5−カルボキサミド
ルムアミド(40ml)氷冷溶液へ炭酸セシウム(1.63g,5.0ミリモル
)を加え、この溶液を30分撹拌した。臭化テトラヒドロフリル(0.6ml,
5.28ミリモル)を加え、この反応物を60℃で72時間撹拌した。冷やした
混合物を減圧下で蒸発させ、水とジクロロメタンの間で残渣を分画した。相を分
離し、有機層を乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン
:メタノール(100:0から95:5へ)の溶出勾配液を使用するシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、1.20g
を得た。
ルアミン(10.27ml,73.3ミリモル)の氷冷ジクロロメタン(150
ml)溶液へ塩化メタンスルホニル(2.86ml,36.9ミリモル)を1滴
ずつ加え、この反応物を室温で18時間撹拌した。この混合物を水、次いで2M
塩酸で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させて、黄色のオイルと
して表題化合物、5.24gを得た。
ホネート
mun. 1993; 23(17); 2443)(4.5g,25.7ミリモル)の氷冷ピリジン(
40ml)溶液へ塩化メタンスルホニル(2.98ml,38.6ミリモル)を
加え、この反応物を2時間撹拌した。この溶液を水(150ml)へ注ぎ込み、
酢酸エチル(2x50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を10%クエン酸
水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル:
ペンタン(34:66から40:60へ)の溶出勾配液を使用するシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、1.0gを得
た。
ジン−3−イルカルボキサミド]−3−エチル−2−(1−メチル−2−メトキ
シエチル)ピラゾール−5−カルボキサミド
フラン(10ml)溶液へナトリウムヒドリド(64mg,鉱油の60%分散液
、1.6ミリモル)を加え、この溶液を10分撹拌した。製法43からの表題化
合物(270mg,1.60ミリモル)を加え、この反応物を60℃で3日間撹
拌した。冷やした混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画し、
相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を乾燥(MgSO 4 )させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン:メタノール(98:2)を溶
出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し
、白色の泡状物として表題化合物、310mgを得た。
エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−
イルカルボキサミド]−3−エチルピラゾール−5−カルボキサミド
ホニル)オキシ]−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(WO,931
9059)から、表題化合物を得た(43%)。
4−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イルカルボキサミド]−3−エチルピラゾール−5−カルボキサミド
この表題化合物を製造した。酢酸エチル:ジエチルアミン(95:5)を溶出液
として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し
、表題化合物を得た(30%)。
ジン−3−イルカルボキサミド]−3−エチル−2−[2−(ピラゾル−1−イ
ル)エチル]ピラゾール−5−カルボキサミド
ロフラン(25ml)溶液へナトリウムヒドリド(88mg,鉱油の60%分散
液、2.19ミリモル)を加え、この溶液を1時間撹拌した。1−(2−クロロ
エチル)ピラゾール(WO9849166)(410mg,3.14ミリモル)
を加え、この反応物を還流下で18時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で濃
縮し、水と酢酸エチルの間で残渣を分画し、層を分離した。水相を酢酸エチルで
抽出し、合わせた有機溶液を乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させた。ジ
クロロメタン:メタノール(100:0から90:10へ)の溶出勾配液を使用
するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合
物、300mgを得た。
ジン−3−イルカルボキサミド]−3−エチル−2−(2−ニトロフェニル)ピ
ラゾール−5−カルボキサミド
)テトラヒドロフラン(10ml)溶液へナトリウムヒドリド(80mg,鉱油
の80%分散液、2.67ミリモル)を加え、この混合物を室温までゆっくり温
めた。4−フルオロニトロベンゼン(0.5ml,4.7ミリモル)を加え、こ
の反応物を65℃で72時間加熱した。冷やした混合物を塩化アンモニウム水溶
液と酢酸エチルの間で分画し、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わ
せた有機溶液を水、次いで鹹水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸
発させた。ジクロロメタン:メタノール(100:0から95:5へ)の溶出勾
配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し
、表題化合物、630mgを得た。
−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イルカルボキサミド
]−3−エチルピラゾール−5−カルボキサミド
エチルアミン(9.7ml,69.8ミリモル)の氷冷ジクロロメタン(200
ml)溶液へ塩化メタンスルホニル(4.95ml,64.0ミリモル)を加え
、この反応物を室温で16時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと重炭酸ナト
リウム水溶液の間で分画し、相を分離した。酢酸エチルで水層を抽出し、合わせ
た有機溶液を乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン:
メタノール(90:10)を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーにより残渣を精製し、油状の固形物、1.5gを得た。これをジクロ
ロメタン(3ml)にすぐに再溶解し、濾過し、テトラヒドロフラン(10ml
)で濾液を希釈した。
ドロフラン(15ml)溶液へナトリウムヒドリド(70mg,鉱油の60%分
散液、1.75ミリモル)を少しずつ加え、この追加が完了したらすぐに、この
溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、先に製造したメシレートの溶液を加え、
この反応物を70℃で16時間撹拌した。冷やした混合物を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液(120ml)へ注ぎ込み、酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。
合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロ
メタン:メタノール:0.88アンモニア(89:10:1)を溶出液として使
用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化
合物、140mgを得た。
ジン−3−イルカルボキサミド]−3−エチル−2−(ピペリジン−4−イル)
ピラゾール−5−カルボキサミド・二トリフルオロ酢酸
ン(4ml)溶液へトリフルオロ酢酸(3ml)を加え、この反応物を2.5時
間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルでよく粉砕した。生
じた固形物をエーテル中で1分間音波処理し、生じた沈澱物を濾過し、乾燥させ
て、白色の固形物として表題化合物、278mgを得た。
ジン−3−イルカルボキサミド]−3−エチル−2−(1−メチルピペリジン−
4−イル)ピラゾール−5−カルボキサミド
ン(2ml)溶液へトリフルオロ酢酸(1.5ml)を加え、この溶液を室温で
2.5時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテルでよ
く粉砕し、真空下で乾燥させて、白色の固形物を得た。
7μl,37%水溶液、2.90ミリモル)を加え、この溶液を30分激しく撹
拌した。酢酸(88μl,1.69ミリモル)を加え、この溶液をさらに30分
撹拌し、次いでトリアセトキシボロヒドリド(169mg,0.80ミリモル)
を加え、この反応物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリ
ウム水溶液へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(M
gSO4)させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン:メタノール:0.88
アンモニア(91.75:7.5:0.75)を溶出液として使用するシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物、70mgを得
た。
ジン−3−イルカルボキサミド]−3−エチル−2−(1−メチルアゼチジン−
3−イル)ピラゾール−5−カルボキサミド
(3.5ml)溶液へトリフルオロ酢酸(2.5ml)を加え、この溶液を室温
で2.5時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテルで
よく粉砕し、真空下で乾燥させた。この固形物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に
懸濁させ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で蒸発させた。
0μl,37%水溶液、4.4ミリモル)を加え、この溶液を30分激しく撹拌
した。酢酸(53μl,1.1ミリモル)を加え、この溶液をさらに30分撹拌
し、次いでトリアセトキシボロヒドリド(238mg,1.12ミリモル)を加
え、この反応物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム
水溶液(30ml)へ注ぎ込み、酢酸エチル(2x30ml)で抽出した。合わ
せた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタ
ン:メタノール:0.88アンモニア(91.75:7.5:0.75)を使用
するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物、
470mgを得た。
ジン−3−イルカルボキサミド]−3−エチル−2−[2−(メチルアミノ)エ
チル]ピラゾール−5−カルボキサミド
/活性炭(35mg)のメタノール(3ml)混合物を60psi及び室温で1
6時間水素化した。この反応混合物をArbocel(登録商標)に通して濾過
し、フィルターパッドをメタノールで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させ
た。ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(90:10:0から8
9:10:1へ)の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーにより残渣を精製し、白色の泡状物として表題化合物(135mg,68%)
を得た。
ルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イルカルボキサミド]−3
−エチルピラゾール−5−カルボキサミド
フラン(25ml)溶液へナトリウムヒドリド(88mg,鉱油の60%分散液
、2.2ミリモル)を少しずつ加え、この溶液を30分撹拌した。2−ジメチル
アミノエチルクロリド塩酸(451mg,3.15ミリモル)を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で処理し、この混合物をジクロロメタン(2x15ml)で抽出し
た。合わせた抽出物を室温、減圧下で濃縮して約2mlの容量とし、この溶液を
テトラヒドロフラン(10ml)で希釈した。これを先に製造した溶液へ加え、
この反応物を還流下で20時間加熱した。冷やした混合物を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液へ注ぎ込み、酢酸エチル(100ml)で抽出した。この有機抽出物を
減圧下で蒸発させ、酢酸エチル:ジエチルアミン(95:5)を溶出液として使
用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣の泡状物を精製し、表
題化合物、300mgを得た。
ジン−3−イルカルボキサミド]−3−エチル−1−(2−メトキシエチル)ピ
ラゾール−5−カルボキサミド
この表題化合物を得た(70%)。
ジン−3−イルカルボキサミド]−1−(2−メトキシエチル)−3−n−プロ
ピルピラゾール−5−カルボキサミド
合物(300mg,1.32ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物(189mg,1.40ミリモル)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)
−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(267mg,1.40ミリモル)及びN−
エチルジイソプロピルアミン(0.39ml,2.25ミリモル)のジクロロメ
タン(20ml)混合物を室温で18時間撹拌した。この混合物を鹹水(10m
l)、次いで水(10ml)で洗浄し、塩酸(1M,3x20ml)で抽出した
。合わせた酸性抽出物を、重炭酸ナトリウム溶液を使用して中和し、この水溶液
をジクロロメタン(3x30ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(N
a2SO4)させ、減圧下で蒸発させ、白色の固形物として表題化合物、446m
gを得た。
ジン−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−
d]ピリミジン−7−オン
2ml,20ミリモル)のエタノール(160ml)溶液へカリウムビス(トリ
メチルシリル)アミド(8.28g,41.6ミリモル)を加え、この反応混合
物を密封容器において120℃で12時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で
蒸発させ、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.
