JP6596080B2 - 化合物および方法 - Google Patents
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Description
本国際出願は、先に出願した米国仮出願US62/051,735(2014年9月17日出願)およびUS62/052,283(2014年9月18日出願)に基づく優先権を主張し、これらの各々は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
本分野は、一般に中枢神経系(CNS)疾患、障害および/または傷害の処置および/または予防の化合物および方法に関する。ある面において、本分野は、神経保護剤および/または神経再生剤としてのホスホジエステラーゼ1(PDE1)阻害剤に関する。さらなる面において、本分野は、CNS疾患または障害を発症する危険のある個体におけるCNS疾患または障害の発症の予防に関する。
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)は、細胞内cAMPおよびcGMPシグナル伝達を、これらの環状ヌクレオチドを各5’−モノホスフェート(5’AMPおよび5’GMP)に加水分解することにより下方制御する。ホスホジエステラーゼの11ファミリーが同定されているが、Ca2+−カルモジュリンにより活性化される、ファミリーIにおけるPDE、Ca2+/カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ(CaM−PDE)のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えばcAMPおよびcGMP)シグナル伝達経路を介在することが示されている。既知の3CaM−PDE遺伝子、PDE1A、PDE1BおよびPDE1Cは、すべて中枢神経系組織で発現される。PDE1Aは脳中で発現され、海馬のCA1〜CA3層および小脳で発現レベルが高く、線条体で低い。PDE1Aはまた肺および心臓でも発現される。PDE1Bは線条体、歯状回、嗅索および小脳で優勢に発現され、その発現は、高レベルのドパミン作動性神経支配を有する脳領域と相関する。PDE1Bは中枢神経系で主に発現されるが、心臓でも検出され、好中球に存在し、この細胞の炎症性応答に関与することが示されている。PDE1Cは嗅覚上皮、小脳顆粒細胞、線条体、心臓および血管平滑筋で発現される。
本発明は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む、遊離、塩またはプロドラッグ形態の式V
(i)R1はC1−4アルキル(例えば、メチル)であり;
(ii)R4はHであり、R2およびR3は独立してHまたはC1−4アルキルであり(例えば、R2およびR3は両者ともメチルまたはR2はHであり、R3はイソプロピルである);
(iii)R5は式Vのピラゾロ部分の窒素の1つに結合し、式A
(iv)R6はH、C1−4アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)、場合によりC1−4アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいアリールアミノ(例えば、フェニルアミノまたは4−フルオロフェニルアミノ)またはチオC1−4アルキル(例えば、チオエチル)であり;
(v)n=0である。〕
の化合物を提供する。
1.1 式Vの化合物であって、ここで、R1がメチルであるもの;
1.2 式Vの化合物または1.1であって、ここで、R2およびR3がC1−4アルキルであるもの;
1.3 式Vの化合物または1.1〜1.2のいずれかであって、ここで、R2およびR3の両者がメチルであるもの;
1.4 式Vの化合物または1.1〜1.3のいずれかであって、ここで、R10が場合によりハロゲンで置換されていてよいヘテロアリールであるもの;
1.5 式Vの化合物または1.1〜1.4のいずれかであって、ここで、R10がピリド−2−イルであるもの;
1.6 式Vの化合物または1.1〜1.4のいずれかであって、ここで、R10が5−フルオロ−ピリド−2−イルであるもの;
1.7 式Vの化合物または1.1〜1.4のいずれかであって、ここで、R10が6−フルオロ−ピリド−2−イルであるもの;
1.8 式Vの化合物または1.1〜1.7のいずれかであって、ここで、R6がC1−4アルキルであるもの;
1.9 式Vの化合物または1.1〜1.8のいずれかであって、ここで、R6がエチルであるもの;
1.10 式Vの化合物または1.1〜1.8のいずれかであって、ここで、R6がプロピルであるもの;
1.11 式Vの化合物または1.1〜1.7のいずれかであって、ここで、R6が場合によりC1−4アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいアリールアミノであるもの;
1.12 式Vの化合物または1.1〜1.7のいずれかであって、ここで、R6が4−フルオロフェニルアミノであるもの;
1.13 前記のいずれかであって、ここで、化合物が、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む、遊離、塩またはプロドラッグ形態の
1.14 前記のいずれかであって、化合物がエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む、遊離、塩またはプロドラッグ形態の
1.)対象からCNSサンプルを得て;
2.)サンプルから細胞内カルシウムレベルを測定し;
3.)生物学的サンプルにおける細胞内カルシウムレベルを対照標準と比較し;
4.)対照標準と比較した細胞内カルシウムレベルに基づき、患者がCNS疾患または障害を発症するリスクがあるか否かを決定し;
5.)対象の細胞内カルシウムレベルに基づき、PDE1阻害剤(例えば、式Vの化合物または1.1〜1.14のいずれか)を投与する(例えば、対照標準と比較して細胞内カルシウムレベルが上昇しているため、対象にPDE1阻害剤を投与する)。
(a)ここで使用する“アルキル”は、好ましくは1〜6炭素原子を有する、飽和または不飽和、好ましくは飽和炭化水素基をいい、これは直鎖でも分枝鎖でもよく、場合により、例えば、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで一、二または三置換されていてよい。
(b)ここで使用する“シクロアルキル”は、好ましくは3〜9炭素原子を有する、飽和または不飽和、好ましくは飽和非芳香族炭化水素基をいい、少なくともそのいくつかが非芳香族単または二環式また架橋環状構造を形成し場合により、例えば、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。シクロアルキルが場合によりNおよびOおよび/またはSから選択される1以上の原子を含む場合、該シクロアルキルはヘテロシクロアルキルでもあり得る。
