KR20090042227A - 유기 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약제로서, 특히 포스포디에스테라제 1 억제제로서 유용한, 유리 형태, 염 형태 또는 전구약물 형태의 2-(임의로 헤테로)아릴메틸-3-(임의로 헤테로)아릴아미노-[2H]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규한 2-(임의로 헤테로)아릴메틸-3-(임의로 헤테로)아릴아미노-[2H]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온 화합물, 이 화합물의 제조 방법, 약제로서의 그 용도 및 이 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 예를 들어 도파민 D1 수용체 세포내 경로의 장애와 관련된 질병, 예컨대 파킨슨병, 우울증, 기면증 및 예를 들어 정신분열증에서의 인지 기능 손상, 또는 프로게스테론 신호전달 경로의 강화를 통해 개선될 수 있는 질환(예를 들어, 여성 성기능 장애)의 치료에 있어서의 포스포디에스테라제 1(PDE1)의 억제제로서 유용한 신규 화합물이 특히 중요하다.
11개 패밀리의 포스포디에스테라제(PDE)가 동정되었으나, Ca2+-칼모듈린 의존성 포스포디에스테라제(CaM-PDE)인 패밀리 I의 PDE만이 칼슘 및 환형 뉴클레오티드(예를 들어 cAMP 및 cGMP) 양자의 신호전달 경로를 매개하는 것으로 확인되었다. 3종의 공지된 CaM-PDE 유전자, 즉 PDE1A, PDE1B 및 PDE1C는 모두 중추신경계 조직에서 발현된다. PDE1A는 뇌 전체에 걸쳐서 발현되며, 해마 및 소뇌의 CA1 층 내지 CA3 층에서 높은 발현 수준으로, 선조체에서는 낮은 수준으로 발현된다. PDE1A는 폐와 심장에서도 발현된다. PDE1B는 선조체, 치아 이랑, 후각로 및 소뇌에서 주로 발현되며, 그 발현은 도파민성 신경 세포 분포 수준이 높은 뇌 영역과 서로 관련이 있다. PDE1B는 중추신경계에서 주로 발현되지만 심장에서도 검출될 수 있다. PDE1C는 후각 상피, 소뇌 과립 세포 및 선조체에서 주로 발현된다. PDE1C는 심장 및 혈관 평활근에서도 발현된다.
환형 뉴클레오티드 포스포디에스테라제는 세포내 cAMP 및 cGMP를 그 개개의 불활성 5'-모노포스페이트(5' AMP 및 5' GMP)로 가수분해함으로써 상기 세포내 cAMP 및 cGMP 신호전달을 감소시킨다. CaM-PDE는 뇌 세포에서, 특히 기저핵 또는 선조체로서 알려진 뇌 영역 내에서 신호전달을 매개하는 데 있어서 중요한 역할을 한다. 예를 들어, NMDA형 글루타메이트 수용체 활성화 및/또는 도파민 D2 수용체 활성화는 세포내 칼슘 농도를 증가시켜, 칼모듈린 의존성 키나제 II(CaMKII) 및 칼시뉴린과 같은 이펙터의 활성화와 CaM-PDE의 활성화를 유도하여, cAMP 및 cGMP의 감소를 초래한다. 이에 반해 도파민 D1 수용체 활성화는 뉴클레오티드 시클라제의 활성화를 유도하여 cAMP 및 cGMP의 증가를 초래한다. 그 후 이러한 환형 뉴클레오티드는, DARPP-32(도파민 및 cAMP 조절 인단백질) 및 cAMP 반응성 요소 결합 단백질(CREB)과 같은 하류 신호전달 경로 요소를 인산화하는 단백질 키나제 A(PKA; cAMP 의존성 단백질 키나제) 및/또는 단백질 키나제 G(PKG; cGMP 의존성 단백질 키나제)를 활성화시킨다. 그 후 인산화된 DARPP-32는 단백질 포스페이트-1(PP-1)의 활성을 억제함으로써, 프로게스테론 수용체(PR)와 같은 기질 단백질의 인산화 상태를 증가시켜 생리적 반응을 유도한다. 설치류에서의 연구는, 도파민 D1 또는 프로 게스테론 수용체의 활성화를 통한 cAMP 및 cGMP 합성의 유도가, 일부 설치류에 있어서 교미 수용성과 관련된 척추전만 반응을 비롯한 다양한 생리적 반응과 관련된 프로게스테론 신호전달을 강화시킨다는 것을 제시하였다. 이에 관해서는 본 명세서에서 참고 문헌으로 포함하는 문헌[Mani, et al., Science(2000) 287: 1053]을 참조할 수 있다.
따라서 CaM-PDE는 산화질소, 노르아드레날린, 뉴로텐신, CCK, VIP, 세로토닌, 글루타메이트(예를 들어, NMDA 수용체, AMPA 수용체), GABA, 아세틸콜린, 아데노신(예를 들어, A2A 수용체), 카나비노이드 수용체, 나트륨 이뇨 펩티드(예를 들어, ANP, BNP, CNP), DARPP-32 및 엔돌핀 세포내 신호전달 경로를 포함하나 이에 한정되지 않는 기저핵(선조체)에서의 도파민 조절 및 다른 세포내 신호전달 경로에 영향을 줄 수 있다.
포스포디에스테라제(PDE) 활성, 특히, 포스포디에스테라제 1(PDE1) 활성은 운동 기능과 학습 및 기억의 조절 인자로서 뇌 조직에서 기능한다. PDE1은, 도파민 D1 수용체, 도파민 D2 수용체, 산화질소, 노르아드레날린, 뉴로텐신, CCK, VIP, 세로토닌, 글루타메이트(예를 들어, NMDA 수용체, AMPA 수용체), GABA, 아세틸콜린, 아데노신(예를 들어, A2A 수용체), 카나비노이드 수용체, 나트륨 이뇨 펩티드(예를 들어, ANP, BNP, CNP), 엔돌핀 세포내 신호전달 경로 및 프로게스테론 신호전달 경로를 포함하나 이에 한정되지 않는, 바람직하게는 신경계에서의 세포내 신호전달 경로의 조절을 위한 치료 표적이다. 예를 들어, PDE1B의 억제는 cGMP 및 cAMP가 분해되는 것을 막음으로써 도파민 D1 작용제의 효과를 증강시키는 역할을 하며, 유사 하게, PDE1 활성을 억제함으로써 도파민 D2 수용체 신호전달 경로를 억제한다. 세포내 칼슘 농도의 만성적 상승은 다수의 질환, 특히 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병과 같은 신경퇴행성 질환과, 뇌졸중 및 심근경색으로 이어지는 순환계 질환에 있어서 세포 사멸과 연관되어 있다. 따라서 PDE1 억제제는 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 우울증, 기면증 및 인지 장애와 같은 도파민 D1 수용체 신호전달 활성 감소를 특징으로 하는 질환에 잠재적 유용성을 갖는다. PDE1 억제제는 또한 여성 성기능 장애와 같이 프로게스테론 신호전달의 강화에 의해 완화될 수 있는 질환에도 유용하다.
따라서, PDE1 활성, 특히 PDE1B 활성을 선택적으로 억제하는 화합물이 요구되고 있다.
[발명의 개요]
본 발명은 유리 형태, 염 형태 또는 전구약물(prodrug) 형태의 신규한 2-(임의로 헤테로)아릴메틸-3-(임의로 헤테로)아릴아미노-[2H]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(이하, "본 발명 화합물"이라 함)을 제공한다. 2번 위치에 있는 상기 (임의로 헤테로)아릴 부분은 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴과의 부착 지점에 대해 파라 치환된, 예를 들어 페닐, 피리딜 또는 티아디아졸일로 치환된 벤질 또는 피리딜 메틸이다. 이들 화합물은 놀랍게도 포스포디에스테라제 1(PDE1) 활성, 예를 들어, PDE1A, PDE1B 및 PDE1C 활성, 특히 PDE1B 활성을 선택적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다.
