JP2022526189A - 有機化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、診断技術に用いるためのトレーサーとして使用することができるPDE1阻害能を有する新規化合物、インビボでのホスホジエステラーゼ1(PDE1)についてのバイオマーカー、PDE1関連状態の治療および/または新規療法開発のための方法、ならびに検出および治療の方法に関する。
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本願は、2019年4月12日に出願された米国仮出願第62/833,481号(この内容は全体として出典明示により本明細書の一部とする)の優先権および利益を主張する。
本願は、2019年4月12日に出願された米国仮出願第62/833,481号(この内容は全体として出典明示により本明細書の一部とする)の優先権および利益を主張する。
開示の技術分野
本発明は、診断技術に用いるためのトレーサー、特にSPECTのための放射性標識トレーサーおよびPETのための陽電子放射体標識組成物、インビボでのホスホジエステラーゼ1(PDE1)活性化の検出、PDE1関連状態、例えば癌または腫瘍、例えば多形神経膠芽腫の治療および/または新規療法開発のための方法、ならびに、検出および治療の方法に関する。特に関心のある組成物は、様々な組織および臓器における関心のある状態と関連しているPDE1に選択的に結合する放射性標識組成物である。PDE1を標的とする陽電子放射体標識組成物は、癌、中枢神経系および心血管障害の新規療法の基礎を築く。
本発明は、診断技術に用いるためのトレーサー、特にSPECTのための放射性標識トレーサーおよびPETのための陽電子放射体標識組成物、インビボでのホスホジエステラーゼ1(PDE1)活性化の検出、PDE1関連状態、例えば癌または腫瘍、例えば多形神経膠芽腫の治療および/または新規療法開発のための方法、ならびに、検出および治療の方法に関する。特に関心のある組成物は、様々な組織および臓器における関心のある状態と関連しているPDE1に選択的に結合する放射性標識組成物である。PDE1を標的とする陽電子放射体標識組成物は、癌、中枢神経系および心血管障害の新規療法の基礎を築く。
開示の背景
γ線ベース画像処理技術は、画像化されるべき体内に導入されるトレーサー化合物を用いる。該トレーサー化合物には放射性核種が含まれており、この放射性核種から直接または間接的に光子が放出され、この光子の体内での発生位置が、γ線検出器によって収集されたインターセプトデータから計算される。一般的に使用されている2つのγ線ベース画像処理技術は、陽電子放射断層撮影(PETと称される)および単一光子放射型コンピュータ断層撮影(SPECTと称される)である。PETでは、放射性核種が一対の反対方向の光子を間接的に放出する。PET放射性核種は陽電子を放出し、該陽電子は、そのすぐ近くの電子と接触すると、両粒子の反物質消滅を引き起こし、その結果、一対の光子を放出する。SPECTでは、放射性核種は、直接γ放射体である。γ線ベース画像処理に有用な同位体の例としては、炭素-11(11CまたはC11と称される)、フッ素-18(18FまたはF18と称される)、テクネチウム-99m(99mTcまたはTc99m)、インジウム-111(111InまたはIn111と称される)、ヨウ素-123(123IまたはI123と称される)、およびトリチウム(Tまたは3Hと称される)が挙げられる。
γ線ベース画像処理技術は、画像化されるべき体内に導入されるトレーサー化合物を用いる。該トレーサー化合物には放射性核種が含まれており、この放射性核種から直接または間接的に光子が放出され、この光子の体内での発生位置が、γ線検出器によって収集されたインターセプトデータから計算される。一般的に使用されている2つのγ線ベース画像処理技術は、陽電子放射断層撮影(PETと称される)および単一光子放射型コンピュータ断層撮影(SPECTと称される)である。PETでは、放射性核種が一対の反対方向の光子を間接的に放出する。PET放射性核種は陽電子を放出し、該陽電子は、そのすぐ近くの電子と接触すると、両粒子の反物質消滅を引き起こし、その結果、一対の光子を放出する。SPECTでは、放射性核種は、直接γ放射体である。γ線ベース画像処理に有用な同位体の例としては、炭素-11(11CまたはC11と称される)、フッ素-18(18FまたはF18と称される)、テクネチウム-99m(99mTcまたはTc99m)、インジウム-111(111InまたはIn111と称される)、ヨウ素-123(123IまたはI123と称される)、およびトリチウム(Tまたは3Hと称される)が挙げられる。
トレーサー化合物は、放射性核種に加えて、関心のある1つ以上の組織、臓器または状態に関連する選択された標的に対するトレーサーの親和性を提供するリガンドを含む。
1型サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE1)は、アイソフォームA、BおよびCからなる酵素ファミリーを含み、全てカルシウム-カルモジュリン(Ca/CaM)によって調節されて、環状アデノシン一リン酸(cAMP)および環状グアニジン一リン酸(cGMP)を加水分解する。この酵素は、特に興奮中および収縮中にカルシウムレベルが上昇する興奮性細胞において、これらの細胞内シグナル伝達メッセンジャーの重要な調節因子として作用する。PDE1の酵素学はインビトロで十分に研究されており、3つのアイソフォームの組織分布は十分に説明されている。他の臨床的に興味深いホスホジエステラーゼについて、これらのパラメータは、候補となる小分子ホスホジエステラーゼ阻害薬のヒトにおける酵素占有率の定量化に役立っている特異的な陽電子放射プローブの設計に有用であった。
最近、認知障害および変性疾患、例えば、心不全およびパーキンソン病を含む、ヒトの疾患の治療剤としてのPDE1阻害剤の開発に対して相当な関心が寄せられている。PDE1ファミリーの酵素学は広く研究され、レビューされている。この分野での最近の研究の焦点は、カルシウムと、タンパク質であるカルモジュリンとによる調節に起因する酵素活性のカルシウム依存性である。この酵素は、細胞内カルシウムレベルがマイクロモル濃度まで上昇した場合にのみ活性となるため、ほとんどのシステムにおけるサイクリックヌクレオチドレベルの制御に対するPDE1の寄与は一過性であり、細胞内ミクロドメイン/環境によってほぼ確実に異なる。N末端調節ドメインおよびカルモジュリン結合ドメインを欠いたPDE1のタンパク質分解フラグメントは、カルシウム-カルモジュリン要求を受けない。これは、他のPDEファミリーの場合と同様に、PDE1のN末端調節ドメインがサイクリックヌクレオチドの結合部位を閉塞し、PDE1酵素の場合、カルシウム-カルモジュリンがこの調節ドメインに結合することでこの閉塞が解放され、基質の結合および酵素加水分解活性を可能になることを示唆している。
神経膠芽腫は成人に最も一般的な悪性脳腫瘍であり、その発生は、欧米先進諸国において100,000人あたり2~3人の頻度で、すべての原発性脳腫瘍の半分以上を占めている。予後はほぼ例外なく不良であり、生存期間中央値は6~9か月であり、5年生存率は3%未満である。Brodbelt A, et al.; (UK) National Cancer Information Network Brain Tumour Group. Glioblastoma in England: 2007-2011. Eur. J. Cancer. 2015 Mar; 51(4):533-42。
神経膠芽腫は、急速な増殖および正常な脳への浸潤を特徴とする高悪性度腫瘍(aggressive tumour)である。現在の治療法の有効性は、手術中に正常な脳機能を維持することが必要であること、放射線療法に対する腫瘍固有の抵抗性、および多くの薬物が血液脳関門を通過することができないことによって妨げられている。次に続く標的薬剤の第III相臨床試験では生存率の向上が見られず(Touat M, et al., Glioblastoma targeted therapy: updated approaches from recent biological insights. Ann. Oncol. 2017 Jul 1;28(7):1457-1472)、依然としてテモゾロミド(血液脳関門を通過することができるアルキル化化合物)が神経膠芽腫の治療に利用可能な唯一の有効な化学療法剤の1つであるので、過去30年間、成人の神経膠芽腫患者に対する改善はほとんど見られていない。デバルキング手術、放射線療法およびテモゾロミドの最大限の治療を行っても、生存期間中央値はわずか14.6か月である。Stupp R, et al., Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma; N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):987-96。
特にPDE1Cに関しては、最近の証拠では、PDE1Cは増殖している血管平滑筋細胞において排他的に発現しているので増殖関連遺伝子であることが示されている。Rybalkin SD, et al., Calmodulin-stimulated cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE1C) is induced in human arterial smooth muscle cells of the synthetic, proliferative phenotype. J Clin Invest 1997;100:2611-2621。加えて、黒色腫(Watanabe Y, et al., Phosphodiesterase 4 regulates the migration of B16-F10 melanoma cells. Exp Ther Med 2012;4:205-210)、神経芽腫(Jang IS, Juhnn YS. Adaptation of cAMP signaling system in SH-SY5Y neuroblastoma cells following expression of a constitutively active G protein alpha, Q227L Gsalpha. Exp Mol Med 2001;33:37-45)、および骨肉腫(Ahlstroem M, et al., Cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs) in human osteoblastic cells; the effect of PDE inhibition on cAMP accumulation. Cell Mol Biol Lett 2005;10:305-319)などの実験的腫瘍モデルにおけるPDE1C発現が他のPDEサブタイプとともに散発的に報告されている。
過去の研究は、PDE1(特にアイソフォームPDE1B)の阻害がヒト白血病細胞においてアポトーシスを誘発することを示している。Jiang X, Paskind M, Weltzien R, Epstein PM. Expression and regulation of mRNA for distinct isoforms of mitogen-stimulated and leukemic human lymphocytes. Cell Biochem Biophys 1998; 28:135-60。National Cancer Instituteからの6つのヒト神経膠芽腫細胞株のうち5つが高いPDE1発現(主にPDE1C)およびほんのわずかなPDE4発現を示すことも研究によって示されている。Marko D, Pahlke G, Merz KH, Eisenbrand G. Cyclic 3’,5’-nucleotide phosphodiesterases: potential targets for antitumor therapy. Chem Res Toxicol 2000;13:944-8。同様に、PDE1C mRNAはヒト悪性黒色腫関連抗原(MAA)細胞において過剰発現し、非選択的PDE1阻害剤であるビンポセチンによって増殖が阻害される。Zhao AZ, et al., Recent advances in the study of Ca2+/CaM-activated phosphodiesterases: expression and physiological functions. Adv Second Messenger Phosphoprotein Res 1997;31:237-51。より最近の研究では、PDE1Cは正常なヒト脳と比較して神経膠芽腫の20%において有意に過剰発現し、PDE1CのsiRNA介在サイレンシングは神経膠芽腫の患者由来細胞培養物における増殖(45~50%)および浸潤(40~60%)を阻害することが示されている。Rowther FB, et al., Cyclic nucleotide phosphodiesterase-1C (PDE1C) drives cell proliferation, migration and invasion in glioblastoma multiforme cells in vitro. Mol Carcinog. 2016 Mar; 55(3):268-79。
現在、多形神経膠芽腫などの中枢神経系の腫瘍を治療する効果的な方法に対するほとんど満たされていないニーズがある。そのような状態の、改良された治療組成物ならびに治療および診断のための方法が緊急に必要とされている。
開示の概要
本発明者らは、以前に、本開示化合物を用いたPDE1活性の阻害が、神経変性および神経炎症、心不全、肺高血圧症および末梢炎症のモデルを含む広範囲の病的状態において、ならびに特定の疾患を有するヒトにおいて、cAMP機能を安全に維持または回復することができることを示した。より最近では、本発明者らは、PDE1阻害剤がミクログリアおよび単球の細胞遊走を減少させることを示した。最近の証拠は、PDE1、特にPDE1Cアイソフォームが黒色腫、神経芽腫および骨肉腫などの実験腫瘍モデルにおいて過剰発現していることを示している。加えて、多形神経膠芽腫(GBM)細胞におけるPDE1Cのフォーカルゲノム過剰出現(focal genomic over representation)が実証されている。PDE1Cのゲノムゲインは、GBM由来細胞培養物における発現の増加と関連しており、癌細胞における細胞増殖、遊走および浸潤を促進するために不可欠である。
本発明者らは、以前に、本開示化合物を用いたPDE1活性の阻害が、神経変性および神経炎症、心不全、肺高血圧症および末梢炎症のモデルを含む広範囲の病的状態において、ならびに特定の疾患を有するヒトにおいて、cAMP機能を安全に維持または回復することができることを示した。より最近では、本発明者らは、PDE1阻害剤がミクログリアおよび単球の細胞遊走を減少させることを示した。最近の証拠は、PDE1、特にPDE1Cアイソフォームが黒色腫、神経芽腫および骨肉腫などの実験腫瘍モデルにおいて過剰発現していることを示している。加えて、多形神経膠芽腫(GBM)細胞におけるPDE1Cのフォーカルゲノム過剰出現(focal genomic over representation)が実証されている。PDE1Cのゲノムゲインは、GBM由来細胞培養物における発現の増加と関連しており、癌細胞における細胞増殖、遊走および浸潤を促進するために不可欠である。
多くのタイプの癌細胞は、増加したRNA発現、DNAコピー数、PDE1結合(PDE1阻害剤分子のPETまたは放射性同位体保持)または酵素活性などの様々なバイオマーカーを介して同定されるPDE1活性を過剰に発現する。これらの癌細胞はまた、低レベルのcAMPを示し、これはより迅速な癌細胞の浸潤および増殖を可能にするが、PDE1阻害剤によって増加させることができる。このような特性は、PDE-1阻害剤単独で、または化学療法剤、遺伝子療法剤および/もしくは免疫学的アプローチと組み合わせて、治療することができる。加えて、PDE1を阻害することにより、アポトーシス細胞死が誘発され、遊走が防止され、転移が制限され、炎症が減少する。このように、PDE1阻害剤は、化学療法剤および免疫学的アプローチとの相乗効果がある。
