CN104987323A - 一种达比加群酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种达比加群酯的制备方法，本发明的制备过程中，以酰氯或酸酐代替现有技术中必须使用且价格昂贵的N，N’-羰基二咪唑(CDI)或钯碳，大大降低了成本，且所使用的原料便宜易得、工艺简单易行，简化了后处理步骤，整个操作步骤中无需使用柱色谱纯化，使整个制备方法工艺简化，便于实现工业化；本发明在合成式2化合物中，采用氨基钠和铵盐体系，避免了大量废酸液的产生，不仅生产安全、对环境无污染，也使制备过程简便易行；在合成式1化合物时，采用了性质稳定的式7化合物，给生产带来了极大的便利，并有效提高了达比加群酯的收率，本发明制备达比加群酯的总收率达到60～70％。

Description

一种达比加群酯的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物的合成技术领域，具体指一种达比加群酯的制备方法。
背景技术
达比加群酯(英文名：Dabigatran etexilate)化学名为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，结构式为
它是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。达比加群酯由德国勃林格殷格翰公司开发，于2008年4月在德国和英国率先上市，2010年在美国上市，2013年3月通过CFDA进口注册认证，并于2013年在国内上市。这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物，目前已在全球80个国家上市销售。
达比加群酯口服经胃肠吸收后，会在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群酯的上市是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。达比加群酯替代华法林的进度是相当快的，市场估计达比加群酯有成为重磅炸弹的潜力，预计最高销售收入将达到90亿美元左右，对达比加群项目的开发具有重大的现实意义。
目前已公开的达比加群酯的合成路线有以下几条：
路线1：
如图4所示，该路线第一次报道于专利WO09837075A中。其中，式I化合物与式II化合物在N，N′-羰基二咪唑(CDI)作用下关环生成式III化合物，式III化合物在酸 作用下再和碳酸铵反应生成式IV化合物。该合成方法收率极为低下，总收率仅为36.6％，且合成过程中会产生大量废酸液，造成较大的环境污染，从而限制了达比加群酯的工业化生产；同时，在合成式VI化合物时使用了不稳定的氯甲酸正己酯，这会给生产操作带来一定的潜在危险。
路线2：
如图5所示，该路线由专利WO2011061080A公布，该路线中的关键中间体2在制备过程中需要使用环合试剂5，环合试剂5为氯乙酸、氯乙酰氯、氯乙酸酐或三乙氧基氯乙烷。当使用氯乙酸时收率极低；使用氯乙酰氯环合时易产生二酰化杂质，收率低下，只有70％；氯乙酸酐价格昂贵，在较大程度上增加了生产成本；而三乙氧基氯乙烷未商业化，需要自制，导致整个合成过程复杂，也相应增加了制备成本。
路线3：
如图6所示，此路线于2006年由专利申请WO2007071743A公开，总收率不高。在1和2反应制得3后，需要将3分离出来然后进行氢化，而在缩合过程中会产生双苯并恶唑环的杂质，必须通过既费时又费力的热过滤除去，不仅导致整个制备过程复杂化，也降了制备过程的总收率；且在制备苯并恶唑环的过程中要使用羰基二咪唑、特戊酰氯、丙烷磷酸酐等缩合试剂，其中羰基二咪唑与丙烷磷酸酐价格昂贵，都不适合工业化生产。
路线4：
如图7所示，该路线由专利WO2013144903A1于2013.03.28公布，与路线1相比，该路线在酰化闭环以后多了一步将氰基酰化成酰胺得化合物1再成眯的步骤，该合成路线在本质上于路线1没有区别，且增加了一个可能会导致收率下降的步骤。