(c)“ヘテロシクロアルキル”は、特に断らない限り、好ましくは3〜9炭素原子を有する、飽和または不飽和、好ましくは飽和非芳香族炭化水素基であり、少なくともそのいくつかが非芳香族単または二環式また架橋環状構造を形成し、ここで、少なくとも1炭素原子がN、OまたはSで置き換えられており、このヘテロシクロアルキルは、場合により、例えば、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
(d)ここで使用する“アリール”は、場合により、例えば、アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい、単または二環式芳香族炭化水素、好ましくはフェニルである。
(e)ここで使用する“ヘテロアリール”は、芳香環を形成する1以上の原子が炭素ではなく硫黄または窒素である芳香族基をいい、例えば、ピリジルまたはチアジアゾリルであり、これは、場合により、例えば、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
(f)置換基が“レン(エン)”で終わるとき、例えば、アルキレン、フェニレンまたはアリールアルキレンでは、該置換基は、2個の他の置換基と架橋または連結していることが意図される。それゆえに、メチレンは−CH2−であることが意図され、フェニレンは−C6H4−であることが意図され、アリールアルキレンは、例えば、−C6H4−CH2−または−CH2−C6H4−であることが意図される。
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、ここに記載し、例示する方法およびそれに類似する方法および化学分野で知られる方法を使用して製造し得る。このような方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。市販されていないならば、これらの方法のための出発物質は、既知化合物の合成に類するまたは準ずる技術を使用して、化学分やから選択される方法により製造し得る。
BOC=tert−ブトキシカルボニル
BOP=ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
BuLi=n−ブチルリチウム
ButOH=tert−ブチルアルコール、
CAN=硝酸アンモニウムセリウム(IV)、
DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン、
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン、
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、
DMSO=ジメチルスルホキシド、
Et2O=ジエチルエーテル、
EtOAc=酢酸エチル、
equiv.=当量、
h=時間、
HPLC=高速液体クロマトグラフィー、
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
MeOH=メタノール、
NBS=N−ブロモスクシンイミド
NCS=N−クロロスクシンイミド
NaHCO3=重炭酸ナトリウム、
NH4OH=水酸化アンモニウム、
Pd2(dba)3=トリス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム(0)
PMB=p−メトキシベンジル、
POCl3=リンオキシクロライド、
SOCl2=塩化チオニル、
TFA=トリフルオロ酢酸、
TFMSA=トリフルオロメタンスルホン酸
THF=テトラヒドロフラン。
本発明は、さらに、方法Iを提供し、ここで、方法Iは、中枢神経系の疾患、障害および傷害の予防および/または処置を含み、方法は、細胞内cAMPレベルを調節するための有効量のPDE1阻害剤(例えば、式Vの化合物または1.1〜1.14のいずれか)の投与を含む。
1.1 方法Iであって、ここで、PDE1阻害剤の投与は、軸索増殖または再生を増強するおよび/または神経変性状態にあるこのような細胞の喪失を遅延または回復させるもの。
1.2 先の方法I(以下参照)のいずれかであって、ここで、CNS疾患、障害または傷害が、CNSの正常機能に直接的または間接的に影響する損傷をいうもの。
1.3 先の方法I(以下参照)のいずれかであって、ここで、CNS疾患、障害または傷害が構造的、物理的または機械的機能障害であってよく、神経線維の物理的衝撃、例えば、挫滅、圧迫または伸展によるものであり得るもの。
1.4 先の方法I(以下参照)のいずれかであって、ここで、CNS疾患、障害または傷害が脊髄傷害であるもの。
1.5 1.4の方法であって、ここで、PDE1阻害剤が脊髄傷害の進行を遅延または停止させるもの。
1.6 先の方法I(以下参照)のいずれかであって、ここで、PDE1阻害剤が軸索線維分解を遅延または停止させるもの。
1.7 先の方法I(以下参照)のいずれかであって、ここで、CNS疾患、障害または傷害が運動神経外傷と関係するもの。
1.8 先の方法I(以下参照)のいずれかであって、ここで、疾患、障害または傷害が、神経外傷および傷害、外傷および/または傷害に関連する手術、網膜傷害および外傷、てんかんに関連する傷害、脊髄傷害、脳傷害、脳手術、脳傷害に関連する外傷、脊髄傷害に関連する外傷、癌処置に関連する脳傷害、癌処置に関連する脊髄傷害、感染に関連する脳傷害、炎症に関連する脳傷害、感染に関連する脊髄傷害、炎症に関連する脊髄傷害、環境的毒素に関連する脳傷害および環境的毒素に関連する脊髄傷害からなる群から選択されるもの。
1.9 先の方法I(以下参照)のいずれかであって、ここで、CNS疾患、障害または傷害が、疾病(例えば、パーキンソン病)、化学不均衡または無酸素(例えば、卒中)、動脈瘤または再灌流傷害のような生理学的機能障害により破壊または分解された神経細胞または神経線維を含むもの。
1.10 先の方法I(以下参照)のいずれかであって、ここで、CNS疾患、障害または傷害が神経変性障害であるもの。
