CN108623537A - 含胺基侧链的芳香胺类乙酰胆碱酯酶抑制剂合成与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种具有式为(I)或(II)的含胺基侧链的芳香胺类乙酰胆碱酯酶的抑制剂及其药学上可接受的盐或其立体异构体，它们的制备方法及其在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂和治疗阿尔茨海默病和/或重症肌无力药物中的应用，式中各基团的定义见说明书。本发明的含胺基侧链的芳香胺类衍生物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂具有微摩尔级至纳摩尔级的抑制活性，具有进一步开发成为抗阿尔茨海默症药物的可能性。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，涉及一种芳香胺类乙酰胆碱酯酶抑制剂，其制备方法及其在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂和治疗阿尔茨海默病和重症肌无力药物中的应用。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)为痴呆症最常见的形式，其病理特征表现为突触和神经元损失，以及β淀粉样蛋白(Aβ)和微管相关蛋白tau的异常沉积，临床最初表现为参与记忆形成的神经元受到损坏而导致的新信息记忆能力变差，并伴随着各种神经以及精神症状和行为功能障碍，最终导致患者在3-9年内死亡。据估计，2016年世界上有4700万人口患有AD，花费超过8180亿美元，几乎是肿瘤、心脏病以及中风之和。据调查数据统计，2015年中国老年人口为2亿，痴呆病患病人口为950万，占据了世界痴呆人口总数的20％，预计到2030年将达到1600万。研究开发用于预防，治疗以及诊断AD的化合物已然成为21世纪面临的最大挑战之一。
目前临床上使用最广泛的AD治疗药物主要为乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，其通过选择性抑制大脑内AChE的活性，提高大脑乙酰胆碱(Ach)的水平，从而达到改善认知的效果，目前已上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂有他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、利斯的明(Rivastigmine)、加兰他敏(Galantamine)用于中轻度AD的治疗，但这些化合物仍然存在作用时间短、中枢选择性差以及生物利用度低等缺点，并伴随着一些不理想的副作用，如恶心、呕吐等。另有报道乙酰胆碱酯酶外周阴离子位点可促进Aβ聚集，作用于此位点可阻止乙酰胆碱酯酶对Aβ的促进作用。
2015年中国专利CN 104529866 A、CN 105367472 A公开了吲哚衍生物、吲哚啉衍生物及其在医学上的用途，所发明的化合物及其组合物对5-HT6有较好的亲和能力，可以作为与5-HT6有关的中枢神经系统疾病、胃肠道病症或肥胖症，特别是阿尔茨海默症的治疗药物，但没有公开对乙酰胆碱酯酶或磷酸二酯酶5的抑制活性。2002年专利CN 1309641 A公开了一类N-(吲哚羰基)哌嗪衍生物，所发明化合物及其药剂作为强效5-HT2A拮抗剂，适用于治疗精神病、精神分裂症、抑郁症、帕金森病、阿尔茨海默病等，但也没有公开对乙酰胆碱酯酶或磷酸二酯酶5的抑制活性。2015年专利CN 104774193 A公开了一类吲哚酮类化合物、其制备方法及医药用途。所发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐对蛋白激酶的活性具有调节作用，可以抑制多种蛋白络氨酸激酶的活性，对多种肿瘤的增殖具有抑制作用，但并未公开其作为阿尔茨海默症的治疗作用。以上提到的相关化合物结构不包括在本发明的内容中。
中国专利公开号101121702A，名称为“含烷胺基侧链的苯氧茚酮类衍生物及制备方法和用途”设计并合成了一系列含烷胺基侧链的苯氧茚酮类化合物，其具有明显的乙酰胆碱酯酶的抑制活性，但仍然保留茚酮部分作为外周阴离子位点的作用基团，采用选择性外周阴离子位点作用的片段，如苯并噻唑、香豆素、喹唑啉酮等杂环与外周阴离子位点作用将可能达到更好的抑制效果。