바람직하게는, 본 발명 화합물은 유리 형태, 염 형태 또는 전구약물 형태의 하기 화학식 I의 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온이다:
화학식 I
상기 식 중,
(i) R1은 H 또는 알킬(예를 들어, 메틸)이고;
(ii) R2는 H, 알킬(예를 들어, 이소부틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸 프로필), 시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸), 알킬아미노알킬(예를 들어, 2-(디메틸아미노)에틸), 하이드록시알킬(예를 들어, 3-하이드록시-2-메틸 프로필), 아릴알킬(예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬(예를 들어, 피리딜메틸), 또는 알콕시아릴알킬(예를 들어, 4-메톡시벤질)이며;
(iii) R3은 치환된 헤테로아릴알킬, 예를 들어, 할로알킬로 치환된 헤테로아릴알킬이거나, 또는
R3은 화학식 I의 피라졸로 부분의 질소 중 하나에 부착되는 것으로서, 하기 화학식 A:
[상기 식 중, X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)이며; R10은 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일) 또는 예를 들어, 티아디아졸일(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 디아졸일, 트리아졸일(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸일(예를 들어, 테트라졸-5-일), 알콕사디아졸일(예를 들어, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸), 피라졸일(예를 들어, 피라졸-1-일), 알킬 설포닐(예를 들어, 메틸 설포닐), 아릴카보닐(예를 들어, 벤조일), 또는 헤테로아릴카보닐, 알콕시카보닐(예를 들어, 메톡시카보닐), 아미노카보닐; 바람직하게는 페닐 또는 피리딜, 예를 들어, 2-피리딜이고; 단, X, Y 또는 Z가 질소일 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않음]의 부분이고;
(iv) R4는 아릴(예를 들어, 페닐) 또는 헤테로아릴이며;
(v) R5는 H, 알킬, 시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸), 헤테로아릴, 아릴, p-벤질아릴(예를 들어, 비페닐-4-일메틸)이고;
여기서 "알크" 또는 "알킬"은 C1-6 알킬을 의미하고, "시클로알킬"은 C3-6 시클로알킬을 의미한다.
본 발명은 또한 다음과 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다:
1.1 R1이 메틸인 화학식 I의 화합물;
1.2 R2가 C1-6 알킬인 화학식 I 또는 1.1의 화합물;
1.3 R2가 이소부틸, 2,2-디메틸 프로필 또는 2-메틸부틸인 화학식 1.2의 화합물;
1.4 R2가 하이드록시 C1-6 알킬인 화학식 I 또는 1.1의 화합물;
1.5 R2가 3-하이드록시-2-메틸 프로필인 화학식 I 또는 1.1의 화합물;
1.6 R2가 C1-6 알콕시-벤질인 화학식 I 또는 1.1의 화합물;
1.7 R2가 p-메톡시벤질인 화학식 1.6의 화합물;
1.8 R2가 C3-6 시클로알킬인 화학식 I 또는 1.1의 화합물;
1.9 R2가 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 화학식 1.8의 화합물;
1.10 R2가 C1-6 할로알킬인 화학식 I 또는 1.1의 화합물;
1.11 R2가 2,2,2-트리플루오로에틸인 화학식 1.10의 화합물;
1.12 R3이, R8, R9, R11 및 R12가 각각 H이고 R10이 페닐인 화학식 A의 부분인 전술한 화학식 중 어느 하나의 화합물;
1.13 R3이, R8, R9, R11 및 R12가 각각 H이고 R10이 피리딜 또는 티아디아졸일인 전술한 화학식 I∼1.11 중 어느 하나의 화합물;
1.14 R3이, R8, R9, R11 및 R12가 각각 H이고 R10이 2-피리딜인 화학식 A의 부분인 화학식 1.13의 화합물;
1.15 R4가 페닐인 전술한 화학식 중 어느 하나의 화합물;
1.16 R5가 H인 전술한 화학식 중 어느 하나의 화합물;
1.17 X, Y 및 Z가 모두 C인 전술한 화학식 중 어느 하나의 화합물;
1.18 R2가 테트라하이드로푸란-2-일메틸인 전술한 화학식 중 어느 하나의 화합물;
1.19 R10이 피리미디닐인 전술한 화학식 중 어느 하나의 화합물;
1.20 피리미디닐이 5-플루오로피리미디닐인 화학식 1.19의 화합물;
1.21 R10이 피라졸-1-일인 전술한 화학식 중 어느 하나의 화합물;
1.22 R10이 1,2,4-트리아졸-1-일인 전술한 화학식 중 어느 하나의 화합물;
1.23 R10이 아미노카보닐인 전술한 화학식 중 어느 하나의 화합물;
1.24 R10이 메틸설포닐인 전술한 화학식 중 어느 하나의 화합물;
1.25 R10이 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일인 전술한 화학식 중 어느 하나의 화합물;
1.26 R10이 5-플루오로피리미딘-2-일인 전술한 화학식 중 어느 하나의 화합물;
1.26 R4가 4-플루오로페닐인 전술한 화학식 중 어느 하나의 화합물;
1.27 R10이 트리플루오로메틸인 전술한 화학식 중 어느 하나의 화합물;
1.28 R3이 화학식 A의 부분이고 X 및 Z가 C이며 Y가 N인 전술한 화학식 중 어느 하나의 화합물;
1.29 후술하는 실시예 1∼24의 화합물 중에서 선택되는 화합물; 및/또는
1.30 cGMP의 포스포디에스테라제 매개(예를 들어, PDE1 매개, 특히 PDE1B 매개) 가수분해를 억제하는[예를 들어, 고정화된 금속 친화성 입자 반응제 PDE 분석(예를 들어 실시예 25에 기재된 분석)에 의하면, IC50 1 μM 미만, 바람직하게는 25 nM 미만으로] 전술한 화학식 중 어느 하나의 화합물.
전술한 화학식 중 어느 하나에 따른 그러한 화합물은 유리 형태, 염 형태 또는 전구약물 형태이다.
특히 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명 화합물은
(i) R1이 메틸이고;
(ii) R2가 C1-6 알킬이며;
(iii) R3이, X, Y 및 Z가 모두 C이고 R8, R9, R11 및 R12가 각각 H이며 R10이 페닐, 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일) 또는 티아디아졸일(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일)인 화학식 A의 부분이고;
(iv) R4가 페닐이며;
(v) R5가 H인 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물이다.
예를 들어, 바람직한 본 발명 화합물은 유리 형태, 염 형태 또는 전구약물 형태의 하기 화학식 II에 따른 화합물을 포함한다:
화학식 II
상기 식 중,
R2는 H, 알킬(예를 들어, 이소부틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸 프로필), 시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜), 아릴(예를 들어, 페닐), 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸), 알킬아미노알킬(예를 들어, 2-(디메틸아미노)에틸), 하이드록시알킬(예를 들어, 3-하이드록시-2-메틸 프로필), 아릴알킬(예를 들어, 벤질) 또는 알콕시아릴알킬(예를 들어, 4-메톡시벤질)이고;
여기서, "알크" 또는 "알킬"은 C1-6 알킬을 의미하며;
R10은 페닐, 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일) 또는 티아디아졸일(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일)이다.
특정 실시형태에 있어서, 본 발명 화합물은
R2가 H, 알킬(예를 들어, 이소부틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸 프로필), 시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라하이드로푸란-2-일메틸), 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜), 아릴(예를 들어, 페닐), 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸), 알킬아미노알킬(예를 들어, 2-(디메틸아미노)에틸), 하이드록시알킬(예를 들어, 3-하이드록시-2-메틸 프로필), 아릴알킬(예를 들어, 벤질) 또는 알콕시아릴알킬(예를 들어, 4-메톡시벤질)이고;
R10이 페닐, 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일), 피리미디닐(예를 들어, 5-플루오로피리미딘-2-일), 피라졸일(예를 들어, 피라졸-1-일), 티아디아졸일(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일), 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 알킬설포닐(예를 들어, 메틸설포닐), 옥사디아졸일(예를 들어, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일), 아미노카보닐(예를 들어, 4-벤즈아미드 구조를 형성하기 위함), 트리아졸일(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일)이며;
여기서, "알크" 또는 "알킬"은 C1-6 알킬을 의미하는, 유리 형태, 염 형태 또는 전구약물 형태의 화학식 II의 화합물이다.
