CN109020900A - 6-氯-3-甲基尿嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶的制备方法。本发明包括以下步骤，步骤一：向反应容器中加入甲基脲、有机溶剂和碱，搅拌溶解，再加入丙二酸或丙二酸酯，升温回流，再冷却，加酸调节反应液pH值，加水，冷却反应液，抽滤，烘干得呈白色至类白色松散粉末状的中间体1；步骤二：利用三氯氧磷氯化中间体1，得粗品；步骤三：将步骤二中制得的粗品利用活性炭脱色，得成品。本发明步骤一的产物以钠盐的形式析出，即中间体1为1‑甲基巴比妥酸钠盐，相比现有技术中以1‑甲基巴比妥酸的形式析出，产率得到了明显的提高，并且本发明在步骤二中以乙腈作为溶剂，降低了三氯氧磷的使用量，后处理方便，同时产品晶型好，容易过滤。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种6-氯-3-甲基尿嘧啶的制备方法。
背景技术
阿格列汀(Alogliptin)，化学名：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈苯甲酸盐。苯甲酸阿格列汀(Alogliptinbenzoate)是日本Takeda公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准，2013年1月25日FDA批准的治疗II型糖尿病药物，6-氯-3-甲基尿嘧啶是合成阿格列汀工艺中的一种重要中间体，但现有技术中制备6-氯-3-甲基尿嘧啶的方法产率较低，这就提高了整个工艺的生产成本。
例如，中国发明专利公开了一种阿格列汀中间体的合成方法[申请号：201410382096.2]，该发明专利所提供的6-氯-3-甲基尿嘧啶合成实施例中，最优实施例的总转化率也仅为71％左右，仍具有较大的提升空间。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题，提供一种6-氯-3-甲基尿嘧啶的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用了下列技术方案：
一种6-氯-3-甲基尿嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：向反应容器中加入甲基脲、有机溶剂和碱，搅拌溶解，再加入丙二酸或丙二酸酯，升温回流反应6-10h，再冷却至20-30℃，加酸调节反应液pH值至5.0-7.0，加水，反应液保持在20-30℃状态下15-45min，冷却反应液至10-12℃，并保持该温度15-30min，抽滤，烘干得呈白色至类白色松散粉末状的中间体1；
步骤二：利用三氯氧磷氯化中间体1，得粗品；
步骤三：将步骤二中制得的粗品利用活性炭脱色，得成品。
其中，中间体1(1-甲基巴比妥酸钠盐)的结构式为：
成品(6-氯-3-甲基尿嘧啶)的结构式为：
进一步的，在上述的6-氯-3-甲基尿嘧啶的制备方法中，步骤一中甲基脲、丙二酸和碱的物质的量之比为1:1.1-1.2:7.0-8.0或甲基脲、丙二酸酯和碱的物质的量之比为1:1.1-1.2:7.0-8.0。
进一步的，在上述的6-氯-3-甲基尿嘧啶的制备方法中，步骤一中有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，碱为甲醇钠、氢氧化钠、乙醇钠或叔丁醇钠，丙二酸酯为丙二酸二乙酯、丙二酸二甲酯或丙二酸二异丙酯。
进一步的，在上述的6-氯-3-甲基尿嘧啶的制备方法中，有机溶剂为甲醇，碱为甲醇钠，丙二酸酯为丙二酸二乙酯。
进一步的，在上述的6-氯-3-甲基尿嘧啶的制备方法中，步骤一中调节反应液pH值所用的酸为乙酸。
进一步的，在上述的6-氯-3-甲基尿嘧啶的制备方法中，步骤二中利用三氯氧磷氯化中间体1的具体操作步骤为：取中间体1加入至反应容器中，再依次加入乙腈和水，再滴加三氯氧磷，滴加过程中控制温度在10℃以下，滴加完毕后，升温至78-82℃，搅拌反应3-5h，冷却至25-35℃，加水淬灭反应，搅拌1-2h，抽滤得粗品。
进一步的，在上述的6-氯-3-甲基尿嘧啶的制备方法中，步骤三中利用活性炭脱色的具体操作步骤为：将粗品溶于碱液中，再加入活性炭，升温至70-80℃，保温脱色1-3h，热过滤，滤液用盐酸调节pH值为3.5-4.5，搅拌0.5-1.5h，冷却至10-15℃，抽滤，水洗，烘干得成品。
