CN110483416A - 6-氯-3-烷基尿嘧啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及6‑氯‑3‑烷基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：以丙二酸和N‑烷基脲为原料，经过关环反应生成烷基三嘧啶酮；之后烷基三嘧啶酮经氯化生成6‑氯‑3‑烷基尿嘧啶。相比于现有方法，本方法反应温和、成本低廉、不会用到高毒、高沸的三氯氧磷等高成本、高危险原料、利于工业放大生产；同时本方法所得到的化学纯度高、收率好，具有很好的经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体领域，尤其涉及6-氯-3-烷基尿嘧啶的合成方法。
背景技术
6-氯-3-烷基尿嘧啶作为一种重要的化工或医药中间体被广泛应用，如6-氯-3-甲基尿嘧啶因其被广泛用于合成治疗多种疾病的活性药物分子而广受关注。如用于合成治疗2型糖尿病，幽门螺杆菌引起的胃炎、消化道溃疡、淋巴增生性胃淋巴瘤，细菌及病毒感染，免疫系统相关疾病，癌症等药物。
而6-氯-3-烷基尿嘧啶的合成鲜有报道。已知的有：European Journal oforganic chemistr,(27),5127-5224；2010报道的合成6-氯-3-甲基尿嘧啶的方法。该方法采用丙二酸二乙酯与N-甲基硫脲为原料经过环合和卤代两步反应得到最终产物3-甲基-6-氯尿嘧啶。该方法中原子经济性差，收率低，工业放大成本高，而且用到高毒、高沸的三氯氧磷，不易进行放大生产。
发明内容
本发明克服了现有技术的不足，提供一种以丙二酸和N-烷基脲为原料，通过2步得到6-氯-3-烷基尿嘧啶的合成方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：提供了6-氯-3-烷基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：以丙二酸和N-烷基脲为原料，经过关环反应生成烷基三嘧啶酮；之后烷基三嘧啶酮经氯化生成6-氯-3-烷基尿嘧啶。
作为一种优选方案，具体包括以下步骤：
(1)丙二酸在酸性条件下和N-烷基脲关环反应生成烷基三嘧啶酮；
(2)将烷基三嘧啶酮在有水的条件下和二氯亚砜反应生成6-氯-3-烷基尿嘧啶。
作为一种更优选方案，具体包括以下步骤：
(1)将丙二酸，N-烷基脲加入到醋酸中，混合并加热到65℃以上；之后滴加醋酐，混合并加热到80℃以上；滴加完成后反应2h以上；经后处理后得到烷基三嘧啶酮；
(2)向反应容器中加入烷基三嘧啶酮和二氯亚砜，冷却到0～5℃；滴加水；滴加完成后升温到65℃以上，反应3h以上；经后处理后6-氯-3-烷基尿嘧啶；
作为一种更优选方案，所述步骤(1)中，N-烷基脲为N-甲基脲、N-乙基脲或N-丙基脲的一种。
作为一种更优选方案，所述步骤(1)中，丙二酸与N-烷基脲的摩尔比为1～1.5:1；醋酐与N-烷基脲的摩尔比为1～2:1；醋酸与N-烷基脲的体积重量比为1～5ml:1g。
作为一种更优选方案，所述步骤(1)中，丙二酸，N-烷基脲加入到醋酸后加热到65～80℃；滴加醋酐后加热到80～100℃；反应时间为3～5h。
作为一种更优选方案，所述步骤(1)中，后处理步骤为：将反应液先减压浓缩，之后加入乙醇打浆，最后过滤、洗涤、干燥。
作为一种更优选方案，所述步骤(2)中，二氯亚砜与烷基三嘧啶酮体积重量比为5～10ml:1g；水和烷基三嘧啶酮的摩尔比为1～2:1。
作为一种更优选方案，所述步骤(2)中，滴加完水后升温到65～78℃；反应时间为4～6h。
作为一种更优选方案，所述步骤(2)中，后处理步骤为：将反应液冷却到室温后加入冰水中，之后过滤、洗涤、干燥。
本发明与现有的技术相比有益技术效果在于：提供了6-氯-3-烷基尿嘧啶的合成方法；相比于现有方法，本方法反应温和、成本低廉、不会用到高毒、高沸的三氯氧磷等高成本、高危险原料、利于工业放大生产；同时本方法所得到的化学纯度高、收率好，具有很好的经济效益。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
图1为本发明的合成路线图。
图2为实施例1的6-氯-3-甲基尿嘧啶的HPLC谱图。
图3为实施例1的6-氯-3-甲基尿嘧啶的1H NMR谱图。
具体实施方式
本发明以丙二酸和N-烷基脲为原料，通过2步法得到6-氯-3-烷基尿嘧啶，具体包括以下步骤：