5)を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣
を精製し、表題化合物、3.75gを得た。
ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,
3−d]ピリミジン−7−オン
(トリメチルシリル)アミド(436mg,2.19ミリモル)のn−ブタノー
ル(12ml)混合物を密封容器において130℃で16時間加熱した。冷やし
た混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、合わ
せた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタ
ン:メタノール(96:4)を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、128mgを得た。
[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン
−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]
ピリミジン−7−オン
リメチルシリル)アミド(950mg,4.76ミリモル)の3−メチル−3−
ペンタノール(50ml)混合物を還流下で8時間撹拌した。冷やした混合物を
減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(100ml)に懸濁させ、水(50ml)
及び鹹水(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させた
。ジクロロメタン:メタノール(100:0から90:10へ)の溶出勾配液を
使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題
化合物、124mgを得た。
5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキ
シピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4
,3−d]ピリミジン−7−オン
ス(トリメチルシリル)アミド(161mg,0.81ミリモル)のn−プロパ
ノール(3ml)混合物を100℃で16時間加熱した。冷やした反応混合物を
飽和重炭酸ナトリウム溶液(20ml)へ注ぎ込み、酢酸エチル(2x30ml
)で抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン:メタ
ノール(97:3)を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、71mgを得た。
ピリジン−3−イル]−2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチ
ル)アミノ]エチル}−3−エチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,
3−d]ピリミジン−7−オン
ス(トリメチルシリル)アミド(198mg,1.0ミリモル)及び酢酸エチル
(18mg,0.20ミリモル)のn−ブタノール(12ml)混合物を密封容
器において110℃で8時間加熱した。冷やした混合物を飽和重炭酸ナトリウム
溶液(60ml)へ注ぎ込み、酢酸エチル(2x60ml)で抽出した。合わせ
た有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン
:メタノール(97:3)を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーにより粗生成物を精製し、ベージュ色の泡状物として表題化合物、3
6mgを得た。
5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3
−エチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−
オン
トリメチルシリル)アミド(490mg,2.46ミリモル)のエタノール(3
5ml)混合物を密封容器において130℃で16時間加熱した。冷やした混合
物を減圧下で濃縮し、残渣を水(15ml)に溶かし、塩酸(2N)を使用して
この溶液を中和し、次いで飽和重炭酸ナトリウムを加えた。この水溶液をジクロ
ロメタン(5x30ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)
させ、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル:ジエチルアミン(96:4)を溶出液
として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣のガムを精製
し、表題化合物、350mgを得た。
5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3
−エチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−
オン
化合物を製造した。ジクロロメタン:メタノール(95:5)を溶出液として使
用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化
合物を得た(62%)。
ピリジン−3−イル]−2−(1−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−
3−イル)−3−エチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピ
リミジン−7−オン
ールから表題化合物を得た(63%)。
(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−1−メチルブトキシピリジン
−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]
ピリミジン−7−オン
(トリメチルシリル)アミド(157mg,0.79ミリモル)の(R)−ペン
タン−2−オール(1ml)混合物を120℃で4日間加熱した。冷やした混合
物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(35ml)に懸濁させ、酢酸エチル(2x3
5ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥(MgSO4)させ、減圧下で
蒸発させた。ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:4.7
:3)を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗
生成物を精製し、表題化合物、14mgを得た。
ピリジン−3−イル]−2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−
4−イル)−3−エチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピ
リミジン−7−オン
ールから表題化合物を得た(69%)。
ジン−3−イル]−3−エチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,6−ジヒ
ドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン・二トリフルオロ酢
酸
酢酸(0.5ml)及びジクロロメタン(0.5ml)溶液を室温で2.5時間
撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルでよく粉砕した。次い
で、この固形物をエーテルにおいて1分間音波処理し、生じた沈澱物を濾過し、
乾燥させて、表題化合物、54mgを得た。
シエトキシ)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピ
ラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
リメチルシリル)アミド(2.16g,10.8ミリモル)の2−メトキシエタ
ノール(20ml)溶液を還流下で18時間加熱した。冷やした混合物を減圧下
で蒸発させ、ジクロロメタン:メタノール(100:0から90:10へ)の溶
出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し
、表題化合物、860mgを得た。
ジン−3−イルカルボキサミド]−2−(2−エトキシエチル)−3−エチルピ
ラゾール−5−カルボキサミド
816mg,2.50ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)
混合物へ2−ブロモエチルエチルエーテル(0.28ml,2.50ミリモル)
を加え、この反応物を60℃で12時間撹拌した。この混合物を水(100ml
)で希釈し、酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を
乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させた。こ
の粗生成物をエーテルで粉砕し、生じた固形物を濾過し、乾燥させて、結晶性の
固形物として表題化合物、550mgを得た。
l)溶液へp−トルエンスルホニルクロリド(2.12g,11.1ミリモル)
を加え、この溶液を氷/塩浴中で冷やした。新たに粉末化した水酸化カリウム(
4.7g,83.3ミリモル)を加え、この反応混合物を2時間にわたり室温へ
温めた。この反応物を水で希釈し、相を分離し、水層をエーテルで抽出した。合
わせた有機溶液を乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させ、澄明なオイルと
して表題化合物、2.18gを得た。
びトリエチルアミン(3.56ml,25.5ミリモル)の氷冷ジクロロメタン
(20ml)溶液へ塩化メタンスルホニル(1.82ml,23.5ミリモル)
を1滴ずつ10分にわたり加え、次いでこの反応物を室温で72時間撹拌した。
この反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄し、乾燥(MgS
O4)させ、減圧下で蒸発させ、静置すると固化する橙色のオイル、3.1gを
得た。
.99;H,6.71%。 製法73 メタンスルホン酸シクロへキシエステル
た。 製法74 メタンスルホン酸(1R)−1−メチルプロピル
ミン(6.65ml,47.8ミリモル)の氷冷ジクロロメタン(70ml)溶
液へ、メタンスルホン酸無水物(8.33g,47.8ミリモル)のジクロロメ
タン(30ml)溶液を30分にわたり1滴ずつ加えた。次いで、この反応物を
室温へ温め、18時間撹拌した。次いでこの混合物を水、2N塩酸で洗浄し、次
いで乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で蒸発させ、薄黄色のオイルとして表題化
合物、7.0gを得た。
酸無水物から、オイルとして表題化合物を収率54%で得た。
ル)を少しずつ加え、生じた溶液を氷浴において20分撹拌した。(R)−プロ
ピレンオキシド(58g,1モル)を30分にわたり1滴ずつ加え、追加が完了
したらすぐに、この反応物を室温で18時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃
縮し、(1M)エーテル性塩酸を使用して、氷冷しながら、酸性化し、生じた混
合物を1時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を乾燥(K2CO3)させ、濾過し、
減圧下で蒸発させた。この残渣を乾燥酸化カルシウム上で30分、70℃まで加
熱し、次いで大気圧で蒸留して、オイルとして表題化合物、25.4gを得た。
b.p.118〜120℃。
00ml)溶液へトリエチルアミン(8.5ml,61ミリモル)を加え、この
溶液を氷/アセトン浴で冷やした。メタンスルホン酸無水物(10.64g,6
1ミリモル)のジクロロメタン(50ml)溶液を30分にわたり1滴ずつ加え
、次いでこの反応物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を水、2M塩酸
で洗浄し、次いで乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で蒸発させ、表題化合物、2
.77gを得た。
ml)溶液へ、S−(−)プロピレンオキシド(17.58g,0.30モル)
を45分にわたり1滴ずつ加え、この混合物を室温で18時間撹拌した。この反
応物をペンタン(150ml)で希釈し、次いで、酢酸(17ml,0.30モ
ル)をゆっくりと加えた。生じた混合物をCelite(登録商標)に通して濾
過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣のオイルを30トルで蒸留し、30℃で沸
騰する分画を採取し、約30%のメタノールを含有するオイル、3.3gを得た
。
ml,0.04モル)を加え、次いでこの溶液を氷中で冷やした。メタンスルホ