また、多くの種類の細胞、および、ある種の癌、例えば神経膠芽腫の腫瘍では、細胞内カルシウムレベルが上昇していることが知られている。カルシウムレベルの上昇は、カルパインのようなカルシウム活性化プロテアーゼを活性化する。カルパインは、PDE1のN-末端調節ドメインを切断して、活性がカルシウム/カルモジュリン感受性ではなくなった活性触媒ドメインを提供することが知られている。PDE1の活性化により、細胞内サイクリックヌクレオチド濃度が低下し、癌の発生に関与する経路が強化され得る。
多くの種類の癌は、PDE1の量の上昇を示すので、放射性標識PDE1阻害剤は、そのような癌またはPDE1の量の上昇をもたらす他の状態の診断およびその後の治療に有用であると考えられる。しかしながら、PDE1を選択的に検出するための放射性標識化合物を作成する取り組みは比較的成功していない。本発明者らは、有効かつ選択的なPDE1放射性トレーサーである新規化合物および放射性リガンドを作成した。
したがって、様々な実施態様では、本開示は、1つ以上の位置においてHの代わりにT(トリチウム、3H)で置換されていてもよい式Iaおよび/または式IIによる新規化合物を提供する。
一態様では、本願は、陽電子放射断層撮影を用いて関心のある組織および/または臓器における機能的PDE1活性をマッピングする方法であって、組織および/または臓器に式Ia以降またはII以降によるPDE1放射性トレーサー化合物の有効量を投与すること;PDE1放射性トレーサーが関心のある組織および臓器においてPDE1と効果的に会合するのに十分な時間を置くこと;および陽電子放射断層撮影を用いて関心のある組織および臓器を分析することを含む方法を提供する。
さらなる態様では、本開示は、PDE1媒介疾患、障害または状態の治療方法であって、それを必要とする対象者に、式Ia以降および/またはII以降による化合物の有効量を対象体に投与すること;陽電子放射断層撮影デバイスで対象体を画像化すること;放射性核種を含まないPDE1阻害剤を所定の用量で対象体に投与すること;陽電子放射断層撮影デバイスで対象体を画像化すること;このようにして得られたデータを比較すること、および、PDE1阻害剤のPDE1媒介状態における関心のある組織への有効な送達を評価することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、対象体におけるPDE1発現のアップレギュレーションを特徴とするPDE1媒介疾患、障害または状態を診断する方法であって、PDE1媒介疾患、障害または状態を有することが疑われるかまたはPDE1媒介疾患、障害または状態のリスクがある患者から第1の組織サンプルを得ること;式Ia以降またはII以降による化合物の有効量を第1の組織サンプルと接触させること;第1の組織サンプルを陽電子放射断層撮影デバイスで画像化すること;および、前の工程の結果を、PDE1発現がアップレギュレートされていない第2の組織サンプルと比較することを含む方法[方法3]を提供する。いくつかの実施態様では、該方法は、さらに、神経膠芽腫に罹患している患者から採取した生検を介して、PDE1発現をエクスビボで定量化することを含む。
様々な実施態様では、本開示は、また、慣用の希釈剤または賦形剤および当該技術分野で知られている技術を用いて調製される、本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。したがって、経口投与剤形としては、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤などを挙げることができる。
様々な実施態様では、本開示は、また、癌または腫瘍から選択される状態の治療、腫瘍性細胞の増殖、遊走および/もしくは浸潤の阻害、または神経膠腫の治療に用いるための、遊離形態または塩形態の、式Iaおよび/またはIIによるPDE1阻害剤を提供する。
開示の詳細な説明
開示の方法で用いるための化合物
一の実施態様では、本明細書に記載の治療、診断、検出および予防の方法で用いるためのPDE1阻害剤は、選択的PDE1阻害剤である。
一の実施態様では、本明細書に記載の治療、診断、検出および予防の方法で用いるためのPDE1阻害剤は、選択的PDE1阻害剤である。
PDE1阻害剤
一の実施態様では、本発明は、特に本明細書に記載の治療、診断、検出および予防の方法において用いるための、PDE1阻害剤を提供し、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態(そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む)の、式Ia:
[式中、
(i) R2およびR5は、独立して、Hまたはヒドロキシであり、R3およびR4は一緒になってトリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成するか[好ましくは、R3およびR4を担持している炭素はそれぞれR配置およびS配置を有している];または、R2およびR3は各々メチルであり、R4およびR5は各々Hであるか;または、R2、R4およびR5はHであり、R3は、イソプロピルであり[好ましくは、R3を担持している炭素はR配置を有している];
(ii) R6は、(ハロ置換されていてもよい)フェニルアミノ、(ハロ置換されていてもよい)ベンジルアミノ、C1-4アルキル、またはC1-4アルキルスルフィドであり;例えば、フェニルアミノまたは4-フルオロフェニルアミノであり;
(iii) R10は、C1-4アルキル、メチルカルボニル、ヒドロキシエチル、カルボン酸、スルホンアミド、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)フェニル、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)ピリジル(例えば、6-フルオロピリダ-2-イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3-チアジアゾール-4-イル)、またはC1-4アルキル置換されていてもよいピロリジル(例えば、1-メチルピロリジン-2-イル)であり;
(iv) XおよびYは、独立して、CまたはNである]
の化合物であって、該化合物上の少なくとも1つの位置がHの代わりにトリチウム(T)またはジュウテリウム(D)で置換されている、化合物である。
一の実施態様では、本発明は、特に本明細書に記載の治療、診断、検出および予防の方法において用いるための、PDE1阻害剤を提供し、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態(そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む)の、式Ia:
(i) R2およびR5は、独立して、Hまたはヒドロキシであり、R3およびR4は一緒になってトリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成するか[好ましくは、R3およびR4を担持している炭素はそれぞれR配置およびS配置を有している];または、R2およびR3は各々メチルであり、R4およびR5は各々Hであるか;または、R2、R4およびR5はHであり、R3は、イソプロピルであり[好ましくは、R3を担持している炭素はR配置を有している];
(ii) R6は、(ハロ置換されていてもよい)フェニルアミノ、(ハロ置換されていてもよい)ベンジルアミノ、C1-4アルキル、またはC1-4アルキルスルフィドであり;例えば、フェニルアミノまたは4-フルオロフェニルアミノであり;
(iii) R10は、C1-4アルキル、メチルカルボニル、ヒドロキシエチル、カルボン酸、スルホンアミド、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)フェニル、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)ピリジル(例えば、6-フルオロピリダ-2-イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3-チアジアゾール-4-イル)、またはC1-4アルキル置換されていてもよいピロリジル(例えば、1-メチルピロリジン-2-イル)であり;
(iv) XおよびYは、独立して、CまたはNである]
の化合物であって、該化合物上の少なくとも1つの位置がHの代わりにトリチウム(T)またはジュウテリウム(D)で置換されている、化合物である。
さらなる実施態様では、本発明は、以下の式に記載される式Iの化合物を提供する:
1.1 Hの代わりに少なくとも1個のT置換基を含む、式Iaの化合物。
1.2 R2およびR5が、独立して、H、Tまたはヒドロキシであり、R3およびR4が一緒になってトリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成する[好ましくは、R3およびR4を担持する炭素がそれぞれR配置およびS配置を有する]、式Iaまたは1.1の化合物。
1.3 R2およびR3が各々メチルであり、R4およびR5が各々HまたはTである、式Iaまたは1.1~1.2の化合物。
1.4 R2、R4およびR5がHまたはTであり、R3がイソプロピルである[好ましくは、R3を担持する炭素がR配置を有する]、式Iaまたは1.1~1.3の化合物。
1.5 R6がフェニルアミノである、式Iaまたは1.1~1.4の化合物。
1.6 R6がハロ置換されていてもよいフェニルアミノである、式Iaまたは1.1~1.5の化合物。
1.7 R6がハロ置換フェニルアミノである、式Iaまたは1.1~1.6の化合物。
1.8 R6がフルオロ置換されていてもよいフェニルアミノである、式Iaまたは1.1~1.7の化合物。
1.9 R6が4-フルオロフェニルアミノである、式Iaまたは1.1~1.8の化合物。
1.10 R10が、C1-4アルキル、メチルカルボニル、ヒドロキシエチル、カルボン酸、ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよいフェニル、ハロ置換されていてもよいピリジル(例えば、6-フルオロピリダ-2-イル)、またはC1-4アルキル置換されていてもよいピロリジル(例えば、1-メチルピロリジン-2-イル)である、式Iaまたは1.1~1.9の化合物。
1.11 R10がC1-4アルキルである、式Iaまたは1.1~1.10の化合物。
1.12 R10がメチルカルボニルである、式Iaまたは1.1~1.10の化合物。
1.13 R10がハロ置換されていてもよいピリジル(例えば、6-フルオロピリダ-2-イル)である、式Iaまたは1.1~1.10の化合物。
1.14 R10が6-フルオロピリダ-2-イルである、式Iaまたは1.1~1.10の化合物。
1.15 R10がC1-4アルキル置換されていてもよいピロリジル(例えば、1-メチルピロリジン-2-イル)である、式Iaまたは1.1~1.10の化合物。
1.16 R10がメチル置換ピロリジル(例えば、1-メチルピロリジン-2-イル)である、式Iaまたは1.1~1.10の化合物。
1.17 R10が1-メチルピロリジン-2-イルである、式Iaまたは1.1~1.10の化合物。
1.18 R10が、少なくとも1つの位置がHの代わりにトリチウム(T)で置換されている1-メチルピロリジン-2-イルである、式Iaまたは1.1~1.10の化合物。
1.19 R10が、トリチウム化メチルで置換されているピロリジルである、式Iaまたは1.1~1.10の化合物。
1.20 R10が、メチル置換基が完全または部分トリチウム化されている1-メチルピロリジン-2-イルである、式Iaまたは1.1~1.10の化合物。
1.21 R10が、メチル置換基が完全にトリチウム化されている1-メチルピロリジン-2-イルである、式Iaまたは1.1~1.10の化合物。
1.22 XおよびYがCである、式Iaまたは1.1~1.21の化合物。
1.23 R2およびR3が各々メチルであり、R4およびR5が各々HまたはTであり;R6がハロ置換されていてもよいフェニルアミノであり;R10が、C1-4アルキル置換されていてもよいピロリジル(例えば、1-メチルピロリジン-2-イル)であり、XおよびYがCである、式Iaまたは1.1~1.22の化合物。
別の実施態様では、本発明は、特に本明細書に記載の治療および予防の方法において用いるための、PDE1阻害剤を提供し、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態(そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む)の、式II:
[式中、
R1、R2およびR5は、独立して、T置換されていてもよいC1-4アルキル、HまたはT(トリチウム、3H)から選択され;
R3、R4、R11、R12、R14およびR15は、独立して、HまたはTから選択され;
R6、R7、R8、R9およびR10は、独立して、ハロゲン(例えば、F)、HまたはTから選択され;
R13は、C1-4アルキル、メチルカルボニル、ヒドロキシエチル、カルボン酸、スルホンアミド、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)フェニル、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)ピリジル(例えば、6-フルオロピリダ-2-イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3-チアジアゾール-4-イル)、またはC1-4アルキル置換されていてもよいピロリジル(例えば、1-メチルピロリジン-2-イル)であり、これらは各々1つ以上の位置においてHの代わりにトリチウム(T)で置換されていてもよい]
の化合物であって、R1~R15のうち少なくとも1つがTであるか、または少なくとも1つの位置においてHの代わりにトリチウム(T)で置換されている、化合物である。
R1、R2およびR5は、独立して、T置換されていてもよいC1-4アルキル、HまたはT(トリチウム、3H)から選択され;
R3、R4、R11、R12、R14およびR15は、独立して、HまたはTから選択され;
R6、R7、R8、R9およびR10は、独立して、ハロゲン(例えば、F)、HまたはTから選択され;
R13は、C1-4アルキル、メチルカルボニル、ヒドロキシエチル、カルボン酸、スルホンアミド、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)フェニル、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)ピリジル(例えば、6-フルオロピリダ-2-イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3-チアジアゾール-4-イル)、またはC1-4アルキル置換されていてもよいピロリジル(例えば、1-メチルピロリジン-2-イル)であり、これらは各々1つ以上の位置においてHの代わりにトリチウム(T)で置換されていてもよい]
の化合物であって、R1~R15のうち少なくとも1つがTであるか、または少なくとも1つの位置においてHの代わりにトリチウム(T)で置換されている、化合物である。
さらなる実施態様では、本発明は、以下の式に記載される式Iの化合物を提供する:
2.1 R1、R2およびR5が独立してT置換されていてもよいC1-4アルキルである、式IIの化合物。
2.2 R1、R2およびR5がT置換されていているC1-4アルキルである、式IIまたは2.1の化合物。
2.3 R1、R2およびR5が各々T置換されていてもよいメチルである、式IIまたは2.1~2.2のいずれかの化合物。
2.4 R3、R4、R11、R12、R14およびR15がHである、式IIまたは2.1~2.3のいずれかの化合物。
