CN101362717A - 4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶及其衍生物和它们的制备方法、用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及4－(4－氨基苯胺基)－2－(甲基氨甲酰基)吡啶及其衍生物和它们的制备方法、用途，属于化学医药领域。其中，中间体4－(4－氨基苯胺基)－2－(甲基氨甲酰基)吡啶与相应化合物通过氮酰化反应制备得到其衍生物，该衍生物可用于制备抗肿瘤药物，为抗肿瘤药物提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶及其衍生物和它们的制备方法、用途，属于化学医药领域。
背景技术
恶性肿瘤已成为人类死亡的第二大死因，严重地威胁着人类的健康。而在我国，据最新统计，肿瘤已成为我国人民死亡的第一大原因，据最新流行病学调查资料显示：我国现有癌症病人300多万人，每年死于恶性肿瘤的患者约为130万人，每年有160万到200万新发的恶性肿瘤病例，并以3％的速度递增，给我国人民的生活和健康造成巨大威胁，给社会和家庭带来巨大的压力，一定程度上制约了我国经济的可持续发展。传统的肿瘤治疗方法主要为以外科手术为主的多学科综合治疗。由于现有的治疗手段或药物的选择性不高，在杀灭肿瘤细胞的同时损害体内某些类型的正常细胞，使治疗过程中出现明显的毒副作用。近年来随着分子生物学的进展和对癌症发病机制的深入研究，出现了以特定分子为靶点的抗肿瘤药物，如gefitinib(Iressa)、erlotinib(Tarceva)、Gleevec(imatinib)、Nexavar(sorafenib)、Sutent(sunitinib malate)等。
肿瘤血管在实体瘤的发生发展中具有重要的作用，研究证明，临床上任何可探测出的实体瘤的生长和转移是依赖于血管生成的。Folkman等提出，实体瘤的生长有赖于血管的生成，如果没有血管，肿瘤直径不会超过1～2mm，因此，靶向肿瘤血管的新药研发已成为一个热点领域。目前研究已证实许多与肿瘤血管生成密切相关的细胞因子受体，典型的包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等。实验研究已发现，抑制这些细胞因子受体的活性可以破坏肿瘤的血管生成，从而达到抑制肿瘤生长的目的。例如，2005年底FDA批准由拜耳公司开发的Nexavar(sorafenib)作为治疗晚期肾癌症和肿瘤的一线药物上市。它具有双重抗肿瘤效应，一方面它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长，另一方面它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。
正是看到靶向VEGFR2和PDGFR等的抑制剂在抗肿瘤中的重要价值，本发明的发明人近年来开展了针对VEGFR2和PDGFR等靶点的小分子药物设计和合成研究工作，使用分子对接(Docking)技术从一些小分子化合物数据库中进行虚拟筛选，得到了一些具有较高打分值(打分值是用于表征小分子与靶分子活性位点的匹配质量和相互作用强弱的量)的小分子化合物，然后通过有机合成获得了实体化合物，经过体外细胞实验，发现其中的一些化合物在多种肿瘤细胞株上具有一定的抑制活性，这些化合物中有一个新型的骨架结构，即4-(4-酰氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶。以此骨架结构为基础，进行了基于该骨架结构的全新药物分子设计和优化，合成了系列新型化合物。通过药理活性测试，证明这些化合物在多个肿瘤细胞株上具有良好的抑制活性。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是为抗肿瘤血管生成药物提供一类新的化合物。
本发明的技术方案是提供式I所示的化合物4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，及其与相应化合物通过氮酰化反应制备而成的通式如式II所示4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的衍生物：
其中，R为烷基、取代苯基或取代苯胺基。
进一步地，R为环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、苯基、C1～C8烷基取代苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基、环戊烷取代胺基、环己烷取代胺基、环庚烷取代胺基、苯胺基、C1～C8烷基取代苯胺基、卤代苯胺基或三氟甲基苯胺基。
优选的，R为环己烷基、卤代苯基、三氟甲基苯基、卤代苯胺基或三氟甲基苯胺基。
最优的，所述4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的衍生物为：
4-(4-(2-三氟甲基)苯甲酰胺基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，
4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，
4-(4-(4-三氟甲基)苯甲酰胺基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，
4-(4-(4-氯)苯甲酰胺基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，
4-(4-(3-(3-氯-4-氟-苯基)脲基)苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，
4-(4-(3-(3-氟-苯基)脲基)苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，
4-(4-(3-(3，4-二氟-苯基)脲基)苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，