1.11 1.10の方法であって、ここで、神経変性疾患、障害または傷害がアルツハイマー病、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、緑内障、前頭側頭骨性認知症、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、プリオン障害、ハンチントン病、多系統萎縮症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、遺伝性痙性対麻痺、脊髄小脳萎縮症、フリートライヒ運動失調症、アミロイドーシス、代謝(糖尿病)関連障害、毒素関連障害、慢性CNS炎症、シャルコー・マリー・トゥース病、糖尿病性ニューロパチー、癌化学療法(例えば、ビンカアルカロイドおよびドキソルビシン)による傷害、卒中と関連する脳損傷、卒中と関連する虚血および三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性延髄遺伝性筋萎縮症、ヘルニア、破裂または脱出性椎間板症候群、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、例えば、鉛、アクリルアミド、ガンマ−ジケトン、二硫化炭素、ダプソン、マダニ、ポルフィリン症およびギランバレー症候群が原因の末梢ニューロパチーを含むが、これらに限定されない神経変性と関連する種々の末梢神経障害性および神経学的障害を含むが、これらに限定されない、神経障害であるもの。
1.12 先の方法I(以下参照)のいずれかであって、ここで、CNS疾患、障害または傷害がCNS病変、発作または発作(例えば、てんかん発作)による傷害、放射線傷害、化学療法および/または卒中による傷害または他の虚血性傷害であるもの。
1.13 先の方法I(以下参照)のいずれかであって、ここで、PDE1阻害剤の投与を、神経細胞および/または膠細胞の補充、置換および/または補給に使用するもの。
1.14 先の方法I(以下参照)のいずれかであって、ここで、PDE1阻害剤を、それを必要とする対象または患者に投与するもの。
1.15 先の方法I(以下参照)のいずれかであって、ここで、PDE1阻害剤が細胞内cAMPレベルまたは発現を増加させるもの。
1.16 先の方法I(以下参照)のいずれかであって、ここで、PDE1阻害剤が細胞内cAMPレベルまたは発現を減少させるもの。
1.17 先の方法I(以下参照)のいずれかであって、ここで、PDE1がPKAまたはPKGの活性を調節するもの。
1.18 先の方法I(以下参照)のいずれかであって、ここで、PDE1阻害剤がPKAまたはPKGの活性を増加させるもの。
1.19 先の方法I(以下参照)のいずれかであって、ここで、PDE1阻害剤の投与がcAMPおよびcGMP両者のレベルを増加させるもの。
1.20 先の方法I(以下参照)のいずれかであって、ここで、PDE1阻害剤の投与が細胞内cAMPレベルを増加させ、この細胞内cAMPの増加したレベルが神経保護的および/または神経再生性効果を有するもの。
1.21 高い(例えば、慢性的に高い)細胞内カルシウムレベルと関係する疾患または障害を有する患者にPDE1阻害剤の有効量を投与することを含み、該PDE1阻害剤が該カルシウムレベルのさらなる上昇を抑制する、先の方法I(以下参照)のいずれかもの。
1.22 先の方法I(以下参照)のいずれかであって、ここで、PDE1阻害剤を単独でまたは他の活性剤と組み合わせて投与するもの。
1.23 先の方法I(以下参照)のいずれかであって、ここで、疾患、障害または傷害が運動神経と関係し、該運動神経疾患、障害または傷害が多発性硬化症であるもの。
1.24 先の方法II(以下参照)のいずれかであって、ここで、PDE1阻害剤を、多発性硬化症を処置するために他の活性剤と組み合わせて投与するもの。
1.25 2.11の方法であって、ここで、活性剤がインターフェロン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、ジレニア(登録商標)(フィンゴリモド)、Fampyra(登録商標)、免疫抑制剤およびコルチコイドからなる群から選択されるもの。
例えば、方法IIはまた次のものを含む。
2.1 方法IIであって、ここで、PNS疾患、障害または傷害が、CNSの正常機能に直接的または間接的に影響する損傷をいうもの。
2.2 先の方法II(以下参照)のいずれかであって、ここで、PDE1阻害剤を、それを必要とする対象または患者に投与するもの。
2.3 先の方法II(以下参照)のいずれかであって、ここで、PDE1阻害剤が細胞内cAMPレベルまたは発現を増加させるもの。
2.4 先の方法II(以下参照)のいずれかであって、ここで、PDE1阻害剤が(例えば、直接的または間接的に)PKAおよび/またはPKGの活性を調節するもの。
2.5 先の方法II(以下参照)のいずれかであって、ここで、PDE1阻害剤が(例えば、直接的または間接的に)PKAおよび/またはPKGの活性を増加させるもの。
2.6 先の方法II(以下参照)のいずれかであって、ここで、PDE1阻害剤の投与がcAMPおよび/またはcGMPのレベルを増加させるもの。
2.7 先の方法II(以下参照)のいずれかであって、ここで、PDE1阻害剤の投与が細胞内cAMPレベルを増加させ、該細胞内cAMPレベル増加が、神経線維を保護する、神経線維を再生させるまたは神経線維増殖(例えば、軸索再生)を促進するもの。
2.8 高い(例えば、慢性的に高い)細胞内カルシウムレベルと関係する疾患または障害を有する患者にPDE1阻害剤の有効量を投与することを含む、先の方法II(以下参照)のいずれかもの。
2.9 先の方法II(以下参照)のいずれかであって、ここで、PDE1阻害剤を単独でまたは他の活性剤と組み合わせて投与するもの。
2.10 2.9の方法であって、ここで、活性剤がIGF(例えば、IGF−1)またはステロイドから選択されるもの。
2.11 先の方法II(以下参照)のいずれかであって、ここで、PNS疾患、障害または傷害がニューロパチー(例えば、末梢ニューロパチー、自律神経性ニューロパチーおよび単ニューロパチー)、坐骨神経痛、手根管症候群、多発ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹後神経痛および胸郭出口症候群からなる群から選択されるもの。
1.)対象からCNSサンプルを得て;
2.)サンプルから細胞内カルシウムレベルを測定し;
3.)生物学的サンプルにおける細胞内カルシウムレベルを対照標準と比較し;
4.)対照標準と比較した細胞内カルシウムレベルに基づき、患者がCNS疾患または障害を発症するリスクがあるか否かを決定し;
5.)対象の細胞内カルシウムレベルに基づき、PDE1阻害剤(例えば、式Vの化合物または1.1〜1.14のいずれか)を投与する(例えば、対照標準と比較して細胞内カルシウムレベルが上昇しているため、対象にPDE1阻害剤を投与する)
ことを含む。
例えば、方法IIIはまた次のものを含む。
3.1 方法IIIであって、ここで、サンプルが生物学的サンプルであるもの。
3.2 先の方法III(以下参照)のいずれかであって、ここで、患者の細胞内カルシウムレベルが化学蛍光プローブを使用して測定されるもの。
3.3 先の方法III(以下参照)のいずれかであって、ここで、患者の細胞内カルシウムレベルが、対照(例えば、対照標準)と比較して増加しているもの。