본 명세서에서 하기 용어는, 다르게 명시하거나 문맥상 분명하지 않다면, 다음과 같은 의미를 갖는다:
(a) 본 명세서에서 사용되는 "알킬"은 선형 또는 분지형일 수 있고, 임의로, 예를 들어 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 하이드록시 또는 카복시로 단일, 이중 또는 삼중 치환될 수 있는, 바람직하게는 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 탄화수소 부분, 바람직하게는 포화 탄화수소 부분이다.
(b) 본 명세서에서 사용되는 "시클로알킬"은, 임의로, 예를 들어 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 하이드록시 또는 카복시로 치환될 수 있는, 바람직하게는 3∼9개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 비방향족 탄화수소 부분, 바람직하게는 포화 비방향족 탄화수소 부분이며, 상기 탄소 원자 중 적어도 일부는 비방향족 단환 또는 이환 또는 가교 환형 구조를 형성한다. 특정 실시형태에 있어서, 시클로알킬은 고리 또는 상기 부분의 연결부에 임의로 하나 이상의 이종 원자, 예를 들어 질소, 산소 또는 황을 포함할 수 있다(예를 들어 테트라하이드로푸라닐메틸).
(c) 본 명세서에서 사용되는 "아릴"은, 임의로, 예를 들어 알킬(예를 들어, 메틸), 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 하이드록시, 카복시 또는 추가의 아릴 또는 헤테로아릴(예를 들어, 비페닐 또는 피리딜페닐)로 치환된, 단환 또는 이환 방향족 탄화수소, 바람직하게는 페닐이다.
(d) 본 명세서에서 사용되는 "헤테로아릴"은, 임의로, 예를 들어 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시 또는 카복시로 치환될 수 있는, 방향족 고리를 구성하는 원자 중 하나 이상이 탄소가 아니라 황 또는 질소인 방향족 부분, 예를 들어 피리딜 또는 티아디아졸일이다.
(e) 참조를 용이하게 하기 위해, 본 발명 화합물의 피라졸로-피리미딘 코어 상의 원자는 달리 언급하지 않는 한 화학식 I에 표시된 번호 매김에 따라 번호를 매겼다.
본 발명 화합물은 유리 형태 또는 염 형태로, 예를 들어, 산 부가염으로서 존재할 수 있다. 본 명세서에서, 달리 언급하지 않는 한, "본 발명 화합물"과 같은 용어는, 임의의 형태, 예를 들어 유리 형태 또는 산 부가 염 형태, 또는 화합물이 산성 치환기를 포함하는 경우, 염기 부가 염 형태의 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명 화합물은 약제용으로 의도된 것이기 때문에, 약학적으로 허용 가능한 염이 바람직하다. 예를 들어 유리 형태의 본 발명 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 단리 또는 정제를 위해서라면, 약학적 용도에 부적합한 염도 이용될 수 있으며 그에 따라 포함된다.
본 발명 화합물은 일부 경우에는 전구약물 형태로 존재할 수도 있다. 전구약물 형태는 체내에서 본 발명 화합물로 전환되는 화합물이다. 예를 들어, 본 발명 화합물이 하이드록시 또는 카복시 치환기를 포함할 경우, 이러한 치환기는 생리적으로 가수분해 가능하고 허용 가능한 에스테르를 형성할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "생리적으로 가수분해 가능하고 허용 가능한 에스테르"란 생리적 조건 하에 가수분해되어 산(하이드록시 치환기를 갖는 본 발명 화합물의 경우) 또는 알코올(카복시 치환기를 갖는 본 발명 화합물의 경우)을 생성할 수 있는 본 발명 화합물의 에스테르로서, 투여 용량에서 그 자체가 생리적으로 허용될 수 있는 에스테르를 의미한다. 따라서, 이해되는 바와 같이, 상기 용어는 통상적인 약학적 전구약물 형태를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명 화합물의 제조 방법, 본 발명 화합물의 제조에 유용한 신규한 중간체 및 하기에 기재하는 질병 및 질환의 치료(특히, 도파민 D1 수용체 신호전달 활성 감소를 특징으로 하는 질병, 예컨대 파킨슨병, 뚜렛 증후군, 자폐증, 취약 X 증후군, ADHD, 하지 불안 증후군, 우울증 및 정신분열증 인지 장애의 치료)에 본 발명 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
[상세한 설명]
본 발명 화합물의 제조 방법
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 본 명세서에 기술되고 예시된 것과 같은 방법, 이와 유사한 방법 및 화학 분야에 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 이같은 방법으로는 후술하는 방법을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이러한 방법에 사용하기 위한 출발 물질을 상업적으로 입수할 수 없다면 공지 화합물의 합성과 유사한 또는 같은 종류의 기법을 이용하여 화학 분야에서 선택되는 절차로 제조할 수 있다. 본 명세서에서 인용되는 모든 참고 문헌은 본 명세서에서 그 전체가 참고로 포함된다.
본 발명 화합물은 그 거울상 이성체, 부분입체 이성체 및 라세미체뿐만 아니라 그 다형체, 수화물, 용매화물 및 착물을 포함한다. 본 발명의 범위 내에 있는 몇몇 개별 화합물들은 이중 결합을 포함할 수 있다. 본 발명에서 이중 결합이라고 함은 이중 결합의 E 이성체와 Z 이성체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 범위에 있는 몇몇 화합물들은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있다. 본 발명은 광학적으로 순수한 임의의 입체 이성체 및 입체 이성체의 임의의 조합의 사용을 포함한다.
융점은 보정되지 않은 값이며 (dec)는 분해를 나타낸다. 온도는 섭씨 온도(℃)로 표시된 것이며; 달리 특정하지 않는 한, 조작은 실온 또는 주변 온도에서, 즉 18∼25℃ 범위의 온도에서 행해진다. 크로마토그래피는 실리카 겔 속성 크로마토그래피를 의미하며; 박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 플레이트에서 수행된다. NMR 데이터는 주 진단 양성자의 델타값으로서, 내부 표준으로서의 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만분율(ppm)로서 제시된다. 신호 형상에 대한 통상적인 약어가 사용된다. 결합 상수(J)는 Hz로 표시된다. 질량 스펙트럼(MS)의 경우, 최저 질량 주 이온은 동위원소 분열이 다중 질량 스펙트럼 피크를 형성하는 분자에 대해 기록된 것이다. 용매 혼합물 조성은 부피 백분율 또는 부피비로서 제시된다. NMR 스펙트럼이 복잡한 경우에는 진단 신호만을 기록하였다.
용어 및 약어:
ButOH = tert-부틸 알코올,
CAN = 암모늄 세륨(IV) 니트레이트,
DIPEA = 디이소프로필에틸아민,
DMF = N,N-디메틸포름아미드,
DMSO = 디메틸 설폭시드,
Et2O = 디에틸 에테르,
EtOAc = 에틸 아세테이트,
equiv. = 당량,
h = 시간,
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피,
K2CO3 = 탄산칼륨,
MeOH = 메탄올,
NaHCO3 = 중탄산나트륨,
NH4OH = 수산화암모늄,
PMB = p-메톡시벤질,
POCl3 = 오염화인,
SOCl2 = 염화티오닐,
TFA = 트리플루오로아세트산,
THF = 테트라하이드로푸란.