4-(4-(3-(4-溴-苯基)脲基)苯氨基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，
4-(4-(3-环己基脲基)苯氨基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，
或4-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氨基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供上述式I所示的4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶和式II所示的4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物的合成方法。
其中，式I所示的4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶是由4-氯-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与对氨基乙酰苯胺通过吡啶环上的亲核取代反应制备而成。
式II所示的4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物是由式I所示的4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与相应化合物通过氮酰化反应制备得到，具体可以采用以下几种方法：
1、由4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与苯甲酰氯衍生物在吡啶中通过氮酰化反应制备得到。
2、由4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与环烷基酰氯在四氢呋喃中在碳酸钾的催化下通过氮酰化反应制备得到。
3、由4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与取代苯胺类、取代胺类化合物在N，N-二羰基咪唑(CDI)的作用下通过氮酰化反应制备得到。
4、由4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与取代苯胺类、取代胺类化合物在三光气(BTC)和三乙胺的作用下通过氮酰化反应制备得到。
本发明所要解决的第三个技术问题是提供上述式II所示的4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物，是由上述式II所示的4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。该药物组合物可用于制备抗肿瘤药物。
本发明的有益效果为：本发明在大量筛选的基础上得到4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物，具有抗肿瘤活性，为抗肿瘤药物的开发和应用提供了新的选择。
附图说明
图1本发明4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶及其衍生物的合成路线。
图2化合物4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基)苯胺基-2-(甲基氨甲酰基)吡啶对不同肿瘤细胞的抑制作用。
图3化合物4-(4-(3-(3-氟-苯基)脲基)苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶对不同肿瘤细胞的抑制作用。
图4化合物4-(4-(3-(4-溴-苯基)脲基)苯氨基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶对不同肿瘤细胞的抑制作用。
图5化合物4-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氨基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶对不同肿瘤细胞的抑制作用。
其中图2～图5中的符号1表示化合物对人肺癌细胞株(A549)的抑制作用，2表示化合物对人肝癌细胞株(HepG2)的抑制作用，3表示化合物对人结肠癌细胞株(HCT116)的抑制作用。
具体实施方式
本发明提供式I所示的中间体4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，及其与相应化合物通过氮酰化反应制备而成的通式如式II所示4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的衍生物，合成路线如图1所示，式II中R为烷基、取代苯基或取代苯胺基。
上述式I所示的4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶是由4-氯-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与对氨基乙酰苯胺通过吡啶环上的亲核取代反应制备而成。
上述式II所示的4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物是式I所示的4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与相应的苯甲酰氯衍生物通过氮酰化反应制备得到，具体包括以下几种方法：
一、将4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶溶于吡啶中，室温下滴加苯环上有取代基的苯甲酰氯衍生物，升温到80℃，氮气保护下反应。反应完后加水搅拌10分钟，加入饱和NaHCO3溶液至无气泡产生，用乙酸乙酯萃取，有机层依次用饱和食盐水洗涤、无水MgSO4干燥后重结晶即得。
二、将4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与碳酸钾的混合物溶于四氢呋喃(THF)中，室温下滴加脂肪烃基酰氯类化合物，反应完全后过滤、重结晶得产物。