本发明提供了一种含胺基侧链的芳香胺类乙酰胆碱酯酶抑制剂，结构新颖，合成简单，可修饰性高，具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性，可进一步开发为阿尔茨海默症新型治疗药物。
发明内容
本发明的目的是提供一系列具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性的新型含胺基侧链的芳香胺类化合物，可作为治疗阿尔茨海默症潜在药物。
本发明的另一目的是为提供上述含胺基侧链的芳香胺类化合物的制备方法。
本发明合成了具有通式的化合物
其中R处于氨基邻位、间位或对位，选自-H，-CH3，-C2H5，-OCH3，-Cl，-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-COOCH3、哌啶、N-甲基哌嗪、吗啡啉等基团；R3选自氢、C1-C4的支链或支链烷基以及烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2等；
X取代基处于酰胺的对位或者间位，X为羰基，亚甲基，氧，硫，氮等。
n1＝0-3，n2＝0-3；
NR1R2选自甲胺、乙胺、二甲胺、甲乙胺、二乙胺、吡咯烷、哌啶、吗啡啉、4-甲基哌嗪等；
本发明合成了具有通式(II)含氨基侧链的芳香胺类化合物，
其中，Ar为各带取代基的芳香环，芳香稠环或联苯类环状化合物，如苯、吡啶、萘、苯并噻唑、苯并咪唑、苯基噻唑等；
n为0-3；
NR1R2选自甲胺、乙胺、二甲胺、甲乙胺、二乙胺、吡咯烷、哌啶、吗啡啉、4-甲基哌嗪等；
根据本发明，优选的通式(II)所示的化合物包括，但不限定于通式(IIA)所示的化合物：
其中，R位于噻唑基邻位、对位或者对位，独立的选自氢、卤素、羧基、酯基、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链烷氧基；
n为0-3；
NR1R2选自甲胺、乙胺、二甲胺、甲乙胺、二乙胺、吡咯烷、哌啶、吗啡啉、4-甲基哌嗪等；
根据本发明，优选的通式(II)所示的化合物包括，但不限定于通式(IIB)所示的化合物：
其中，R位于噻唑氮原子邻位、对位或者对位，独立的选自氢、卤素、羧基、酯基、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链烷氧基；
n为0-3；
NR1R2选自甲胺、乙胺、二甲胺、甲乙胺、二乙胺、吡咯烷、哌啶、吗啡啉、4-甲基哌嗪等；
本发明还提供了制备本发明化合物的方法。
本发明的化合物可以从以下反应途径制备：
本发明通式(I)所示的化合物的合成方法为：取代或未取代的苯胺与酰氯反应生成酰胺化合物，然后再与胺缩合生成通式(I)所示的化合物
此反应中溶剂为非质子性溶剂，优选THF，缚酸剂为常用有机或无机碱，优选三乙胺，酰胺合成温度优选0-5℃，反应时间为0.5-2h，与胺缩合反应温度优选室温，反应时间优选2-4h。
本发明通式(II)所示的化合物的合成方法为：2-氨基噻唑类化合物与氯乙酰氯等反应生成酰胺，再与胺反应制备得到通式(II)所示的化合物：
此反应中溶剂为非质子性溶剂，优选THF，缚酸剂为常用有机或无机碱，优选三乙胺，酰胺合成温度优选0-5℃，反应时间为0.5-2h，与胺缩合反应温度优选50℃，反应时间为2-4h。
本发明通式(IIA)所示的化合物的合成方法为：取代或未取代的苯乙酮生成2-氨基-4-苯基噻唑，再依次与相应的酰氯和胺反应制备得到通式(IIA)所示的化合物：
此反应中卤代试剂为磺酰氯或溴素，优选溴素，溶剂优选甲醇，硫脲环合时溶剂优选乙醇，缚酸剂优选碳酸钾，酰胺合成时溶剂优选THF，缚酸剂优选三乙胺，温度优选0-5℃，反应时间为0.5-2h，与胺缩合反应溶剂优选THF，温度优选50℃，反应时间为2-4h。
本发明通式(IIB)所示的化合物的合成方法为：取代或未取代的苯胺生成取代或未取代的2-氨基苯并噻唑，然后再依次与氯乙酰氯和对应得胺缩合得到式(IIB)所示的化合物。
此反应中6-位取代的2-氨基苯并噻唑合成溶剂优选冰醋酸，环合试剂优选溴素，4-位取代的2-氨基苯并噻唑在酸性条件下与硫氰酸根水溶液回流2-4h得到邻位取代的苯基硫脲，优选浓盐酸，再与溴素或磺酰氯生成2相应的2-氨基苯并噻唑，溶剂为冰醋酸、氯仿、二氯甲烷等，优选氯仿，反应温度为室温，酰胺合成时溶剂优选THF，缚酸剂优选三乙胺，温度优选0-5℃，反应时间为0.5-2h，与胺缩合反应溶剂优选THF，温度优选50℃，反应时间为2-4h。
