JP2017527598A5

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Publication number: JP2017527598A5
Application number: JP2017514842A
Authority: JP
Filing date: 2015-09-17
Publication date: 2018-10-18
Anticipated expiration: 2035-09-17

Description

発明の要約
本発明は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む、遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｖ
〔式中、
(ｉ)Ｒ_１はＣ_１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(ii)Ｒ_４はＨであり、Ｒ_２およびＲ_３は独立してＨまたはＣ_１−４アルキルであり(例えば、Ｒ_２およびＲ_３は両者ともメチルまたはＲ_２はＨであり、Ｒ_３はイソプロピルである)；
(iii)Ｒ_５は式Ｖのピラゾロ部分の窒素の１つに結合し、式Ａ
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺはＣであり、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２はＨであり、Ｒ_１０はハロゲン(例えばクロロ)または場合によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジルまたは２−ハロピリジル(例えば、ピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イルまたは６−フルオロピリド−２−イル))であり；そして
(iv)Ｒ_６はＨ、Ｃ_１−４アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)、場合によりＣ_１−４アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいアリールアミノ(例えば、フェニルアミノまたは４−フルオロフェニルアミノ)またはチオＣ_１−４アルキル(例えば、チオエチル)であり；
(ｖ)ｎ＝０である。〕
の化合物を提供する。

用語および略語：
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
Ｂｕ^ｔＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、
ＣＡＮ＝硝酸アンモニウムセリウム(IV)、
ＤＢＵ＝１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン、
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
equiv.＝当量、
ｈ＝時間、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮａＨＣＯ_３＝重炭酸ナトリウム、
ＮＨ_４ＯＨ＝水酸化アンモニウム、
Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３＝トリス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム(０)
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル、
ＰＯＣｌ_３＝リンオキシクロライド、
ＳＯＣｌ_２＝塩化チオニル、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＦＭＳＡ＝トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。

それゆえに、本発明は、次の疾患の１以上の処置または予防処置のための、遊離または薬学的に許容される塩形態の、前記の本発明の化合物、例えば、式Ｖまたは１.１〜１.１４のいずれかの化合物または医薬組成物形態中の本発明の化合物の(医薬の製造における)使用を提供する：パーキンソン病、レストレスレッグス、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および／または薬剤誘発性運動障害；うつ病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性疾病、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、例えば、統合失調症の認知機能障害、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤退薬および／または薬物嗜癖；脳血管疾患、卒中、うっ血性心臓疾患、高血圧、肺高血圧、例えば、肺動脈性高血圧および／または性機能障害；喘息、慢性閉塞性肺疾患および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；および／または女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経期、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不整月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症および／またはエストロゲン誘発子宮内膜増殖症および／または癌；および／またはＰＤＥ１を発現する細胞における低レベルのｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ(またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路阻害)および／またはドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低減により特徴付けられるあらゆる疾患または状態；および／またはプロゲステロンシグナル伝達の増強により改善し得るあらゆる疾患または状態。

用語“処置”および“処置する”は、疾患の症状の予防および処置または改善ならびに疾患原因の処置を包含するとして適宜理解される。

Claims

遊離または薬学的に許容される塩形態の式Ｖ
〔式中、
(ｉ)Ｒ_１はＣ_１−４アルキルであり；
(ii)Ｒ_４はＨであり、Ｒ_２およびＲ_３は独立してＨまたはＣ_１−４アルキルであり；
(iii)Ｒ_５は式Ｖのピラゾロ部分の窒素の１つに結合し、式Ａ
の部分であり、Ｘ、ＹおよびＺはＣであり、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２はＨであり、Ｒ_１０はハロゲンまたは場合によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよいヘテロアリールであり；
(iv)Ｒ_６はＨ、Ｃ_１−４アルキル、場合によりＣ_１−４アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいアリールアミノであり；
(ｖ)ｎ＝０である。〕
の化合物。
Ｒ_１がメチルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２およびＲ_３がＣ_１−４アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ_２およびＲ_３が両者ともメチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_１０が場合によりハロゲンで置換されていてよいヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_１０がピリド−２−イルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_１０が５−フルオロ−ピリド−２−イルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_１０が６−フルオロ−ピリド−２−イルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_６がＣ_１−４アルキルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_６がエチルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_６がプロピルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_６が場合によりＣ_１−４アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいアリールアミノである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_６が４−フルオロフェニルアミノである、請求項１〜８または１２のいずれかに記載の化合物。
遊離または薬学的に許容される塩形態の
から選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
遊離または薬学的に許容される塩形態の
から選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容される担体または添加物と混合して含む、医薬組成物。
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物を含む、中枢神経系(ＣＮＳ)疾患、障害および／または傷害の予防および／または処置剤。
ＣＮＳ疾患、障害または傷害が脊髄傷害である、請求項１７に記載の予防および／または処置剤。
ＣＮＳ疾患、障害または傷害が運動神経外傷と関係する、請求項１７に記載の予防および／または処置剤。
ＣＮＳ疾患、障害または傷害が、神経外傷および傷害、外傷および／または傷害に関連する手術、網膜傷害および外傷、てんかんに関連する傷害、脊髄傷害、脳傷害、脳手術、脳傷害に関連する外傷、脊髄傷害に関連する外傷、癌処置に関連する脳傷害、癌処置に関連する脊髄傷害、感染に関連する脳傷害、炎症に関連する脳傷害、感染に関連する脊髄傷害、炎症に関連する脊髄傷害、環境的毒素に関連する脳傷害および環境的毒素に関連する脊髄傷害からなる群から選択される、請求項１７〜１９のいずれかに記載の予防および／または処置剤。
ＣＮＳ疾患、障害または傷害が神経変性障害である、請求項１７〜２０のいずれかに記載の予防および／または処置剤。
神経変性疾患、障害または傷害がアルツハイマー病、多発性硬化症、緑内障、前頭側頭骨性認知症、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、プリオン障害、ハンチントン病、多系統萎縮症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、遺伝性痙性対麻痺、脊髄小脳萎縮症、フリートライヒ運動失調症、アミロイドーシス、代謝(糖尿病)関連障害、毒素関連障害、慢性ＣＮＳ炎症およびシャルコー・マリー・トゥース病からなる群から選択される、請求項２１に記載の予防および／または処置剤。
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物を含む、末梢神経系(ＰＮＳ)疾患、障害または傷害の予防および／または処置剤。
対照対象と比較して高い細胞内カルシウムレベルを示す患者に投与するための、請求項１７〜２３のいずれかに記載の予防および／または処置剤。