本发明的工艺路线如下：
与现有的技术相比，本发明的优点在于：
1、本发明步骤一的产物以钠盐的形式析出，即中间体1为1-甲基巴比妥酸钠盐，相比现有技术中以1-甲基巴比妥酸的形式析出，产率得到了明显的提高。
2、本发明在步骤一中将pH值调节至5.0-8.0，这既能保证析出的产物为1-甲基巴比妥酸钠盐，同时还能保证1-甲基巴比妥酸钠盐具有较好的稳定性，防止发生高碱度条件下1-甲基巴比妥酸钠盐发生变质的问题。
3、本发明在步骤二中以乙腈作为溶剂，降低了三氯氧磷的使用量，后处理方便，同时产品晶型好，容易过滤。
具体实施方式
下述实施例中所用的试剂，如无特殊说明，可以从常规生化试剂商店购买得到。
实施例1
本实施例提供一种6-氯-3-甲基尿嘧啶的制备方法，具体的说，包括以下步骤：
步骤一：向500mL四口瓶中加入20.0g甲基脲、110g甲醇和102g甲醇钠，搅拌溶解，再加入47.6g丙二酸二乙酯，升温回流反应6h，再冷却至20℃，加乙酸调节反应液pH值至5.0，加30mL水，反应液保持在20℃状态下15min，冷却反应液至10℃，并保持该温度15min，抽滤，烘干得40.8g呈白色至类白色松散粉末状的中间体1，收率为92.1％；
步骤二：取20.0g中间体1加入至250mL四口瓶中，再依次加入80g乙腈和2.5g水，再滴加50.0g三氯氧磷，滴加过程中控制温度在10℃，滴加完毕后，升温至78℃，搅拌反应3h，冷却至25℃，向反应液中加入100g水淬灭反应，搅拌1h，抽滤得浅黄色粗品约29g；
步骤三：向粗品中加入80g水，再用碱调节pH值至10左右，再加入1g活性炭，升温至70℃，保温脱色1h，热过滤，滤液用盐酸调节pH值为3.5，搅拌0.5h，冷却至10℃，抽滤，水洗，烘干得呈白色至类白色粉末状的成品16.6g，产率84.8％。
根据各步反应产率可计算得本发明所提供的工艺路线的总产率为78.1％。
实施例2
本实施例提供一种6-氯-3-甲基尿嘧啶的制备方法，具体的说，包括以下步骤：
步骤一：向500mL四口瓶中加入20.0g甲基脲、110g甲醇和117g甲醇钠，搅拌溶解，再加入51.9g丙二酸二乙酯，升温回流反应10h，再冷却至30℃，加乙酸调节反应液pH值至8.0，加30mL水，反应液保持在30℃状态下45min，冷却反应液至12℃，并保持该温度30min，抽滤，烘干得41.0g呈白色至类白色松散粉末状的中间体1，收率为92.5％；
步骤二：取20.0g中间体1加入至250mL四口瓶中，再依次加入80g乙腈和2.5g水，再滴加50.0g三氯氧磷，滴加过程中控制温度在5℃，滴加完毕后，升温至82℃，搅拌反应5h，冷却至35℃，向反应液中加入100g水淬灭反应，搅拌2h，抽滤得浅黄色粗品约29g；
步骤三：向粗品中加入80g水，再用碱调节pH值至10左右，再加入1g活性炭，升温至80℃，保温脱色3h，热过滤，滤液用盐酸调节pH值为4.5，搅拌1.5h，冷却至15℃，抽滤，水洗，烘干得呈白色至类白色粉末状的成品16.7g，产率85.3％。
根据各步反应产率可计算得本发明所提供的工艺路线的总产率为78.9％。
实施例3
本实施例提供一种6-氯-3-甲基尿嘧啶的制备方法，具体的说，包括以下步骤：
步骤一：向500mL四口瓶中加入20.0g甲基脲、110g甲醇和110g甲醇钠，搅拌溶解，再加入49.7g丙二酸二乙酯，升温回流反应8h，再冷却至25℃，加乙酸调节反应液pH值至6.5，加30mL水，反应液保持在25℃状态下30min，冷却反应液至11℃，并保持该温度25min，抽滤，烘干得41.3g呈白色至类白色松散粉末状的中间体1，收率为93.2％；
步骤二：取20.0g中间体1加入至250mL四口瓶中，再依次加入80g乙腈和2.5g水，再滴加50.0g三氯氧磷，滴加过程中控制温度在8℃，滴加完毕后，升温至80℃，搅拌反应2h，冷却至30℃，向反应液中加入100g水淬灭反应，搅拌1.5h，抽滤得浅黄色粗品约29g；
步骤三：向粗品中加入80g水，再用碱调节pH值至10左右，再加入1g活性炭，升温至75℃，保温脱色2h，热过滤，滤液用盐酸调节pH值为4.0，搅拌1h，冷却至10℃，抽滤，水洗，烘干得呈白色至类白色粉末状的成品16.7g，产率85.3％。
根据各步反应产率可计算得本发明所提供的工艺路线的总产率为79.5％。
实施例4
本实施例提供一种6-氯-3-甲基尿嘧啶的制备方法，具体的说，包括以下步骤：
