CN103724258B - 一种索拉非尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种索拉非尼的制备方法。本发明采用一锅法在碱存在的有机溶剂中，用4-氯-3-三氟甲基-苯胺或4-氯-3-三氟甲基-苯胺的酸加成盐与酰氯化试剂-10°C～35°C下进行反应，得到N-氯甲酰基-4-氯-3-三氟甲基-苯胺中间体，然后使该中间体直接与4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺进行氨解反应，可高收率地得到索拉非尼。该工艺操作简便、生产周期短、收率高，得到的产品纯度在98%以上。

Description

一种索拉非尼的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种合成小分子靶向药物索拉非尼的方法，即一种4-{4-[3-（4-氯-3-三氟甲基-苯基）-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺的制备方法。
背景技术
索拉非尼(sorafenib)，化学名称为：4-{4-[3-（4-氯-3-三氟甲基-苯基）-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，具有式I所示的化学结构，是由德国Bayer和Onxy公司共同研制开发的新型信号转导抑制剂和多靶点抗肿瘤药物。索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。
式I
2005年12月索拉非尼以其甲苯磺酸盐的形式被美国FDA批准上市，用于先前使用α-干扰素或IL-2没有应答或者不适于这些疗法的晚期肾细胞癌（RCC）患者，商品名为Nexavar；2006年被批准进入中国市场；2006年7月，索拉非尼获得欧盟的上市批准；2007年被欧盟批准用于肝细胞癌的治疗。
WO0042012中首次公开了用作raf激酶抑制剂的包括索拉非尼在内的ω-羧基芳基取代的二苯脲化合物及其药物上可接受的盐以及其制备方法。WO2006034796中进一步公开了索拉非尼及其甲苯磺酸盐的制备方法。
但上述公开的两种制备方法中使用了具有遗传毒性的异氰酸-4-氯-3-三氟甲苯-苯酯，药物安全性存在潜在危险；而且需要严格的控制反应温度并需要较长的反应时间，不可避免的增加杂质，降低产率；WO0042012在反应过程中使用了浓硫酸、双氧水，反应过程中有发生爆炸的潜在危险，因而具有较高的风险。
另外，WO2009034308虽然也公开了索拉非尼的合成方法，但在其公开的制备方法中使用叔丁醇钾进行醚化易导致酰胺键水解断裂而降低反应收率及产品纯度，或者反应中容易生成对称的脲引入产品中并且难以去除，因而不利于工业化生产和获得纯度较高的产品。WO2009054004中也公开的索拉非尼合成方法，该方法不仅使用了具有很强的致基因突变毒性的异氰酸-4-氯-3-三氟甲苯-苯酯，而且由于反应需要叔丁醇钾等强碱而容易导致中间体的酰胺键断裂，从而影响产品的收率及纯度。WO2009111061中公开了一种索拉非尼合成路线，收率较好，但是由于反应需使用浓硫酸、双氧水以及不稳定的异氰酸酯类有毒化合物，同样具有潜在的不安全性；另外，改合成路线反应步骤长、后处理复杂，生产周期长；产生大量的废液，污染环境，将大大增加能耗和生产成本。
发明内容
本发明针对现有技术中的上述缺陷，提供一种适合工业化生产的索拉非尼的制备方法，该方法反应步骤少、周期短、能耗低、收率好、纯度高、工艺安全，不使用高毒性试剂，所得产品无潜在的安全性问题。
本发明人惊奇的发现，通过4-氯-3-三氟甲基-苯胺和酰氯化试剂反应制备得到化合物II，然后使化合物II直接与化合物III进行氨解反应，可高收率地得到索拉非尼。合成路线如下：
术语说明：
“化合物II”的化学名称为N-氯甲酰基-4-氯-3-三氟甲基-苯胺；在本申请中与“式II所示化合物”含义相同；
“化合物III”的化学名称为4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；在本申请中与“式III所示化合物”含义相同。
本发明的技术方案如下：
一种式I化合物索拉非尼的制备方法，
包括以下步骤：
(1)在碱存在的有机溶剂中，4-氯-3-三氟甲基-苯胺或4-氯-3-三氟甲基-苯胺的酸加成盐与酰氯化试剂-10°C～35°C下进行反应，得到式II所示的N-氯甲酰基-4-氯-3-三氟甲基-苯胺的反应液：
(2)在碱存在下，将式III所示的化合物的有机溶剂溶液，滴加到步骤（1）得到的反应液中，0℃～35℃下进行氨解反应2～5h，得索拉非尼反应液；
(3)将步骤（2）得到的索拉非尼反应液，加入水或食盐水搅拌2～3h，抽滤，晾干，得到索拉非尼产品。