三、将苯环上有取代基的苯胺衍生物溶于二氯甲烷中，室温下加入N，N-二羰基咪唑，氮气保护于室温反应。将4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶溶于二氯甲烷溶液后缓慢滴加到反应体系中，继续反应即得产物。
四、将苯环上有取代基的苯胺衍生物溶于二氯甲烷中，室温下滴加到三光气的二氯甲烷溶液中，再向反应体系滴加三乙胺的二氯甲烷溶液，搅拌半小时后，旋蒸除去溶剂，将固体溶于二氯甲烷中，加入4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的二氯甲烷溶液，回流半小时后，于室温下反应，过滤、重结晶后即得产物。
其中，4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶可以将4-氯-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与对氨基乙酰苯胺的混合物在120℃搅拌1小时，冷却后加入乙醇和浓盐酸，回流4小时后冷却至室温，用氨水处理后即得。
以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。实施例仅用于说明本发明，而不是以任何方式来限制本发明。
实施例1 4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的制备
合成路线如下所示：
1、4-氯-2-(氯甲酰基)吡啶盐酸盐的制备：
由2-甲酸吡啶按照现有公开的方法制备得到，例如：将2-甲酸吡啶(30.00g，0.24mmol)和NaBr(4.00g，0.04mmol)混合后，加入到氯苯(40ml)中，加热反应溶液到50℃时加入二氯亚砜(60ml)，继续加热到85℃后搅拌19小时，冷却至室温，除去过量的二氯亚砜和氯苯混合物即得粗品。将粗品溶于甲苯(100ml)，待下步反应使用。也可以购买获得。
2、4-氯-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的制备：
由4-氯-2-(氯甲酰基)吡啶盐酸盐按照现有公开的方法制备得到，例如：于20℃以下向25％甲胺溶液(95.5g，0.77mol)中滴加4-氯-2-(氯甲酰基)吡啶盐酸盐的甲苯溶液，反应90分钟。静置分层，甲苯层用水(45ml×2)洗涤，减压蒸除溶剂，剩余棕色油状物中加入THF(170ml)，冷至5℃，于20℃以下滴加36％盐酸(29.4g，0.298mol)反应1小时。过滤，滤饼用THF(20ml×2)洗涤后，溶于水(120ml)中，加20％氢氧化钠溶液调至pH7，搅拌30分钟，过滤，滤饼用水(20ml×2)洗涤，干燥，得白色固体(38.6g)，产率93％(按2-甲酸吡啶计)，mp35～38℃。也可以购买获得。
1H NMR(CDCl3)：3.00(s，3H，NHCH3)，7.40(dd，J＝1.9、5.2Hz，1H)，7.95(br，s，1H，NH)，8.18(d，J＝1.9Hz，1H，pyridine)，8.41(d，J＝5.2Hz，1H，pyridine)。
MS ESI(m/z)：171(M+1)。
3、4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的制备：
将4-氯-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(17.06g，0.10mol)与对氨基乙酰苯胺(15.01g，0.10mol)混合并于120℃搅拌1小时。将反应混合物溶于乙醇(380ml)中，加入浓盐酸(76ml)搅拌回流4小时后，冷却至室温。反应所得固体抽滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥，得到4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的盐酸盐(24.04g)，用氨水处理即得4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶。
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：2.78(d，3H，-NHCH3)；5.05(br s，2H，-NH2)；6.61，6.88(AA BB quartet，4H，aromatic)；6.72(dd，1H，aromatic)；7.32(d，1H，aromatic)；8.07(d，1H，aromatic)；8.50(d，1H，-NH-)；8.58(br d，1H，-NHCH3).
MS-ESI(m/z)：243(M+1)，241(M—1)
实施例2 化合物IIa：4-(4-(2-三氟甲基)苯甲酰胺基)苯胺基-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的制备
(N-methyl-4-(4-(2-(trifluoromethyl)benzamido)phenylamino)picolinamide)
将4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(0.20g，0.80mmol)溶于吡啶(1.5ml)中，室温下缓慢加入邻三氟甲基苯甲酰氯(0.21ml，2.90mmol)，升温到80℃，氮气保护下反应，TLC监测原料消失后为反应终点。向反应体系中加入水(3ml)，搅拌10分钟，加入饱和NaHCO3溶液至无气泡产生，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，粗品用乙酸乙酯重结晶，得产物(8.68mg)，产率20％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.79(d，J＝4.8，3H)，7.17(m，1H)，7.24(d，J＝9.2Hz，2H)，7.40(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71-7.76(m，2H)，7.80-7.88(m，4H)，8.5(d，J＝5.2Hz，1H)，8.8(m，1H)，10.63(s，1H)