ン酸無水物(7.03g,0.04モル)のジクロロメタン(30ml)溶液を
30分にわたり1滴ずつ加え、この反応物を室温で18時間撹拌した。この混合
物を水、さらに2M塩酸で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸
発させ、表題化合物、3.3gを得て、これをさらに精製せずに使用した。
酸セシウム(32g,98ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(240
ml)懸濁液を室温で2時間撹拌した。ヨウ化エチル(7.85ml,98ミリ
モル)を加え、この反応物をさらに24時間撹拌した。この反応混合物を減圧下
で濃縮し、炭酸ナトリウム水溶液(100ml)と酢酸エチル(100ml)の
間で残渣を分画した。相を分離し、水層を酢酸エチル(2x100ml)で抽出
した。合わせた有機溶液を鹹水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で蒸
発させ、薄黄色のオイルとしてエチルエステル、18.0gを得た。
(50ml)溶液へ硝酸アンモニウム(5.36g,66ミリモル)を加え、こ
の反応物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を注意深く氷水(200m
l)へ注ぎ込み、生じた懸濁液を1時間撹拌した。沈澱物を濾過して取り、水で
洗浄し、吸引下で乾燥させて、固形物としてニトロエステル、3.29gを得た
。
酸化ナトリウム水溶液(4ml,5N,20ミリモル)を1滴ずつ加え、この反
応物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(
50ml)に懸濁させ、塩酸でpH3へ酸性化した。この水溶液を酢酸エチル(
3x100ml)で抽出し、合わせた有機層を鹹水(100ml)で洗浄し、乾
燥(Na2SO4)させ、減圧下で蒸発させ、ベージュ色の固形物を得た。この粗
生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶させて、ベージュ色の結晶として、表
題化合物、3.32gを得た。
チル−2−(2−メトキシエチル)ピラゾール−5−カルボキサミド
ル(4.15g,19.6ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物(3.51g,26.0ミリモル)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−
3−エチルカルボジイミド塩酸塩(4.98g,26.0ミリモル)及びN−エ
チルジイソプロピルアミン(10.38ml,60.0ミリモル)のジクロロメ
タン(110ml)混合物を室温で18時間撹拌した。この反応物をジクロロメ
タン(100ml)で希釈し、次いで、水(70ml)、10%重炭酸ナトリウ
ム水溶液(70ml)、及び鹹水(70ml)で順に洗浄し、次いで乾燥(Na 2 SO4)させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン:メタノール(95:5)を
溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣の黄色
い固形物を精製した。この生成物を酢酸エチルから再結晶させて、薄黄色の結晶
性固形物として表題化合物、3.96gを得た。
チル−2−(2−メトキシエチル)ピラゾール−5−カルボキサミド
ジウム/活性炭(200mg)のジクロロメタン(75ml)及びエタノール(
25ml)の混合物を50psi及び室温で2時間水素化した。この混合物をジ
クロロメタンで希釈し、次いでSolkafloc(登録商標)に通して濾過し
、濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物、3.63gを得た。
−メトキシエチル)ピラゾール−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−
d]ピリミジノン
リメチルシリル)アミド(5.56g,27.9ミリモル)のエタノール(50
ml)混合物を密封容器において120℃で8時間加熱した。冷やした混合物を
減圧下で蒸発させ、酢酸エチル:エタノール(100:0から96:4へ)の溶
出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し
、表題化合物、1.96gを得た。
ルスルホニル)ピリジン−3−イルカルボキサミド]−3−エチルピラゾール−
5−カルボキサミド
ルムアミド(40ml)溶液へ、炭酸セシウム(2.7g,8.31ミリモル)
に次いで、シクロブチルブロミド(388μl,4.13ミリモル)を加え、こ
の反応混合物を60℃で3日間撹拌した。冷やした溶液を酢酸エチルと重炭酸ナ
トリウム溶液の間で分画し、層を分離した。水相を酢酸エチル(3x)で抽出し
、合わせた有機溶液を乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させた。残渣の黄
色い固形物をエーテルで粉砕し、薄黄色の粉末として表題化合物、762mgを
得た。
化合物と適切なアルキル化剤から製造した。
フィーにより精製した生成物。 製法89 4−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イルカルボキサミド]−3−エチル−2−[(1R)−1−メチル−
2−メトキシエチル]ピラゾール−5−カルボキサミド
ルムアミド(30ml)溶液へ、炭酸セシウム(3.00g,9.20ミリモル
)を加え、この混合物を30分撹拌した。製法78からのメシレート(0.77
g,4.58ミリモル)を加え、この反応物を60℃で8時間撹拌した。冷やし
た混合物を酢酸エチルと水の間で分画し、二酸化炭素を使用して、pHを8へ調
整した。層を分離し、水相を酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機抽出
物を乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で蒸発させた。メタノール:ジクロロメタ
ン(1:99から8:92へ)の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、300mgを得た。
ジン−3−イルカルボキサミド]−3−エチル−2−[(1S)−1−メチル−
2−メトキシエチル]ピラゾール−5−カルボキサミド
メシレートから、表題化合物をオイルとして収率52%で得た。
化合物と適切なアルキル化剤から製造した。
カゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製。 製法95 2−エトキシ−5−(4−エチル−1−ピペラジニルスルホニル)ニコチン酸 (a)2−ヒドロキシ−5−スルホニコチン酸 30%発煙硫酸(58.1Kg)へ2−ヒドロキシニコチン酸(27Kg,1
94.2モル)を50℃で少しずつ1時間にわたり加えた。これにより82℃ま
での発熱を生じた。この反応混合物をさらに140℃へ加熱した。この温度を1
2時間保った後で、反応器の内容物を15℃へ冷やし、濾過した。次いで、この
フィルターケーキを室温でアセトン(33Kg)とともに再スラリー化し、濾過
し、乾燥させて、白色の固形物として表題化合物(35.3Kg,83%)を得
た。分解点 273℃。
0.17)。 (b)2−ヒドロキシ−5−スルホニコチン酸エチル 2−ヒドロキシ−5−スルホニコチン酸(500g,2.28ミリモル)を撹
拌しながらエタノール(2.5L)に溶かし、80℃へ加熱した。30分後、溶
媒0.5Lを蒸留除去し、次いで新鮮なエタノール(0.5L)に置き換え、8
0℃へ戻した。さらに60分後、溶媒1.0Lを蒸留除去し、次いで新鮮なエタ
ノール(1.0L)に置き換え、80℃へ戻した。さらに60分後、溶媒1.0
Lを蒸留除去し、この反応物を22℃へ冷やし、16時間撹拌した。沈殿した生
成物を濾過し、エタノール(0.5L)で洗浄し、50℃で真空乾燥させて、白
色の固形物として表題化合物(416g,74%)を得た。分解点 237℃。
48.22)。 (c)2−クロロ−5−クロロスルホニコチン酸エチル 2−ヒドロキシ−5−スルホニコチン酸エチル(24.7g,0.1モル)を
塩化チオニル(238g,2.0モル)及びジメチルホルムアミド(1.0mL
)において撹拌させながらスラリー化した。次いで、この反応混合物を2.5時
間還流加熱した。大部分の塩化チオニルを真空下で除去し、残存した塩化チオニ
ルをトルエン共沸物で除去し、黄色のオイルとして粗製の表題化合物(30.7
g,108%)を得た。
酸エチル 粗製2−クロロ−5−クロロスルホニコチン酸エチル(30.7g,推定0.
1モル)を撹拌させながら酢酸エチル(150mL)に溶かし、次いで氷冷した
。これへN−エチルピペラジン(11.4g,0.1モル)及びトリエチルアミ
ン(22.5g,0.22モル)の酢酸エチル(50mL)溶液を、内部温度を
10℃未満に保ちながら、30分にわたり注意深く加えた。この追加が完了した
らすぐに、この反応物を22℃まで温めて、1時間撹拌した。この固形物を濾過
して除き、残りの濾液を真空下で濃縮し、粗い黄色のガムとして粗製の表題化合
物(37.1g,103%)を得た。
値:362.85)。 (e)2−エトキシ−5−(4−エチル−1−ピリジニルスルホニル)ニコチン
酸エチル 2−クロロ−5−(4−エチル−1−ピペラジニルスルホニル)ニコチン酸エ
チル(36.1g,0.1モル)のエタノール(180mL)溶液を撹拌しなが
ら10℃へ冷やした。ナトリウムエトキシド(10.2g,0,15モル)を、
温度を20℃未満に保ちながら、少しずつ加えた。次いで、この反応混合物を周
囲温度で18時間撹拌した。沈澱物を濾過して除き、この濾液へ水(180mL
)を加えた。次いで、濾液を40℃まで1時間加熱した。次いで、エタノール(
180mL)を周囲気圧で蒸留除去し、残る水溶液を周囲温度へ冷やした。次い
で、沈澱した生成物を濾過して取り、水で洗浄し、50℃で真空乾燥させて、明
褐色の固形物として表題化合物(12.6g,34%)を得た。融点 66〜6
8℃。
372.46)。 (f)2−エトキシ−5−(4−エチル−1−ピペラジニルスルホニル)ニコチ
ン酸 2−エトキシ−5−(4−エチル−1−ピリジニルスルホニル)ニコチン酸エ
チル(10.2g,0.0275モル)をトルエン(50mL)に溶かし、水酸
化ナトリウム(1.1g,0.0275モル)の水(20mL)溶液をそれへ加
えた。次いで、この二相の混合物を周囲温度で一晩激しく撹拌した。水相を分離
して取り、濃塩酸の追加によりpH=5.6へ調整した。沈澱した生成物を15
分間氷冷してスラリー化し、濾過し、水で洗浄し、50℃で真空乾燥させて、白
色がかった固形物として表題化合物を得た。融点 206〜207℃。
344.38)。 この工程95(f)は、PCT/IB99/00519(参照により本明細書
に組込まれる)の製法23にすでに説明されていて、得られた収率は88%であ
る。
ラゾル−4−イル]−2−エトキシ−5−(4−エチル−1−ピペラジニルスル
ホニル)ニコチンアミド (a)3−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
Cl2(50mL)溶液へ、窒素気体下、0℃でピリジン(13.7mL,16
9.5ミリモル)を加えた。この反応混合物を0℃に維持し、塩化トリクロロア
セチル(18.9mL,169.5ミリモル)のCH2Cl2(35mL)溶液を
、1時間にわたり、一定に撹拌させながら加えた。この黄橙色の溶液は、この反
応が進行するにつれて白色の固形物を沈澱しはじめる。この反応混合物を20時
間にわたり室温へ温めた。この反応混合物をエタノール(150mL)で希釈し
、0℃へ再び冷やしてから、ヒドラジン水和物(8.2mL,169.5ミリモ
ル)のエタノール(35mL)溶液で30分にわたり処理した。この反応物を5
0℃へ加熱し、溶媒を大気圧で蒸留した。上限温度が78℃に近づくまで温度を
高めた。さらに還流を2時間維持してから、室温へ冷やした。この反応混合物を
水(250mL)で希釈し、減圧での蒸発によりエタノールを除去した。生じた
混合物をCH2Cl2(3x200mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(M
gSO4)させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色のオイルとして表題化合物
、12.05g(85%)を得た。
2 (b)3−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
ノール懸濁液へ、水酸化ナトリウム水溶液(10M;100ml,1.0モル)
を1滴ずつ加え、生じた溶液を還流下で4時間加熱した。冷やした反応混合物を
減圧下で約200mlになるまで濃縮し、水(200ml)で希釈し、この混合
物をトルエン(3x100ml)で洗浄した。生じた水相を濃塩酸でpH4へ酸
性化し、白色の沈澱物を採取し、吸引により乾燥して、表題化合物(34.1g
)を得た。
ずつ加え、次いで、反応温度を60℃未満に維持しながら、3−n−プロピル−
1H−ピラゾール−5−カルボン酸(Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 1568;1