其中，步骤（1）、（2）中所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、异丙基苯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙腈、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、2,5-二氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜中的一种或多种；
所述4-氯-3-三氟甲基-苯胺或4-氯-3-三氟甲基-苯胺的酸加成盐：酰氯化试剂：步骤（1）所用碱：步骤（2）所用碱：化合物III的摩尔投料比为1:（0.33～1.0）:（1.0～1.2）:（1.0～1.2）:（0.9～1.0）。
根据本发明的方法，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺或二异丙基乙基胺；优选碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶；更优选碳酸氢钠或三乙胺；最优选三乙胺。
根据本发明的方法，所述酰氯化试剂选自三光气、双光气、氯甲酸异丙酯和光气一种或多种；优选三光气、双光气中的一种或两种，最优选三光气。
根据本发明的方法，优选的，步骤（1）、（2）中所述有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、丙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种；进一步优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、丙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种。所述有机溶剂用量为反应物的溶解量，本领域的技术人员根据现有技术确定即可。步骤（1）、（2）中所述有机溶剂可以相同，也可以不同。优选步骤（1）、（2）中选用相同的有机溶剂。
根据本发明的方法，优选的，步骤(1)中酰氯化反应在0℃～30℃下进行，更优选20°C～30°C。
根据本发明的方法，优选的，步骤(2)的氨解反应的温度为10～30℃，更优选20～30℃。
根据本发明的方法，优选的，所述4-氯-3-三氟甲基-苯胺：酰氯化试剂：步骤（1）中的碱：步骤（2）中的碱：化合物III的摩尔投料比为1：（0.33～0.35）：（1.0～1.1）：（1.0～1.1）：（0.9～1.0）。
根据本发明的方法，在步骤（1）中4-氯-3-三氟甲基-苯胺与4-氯-3-三氟甲基-苯胺的酸加成盐具有等同的作用，可以相互替代。其中，所述4-氯-3-三氟甲基-苯胺的酸加成盐是指4-氯-3-三氟甲基-苯胺与无机酸或有机酸形成的盐，具体可以选自4-氯-3-三氟甲基-苯胺与盐酸、硫酸、磷酸，三氟乙酸、马来酸、甲苯磺酸和甲磺酸形成的盐，优选4-氯-3-三氟甲基-苯胺与盐酸、磷酸、甲苯磺酸形成的盐，更优选4-氯-3-三氟甲基-苯胺盐酸盐。
需要说明的是，本发明中得原料均可通过市场购买得到或者通过现有技术和常规的方法制备得到。例如化合物III上海瀚香生物科技有限公司有售，也可根据WO2006034796实施例公开的方法制备。本领域技术人员应当理解为，本发明方法是一种非常适用工业化的索拉非尼生产工艺，也适合于索拉非尼衍生物的制备。
本发明的一个优选的方案，一种索拉非尼的制备方法，包括以下步骤：
(1)将三光气溶于有机溶剂中，降温至-10℃～10℃，滴加4-氯-3-三氟甲基-苯胺的有机溶剂溶液和三乙胺，搅拌2～5h，得到N-氯甲酰基-4-氯-3-三氟甲基-苯胺（化合物II）的反应液：
(2)将化合物III和三乙胺溶于有机溶剂，滴加到步骤（1）得到的反应溶液中，升温至15～30℃，搅拌反应2～5h；
（3）向步骤（2）得到的反应液加入水或食盐水，搅拌2～3h，抽滤，晾干，得到索拉非尼。
其中，步骤（1）、（2）中所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或多种；所述4-氯-3-三氟甲基-苯胺：三光气：步骤（1）中三乙胺：步骤（2）中三乙胺：化合物III的摩尔投料比为1：0.34：1.0：1.0：0.9。
需要说明的是，本发明所述三光气，其化学名称为双(三氯甲基)碳酸酯；双光气化学名称为氯甲酸三氯甲酯；所述光气，其化学名称为碳酰氯。