3.4 先の方法III(以下参照)のいずれかであって、ここで、PDE1阻害剤を、対照(例えば、対照標準)と比較して高い細胞内カルシウムレベルを示す患者に投与するもの。
3.5 先の方法III(以下参照)のいずれかであって、ここで、PDE1阻害剤の投与がCNSおよび/またはPNS疾患または障害の発症を遅延または予防し、ここで、CNS疾患または障害は、高い(例えば、慢性的に高い)細胞内カルシウムレベルと相関するものであるもの。
3.6 先の方法III(以下参照)のいずれかであって、ここで、PDE1阻害剤の投与は、個体がCNSおよび/またはPNS疾患または障害を発症する可能性を減らし、ここで、CNSおよび/またはPNS疾患または障害は、高い(例えば、慢性的に高い)細胞内カルシウムレベルと相関するものである(例えば、方法I(以下参照)および方法II(以下参照)に挙げた疾患、障害または傷害のいずれか)もの。
3.7 先の方法III(以下参照)のいずれかであって、ここで、方法は、所望により、患者のcAMPまたはcGMPの細胞内レベルを測定することを含むもの。
3.8 先の方法III(以下参照)のいずれかであって、ここで、PDE1阻害剤を単独でまたは他の活性剤と組み合わせて投与するもの。
3.9 先の方法III(以下参照)のいずれかであって、ここで、PDE1阻害剤を、患者が、対照対象と比較して低いcAMPおよび/またはcGMPレベルを有するために、投与するもの。
(i)パーキンソン病、レストレスレッグス、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬剤誘発性運動障害を含む神経変性疾患;
(ii)うつ病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性疾病、不安、睡眠障害、例えば、ナルコレプシー、認知機能障害、例えば、統合失調症の認知機能障害、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、覚醒剤退薬および薬物嗜癖を含む、精神障害;
(iii)脳血管疾患、卒中、うっ血性心臓疾患、高血圧、肺高血圧、例えば、肺動脈性高血圧および引用により本明細書に包含させる国際出願番号PCT/US2014/16741号に記載のような心血管疾患および関連障害を含む性機能障害を含む、循環器および心血管障害;
(iv)喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む呼吸器および炎症性障害;
(v)女性性機能障害のようなプロゲステロン−シグナル伝達の増強により軽減し得る疾患;
(vi)精神病、緑内障または高眼内圧のような疾患または障害;
(vii)外傷性脳傷害;
(viii)PDE1を発現する細胞における低レベルのcAMPおよび/またはcGMP(またはcAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路阻害)により特徴付けられるあらゆる疾患または状態;および/または
(ix)ドーパミンD1受容体シグナル伝達活性減少により特徴付けられるあらゆる疾患または状態、
ここで、遊離または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ形態の有効量の本発明の化合物(例えば、式Vの化合物または1.1〜1.14のいずれか)を、処置を必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む。
(i)PDE1阻害剤、例えば、本願発明化合物のいずれか(例えば、式Vの化合物または1.1〜1.14のいずれか)および
(ii)例えば、(a)中枢神経系刺激剤−アンフェタミンおよびアンフェタミン様化合物、例えば、メチルフェニデート、右旋性アンフェタミン、メタンフェタミンおよびペモリン;(b)モダフィニル、(c)抗うつ剤、例えば、三環式剤(イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミンおよびプロトリプチリンを含む)および選択的セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチンおよびセルトラリンを含む);および/または(d)ガンマヒドロキシブチレート(GHB)から選択される、覚醒状態を亢進するまたは睡眠を制御する化合物
を、遊離または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ形態で、処置を必要とするヒトまたは動物患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を含む。
(i)PDE1阻害剤、例えば、式Vまたは1.1〜1.14のいずれかの化合物および
(ii)例えば、エストロゲンおよびエストロゲンアナログ(例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル)およびプロゲステロンおよびプロゲステロンアナログ(例えば、プロゲスチン)から選択されるホルモン
を、遊離または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ形態で、処置を必要とするヒトまたは動物患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を含む。
1. 眼房水のぶどう膜強膜流出を増強する、ラタノプロスト(キサラタン)、ビマトプロスト(ルミガン)およびトラボプロスト(トラバタンズ)のようなプロスタグランジンアナログ。ビマトプロストはまた経線維柱帯房水流出も増加させる。
2. 毛様体による眼房水産生を減少させる、チモロール、レボブノロール(ベタガン)およびベタキソロールのような局所ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト。
3. 房水産生減少およびぶどう膜強膜流出の二機能により作用する、ブリモニジン(アルファガン)のようなアルファ2−アドレナリンアゴニスト。
4. エピネフリンおよびジピベフリン(プロピン)のような低選択的交感神経刺剤は、小柱網およびおそらくぶどう膜強膜流出経路を通る眼房水の流出を、おそらくベータ2−アゴニスト作用により増加させる。
5. ピロカルピンのような縮瞳剤(副交感神経刺剤)は、毛様体筋肉の収縮、小柱網の収縮および房水流出増加を可能にすることにより、作用する。
6. ドルゾラミド(トルソプト)、ブリンゾラミド(エイゾプト)、アセタゾラミド(ダイアモックス)のような炭酸脱水酵素阻害剤は、毛様体における炭酸脱水酵素の阻害により、眼房水の分泌を減らす。
7. フィゾスチグミンはまた緑内障および胃排出遅延の処置にも使用される。
(i)遊離または薬学的に許容される塩形態の本発明のPDE1阻害剤;および