6.4g,0.106モル )を30分にわたり少しずつ加えた。生じた溶液を
60℃で18時間加熱し、冷やし、次いで氷上へ注いだ。白色の沈殿物を採取し
、水で洗浄し、吸引により乾燥させて、表題化合物(15.4g)を得た。融点
170〜172℃。実測値:C,42.35;H,4.56;N,21.07
。C7H9N3O4の理論値:C,42.21;H,4.44;N,21.10%。
、褐色の固形物として得た(64%)。
(75ml)溶液を還流下で3時間加熱し、次いで、冷やした反応混合物を減圧
下で蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン(2x50ml)と共沸させ、引き
続きテトラヒドロフラン(50ml)に懸濁させ、次いでこの撹拌した懸濁液を
氷冷し、ガス状アンモニアで1時間処理した。水(50ml)を加え、生じた混
合物を減圧下で蒸発させて固形物を得て、これを水で粉砕し、吸引により乾燥さ
せて、表題化合物(14.3g)を得た。融点 197〜199℃。実測値:C
,42.35;H,5.07;N,28.38。C7H10N4O3の理論値:C,
42.42;H,5.09;N,28.27%。
、白色の固形物として得た(90%)。
ラゾール−3−カルボキサミド
g,13.6モル)、炭酸ナトリウム(1.8kg,17.0モル)及び2−ブ
ロモエチルメチルエーテル(1.98kg,14.2モル)のTHF(22.5
L)及び水(2.5L)の混合物を還流下で加熱し、20時間撹拌した。この混
合物を周囲温度へ冷やし、CH2Cl2(67.5L)及び水(22.5L)を加
えた。生じた有機及び水の層を分離した。水相をCH2Cl2(22.5L)で抽
出し、合わせた有機溶液を大気圧下で蒸留し、酢酸エチル(33L)で置換して
、17Lの最終容量とした。冷やした混合物を周囲温度で2時間粒状化し、濾過
し、酢酸エチル(2.5L)で洗浄した。これにより、5−エチル−1−(2−
メトキシエチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを白色
の結晶性固形物として、2.1kg(57%)得た。融点=140℃。実測値:
C,44.46;H,5.79;N,23.01。C9H14N4O4の理論値:C
,44.63;H,5.79;N,23.14%。
ピラゾール−3−カルボキサミド 3−エチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(25g,
0136モル)、炭酸ナトリウム(18g,0.17モル)及びヨウ化ナトリウ
ム(20.4g,0.136モル)の混合物を室温でエチルメチルケトン(12
5mL)に懸濁した。2−ブロモエチルメチルエーテル(12.8mL,0.1
42モル)を加え、この混合物を還流へ加熱し、70時間撹拌した。この混合物
を周囲温度へ冷やし、水(250mL)を加えた。生じたスラリーを還流まで温
め、その温度に30分維持してから室温へ冷やした。生じた沈澱物を室温で3時
間粒状化し、濾過し、真空乾燥させて、5−エチル−1−(2−メトキシエチル
)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを黄色の結晶性固形物
として、24.3g(74%)得た。データは、製法(g)(i)に記載の通り
。 (h)4−アミノ−5−エチル−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾー
ル−3−カルボキサミド
3−カルボキサミド(20g,82.6ミリモル)及び5% Pd/C(1g)
のメタノール(200mL)混合物を密封容器において50psi/25℃で加
圧し、15時間撹拌した。この反応の終わりに、この混合物をarbocelに
通して濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。このメタノール溶液
を大気圧下で蒸留し、酢酸エチルで置換して、100mLの最終容量とした。冷
やした混合物を周囲温度で2時間粒状化し、濾過し、酢酸エチル(20mL)で
洗浄し、4−アミノ−5−エチル−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾ
ール−3−カルボキサミドを白色の結晶性固形物として、15g(88%)得た
。融点=131℃。実測値:C,50.75;H,7.62;N,26.38。
C9H16N4O2の理論値:C,50.94;H,7.55;N,26.42%。
H−ピラゾル−4−イル]−2−エトキシ−5−(4−エチル−1−ピペラジニ
ルスルホニル)ニコチンアミド
(2.31kg,6.73モル)を酢酸エチル(16.2L)に懸濁し、1,1
−カルボニルジイミダゾール(1.09kg,6.73モル)を室温で加えた。
この反応混合物を45℃で40分加熱し、次いでこの反応物をさらに40分還流
下で撹拌した。周囲温度へ冷やした後で、冷やした混合物へ4−アミノ−5−エ
チル−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(
1.5kg,7.06モル)を加え、この反応物を還流下でさらに15時間撹拌
した。この混合物を冷やし、濾過し、フィルターケーキを90% 水/10%
酢酸エチル(2mL/g)で洗浄し、N−[3−カルバモイル−5−エチル−1
−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾル−4−イル]−2−エトキシ−5−
(4−エチル−1−ピペラジニルスルホニル)ニコチンアミドを白色がかった結
晶性固形物として、3.16kg(88%)得た。融点=156℃。実測値:C
,51.33;H,6.56;N,18.36。C23H35N7O6Sの理論値:C
,51.40;H,6.53;N,18.25%。
び3に示される)は、市販の出発材料(2−ヒドロキシニコチン酸)から、PC
T/IB99/00519の対応する反応系列より高い収率で製造され得る。例
えば、化合物(XIV)(ここで、QとWはOEtである)は、PCT/IB9
9/00519の製法18(即ち、製法1、3、5、7及び18の反応系列)で
は14.5%の収率で形成されるが、同じ化合物が本発明によれば収率23%で
製造される(製法95を参照のこと)。より好ましくは、化合物(XIV)及び
(XB)の形成についての反応系列の全体又は部分は、本発明によれば、さらに
よい収率を得るために、短縮され得る。このように、化合物(XB)(ここでX
はOEtである)は、収率35%で製造される(本明細書の製法95を参照のこ
と)。さらに、本発明の反応スキームは、操作するのがより安全かつ安価であり
、短縮法の場合はまた、より少ない工程(並びに処理時間)を含む。
はそれぞれ独立した発明であり、好ましくは、本明細書に概説されるように、2
−ヒドロキシニコチン酸から製造される。同様に、スキーム2及び3のそれぞれ
の工程(並びに短縮工程)も独立した発明である。但し、好ましい側面では、式
(I)、(IA)及び(IB)の化合物は、スキーム2及び3によりニコチン酸
から製造される。
せることによって形成される。
しくは獣医学的に許容される溶媒和物 [式中: R1は、C1〜C6アルキル又はC3〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル又
はC4〜C6シクロアルケニルである{ここで前記アルキル基は分岐鎖又は直鎖で
あり得て、及びここで、 R1がC1〜C3アルキルである場合の前記アルキル基; R1がC4〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル又はC3〜C6シクロアルキルであ
る場合の前記アルキル、アルケニル又はシクロアルキル基は、所望により; ヒドロキシ; C1〜C4アルコキシ; C3〜C6シクロアルキル; C1〜C3アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロ
アルコキシ、ハロ、CN、NO2、NHR11、NHCOR12、NHSO2R12、S
O2R12、SO2NHR11、COR11又はCO2R11(ここで前記ハロアルキル及
びハロアルコキシ基は1つ又はそれ以上のハロ原子を含有する)から選択される
1つ又はそれ以上の置換基で置換されるフェニル; NR7R8、CONR7R8又はNR7COR11(ここでR7及びR8は、H、C1〜C 4 アルキル、C3〜C4アルケニル、CO2R9又はSO2R9からそれぞれ独立して
選択され、及びここで前記アルキル又はアルケニル基は、所望によりC1〜C4ハ
ロアルキル又はC1〜C4ハロアルコキシにより置換される); Het1; Het2又はHet3; から選択される1つ又はそれ以上の置換基により置換される}; か又は、R1は、Het4又はフェニルであり(ここで前記フェニル基は、C1〜
C4アルキル、C3〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、ハロ、CN、CF3、
OCF3、NO2、NHR11、NHCOR12、NHSO2R12、SO2R12、SO2
NHR11、COR11又はCO2R11から選択される1つ又はそれ以上の置換基に
より所望により置換される); R2は、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル又は(CH2)n(C3〜C6シク
ロアルキル)(ここでnは0、1又は2である)であり; R13は、OR3又はNR5R6であり; R3は、C3〜C5シクロアルキル、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、ベンジル
オキシ、NR5R6、フェニル、Het1、Het2、Het3又はHet4から選択
される1又は2個の置換基で所望により置換されるC1〜C6アルキルであり(こ
こで、前記C1〜C6アルキル及びC1〜C4アルコキシ基は、CF3のようなハロ
アルキル基により所望により終結される場合があり、及びここで前記C3〜C5シ
クロアルキル基は、C1〜C4アルキル、ヒドロキシ又はハロ;C3〜C6シクロア
ルキル;Het1、Het2、Het3又はHet4により所望により置換され得る
); R4は、ピペラジン−1−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の4
位に置換基R10を有し(ここで、前記ピペラジニル基は、1又は2個のC1〜C4 アルキル基で所望により置換され、所望によりその4−N−オキシドの形態であ
る); R5及びR6は、H、及び、C3〜C5シクロアルキル又はC1〜C4アルコキシで所
望により置換されるC1〜C4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は
それらに付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又
はモルホリニル基を形成し; R7及びR8は、H、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、CO2R9又はSO 2 R9からそれぞれ独立して選択され; R9は、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ又はフェニルで所望に
より置換されるC1〜C4アルキルであり(ここで、前記フェニル基は、C1〜C4 ハロアルキル又はC1〜C4ハロアルコキシにより所望により置換されるC1〜C4 アルキル;C1〜C4アルコキシ、ハロ、CN、NO2、NHR11、NHCOR12
、NHSO2R12、SO2R12、SO2NHR11、COR11又はCO2R11から選択
される1つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される); R10は、H;ヒドロキシ、NR5R6、CONR5R6、C1〜C4アルキル又はC1
〜C4アルコキシで所望により置換されるフェニルから選択される1又は2個の
置換基で所望により置換されるC1〜C4アルキル;C3〜C6アルケニル又はHe
t4であり; R11は、H、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、CO(C1〜C4アルキル
)又はC1〜C4ハロアルキルであり; R12は、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、C1〜C4ハロアルキル又はC 1 〜C4ハロアルコキシであり; Het1は、S、N又はOから選択される1つ又はそれ以上のさらなるヘテロ原
子を所望により含有するN−連結した4−、5−又は6員の窒素含有複素環式基
であり; Het2は、N、O又はSから選択される1つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望
により含有する、O、S又はNのヘテロ原子を含有するC−連結した5員の複素
環式基であり; Het3は、O、S又はNから選択される1つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望
により含有する、O又はSのヘテロ原子を含有するC−連結した6員の複素環式
基であるか、又はHet3は、3個のNヘテロ原子を含有するC−連結した6員