MS-ESI(m/z)：414.2(M—1)、416.2(M+1)
实施例3 化合物IIb：4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基)苯胺基-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的制备
(N-methyl-4-(4-(3-(trifluoromethyl)benzamido)phenylamino)picolinamide)
将4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(0.50g，2.06mmol)溶于吡啶(3ml)中，室温下缓慢加入间三氟甲基苯甲酰氯(2.47ml，5.20mmol)，升温到80℃，氮气保护下反应，TLC监测原料消失后为反应终点。向反应体系中加入水(6ml)，搅拌10分钟，加入饱和NaHCO3溶液至无气泡产生，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，粗品用乙酸乙酯重结晶，得产物(0.38g)，产率45％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.97(d，J＝4.8，3H)，7.18(m，1H)，7.26(d，J＝9.2Hz，2H)，7.4(d，J＝2.4Hz，1H)，7.8(m，1H)，7.92(d，J＝9.2Hz，2H)，7.99(d，J＝7.6Hz，2H)，8.3(m，2H)，8.5(d，J＝5.2Hz，1H)，8.8(m，1H)，10.63(s，1H)
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实施例4 化合物IIc：4-(4-(4-三氟甲基)苯甲酰胺基)苯胺基-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的制备
(N-methyl-4-(4-(4-(trifluoromethyl)benzamido)phenylamino)picolinamide)
将4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(0.20g，0.80mmol)溶于吡啶(3ml)中，室温下缓慢加入对三氟甲基苯甲酰氯(1.65ml，2.00mmol)，升温到80℃，氮气保护下反应，TLC监测原料消失后为反应终点。向反应体系中加入水(3ml)，搅拌10分钟，加入饱和NaHCO3溶液至无气泡产生，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，粗品用乙酸乙酯重结晶，得产物(100.00mg)，产率29％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.8(d，J＝4.8Hz，3H，NHCH3)，7.1(q，1H)，7.2(d，J二8.8Hz，2H)，7.4(d，J＝2.4Hz，1H)，7.9(t，J＝4.8Hz，4H)，8.1(d，J＝8.4Hz，2H)，8.5(d，J＝5.6Hz，1H)，8.7(d，J＝4.8Hz，1H)，10.6(s，1H)
MS-ESI(m/z)：414.2(M—1)、416.2(M+1)
实施例5 化合物IId：4-(4-(4-氯)苯甲酰胺基)苯胺基-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的制备
(4-(4-(4-chlorobenzamido)phenylamino)-N-methylpicolinamide)
将4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(0.40g，1.65mmol)与碳酸钾(0.45g，3.29mmol)的混合物溶于THF(4ml)中，室温搅拌下滴加对氯苯甲酰氯(0.43g，2.47mmol)的THF(4ml)溶液，滴毕搅拌1小时，抽滤，将粗产品用甲醇重结晶即得产物(0.26g)，产率42％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.82(d，J＝4.8Hz，3H，NHCH3)，7.1(q，1H)，7.2(d，J二8.8Hz，2H)，7.4(d，J＝2.4Hz，1H)，7.9(t，J＝4.8Hz，4H)，8.1(d，J＝8.4Hz，2H)，8.5(d，J＝5.6Hz，1H)，8.7(d，J＝4.8Hz，1H)，10.6(s，1H)
MS-ESI(m/z)：380.2(M—1)、382.1(M+1)
实施例6 化合物IIe：4-(4-(3-(3-氯-4-氟-苯基)脲基)苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的制备
4-(4-(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)ureido)phenylamino)-N-methylpicolinamide
将3-氯-4-氟苯胺(0.269g，1.860mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，室温下缓慢加入N，N-二羰基咪唑(CDI)(0.325g，2.004mmol)，氮气保护，室温搅拌16小时。将4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(0.425g，1.758mmol)溶于二氯甲烷溶液(5ml)，并将其缓慢滴加到反应体系中，继续搅拌反应，TLC监测。反应完成后，过滤得固体粗品，通过柱层析分离纯化(洗脱剂乙酸乙酯)，得产物(0.196g)，产率25.6％。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 2.80(d，3H)；6.93(d，1H)；7.16(d，2H)；7.31-7.34(m，2H)；7.47-7.49(m，3H)；7.81(d，1H)；8.17(d，1H)；8.69(s，1H)；8.82(s，1H)；8.92(s，1H)；10.00(s，1H).