(ii)抗精神病剤、例えば、
定型抗精神病剤、例えば、
ブチロフェノン類、例えばハロペリドール(ハルドル、セレネース)、ドロペリドール(ドロレプタン);
フェノチアジン類、例えば、クロルプロマジン(ソラジン、ラーガクティル)、フルフェナジン(Prolixin)、ペルフェナジン(トリラホン)、プロクロルペラジン(コンパジン)、チオリダジン(Mellaril、メレリル)、トリフロペラジン(ステラジン)、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン(Vesprin)、レボメプロマジン(Nozinan)、プロメタジン(フェネルガン)、ピモジド(オーラップ);
チオキサンテン類、例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール(Depixol、フルアンキソール)、チオチキセン(Navane)、ズクロペンチキソール(クロピキソール、アキュフェーズ);
非定型抗精神病剤、例えば、
クロザピン(クロザリル)、オランザピン(ジプレキサ)、リスペリドン(リスパダール)、クエチアピン(セロクエル)、ジプラシドン(Geodon)、アミスルピリド(Solian)、パリペリドン(インヴェガ)、アリピプラゾール(エビリファイ)、ビフェプルノックス;ノルクロザピン、
を、遊離または薬学的に許容される塩形態で、処置を必要とする患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を含む。
睫毛を延ばすまたは生長を増強する方法を提供する。
(i)例えば先に示したあらゆる方法またはあらゆる疾患または状態の処置に使用するための、遊離または薬学的に許容される塩形態の、前記の本発明の化合物、例えば、式Vまたは1.1〜1.14のいずれかの化合物、
(ii)先に示したあらゆる疾患または状態の処置のための、遊離または薬学的に許容される塩形態の、前記の本発明の化合物、例えば、式Vまたは1.1〜1.14のいずれかの化合物の(医薬の製造における)使用、
(iii)遊離または薬学的に許容される塩形態の、前記の本発明の化合物、例えば、式Vまたは1.1〜1.14のいずれかの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは関連して含む、医薬組成物および
(iv)先に示したあらゆる疾患または状態の処置に使用するための、遊離または薬学的に許容される塩形態の、前記の本発明の化合物、例えば、式Vまたは1.1〜1.14のいずれかの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは関連して含む、医薬組成物
を提供する。
a)緑内障、高眼内圧、
b)精神病、例えば、幻覚、偏執性または奇異な妄想または解体した会話および思考のような精神病性症状により特徴付けられるあらゆる状態、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想性障害ならびに急性躁病エピソードおよび双極性障害におけるような躁病、
c)外傷性脳傷害および/または
d)中枢および末梢変性障害、特に炎症要素を伴うもの
の1以上の処置または予防処置のための、遊離または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物の(医薬の製造における)使用も提供する。
7,8−ジヒドロ−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−3−(4−フルオロフェニルアミノ)−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(8.43g、29.4mmol)、2−(4−(クロロメチル)フェニル)−ピリジン(6.0g、29.4mmol)およびK2CO3(4.07g、29.4mmol)のDMF(100mL)懸濁液を、室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧下除去する。得られた残渣を水(150mL)およびヘキサン(25mL)で処理する。混合物を室温で1時間撹拌し、濾過する。フィルターケーキを水で3回(3×50mL)洗浄し、減圧下乾燥させて、13gの粗製生成物(収率:97%)を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用する。MS (ESI) m/z 454.2 [M+H]+
TFA(50mL)を、7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(13g、28.7mmol)の塩化メチレン(80mL)懸濁液に添加して、黄褐色溶液を得て、TFMSA(4mL)を添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧下除去する。得られた残渣を水(150mL)で処理し、0℃に冷却し、28%水酸化アンモニウム(約35mL)でpH8〜9に調節する。濾過後、得られた固体を水で3回(3×50mL)洗浄し、減圧下乾燥させて、12.8gの粗製生成物(粗収率:134%)を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用する。MS (ESI) m/z 334.1 [M+H]+
5−メチル−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(8.5g、25.5mmol)をPOCl3(300mL)に懸濁し、還流するまでゆっくり加熱する。混合物を30時間還流させた後、POCl3を減圧下除去する。得られた残渣を水(300mL)で処理し、0℃に冷却し、28%水酸化アンモニウム(約30mL)でpH8〜9に調節する。濾過後、得られた固体を水で5回(5×50mL)洗浄し、減圧下乾燥させて、8.6gの粗製生成物(粗収率:96%)を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用する。MS (ESI) m/z 352.1 [M+H]+
6−クロロ−5−メチル−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン(4.0g、11mmol)、2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(6.5mL、71mmol)およびDIPEA(3.4mL、20mmol)のDMA(20mL)中の混合物を、130℃で1時間加熱する。溶媒を減圧下除去する。得られた残渣を水(200mL)で処理する。濾過後、フィルターケーキを水で2回(2×50mL)洗浄し、減圧下乾燥させて、3.7gの粗製生成物(粗収率:80%)を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用する。MS (ESI) m/z 405.2 [M+H]+