根据本发明的方法，步骤（1）得到的化合物II  （N-氯甲酰基-4-氯-3-三氟甲基-苯胺）不需要分离出来，可将其反应液直接与化合物III溶液混合后反应得到索拉非尼。即采用一锅法通过中间体N-氯甲酰基-4-氯-3-三氟甲基-苯胺直接制备得到索拉非尼。本发明所述的制备方法避免了使用高毒性试剂和中间体的分离，大大简化了操作步骤，且反应路线短，反应体系中稳定，在室温条件下即可完成反应，具有很好的可控性，能耗低，绿色环保，收率高，产品纯度达98%以上。本发明的方法操作简便，周期短，收率高，所得产品具有较高的纯度，更适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明本发明之用，而不应理解为以任何形式限制本发明。本发明在试验中所使用到的材料是本领域公知的；所使用试验方法是本领域公知的或者常规的。在实施例中，所述室温具有公知的含义，具体是指15～35℃，优选20～30℃，最优选20～25℃。
实施例1
向2000mL反应瓶中加入103ml乙腈和10.3g（34.8mmol）三光气，搅拌溶解，控温至10℃，滴加由20g（102.3mmol）4-氯-3-三氟甲基-苯胺、200mL乙腈及14.5ml三乙胺组成的混合溶液，搅拌反应3h后，滴加由22.4g（92.0mmol）化合物III（即4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，下同）、14.5ml三乙胺和224ml乙腈组成的混合物溶液，控温至10℃，搅拌反应3h，反应体系中加入500ml水，室温搅拌2h，抽滤、洗涤、晾干，得到36g索拉非尼，收率84.3%，HPLC纯度98.6%。
实施例2
向10L反应釜中加入1L乙酸乙酯和100g（0.505mol）双光气，搅拌溶解，控温至20℃，滴加由194g（0.992mol）4-氯-3-三氟甲基-苯胺、1.9L乙酸乙酯和141ml三乙胺组成的混合溶液，搅拌反应2h；滴加由217g（0.893mol）化合物III、141ml三乙胺和2.2L乙酸乙酯组成的混合溶液，升温至30℃，搅拌反应2h；反应体系中加入5.1L饱和食盐水，搅拌洗涤、分液，有机相室温搅拌2h，抽滤、洗涤、晾干，得到355g索拉非尼，收率85.5%，HPLC纯度98.3%。
实施例3
向10L反应釜中加入1L四氢呋喃和100g（0.337mol）三光气，搅拌溶解，降温至0℃，然后滴加由194g（0.992mol）4-氯-3-三氟甲基-苯胺、1.9L四氢呋喃和141ml三乙胺组成的混合溶液，搅拌反应4h。然后向反应液中滴加由217g（0.893mol）化合物III、2.2L四氢呋喃和141ml三乙胺组成的混合溶液，控温至5℃，搅拌反应4h，反应体系中加入5.1L水，室温搅拌2h，抽滤、洗涤、晾干，得到361g索拉非尼，收率87.0%，HPLC纯度98.1%。
实施例4
向10L反应釜中加入1L二氯甲烷和100g（0.337mol）三光气，搅拌溶解，降温至-10℃；滴加由194g（0.992mol）4-氯-3-三氟甲基-苯胺、1.9L二氯甲烷及141ml三乙胺组成的混合液，搅拌反应5h；滴加由217g（0.893mol）化合物III、2.2L二氯甲烷和141ml三乙胺组成的混合溶液，控温至0℃，搅拌反应4h，反应体系中加入5.1L水，室温搅拌2h，抽滤、洗涤、晾干，得到345g索拉非尼，收率85.1%，HPLC纯度98.3%。
实施例5
向10L反应釜中加入1L三氯甲烷和100g（0.337mol）三光气，搅拌溶解，降温至5℃，滴加由194g（0.992mol）4-氯-3-三氟甲基-苯胺、1.9L乙酸乙酯及141ml三乙胺组成的混合溶液，搅拌反应3h；滴加由217g（0.893mol）化合物III、2.2L三氯甲烷和141ml三乙胺组成的混合溶液，控温至15℃，搅拌反应2h。反应体系中加入5.1L饱和食盐水，搅拌洗涤、分液，有机相室温搅拌2h，抽滤、洗涤、晾干，得到349g索拉非尼，收率84.1%，HPLC纯度98.5%。
实施例6
向10L反应釜中加入1L乙酸乙酯和100g（0.337mol）三光气，搅拌溶解，控温至25℃，滴加由194g（0.992mol）4-氯-3-三氟甲基-苯胺盐酸盐、1.9L乙酸乙酯和140ml三乙胺组成的混合液，搅拌反应3h；然后滴加由217g（0.893mol）化合物III、2.2L乙酸乙酯及141ml三乙胺组成的混合溶液，25℃下搅拌反应3h。反应体系中加入5.1L饱和食盐水，搅拌洗涤、分液，有机相室温搅拌3h，抽滤、洗涤、晾干，得到364g索拉非尼，收率87.7%，HPLC纯度98.9%。
实施例7
向2000mL反应瓶中加入100ml乙腈和10.3g（34.8mmol）三光气，降温至15℃，搅拌溶解，滴加由20g（102.3mmol）4-氯-3-三氟甲基-苯胺、200mL乙腈及6.6g（103.1mmol）NaHCO3组成的混合液，搅拌反应3h后，滴加由22.4g（92.0mmol）化合物III和224ml乙腈组成的溶液，并加入6.6g（103.1mmol）NaHCO3，控温至20℃搅拌反应3h，反应体系中加入500ml水，室温搅拌2h，抽滤、洗涤、晾干，得到35.2g索拉非尼，收率82.4%，HPLC纯度98.2%。