MS-EI(m/z)：414.1(M+1)
实施例7 化合物IIf：4-(4-(3-(3-氟-苯基)脲基)苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的制备
4-(4-(3-(3-fluorophenyl)ureido)phenylamino)-N-methylpicolinamide
将间氟苯胺(0.350g，3.150mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中，室温下缓慢加入N，N-二羰基咪唑(0.564g，3.478mmol)，氮气保护室温搅拌16小时。将4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(0.723g，2.977mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，将其缓慢滴加到反应体系中，继续搅拌反应，TLC监测。反应完成后，过滤，滤饼用乙醇重结晶，得产物(0.610g，产率54.0％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 2.78(d，3H)；6.78(m，1H)；6.92(m，1H)；7.15(m，3H)；7.46-7.52(m，4H)；8.16(m，1H)；8.61(s，1H)；8.78(s，1H)；8.90(s，1H).
MS-EI(m/z)：380.1(M+1)
实施例8 化合物IIg：4-(4-(3-(3，4-二氟-苯基)脲基)苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的制备
4-(4-(3-(3，4-difluorophenyl)ureido)phenylamino)-N-methylpicolinamide
将3，4-二氟-苯胺(0.32g，2.479mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中，室温下缓慢加入N，N-二羰基咪唑(CDI)(0.442g，2.726mmol)，氮气保护，室温搅拌16小时。将4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(0.589g，2.430mmol)溶于5ml二氯甲烷溶液，并将其缓慢滴加到反应体系中，继续搅拌反应，TLC监测。反应完成后，过滤，滤饼用乙醇重结晶，得产物(0.435g，产率45.0％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 2.78(d，3H)；6.91(d，1H)；7.14(m，3H)；7.33(m，1H)；7.47-7.49(m，3H)；7.68(m，1H)；8.17(d，1H)；8.62(d，1H)；8.89(s，1H)；9.09(s，1H).9.25(s，1H).
MS-EI(m/z)：398.1(M+1)
实施例9 化合物IIh：4-(4-(3-(4-溴-苯基)脲基)苯氨基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的制备
4-(4-(3-(4-bromophenyl)ureido)phenylamino)-N-methylpicolinamide
将三光气BTC(0.817g，2.750mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，室温下缓慢滴加对溴苯胺(0.470g，2.750mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，随后再向溶液中滴加三乙胺(0.8ml)的二氯甲烷(5ml)溶液，TLC监测反应至原料点消失，停止反应。旋蒸除去溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(5ml)中，再加入4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(0.606g，2.500mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，回流30分钟。反应完成后，旋蒸除去溶剂，残留物用二氯甲烷洗涤，用乙醇重结晶，得到浅黄色固体产物(0.936g，产率85.0％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 2.80(d，3H)；7.02(d，1H)；7.22-7.24(m，2H)；7.45-7.55(m，7H)；8.17(d，1H)；9.07(s，1H)；9.30-9.32(m，2H)；10.00(s，1H).
MS-EI(m/z)：438.4(M-1)
实施例10 化合物IIi：4-(4-(3-环己基脲基)苯氨基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的制备
4-(4-(3-cyclohexylureido)phenylamino)-N-methylpicolinamide
将三光气BTC(0.817g，2.750mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，室温下缓慢滴加入环己胺(0.273g，2.753mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，随后再向溶液中滴加三乙胺(0.8ml)的二氯甲烷(5ml)溶液，TLC监测反应至原料点消失，停止反应。旋蒸除去溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(5ml)中，再加入4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(0.606g，2.501mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，回流30分钟。反应完成后，旋蒸除去溶剂，残留物用二氯甲烷洗涤，用乙醇重结晶，得到浅黄色固体产物(0.753g，产率82.0％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.19(m，8H)；1.66(m，2H)；2.77(d，3H)；3.46(m，1H)；6.89(d，1H)；7.07-7.09(d，2H)；7.33-7.44(m，3H)；8.13(d，1H)；8.57(s，1H)；8.67(d，1H)；9.00(s，1H)；10.01(s，1H).