본 발명의 합성 방법은 아래에 예시한다. R기에 대한 의미는 달리 언급하지 않는다면 화학식 I에 대해 상기에 기재된 것과 같다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 화학식 IIb의 중간체 화합물은 화학식 IIa의 화합물과 디카복실산, 아세트산 무수물 및 아세트산을 약 3 시간 동안 가열 혼합하여 반응시킨 후 냉각시킴으로써 합성할 수 있다:
상기 식 중, R1은 H 또는 C1-4알킬[예를 들어, 메틸]이다.
화학식 IIc의 중간체는, 예를 들어 화학식 IIb의 화합물을, 예를 들어 POCl3와 같은 염소화 화합물 및 때로는 소량의 물과 반응시키고 약 4 시간 동안 가열한 후 냉각시켜 제조할 수 있다:
화학식 IId의 중간체는, 실온에서 또는 가열하면서, 예를 들어 DMF와 같은 용매 및 K2CO3와 같은 염기 중에서 화학식 IIc의 화합물을 예를 들어 P1-X와 반응시켜 형성할 수 있다:
상기 식 중, P1은 보호기[예를 들어, p-메톡시벤질기(PMB)]이고; X는 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기이다.
화학식 IIe의 중간체는 메탄올과 같은 용매 중에서 화학식 IId의 화합물을 하이드라진 또는 하이드라진 수화물과 반응시키고 약 4 시간 동안 환류한 후 냉각시킴으로써 제조할 수 있다:
화학식 IIf의 중간체는, 예를 들어 DMF와 같은 용매 중에서, 화학식 IIe의 화합물을, 예를 들어 아릴 이소티오시아네이트 또는 이소시아네이트와 반응시키고 110℃에서 약 2일 동안 가열한 후 냉각시킴으로써 합성할 수 있다:
상기 식 중, R4는 (헤테로)아릴 또는 (헤테로)아릴메틸[예를 들어, 페닐 또는 벤질]이다.
화학식 IIg의 중간체는, 실온에서 또는 가열하면서, DMF와 같은 용매 및 K2CO3와 같은 염기 중에서 화학식 IIf의 화합물을 예를 들어 R3-X와 반응시켜 형성할 수 있다:
상기 식 중, R3은 앞서 정의한 바와 같고[예를 들어, 임의로 치환된 벤질기임]; X는 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기이다.
화학식 IIh의 중간체는, 보호기 P1을 적절한 방법으로 제거하여 화학식 IIg의 화합물로부터 합성할 수 있다. 예를 들어, P1이 p-메톡시벤질기라면, 이것은 실온에서 아니솔 존재 하에 AlCl3에 의해 제거할 수 있다:
화학식 I의 화합물은, 실온에서 또는 가열하면서, DMF와 같은 용매 및 K2CO3와 같은 염기 중에서, 화학식 IIh의 화합물을 예를 들어 R2-X 및/또는 R5-X와 반응시켜 형성할 수 있다:
상기 식 중, R2 및 R5는 앞서 정의된 것과 같고[예를 들어, 시클로펜틸기임]; X는 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기이다.
화합식 I의 화합물을 합성하기 위한 대안의 방법도 있다.
화학식 IIIa의 중간체는, 실온에서 또는 가열하면서, DMF와 같은 용매 및 K2CO3와 같은 염기 중에서, 화학식 IIc의 화합물을 예를 들어 R2-X와 반응시켜 형성할 수 있다:
화학식 IIIb의 중간체는, 메탄올과 같은 용매 중에서 화학식 IIIa의 화합물을 하이드라진 또는 하이드라진 수화물과 반응시키고 약 수시간 동안 가열한 후 냉각시켜 제조할 수 있다:
화학식 IIIc의 중간체는, DMF와 같은 용매 중에서 화학식 IIIb의 화합물을, 예를 들어 아릴 이소티오시아네이트 또는 이소시아네이트와 반응시키고 110℃에서 약 2일 동안 가열한 후 냉각시켜 합성할 수 있다:
화학식 I의 화합물은, 실온에서 또는 가열하면서, DMF와 같은 용매 및 K2CO3와 같은 염기 중에서, 화학식 IIIc의 화합물을 예를 들어 R3-X와 반응시켜 형성할 수 있다. 얻어진 생성물 I(R5 = H)은, 염기성 조건 하에 예를 들어 R5-X와 추가로 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다:
따라서 본 발명은, 예를 들어
(i) 예를 들어 2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온이 하기 화학식 IIIc의 화합물인 경우, 예를 들어 염기성 조건 하에, 상기 2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온을 화학식 X-R3[식 중, X는 이탈기, 예를 들어, 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트이고, R3은 임의로 치환된 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이며, 예를 들어 R3은 상기에서 정의된 것과 같은 화학식 A의 치환된 벤질임]의 화합물과 반응시키는 공정:
(상기 식 중, R1, R2 및 R4는, 예를 들어 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 것과 같음); 및/또는
(ii) 예를 들어 2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온이 하기 화학식 IIh의 화합물인 경우, 예를 들어 염기성 조건 하에 상기 2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온을 화학식 X-R2[식 중, X는 이탈기, 예를 들어, 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트이고, R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 예를 들어 R2는 이소부틸임]의 화합물과 반응시키는 공정:
(상기 식 중, R1, R3 및 R4는, 예를 들어 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 것과 같음)
을 포함하는, 전술한 것과 같은 본 발명 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명 화합물의 사용 방법
본 발명 화합물은, 예를 들어 환형 뉴클레오티드 합성의 유도인자, 예컨대 도파민 또는 산화질소(NO)의 억제 또는 수준 감소에 기인한 PDE1 발현 증가 또는 cAMP 및 cGMP의 발현 감소에 의한, cAMP 및 cGMP 매개 경로의 파괴 또는 손상을 특징으로 하는 질병의 치료에 유용하다. 본 발명 화합물은, PDE1B에 의한 cAMP 및 cGMP의 분해를 방지하여 cAMP 및 cGMP의 세포내 수준을 증가시킴으로써, 환형 뉴클레오티드 합성 유도인자의 활성을 증강시킨다.
본 발명은 유효량의 본 발명 화합물, 예를 들어 화학식 1∼1.30 또는 화학식 II 중 어느 하나에 따른 화합물을 하기 병태의 치료를 요하는 인간 또는 동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 하기 병태 중 어느 하나 이상의 치료 방법을 제공한다:
(i) 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 진전증, 이상운동증, 헌팅턴병, 알츠하이머병 및 약물 유발성 운동 장애를 비롯한 신경퇴행성 질환;
(ii) 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 양극성 장애, 불안, 수면 장애, 예를 들어, 기면증, 인지 장애, 치매, 뚜렛 증후군, 자폐증, 취약 X 증후군, 정신자극제 금단 증상 및 약물 중독을 비롯한 정신 질환;
(iii) 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 울혈성 심부전, 고혈압, 폐고혈압 및 성기능 장애를 비롯한 순환계 및 심혈관 질환;
(iv) 천식, 만성 폐색성 폐질환 및 알레르기성 비염과 자가면역 및 염증성 질환을 비롯한 호흡기 및 염증성 질환;
(v) PDE1을 발현하는 세포에서의 cAMP 및/또는 cGMP 수준의 감소(또는 cAMP 및/또는 cGMP 신호전달 경로의 억제)를 특징으로 하는 임의의 질병 또는 병태; 및/또는
(vi) 도파민 D1 수용체 신호전달 활성 감소를 특징으로 하는 임의의 질병 또는 병태.