塩化チオニル(756μL、10.4mmol)を、粗製の6−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−5−メチル−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン(4.2g、10.4mmol)のDMF(84mL)溶液に滴下する。反応混合物を室温で20分撹拌する。水(5mL)を添加して、反応停止させる。溶媒を減圧下除去する。得られた残渣を塩化メチレンで処理し、5%NaHCO3水溶液で3回洗浄する。有機相を蒸発乾固して、6.1gの粗製生成物(粗収率:152%)を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用する。MS (ESI) m/z 387.2 [M+H]+
1.0M LiHMDS(55.4mL、55.4mmol)のTHF溶液を、粗製の7,8−ジヒドロ−2−(4−(ピリジン2−イル)ベンジル)−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン(4.6g、11.9mmol)およびヘキサクロロエタン(2.58g、10.9mmol)の塩化メチレン(130mL)溶液に、0℃で滴下する。反応混合物を0℃で30分撹拌し、水(100mL)および塩化メチレン(150mL)で反応停止させる。有機相を水で3回(3×70mL)洗浄し、蒸発乾固する。得られた粗製の生成物を中性酸化アルミニウムカラムで精製して、1.5gの純粋生成物を得る(HPLC純度:96%;収率:30%)。MS(ESI) m/z 421.1 [M+H]+
7,8−ジヒドロ−2−(4−(ピリジン2−イル)ベンジル)−3−クロロ−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン(550mg、1.31mmol)、4−フルオロベンズエナミン(125μL、1.31mmol)および炭酸カリウム(361mg、2.61mmol)のtert−アミルアルコール(3mL)溶液をアルゴンで脱気し、キサントホス(15mg、0.026mmol)およびPd2(dba)3(12mg、0.013mmol)を添加する。懸濁液を再び脱気し、110℃までゆっくり加熱する。反応混合物を、110℃で、アルゴン下、一夜撹拌する。さらなるPd2(dba)3(12mg)およびキサントホス(15mg)を添加する。完全な変換のために、反応物を110℃でさらに24時間加熱する。一般的な後処理後、粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、352mgの最終生成物をベージュ色固体として得る(HPLC純度:97.4%;収率:54%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.68 (dt, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.40 (s, 6H). MS(ESI) m/z 496.2 [M+H]+
7,8−ジヒドロ−2−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−3−(4−フルオロフェニルアミノ)−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
7,8−ジヒドロ−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−3−(3,4−ジフルオロフェニルアミノ)−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
表題化合物を、実施例1の工程(a)〜工程(e)で記載したものに準じる方法を使用して合成し、ここで、1−ブロモ−4−(ブロモメチル)ベンゼンを、工程(a)で、2−(4−(クロロメチル)フェニル)−ピリジンの代わりに添加した。MS(ESI) m/z 388.1 [M+H]+
2−(4−ブロモベンジル)−7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン(118g、304mmol)、続いて、2,2,6,6−テトラメチルヘプタン−3,5−ジオン(7mL、33.5mmol)およびCuCl(15g、152mmol)を、フェノール(57g、606mmol)および炭酸セシウム(200g、614mmol)のNMP(900mL)懸濁液に添加する。反応混合物を、窒素雰囲気下、120℃で10時間加熱する。反応完了後、混合物を水(4L)で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を蒸発乾固する。得られた粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、103gの生成物を得る(収率:84%)。MS(ESI) m/z 402.2 [M+H]+
TFA(600mL)を、2−(4−フェノキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン(103g、257mmol)の塩化メチレン(210mL)懸濁液に添加して、黄褐色溶液を得て、TFMSA(168mL)を添加する。反応混合物を、室温で、出発物質が消失するまで撹拌する。反応混合物を、冷水(3L)に注加する。濾過後、フィルターケーキを水で2回洗浄し、水酸化アンモニウム水溶液で塩基性化し、続いて酢酸エチルを撹拌しながら添加する。沈殿した固体を濾過し、水で3回、酢酸エチルで2回およびメタノールで1回連続的に洗浄し、減圧下乾燥させて、45gの生成物を得る(収率:80%)。MS(ESI) m/z 220.2 [M+H]+
7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン(1.5g、6.84mmol)、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)ピリジン(1.7g、6.84mmol)およびK2CO3(2.83g、20.5mmol)のDMF(60mL)懸濁液を、室温で2〜3日撹拌する。溶媒を減圧下除去する。得られた残渣を水(100mL)で処理し、音波処理し、濾過する。フィルターケーキを減圧下乾燥させて、2.19gの粗製生成物(収率:83%)を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用する。MS(ESI) m/z 387.1 [M+H]+