因此，对于目前达比加群酯的制备方法，有待于做进一步的改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种收率高、成本低的达比加群酯的制备方法，该方法工艺步骤简单、所使用原料便宜易得，便于实现工业化，且在整个制备过程中无有害物质产生，生产安全、对环境无污染。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种达比加群酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)使下式6化合物与含氧衍生物反应生成下式5化合物，式5化合物再与下式4化合物反应生成酰胺，减压蒸馏除去溶剂后将残余物溶于有机溶剂中并于75～95℃下反应3～5h，反应完毕后水洗并浓缩有机相，过滤、干燥得到下式3化合物；
其中，X为碳或硫，Y为含1～10个碳原子的烷基或烷氧基；
(2)使式3化合物与氨基钠反应得到下式2化合物；
(3)将下式2化合物溶于溶剂中，并于0～-5℃下滴入下式7化合物反应，反应完毕后得到下式1化合物，式1化合物即为所述的达比加群酯化合物。
在上述方案中，步骤(2)中所述式3化合物与氨基钠在乙醇与二氯甲烷的混合溶剂中反应，反应温度为20～25℃。
作为改进，步骤(2)中所述式3化合物与氨基钠反应完毕减压蒸馏去除溶剂后加入铵盐水溶液中，于0～10℃下搅拌2～3h后过滤、干燥，得到所述的式2化合物。
在上述各优选方案中，步骤(1)中所述式6化合物与式4化合物的摩尔比为1～2∶1。步骤(3)中所述式2化合物与式7化合物的摩尔比为1～2∶1。
优选地，步骤(3)中所述的溶剂为丙酮与水的混合液，所述丙酮与水的体积比为0.5～2∶1。
作为优选，步骤(1)中所述的含氧衍生物为酰氯、酸酐、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸酯中的一种。
优选地，步骤(1)中所述的有机溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、二氯甲 烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中的任意一种或多种。
优选地，所述的铵盐为碳酸铵或氯化铵。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
(1)本发明的制备过程中，以酰氯或酸酐代替现有技术中必须使用且价格昂贵的N，N′-羰基二咪唑(CDI)或钯碳，大大降低了成本，且所使用的原料便宜易得、工艺简单易行，简化了后处理步骤，整个操作步骤中无需使用柱色谱纯化，使整个制备方法工艺简化，便于实现工业化；
(2)本发明在合成式2化合物中，采用氨基钠和铵盐体系，避免了大量废酸液的产生，不仅生产安全、对环境无污染，也使制备过程简便易行；
(3)在合成式1化合物时，采用了性质稳定的式7化合物，给生产带来了极大的便利，并有效提高了达比加群酯的收率，本发明制备达比加群酯的总收率达到60～70％。
附图说明
图1为本发明实施例1中式3化合物的ESI-MS质谱图；
图2为本发明实施例1中式2化合物的ESI-MS质谱图；
图3为本发明实施例1中式1化合物的ESI-MS质谱图；
图4为背景技术中合成路线1的步骤示意图；
图5为背景技术中合成路线2的步骤示意图；
图6为背景技术中合成路线3的步骤示意图；
图7为背景技术中合成路线4的步骤示意图。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：
本实施例中达比加群酯的制备方法包括以下步骤：
(1)室温下，将100g式6化合物、1000mL THF、120mL三乙胺混合，降温至0℃，于10℃以下加入85mL特戊酰氯并保温反应0.5h；反应完毕后加入204g式4化合物，45℃下反应2h；将有机层减压蒸干并加入2000mL乙酸正丁酯中，于90℃下反应4h，减压蒸出900mL乙酸正丁酯，于5℃下搅拌结晶，过滤并干燥得到式3化合物的干品228g，收率为83％；如图1所示，ESI-MS(m/z)：483[M+H]+，505[M+Na]+，521[M+K]+；
(2)室温下将100g式3化合物、150mL二氯甲烷、500mL无水乙醇依次加入 1000mL的三口瓶中，搅拌至固体溶解，控制温度在0～10℃状态下加入氨基钠5～10g，然后缓慢升温至20～25℃反应至TLC监控反应中式3化合物消失；