本发明还涉及本发明的化合物在制备抗阿尔茨海默症药物中的应用。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实例1 N-(4-氯苯基)-4-(1-吗啉基甲基)苯甲酰胺(I1)的制备
4-溴甲基苯甲酸的制备：3.00g对甲基苯甲酸，4.00g NBS与0.1g AIBN，于100ml圆底烧瓶中，加入40ml四氯化碳，于90℃回流反应，点板跟踪至原料反应完全，约1.5h，冷却之后抽滤，滤饼用温水洗涤，除去反应产生的丁二酰亚胺，然后烘干，得白色固体产品4.02g，产率84％。
4-溴甲基苯甲酰氯的制备：在安有尾气吸收与回流管的100ml圆底烧瓶中，加入4g对溴甲基苯甲酸，然后加入约10ml二氯亚砜，加热至60℃反应2-4小时，至固体溶解完全，尾气吸收装置无气体放出，减压尽量蒸去溶剂二氯亚砜，得到4.5g淡黄色液体，稍冷之后凝固成白色固体，产物直接用于下一步反应。
4-溴甲基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺的制备：取1.27g(0.01mol)对氯苯胺与1.01g(0.01mol)三乙胺溶于15ml四氢呋喃中，冰浴搅拌10min，2.35g(0.01mol)对溴甲基苯甲酰氯溶于10ml四氢呋喃的溶液缓慢滴入上述体系中，滴完维持冰水浴继续反应30min，然后倒入约100ml冷水中，有大量固体析出，过滤，水洗，干燥得到2.90g白色固体，产率90％。
N-(4-氯苯基)-4-(1-吗啉基甲基)苯甲酰胺的制备：取0.32g(1mmol)上述产物溶于10ml四氢呋喃中，加入0.10g(1.1mmol)吗啡啉和0.11g(1mmol)三乙胺，于室温下搅拌2-4h，点板跟踪至原料反应完，倒入约10ml冷水中，有大量固体析出，过滤，冷水洗涤，干燥得0.29g白色粉末状固体，产率88％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.80(s,1H,N-H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.50(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),3.75(s,4H,CH2),3.60(s,2H,CH2),2.49(s,4H,CH2).
同法可制得以下化合物：
N-(4-氯苯基)-4-(1-哌啶基甲基)苯甲酰胺(I2)
操作过程同实例1，只是用哌啶代替吗啡啉，最后一步收率为87％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(d,J＝8.2Hz,3H,Ar-H,N-H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),3.55(s,2H,CH2),2.41(s,4H,CH2),1.61(dt,J＝11.0,5.6Hz,4H,CH2),1.47(dd,J＝10.5,5.3Hz,2H,CH2).
N-(4-氯苯基)-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)苯甲酰胺(I3)
操作过程同实例1，只是用N-甲基哌嗪代替吗啡啉，最后一步收率为82％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(m,3H,Ar-H,N-H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),3.59(s,2H,CH2),2.51(br,8H,CH2),2.32(s,3H,CH3).
N-(4-氯苯基)-4-(1-二乙氨基甲基)苯甲酰胺(I4)
操作过程同实例1，只是用二乙胺代替吗啡啉，最后一步收率为85％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(m,3H,Ar-H,N-H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),3.65(s,2H,CH2),2.56(q,J＝7.1Hz,4H,CH2),1.07(t,J＝7.1Hz,6H,CH3).