1.0M LiHMDS(3.0mL、3.0mmol)のTHF溶液を、粗製の7,8−ジヒドロ−2−(4−(ピリジン2−イル)ベンジル)−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン(1.16g、3.0mmol)およびヘキサクロロエタン(2.13g、9.0mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液に滴下する。反応混合物を室温で90分撹拌し、冷水(200mL)で反応停止させる。混合物を塩化メチレンで3回(50mL×3)抽出し、合わせた有機相を塩水(30mL)で洗浄し、減圧下蒸発乾固する。得られた残渣を中性酸化アルミナカラムで精製して、960mgの純粋生成物を灰白色固体として得る(HPLC純度:96.8%;収率:76%)。MS(ESI) m/z 421.2 [M+H]+
7,8−ジヒドロ−2−(4−(ピリジン2−イル)ベンジル)−3−クロロ−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン(230mg、0.546mmol)、3,4−ジフルオロベンズエナミン(106mg、0.821mmol)および炭酸カリウム(300mg、2.17mmol)のtert−アミルアルコール(2.8mL)溶液をアルゴンで脱気し、キサントホス(26mg、0.045mmol)およびPd2(dba)3(20mg、0.022mmol)を添加する。懸濁液を再び脱気し、110℃に加熱する。反応混合物を、110℃で、アルゴン下、一夜撹拌する。一般的な後処理後、粗製の生成物を、塩基性酸化アルミナカラムで精製して、194mgの最終生成物をベージュ色固体として得る(HPLC純度:99%;収率:69%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.69 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.47 (s, 6H). MS(ESI) m/z 514.2 [M+H]+
7,8−ジヒドロ−2−(4−(ピリジン2−イル)ベンジル)−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニルアミノ)−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
7,8−ジヒドロ−2−(4−(5−フルオロピリジン2−イル)ベンジル)−3−エチル−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
表題化合物を、実施例1の工程(a)〜(f)に記載のものに準じる方法を使用して製造し、ここで、2−(4−(クロロメチル)フェニル)−5−フルオロピリジンを、工程(a)で、2−(4−(クロロメチル)フェニル)−ピリジンの代わりに添加した。MS(ESI) m/z 439.2 [M+H]+
エチルマグネシウムブロマイド(エーテル中3.0M、3mL)を、ZnCl2(1.2g、8.8mmol)を含む反応バイアルに、0℃でアルゴン下滴下する。混合物を室温で20分撹拌し、−78℃に冷却する。9−メトキシ−9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(ヘキサン中1.0M、8mL)を滴下する。添加完了後、混合物を室温で40分撹拌する。7,8−ジヒドロ−2−(4−(5−フルオロピリジン2−イル)ベンジル)−3−クロロ−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン(352mg、0.8mmol)の無水DMF(15mL)溶液、続いて2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(S−Phos、38mg)および酢酸パラジウム(13mg)を混合物にゆっくり添加する。反応バイアルを密閉し、室温で30分撹拌し、100℃で4日加熱する。混合物を水(150mL)で希釈し、ジクロロメタン(60mL×3)で抽出する。合わせた有機相を減圧下蒸発乾固する。残渣を逆相C18カラムを備えた半分取HPLCシステムで、16にわたる0.1%ギ酸含有水中の0〜26%アセトニトリルの勾配を使用して精製して、177mgの生成物を、淡黄色固体として得る(HPLC純度:99.5%;収率:51%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.53 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.95 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS(ESI) m/z 433.3 [M+H]+
7,8−ジヒドロ−2−(4−(6−フルオロピリジン2−イル)ベンジル)−3−エチル−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
7,8−ジヒドロ−2−(4−(5−フルオロピリジン2−イル)ベンジル)−3−プロピル−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
7,8−ジヒドロ−2−(4−(6−フルオロピリジン2−イル)ベンジル)−3−プロピル−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
7,8−ジヒドロ−2−(4−クロロベンジル)−3−(4−フルオロフェニルアミノ)−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
ホスホジエステラーゼIB(PDEIB)は、環状グアノシンモノホスフェート(cGMP)を5’−グアノシンモノホスフェート(5’−GMP)に変換する、カルシウム/カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。PDEIBはまた蛍光分子cGMP−フルオレセインのような修飾cGMP基質を、対応するGMP−フルオレセインにも変化できる。cGMP−フルオレセインからのGMP−フルオレセインの産生を、例えば、IMAP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を使用して定量できる。
材料:Molecular Devices(Sunnyvale, CA)から入手可能なIMAP試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、FL−GMPおよびIMAPビーズ)以外、全化学物質はSigma-Aldrich(St. Louis, MO)から入手可能である。