の複素環式基であり; Het4は、S、O又はNから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有す
るC−連結した4−、5−又は6員の複素環式基であり;及び ここで、前記複素環式基のHet1、Het2、Het3又はHet4はいずれも飽
和しているか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり得て、及びここで前
記複素環式基はいずれも、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、C1〜C4ア
ルコキシ、ハロ、CF3、CO2R11、COR11、SO2R12、NHR11又はNH
COR12から選択される1つ又はそれ以上の置換基で所望により置換され得る、
及び/又はここで前記複素環式基のいずれもベンゾ縮合している; 但し、(a)R1がC1〜C3アルキルである場合、Het1はモルホリニルでもピ
ペリジニルでもなく、及び(b)R1がフェニルにより置換されたC1〜C3アル
キルである場合、前記フェニル基は、C1〜C4アルコキシ、CN、ハロ、CF3
、OCF3又はC1〜C4アルキルにより置換されない]。
Claims (38)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 の化合物、又はその製剤的若しくは獣医学的に許容される塩、又はその製剤的若
しくは獣医学的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグ [式中: R1は、C1〜C6アルキル又はC3〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル又
はC4〜C6シクロアルケニルである{ここで前記アルキル基は分岐鎖又は直鎖で
あり得て、及びここで、 R1がC1〜C3アルキルである場合の前記アルキル基; R1がC4〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル又はC3〜C6シクロアルキルであ
る場合の前記アルキル、アルケニル又はシクロアルキル基は、所望により; ヒドロキシ; C1〜C4アルコキシ; C3〜C6シクロアルキル; C1〜C3アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロ
アルコキシ、ハロ、CN、NO2、NHR11、NHCOR12、NHSO2R12、S
O2R12、SO2NHR11、COR11又はCO2R11(ここで前記ハロアルキル及
びハロアルコキシ基は1つ又はそれ以上のハロ原子を含有する)から選択される
1つ又はそれ以上の置換基で置換されるフェニル; NR7R8、CONR7R8又はNR7COR11(ここでR7及びR8は、H、C1〜C 4 アルキル、C3〜C4アルケニル、CO2R9又はSO2R9からそれぞれ独立して
選択され、及びここで前記アルキル又はアルケニル基は、所望によりC1〜C4ハ
ロアルキル又はC1〜C4ハロアルコキシにより置換される); Het1; Het2又はHet3; から選択される1つ又はそれ以上の置換基により置換される}; か又は、R1は、Het4又はフェニルであり(ここで前記フェニル基は、C1〜
C4アルキル、C3〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、ハロ、CN、CF3、
OCF3、NO2、NHR11、NHCOR12、NHSO2R12、SO2R12、SO2
NHR11、COR11又はCO2R11から選択される1つ又はそれ以上の置換基に
より所望により置換される); R2は、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル又は(CH2)n(C3〜C6シク
ロアルキル)(ここでnは0、1又は2である)であり; R13は、OR3又はNR5R6であり; R3は、C3〜C5シクロアルキル、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、ベンジル
オキシ、NR5R6、フェニル、Het1、Het2、Het3又はHet4から選択
される1又は2個の置換基で所望により置換されるC1〜C6アルキルであり(こ
こで、前記C1〜C6アルキル及びC1〜C4アルコキシ基は、CF3のようなハロ
アルキル基により所望により終結される場合があり、及びここで前記C3〜C5シ
クロアルキル基は、C1〜C4アルキル、ヒドロキシ又はハロ;C3〜C6シクロア
ルキル;Het1、Het2、Het3又はHet4により所望により置換され得る
); R4は、ピペラジン−1−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の4
位に置換基R10を有し(ここで、前記ピペラジニル基は、1又は2個のC1〜C4 アルキル基で所望により置換され、所望によりその4−N−オキシドの形態であ
る); R5及びR6は、H、及び、C3〜C5シクロアルキル又はC1〜C4アルコキシで所
望により置換されるC1〜C4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は
それらに付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又
はモルホリニル基を形成し; R7及びR8は、H、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、CO2R9又はSO 2 R9からそれぞれ独立して選択され; R9は、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ又はフェニルで所望に
より置換されるC1〜C4アルキルであり(ここで、前記フェニル基は、C1〜C4 ハロアルキル又はC1〜C4ハロアルコキシにより所望により置換されるC1〜C4 アルキル;C1〜C4アルコキシ、ハロ、CN、NO2、NHR11、NHCOR12
、NHSO2R12、SO2R12、SO2NHR11、COR11又はCO2R11から選択
される1つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される); R10は、H;ヒドロキシ、NR5R6、CONR5R6、C1〜C4アルキル又はC1
〜C4アルコキシで所望により置換されるフェニルから選択される1又は2個の
置換基で所望により置換されるC1〜C4アルキル;C3〜C6アルケニル又はHe
t4であり; R11は、H、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、CO(C1〜C4アルキル
)又はC1〜C4ハロアルキルであり; R12は、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、C1〜C4ハロアルキル又はC 1 〜C4ハロアルコキシであり; Het1は、S、N又はOから選択される1つ又はそれ以上のさらなるヘテロ原
子を所望により含有するN−連結した4−、5−又は6員の窒素含有複素環式基
であり; Het2は、N、O又はSから選択される1つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望
により含有する、O、S又はNのヘテロ原子を含有するC−連結した5員の複素
環式基であり; Het3は、O、S又はNから選択される1つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望
により含有する、O又はSのヘテロ原子を含有するC−連結した6員の複素環式
基であるか、又はHet3は、3個のNヘテロ原子を含有するC−連結した6員
の複素環式基であり; Het4は、S、O又はNから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有す
るC−連結した4−、5−又は6員の複素環式基であり;及び ここで、前記複素環式基のHet1、Het2、Het3又はHet4はいずれも飽
和しているか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり得て、及びここで前
記複素環式基はいずれも、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、C1〜C4ア
ルコキシ、ハロ、CF3、CO2R11、COR11、SO2R12、NHR11又はNH
COR12から選択される1つ又はそれ以上の置換基で所望により置換され得る、
及び/又はここで前記複素環式基のいずれもベンゾ縮合している; 但し、(a)R1がC1〜C3アルキルである場合、Het1はモルホリニルでもピ
ペリジニルでもなく、及び(b)R1がフェニルにより置換されたC1〜C3アル
キルである場合、前記フェニル基は、C1〜C4アルコキシ、CN、ハロ、CF3
、OCF3又はC1〜C4アルキルにより置換されない]。 - 【請求項2】 請求項1に記載の化合物[式中:R1は、C1〜C6アルキル
又はC3〜C6アルケニルである(ここで前記アルキル又はアルケニル基は分岐鎖
又は直鎖であり得る)か、又はR1は、C3〜C6シクロアルキル又はC4〜C6シ
クロアルケニルである {及びここで、R1がC1〜C3アルキルである場合の前記アルキル基; R1がC4〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル又はC4 〜C6シクロアルケニルである場合の前記アルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル又はシクロアルケニル基は、所望により; ヒドロキシ; C1〜C4アルコキシ; C3〜C4シクロアルキル; C1〜C3アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル又はC1〜C4ハ
ロアルコキシ、ハロ、CN、NO2、NHR11、NHCOR12、NHSO2R12、
SO2R12、SO2NHR11、COR11、CO2R11(ここで前記ハロアルキル及
びハロアルコキシ基は1つ又はそれ以上のハロ原子を含有する)から選択される
1つ又はそれ以上の置換基で置換されるフェニル; NR7R8、CONR7R8又はNR7COR11; N−連結した4員のN含有複素環式基であるHet1基; N、O又はSから選択される1つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望により含有す
る、O、S又はNのヘテロ原子を含有するC−連結した5員の複素環式基である
Het2基; O、S又はNから選択される1つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望により含有す
る、O又はSのヘテロ原子を含有するC−連結した6員の複素環式基であるHe
t3基か、又は、3個のNヘテロ原子を含有するC−連結した6員の複素環式基
であるHet3基; (ここで、R7、R8、R11及びR12は、請求項1にすでに定義された通りである
)から選択される1つ又はそれ以上の置換基により置換される}; か又は、R1は、S、O又はNから選択される1個のヘテロ原子を含有するC−
連結した4−又は5員の複素環式基であるHet4基;S又はOから選択される
1、2又は3個のヘテロ原子を含有するC−連結した6員の複素環式基であるH
et4基;3個の窒素ヘテロ原子を含有するC−連結した6員の複素環式基であ
るHet4基;C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、CO2R11、SO2R12
、COR11、NHR11又はNHCOR12から選択される1つ又はそれ以上の置換
基により所望により置換される、1又は2個の窒素原子を含有し、所望によりS
、O又はNから選択されるさらなるヘテロ原子を含む、C−連結した6員の複素
環式基であるHet4基である; {ここで、前記複素環式基のHet1、Het2、Het3又はHet4はいずれも
適宜飽和しているか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり、及びここで
前記複素環式基はいずれも、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、C1〜C4 アルコキシ、ハロ、CO2R11、SO2R12、COR11又はNHR11から選択され
る1つ又はそれ以上の置換基で所望により置換され得る(ここでR11は、上記に
定義される通りである)、及び/又はここで前記複素環式基のいずれもベンゾ縮
合している}; は又は、R1は、CF3、OCF3、SO2R12又はCO2R11から選択される1つ
又はそれ以上の置換基により所望により置換されるフェニルであり{ここでR12 は、フェニル、C1〜C4ハロアルキル又はC1〜C4ハロアルコキシ(ここで前記
ハロアルキル及びハロアルコキシ基は1つ又はそれ以上のハロ原子を含有する)
により所望により置換されるC1〜C4アルキルである}; R2は、C1〜C6アルキルであり; R13は、OR3であり; R3は、C3〜C5シクロアルキル、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、ベンジル