(1)烷基三嘧啶酮的合成：在带有搅拌器的三口反应瓶中加入醋酸；之后将丙二酸和N-烷基脲加入到醋酸中，丙二酸与N-烷基肼的摩尔比为1～1.5:1，醋酸与N-烷基脲的体积重量比(ml/g)为1～5:1；然后加热到65℃以上，滴入醋酐，醋酐N-烷基肼的摩尔比为1～2:1；滴毕，继续升温至85℃以上，搅拌3h以上；之后冷却到55℃以下，将反应液减压浓缩，之后加入乙醇溶剂(乙醇与N-烷基脲的体积重量比(ml/g)为1～5:1)，冷却至5℃以下搅拌2h以上，过滤、洗涤、干燥得到烷基三嘧啶酮，收率：48-78％。
(2)6-氯-3-烷基尿嘧啶的合成：在带有搅拌器的三口反应瓶中加入二氯亚砜和步骤(1)得到的烷基三嘧啶酮；二氯亚砜与烷基三嘧啶的体积重量比(ml/g)为5～10:1，冷却到0～5℃；滴加入水，水和烷基三嘧啶酮的摩尔比为1～2:1；滴加完后，升温到65～78℃，搅拌3h以上；之后将反应液冷却到室温加入到冰水中，之后过滤、洗涤、干燥，得到6-氯-3-烷基尿嘧啶，收率：62-80％。
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1：6-氯-3-甲基尿嘧啶的合成
(1)在带有搅拌器的三口反应瓶中加入醋酸75ml；之后向醋酸中加入丙二酸105.4g，N-甲基脲75g；加热至65℃，滴入醋酐96ml；滴毕，继续升温至80℃，搅拌5h至反应完全；冷却到30℃，将反应液减压浓缩，之后加入乙醇75ml，冷却至20℃搅拌5h，之后过滤、洗涤、干燥、得到甲基三嘧啶酮70g，LC纯度85％以上，收率：48.7％。
(2)在带有搅拌器的三口反应瓶中加入二氯亚砜300ml和甲基三嘧啶酮40g，冷却至0℃；取水7.5ml慢慢滴加入到混和物中；滴加完后，升温到78℃，搅拌4h至反应完全；将反应液冷却到室温后加入到冰水1000g中，过滤、滤饼用水200ml洗涤两次、干燥、得到6-氯-3-甲基脲嘧啶31.6g，LC纯度98％，收率：70％。
试样分析：
取所制得的6-氯-3-甲基尿嘧啶做了核磁共振谱和高效液相色谱，结果如下：
1、高效液相色谱：
测试条件：
仪器：HPLC1260；
进样量：5.000μl；
测试结果：(谱图见附图2)
| 色谱峰 | 保留时间/min | 峰高/mAu | 峰面积 |
| 1 | 2.974 | 1448.63159 | 1.83404×10<sup>4</sup> |
| 2 | 7.819 | 14.55311 | 104.55804 |
| 总计 | 1463.18470 | 1.84405×10<sup>4</sup> |
2、核磁共振：
测试条件：
测试频率：400MHz；
溶剂：氘代DMSO。
测试结果见附图3。
由上述结果可以发现：经过6-氯-3-甲基尿嘧啶被成功制得。
实施例2：6-氯-3-甲基尿嘧啶的合成
(1)在带有搅拌器的三口反应瓶中加入醋酸270ml；之后向醋酸中加入丙二酸120g，N-甲基脲75g；加热至70℃，滴入醋酐195ml；滴毕，继续升温至90℃，搅拌3h至反应完全；冷却到55℃，将反应液减压浓缩，之后加入乙醇180ml，冷却至0℃搅拌2h，之后过滤、洗涤、干燥、得到甲基三嘧啶酮112.2g，LC纯度98％以上，收率：78％。
(2)在带有搅拌器的三口反应瓶中加入二氯亚砜200ml和甲基三嘧啶酮40g，冷却至5℃；取水5.1ml慢慢滴加入到混和物中；滴加完后，升温到65℃，搅拌6h至反应完全；将反应液冷却到室温后加入到冰水700g中，过滤、滤饼用水200ml洗涤两次、干燥、得到6-氯-3-甲基脲嘧啶28g，LC纯度97％，收率：62％。
实施例3：6-氯-3-甲基尿嘧啶的合成
(1)在带有搅拌器的三口反应瓶中加入醋酸375ml；之后向醋酸中加入丙二酸158g，N-甲基脲75g；加热至80℃，滴入醋酐195ml；滴毕，继续升温至100℃，搅拌3h至反应完全；冷却到55℃，将反应液减压浓缩，之后加入乙醇375ml，冷却至0℃搅拌5h，之后过滤、洗涤、干燥、得到甲基三嘧啶酮100g，LC纯度98％以上，收率：69.5％。
(2)在带有搅拌器的三口反应瓶中加入二氯亚砜400ml和甲基三嘧啶酮40g，冷却至5℃；取水10.2ml慢慢滴加入到混和物中；滴加完后，升温到78℃，搅拌5h至反应完全；将反应液冷却到室温后加入到冰水1500g中，过滤、滤饼用水200ml洗涤两次、干燥、得到6-氯-3-甲基脲嘧啶30g，LC纯度97％，收率：66.5％。
实施例4：6-氯-3-乙基尿嘧啶的合成
(1)在带有搅拌器的三口反应瓶中加入醋酸215ml；之后向醋酸中加入丙二酸80g，N-乙基脲59.5g；加热至70℃，滴入醋酐130ml；滴毕，继续升温至90℃，搅拌3h至反应完全；冷却到55℃，将反应液减压浓缩，之后加入乙醇145ml，冷却至0℃搅拌2h，之后过滤、洗涤、干燥、得到乙基三嘧啶酮79.1g，LC纯度98％以上，收率：75％。