MS-EI(m/z)：368.2(M+1)，366.2(M-1)
实施例11 化合物IIj：4-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氨基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的制备
N-methyl-4-(4-(3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)phenylamino)picolinamide
室温下将间三氟甲基苯胺(0.201g，1.250mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，再将N，N-二羰基咪唑(CDI)(0.202克，1.250mmol)加入上述悬浮液中，氮气保护室温搅拌16小时。将4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(0.303g，1.250mmol)溶于二氯甲烷溶液(15ml)，并将其缓慢滴加到反应体系中，继续搅拌反应，TLC监测。反应完成后，过滤，将固体粗品通过柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝1/1)分离，得产物(0.161g，产率30％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 2.82(d，J＝4.4Hz，3H，-NHCH3)；7.09(d，J＝4.4Hz，1H，aromatic)；7.30(m，3H，aromatic)；7.52(m，2H，aromatic)；7.60(m，3H，aromatic)；8.01(s，1H，aromatic)；8.18(d，J＝6.8Hz，1H，aromatic)；9.34(br d，1H，NHCH3)；9.65-9.81(s，2H，NHCO)；10.65(s，1H，NH).
MS-EI(m/z)：430.1(M+1)
实施例12 化合物IIj的制备
将三光气(BTC)(0.372g，1.250mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，室温下缓慢滴加入间三氟甲基苯胺(0.201g，1.250mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，随后再向溶液中滴加三乙胺(0.75ml)的二氯甲烷(5ml)溶液，搅拌半小时后，旋蒸除去溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(5ml)中，再加入4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(0.303g，1.250mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，继续搅拌反应，TLC监测原料消失。旋蒸除去溶剂，残留物溶于丙酮+水(7.5ml+7.5ml)中，将上述溶液抽滤，滤饼用丙酮/水＝1/1(1ml×4)洗涤，真空干燥得到浅黄色固体产物(0.440g，产率82.0％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 2.82(d，J＝4.4Hz，3H，-NHCH3)；7.09(d，J＝4.4Hz，1H，aromatic)；7.30(m，3H，aromatic)；7.52(m，2H，aromatic)；7.60(m，3H，aromatic)；8.01(s，1H，aromatic)；8.18(d，J＝6.8Hz，1H，aromatic)；9.34(br d，1H，NHCH3)；9.65-9.81(s，2H，NHCO)；10.65(s，1H，NH).
MS-EI(m/z)：430.1(M+1)
药效学实验部分
试验例细胞增殖抑制实验
1、实验材料
RPMI-1640、DMEM、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(Invitrogen Corporation，USA)，溴化噻唑蓝四唑(MTT)、二甲亚砜(DMSO)为Sigma公司(USA)产品。上述实施例2～12制备得到的化合物IIa～IIj体外实验时用DMSO配制成20mg/ml储存液，置4℃冰箱避光保存备用，临用时用完全培养液稀释至所需浓度。
细胞系及培养：本实验所用的本实验所用的人肝癌细胞株(HepG2)、人结肠癌细胞株(SW480和HCT116)、人乳腺癌细胞株(MCF7)和人肺癌细胞株(A549)均购于美国ATCC公司。
人肝癌细胞株(HepG2)，用含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的DMEM完全培养基、5％CO2、37℃培养。
人结肠癌细胞株(HCT116和SW480)、人乳腺癌细胞株(MCF7)和人肺癌细胞株(A549)用含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI-1640完全培养基、5％CO2、37℃培养。
2、实验方法(MTT法)
用完全培养液调整细胞浓度为2×104/mL，接种于96孔板，每孔200μL，培养过夜，次日分别用不同剂量的上述化合物IIa～IIj(终浓度分别为20，5，1.25，0.313mg/ml)处理细胞，同时设等体积的溶剂对照组，DMSO浓度为0.1％(0.1％的DMSO对细胞增殖无影响)。每个组设5个复孔，37℃，5％CO2培养。分别于培养48及72小时后，取1个培养板，每孔加入5mg/mL MTT试剂20μL，继续培养2h，弃上清，再加DMSO 150μL，振荡混匀15min，用酶标仪(λ＝570nm)测定吸光度(A)值(A值与活细胞数成正比)，取其平均值。细胞增殖抑制率(％)＝(溶剂对照组A570-实验组A570)/溶剂对照组A570×100％。以下各化合物对细胞增值抑制作用，均采用细胞增殖抑制率(％)表示。
3、实验结果
化合物IIa～IIe的对细胞增殖抑制作用见表1：
表1
化合物If～Ij的对细胞增殖抑制作用见表2：
表2
如表1及图2所示，化合物IIb作用A549、HepG2及HCT116细胞后，随药物浓度增大，细胞增殖抑制越明显，具有剂量依赖性(P<0.05)。各剂量组与溶剂对照组相比，相对细胞增殖抑制率差异均有统计学意义(P<0.05)。化合物IIb处理A549，HepG2及HCT116细胞48h的半数抑制浓度(IC50)分别约为8.2μg/ml、20.0μg/ml及5μg/ml。