2.5 R13がC1-4アルキル置換されていてもよいピロリジル(例えば、1-メチルピロリジン-2-イル)である、式IIまたは2.1~2.4のいずれかの化合物。
2.7 R16~R23のいずれかが独立してT置換されていてもよいC1-4アルキル、HまたはTから選択される、式IIまたは2.6の化合物。
2.10 R17がT3Cである、2.9の化合物。
2.13 R20がT3Cである、2.12の化合物。
いくつかの実施態様では、本発明は、本明細書に記載の治療、診断、検出および予防の方法において潜在的に用いるための、PDE1阻害剤であって、この阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、下記:
に従う化合物であり、該化合物が1つ以上の位置においてHの代わりにT(トリチウム、3H)で置換されている、PDE1阻害剤を提供する。
いくつかの実施態様では、本発明は、本明細書に記載の治療、診断、検出および予防の方法において潜在的に用いるための、PDE1阻害剤であって、該阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、下記:
に従う化合物であり、該化合物が1つ以上の位置においてHの代わりにT(トリチウム、3H)で置換されている、PDE1阻害剤を提供する。
いくつかの実施態様では、本発明は、本明細書に記載の治療、診断、検出および予防の方法において潜在的に用いるための、PDE1阻害剤であって、該阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、下記:
に従う化合物であり、該化合物が1つ以上の位置においてHの代わりにT(トリチウム、3H)で置換されている、PDE1阻害剤を提供する。
いくつかの実施態様では、本発明は、本明細書に記載の治療、診断、検出および予防の方法において潜在的に用いるための、PDE1阻害剤であって、該阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、下記:
に従う化合物であり、該化合物が1つ以上の位置においてHの代わりにT(トリチウム、3H)で置換されている、PDE1阻害剤を提供する。
いくつかの実施態様では、本発明は、本明細書に記載の治療、診断、検出および予防の方法において潜在的に用いるための、PDE1阻害剤であって、該阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、下記:
に従う化合物であり、該化合物が1つ以上の位置においてHの代わりにT(トリチウム、3H)で置換されている、PDE1阻害剤を提供する。
いくつかの実施態様では、本発明は、本明細書に記載の治療、診断、検出および予防の方法において潜在的に用いるための、PDE1阻害剤であって、該阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、下記:
に従う化合物である、PDE1阻害剤を提供する。
一の実施態様では、上記の式(例えば、式IaまたはII)のいずれかの選択的PDE1阻害剤は、cGMPおよび推論によるcAMPのホスホジエステラーゼ媒介(例えば、PDE1媒介、特にPDE1B媒介)加水分解を阻害する化合物であり、例えば、好ましい化合物は、遊離形態または塩形態で、固定化金属親和性粒子試薬PDEアッセイにて、1μM未満、好ましくは500nM未満、好ましくは50nM未満、好ましくは5nM未満のIC50を有する。
いくつかの実施態様では、本発明は、本明細書に記載の治療、診断、検出および予防の方法において潜在的に用いるための、PDE1阻害剤であって、該阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、下記:
に従う化合物であり、該化合物が1つ以上の位置においてHの代わりにT(トリチウム、3H)で置換されている、PDE1阻害剤を提供する。
本明細書で説明されている方法および治療において用いるためのプロトンまたは放射性標識であり得るPDE1阻害剤のさらなる例は、国際公開第2006133261号A2;米国特許第8,273,750号;米国特許第9,000,001号;米国特許第9,624,230号;国際公開第2009075784号A1;米国特許第8,273,751号;米国特許第8,829,008号;米国特許第9,403,836号;国際公開第2014151409号A1、米国特許第9,073,936号;米国特許第9,598,426号;米国特許第9,556,186号;米国特許出願公開第2017/0231994号A1、国際公開第2016022893号A1、および米国特許出願公開第2017/0226117号A1に見ることができる(それぞれ、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする)。
本明細書で説明されている方法および治療における使用に適している、放射性標識され得る(例えば、トリチウム化され得る)、PDE1阻害剤のさらにさらなる例は、国際公開第2018007249号A1;米国特許出願公開第2018/0000786;国際公開第2015118097号A1;米国特許第9,718,832;国際公開第2015091805号A1;米国特許第9,701,665;米国特許出願公開第2015/0175584号A1;米国特許出願公開第2017/0267664号A1;国際公開第2016055618号A1;米国特許出願公開第2017/0298072号A1;国際公開第2016170064号A1;米国特許出願公開第2016/0311831号A1;国際公開第2015150254号A1;米国特許出願公開第2017/0022186号A1;国際公開第2016174188号A1;米国特許出願公開第2016/0318939号A1;米国特許出願公開第2017/0291903号A1;国際公開第2018073251号A1;国際公開第2017178350号A1;および米国特許出願公開第2017/0291901号A1に見ることができる(それぞれ、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする)。出典明示により本明細書の一部とされる文書の記載が本開示における記載と矛盾するか、または互換性がない場合には、本開示の記載が支配的であると理解すべきである。
PDE1放射性トレーサーとしての使用に適しているPDE1阻害剤および化合物のさらなる例は、国際公開第2011043816号A1および米国特許第8,858,911号に開示されている(それらの内容は出典明示により本明細書の一部とする)。
別段の指定がない場合、または文脈から明らかでない場合、本明細書における以下の用語は、以下の意味を有する:
(a) 「選択的PDE1阻害剤」とは、本明細書で用いられる場合、PDE1阻害がPDE2~PDE11をカバーする他のいずれものPDEアイソフォームファミリーの阻害よりも少なくとも100倍の選択性を有するPDE1阻害剤をいう。
(b) 「アルキル」とは、本明細書で用いられる場合、飽和または不飽和炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは1~6個の炭素原子を有しており、直鎖または分枝鎖であってよく、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで、モノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよい。
(c) 「シクロアルキル」とは、本明細書で用いられる場合、飽和または不飽和非芳香族炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは3~9個の炭素原子を含んでおり、それらのうち少なくともいくつかが非芳香族単環式または二環式または架橋の環状構造を形成しており、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで、置換されていてもよい。シクロアルキルがNおよびOおよび/またはSから選択される1個以上の原子を含んでいてもよい場合、該シクロアルキルはヘテロシクロアルキルであってもよい。
(d) 「ヘテロシクロアルキル」とは、特記しない限り、飽和または不飽和非芳香族炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは3~9個の炭素原子を含んでおり、それらのうち少なくともいくつかが非芳香族単環式または二環式または架橋の環状構造を形成しており、少なくとも1個の炭素原子がN、OまたはSに置き換わっており、ヘテロシクロアルキルは、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで、置換されていてもよい。
(e) 「アリール」とは、本明細書で用いられる場合、単環式または二環式芳香族炭化水素であり、好ましくはフェニルであり、例えばアルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、またはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてもよい。
(f) 「ヘテロアリール」とは、本明細書で用いられる場合、芳香環を構成する原子の1個以上が炭素ではなくて硫黄または窒素である芳香族部分であり、例えばピリジルまたはチアジアゾリルであり、例えばアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで、置換されていてもよい。
(g) 「1つ以上の位置においてHの代わりにT(トリチウム、3H)またはD(ジュウテリウム、2H)で置換」または類似の表現は、その位置における特定の水素同位体(トリチウムまたはジュウテリウム)の頻度が、その位置におけるH(プロチウム)の頻度よりも高いことを意味する。
本開示化合物、例えば、本明細書に記載されているようなPDE1阻害剤は、遊離形態または塩形態で、例えば、酸付加塩として存在し得る。本明細書では、特記しない限り、「本開示化合物」などの文言は、何らかの形態、例えば遊離形態または酸付加塩形態の化合物、または化合物が酸性置換基を含有する場合には塩基付加塩形態の化合物を包含すると解されるべきである。本開示化合物は、医薬品としての使用を意図しているので、薬学的に許容される塩が好ましい。医薬用途に適さない塩は、例えば遊離の本開示化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の単離または精製に有用であり得、したがって、該塩も包含される。
本開示化合物は、場合によっては、プロドラッグ形態でも存在し得る。プロドラッグ形態は、体内で本開示化合物に変換される化合物である。例えば、本開示化合物がヒドロキシ置換基またはカルボキシ置換基を含有する場合、これらの置換基は、生理学的に加水分解可能で許容されるエステルを形成し得る。本明細書で用いる場合、「生理学的に加水分解可能で許容されるエステル」とは、生理学的条件下で加水分解可能であり、自体が投与されるべき用量で生理学的に許容される酸(ヒドロキシ置換基を有する本開示化合物の場合)またはアルコール(カルボキシ置換基を有する本開示化合物の場合)を生成する、本開示化合物のエステルを意味する。したがって、本開示化合物がヒドロキシ基を含有する場合、例えば化合物-OHである場合、該化合物のアシルエステルプロドラッグ、すなわち、化合物-O-C(O)-C1-4アルキルは、体内で加水分解して、一方では生理学的に加水分解可能なアルコール(化合物-OH)を形成し、他方では酸(例えば、HOC(O)-C1-4アルキル)を形成することができる。別法として、本開示化合物がカルボン酸を含有する場合、例えば化合物-C(O)OHである場合、該化合物の酸エステルプロドラッグ、化合物-C(O)O-C1-4アルキルは、加水分解して、化合物-C(O)OHおよびHO-C1-4アルキルを形成することができる。したがって、理解されるように、この用語は、慣用の医薬プロドラッグ形態を包含する。
別の実施態様では、本開示は、さらに、PDE1阻害剤を抗腫瘍剤と併せて、それぞれが遊離形態または薬学的に許容される塩形態で、薬学的に許容される担体と混合して含む医薬組成物を提供する。用語「併用」とは、本明細書で用いられる場合、PDE1阻害剤と抗腫瘍剤との同時(simultaneous)、連続(sequential)または同時期(contemporaneous)投与を包含する。別の実施態様では、本開示は、このような化合物を含有する医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様では、PDE1阻害剤と抗腫瘍剤の併用により、抗腫瘍剤を、単独の単剤療法として投与した場合に有効であろう量よりも低い量で投与することができる。
本開示化合物を使用する方法
別の実施態様では、本願は、陽電子放射断層撮影を用いて関心のある組織および/または臓器における活性化されたPDE1活性のレベルをマッピングまたは検出する方法であって、
(a)組織および/または臓器に式Ia以降またはII以降によるPDE1トレーサー化合物の有効量を投与すること(インビボで対象体にPDE1トレーサー化合物を投与することによってもよいか、または、エクスビボで組織サンプルにPDE1トレーサー化合物を投与することによってもよい);
(b)PDE1トレーサーが関心のある組織および/または臓器においてPDE1と効果的に会合するのに十分な時間を置くこと;および
(c)陽電子放射断層撮影を用いて関心のある組織および/または臓器におけるPDE1トレーサー化合物の活性化されたPDE1への結合を検出すること
を含む方法であり、
PDE1トレーサー化合物が、PDE1と結合する化合物であり、少なくとも1つの位置に放射性同位体を含む、例えば1つ以上の位置においてHの代わりにT(トリチウム、3H)で置換されている、
方法[方法1]を提供する。
別の実施態様では、本願は、陽電子放射断層撮影を用いて関心のある組織および/または臓器における活性化されたPDE1活性のレベルをマッピングまたは検出する方法であって、
(a)組織および/または臓器に式Ia以降またはII以降によるPDE1トレーサー化合物の有効量を投与すること(インビボで対象体にPDE1トレーサー化合物を投与することによってもよいか、または、エクスビボで組織サンプルにPDE1トレーサー化合物を投与することによってもよい);
(b)PDE1トレーサーが関心のある組織および/または臓器においてPDE1と効果的に会合するのに十分な時間を置くこと;および
(c)陽電子放射断層撮影を用いて関心のある組織および/または臓器におけるPDE1トレーサー化合物の活性化されたPDE1への結合を検出すること
を含む方法であり、
PDE1トレーサー化合物が、PDE1と結合する化合物であり、少なくとも1つの位置に放射性同位体を含む、例えば1つ以上の位置においてHの代わりにT(トリチウム、3H)で置換されている、
方法[方法1]を提供する。
さらなる実施態様では、本発明は、以下の方法に記載されている方法1を提供する:
1.1 式Iaおよび/またはIIによる化合物上の少なくとも1つの位置が、Hの代わりにトリチウム(T)で置換されている、方法1。
1.3 トレーサーが関心のある組織および/または臓器においてPDE1と効果的に会合するのに十分な時間が、約1分間、約5分間、約10分間、約15分間、約20分間、約25分間、約30分間、約35分間、約40分間、約45分間、約50分間、約55分間、約60分間、約65分間、約70分間、約75分間、約80分間、約85分間、約90分間、約95分間、約100分間、約105分間、約110分間、約115分間、または約120分間である、上記の方法のいずれか。
1.4 トレーサーが関心のある組織および/または臓器においてPDE1と効果的に会合するのに十分な時間が約60分間である、上記の方法のいずれか。
1.5 マッピングが選択的かつ可逆的である、上記の方法のいずれか。
1.6 組織または臓器におけるPDE1トレーサー化合物の活性化されたPDE1への結合がインビトロで検出される、上記の方法のいずれか。
1.7 組織または臓器におけるPDE1トレーサー化合物の活性化されたPDE1への検出結合がインビボで検出される、上記の方法のいずれか。