특히 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명은 기면증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 이러한 실시형태에 있어서, PDE1 억제제는 단독 치료제로서 사용될 수도 있으나, 다른 활성제와의 병용 또는 동시 투여에 이용될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 또한 치료 유효량의
(i) PDE1 억제제, 예를 들어 화학식 1∼1.30 또는 화학식 II 중 어느 하나에 따른 화합물, 및
(ii) 각성을 촉진하거나 수면을 조절하는 화합물, 예를 들어, (a) 중추신경계 자극제인 암페타민 및 암페타민 유사 화합물, 예를 들어 메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 메타암페타민 및 페몰린; (b) 모다피닐, (c) 항우울제, 예를 들어, 삼환식 화합물(이미프라민, 데시프라민, 클로미프라민 및 프로트립틸린 포함) 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(플루옥세틴 및 세르트랄린 포함); 및/또는 (d) 감마 하이드록시부티레이트(GHB) 중에서 선택되는 화합물
을 치료를 요하는 인간 또는 동물 환자에게 동시에(simultaneously), 순차적으로 또는 동기간에(contemporaneously) 투여하는 것을 포함하는 기면증의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명 화합물, 예를 들어 화학식 1∼1.30 또는 화학식 II 중 어느 하나에 따른 화합물을 치료를 요하는 인간 또는 동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 프로게스테론 신호전달의 강화에 의해 완화될 수 있는 병태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 프로게스테론 신호전달의 강화에 의해 개선될 수 있는 질병 또는 병태로는 여성 성기능 장애, 속발성 무월경증(예를 들어, 운동에 의한 무월경증, 무배란, 폐경, 폐경기 증상, 갑상선 기능 저하증), 월경전 증후군, 조기 분만, 불임, 예를 들어 반복 유산에 의한 불임, 월경 불순, 비정상 자궁 출혈, 골다공증, 자가면역 질환, 다발성 경화증, 전립선 비대증, 전립선암 및 갑상선 기능 저하증을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 상기 PDE1 억제제를 사용하여, 프로게스테론 신호전달을 강화시킴으로써, 자궁 내막에 영향을 미쳐서 수정란 착상을 촉진하고, 임신에 대한 면역 반응 또는 프로게스테론 기능 부족으로 인해 유산되기 쉬운 여성에 있어서 임신 상태를 유지하는 데 도움을 줄 수 있다. 예를 들어 본 명세서에 기재된 것과 같은 신규한 PDE1 억제제는, 폐경기 여성 및 에스트로겐 유도성 자궁 내막 증식증 및 암종에 있어서, 예를 들어 에스트로겐/에스트라디올/에스트리올 및/또는 프로게스테론/프로게스틴과 함께 투여되는, 호르몬 대체 요법제의 유효성을 향상시키는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 동물의 번식에, 예를 들어 번식시키고자 하는 인간 이외의 포유동물 암컷에 있어서 성적 수용성 및/또는 발정을 유도하는 데 유용하다.
이러한 실시형태에 있어서, PDE1 억제제는 단독 치료제로서 전술한 치료 또는 예방 방법에 이용될 수도 있지만, 다른 활성제, 예를 들어 호르몬 대체 요법제와 함께, 병용 또는 동시 투여에 이용될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 또한 치료 유효량의
(i) PDE1 억제제, 예를 들어 화학식 1∼1.30 또는 화학식 II 중 어느 하나에 따른 화합물, 및
(ii) 예를 들어, 에스트로겐 및 에스트로겐 유사체(예를 들어, 에스트라디올, 에스트리올, 에스트라디올 에스테르) 및 프로게스테론 및 프로게스테론 유사체(예를 들어, 프로게스틴) 중에서 선택되는 호르몬
을 치료를 요하는 인간 또는 동물 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 동기간에 투여하는 것을 포함하는, 프로게스테론 신호전달의 강화에 의해 개선될 수 있는 질병의 치료 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 세포 또는 조직에서 도파민 D1 세포내 신호전달 활성을 강화 또는 증강시키는 방법으로서, 상기 세포 또는 조직을, PDE1B 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 세포 또는 조직에서 프로게스테론 신호전달 활성을 강화 또는 증강시키는 방법으로서, 상기 세포 또는 조직을, PDE1B 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료를 요하는 환자에 있어서 PDE1과 관련된, 특히 PDE1B와 관련된 질환, 도파민 D1 세포내 신호전달 경로 질환 또는 프로게스테론 신호전달 경로의 강화에 의해 완화될 수 있는 질환들의 치료 방법으로서, PDE1B(여기서, PDE1B 활성은 DARPP-32 및/또는 GluR1 AMPA 수용체의 인산화를 조절함)를 억제하는 본 발명 화합물 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한
(i) 예를 들어 전술한 것과 같은 임의의 질병 또는 병태의 치료 또는 임의의 방법에 사용하기 위한, 약제로서 사용하기 위한 본 발명 화합물,
(ii) 전술한 것과 같은 임의의 질병 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명 화합물의 용도,
(iii) 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 또는 조합으로 본 발명 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및
(iv) 전술한 것과 같은 임의의 질병 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 또는 조합으로 본 발명 화합물을 포함하는 약학 조성물
을 제공한다.
따라서, "치료" 및 "치료하는"이란 용어는 질병을 예방 및 치료하거나 질병의 증상을 개선하는 것뿐만 아니라 질병의 원인을 치료하는 것을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명 화합물은 파킨슨병, 기면증 및 여성 성기능 장애의 치료에 특히 유용하다.
본 발명 화합물은 단독 치료제로서 사용될 수도 있으나, 다른 활성제와의 병용 또는 동시 투여에 사용될 수도 있다. 예를 들어, 본 발명 화합물은 도파민과 같은 D1 작용제의 활성을 증강시키기 때문에, 이 화합물은, 예를 들어 파킨슨병 환자를 치료함에 있어서, 레보도파 및 레보도파 부가물(카비도파, COMT 억제제, MAO-B 억제제), 도파민 작용제 및 항콜린제와 같은 종래의 도파민성 의약과 동시에, 순차적으로 또는 동기간에 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 본 명세서에 기재된 것과 같은 신규한 PDE1 억제제는 에스트로겐 유도성 자궁 내막 증식증 또는 암종의 호르몬 대체 요법 또는 치료의 유효성을 향상시키기 위해 에스트로겐/에스트라디올/에스트리올 및/또는 프로게스테론/프로게스틴과 함께 투여될 수 있다.
본 발명을 실시함에 있어서 이용되는 투여량은, 예를 들어 치료 대상의 특정 질병 또는 병태, 사용되는 특정 본 발명 화합물, 투여 경로 및 원하는 치료에 따라 물론 달라지게 된다. 본 발명 화합물은 경구, 비경구, 경피 또는 흡입 투여를 비롯한 임의의 적당한 경로로 투여될 수 있으나, 경구 투여가 바람직하다. 일반적으로, 예를 들어 전술한 것과 같은 질병의 치료에 있어서 만족스러운 결과는 경구 투여시 약 0.01∼2.0 mg/kg 정도의 투여량에서 얻을 수 있는 것으로 제시된다. 따라서, 대형 포유동물, 예를 들어 인간의 경우, 경구 투여에 제시되는 1일 투여량은 약 0.75∼150 mg으로서, 편의상 1일 1회 투여되거나 1일에 2∼4회 분량으로 분할하여 투여되거나 서방형으로 투여될 수도 있다. 따라서, 예를 들어 경구 투여를 위한 단위 제형은 약 0.2∼75 mg 또는 150 mg, 예를 들어 약 0.2 mg 또는 2.0∼50 mg, 75 mg 또는 100 mg의 본 발명 화합물을, 이에 대해 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함할 수 있다.
본 발명 화합물을 포함하는 약학 조성물은 종래의 희석제 또는 부형제를 사용하여 생약 분야에 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서 경구 제형은 정제, 캡슐제, 용액제, 현탁제 등을 포함할 수 있다.