本発明の選択的PDE1阻害剤は、ヒトミクロソーム安定性アッセイでミクロソーム安定性を示す。前記選択的PDE1阻害剤は、0.01未満のK値を示し、約100〜1800分のT1/2の半減期を示す。
本発明の選択的PDE1阻害剤は、血液−脳関門を通過する能力を示す。適当なマウスモデルで10mg/kg注射後、前記選択的PDE1阻害剤は、注射約0.5時間以内に、約3μMで検出可能である。
Claims (24)
- 遊離または薬学的に許容される塩形態の式V
(i)R1はC1−4アルキルであり;
(ii)R4はHであり、R2およびR3は独立してHまたはC1−4アルキルであり;
(iii)R5は式Vのピラゾロ部分の窒素の1つに結合し、式A
(iv)R6はH、C1−4アルキル、場合によりC1−4アルキルおよびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換されていてよいアリールアミノである;
ただし、R 10 がハロゲンまたは非置換ヘテロアリールであるとき、R 6 はC 1−4 アルキルおよびハロゲンから選択される1個または2個の置換基で置換されたアリールアミノである。〕
の化合物。 - R1がメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R2およびR3がC1−4アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R2およびR3が両者ともメチルである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R10が場合によりハロゲンで置換されていてよいヘテロアリールである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R10がピリド−2−イルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R10が5−フルオロ−ピリド−2−イルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R10が6−フルオロ−ピリド−2−イルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R6がC1−4アルキルである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- R6がエチルである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R6がプロピルである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R6が場合によりC1−4アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいアリールアミノである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- R6が4−フルオロフェニルアミノである、請求項1〜8または12のいずれかに記載の化合物。
- 遊離または薬学的に許容される塩形態の
- 遊離または薬学的に許容される塩形態の
- 請求項1〜15のいずれかに記載の化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容される担体または添加物と混合して含む、医薬組成物。
- 請求項1〜15のいずれかに記載の化合物を含む、中枢神経系(CNS)疾患、障害および/または傷害の予防および/または処置剤。
- CNS疾患、障害または傷害が脊髄傷害である、請求項17に記載の予防および/または処置剤。
- CNS疾患、障害または傷害が運動神経外傷と関係する、請求項17に記載の予防および/または処置剤。
- CNS疾患、障害または傷害が、神経外傷および傷害、外傷および/または傷害に関連する手術、網膜傷害および外傷、てんかんに関連する傷害、脊髄傷害、脳傷害、脳手術、脳傷害に関連する外傷、脊髄傷害に関連する外傷、癌処置に関連する脳傷害、癌処置に関連する脊髄傷害、感染に関連する脳傷害、炎症に関連する脳傷害、感染に関連する脊髄傷害、炎症に関連する脊髄傷害、環境的毒素に関連する脳傷害および環境的毒素に関連する脊髄傷害からなる群から選択される、請求項17〜19のいずれかに記載の予防および/または処置剤。
- CNS疾患、障害または傷害が神経変性障害である、請求項17〜20のいずれかに記載の予防および/または処置剤。
- 神経変性疾患、障害または傷害がアルツハイマー病、多発性硬化症、緑内障、前頭側頭骨性認知症、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、プリオン障害、ハンチントン病、多系統萎縮症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、遺伝性痙性対麻痺、脊髄小脳萎縮症、フリートライヒ運動失調症、アミロイドーシス、代謝(糖尿病)関連障害、毒素関連障害、慢性CNS炎症およびシャルコー・マリー・トゥース病からなる群から選択される、請求項21に記載の予防および/または処置剤。
- 請求項1〜15のいずれかに記載の化合物を含む、末梢神経系(PNS)疾患、障害または傷害の予防および/または処置剤。
- 対照対象と比較して高い細胞内カルシウムレベルを示す患者に投与するための、請求項17〜23のいずれかに記載の予防および/または処置剤。
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TWI265925B (en) | 1999-10-11 | 2006-11-11 | Pfizer | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them |
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MY125533A (en) | 1999-12-06 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic dihydropyrimidine compounds |
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IL160307A0 (en) * | 2001-08-31 | 2004-07-25 | Univ Rockefeller | Phosphodiesterase activity and regulation of phosphodiesterase 1-b-mediated signaling in brain |
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