如表2及图3所示，化合物IIf作用A549、HepG2及HCT116细胞后，随药物浓度增大，细胞增殖抑制越明显，具有剂量依赖性(P<0.05)。各剂量组与溶剂对照组相比，相对细胞增殖抑制率差异均有统计学意义(P<0.05)。化合物IIf处理A549，HepG2及HCT116细胞48h的半数抑制浓度(IC50)分别约为20.0μg/ml、22.5μg/ml及4.8μg/ml。
如表2及图4所示，化合物IIh作用A549、HepG2及HCT116细胞后，随药物浓度增大，细胞增殖抑制越明显，具有剂量依赖性(P<0.05)。各剂量组与溶剂对照组相比，相对细胞增殖抑制率差异均有统计学意义(P<0.05)。化合物IIh处理A549，HepG2及HCT116细胞48h的半数抑制浓度(IC50)分别约为39.8μg/ml、12.5μg/ml及3.6μg/ml。
如表2及图5所示，化合物IIj作用HepG2及HCT116细胞后，随药物浓度增大，细胞增殖抑制越明显，具有剂量依赖性(P<0.05)。各剂量组与溶剂对照组相比，相对细胞增殖抑制率差异均有统计学意义(P<0.05)。化合物IIj处理A549，HepG2及HCT116细胞48h的半数抑制浓度(IC50)分别约为18.8μg/ml、9.6μg/ml及6.8μg/ml。
Claims (10)
- 【权利要求1】4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，其结构式如式I，
- 【权利要求2】结构通式如式II所示的4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物：
其中，R为烷基、取代苯基或取代苯胺基。 - 【权利要求3】根据权利要求2所述的4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物，其特征在于：R为环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、苯基、C1～C8烷基取代苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基、环戊烷取代胺基、环己烷取代胺基、环庚烷取代胺基、苯胺基、C1～C8烷基取代苯胺基、卤代苯胺基或三氟甲基苯胺基。
- 【权利要求4】根据权利要求3所述的4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物，其特征在于：R为环己烷基、卤代苯基、三氟甲基苯基、卤代苯胺基或三氟甲基苯胺基。
- 【权利要求5】根据权利要求4所述的4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物，其特征在于：所述衍生物为：4-(4-(2-三氟甲基)苯甲酰胺基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，4-(4-(4-三氟甲基)苯甲酰胺基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，4-(4-(4-氯)苯甲酰胺基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，4-(4-(3-(3-氯4氟苯基)脲基)苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，4-(4-(3-(3-氟苯基)脲基)苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，4-(4-(3-(3，4-二氟苯基)脲基)苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，4-(4-(3-(4-溴-苯基)脲基)苯氨基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，4-(4-(3-环己基脲基)苯氨基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，或4-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氨基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶。
- 【权利要求6】制备式I所示的4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的方法，其特征在于：它是由4氯-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与对氨基乙酰苯胺通过吡啶环上的亲核取代反应制备而成。
- 【权利要求7】制备式II所示的4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物的方法，其特征在于：它是由4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与相应化合物通过氮酰化反应制备得到。
- 【权利要求8】根据权利要求7所述的制备通式II所示的4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物的方法，其特征在于：它是由4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与苯甲酰氯衍生物在吡啶中通过氮酰化反应制备得到；或由4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与环烷基酰氯在四氢呋喃中在碳酸钾的催化下通过氮酰化反应制备得到；或由4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与取代苯胺类、取代胺类化合物在N，N-二羰基咪唑的作用下通过氮酰化反应制备得到；或由4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与取代苯胺类、取代胺类化合物在三光气和三乙胺的作用下通过氮酰化反应制备得到。
- 【权利要求9】式II所示的4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
- 【权利要求10】式II所示的4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的药物组合物。
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