4-溴甲基-N-(4-甲基苯基)苯甲酰胺的制备：操作过程同实例1，只是用对甲苯胺代替对氯苯胺，收率93％。
N-(4-甲基苯基)-4-(1-吗啉基甲基)苯甲酰胺(I5)
操作过程同实例1，最后一步收率95％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.85(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.80(s,1H,N-H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),3.82–3.70(t,J＝14.5,4H,CH2),3.60(s,2H,CH2),2.48(t,J＝14.5,2H,CH2),2.37(s,3H,CH3).
N-(4-甲基苯基)-4-(1-哌啶基甲基)苯甲酰胺(I6)
操作过程同实例1，只是用哌啶代替吗啡啉，最后一步收率91％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(m,3H,Ar-H,N-H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),3.57(s,2H,CH2),2.39(d,J＝24.2Hz,8H,CH2),1.52–1.42(m,2H,CH2).
N-(4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)苯甲酰胺(I7)
操作过程同实例1，只是用N-甲基哌嗪代替吗啡啉，最后一步收率87％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.79(s,1H,N-H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),3.66(s,2H,CH2),2.57(q,J＝7.1Hz,4H,CH2),2.37(s,2H,CH2),1.08(t,J＝7.1Hz,6H,CH3).
N-(4-甲基苯基)-4-(1-二乙氨基甲基)苯甲酰胺(I8)
操作过程同实例1，只是用二乙胺代替吗啡啉，最后一步收率87％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.78(s,1H,N-H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),3.59(s,2H,CH2),2.58(m,8H,CH2),2.35(m,6H,CH3).
4-溴甲基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺的制备：操作过程同实例1，只是用对甲氧苯胺代替对氯苯胺，收率85％。
N-(4-甲氧基苯基)-4-(1-吗啉基甲基)苯甲酰胺(I9)
操作过程同实例1，最后一步收率78％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(m,3H,Ar-H,N-H),7.56(d,J＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H，Ar-H),3.84(s,2H，CH2),3.79–3.71(m,4H,CH2),3.59(s,2H,CH2),2.54–2.44(m,4H,CH2).
N-(4-甲氧基苯基)-4-(1-哌啶基甲基)苯甲酰胺(I10)
操作过程同实例1，只是用哌啶代替吗啡啉，最后一步收率88％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(m,3H,Ar-H,N-H),7.56(d,J＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H，Ar-H),6.93(d,J＝8.9Hz,2H,Ar-H),3.84(s,3H,CH3),3.56(s,2H,CH2),2.42(br,4H,CH2),1.62(m,2H,CH2),1.47(m,2H,CH2).
N-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)苯甲酰胺(I11)
操作过程同实例1，只是用N-甲基哌嗪代替吗啡啉，最后一步收率69％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.76(s,1H,N-H),7.57(d,J＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),3.84(s,2H,CH2),3.68(s,2H,CH2),2.59(q,J＝7.1Hz,4H,CH2),1.10(t,J＝7.1Hz,6H,CH3).
N-(4-甲氧基苯基)-4-(1-二乙氨基甲基)苯甲酰胺(I12)
操作过程同实例1，只是用二乙胺代替吗啡啉，最后一步收率90％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.77(s,1H,N-H),7.56(d,J＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),3.84(s,2H,CH2),3.59(s,2H,CH2),2.53(br,8H,CH2),2.34(s,3H,CH3).
4-溴甲基-N-(2-氯苯基)苯甲酰胺的制备：操作过程同实例1，只是用邻氯苯胺代替对氯苯胺，收率80％。
N-(2-氯苯基)-4-(1-吗啉基甲基)苯甲酰胺(I13)
操作过程同实例1，最后一步收率87％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.59(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H,Ar-H),8.46(s,1H,N-H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.54(d,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.44(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H,Ar-H),7.40–7.33(m,1H,Ar-H),7.11m,1.5Hz,1H,Ar-H),3.77(br,4H,CH2),3.62(s,2H,CH2).