オキシ、NR5R6、フェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル又はピリジニル
から選択される1又は2個の置換基で所望により置換されるC1〜C6アルキルで
ある(ここで、前記C1〜C6アルキル及びC1〜C4アルコキシ基は、CF3のよ
うなハロアルキル基により所望により終結される場合がある);か又はR3は、
C3〜C6シクロアルキル、1−(C1〜C4アルキル)ピペリジニル、テトラヒド
ロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり; R4は、ピペラジン−1−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の4
位に置換基R10を有し(ここで、前記ピペラジニル基は、1又は2個のC1〜C4 アルキル基で所望により置換され、所望によりその4−N−オキシドの形態であ
る); R5及びR6は、H、及び、C3〜C5シクロアルキル又はC1〜C4アルコキシで所
望により置換されるC1〜C4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は
それらに付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又
はモルホリニル基を形成し; R10は、H;ヒドロキシ、NR5R6、CONR5R6、C1〜C4アルキル又はC1
〜C4アルコキシで所望により置換されるフェニルから選択される1又は2個の
置換基で所望により置換されるC1〜C4アルキル;C3〜C6アルケニル;Het 4 である (但し、R1がフェニルにより置換されたC1〜C3アルキルである場合、前記フ
ェニル基は、C1〜C4アルコキシ;CN;CF3;ハロ;OCF3;又はC1〜C4 アルキルにより置換されない)]。 - 【請求項3】 請求項2に記載の化合物[式中:R1は、C1〜C6アルキル
である(ここで前記アルキルは分岐鎖又は直鎖であり得る)か、又はR1がC3〜
C6シクロアルキルである {及びここで、R1がC1〜C3アルキルである場合の前記アルキル基; 及びここでR1がC4〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルである場合の前
記アルキル又はシクロアルキル基は、所望により; ヒドロキシ; C1〜C2アルコキシ; C3〜C5シクロアルキル; NR7R8、NR7COR11又はCOR11(ここで、R7及びR8は、それぞれ独立
して、H、C1〜C4アルキル又はCO2R9から選択され、ここでR9及びR11は
、請求項1ですでに定義された通りである); N−連結した4員のN含有複素環式基であるHet1基; O、S又はNから選択される1つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望により含有す
る、O又はSのヘテロ原子を含有するC−連結した6員の複素環式基であるHe
t3基か、又は、3個のNヘテロ原子を含有するC−連結した6員の複素環式基
であるHet3基; から選択される1つ又はそれ以上の置換基により置換される}; か又は、R1は、S、O又はNから選択される1個のヘテロ原子を含有するC−
連結した4員の複素環式基であるHet4基であるか、又はR1が、S又はOから
選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有するC−連結した6員の複素環式
基であるHet4基である; {ここで、前記複素環式基のHet1、Het2、Het3又はHet4はいずれも
飽和しているか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり、C1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシ、−CO2R11、−SO2R12、−COR11又はNHR11 から選択される1つ又はそれ以上の置換基で所望により置換される(ここでR11 及びR12は、上記に定義される通りである)、及び/又はここで前記複素環式基
のいずれもベンゾ縮合している}; か又は、R1は、CF3、−OCF3、−SO2R12、−COR11、−CO2R11か
ら選択される1つ又はそれ以上の置換基により置換されるフェニルであり(ここ
でR11及びR12は、上記に定義される通りである); R2は、C1〜C6アルキルであり; R13は、OR3であり; R3は、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ベ
ンジルオキシ、フェニル、ベンジル、フラン−3−イル、テトラヒドロフラン−
2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、ピリジン−2−イル、
ピリジン−3−イル又はNR5R6から選択される1又は2個の置換基で所望によ
り置換される、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s
ec−ブチル、i−ブチル又はt−ブチルのアルキルであり(ここで、R5及び
R6は、それぞれ独立して、H及びC1〜C2アルキルから選択される); R4は、ピペラジン−1−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の4
位に置換基R10を有し(ここで、前記ピペラジニル基は、1又は2個のC1〜C4 アルキル基で所望により置換され、所望によりその4−N−オキシドの形態であ
る);及び R10は、H;ヒドロキシ、NR5R6、CONR5R6(ここで、R5及びR6は、そ
れぞれ独立して、H、C1〜C4アルキル及びC3アルケニルから選択される)か
ら選択される1又は2個の置換基で所望により置換されるC1〜C3アルキルであ
る]。 - 【請求項4】 請求項3に記載の化合物[式中:R1は、−(CH2)n(C3 −C5)シクロアルキルである(ここでnは0、1、2又は3である);か又は
R1が、1つ又はそれ以上のC1〜C4アルコキシ置換基により置換されるメチル
、エチル、イソプロピル又はn−プロピルである(ここで前記アルコキシ置換基
は、当該エチル、イソプロピル又はn−プロピル基の内部にある任意のC原子へ
直接付き得る);か又はR1は、C1〜C4アルコキシ又はC3〜C4シクロアルキ
ルから選択される1つ又はそれ以上の置換基により所望により置換されるi−、
n−、sec−又はt−ブチルから選択されるC4アルキル基であり;R2は、C 1 〜C4アルキルであり;R13は、OR3であり(ここで、R3は、1又は2個のC 1 〜C4アルコキシ置換基で所望により置換されるC1〜C4アルキルであり、ここ
で前記C1〜C4アルキル及びC1〜C4アルコキシ基は、CF3のようなハロアル
キル基により所望により終結される場合がある);R4は、単一の置換基を有す
るピペラジン−1−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の4位に単
一の置換基R10を有し、所望によりその4−N−オキシドの形態であり、及びこ
こでR10は、メチル又はエチルである]。 - 【請求項5】 一般式(IA)又は(IB)を有する、請求項4に記載の化
合物: 【化2】 [式中:R1は、−(CH2)n(C3−C4)シクロアルキルである(ここでnは
1又は2である);か又はR1は、−(CH2)n(C3−C5)シクロアルキルで
ある(ここでnは0である);か又はR1は、−(CH2)n(C5)シクロアルキ
ルである(ここでnは1である);か又はR1は、メトキシ、エトキシ、n−プ
ロポキシ又はi−プロポキシにより置換されるメチル、エチル、i−プロピル又
はn−プロピルである(ここで前記アルコキシ置換基は、当該エチル、イソプロ
ピル又はn−プロピル基の内部にある任意のC原子へ直接付き得る);か又はR 1 は、i−、n−、sec−又はt−ブチルであり;R2は、C2〜C4アルキルで
あり;R13は、OR3であり(ここでR3アルキル基は、1又は2個のメトキシ、
エトキシ、n−プロポキシ又はi−プロポキシ置換基で所望により置換されるメ
チル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、i−ブチル、n−ブチル、sec
−ブチル又はt−ブチルであり;及びR4は、4−メチル若しくは4−エチルピ
ペラジン−1−イルスルホニル基である]。 - 【請求項6】 一般式(IB)を有する、請求項5に記載の化合物: 【化3】 [式中:R1は、−(CH2)n(C3−C4)シクロアルキルである(ここでnは
1又は2である);か又はR1は、−(CH2)n(C3−C5)シクロアルキルで
ある(ここでnは0である);か又はR1は、−(CH2)n(C5)シクロアルキ
ルである(ここでnは1である);か又はR1は、メトキシ、エトキシ、n−プ
ロポキシ又はi−プロポキシにより置換されるメチル、エチル、i−プロピル又
はn−プロピルである(ここで前記アルコキシ置換基は、当該エチル、イソプロ
ピル又はn−プロピル基の内部にある任意のC原子へ直接付き得る);か又はR 1 は、i−、n−、sec−又はt−ブチルであり;R2は、C2〜C4アルキルで
あり;R13は、OR3であり(ここでR3アルキル基は、1又は2個のメトキシ、
エトキシ、n−プロポキシ又はi−プロポキシ置換基で所望により置換されるメ
チル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、i−ブチル、n−ブチル、sec
−ブチル又はt−ブチルであり;及びR4は、4−メチル若しくは4−エチルピ
ペラジン−1−イルスルホニル基である]。 - 【請求項7】 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって: 5−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−2−[2−メトキシエチル]−3−n−プロピル−2,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒド
ロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−2−[2−メトキシエチル]−3−n−プロピル−2,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−(sec−ブチル)−5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−
1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒドロ−
7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−(イソ−ブチル)−5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1
−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒドロ−7
H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−(シクロプロピルメチル)−5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラ
ジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒ
ドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−(シクロブチルメチル)−5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジ
ン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−ジヒド
ロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒド
ロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシ−1−メチルエチル]−2
,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−(メチルアミノ)エチル]−2,6
−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−(2−ジメチルアミノエチル)−5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピ
ペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−2
,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−n−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)
ピリジン−3−イル]−2−ジメチルアミノエチル−3−エチル−2,6−ジヒ
ドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)−2
,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−{2−[アセチル(メチル)アミノ]エチル}−5−[5−(4−エチルピ
ペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシピリジン−3−イル]−
3−エチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7
−オン、 2−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)−5−[2−n−ブトキシ−5−(
4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチ
ル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−イソ−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル
)ピリジン−3−イル]−2−(2−メトキシエチル)−3−n−プロピル−2
,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−n−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)
ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(2−メトキシエチル)−2,6−ジ
ヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−
(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(2−メトキシエチル)
−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−n−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)
ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−メチルアゼチジン−3−イル)
−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−n−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)
ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)
−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−ベンジルオキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル
)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−エチルアゼチジン−3−イル
)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−イソ−ブトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル
)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(2−メトキシエタノール)−2,
6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−
n−プロポキシピリジン−3−イル]−2−(2−メトキシエチル)−2,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−n−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)
ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(2−メトキシエタノール)−2,6
−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−
イソ−プロポキシピリジン−3−イル]−2−(2−メトキシエチル)−2,6
−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[(S)−2−sec−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イル
スルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(2−メトキシエタノー
ル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
、 5−[(R)−2−sec−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イル
スルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(2−メトキシエタノー
ル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
、 3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−
{(ピリジン−2−イル)メチル}ピリジン−3−イル]−2−(2−メトキシ
エチル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−
オン、 2−sec−ブチル−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イ
ルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2,6
−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−シクロブチルメチル−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1
−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2
,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−
(S)−(2−メトキシ−1−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(
2−メトキシエチル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリ
ミジン−7−オン、 3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−
(R)−(2−メトキシ−1−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(
2−メトキシエチル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリ
ミジン−7−オン、 5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(S)−(2
−メトキシ−1−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(2−メトキシ
エチル)−3−n−プロピル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d
]ピリミジン−7−オン、 5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(R)−(2
−メトキシ−1−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(2−メトキシ
エチル)−3−n−プロピル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d
]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−2−(2−ヒドロキシエチル)−2,6−ジヒ
ドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−(2−ジメチルアミノエチル)−5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピ
ペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−イソ−ブチル−3−エチル−5−[2−(2−メトキシエトキシ)−5−(
4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−2,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−イソ−ブチル−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イル
スルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−シクロブチルメチル−3−エチル−5−[2−(2−メトキシエトキシ)−
5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−2
,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−n−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)
ピリジン−3−イル]−2−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−
3−エチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7
−オン、 5−[2−n−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)
ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−{2−[メチル(メチルスルホニル)
アミノ]エチル}−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジ
ン−7−オン、 2−シクロブチルプロピルメチル−3−エチル−5−[2−(2−メトキシエト
キシ)−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イ
ル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
、 2−n−ブチル−3−エチル−5−[2−(2−メトキシエトキシ)−5−(4
−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−2,6−ジ
ヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−n−ブトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)
ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(2−メトキシエチル)−2,6−ジ
ヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン
−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]
−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−2−(3−メトキシプロピル)−2,6−ジヒ
ドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−2−(S)−(2−メトキシプロピル)−2,
6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−2−(R)−(2−メトキシプロピル)−2,
6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 2−(S)−sec−ブチル−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン
−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]
−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、 5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリ
ジン−3−イル]−3−エチル−1−(2−メトキシエチル)−1,6−ジヒド
ロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン又は 2−(R)−sec−ブチル−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン
−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]
−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンから
選択される前記化合物、及びその製剤的に許容される塩若しくは多形体。 - 【請求項8】 請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)、(IA)又
は(IB)の化合物、又は、請求項1〜7のいずれか1項に記載のその製剤的に
許容される塩若しくは多形体、又は製剤的に許容される溶媒和物若しくはプロド
ラッグを、製剤的に許容される希釈剤又は担体とともに含んでなる、医薬組成物
。 - 【請求項9】 請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)、(IA)又
は(IB)の化合物、又は、請求項1〜7のいずれか1項に記載のその獣医学的
に許容される塩若しくは多形体、又は獣医学的に許容される溶媒和物若しくはプ
ロドラッグを、獣医学的に許容される希釈剤又は担体とともに含んでなる、獣医
用組成物。 - 【請求項10】 ヒトの医薬品として使用するための、請求項1〜7のいず
れか1項に記載の式(I)、(IA)又は(IB)の化合物、又は、その製剤的
に許容される塩若しくは多形体、又は製剤的に許容される溶媒和物若しくはプロ
ドラッグ、又は上記のいずれかを含有する、請求項8に記載の医薬組成物。 - 【請求項11】 動物の医薬品として使用するための、請求項1〜7のいず
れか1項に記載の式(I)、(IA)又は(IB)の化合物、又は、その獣医学
的に許容される塩若しくは多形体、又は獣医学的に許容される溶媒和物若しくは
プロドラッグ、又は上記のいずれかを含有する、請求項9に記載の獣医学用組成
物。 - 【請求項12】 cGMP PDE5阻害剤が適用される医学的状態を治療
的又は予防的に処置するためのヒト医薬品の製造についての、請求項1〜7のい
ずれか1項に記載の式(I)、(IA)又は(IB)の化合物、又は、その製剤
的に許容される塩若しくは多形体、又は製剤的に許容される溶媒和物若しくはプ
ロドラッグの使用。 - 【請求項13】 cGMP PDE5阻害剤が適用される医学的状態を治療
的、一時緩和的又は予防的に処置するための動物医薬品の製造についての、請求
項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)、(IA)又は(IB)の化合物、又
は、その獣医学的に許容される塩若しくは多形体、又は獣医学的に許容される溶
媒和物若しくはプロドラッグの使用。 - 【請求項14】 男性の勃起不全(MED)、不能症、女性の性機能不全(
FSD)、陰核機能不全、女性の性欲低下性異常症、女性の性覚醒障害、女性の
性疼痛障害又は女性の性オルガスム機能不全(FSOD)を治療的、一時緩和的
又は予防的に処置するためのヒト医薬品の製造についての、請求項1〜7のいず
れか1項に記載の式(I)、(IA)又は(IB)の化合物、又は、その製剤的
に許容される塩若しくは多形体、又は製剤的に許容される溶媒和物若しくはプロ
ドラッグの使用。 - 【請求項15】 雄性の勃起不全(MED)、不能症、雌性の性機能不全(
FSD)、陰核機能不全、雌性の性欲低下性異常症、雌性の性覚醒障害、雌性の
性疼痛障害又は雌性の性オルガスム機能不全(FSOD)を治療的、一時緩和的
又は予防的に処置するための動物医薬品の製造についての、請求項1〜7のいず
れか1項に記載の式(I)、(IA)又は(IB)の化合物、又は、その獣医学
的に許容される塩若しくは多形体、又は獣医学的に許容される溶媒和物若しくは
プロドラッグの使用。 - 【請求項16】 cGMP PDE5阻害剤が適用される医学的状態を(ヒ
トを含む)哺乳動物において治療するか又は予防する方法であって、請求項1〜
7のいずれか1項に記載の式(I)、(IA)又は(IB)の化合物、又は、そ
の製剤的又は獣医学的に許容される塩若しくは多形体、又は製剤的又は獣医学的
に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は上記のいずれかを含有する、
請求項8に記載の医薬組成物又は請求項9に記載の獣医学用組成物の治療有効量
を前記哺乳動物へ投与することを含む、前記方法。 - 【請求項17】 雄性の勃起不全(MED)、不能症、雌性の性機能不全(
FSD)、陰核機能不全、雌性の性欲低下性異常症、雌性の性覚醒障害、雌性の
性疼痛障害又は雌性の性オルガスム機能不全(FSOD)を(ヒトを含む)哺乳
動物において治療するか又は予防する方法であって、請求項1〜7のいずれか1
項に記載の式(I)、(IA)又は(IB)の化合物、又は、その製剤的又は獣
医学的に許容される塩若しくは多形体、又は製剤的又は獣医学的に許容される溶
媒和物若しくはプロドラッグ、又は上記のいずれかを含有する、請求項8に記載
の医薬組成物又は請求項9に記載の獣医学用組成物の治療有効量を前記哺乳動物
へ投与することを含む、前記方法。 - 【請求項18】 式(IX): 【化4】 の化合物(ここで、RPは、請求項1に記載のR13であるか、又はRPは、脱離基
であるXである)。 - 【請求項19】 式(I): 【化5】 の化合物(ここで、R1、R2、R13及びR4は、請求項1に定義される通りであ
る)の製造法であって、式(IX): 【化6】 の化合物(ここで、RPは、R13であるか、又はRPは、脱離基であるXであり、
R1、R2、R4及びR13は、請求項1に定義される通りである)の環化を含み、
ここで前記環化反応に、必要とされる生成物の製剤的又は獣医学的に許容される
塩、又は必要とされる生成物の製剤的又は獣医学的に許容される溶媒和物若しく
はプロドラッグの形成が所望により後続する、前記方法。 - 【請求項20】 環化反応が塩基媒介性であり、立体障害されたアルコール
又はアミンのアルカリ金属塩を使用する、請求項19に記載の方法。 - 【請求項21】 一般式(VII): 【化7】 の化合物(ここで、R1及びR2は、請求項1の式(I)の化合物について定義さ
れる通りである)と式(X): 【化8】 の化合物(ここで、R13及びR4は、請求項1の式(I)についてすでに定義さ
れた通りである)とのカップリング反応による、一般式(IX)の化合物の製造
法。 - 【請求項22】 カップリング反応が、従来のアミド結合形成技術を使用し
て実行される、請求項21に記載の方法。 - 【請求項23】 一般式(VII): 【化9】 の化合物(ここで、R1及びR2は、請求項1の式(I)の化合物について定義さ
れる通りである)。 - 【請求項24】 一般式(VIIB): 【化10】 の化合物(ここで、R1はメトキシエチルであり、ここでR2はエチルである)。
- 【請求項25】 一般式(X): 【化11】 の化合物(ここで、R13はOR3であって、ここでR3はエチルであり、ここでR 4 は、エチルピペラジン−1−イルスルホニルである)。
- 【請求項26】 式(XIV): 【化12】 の化合物からの式(XB)の化合物又はその塩の製造法であって、 (a)Xがアリールスルホニルオキシ、C1〜C4アルキルスルホニルオキシ、C 1 〜C4ペルフルオロアルキルスルホニルオキシ、アリールオキシ、C1〜C4ペル
フルオロアルカノイルオキシ、C1〜C4アルカノイルオキシ、4級アンモニウム
C1〜C4アルキルスルホニルオキシ若しくはハロスルホニルオキシである式(X
B)の化合物については、Q及びWがOHである式(XIV)の化合物を、適切
なスルホニル化、アリール化又はアシル化剤の存在下で反応させることを含み;
(b)XがClである式(XB)の化合物については、QがClであり、WがP
であり、Pが保護基である式(XIV)の化合物の、脱保護化剤との反応を含み
; (c)Xがジアゾニウムである式(XB)の化合物については、QがNH2であ
り、WがOHである式(XIV)の化合物を、硝酸と反応させることを含み; (d)Xが(ジアリールスルホニル)アミノである式(XB)の化合物について
は、QがNH2であり、WがOHである式(XIV)の化合物を、Xに適したス
ルホニル化剤の存在下で反応させることを含み; (e)XがOR3である(ここでOR3は、C1〜C6アルコキシ基である)式(X
B)の化合物については、WがPであり(ここでPは保護基である)、QがC1
〜C6一級又は二級アルコキシ基である式(XIV)の化合物を脱保護化剤と反
応させることを含む前記方法。 - 【請求項27】 式(XV): 【化13】 の化合物(ここで、DはCl又はBrであり、Pは保護基である)からの式(X
IV)の化合物の請求項26に示されるような製造法であって、 (a)QがOHであり、WがOHである式(XIV)の化合物については、式(
XV)の化合物を、加水分解剤及び所望によりさらなる脱保護化剤と反応させる
こと(ここで、Pは当該加水分解剤では脱保護化されない)を含み; (b)QがNH2であり、WがOHである式(XIV)の化合物については、式
(XV)の化合物をアンモニア化剤と反応させて、QがNH2であり、WがP(
保護基)である式(XIV)の中間化合物を形成させ、次いで前記中間体(XI
V)を脱保護化剤と反応させることを含み;及び (c)Qが、C1〜C6アルコキシであるOR3であり、WがPである式(XIV
)の化合物については、式(XV)の化合物をOR3の存在下で反応させること
、を含む前記方法。 - 【請求項28】 式(XVI): 【化14】 の化合物(ここで、DとPは請求項27に定義される通りである)の、N−R10 ピペラジン−1−イルスルホニル(ここで、R10は請求項1に定義される通りで
ある)の存在下での反応を含んでなる、請求項27に記載の、式(XV)の化合
物の製造法。 - 【請求項29】 式(XX): 【化15】 の化合物(ここで、Pは請求項27に定義される通りである)を塩素化若しくは
臭素化剤と反応させることを含んでなる、請求項28による式(XVI)の化合
物の製造法。 - 【請求項30】 式(XVII): 【化16】 の化合物を、カルボン酸上に保護基(P)を形成させる薬剤の存在下で反応させ
ることを含んでなる、式(XX)の化合物の製造についての請求項29に記載の
方法。 - 【請求項31】 2−ヒドロキシニコチン酸又はその塩を溶媒においてSO 3 の存在下で反応させることを含んでなる、式(XVII)の化合物の製造につ
いての請求項30に記載の方法。 - 【請求項32】 SO3が有機溶媒、非プロトン溶媒、鉱酸、又は液状カル
ボン酸に存在する、請求項31に記載の方法。 - 【請求項33】 式(XB)、(XIV)及び(XV)がそれぞれ: 【化17】 である、請求項26〜32項のいずれか1項に記載の方法であって、ここでXは
C1-6アルコキシ基であり、Q及びWは、請求項26及び27に定義される通り
であり、化合物(XB)及び(XIV)は、それぞれ請求項26(e)及び請求
項27(c)の方法により形成され、化合物(XV)は、請求項28の方法によ
り、化合物(XVI)をN−エチルピぺラジンラジン又はその塩と反応させるこ
とによって形成される、前記方法。 - 【請求項34】 XがOEtであり、化合物(XB)が化合物(XIV)と
脱保護剤との反応により形成され、そして化合物(XIV)がOEtの存在下で
の化合物(XV)の反応により形成される、請求項33に記載の方法。 - 【請求項35】 化合物(XX)が、保護基、OEtを形成させるために化
合物(XVII)又はその塩をエタノールと反応させることによって形成される
、請求項33又は34に記載の方法。 - 【請求項36】 式(I): 【化18】 (ここで、R1、R2及びR4は請求項1に定義される通りであり、R13は請求項
1に定義されるようにOR3である)の化合物の製造法であって、式(XXX)
: 【化19】 (ここで、Xは脱離基であり、R1、R2及びR4は請求項1に定義される通りで
ある)の化合物の変換を含み、前記変換反応には、必要とされる生成物の製剤的
若しくは獣医学的に許容される塩、又は必要とされる生成物の製剤的若しくは獣
医学的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグの形成が所望により後続する
、前記方法。 - 【請求項37】 一般式(XXX): 【化20】 (ここで、R1、R2及びR4は請求項1に定義される通りであり、Xは脱離基で
ある)の化合物。 - 【請求項38】 一般式(IXB)の化合物から: i)環化(IXBからXXXへ)に次ぐ置換(XXXからIへ); ii)環化(IXCaからXXXへ)に次ぐ置換(XXXからIへ); iii)置換(IXBからIXCへ)に次ぐ環化(IXCからIへ); iv)置換(IXCaからIXCへ)に次ぐ環化(IXCからIへ)[ここで、
化合物(XXX)及び(IXCa)は、一般式: 【化21】 を有し、ここでR1、R2、R4及びXは、請求項1にすでに定義される通りであ
り、OR3aは、一般式(I)の最終化合物上にある所望のOR3基とは異なり、
それにより置換可能であり、ここでR3aは、所望により置換されるC1〜C6アル
キルから選択される];又は v)(IXB)の(I)への直接的な環化を介した、一般式(I)の化合物の製
造法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9924063.2A GB9924063D0 (en) | 1999-10-11 | 1999-10-11 | Pharmaceutically active compounds |
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