减压去除二氯甲烷，控制水浴温度为20～25℃，待三口瓶内温度与水浴温度一致时再减压去除10min；向三口瓶中补加100mL无水乙醇并搅拌均匀，控制温度在10℃以下，用40％的碳酸铵溶液调节反应液pH至9～10；升温至25℃反应4h，反应结束后加入1200mL水使固体全部溶解，继续搅拌至有固体析出，然后降温至2℃搅拌2h，过滤并将所得固体用0℃的乙醇∶水＝1∶3的混合溶剂100mL×2洗涤，得到类白色固体200g，鼓风40℃干燥12h，得到式2化合物107g，收率为90％；如图2所示，ESI-MS(m/z)：500[M+H]+，522[M+Na]+，538[M+K]+；
(3)室温下，将0.4moL正己醇、0.4moL N-甲基吗啉、200mL二氯甲烷混合，使反应体系降温至0℃；于10℃以下向反应体系中分批加入0.3moL氯甲酸对硝基苯酯，搅拌反应1h后，将反应混合物依次用1mol/L的HCl、饱和NaHCO3溶液洗涤，洗涤后减压浓缩，然后加入异丙醚结晶，过滤干燥得到粉末状式7化合物57.7g，收率为72％；
(4)室温下，将100g式2化合物、1500mL丙酮和1000mL水混合，并加入77g碳酸钾搅拌溶解；将反应体系降温至0～-5℃，滴加由300mL丙酮与70g式7化合物组成的混合溶液，0℃下搅拌反应3h，然后室温反应16h，30℃以下减压浓缩至粗品析出，过滤干燥得到式1化合物粗品；
(5)将式1化合物粗品加入900mL乙腈中，加热至55～70℃保温10min，趁热滤去不溶物，降温至室温结晶，过滤干燥得到达比加群酯化合物固体85g。如图3所示，ESI-MS(m/z)：628[M+H]+，样品分子量627与目标物一致。
实施例2：
本实施例中达比加群酯的制备方法包括以下步骤：
(1)室温下，将50g式6化合物、400mL THF、50mL三乙胺混合，降温至0℃，于10℃以下加入72mL二碳酸二叔丁酯并保温反应0.5h；反应完毕后加入102g式4化合物，45℃下反应2h；将有机层减压蒸干并加入1000mL乙酸正丁酯中，于90℃下反应4h，减压蒸出400mL乙酸正丁酯，于5℃下搅拌结晶，过滤并干燥得到式3化合物的干品110g，收率为80％；
(2)室温下将100g式3化合物、150mL二氯甲烷、500mL无水乙醇依次加入1000mL的三口瓶中，搅拌至固体溶解，控制温度在0～10℃状态下加入氨基钠5g，然后缓慢升温至20℃反应至TLC监控反应中式3化合物消失；
减压去除二氯甲烷，控制水浴温度为20～25℃，待三口瓶内温度与水浴温度一致时再减压去除10min；向三口瓶中补加100mL无水乙醇并搅拌均匀，控制温度在10℃ 以下，用40％的氯化铵溶液调节反应液pH至9～10；升温至25℃反应5h，反应结束后加入1200mL水使固体全部溶解，继续搅拌至有固体析出，然后降温至2℃搅拌2h，过滤并将所得固体用0℃的乙醇∶水＝1∶3的混合溶剂100mL×2洗涤，得到类白色固体200g，鼓风40℃干燥12h，得到式2化合物107g，收率为90％；
(3)室温下，将0.6moL正己醇、0.6moL N-甲基吗啉、300mL二氯甲烷混合，使反应体系降温至0℃；于10℃以下向反应体系中分批加入0.45moL氯甲酸对硝基苯酯，搅拌反应1h后，将反应混合物依次用1mol/L的HCl、饱和NaHCO3溶液洗涤，洗涤后减压浓缩，然后加入异丙醚结晶，过滤干燥得到粉末状式7化合物90g，收率为75％；
(4)室温下，将50g式2化合物、1000mL丙酮和400mL水混合，并加入39g碳酸钾搅拌溶解；将反应体系降温至0～-5℃，滴加由150mL丙酮与35g式7化合物组成的混合溶液，0℃下搅拌反应3h，然后室温反应16h，30℃以下减压浓缩至粗品析出，过滤干燥得到式1化合物粗品；
(5)将式1化合物粗品加入400mL乙腈中，加热至55～70℃保温10min，趁热滤去不溶物，降温至室温结晶，过滤干燥得到达比加群酯化合物固体45g。
实施例3：
本实施例中达比加群酯的制备方法包括以下步骤：
(1)室温下，将75g式6化合物、1000mL THF、100mL三乙胺混合，降温至0℃，于10℃以下加入70mL特戊酰氯并保温反应0.5h；反应完毕后加入155g式4化合物，45℃下反应2h；将有机层减压蒸干并加入1500mL乙酸正丁酯中，于90℃下反应4h，减压蒸出700mL乙酸丁酯，于5℃下搅拌结晶，过滤并干燥得到式3化合物的干品175g，收率为85％；
(2)室温下将100g式3化合物、150mL二氯甲烷、500mL无水乙醇依次加入1000mL的三口瓶中，搅拌至固体溶解，控制温度在0～10℃状态下加入氨基钠10g，然后缓慢升温至25℃反应至TLC监控反应中式3化合物消失；