1.8 式IaまたはIIによる化合物が静脈内投与される、上記の方法のいずれか。
1.9 陽電子放射断層撮影が、陽電子放射断層撮影/コンピュータ断層撮影または単一光子放射型コンピュータ断層撮影/X線断層撮影(single photon emission computed tomography/computed tomography)である、上記の方法のいずれか。
1.10 組織が、PDE1媒介疾患、障害または状態に罹患している患者からのものである、上記の方法のいずれか。
1.11 PDE1媒介疾患、障害または状態が、心血管関連障害、神経変性疾患、癌または腫瘍である、方法1.10。
1.12 PDE1媒介疾患、障害または状態が、
a. 聴神経腫瘍、星細胞腫、脊索腫、CNSリンパ腫、頭蓋咽頭腫、神経膠腫(例えば、脳幹神経膠腫、上衣腫、混合膠腫、視神経膠腫)、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍(PNET)、シュワン細胞腫、腺腫(例えば、好塩基性腺腫、好酸性腺腫、嫌色素性腺腫、副甲状腺腺腫、膵島腺腫、線維腺腫)、類線維腫(線維性組織球腫)、線維腫、血管腫、脂肪腫(例えば、血管脂肪腫、骨髄脂肪腫、線維脂肪腫、紡錘細胞脂肪腫、褐色脂肪腫、非定型脂肪腫)、粘液腫、骨腫、前白血病、横紋筋腫(rhadomyoma)、乳頭腫、脂漏性角化症、皮膚付属器腫瘍、肝腺腫、腎尿細管腺腫、胆管腺腫、移行細胞乳頭腫、胞状奇胎、神経節神経腫、メニンゴーマ(meningoma)、神経鞘腫、神経線維腫、C細胞過形成、褐色細胞腫、インスリノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド、ケモデクトーマ、傍神経節腫、母斑、光線角化症、子宮頚部異形成、化生(例えば、肺の化生)、白斑症、血管腫、リンパ管腫、カルシノーマ(例えば、有棘細胞癌、類表皮癌、腺癌、ヘパトーマ、肝細胞癌、腎細胞癌、胆管細胞癌、移行上皮癌、胚性細胞癌(embryonal cell carcinoma)、副甲状腺癌、甲状腺髄様癌、気管支カルチノイド、燕麦細胞癌、膵島細胞癌、悪性カルチノイド)、肉腫(例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、血管肉腫(hemangiosarcoma)、血管肉腫(angiosarcoma)、リンパ管肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、神経線維肉腫)、芽細胞腫(例えば、髄芽腫および神経膠芽腫、脳腫瘍の類型(types of brain tumor)、網膜芽細胞腫、眼の網膜の腫瘍、骨芽細胞腫、骨腫瘍、神経芽腫)、胚細胞腫瘍、中皮腫、悪性皮膚付属器腫瘍、グラヴィッツ腫瘍(hypernephroma)、精上皮腫、神経膠腫、悪性髄膜腫、悪性シュワン細胞腫(malignant shwannoma)、悪性褐色細胞腫、悪性傍神経節腫、黒色腫、メルケル細胞新生物(mercell cell neoplasm)、葉状嚢肉腫(cystosarcoma phylloides)、またはウィルムス腫瘍の1つ以上から選択される、腫瘍;
b. 白血病(すなわち、リンパ球性白血病または骨髄性白血病)から選択される、癌;
c. 狭心症、脳卒中、腎不全、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病関連高血圧症、アテローム動脈硬化症関連高血圧症、腎血管性高血圧症、うっ血性心不全、心筋梗塞、狭心症、脳卒中および腎不全、高血圧症から選択される、心血管障害、炎症性疾患または障害、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、およびエメリー・ドレイフス型筋ジストロフィー、ならびに結合組織疾患または障害(例えば、マルファン症候群);
d. パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬物誘発性運動障害から選択される、神経変性疾患;うつ、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、双極性疾患、不安、睡眠障害(例えば、ナルコレプシー)、失認、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、精神刺激薬離脱および薬物依存を含む、精神障害;
e. 喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー性鼻炎から選択される、呼吸器および炎症性障害、ならびに自己免疫および炎症性疾患;
f. PDE1を発現する細胞における低レベルのcAMPおよび/またはcGMPを特徴とする疾患または状態(または、cAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路の阻害);および/または
g. ドパミンD1受容体シグナル伝達活性の低下を特徴とする疾患または状態
である、方法1.10。
a. 聴神経腫瘍、星細胞腫、脊索腫、CNSリンパ腫、頭蓋咽頭腫、神経膠腫(例えば、脳幹神経膠腫、上衣腫、混合膠腫、視神経膠腫)、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍(PNET)、シュワン細胞腫、腺腫(例えば、好塩基性腺腫、好酸性腺腫、嫌色素性腺腫、副甲状腺腺腫、膵島腺腫、線維腺腫)、類線維腫(線維性組織球腫)、線維腫、血管腫、脂肪腫(例えば、血管脂肪腫、骨髄脂肪腫、線維脂肪腫、紡錘細胞脂肪腫、褐色脂肪腫、非定型脂肪腫)、粘液腫、骨腫、前白血病、横紋筋腫(rhadomyoma)、乳頭腫、脂漏性角化症、皮膚付属器腫瘍、肝腺腫、腎尿細管腺腫、胆管腺腫、移行細胞乳頭腫、胞状奇胎、神経節神経腫、メニンゴーマ(meningoma)、神経鞘腫、神経線維腫、C細胞過形成、褐色細胞腫、インスリノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド、ケモデクトーマ、傍神経節腫、母斑、光線角化症、子宮頚部異形成、化生(例えば、肺の化生)、白斑症、血管腫、リンパ管腫、カルシノーマ(例えば、有棘細胞癌、類表皮癌、腺癌、ヘパトーマ、肝細胞癌、腎細胞癌、胆管細胞癌、移行上皮癌、胚性細胞癌(embryonal cell carcinoma)、副甲状腺癌、甲状腺髄様癌、気管支カルチノイド、燕麦細胞癌、膵島細胞癌、悪性カルチノイド)、肉腫(例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、血管肉腫(hemangiosarcoma)、血管肉腫(angiosarcoma)、リンパ管肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、神経線維肉腫)、芽細胞腫(例えば、髄芽腫および神経膠芽腫、脳腫瘍の類型(types of brain tumor)、網膜芽細胞腫、眼の網膜の腫瘍、骨芽細胞腫、骨腫瘍、神経芽腫)、胚細胞腫瘍、中皮腫、悪性皮膚付属器腫瘍、グラヴィッツ腫瘍(hypernephroma)、精上皮腫、神経膠腫、悪性髄膜腫、悪性シュワン細胞腫(malignant shwannoma)、悪性褐色細胞腫、悪性傍神経節腫、黒色腫、メルケル細胞新生物(mercell cell neoplasm)、葉状嚢肉腫(cystosarcoma phylloides)、またはウィルムス腫瘍の1つ以上から選択される、腫瘍;
b. 白血病(すなわち、リンパ球性白血病または骨髄性白血病)から選択される、癌;
c. 狭心症、脳卒中、腎不全、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病関連高血圧症、アテローム動脈硬化症関連高血圧症、腎血管性高血圧症、うっ血性心不全、心筋梗塞、狭心症、脳卒中および腎不全、高血圧症から選択される、心血管障害、炎症性疾患または障害、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、およびエメリー・ドレイフス型筋ジストロフィー、ならびに結合組織疾患または障害(例えば、マルファン症候群);
d. パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬物誘発性運動障害から選択される、神経変性疾患;うつ、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、双極性疾患、不安、睡眠障害(例えば、ナルコレプシー)、失認、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、精神刺激薬離脱および薬物依存を含む、精神障害;
e. 喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー性鼻炎から選択される、呼吸器および炎症性障害、ならびに自己免疫および炎症性疾患;
f. PDE1を発現する細胞における低レベルのcAMPおよび/またはcGMPを特徴とする疾患または状態(または、cAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路の阻害);および/または
g. ドパミンD1受容体シグナル伝達活性の低下を特徴とする疾患または状態
である、方法1.10。
1.13 状態が神経膠腫、骨肉腫、黒色腫、白血病または神経芽腫である、方法1.10。
1.14 PDE1媒介疾患、障害または状態が、神経膠腫(例えば、上衣腫、星細胞腫、乏突起神経膠腫、脳幹神経膠腫、視神経膠腫または混合膠腫、例えば、乏突起星細胞腫)である、方法1.10。
1.15 神経膠腫が星細胞腫(例えば、多形神経膠芽腫)である、方法1.10。
1.16 状態が多形神経膠芽腫である、方法1.10~1.15のいずれか。
1.17 さらに、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
から選択されるPDE1阻害剤を投与することによりPDE1媒介疾患、障害または状態を治療することを含む、上記の方法1.10~1.16のいずれか。
別の実施態様では、本発明は、方法1以降のいずれかによって生成されたPETスキャン画像を提供する。
別の実施態様では、本開示は、PDE1媒介疾患、障害または状態の治療を必要とする対象体に対するPDE1媒介疾患、障害または状態の治療方法であって、
a) 該対象体に式Ia以降および/またはII以降による化合物の有効量を投与すること(ここで、式Ia以降および/またはII以降による化合物は、放射性標識されており、例えば1つ以上の位置においてHの代わりにT(トリチウム、3H)で置換されている);
b) 陽電子放射断層撮影デバイスで対象体を画像化すること;
c) 該対象体にPDE1阻害剤を投与すること(ここで、PDE1阻害剤は、1つ以上の位置においてHの代わりにT(トリチウム、3H)で置換されていない);
d) 陽電子放射断層撮影デバイスで対象体を画像化すること;
e) このようにして得たデータを比較すること、および
f) 式Ia以降および/またはII以降による化合物の置換を検出することにより、PDE1媒介状態における関心のある組織へのPDE1阻害剤の送達を評価すること
を含む、方法[方法2]を提供する。
a) 該対象体に式Ia以降および/またはII以降による化合物の有効量を投与すること(ここで、式Ia以降および/またはII以降による化合物は、放射性標識されており、例えば1つ以上の位置においてHの代わりにT(トリチウム、3H)で置換されている);
b) 陽電子放射断層撮影デバイスで対象体を画像化すること;
c) 該対象体にPDE1阻害剤を投与すること(ここで、PDE1阻害剤は、1つ以上の位置においてHの代わりにT(トリチウム、3H)で置換されていない);
d) 陽電子放射断層撮影デバイスで対象体を画像化すること;
e) このようにして得たデータを比較すること、および
f) 式Ia以降および/またはII以降による化合物の置換を検出することにより、PDE1媒介状態における関心のある組織へのPDE1阻害剤の送達を評価すること
を含む、方法[方法2]を提供する。
さらなる実施態様では、本発明は、以下の方法に記載されている方法2を提供する:
2.1 工程a)の式Ia以降および/またはII以降による化合物上の少なくとも1つの位置が、Hの代わりにトリチウム(T)で置換されている、方法2。
2.3 陽電子放射断層撮影が、陽電子放射断層撮影/コンピュータ断層撮影、または単一光子放射型コンピュータ断層撮影/X線断層撮影(single photon emission computed tomography/computed tomography)である、上記の方法のいずれか。
2.4 組織が、PDE1媒介疾患、障害または状態に罹患している患者からのものである、上記の方法のいずれか。
2.5 PDE1媒介疾患、障害または状態が、心血管関連障害、神経変性疾患、癌または腫瘍である、上記の方法のいずれか。
2.6 PDE1媒介疾患、障害または状態が、
a. 聴神経腫瘍、星細胞腫、脊索腫、CNSリンパ腫、頭蓋咽頭腫、神経膠腫(例えば、脳幹神経膠腫、上衣腫、混合膠腫、視神経膠腫)、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍(PNET)、シュワン細胞腫、腺腫(例えば、好塩基性腺腫、好酸性腺腫、嫌色素性腺腫、副甲状腺腺腫、膵島腺腫、線維腺腫)、類線維腫(線維性組織球腫)、線維腫、血管腫、脂肪腫(例えば、血管脂肪腫、骨髄脂肪腫、線維脂肪腫、紡錘細胞脂肪腫、褐色脂肪腫、非定型脂肪腫)、粘液腫、骨腫、前白血病、横紋筋腫(rhadomyoma)、乳頭腫、脂漏性角化症、皮膚付属器腫瘍、肝腺腫、腎尿細管腺腫、胆管腺腫、移行細胞乳頭腫、胞状奇胎、神経節神経腫、メニンゴーマ(meningoma)、神経鞘腫、神経線維腫、C細胞過形成、褐色細胞腫、インスリノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド、ケモデクトーマ、傍神経節腫、母斑、光線角化症、子宮頚部異形成、化生(例えば、肺の化生)、白斑症、血管腫、リンパ管腫、カルシノーマ(例えば、有棘細胞癌、類表皮癌、腺癌、ヘパトーマ、肝細胞癌、腎細胞癌、胆管細胞癌、移行上皮癌、胚性細胞癌(embryonal cell carcinoma)、副甲状腺癌、甲状腺髄様癌、気管支カルチノイド、燕麦細胞癌、膵島細胞癌、悪性カルチノイド,)、肉腫(例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、血管肉腫(hemangiosarcoma)、血管肉腫(angiosarcoma)、リンパ管肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、神経線維肉腫)、芽細胞腫(例えば、髄芽腫および神経膠芽腫、脳腫瘍の類型(types of brain tumor)、網膜芽細胞腫、眼の網膜の腫瘍、骨芽細胞腫、骨腫瘍、神経芽腫)、胚細胞腫瘍、中皮腫、悪性皮膚付属器腫瘍、グラヴィッツ腫瘍(hypernephroma)、精上皮腫、神経膠腫、悪性髄膜腫、悪性シュワン細胞腫(malignant shwannoma)、悪性褐色細胞腫、悪性傍神経節腫、黒色腫、メルケル細胞新生物(mercell cell neoplasm)、葉状嚢肉腫(cystosarcoma phylloides)、またはウィルムス腫瘍の1つ以上から選択される、腫瘍;
b. 白血病(すなわち、リンパ球性白血病または骨髄性白血病)から選択される、癌;
c. 狭心症、脳卒中、腎不全、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病関連高血圧症、アテローム動脈硬化症関連高血圧症、腎血管性高血圧症、うっ血性心不全、心筋梗塞、狭心症、脳卒中および腎不全、高血圧症から選択される、心血管障害、炎症性疾患または障害、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、およびエメリー・ドレイフス型筋ジストロフィー、ならびに結合組織疾患または障害(例えば、マルファン症候群);
d. パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬物誘発性運動障害から選択される、神経変性疾患;うつ、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、双極性疾患、不安、睡眠障害(例えば、ナルコレプシー)、失認、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、精神刺激薬離脱、および薬物依存を含む、精神障害;
e. 喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー性鼻炎から選択される、呼吸器および炎症性障害、ならびに自己免疫および炎症性疾患;
f. PDE1を発現する細胞における低レベルのcAMPおよび/またはcGMPを特徴とする疾患または状態(または、cAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路の阻害);および/または
g. ドパミンD1受容体シグナル伝達活性の低下を特徴とする疾患または状態
である、上記の方法のいずれか。
a. 聴神経腫瘍、星細胞腫、脊索腫、CNSリンパ腫、頭蓋咽頭腫、神経膠腫(例えば、脳幹神経膠腫、上衣腫、混合膠腫、視神経膠腫)、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍(PNET)、シュワン細胞腫、腺腫(例えば、好塩基性腺腫、好酸性腺腫、嫌色素性腺腫、副甲状腺腺腫、膵島腺腫、線維腺腫)、類線維腫(線維性組織球腫)、線維腫、血管腫、脂肪腫(例えば、血管脂肪腫、骨髄脂肪腫、線維脂肪腫、紡錘細胞脂肪腫、褐色脂肪腫、非定型脂肪腫)、粘液腫、骨腫、前白血病、横紋筋腫(rhadomyoma)、乳頭腫、脂漏性角化症、皮膚付属器腫瘍、肝腺腫、腎尿細管腺腫、胆管腺腫、移行細胞乳頭腫、胞状奇胎、神経節神経腫、メニンゴーマ(meningoma)、神経鞘腫、神経線維腫、C細胞過形成、褐色細胞腫、インスリノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド、ケモデクトーマ、傍神経節腫、母斑、光線角化症、子宮頚部異形成、化生(例えば、肺の化生)、白斑症、血管腫、リンパ管腫、カルシノーマ(例えば、有棘細胞癌、類表皮癌、腺癌、ヘパトーマ、肝細胞癌、腎細胞癌、胆管細胞癌、移行上皮癌、胚性細胞癌(embryonal cell carcinoma)、副甲状腺癌、甲状腺髄様癌、気管支カルチノイド、燕麦細胞癌、膵島細胞癌、悪性カルチノイド,)、肉腫(例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、血管肉腫(hemangiosarcoma)、血管肉腫(angiosarcoma)、リンパ管肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、神経線維肉腫)、芽細胞腫(例えば、髄芽腫および神経膠芽腫、脳腫瘍の類型(types of brain tumor)、網膜芽細胞腫、眼の網膜の腫瘍、骨芽細胞腫、骨腫瘍、神経芽腫)、胚細胞腫瘍、中皮腫、悪性皮膚付属器腫瘍、グラヴィッツ腫瘍(hypernephroma)、精上皮腫、神経膠腫、悪性髄膜腫、悪性シュワン細胞腫(malignant shwannoma)、悪性褐色細胞腫、悪性傍神経節腫、黒色腫、メルケル細胞新生物(mercell cell neoplasm)、葉状嚢肉腫(cystosarcoma phylloides)、またはウィルムス腫瘍の1つ以上から選択される、腫瘍;
b. 白血病(すなわち、リンパ球性白血病または骨髄性白血病)から選択される、癌;
c. 狭心症、脳卒中、腎不全、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病関連高血圧症、アテローム動脈硬化症関連高血圧症、腎血管性高血圧症、うっ血性心不全、心筋梗塞、狭心症、脳卒中および腎不全、高血圧症から選択される、心血管障害、炎症性疾患または障害、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、およびエメリー・ドレイフス型筋ジストロフィー、ならびに結合組織疾患または障害(例えば、マルファン症候群);
d. パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬物誘発性運動障害から選択される、神経変性疾患;うつ、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、双極性疾患、不安、睡眠障害(例えば、ナルコレプシー)、失認、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、精神刺激薬離脱、および薬物依存を含む、精神障害;
e. 喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー性鼻炎から選択される、呼吸器および炎症性障害、ならびに自己免疫および炎症性疾患;
f. PDE1を発現する細胞における低レベルのcAMPおよび/またはcGMPを特徴とする疾患または状態(または、cAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路の阻害);および/または
g. ドパミンD1受容体シグナル伝達活性の低下を特徴とする疾患または状態
である、上記の方法のいずれか。
2.7 状態が、神経膠腫、骨肉腫、黒色腫、白血病または神経芽腫である、上記の方法のいずれか。
2.8 PDE1媒介疾患、障害または状態が、神経膠腫(例えば、上衣腫、星細胞腫、乏突起神経膠腫、脳幹神経膠腫、視神経膠腫、または混合膠腫、例えば、乏突起星細胞腫)である、上記の方法のいずれか。
2.9 神経膠腫が星細胞腫(例えば、多形神経膠芽腫)である、上記の方法のいずれか。
2.10 状態が多形神経膠芽腫である、上記の方法のいずれか。
さらに別の実施態様では、本開示は、対象体におけるPDE1発現のアップレギュレーションを特徴とするPDE1媒介疾患、障害または状態を診断する方法であって、
a) PDE1媒介疾患、障害または状態を有することが疑われるかまたはPDE1媒介疾患、障害または状態のリスクがある患者から第1の組織サンプルを得ること;
b) 第1の組織サンプルと式Ia以降またはII以降による化合物の有効量とを接触させること(ここで、式Ia以降またはII以降による化合物は、放射性標識されており、例えば、1つ以上の位置においてHの代わりにT(トリチウム、3H)で置換されている);
c) 陽電子放射断層撮影デバイスで第1の組織サンプルを画像化すること;
d) 工程c)の結果をPDE1発現がアップレギュレートしていない第2の組織サンプルと比較してもよいこと
を含む、方法[方法3]を提供する。
a) PDE1媒介疾患、障害または状態を有することが疑われるかまたはPDE1媒介疾患、障害または状態のリスクがある患者から第1の組織サンプルを得ること;
b) 第1の組織サンプルと式Ia以降またはII以降による化合物の有効量とを接触させること(ここで、式Ia以降またはII以降による化合物は、放射性標識されており、例えば、1つ以上の位置においてHの代わりにT(トリチウム、3H)で置換されている);
c) 陽電子放射断層撮影デバイスで第1の組織サンプルを画像化すること;
d) 工程c)の結果をPDE1発現がアップレギュレートしていない第2の組織サンプルと比較してもよいこと
を含む、方法[方法3]を提供する。
さらなる実施態様では、本発明は、以下の方法に記載されている方法1を提供する:
3.1 さらに、陽電子放射断層撮影デバイスで第2の組織サンプルを画像化する工程を含む、方法3。
3.2 第2の組織サンプルが、PDE1媒介疾患、障害または状態に罹患していない対象体から得られたものである、上記の方法のいずれか。
3.3 第1の組織サンプルおよび第2の組織サンプルがともに同じ種類の組織(例えば、ヒト脳組織)である、上記の方法のいずれか。
3.4 第1の組織サンプルが、多形神経膠芽腫に罹患している疑いのある対象体から採取したヒト脳組織であり、第2の組織サンプルが、非癌性ヒト脳組織である、上記の方法のいずれか。
3.5 工程d)の比較により、第1の組織サンプルにおけるPDE1発現が第2のサンプルにおけるものよりも大きいことが示された場合には、患者はPDE1媒介疾患、障害または状態に罹患している、上記の方法のいずれか。
3.6 工程a)の式Ia以降および/またはII以降による化合物上の少なくとも1つの位置が、Hの代わりにトリチウム(T)で置換されている、上記の方法のいずれか。
3.8 陽電子放射断層撮影が、陽電子放射断層撮影/コンピュータ断層撮影、または単一光子放射型コンピュータ断層撮影/X線断層撮影(single photon emission computed tomography/computed tomography)である、上記の方法のいずれか。
3.9 PDE1媒介疾患、障害または状態が、心血管関連障害、神経変性疾患、癌または腫瘍である、上記の方法のいずれか。
3.10 PDE1媒介疾患、障害または状態が、
a. 聴神経腫瘍、星細胞腫、脊索腫、CNSリンパ腫、頭蓋咽頭腫、神経膠腫(例えば、脳幹神経膠腫、上衣腫、混合膠腫、視神経膠腫)、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍(PNET)、シュワン細胞腫、腺腫(例えば、好塩基性腺腫、好酸性腺腫、嫌色素性腺腫、副甲状腺腺腫、膵島腺腫、線維腺腫)、類線維腫(線維性組織球腫)、線維腫、血管腫、脂肪腫(例えば、血管脂肪腫、骨髄脂肪腫、線維脂肪腫、紡錘細胞脂肪腫、褐色脂肪腫、非定型脂肪腫)、粘液腫、骨腫、前白血病、横紋筋腫(rhadomyoma)、乳頭腫、脂漏性角化症、皮膚付属器腫瘍、肝腺腫、腎尿細管腺腫、胆管腺腫、移行細胞乳頭腫、胞状奇胎、神経節神経腫、メニンゴーマ(meningoma)、神経鞘腫、神経線維腫、C細胞過形成、褐色細胞腫、インスリノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド、ケモデクトーマ、傍神経節腫、母斑、光線角化症、子宮頚部異形成、化生(例えば、肺の化生)、白斑症、血管腫、リンパ管腫、カルシノーマ(例えば、有棘細胞癌、類表皮癌、腺癌、ヘパトーマ、肝細胞癌、腎細胞癌、胆管細胞癌、移行上皮癌、胚性細胞癌(embryonal cell carcinoma)、副甲状腺癌、甲状腺髄様癌、気管支カルチノイド、燕麦細胞癌、膵島細胞癌、悪性カルチノイド,)、肉腫(例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、血管肉腫(hemangiosarcoma)、血管肉腫(angiosarcoma)、リンパ管肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、神経線維肉腫)、芽細胞腫(例えば、髄芽腫および神経膠芽腫、脳腫瘍の類型(types of brain tumor)、網膜芽細胞腫、眼の網膜の腫瘍、骨芽細胞腫、骨腫瘍、神経芽腫)、胚細胞腫瘍、中皮腫、悪性皮膚付属器腫瘍、グラヴィッツ腫瘍(hypernephroma)、精上皮腫、神経膠腫、悪性髄膜腫、悪性シュワン細胞腫(malignant shwannoma)、悪性褐色細胞腫、悪性傍神経節腫、黒色腫、メルケル細胞新生物(mercell cell neoplasm)、葉状嚢肉腫(cystosarcoma phylloides)、またはウィルムス腫瘍の1つ以上から選択される、腫瘍;
b. 白血病(すなわち、リンパ球性白血病または骨髄性白血病)から選択される、癌;
c. 狭心症、脳卒中、腎不全、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病関連高血圧症、アテローム動脈硬化症関連高血圧症、腎血管性高血圧症、うっ血性心不全、心筋梗塞、狭心症、脳卒中および腎不全、高血圧症から選択される、心血管障害、炎症性疾患または障害、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、およびエメリー・ドレイフス型筋ジストロフィー、ならびに結合組織疾患または障害(例えば、マルファン症候群);
d. パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬物誘発性運動障害から選択される神経変性疾患;うつ、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、双極性疾患、不安、睡眠障害(例えば、ナルコレプシー)、失認、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、精神刺激薬離脱および薬物依存を含む、精神障害;
e. 喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー性鼻炎から選択される、呼吸器および炎症性障害、ならびに自己免疫および炎症性疾患;
f. PDE1を発現する細胞における低レベルのcAMPおよび/またはcGMPを特徴とする疾患または状態(または、cAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路の阻害);および/または
g. ドパミンD1受容体シグナル伝達活性の低下を特徴とする疾患または状態
である、上記の方法のいずれか。
a. 聴神経腫瘍、星細胞腫、脊索腫、CNSリンパ腫、頭蓋咽頭腫、神経膠腫(例えば、脳幹神経膠腫、上衣腫、混合膠腫、視神経膠腫)、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍(PNET)、シュワン細胞腫、腺腫(例えば、好塩基性腺腫、好酸性腺腫、嫌色素性腺腫、副甲状腺腺腫、膵島腺腫、線維腺腫)、類線維腫(線維性組織球腫)、線維腫、血管腫、脂肪腫(例えば、血管脂肪腫、骨髄脂肪腫、線維脂肪腫、紡錘細胞脂肪腫、褐色脂肪腫、非定型脂肪腫)、粘液腫、骨腫、前白血病、横紋筋腫(rhadomyoma)、乳頭腫、脂漏性角化症、皮膚付属器腫瘍、肝腺腫、腎尿細管腺腫、胆管腺腫、移行細胞乳頭腫、胞状奇胎、神経節神経腫、メニンゴーマ(meningoma)、神経鞘腫、神経線維腫、C細胞過形成、褐色細胞腫、インスリノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド、ケモデクトーマ、傍神経節腫、母斑、光線角化症、子宮頚部異形成、化生(例えば、肺の化生)、白斑症、血管腫、リンパ管腫、カルシノーマ(例えば、有棘細胞癌、類表皮癌、腺癌、ヘパトーマ、肝細胞癌、腎細胞癌、胆管細胞癌、移行上皮癌、胚性細胞癌(embryonal cell carcinoma)、副甲状腺癌、甲状腺髄様癌、気管支カルチノイド、燕麦細胞癌、膵島細胞癌、悪性カルチノイド,)、肉腫(例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、血管肉腫(hemangiosarcoma)、血管肉腫(angiosarcoma)、リンパ管肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、神経線維肉腫)、芽細胞腫(例えば、髄芽腫および神経膠芽腫、脳腫瘍の類型(types of brain tumor)、網膜芽細胞腫、眼の網膜の腫瘍、骨芽細胞腫、骨腫瘍、神経芽腫)、胚細胞腫瘍、中皮腫、悪性皮膚付属器腫瘍、グラヴィッツ腫瘍(hypernephroma)、精上皮腫、神経膠腫、悪性髄膜腫、悪性シュワン細胞腫(malignant shwannoma)、悪性褐色細胞腫、悪性傍神経節腫、黒色腫、メルケル細胞新生物(mercell cell neoplasm)、葉状嚢肉腫(cystosarcoma phylloides)、またはウィルムス腫瘍の1つ以上から選択される、腫瘍;
b. 白血病(すなわち、リンパ球性白血病または骨髄性白血病)から選択される、癌;