실시예 1:
2-(비페닐-4-일메틸)-7-이소부틸-5-메틸-3-(페닐아미노)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
(a) 1-메틸피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온
70℃에서 아세트산 180 mL 중 말론산(80 g, 0.79 mol) 및 메틸우레아(50 g, 0.68 mol)의 용액에, 아세트산 무수물(130 mL, 1.37 mol)을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에탄올 350 mL로 처리하여 황색 고체를 침전시켰다. 이 고체를 에탄올로부터 재결정화하여 결정질 고체로서 생성물 63.1 g을 얻었다(수율: 65.8%). m.p. = 131.2∼133.1℃ [Lit.1: m.p. = 130∼131.5℃]
(b) 6-클로로-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
0℃에서 POCl3(95 mL) 중 1-메틸피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온(14.2 g, 100 mol)의 현탁액에 물(2.7 mL)을 적가하였다. 그 후 이 반응 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 얻어진 갈색 용액을 냉각시키고, 감압하에 POCl3를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH로 처리하고, 얻어진 고체를 에탄올로부터 재결정화하여 생성물 11.5 g을 얻었다(수율: 71.6%). m.p. = 279∼282℃(dec) [Lit.2: 280∼282℃]. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.10(S, 3H), 5.90(S, 1H), 12.4(br, 1H).
(c) 6-클로로-1-이소부틸-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
무수 DMF(200 mL) 중 6-클로로-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(3 g, 18.8 mmol), 이소부틸 요오다이드(5 mL, 43.5 mmol) 및 탄산칼륨(5.3 g, 38.4 mmol)의 혼합물을 50℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 추가분의 이소부틸 요오다이드(4.3 mL, 37.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 보온 여과 후, 여과물을 감압하에 증발 건조시켰다. 얻어진 오일을 실리카 겔 속성 크로마토그래피로 추가로 정제하여 순수한 생성물 2.1 g을 얻었다(수율: 52%).
(d) 6-하이드라지닐-1-이소부틸-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
EtOH(8 mL) 중 6-클로로-1-이소부틸-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(2.0 g 9.3 mmol)의 용액에, EtOH(3 mL) 중 하이드라진 일수화물(1.3 mL)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류한 후 냉각시켰다. 반응 혼합물에 다량의 AcOEt를 첨가하고, 그 후 냉각시키고 여과하여 황색 고체로서 생성물 1.95 g을 얻었다(수율: 100%).
(e) 7-이소부틸-5-메틸-3-(페닐아미노)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
DMF(10 mL) 중 6-하이드라지닐-1-이소부틸-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(31 mg, 0.47 mmol)의 용액에 페닐 이소티오시아네이트(0.17 mL, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 6 시간 동안 가열한 후, 감압하에 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 속성 크로마토그래피로 추가로 정제하여 생성물 20 mg을 얻었다(수율: 41%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95(s, 3H), 0.97(s, 3H), 2.30(m, 1H), 3.37(s, 3H), 3.77(d, 2H), 7.16-7.43(m, 5H), 7.61(s, 1H). MS(FAB) m/z 314.3 [M+H]+.
(f) 2-(비페닐-4-일메틸)-7-이소부틸-5-메틸-3-(페닐아미노)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
아세톤(2.5 mL) 중 7-이소부틸-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(12.0 g, 0.0383 mmol), p-비페닐메틸 브로마이드(9.46 mg, 0.0383 mmol) 및 탄산칼륨(5.3 mg, 0.0383 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 바로 정제하여 백색 고체 로서 생성물 7.0 mg을 얻었다(수율: 38.0%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.97(s, 3H), 0.99(s, 3H), 2.33(m, 1H). 3.34(s, 3H), 3.85(d, 2H), 4.99(s, 2H), 6.76(s, 1H), 6.91-7.56(m, 13H). MS(FAB) m/z 480.3 [M+H]+.
실시예 2
2-(비페닐-4-일메틸)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-(페닐아미노)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
이 합성 방법은 실시예 1과 유사하나, 단계 (c)에서 이소부틸 요오다이드 대신에 p-메톡시벤질 클로라이드를 첨가하였다. TLC Rf = 0.61(AcOEt:헥산 = 1:1). 1H NMR(CDCl3) δ 3.31(s, 3H), 3.71(s, 3H), 4.99(s, 2H), 5.10(s, 2H), 6.75-7.57(m, 19H). MS(FAB) m/z 544.4 [M+H]+.
실시예 3
2-(비페닐-4-일메틸)-3-((비페닐-4-일메틸)(페닐)아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
이 합성 방법은 실시예 1과 유사하나, 단계 (c)에서 이소부틸 요오다이드 대신에 p-메톡시벤질 클로라이드를 첨가하였다. TLC Rf = 0.81(AcOEt:헥산 = 1:1). 1H NMR(CDCl3) δ 3.38(s, 3H), 3.68(s, 3H), 4.99(s, 2H), 5.10(s, 2H), 5.20(s, 2H), 6.70-7.57(m, 27H). MS(FAB) m/z 710.5 [M+H]+.
실시예 4
7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
이 합성 방법은 실시예 1과 유사하나, 단계 (c)에서 이소부틸 요오다이드 대신에 p-메톡시벤질 클로라이드를 첨가하고, 단계 (f)에서 p-비페닐메틸 브로마이드 대신에 p-트리플루오로메틸벤질 브로마이드를 첨가하였다(수율: 80%). MS(ESI) m/z 536.5 [M+H]+.
실시예 5
7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
이 합성 방법은 실시예 1과 유사하나, 단계 (c)에서 이소부틸 요오다이드 대신에 p-메톡시벤질 클로라이드를 첨가하고, 단계 (f)에서 p-비페닐메틸 브로마이드 대신에 p-(피리딘-2-일)벤질 브로마이드를 첨가하였다(수율: 60%). MS(ESI) m/z 545.2 [M+H]+.
실시예 6
5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
아르곤하에, 1,2-디클로로에탄(15 mL) 중 7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(1.08 g, 1.98 mmol) 및 아니솔(mL)의 용액에 AlCl3(0.733 g, 5.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 냉각시키면서 물로 켄칭하였다. 얻어 진 현탁액을 20% NaOH(70 mL)로 처리한 후, 메틸렌 클로라이드로 5회 추출하였다. 유기상을 합하여 증발 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 추가 정제하여 순수한 생성물 751 mg을 얻었다(수율: 89%). MS(FAB) m/z 425.3 [M+H]+.
실시예 7
7-시클로펜틸-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(25 mg, 0.0589 mmol), 요오도시클로펜탄(8.2 ㎕, 0.0707 mmol) 및 K2CO3(9.8 mg, 0.0707 mmol)를 함유하는 0.5∼5 mL의 반응 용기에 메틸에틸케톤(1.2 mL)을 첨가하였다. 밀폐된 용기를 Biotage Microwave 장치에 배치하여 140℃에서 1 시간 동안 마이크로파 반응을 행하였다. 그 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 속성 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물 14.9 mg을 얻었다(수율: 51.4%). TLC Rf = 0.72(AcOEt:헥산 = 2:1). MS(ESI) m/z 493.4 [M+H]+.
실시예 8
3-(시클로펜틸(페닐)아미노)-5-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[ 3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(25 mg, 0.0589 mmol), 요오도시클로펜탄(8.2 ㎕, 0.0707 mmol) 및 K2CO3(9.8 mg, 0.0707 mmol)를 함유하는 0.5∼5 mL의 반응 용기에 메틸에틸케톤(1.2 mL)을 첨가하였다. 밀폐된 용기를 Biotage Microwave 장치에 배치하여 140℃에서 1 시간 동안 마이크로파 반응을 행하였다. 그 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 속성 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물 5.2 mg을 얻었다(수율: 17.9%). TLC Rf = 0.50(AcOEt:헥산 = 2:1). MS(ESI) m/z 493.4 [M+H]+.
실시예 9
7-이소부틸-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
이 합성 방법은 실시예 7과 유사하나, 요오도시클로펜탄 대신에 이소부틸 요오다이드를 첨가하였다(수율: 95.8%). MS(ESI) m/z 481.4 [M+H]+.