步骤一：向500mL四口瓶中加入20.0g甲基脲、110g乙醇和139g乙醇钠，搅拌溶解，再加入32.3g丙二酸，升温回流反应8h，再冷却至25℃，加乙酸调节反应液pH值至6.5，加30mL水，反应液保持在25℃状态下30min，冷却反应液至11℃，并保持该温度25min，抽滤，烘干得40.1g呈白色至类白色松散粉末状的中间体1，收率为90.5％；
步骤二：取20.0g中间体1加入至250mL四口瓶中，再依次加入80g乙腈和2.5g水，再滴加50.0g三氯氧磷，滴加过程中控制温度在8℃，滴加完毕后，升温至80℃，搅拌反应2h，冷却至30℃，向反应液中加入100g水淬灭反应，搅拌1.5h，抽滤得浅黄色粗品约29g；
步骤三：向粗品中加入80g水，再用碱调节pH值至10左右，再加入1g活性炭，升温至75℃，保温脱色2h，热过滤，滤液用盐酸调节pH值为4.0，搅拌1h，冷却至10℃，抽滤，水洗，烘干得呈白色至类白色粉末状的成品16.4g，产率83.8％。
根据各步反应产率可计算得本发明所提供的工艺路线的总产率为75.8％。
实施例5
本实施例提供一种6-氯-3-甲基尿嘧啶的制备方法，具体的说，包括以下步骤：
步骤一：向500mL四口瓶中加入20.0g甲基脲、110g丙醇和82g氢氧化钠，搅拌溶解，再加入41.0g丙二酸二甲酯，升温回流反应8h，再冷却至25℃，加乙酸调节反应液pH值至6.5，加30mL水，反应液保持在25℃状态下30min，冷却反应液至11℃，并保持该温度25min，抽滤，烘干得40.4g呈白色至类白色松散粉末状的中间体1，收率为91.2％；
步骤二：取20.0g中间体1加入至250mL四口瓶中，再依次加入80g乙腈和2.5g水，再滴加50.0g三氯氧磷，滴加过程中控制温度在8℃，滴加完毕后，升温至80℃，搅拌反应2h，冷却至30℃，向反应液中加入100g水淬灭反应，搅拌1.5h，抽滤得浅黄色粗品约29g；
步骤三：向粗品中加入80g水，再用碱调节pH值至10左右，再加入1g活性炭，升温至75℃，保温脱色2h，热过滤，滤液用盐酸调节pH值为4.0，搅拌1h，冷却至10℃，抽滤，水洗，烘干得呈白色至类白色粉末状的成品16.5g，产率84.3％。
根据各步反应产率可计算得本发明所提供的工艺路线的总产率为76.9％。
实施例6
本实施例提供一种6-氯-3-甲基尿嘧啶的制备方法，具体的说，包括以下步骤：
步骤一：向500mL四口瓶中加入20.0g甲基脲、110g异丙醇和195g叔丁醇钠，搅拌溶解，再加入58.4g丙二酸二异丙酯，升温回流反应8h，再冷却至25℃，加乙酸调节反应液pH值至6.5，加30mL水，反应液保持在25℃状态下30min，冷却反应液至11℃，并保持该温度25min，抽滤，烘干得39.5g呈白色至类白色松散粉末状的中间体1，收率为89.2％；
步骤二：取20.0g中间体1加入至250mL四口瓶中，再依次加入80g乙腈和2.5g水，再滴加50.0g三氯氧磷，滴加过程中控制温度在8℃，滴加完毕后，升温至80℃，搅拌反应2h，冷却至30℃，向反应液中加入100g水淬灭反应，搅拌1.5h，抽滤得浅黄色粗品约29g；
步骤三：向粗品中加入80g水，再用碱调节pH值至10左右，再加入1g活性炭，升温至75℃，保温脱色2h，热过滤，滤液用盐酸调节pH值为4.0，搅拌1h，冷却至10℃，抽滤，水洗，烘干得呈白色至类白色粉末状的成品16.6g，产率84.8％。
根据各步反应产率可计算得本发明所提供的工艺路线的总产率为75.6％。
对比例1
依照申请号为201410382096.2的发明专利申请中的记载，制得1-甲基巴比妥酸，再取若干质量的实施例3中制得的中间体1，分别测量这两种物质的熔点，重复测量三次，所得结果如表1所示：
| 1-甲基巴比妥酸 | 中间体1 | |
| 熔点(℃) | 134 | 大于300 |
| 熔点(℃) | 134 | 大于300 |
| 熔点(℃) | 133 | 大于300 |
由表1可见，中间体1与1-甲基巴比妥酸的熔点具有较大差异，两者不可能为同一物质，即本发明中的中间体1为1-甲基巴比妥酸的钠盐。
熔点检测数据来自上海申光仪器仪表有限公司生产的WRS-2A型数字熔点仪。
对比例2
向500mL四口瓶中加入20.0g甲基脲、110g甲醇和110g甲醇钠，搅拌溶解，再加入49.7g丙二酸二乙酯，升温回流反应8h，再冷却至25℃，用pH试纸测得反应液此时的pH值在11到12之间，不调节反应液的pH值，放置3天，观察到反应液颜色变为红褐色，冷却反应液有红褐色的固体析出，抽滤，烘干，并以此红褐色固体替代中间体1，按照实施例3中的记载，进行步骤二和步骤三的实验操作，最终未得到产品6-氯-3-甲基尿嘧啶。