c. 狭心症、脳卒中、腎不全、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病関連高血圧症、アテローム動脈硬化症関連高血圧症、腎血管性高血圧症、うっ血性心不全、心筋梗塞、狭心症、脳卒中および腎不全、高血圧症から選択される、心血管障害、炎症性疾患または障害、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、およびエメリー・ドレイフス型筋ジストロフィー、ならびに結合組織疾患または障害(例えば、マルファン症候群);
d. パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬物誘発性運動障害から選択される神経変性疾患;うつ、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、双極性疾患、不安、睡眠障害(例えば、ナルコレプシー)、失認、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、精神刺激薬離脱および薬物依存を含む、精神障害;
e. 喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー性鼻炎から選択される、呼吸器および炎症性障害、ならびに自己免疫および炎症性疾患;
f. PDE1を発現する細胞における低レベルのcAMPおよび/またはcGMPを特徴とする疾患または状態(または、cAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路の阻害);および/または
g. ドパミンD1受容体シグナル伝達活性の低下を特徴とする疾患または状態
である、上記の方法のいずれか。
3.11 PDE1媒介疾患、障害または状態が神経膠腫、骨肉腫、黒色腫、白血病または神経芽腫である、上記の方法のいずれか。
3.12 PDE1媒介疾患、障害または状態が、神経膠腫(例えば、上衣腫、星細胞腫、乏突起神経膠腫、脳幹神経膠腫、視神経膠腫または混合膠腫、例えば、乏突起星細胞腫)である、上記の方法のいずれか。
3.13 神経膠腫が星細胞腫(例えば、多形神経膠芽腫)である、上記の方法のいずれか。
3.14 状態が多形神経膠芽腫である、上記の方法のいずれか。
3.15 さらに、PDE1阻害剤の薬学的に許容される量を投与することによりPDE1媒介疾患、障害または状態について対象体を治療する工程を含む、上記の方法のいずれか。
本発明は、さらに、方法1以降、方法2以降または方法3以降のいずれかにおいて用いるための医薬の製造における、PDE1阻害剤、例えば、式Ia以降または式II以降の化合物のいずれかの使用を提供する。
本発明は、さらに、方法1以降、方法2以降または方法3以降のいずれかにおいて用いるための、PDE1阻害剤、例えば、式Ia以降または式II以降の化合物の化合物のいずれかを提供する。
本発明は、さらに、方法1以降、方法2以降または方法3以降のいずれかにおいて用いるための、PDE1阻害剤、例えば、式Ia以降または式II以降の化合物のいずれかを含む医薬組成物を提供する。
本開示の化合物の製造方法
本開示のPDE1阻害剤およびそれらの薬学的に許容される塩は、米国特許第8,273,750号、米国特許出願公開第2006/0173878号、米国特許第8,273,751号、米国特許出願公開第2010/0273753号、米国特許第8,697,710号、米国特許第8,664,207号、米国特許第8,633,180号、米国特許第8,536,159号、米国特許出願公開第2012/0136013号、米国特許出願公開第2011/0281832号、米国特許出願公開第2013/0085123号、米国特許出願公開第2013/0324565号、米国特許出願公開第2013/0338124号、米国特許出願公開第2013/0331363号、国際公開第2012/171016号および国際公開第2013/192556号に記載および例示されているような方法を使用して、また、それらと同様の方法によって、および化学技術分野で知られている方法によって、製造することができる。このような方法としては、以下に記載の方法が挙げられるが、これらに限定されない。これらのプロセスの出発物質は、市販されていない場合には、既知の化合物の合成方法と同様または類似の技術を用いる化学技術から選択される手順によって製造され得る。
種々のPDE1阻害剤およびその出発物質は、米国特許出願公開第2008-0188492号(A1)、米国特許出願公開第2010-0173878号(A1)、米国特許出願公開第2010-0273754号(A1)、米国特許出願公開第2010-0273753号(A1)、国際公開第2010/065153号、国際公開第2010/065151号、国際公開第2010/065151号、国際公開第2010/065149号、国際公開第2010/065147号、国際公開第2010/065152号、国際公開第2011/153129号、国際公開第2011/133224号、国際公開第2011/153135号、国際公開第2011/153136号、国際公開第2011/153138号に記載されている方法を使用して製造することができる。本明細書で引用されている参考文献はすべて、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする。
本開示化合物には、それらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体、ならびにそれらの多形体、水和物、溶媒和物および複合体が含まれる。本開示の範囲内のいくつかの個々の化合物は、二重結合を含み得る。本開示における二重結合の表現は、二重結合のE異性体およびZ異性体の両方を含むことを意味する。さらに、本開示の範囲内のいくつかの化合物は、1つ以上の不斉中心を含み得る。本開示は、光学的に純粋な立体異性体のいずれか、および立体異性体の組み合わせの使用を含む。
本開示化合物がその安定な同位体および不安定な同位体を包含することも意図されている。安定な同位体は、同じ種(すなわち、元素)の豊富な核種と比較して、1個のさらなる中性子を含有する非放射性同位体である。このような同位体を含む化合物の活性は保持され、このような化合物は非同位体類似体の薬物動態を測定するための有用性も有すると考えられる。例えば、本開示化合物のある位置の水素原子を重水素(非放射性の安定な同位体)に置き換えることができる。既知の安定な同位体の例としては、重水素、13C、15N、18Oが挙げられるが、これらに限定されない。別法として、同じ種(すなわち、元素)の豊富な核種と比較して、さらなる複数の中性子を含有している放射性同位体である不安定な同位体、例えば123I、131I、125I、11C、18Fは、I、CおよびFの対応する豊富な種と置き換わってもよい。本開示の化合物の有用な同位体の別の例は、11C同位体である。この場合に特に関心のあるのは、水素(プロチウム)の放射性同位体であるトリチウムである。これらの放射性同位体は、本開示の化合物の放射線画像処理および/または薬物動態学的研究に有用である。
本明細書で「放射性標識」と呼ばれる化合物は、特定の位置にある非放射性同位体の代わりに少なくとも1つの放射性同位体を、例えば水素の代わりにトリチウムを含むか、または放射性同位体を含んでいる置換基を有する。
融点は無補正であり、(dec)は分解を示す。温度は摂氏(℃)で示される;特記しない限り、操作は、室温または周囲温度で、すなわち18~25℃の範囲の温度で行われる。クロマトグラフィーとは、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを意味し;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレートで行われる。NMRデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対して百万分率(ppm)で表される主要な診断用プロトンのデルタ値で示される。シグナル形状の慣用の略語が使用される。結合定数(J)は、Hzで表される。質量スペクトル(MS)について、同位体分割によって複数の質量スペクトルピークが生じる分子については最小質量の主要イオンが報告される。溶媒混合物の組成は、体積百分率または体積比として示される。NMRスペクトルが複雑な場合には、診断信号のみが報告される。
用語「治療」および「治療すること」は、したがって、疾患の症状の治療または寛解、ならびに疾患の原因の治療を含むものと理解されるべきである。
治療方法について、「有効量」という語は、特定の疾患または障害を治療するための治療有効量を包含することを意図している。
「患者」という用語は、ヒトまたは非ヒト(すなわち、動物)患者を含む。特定の実施態様では、本開示は、ヒトおよび非ヒトの両方を包含する。別の実施態様では、本開示は、非ヒトを包含する。他の実施態様では、該用語はヒトを包含する。
本開示で使用される場合、「含む」という用語は、制限がない(open-ended)ことを意図しており、未記載のさらなる要素または方法ステップを排除しない。
本開示を実施する際に用いられる用量は、もちろん、例えば治療される特定の疾患または状態、使用される特定の本開示化合物、投与様式、および所望の療法に応じて変化する。本開示化合物は、経口、非経口、経皮、または吸入を含む好適な経路によって投与され得るが、好ましくは経口投与される。一般に、例えば上記のような疾患の治療のための、満足のいく結果は、約0.01~2.0mg/kgのオーダーの用量で経口投与により得られることが示されている。大きな哺乳動物、例えばヒトでは、PDE1阻害剤の両方の経口投与のための指示された一日量は、それに応じて、約0.50~300mgの範囲であり、好都合には1日1回投与されるか、または1日2~4回の分割用量で投与されるか、または徐放性剤形で投与される。したがって、経口投与用の単位剤形は、例えば、薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に本開示化合物約0.2~150または300mg、例えば約0.2または2.0~10、25、50、75、100、150または200mgを含むことができる。
本開示化合物は、経口、非経口(静脈内、筋肉内または皮下)または経皮を含む満足のいく経路によって投与することができるが、好ましくは経口投与される。特定に実施態様では、例えばデポー製剤での、本開示化合物は、好ましくは非経口投与され、例えば注射によって投与される。
本開示化合物および本開示の医薬組成物は、1つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて、特に個々の薬剤が単剤療法として使用される場合よりも低用量で使用されて、慣用の単剤療法で一般的に生じる望ましくない副作用を引き起こすことなく組み合わせた薬剤の治療活性を増強することができる。したがって、本開示化合物は、疾患を治療するのに有用な他の薬剤と、同時に(simultaneously)、別々に、連続して、または同時期に(contemporaneously)投与することができる。別の例では、副作用は、本開示化合物を遊離形態または塩形態の1つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与する(ここで、(i)第2の治療剤または(ii)本開示化合物と第2の治療剤の両方の用量が、薬剤/化合物が単剤療法として投与される場合よりも低い)ことによって軽減または最小化することができる。非限定的な例として、このようなさらなる治療剤としては、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬などを挙げることができる。
治療的使用をいう場合の「同時に(simultaneously)」という用語は、2つ以上の活性成分を同一投与経路によって同時またはほぼ同時に投与することを意味する。
治療的使用をいう場合の「別々に」という用語は、2つ以上の活性成分を異なる投与経路によって同時またはほぼ同時に投与することを意味する。
本開示化合物を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤、および生薬技術分野で知られている技術を使用して調製することができる。したがって、経口投与剤形としては、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤などを挙げることができる。
実施例1: 新規PDE1阻害剤の合成
3-((4-フルオロフェニル)アミノ)-5,7,7-トリメチル-2-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)ベンジル)-7,8-ジヒドロ-2H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(5H)-オン(化合物1)の合成:
3-((4-フルオロフェニル)アミノ)-5,7,7-トリメチル-2-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)ベンジル)-7,8-ジヒドロ-2H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(5H)-オン(化合物1)の合成:
(a) 2-(4-((5,7,7-トリメチル-4-オキソ-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-2-イル)メチル)フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
5,7,7-トリメチル-7,8-ジヒドロ-2H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(5H)-オン(300mg、1.37mmol)、2-(4-(ブロモメチル)フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(650mg、1.78mmol)およびK2CO3(189mg、1.37mmol)のDMF(3mL)中懸濁液を室温で一夜撹拌する。減圧下で溶媒を除去する。得られた残留物を酢酸エチル(300mL)に溶解し、超音波処理し、水(3×80ml)で洗浄する。酢酸エチルを除去し、残留物を高真空下で乾燥させて、粗生成物(塩を含有する)1.07gを得、これを、さらなる精製を行わずに次工程で使用する。MS (ESI) m/z 479.2 [M+H]+。
5,7,7-トリメチル-7,8-ジヒドロ-2H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(5H)-オン(300mg、1.37mmol)、2-(4-(ブロモメチル)フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(650mg、1.78mmol)およびK2CO3(189mg、1.37mmol)のDMF(3mL)中懸濁液を室温で一夜撹拌する。減圧下で溶媒を除去する。得られた残留物を酢酸エチル(300mL)に溶解し、超音波処理し、水(3×80ml)で洗浄する。酢酸エチルを除去し、残留物を高真空下で乾燥させて、粗生成物(塩を含有する)1.07gを得、これを、さらなる精製を行わずに次工程で使用する。MS (ESI) m/z 479.2 [M+H]+。
(b) 3-((4-フルオロフェニル)アミノ)-5,7,7-トリメチル-2-(4-(ピロリジン-2-イル)ベンジル)-7,8-ジヒドロ-2H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(5H)-オン