실시예 10
7-시클로헥실-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
이 합성 방법은 실시예 7과 유사하나, 요오도시클로펜탄 대신에 요오도시클로헥산을 첨가하였다(수율: 10%). MS(ESI) m/z 507.4 [M+H]+.
실시예 11
5-메틸-7-네오펜틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
이 합성 방법은 실시예 7과 유사하나, 요오도시클로펜탄 대신에 1-요오도-2,2-디메틸프로판을 첨가하였다(수율: 4.1%). MS(ESI) m/z 495.4 [M+H]+.
실시예 12
(S)-5-메틸-7-(2-메틸부틸)-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
이 합성 방법은 실시예 7과 유사하나, 요오도시클로펜탄 대신에 (S)-1-요오도-2-메틸부탄을 첨가하였다(수율: 81.8%). MS(ESI) m/z 495.4 [M+H]+ .
실시예 13
5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
이 합성 방법은 실시예 7과 유사하나, 요오도시클로펜탄 대신에 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄을 첨가하였다(수율: 14.8%). MS(ESI) m/z 507.3 [M+H]+.
실시예 14
(R)-7-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
이 합성 방법은 실시예 7과 유사하나, 요오도시클로펜탄 대신에 (S)-3-브로모-2-메틸프로판-1-올을 첨가하였다(수율: 86.3%). MS(ESI) m/z 497.4 [M+H]+.
실시예 15
7-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
이 합성 방법은 실시예 7과 유사하나, 요오도시클로펜탄 대신에 2-브로모-N,N-디메틸에탄아미늄 브로마이드를 첨가하였다(수율: 64.4%). MS(ESI) m/z 496.3 [M+H]+.
실시예 16
2-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-7-이소부틸-5-메틸-3-(페닐아미노)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
이 합성 방법은 실시예 1과 유사하나, 단계 (f)에서 p-비페닐메틸 브로마이드 대신에 1-(4-(브로모메틸)페닐)-1H-피라졸을 첨가하였다. MS(ESI) m/z 470.1 [M+H]+.
실시예 17
2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-7-이소부틸-5-메틸-3-(페닐아미노)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
이 합성 방법은 실시예 1과 유사하나, 단계 (f)에서 p-비페닐메틸 브로마이드 대신에 1-(4-(브로모메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸을 첨가하였다(수율: 89.2%). MS(ESI) m/z 471.1 [M+H]+.
실시예 18
4-((7-이소부틸-5-메틸-4,6-디옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)메틸)벤즈아미드
이 합성 방법은 실시예 1과 유사하나, 단계 (f)에서 p-비페닐메틸 브로마이드 대신에 4-(클로로메틸)벤즈아미드를 첨가하였다. MS(ESI) m/z 447.1 [M+H]+.
실시예 19
7-이소부틸-5-메틸-2-(4-(메틸설포닐)벤질)-3-(페닐아미노)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
이 합성 방법은 실시예 1과 유사하나, 단계 (f)에서 p-비페닐메틸 브로마이드 대신에 1-(브로모메틸)-4-(메틸설포닐)벤젠을 첨가하였다. MS(ESI) m/z 482.1 [M+H]+.
실시예 20
7-이소부틸-5-메틸-2-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-3-(페닐아미노)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
이 합성 방법은 실시예 1과 유사하나, 단계 (f)에서 p-비페닐메틸 브로마이드 대신에 3-(4-(브로모메틸)페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸을 첨가하였다. MS(ESI) m/z 486.1 [M+H]+.
실시예 21
2-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)벤질)-7-이소부틸-5-메틸-3-(페닐아미노)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
이 합성 방법은 실시예 1과 유사하나, 단계 (f)에서 p-비페닐메틸 브로마이드 대신에 2-(4-(브로모메틸)페닐)-5-플루오로피리미딘을 첨가하였다. MS(ESI) m/z 500.0 [M+H]+.
실시예 22
5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-7-((테트라하이드로푸란-2- 일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
이 합성 방법은 실시예 7과 유사하나, 요오도시클로펜탄 대신에 2-(브로모메틸)-테트라하이드로푸란을 첨가하였다. MS(ESI) m/z 509.2 [M+H]+.
실시예 23
5-메틸-7-네오펜틸-3-(페닐아미노)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-
일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
이 합성 방법은 실시예 1과 유사하나, 단계 (c)에서 이소부틸 요오다이드 대신에 1-요오도-2,2-디메틸프로판을 첨가하고, 단계 (f)에서 p-비페닐메틸 브로마이드 대신에 5-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 첨가하였다. MS(ESI) m/z 487.2 [M+H]+.
실시예 24
3-(4-플루오로벤질아미노)-7-이소부틸-5-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질) -2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
이 합성 방법은 실시예 7과 유사하나, 5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온 대신에 3-(4-플루오로벤질아미노)-5-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온을 사용하고, 요오도시클로펜탄 대신에 이소부틸 요오다이드를 첨가하였다. MS(ESI) m/z 490.2 [M+H]+.
실시예 25
IMAP 포스포디에스테라제 분석 키트를 사용한 시험관내에서의 PDE1B 억제의 측정
포스포디에스테라제 1B(PDE1B)는 환형 구아노신 모노포스페이트(cGMP)를 5'-구아노신 모노포스페이트(5'-GMP)로 전환시키는 칼슘/칼모듈린 의존성 포스포디에스테라제 효소이다. PDE1B는 또한 변형된 cGMP 기질, 예컨대 형광 분자 cGMP-플루오레세인을 상응하는 GMP-플루오레세인으로 전환시킬 수 있다. cGMP-플루오레세인으로부터 GMP-플루오레세인의 생성은, 예를 들어 IMAP(미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰리큘러 디바이시즈 제품) 고정화 금속 친화성 입자 반응제를 사용하여 정량할 수 있다.
요약하면, 상기 IMAP 반응제는 cGMP-플루오레세인이 아니라 GMP-플루오레세인에 존재하는 유리 5'-포스페이트에 높은 친화력으로 결합한다. 생성된 GMP-플루오레세인-IMAP 복합체는 cGMP-플루오레세인에 비해 크다. 천천히 텀블링하는 큰 복합체로 결합된 소형 형광단은 비결합 형광단과 구별이 가능한데, 왜냐하면 이들이 형광을 발할 때 방출되는 광자는 형광을 여기하는 데 이용되는 광자와 동일한 극성을 보유하기 때문이다.
포스포디에스테라제 분석에서는, IMPA에 결합할 수 없어서 형광 편광을 거의 보유하지 않는 cGMP-플루오레세인이 GMP-플루오레세인으로 전환되고, 이것은 IMAP에 결합될 때, 형광 편광을 크게 증가시킨다(Δmp). 따라서 포스포디에스테라제의 억제는 감소(Δmp)로서 검출된다.
효소 분석
재료: 모든 화학 물질은 시그마-알드리치(미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 입수한 것이며, 단 IMAP 반응제(반응 완충액, 결합 완충액, FL-GMP 및 IMAP 비드)는 몰리큘러 디바이시즈(미국 캘리포니아주 서니베일 소재)로부터 입수한 것이다.
분석: 3',5'-환형 뉴클레오티드 특이적 소 뇌 포스포디에스테라제(미국 미주리주 세인트 루이스 소재 시그마 제품)를 2.5 U/mL가 되도록 50% 글리세롤로 재구성하였다. 1 단위의 효소는 30℃, pH 7.5에서, 분당 1.0 μmole의 3',5'-cAMP를 5'-AMP로 가수분해한다. 1 부분의 효소를 1999 부분의 반응 완충액(30 μM CaCl2, 10 U/ml의 칼모듈린(시그마 P2277), 10 mM Tris-HCl, pH 7.2, 10 mM MgCl2, 0.1% BSA, 0.05% NaN3)에 첨가하여 최종 농도를 1.25 mU/mL로 만들었다. 평평한 바닥의 96웰 폴리스티렌 플레이트의 각 웰에 희석된 효소 용액 99 ㎕를 첨가하고, 여기에 100% DMSO에 용해된 테스트 화합물 1 ㎕를 첨가하였다. 화합물을 혼합하여 실온에서 10분 동안 효소와 사전 항온처리하였다.