实施例8
向10L反应釜中加入1L二氯甲烷和100g（0.337mol）三光气，搅拌溶解，控温至30℃；滴加由194g（0.992mol）4-氯-3-三氟甲基-苯胺、1.9L二氯甲烷及141ml三乙胺组成的混合溶液，搅拌反应2h；滴加由217g（0.893mol）化合物III、2.2L二氯甲烷及141ml三乙胺组成的混合溶液，升温至35℃，搅拌反应2h，反应体系中加入5.1L水，室温搅拌3h，抽滤、洗涤、晾干，得到354.7g索拉非尼，收率87.5%，HPLC纯度98.0％。

Claims (11)

1.一种式I化合物索拉非尼的制备方法，
包括以下步骤：
(1)在碱存在的有机溶剂中，4-氯-3-三氟甲基-苯胺或4-氯-3-三氟甲基-苯胺的酸加成盐与酰氯化试剂-10℃～35℃下进行反应，得到式II所示的N-氯甲酰基-4-氯-3-三氟甲基-苯胺的反应液：
(2)在碱存在下，将式III所示的化合物的有机溶剂溶液，滴加到步骤(1)得到的反应液中，0℃～35℃下进行氨解反应2～5h，得索拉非尼反应液；
(3)将步骤(2)得到的索拉非尼反应液，加入水或食盐水搅拌2～3h，抽滤，晾干，得到索拉非尼产品；
步骤(1)、(2)中所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、异丙基苯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙腈、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、2,5-二氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜中的一种或多种；
所述4-氯-3-三氟甲基-苯胺或4-氯-3-三氟甲基-苯胺的酸加成盐：酰氯化试剂：步骤(1)所用碱：步骤(2)所用碱：化合物III的摩尔投料比为1:(0.33～1.0):(1.0～1.2):(1.0～1.2):(0.9～1.0)。
2.根据权利要求1所述的索拉非尼的的制备方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺或二异丙基乙基胺。
3.根据权利要求1所述的索拉非尼的的制备方法，其特征在于，所述酰氯化试剂选自三光气、双光气、氯甲酸异丙酯和光气一种或多种。
4.根据权利要求1所述的索拉非尼的的制备方法，其特征在于，步骤(1)、(2)中所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、丙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的索拉非尼的的制备方法，其特征在于，步骤(1)中酰氯化反应在0℃～30℃下进行。
6.根据权利要求1所述的索拉非尼的的制备方法，其特征在于，步骤(1)中酰氯化反应温度为20℃～30℃。
7.根据权利要求1所述的索拉非尼的的制备方法，其特征在于，步骤(2)的氨解反应的温度为10～30℃。
8.根据权利要求1所述的索拉非尼的的制备方法，其特征在于，步骤(2)氨解反应的温度为20～30℃。
9.根据权利要求1所述的索拉非尼的的制备方法，其特征在于，所述4-氯-3-三氟甲基-苯胺：酰氯化试剂：步骤(1)中的碱：步骤(2)中的碱：化合物III的摩尔投料比为1：(0.33～0.35)：(1.0～1.1)：(1.0～1.1)：(0.9～1.0)。
10.根据权利要求1所述的索拉非尼的的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将三光气溶于有机溶剂中，降温至-10℃～10℃，滴加4-氯-3-三氟甲基-苯胺的有机溶剂溶液和三乙胺，搅拌2～5h，得到式II所示的N-氯甲酰基-4-氯-3-三氟甲基-苯胺的反应液：
(2)将化合物III和三乙胺溶于有机溶剂，滴加到步骤(1)得到的反应溶液中，升温至15～30℃，搅拌反应2～5h；
(3)向步骤(2)得到的反应液加入水或食盐水，搅拌2～3h，抽滤，晾干，得到索拉非尼；
其中，步骤(1)、(2)中所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或多种。
11.根据权利要求10所述的索拉非尼的的制备方法，其特征在于，所述4-氯-3-三氟甲基-苯胺：三光气：步骤(1)中三乙胺：步骤(2)中三乙胺：化合物III的摩尔投料比为1：0.34：1.0：1.0：0.9。
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