(2)在带有搅拌器的三口反应瓶中加入二氯亚砜300ml和乙基三嘧啶酮40g，冷却至0℃；取水6.8ml慢慢滴加入到混和物中；滴加完后，升温到78℃，搅拌4h至反应完全；将反应液冷却到室温后加入到冰水1000g中，过滤、滤饼用水200ml洗涤两次、干燥、得到6-氯-3-乙基尿嘧啶32.2g，LC纯度98％，收率：72％。
实施例5：6-氯-3-丙基尿嘧啶的合成
(1)在带有搅拌器的三口反应瓶中加入醋酸250ml；之后向醋酸中加入丙二酸80g，N-丙基脲68.9g；加热至70℃，滴入醋酐130ml，滴毕，继续升温至90℃，搅拌3h至反应完全；冷却到55℃，将反应液减压浓缩，之后加入乙醇165ml，冷却至0℃搅拌2h，之后过滤、洗涤、干燥、得到乙基三嘧啶酮87.2g，LC纯度98％以上，收率：76％。
(2)在带有搅拌器的三口反应瓶中加入二氯亚砜300ml和丙基三嘧啶酮40g，冷却至0℃；取水6.3ml慢慢滴加入到混和物中；滴加完后，升温到78℃，搅拌4h至反应完全；之后将反应液冷却到室温后加入到冰水1000g中，过滤、滤饼用水200ml洗涤两次、干燥、得到6-氯-3-丙基尿嘧啶34.1g，LC纯度98.％，收率：77％。
以上依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定技术性范围。
Claims (10)
1.6-氯-3-烷基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：以丙二酸和N-烷基脲为原料，经过关环反应生成烷基三嘧啶酮；之后烷基三嘧啶酮经氯化生成6-氯-3-烷基尿嘧啶。
2.根据权利要求1所述的6-氯-3-烷基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
(1)丙二酸在酸性条件下和N-烷基脲关环反应生成烷基三嘧啶酮；
(2)将烷基三嘧啶酮在有水的条件下和二氯亚砜反应生成6-氯-3-烷基尿嘧啶。
3.根据权利要求2所述的6-氯-3-烷基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
(1)将丙二酸，N-烷基脲加入到醋酸中，混合并加热到65℃以上；之后滴加醋酐，混合并加热到80℃以上；滴加完成后反应2h以上；经后处理后得到烷基三嘧啶酮；
(2)向反应容器中加入烷基三嘧啶酮和二氯亚砜，冷却到0～5℃；滴加水；滴加完成后升温到65℃以上，反应3h以上；经后处理后6-氯-3-烷基尿嘧啶；
4.根据权利要求3所述的6-氯-3-烷基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，N-烷基脲为N-甲基脲、N-乙基脲或N-丙基脲的一种。
5.根据权利要求4所述的6-氯-3-烷基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，丙二酸与N-烷基脲的摩尔比为1～1.5:1；醋酐与N-烷基脲的摩尔比为1～2:1；醋酸与N-烷基脲的体积重量比为1～5ml:1g。
6.根据权利要求3所述的6-氯-3-烷基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，丙二酸，N-烷基脲加入到醋酸后加热到65～80℃；滴加醋酐后加热到80～100℃；反应时间为3～5h。
7.根据权利要求3所述的6-氯-3-烷基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，后处理步骤为：将反应液先减压浓缩，之后加入乙醇打浆，最后过滤、洗涤、干燥。
8.根据权利要求3所述的6-氯-3-烷基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，二氯亚砜与烷基三嘧啶酮体积重量比为5～10ml:1g；水和烷基三嘧啶酮的摩尔比为1～2:1。
9.根据权利要求3所述的6-氯-3-烷基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，滴加完水后升温到65～78℃；反应时间为4～6h。
10.根据权利要求3所述的6-氯-3-烷基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，后处理步骤为：将反应液冷却到室温后加入冰水中，之后过滤、洗涤、干燥。
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