FL-GMP 전환 반응은 384웰 미량적정 플레이트에서 4 부분의 효소와 억제제 혼합물을 1 부분의 기질 용액(0.225 μM)과 배합하여 개시하였다. 이 반응물은 실온의 암소에서 15분 동안 항온처리하였다. 384웰 플레이트의 각 웰에 결합 시약(1:1800 희석률의 소포제가 보충된 결합 완충액 중의 1:400 희석률의 IMAP 비드) 60 ㎕를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 이 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 항온처리하여 IMAP 결합이 완료되도록 하고, 그 후 Envision 멀티모드 마이크로플레이트 판독기(미국 커네티컷주 쉘튼 소재의 퍼킨엘머 제품)에 배치하여 형광 편광(Δmp)을 측정하였다.
감소된 Δmp로서 측정되는 GMP 농도 감소는 PDE 활성 억제의 지표이다. IC50 값은, 0.0037 nM∼80,000 nM 범위의 8∼16 가지 화합물 농도에서의 효소 활성을 측정한 후, 약물 농도 대 Δmp의 그래프를 작도하고, 이것으로 비선형 회귀 소프트웨어(XLFit; IDBS, 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재)를 이용하여 IC50 값을 추정함으로써 측정하였다.
실시예 26
래트 암컷의 성반응에 미치는 PDE1 억제제의 효과
PDE1 억제제가 래트 암컷의 척추전만 반응에 미치는 효과는 문헌[Mani, et al., Science(2000) 287: 1053]에 기재된 것과 같이 측정하였다. 난소를 절제하고 삽관한 야생형 래트에게 2 ㎍의 에스트로겐을 사전 투여(priming)하고, 그 후 24 시간이 지나면 프로게스테론(2 ㎍), 본 발명의 PDE1 억제제(0.1 mg, 1.0 mg 또는 2.5 mg) 또는 참깨유 부형제(대조군)을 뇌실내(icv) 주사하였다. 이 래트에 대해 래트 수컷 존재하에서 척추전만 반응을 조사하였다. 척추전만 반응은 척추전만 지수(LQ = 척추전만 횟수/10회 마운팅 × 100)로 정량화한다. 화합물 1 또는 2를 투여한 에스트로겐 사전 투여 래트 암컷의 경우 0.1 mg에서도 LQ가 75 이상으로서, 프로게스테론을 투여한 에스트로겐 사전 투여 래트와 유사하고, 부형제를 투여한 에스트로겐 사전 투여 래트보다 유의적으로 높았다(p<0.001).
Claims (16)
- 유리 형태, 염 형태 또는 전구약물 형태의 2-(임의로 헤테로)아릴메틸-3-(임의로 헤테로)아릴아미노-[2H]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온.
- 제1항에 있어서, 유리 형태, 염 형태 또는 전구약물 형태의 하기 화학식 I의 화합물:화학식 I(상기 식 중,(i) R1은 H 또는 알킬이고;(ii) R2는 H, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알킬아미노알킬, 하이드록시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 알콕시아릴알킬이며;(iii) R3은 헤테로아릴메틸 또는 하기 화학식 A:[상기 식 중, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; R10은 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴카보닐, 또는 헤테로아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐임]의 치환된 벤질이고;(iv) R4는 아릴 또는 헤테로아릴이며;(v) R5는 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, p-벤질아릴이고;여기서 "알크" 또는 "알킬"은 C1-6 알킬을 의미하고, "시클로알킬"은 C3-6 시클로알킬을 의미함).
- 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의a. 2-(비페닐-4-일메틸)-7-이소부틸-5-메틸-3-(페닐아미노)-2H-피라졸 로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온,b. 2-(비페닐-4-일메틸)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-(페닐아미노)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온,c. 2-(비페닐-4-일메틸)-3-((비페닐-4-일메틸)(페닐)아미노)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온,d. 7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온,e. 7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온,f. 5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온,g. 7-시클로펜틸-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온,h. 3-(시클로펜틸(페닐)아미노)-5-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온,i. 7-이소부틸-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온,j. 7-시클로헥실-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온,k. 5-메틸-7-네오펜틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸 로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온,l. (S)-5-메틸-7-(2-메틸부틸)-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온,m. 5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온,n. (R)-7-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온,o. 7-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온,p. 2-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-7-이소부틸-5-메틸-3-(페닐아미노)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온,q. 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-7-이소부틸-5-메틸-3-(페닐아미노)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온,r. 4-((7-이소부틸-5-메틸-4,6-디옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)메틸)벤즈아미드,s. 7-이소부틸-5-메틸-2-(4-(메틸설포닐)벤질)-3-(페닐아미노)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온,t. 7-이소부틸-5-메틸-2-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-3-(페닐아미노)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온,u. 2-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)벤질)-7-이소부틸-5-메틸-3-(페닐아미 노)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온,v. 5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-7-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온,w. 5-메틸-7-네오펜틸-3-(페닐아미노)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온,x. 3-(4-플루오로벤질아미노)-7-이소부틸-5-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온중에서 선택되는 화합물.
- 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와의 혼합물로 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
- 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제5항에 따른 약학 조성물을 하기 병태의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 진전증, 이상운동증, 헌팅턴병, 알츠하이머병 및 약물 유발성 운동 장애; 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 양극성 장애, 불안, 수면 장애, 기면증, 인지 장애, 치매, 뚜렛 증후군, 자폐증, 취약 X 증후군, 정신자극제 금단 증상 및/또는 약물 중독; 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 울혈성 심부전, 고혈압, 폐고혈압 및/또는 성기능 장애; 천식, 만성 폐색성 폐질환 및/또는 알레르기성 비염과, 자가면역 및 염증성 질환; 및/또는 여성 성기능 장애, 운동 에 의한 무월경증, 무배란, 폐경, 폐경기 증상, 갑상선 기능 저하증, 월경전 증후군, 조기 분만, 불임, 월경 불순, 비정상 자궁 출혈, 골다공증, 다발성 경화증, 전립선 비대증, 전립선암, 갑상선 기능 저하증, 에스트로겐 유도성 자궁 내막 증식증 또는 암종; 및/또는 PDE1을 발현하는 세포에서의 cAMP 및/또는 cGMP 수준의 감소(또는 cAMP 및/또는 cGMP 신호전달 경로의 억제), 및/또는 도파민 D1 수용체 신호전달 활성 감소를 특징으로 하는 임의의 질병 또는 병태; 및/또는 프로게스테론 신호전달의 강화에 의해 개선될 수 있는 임의의 질병 또는 병태 중 어느 하나의 병태를 치료하는 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 병태가 파킨슨병인 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 병태가 인지 장애인 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 병태가 기면증인 방법.
- 제9항에 있어서, 치료를 요하는 환자에게 중추신경계 자극제, 모다피닐, 항우울제 및 감마 하이드록시부티레이트 중에서 선택되는 화합물 또는 화합물들을 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 병태가 여성 성기능 장애인 방법.
- 제11항에 있어서, 치료를 요하는 환자에게 에스트라디올, 에스트리올, 에스트라디올 에스테르, 프로게스테론 및 프로게스틴으로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 화합물들을 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서, 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온을 화학식 X-R3(식 중, X는 이탈기이고, R3은 임의로 치환된 벤질임)의 화합물과 반응시키는 단계 및 이렇게 얻은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 단리하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서, 피라졸 로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온을 화학식 X-R2(식 중, X는 이탈기이고, R2는 화학식 I에 대하여 제2항 또는 제3항에서 정의된 것과 같음)의 화합물과 반응시키는 단계 및 이렇게 얻은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 단리하는 단계를 포함하는 방법.
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