室温の粗2-(4-((5,7,7-トリメチル-4-オキソ-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-2-イル)メチル)フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1g、1.37mmol)およびヘキサクロロエタン(494mg、201mmol)のトルエン(15mL)およびTHF(15mL)の混合物中溶液にLiHMDS(ヘキサン中1.0M、3.13mL、3.13mmol)を滴下する。該反混合物を室温で30分間撹拌し、4-フルオロアニリン(0.30mL、3.13mmol)を添加し、次いで、LiHMDS(ヘキサン中1.0M、3.13mL、3.13mmol)を添加する。該混合物を室温でさらに10分間撹拌し、4-(ピロリジン-1-イル)ピリジン(31mg、0.21mmol)を添加する。得られた溶液を80℃まで加熱し、この温度で30分間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解する。該酢酸エチル溶液を水(3×50mL)で洗浄し、減圧下で蒸発乾固する。得られた残留物にジクロロメタン(5mL)を添加し、次いで、室温でTFA(5mL)を添加する。該混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を除去した後、粗生成物を塩基性酸化アルミナカラムに負荷して、粗生成物を得る。この生成物を、逆相C18カラムを装着した半分取HPLCシステムでさらに精製する(勾配液:16分間かけて0.1%ギ酸含有水中0~26%アセトニトリル)。標記生成物が薄黄色固体として得られる(200mg;三工程の全収率:30%)。MS (ESI) m/z 488.4 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.19 (s, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 - 6.92 (m, 2H), 6.88 - 6.85 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.42 - 3.24 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 3H), 1.48 (s, 6H)。
室温の粗2-(4-((5,7,7-トリメチル-4-オキソ-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-2-イル)メチル)フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1g、1.37mmol)およびヘキサクロロエタン(494mg、201mmol)のトルエン(15mL)およびTHF(15mL)の混合物中溶液にLiHMDS(ヘキサン中1.0M、3.13mL、3.13mmol)を滴下する。該反混合物を室温で30分間撹拌し、4-フルオロアニリン(0.30mL、3.13mmol)を添加し、次いで、LiHMDS(ヘキサン中1.0M、3.13mL、3.13mmol)を添加する。該混合物を室温でさらに10分間撹拌し、4-(ピロリジン-1-イル)ピリジン(31mg、0.21mmol)を添加する。得られた溶液を80℃まで加熱し、この温度で30分間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解する。該酢酸エチル溶液を水(3×50mL)で洗浄し、減圧下で蒸発乾固する。得られた残留物にジクロロメタン(5mL)を添加し、次いで、室温でTFA(5mL)を添加する。該混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を除去した後、粗生成物を塩基性酸化アルミナカラムに負荷して、粗生成物を得る。この生成物を、逆相C18カラムを装着した半分取HPLCシステムでさらに精製する(勾配液:16分間かけて0.1%ギ酸含有水中0~26%アセトニトリル)。標記生成物が薄黄色固体として得られる(200mg;三工程の全収率:30%)。MS (ESI) m/z 488.4 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.19 (s, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 - 6.92 (m, 2H), 6.88 - 6.85 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.42 - 3.24 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 3H), 1.48 (s, 6H)。
(c) 3-((4-フルオロフェニル)アミノ)-5,7,7-トリメチル-2-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)ベンジル)-7,8-ジヒドロ-2H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(5H)-オン
3-((4-フルオロフェニル)アミノ)-5,7,7-トリメチル-2-(4-(ピロリジン-2-イル)ベンジル)-7,8-ジヒドロ-2H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(5H)-オン(40mg、0.075mmol)のメタノール(0.4mL)中溶液に37%ホルムアルデヒド(6□l、0.075mmol)を添加する。該混合物を室温で10分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5mg、0.075mmol)を添加する。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、濾過する。濾液を濃縮し、半分取HPLCシステムで精製する(勾配液:16分間かけて0.1%ギ酸含有水中0~17%アセトニトリル)。標記化合物が白色固体として得られる(27mg、収率71%)。MS (ESI) m/z 502.3。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.32 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 9.0, 8.0 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.91 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.46 (s, 6H)。
3-((4-フルオロフェニル)アミノ)-5,7,7-トリメチル-2-(4-(ピロリジン-2-イル)ベンジル)-7,8-ジヒドロ-2H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(5H)-オン(40mg、0.075mmol)のメタノール(0.4mL)中溶液に37%ホルムアルデヒド(6□l、0.075mmol)を添加する。該混合物を室温で10分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5mg、0.075mmol)を添加する。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、濾過する。濾液を濃縮し、半分取HPLCシステムで精製する(勾配液:16分間かけて0.1%ギ酸含有水中0~17%アセトニトリル)。標記化合物が白色固体として得られる(27mg、収率71%)。MS (ESI) m/z 502.3。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.32 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 9.0, 8.0 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.91 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.46 (s, 6H)。
3-((4-フルオロフェニル)アミノ)-5-[3H]メチル-7,7-ジメチル-2-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)ベンジル)-7,8-ジヒドロ-2H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(5H)-オン(化合物2)の合成
3-((4-フルオロフェニル)アミノ)-5,7,7-トリメチル-2-(4-(ピロリジン-2-イル)ベンジル)-7,8-ジヒドロ-2H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(5H)-オンをヨウ化[3H]メチルと反応させることによって標記化合物を合成した。得られた粗生成物をHPLCで精製して、放射化学純度>99%および比活性58Ci/molを有する最終化合物を得た。生成物同一性を、本物の標準物質とのHPLC共溶出法によって確認した。
ホスホジエステラーゼファミリーメンバーの全パネルに対して化合物1の阻害定数(Ki)値を決定した。化合物1は、PDE1酵素に対して強力な阻害作用を示し、他の全てのPDEファミリーに対しては1000倍を超える選択性を示した(表1)。対照的に、PDE1 A、BおよびCに対する化合物1の効力はほぼ同等である。
実施例2: 新規放射性リガンドの飽和結合
マウスの線条体、マウスの前頭前皮質またはイヌの心臓の全ホモジネートを、ナノモル濃度の化合物2を含む結合緩衝液中にて室温でデュプリケートでインキュベートした。化合物2の脳および心臓への特異的な高親和性の結合は飽和していた。マウスの線条体でのBmaxは1252fmol/mgタンパク質、マウス皮質では269fmol/mgタンパク質、イヌの心臓では124fmol/mgタンパク質であった。線条体への結合のBmax値は、皮質および心臓よりも有意に高く、この領域にPDE1Bが多く発現していることと一致した。化合物2の結合に対する見かけのKd値は、マウスの線条体、マウスの皮質およびイヌの心臓でそれぞれ2.77、1.32、0.41(nM)であった。
マウスの線条体、マウスの前頭前皮質またはイヌの心臓の全ホモジネートを、ナノモル濃度の化合物2を含む結合緩衝液中にて室温でデュプリケートでインキュベートした。化合物2の脳および心臓への特異的な高親和性の結合は飽和していた。マウスの線条体でのBmaxは1252fmol/mgタンパク質、マウス皮質では269fmol/mgタンパク質、イヌの心臓では124fmol/mgタンパク質であった。線条体への結合のBmax値は、皮質および心臓よりも有意に高く、この領域にPDE1Bが多く発現していることと一致した。化合物2の結合に対する見かけのKd値は、マウスの線条体、マウスの皮質およびイヌの心臓でそれぞれ2.77、1.32、0.41(nM)であった。
実施例3: 化合物2の競合結合
様々な濃度の極めて強力なPDE1阻害剤を、線条体におけるKd値よりも低い濃度である固定濃度(1.5nM)の化合物2と競合させた。競合するPDE1阻害剤のIC50値は、マウスの線条体および皮質のホモジネートへの化合物2結合を用いた競合アッセイから決定され、それぞれ3.45nMおよび0.97nMであった。イヌの心臓ホモジネートへの化合物2結合を用いた競合アッセイでは、競合するPDE1阻害剤に対しても同様のIC50値(1.11nM)が決定された。放射性リガンドの変位のヒル値は、線条体で-1.20、皮質で-1.27、イヌの左心室組織で-1.03であった。
様々な濃度の極めて強力なPDE1阻害剤を、線条体におけるKd値よりも低い濃度である固定濃度(1.5nM)の化合物2と競合させた。競合するPDE1阻害剤のIC50値は、マウスの線条体および皮質のホモジネートへの化合物2結合を用いた競合アッセイから決定され、それぞれ3.45nMおよび0.97nMであった。イヌの心臓ホモジネートへの化合物2結合を用いた競合アッセイでは、競合するPDE1阻害剤に対しても同様のIC50値(1.11nM)が決定された。放射性リガンドの変位のヒル値は、線条体で-1.20、皮質で-1.27、イヌの左心室組織で-1.03であった。
さらに4種類の強力で特異的なPDE1阻害剤を用いてフォローアップテストを行った。これらは、マウスの線条体または皮質のホモジネートへの化合物2結合を阻害する効力についてテストされた。放射性リガンド競合アッセイにより決定されたKi値は、インビトロ酵素アッセイからの阻害定数値と一致した。結合アッセイにおけるこれらの阻害剤のKi値は、インビトロPDE1酵素活性アッセイで測定された活性の約3倍であった。
実施例4: PDE1細胞活性のカルシウム依存性
細胞内カルシウム濃度によるPDE1の調節をさらに研究するために線条体組織スライス標本を用いた。線条体スライス標本は、介在ニューロン、皮質および黒質神経入力から神経端末、ならびに神経細胞の大部分(95%)を占める中型有棘ニューロンを含む、無傷の線条体の回路の一部を維持している。外部カリウム(K+)濃度を高めることによる細胞膜の脱分極は、特に神経末端からグルタミン酸などの神経伝達物質の放出を引き起こすための、線条体スライスを刺激する確立された方法である。この条件下では、電位開口型カルシウムチャネルとNMDA受容体の両方が開き、細胞内へのカルシウムの流入が可能になると予想される。細胞内カルシウムの増加は、カルシウム-カルモジュリン結合を介して、中型有棘ニューロンにおいてPDE1を活性化することができ、介在ニューロンにおいて一酸化窒素合成酵素(NOS)を活性化することもできる。介在ニューロンから放出された一酸化窒素は、中型有棘ニューロンにおける可溶性グアニリルシクラーゼを活性化し、cGMPレベルの上昇を引き起こす。K+脱分極のグローバルな性質は、神経伝達物質放出と脱分極による中型有棘ニューロンの同時刺激を引き起こす。
細胞内カルシウム濃度によるPDE1の調節をさらに研究するために線条体組織スライス標本を用いた。線条体スライス標本は、介在ニューロン、皮質および黒質神経入力から神経端末、ならびに神経細胞の大部分(95%)を占める中型有棘ニューロンを含む、無傷の線条体の回路の一部を維持している。外部カリウム(K+)濃度を高めることによる細胞膜の脱分極は、特に神経末端からグルタミン酸などの神経伝達物質の放出を引き起こすための、線条体スライスを刺激する確立された方法である。この条件下では、電位開口型カルシウムチャネルとNMDA受容体の両方が開き、細胞内へのカルシウムの流入が可能になると予想される。細胞内カルシウムの増加は、カルシウム-カルモジュリン結合を介して、中型有棘ニューロンにおいてPDE1を活性化することができ、介在ニューロンにおいて一酸化窒素合成酵素(NOS)を活性化することもできる。介在ニューロンから放出された一酸化窒素は、中型有棘ニューロンにおける可溶性グアニリルシクラーゼを活性化し、cGMPレベルの上昇を引き起こす。K+脱分極のグローバルな性質は、神経伝達物質放出と脱分極による中型有棘ニューロンの同時刺激を引き起こす。
線条体スライスを短時間のK+脱分極で刺激した場合、該スライスの2種類の強力なPDE1阻害剤1μMとのプレインキュベーションにより、cGMPレベルの有意な上昇が明らかになった(図1)。
脱分極のない状態で細胞内カルシウム濃度を制御するためにカルシウムイオノフォアであるイオノマイシンを用いた。イオノマイシン(10μM、クレブス緩衝液中)は、図2Aに示すように、Ca2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII(CaMKII)のカルシウム感受性リン酸化の増加によって確認されるように、細胞内カルシウムを増加させた。イオノマイシン誘発性カルシウム流入だけでは、cGMPレベルの上昇は生じなかった(図2B)。しかしながら、イオノマイシンの存在下でPDE1活性を阻害すると、cGMPレベルが有意に上昇した(p<0.01、n=8)。クレブス溶液中塩化カルシウムを3mM EGTAに置き換えることによる細胞外カルシウムの除去は、PDE1の阻害およびイオノマイシンで見られるcGMPの上昇を阻止した。
別の研究では、細胞外Ca2+の非存在下にて1321N1ヒト星細胞腫細胞を10μMのイオノマイシンで15分間前処理することによりCa2+を枯渇させた。続いて、カルシウムイオノフォアであるイオノマイシンの存在下で細胞外培地にCa2+を添加すると、前に報告したように、細胞内Ca2+濃度の濃度依存的上昇を引き起こした(8)。このCa2+レベルの上昇は、カルシウム-カルモジュリン依存性PDE1を活性化し、cAMPシグナルの減少をもたらした。図1は、3mM Ca2+の細胞外培地への添加により、イソプロテレノール誘発cAMP蓄積の実質的な阻害を引き起こしたことを示している。この効果は、0.1~1ナノモル範囲の濃度で強力なPDE1阻害によって逆転した(図3)。