由此可见，在高碱度条件下，1-甲基巴比妥酸钠盐不稳定，容易发生变质的问题，故本发明在步骤一中将pH值调节至5.0-8.0，这既能保证析出的产物为1-甲基巴比妥酸钠盐，同时还能保证1-甲基巴比妥酸钠盐具有较好的稳定性。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
Claims (7)
1.一种6-氯-3-甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：向反应容器中加入甲基脲、有机溶剂和碱，搅拌溶解，再加入丙二酸或丙二酸酯，升温回流反应6-10h，再冷却至20-30℃，加酸调节反应液pH值至5.0-8.0，加水，反应液保持在20-30℃状态下15-45min，冷却反应液至10-12℃，并保持该温度15-30min，抽滤，烘干得呈白色至类白色松散粉末状的中间体1；
步骤二：利用三氯氧磷氯化中间体1，得粗品；
步骤三：将步骤二中制得的粗品利用活性炭脱色，得成品。
2.根据权利要求1所述的6-氯-3-甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤一中甲基脲、丙二酸和碱的物质的量之比为1:1.1-1.2:7.0-8.0或甲基脲、丙二酸酯和碱的物质的量之比为1:1.1-1.2:7.0-8.0。
3.根据权利要求1所述的6-氯-3-甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤一中有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，碱为甲醇钠、氢氧化钠、乙醇钠或叔丁醇钠，丙二酸酯为丙二酸二乙酯、丙二酸二甲酯或丙二酸二异丙酯。
4.根据权利要求3所述的6-氯-3-甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇，碱为甲醇钠，丙二酸酯为丙二酸二乙酯。
5.根据权利要求1所述的6-氯-3-甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤一中调节反应液pH值所用的酸为乙酸。
6.根据权利要求1所述的6-氯-3-甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤二中利用三氯氧磷氯化中间体1的具体操作步骤为：取中间体1加入至反应容器中，再依次加入乙腈和水，再滴加三氯氧磷，滴加过程中控制温度在10℃以下，滴加完毕后，升温至78-82℃，搅拌反应3-5h，冷却至25-35℃，加水淬灭反应，搅拌1-2h，抽滤得粗品。
7.根据权利要求1所述的6-氯-3-甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤三中利用活性炭脱色的具体操作步骤为：将粗品溶于碱液中，再加入活性炭，升温至70-80℃，保温脱色1-3h，热过滤，滤液用盐酸调节pH值为3.5-4.5，搅拌0.5-1.5h，冷却至10-15℃，抽滤，水洗，烘干得成品。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Gao Junlong Inventor after: Gao Feifei Inventor after: Ning Xiangyang Inventor after: Wang Huanting Inventor after: Zhu Minliang Inventor before: Gao Junlong Inventor before: Gao Feifei Inventor before: Ning Xiangyang Inventor before: Wang Huanting Inventor before: Zhu Minliang |
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| GR01 | Patent grant | ||
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