CN106518697A - 一种制备盐酸丁卡因的方法 - Google Patents

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赵国磊
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Abstract

本发明涉及盐酸丁卡因的制备方法技术领域。其制备步骤包括：对硝基苯甲酰氯(2)与2‑二甲氨基‑1‑乙醇（3）反应生成对硝基苯甲酸‑2‑二甲氨基乙酯（4），化合物（3）经还原得到对氨基苯甲酸‑2‑二甲氨基乙酯（4），化合物（5）与1‑溴正丁烷（6）在碱性条件下生成丁卡因（7），最后与HCl反应生成盐酸丁卡因（1）。

Description

一种制备盐酸丁卡因的方法
技术领域
本发明涉及局麻药技术领域，特别涉及一种盐酸丁卡因的制备方法。
背景技术
盐酸丁卡因是酯类局麻药，局麻作用比普鲁卡因强，毒性也大，能透过黏膜用于硬膜外阻滞、蛛网膜下腔阻滞、神经传导阻滞、黏膜表面麻醉。盐酸丁卡因进入血液后，大部分和血浆蛋白结合，蓄积于组织中，在骨骼肌内蓄积量最大，当血浆内的浓度下降时又释放出来，盐酸丁卡因大部分由血浆胆碱酶水解转化，经肝代谢为对氨基苯甲酸与二甲氨基乙醇，然后再降解或结合随尿排出。
专利CN 10273133 A提到一种丁卡因的制备方法：以对氨基苯甲酸和正丁醇溶于无水甲醇中，保温搅拌，再浓缩甲醇，得到4-（正丁烯氨基）苯甲酸，4-（正丁烯氨基）苯甲酸在1.5-2.0 Mpa 氢气压力中经Pd/C催化氢化得到4-（正丁基氨基）苯甲酸，4-（正丁基氨基）苯甲酸与N,N-二甲基乙醇胺反应得到丁卡因。该方法需要1.5-2.0 Mpa 氢气的反应条件，不易操作，且不适合大规模生产。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种新的方便的、收率较高盐酸丁卡因制备方法。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：
。
对硝基苯甲酰氯 (2) 与二甲氨基乙醇（3）反应生成对硝基苯甲酸-2-二甲氨基乙酯（4），化合物（4）经还原得到对氨基苯甲酸-2-二甲氨基乙酯（5），化合物（5）与1-溴正丁烷（6）在碱性条件下生成丁卡因（7），最后与HCl反应生成盐酸丁卡因（1）。
本发明由(2)和(3)制备(4)时，反应溶剂选自二氯甲烷、THF、甲苯或N,N- 二甲基甲酰胺；反应温度为0℃～20℃； (2)和(3)的摩尔比为1:1～1:1.5。
本发明由(4)制备(5)时，化合物(4)和铁粉的摩尔比为1:1.5～1:5；反应溶剂为醋酸或醋酸/乙醇/水的混合溶液。
本发明其中由(5)和(6)制备(7)时，反应溶剂为甲苯、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；碱为碳酸钾；(5)和(6)的摩尔比为1:1～1:1.5，反应温度为50℃～80℃。
本发明由(7)制备(1)时，反应溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃或甲苯；（7）和HCl的摩尔比为1:1～1:2.5。
具体实施实例
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1：对硝基苯甲酸-2-二甲氨基乙酯（4）的制备
对硝基苯甲酰氯(2) 5.0g（0.027mol）、二甲氨基乙醇(3)2.4g（0.027mol）、于二氯甲烷（50ml）中、0℃温度下反应 2h后，加水（50ml），分液，有机层用饱和碳酸氢钠溶液（50 mL）洗涤，分液，有机层再用饱和碳酸氢钠溶液（50 mL）洗涤，干燥，浓缩至干，得到黄色油状物6.2g，收率96.9%。
实施例2：对氨基苯甲酸-2-二甲氨基乙酯（5）的制备
将对硝基苯甲酸-2-二甲氨基乙酯（4）5.0g (0.021 mol)、铁粉1.8g(0.032mol)、冰醋酸50mL依次加入100mL三口瓶中，开启搅拌，升温至30℃，反应体系保持30℃反应8h后，抽滤，滤液中加入饱和碳酸钠溶液至无气泡产生，加入20mL乙酸乙酯萃取，分液，将水相再用20mL乙酸乙酯萃取，分液，合并有机相，旋干溶剂，得到3.5g黄色固体，收率72.9%。
实施例3：丁卡因（7）的制备
将5.0g对氨基苯甲酸-2-二甲氨基乙酯（5）(0.024mol)、3.3g 1-溴正丁烷（6）(0.024mol)、10.0g K2CO3（0.072mol）50mLN,N-二甲基甲酰胺置于100mL三口瓶中，开启搅拌，加热至50℃，反应体系维持50℃反应5h后，停止加热，反应体系降至室温，抽滤，滤液加入50mL二氯甲烷萃取，分液，水相继续用50mL二氯甲烷萃取，分液，合并有机相，浓缩至干，得到白色固体5.3g，收率82.8%。
实施例4：盐酸丁卡因（1）的制备
将5.0g丁卡因（7）(0.019mol)、60mL乙酸乙酯置于100mL三口瓶中，开启搅拌至全部溶解，滴加浓盐酸1.6mL，继续搅拌30min，体系出现固体，搅拌过夜，抽滤，将滤饼放置40℃的真空干燥箱中干燥过夜，得到白色固体5.4g，收率94.7%。

Claims (6)

1.一种制备盐酸丁卡因(1)的方法，包括以下制备过程：对硝基苯甲酰氯 (2) 与二甲氨基乙醇（3）反应生成对硝基苯甲酸-2-二甲氨基乙酯（4），化合物（4）经还原得到对氨基苯甲酸-2-二甲氨基乙酯（5），化合物（5）与1-溴正丁烷（6）在碱性条件下生成丁卡因（7），最后与HCl反应生成盐酸丁卡因（1）；
。
2.根据权利要求1的制备方法，由(2)和(3)制备(4)，反应溶剂选自二氯甲烷、THF、甲苯或N,N- 二甲基甲酰胺；反应温度为0℃～20℃。
3.根据权利要求1的制备方法，其中由(2)和(3)制备(4)时，(2)和(3)的摩尔比为1:1～1:1.5。
4.根据权利要求1的制备方法，其中由(4))制备(5)时，化合物(4)和铁粉的摩尔比为1:1.5～1:5；反应溶剂为醋酸或醋酸/乙醇/水的混合溶液。
5.根据权利要求1的制备方法，其中由（5）和（6）制备（7）时，反应溶剂为甲苯、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；碱为碳酸钾；（5）和（6）的摩尔比为1:1 ～1:1.5，反应温度为50℃～80℃。
6.根据权利要求1的制备方法，其中由（7）制备（1）时，反应溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃或甲苯；（7）和HCl的摩尔比为1:1～1:2.5。
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