さらなる研究では、マウスの皮質への化合物2(1.5nM)の結合を、異なる濃度のカルシウムキレート剤EGTAで滴定して、リガンド結合のカルシウム依存性を決定した。EGTAは濃度依存的に化合物2の特異的結合を減少させ、IC50値は7.7μMであった(図4)。過剰な(200uM)EGTAの存在下で残っている結合活性のレベルは、EGTAの非存在下での結合レベルと比較して約5%であった。結合を用いたこれらの結果は、酵素活性の試験と合理的に一致しており、PDE1酵素へのPDE1阻害剤結合、すなわち化合物2結合の絶対的カルシウム依存性を確立する。
Claims (46)
- 遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態(そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む)の、式Ia:
(i) R2およびR5は、独立して、Hまたはヒドロキシであり、R3およびR4は一緒になってトリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成するか[好ましくは、R3およびR4を担持している炭素はそれぞれR配置およびS配置を有している];または、R2およびR3は各々メチルであり、R4およびR5は各々Hであるか;または、R2、R4およびR5はHであり、R3は、イソプロピルであり[好ましくは、R3を担持している炭素はR配置を有している];
(ii) R6は、(ハロ置換されていてもよい)フェニルアミノ、(ハロ置換されていてもよい)ベンジルアミノ、C1-4アルキル、またはC1-4アルキルスルフィドであり;例えば、フェニルアミノまたは4-フルオロフェニルアミノであり;
(iii) R10は、C1-4アルキル、メチルカルボニル、ヒドロキシエチル、カルボン酸、スルホンアミド、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)フェニル、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)ピリジル(例えば、6-フルオロピリダ-2-イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3-チアジアゾール-4-イル)、またはC1-4アルキル置換されていてもよいピロリジル(例えば、1-メチルピロリジン-2-イル)であり;
(iv) XおよびYは、独立して、CまたはNである]
の化合物であって、
該化合物上の少なくとも1つの位置がHの代わりにトリチウム(T)またはジュウテリウム(D)で置換されている、
化合物。 - Hの代わりに少なくとも1個のT置換基を含む請求項1に記載。
- 遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態(そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む)の、式II:
R1、R2およびR5は、独立して、T置換されていてもよいC1-4アルキル、HまたはT(トリチウム、3H)から選択され;
R3、R4、R11、R12、R14およびR15は、独立して、HまたはT(トリチウム、3H)から選択され;
R6、R7、R8、R9およびR10は、独立して、ハロゲン(例えば、F)、HまたはTから選択され;
R13は、C1-4アルキル、メチルカルボニル、ヒドロキシエチル、カルボン酸、スルホンアミド、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)フェニル、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)ピリジル(例えば、6-フルオロピリダ-2-イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3-チアジアゾール-4-イル)、またはC1-4アルキル置換されていてもよいピロリジル(例えば、1-メチルピロリジン-2-イル)であり、これらは各々1つ以上の位置においてHの代わりにトリチウム(T)で置換されていてもよい]
の化合物であって、
該化合物上の少なくとも1つの位置がHの代わりにトリチウム(T)で置換されている、
化合物。 - R1、R2およびR5が独立してT置換されていてもよいC1-4アルキルである、請求項3に記載の化合物。
- R1、R2およびR5がT置換されていているC1-4アルキルである、請求項3または4に記載の化合物。
- R1、R2およびR5が各々T置換されていてもよいメチルである、請求項3~5のいずれかに記載の化合物。
- R3、R4、R11、R12、R14およびR15がHである、請求項3~6のいずれかに記載の化合物。
- R13がC1-4アルキル置換されていてもよいピロリジル(例えば、1-メチルピロリジン-2-イル)である、請求項3~7のいずれかに記載の化合物。
- R16~R23のいずれかが独立してT置換されていてもよいC1-4アルキル、HまたはTから選択される、請求項9に記載の化合物。
- R17がT3Cである、請求項12に記載の化合物。
- R20がT3Cである、請求項15に記載の化合物。
- 陽電子放射断層撮影を用いて関心のある組織および/または臓器におけるPDE1活性をマッピングする方法であって、
(a)請求項1~17のいずれかに記載のPDE1トレーサー化合物の有効量を投与すること(ここで、該トレーサー化合物上の少なくとも1つの位置はHの代わりにトリチウム(T)で置換されている);
(b)トレーサーが関心のある組織および/または臓器においてPDE1と効果的に会合するのに十分な時間を置くこと;および
(c)陽電子放射断層撮影を用いて関心のある組織および臓器を分析すること
を含む方法。 - 工程a)の化合物上の少なくとも1つの位置がHの代わりにトリチウム(T)で置換されている、請求項18に記載の方法。
- 放射性トレーサーが関心のある組織および/または臓器においてPDE1と効果的に会合するのに十分な時間が、約1分間、約5分間、約10分間、約15分間、約20分間、約25分間、約30分間、約35分間、約40分間、約45分間、約50分間、約55分間、約60分間、約65分間、約70分間、約75分間、約80分間、約85分間、約90分間、約95分間、約100分間、約105分間、約110分間、約115分間、または約120分間である、請求項18または19に記載の方法。
- トレーサーが関心のある組織および/または臓器においてPDE1と効果的に会合するのに十分な時間が約60分間である、請求項18~20のいずれかに記載の方法。
- マッピングが選択的かつ可逆的である、請求項18~21のいずれかに記載の方法。
- 組織および/または臓器がインビトロで分析される、請求項18~22のいずれかに記載の方法。
- 組織および/または臓器がインビボで分析される、請求項18~22のいずれかに記載の方法。
- 式IaまたはIIによる化合物が静脈内投与される、請求項18~22のいずれかに記載の方法。
- 陽電子放射断層撮影が陽電子放射断層撮影/コンピュータ断層撮影または単一光子放射型コンピュータ断層撮影/X線断層撮影(single photon emission computed tomography/computed tomography)である、請求項18~25のいずれかに記載の方法。
- 組織が、PDE1媒介疾患、障害または状態に罹患している患者からのものである、請求項18~26のいずれかに記載の方法。
- PDE1媒介疾患、障害または状態の治療を必要とする対象体に対するPDE1媒介疾患、障害または状態の治療方法であって、
a) 該対象体に請求項1~17のいずれかに記載の放射性標識化合物の有効量を投与すること;
b) 陽電子放射断層撮影デバイスで対象体を画像化すること;
c) 該対象体に放射性核種を含有していないPDE1阻害剤を所定の用量で投与すること;
d) 陽電子放射断層撮影デバイスで対象体を画像化すること;
e) このようにして得たデータを比較すること、および
f) PDE1関連状態における関心のある組織へのPDE1阻害剤の効果的な送達を評価すること
を含む、方法。 - 工程a)の化合物上の少なくとも1つの位置がHの代わりにトリチウム(T)で置換されている、請求項28記載の方法。
- 陽電子放射断層撮影が、陽電子放射断層撮影/コンピュータ断層撮影または単一光子放射型コンピュータ断層撮影/X線断層撮影(single photon emission computed tomography/computed tomography)である、請求項28または29記載の方法。
- PDE1媒介疾患、障害または状態が、心血管関連障害、神経変性疾患、癌または腫瘍である、請求個28~30のいずれかに記載の方法。
- PDE1媒介疾患、障害または状態が、
a. 聴神経腫瘍、星細胞腫、脊索腫、CNSリンパ腫、頭蓋咽頭腫、神経膠腫(例えば、脳幹神経膠腫、上衣腫、混合膠腫、視神経膠腫)、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍(PNET)、シュワン細胞腫、腺腫(例えば、好塩基性腺腫、好酸性腺腫、嫌色素性腺腫、副甲状腺腺腫、膵島腺腫、線維腺腫)、類線維腫(線維性組織球腫)、線維腫、血管腫、脂肪腫(例えば、血管脂肪腫、骨髄脂肪腫、線維脂肪腫、紡錘細胞脂肪腫、褐色脂肪腫、非定型脂肪腫)、粘液腫、骨腫、前白血病、横紋筋腫(rhadomyoma)、乳頭腫、脂漏性角化症、皮膚付属器腫瘍、肝腺腫、腎尿細管腺腫、胆管腺腫、移行細胞乳頭腫、胞状奇胎、神経節神経腫、メニンゴーマ(meningoma)、神経鞘腫、神経線維腫、C細胞過形成、褐色細胞腫、インスリノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド、ケモデクトーマ、傍神経節腫、母斑、光線角化症、子宮頚部異形成、化生(例えば、肺の化生)、白斑症、血管腫、リンパ管腫、カルシノーマ(例えば、有棘細胞癌、類表皮癌、腺癌、ヘパトーマ、肝細胞癌、腎細胞癌、胆管細胞癌、移行上皮癌、胚性細胞癌(embryonal cell carcinoma)、副甲状腺癌、甲状腺髄様癌、気管支カルチノイド、燕麦細胞癌、膵島細胞癌、悪性カルチノイド,)、肉腫(例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、血管肉腫(hemangiosarcoma)、血管肉腫(angiosarcoma)、リンパ管肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、神経線維肉腫)、芽細胞腫(例えば、髄芽腫および神経膠芽腫、脳腫瘍の類型(types of brain tumor)、網膜芽細胞腫、眼の網膜の腫瘍、骨芽細胞腫、骨腫瘍、神経芽腫)、胚細胞腫瘍、中皮腫、悪性皮膚付属器腫瘍、グラヴィッツ腫瘍(hypernephroma)、精上皮腫、神経膠腫、悪性髄膜腫、悪性シュワン細胞腫(malignant shwannoma)、悪性褐色細胞腫、悪性傍神経節腫、黒色腫、メルケル細胞新生物(mercell cell neoplasm)、葉状嚢肉腫(cystosarcoma phylloides)、またはウィルムス腫瘍の1つ以上から選択される、腫瘍;
b. 白血病(すなわち、リンパ球性白血病または骨髄性白血病)から選択される、癌;
c. 狭心症、脳卒中、腎不全、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病関連高血圧症、アテローム動脈硬化症関連高血圧症、腎血管性高血圧症、うっ血性心不全、心筋梗塞、狭心症、脳卒中および腎不全、高血圧症から選択される、心血管障害、炎症性疾患または障害、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、およびエメリー・ドレイフス型筋ジストロフィー、ならびに結合組織疾患または障害(例えば、マルファン症候群);
d. パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬物誘発性運動障害から選択される神経変性疾患;うつ、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、双極性疾患、不安、睡眠障害(例えば、ナルコレプシー)、失認、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、精神刺激薬離脱、および薬物依存を含む、精神障害;
e. 喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー性鼻炎から選択される、呼吸器および炎症性障害、ならびに自己免疫および炎症性疾患;
f. PDE1を発現する細胞における低レベルのcAMPおよび/またはcGMPを特徴とする疾患または状態(または、cAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路の阻害);および/または
g. ドパミンD1受容体シグナル伝達活性の低下を特徴とする疾患または状態
である、請求項28~31のいずれかに記載の方法。 - 状態が、神経膠腫、骨肉腫、黒色腫、白血病、または神経芽腫である、請求項28~32のいずれかに記載の方法。
- PDE1媒介疾患、障害または状態が、神経膠腫(例えば、上衣腫、星細胞腫、乏突起神経膠腫、脳幹神経膠腫、視神経膠腫、または混合膠腫、例えば、乏突起星細胞腫)である、請求項28~33のいずれかに記載の方法。
- 神経膠腫が星細胞腫(例えば、多形神経膠芽腫)である、請求項28~34のいずれかに記載の方法。
- 状態が多形神経膠芽腫である、請求項28~35のいずれかに記載の方法。
- 対象体におけるPDE1発現のアップレギュレーションを特徴とするPDE1媒介疾患、障害または状態を診断する方法であって、
a) PDE1媒介疾患、障害または状態を有することが疑われるかまたはPDE1媒介疾患、障害または状態のリスクがある患者から第1の組織サンプルを得ること;
b) 第1の組織サンプルと請求項1~17のいずれかに記載の化合物の有効量とを接触させること;
c) 陽電子放射断層撮影デバイスで第1の組織サンプルを画像化すること;
d) 工程c)の結果をPDE1発現がアップレギュレートしていない第2の組織サンプルと比較すること
を含む、方法。 - さらに、陽電子放射断層撮影デバイスで第2の組織サンプルを画像化する工程を含む、請求項38記載の方法。
- 第2の組織サンプルが、PDE1媒介疾患、障害または状態に罹患していない対象体から得られたものである、請求項38~39のいずれかに記載の方法。
- 第1の組織サンプルおよび第2の組織サンプルがともに同じ種類の組織(例えば、ヒト脳組織)である、請求項38~40のいずれかに記載の方法。
- 第1の組織サンプルが、多形神経膠芽腫に罹患している疑いのある対象体から採取したヒト脳組織であり、第2の組織サンプルが非癌性ヒト脳組織である、請求項38~41のいずれかに記載の方法。
- 工程d)の比較により、第1の組織サンプルにおけるPDE1発現が第2のサンプルにおけるものよりも大きいことが示された場合には、患者はPDE1媒介疾患、障害または状態に罹患している、請求項38~42のいずれかに記載の方法。
- 工程a)の式Ia以降および/またはII以降による化合物上の少なくとも1つの位置がHの代わりにトリチウム(T)で置換されている、請求項38~43のいずれかに記載の方法。
- 陽電子放射断層撮影が、陽電子放射断層撮影/コンピュータ断層撮影または単一光子放射型コンピュータ断層撮影/X線断層撮影(single photon emission computed tomography/computed tomography)である、請求項38~45のいずれかに記載の方法。
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