减压去除二氯甲烷，控制水浴温度为20～25℃，待三口瓶内温度与水浴温度一致时再减压去除10min；向三口瓶中补加100mL无水乙醇并搅拌均匀，控制温度在10℃以下，用40％的碳酸铵溶液调节反应液pH至9～10；升温至25℃反应4h，反应结束后加入1200mL水使固体全部溶解，继续搅拌至有固体析出，然后降温至2℃搅拌2h，过滤并将所得固体用0℃的乙醇∶水＝1∶3的混合溶剂100mL×2洗涤，得到类白色固体200g，鼓风35℃干燥12h，得到式2化合物107g，收率为90％；
(3)室温下，将0.4moL正己醇、0.4moL N-甲基吗啉、200mL二氯甲烷混合， 使反应体系降温至0℃；于10℃以下向反应体系中分批加入0.3moL氯甲酸对硝基苯酯，搅拌反应1h后，将反应混合物依次用1mol/L的HCl、饱和NaHCO3溶液洗涤，洗涤后减压浓缩，然后加入异丙醚结晶，过滤干燥得到粉末状式7化合物57.7g，收率为72％；
(4)室温下，将40g式2化合物、500mL丙酮和1000mL水混合，并加入30g碳酸钾搅拌溶解；将反应体系降温至0～-5℃，滴加由100mL丙酮与30g式7化合物组成的混合溶液，0℃下搅拌反应3h，然后室温反应16h，30℃以下减压浓缩至粗品析出，过滤干燥得到式1化合物粗品；
(5)将式1化合物粗品加入400mL乙腈中，加热至55～70℃保温10min，趁热滤去不溶物，降温至室温结晶，过滤干燥得到达比加群酯化合物固体35g。

Claims (9)

1.一种达比加群酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)使下式6化合物与含氧衍生物反应生成下式5化合物，式5化合物再与下式4化合物反应生成酰胺，减压蒸馏除去溶剂后将残余物溶于有机溶剂中并于75～95℃下反应3～5h，反应完毕后水洗并浓缩有机相，过滤、干燥得到下式3化合物；
其中，X为碳或硫，Y为含1～10个碳原子的烷基或烷氧基；
(2)使式3化合物与氨基钠反应得到下式2化合物；
(3)将下式2化合物溶于溶剂中，并于0～-5℃下滴入下式7化合物反应，反应完毕后得到下式1化合物，式1化合物即为所述的达比加群酯化合物。
2.根据权利要求1所述的达比加群酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述式3化合物与氨基钠在乙醇与二氯甲烷的混合溶剂中反应，反应温度为20～25℃。
3.根据权利要求2所述的达比加群酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述式3化合物与氨基钠反应完毕减压蒸馏去除溶剂后加入铵盐水溶液中，于0～10℃下搅拌2～3h后过滤、干燥，得到所述的式2化合物。
4.根据权利要求1所述的达比加群酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述式6化合物与式4化合物的摩尔比为1～2∶1。
5.根据权利要求1所述的达比加群酯的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述式2化合物与式7化合物的摩尔比为1～2∶1。
6.根据权利要求1所述的达比加群酯的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的溶剂为丙酮与水的混合液，所述丙酮与水的体积比为0.5～2∶1。
7.根据权利要求1所述的达比加群酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的含氧衍生物为酰氯、酸酐、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸酯中的一种。
8.根据权利要求1所述的达比加群酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的有机溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中的任意一种或多种。
9.根据权利要求3所述的达比加群酯的制备方法，其特征在于：所述的铵盐为碳酸铵或氯化铵。
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