N-(2-氯苯基)-4-(1-哌啶基甲基)苯甲酰胺(I14)
操作过程同实例1，只是用哌啶代替吗啡啉，最后一步收率87％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.59(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H,Ar-H),8.47(s,1H,N-H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.44(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H,Ar-H),7.40–7.33(m,1H,Ar-H),7.10(m,1H,Ar-H),3.58(s,2H,CH2),1.78–1.59(m,8H,CH2),1.48(d,J＝5.0Hz,2H,CH2).
实例2 4-(4-哌啶基甲基-苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯
对氨基苯甲酸甲酯的制备：在装有尾气吸收装置，温度计和回流冷凝管的100ml三口烧瓶中，加入2.76g(0.02mol)对羟基苯甲酸，然后加入30ml甲醇使其溶解，在冰水浴下缓慢滴加约5ml二氯亚砜，期间出现大量白色固体，待到滴加完毕，升温至回流条件，反应2h后，旋蒸回收部分甲醇，然后加入冷水，固体完全溶解，用氨水调节pH至弱碱性，析出大量白色固体，过滤，滤饼用冷水洗涤，于真空下干燥，得到2.53g白色固体，产率：84％。
4-(4-(溴甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯的制备：方法同4-溴甲基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺的制备，得到3.01g白色固体，收率87％。
4-(4-哌啶基甲基-苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯的制备：方法同N-(4-氯苯基)-4-(1-吗啉基甲基)苯甲酰胺的制备，得0.31g白色粉末状固体，收率93％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.08(m,3H,Ar-H,N-H),7.86(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.78(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),3.94(s,3H,CH3),3.62(s,2H,CH2),2.48(s,4H,CH2),1.73–1.57(m,4H,CH2),1.49(d,J＝3.9Hz,1H,CH2).
同法可制得以下化合物：
操作过程同实例2，只是用N-甲基哌嗪代替吗啡啉，最后一步收率93％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:δ8.08(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),8.02(s,1H,N-H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.77(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),3.93(s,3H,CH3),3.60(s,2H,CH2),2.53(br,8H,CH2),2.35(s,3H,CH3).
实例3 4-(4-吗啉基)苯胺
4-(4-硝基苯基)吗啉的制备：称取3.16g(0.02mol)对硝基氯苯于100ml圆底烧瓶中，加入25ml二甲基亚砜溶解，加入2.62g(0.03mol)吗啡啉，，加入之后溶液立刻变成黄色，于油浴下控制温度为100℃反应，TLC跟踪反应，约10h反应完成，待冷却之后，剧烈搅拌下缓慢加入适量蒸馏水，这时有大量黄色固体析出，固体抽滤，用冷水洗涤滤饼，滤饼用大量的水重结晶，干燥得3.82g黄色固体，收率92％。
4-(4-吗啉基)苯胺的制备：于100ml圆底烧瓶中称取4g铁粉，加入30ml水和0.5ml冰醋酸，于回流下活化10min，然后称取3.12g(0.015mol)上一步合成的4-(4-硝基苯基)吗啉于20ml甲醇中，加入到反应瓶中，TLC跟踪反应，待反应完全，加入少量无水亚硫酸钠，冷却之后用10％的碳酸钠溶液调节pH至8～9，用硅藻土抽滤，滤饼用热的乙醇洗涤，至流下去的滤液无色，滤液旋蒸一部分溶剂之后，用乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到1.96g黄色固体，收率73％。
同法可制得以下化合物：
4-(4-哌啶基)苯胺
操作过程同实例3，只是用哌啶代替吗啡啉，第一步得到3.52g黄色固体，收率85％，第二步得到1.87g黄色液体，收率71％。
实例4 2-(哌啶-1-基)-N-(4-(对甲苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(IIA1)的制备
2-溴-4’-甲基苯乙酮的制备：取5.36g(0.04mol)对甲基苯乙酮于100ml圆底烧瓶中，加入40ml甲醇使体系均匀，加入几滴氢溴酸作为催化剂，室温剧烈搅拌下慢慢滴加由溴2ml(0.04mol)溶于20ml甲醇的溶液，控制滴加速度，待溴的颜色消失后再滴加，约2h滴完，然后在室温下继续反应2h，反应完成之后，在搅拌下迅速倒入约200ml的冰水中，产生大量白色絮状或块状固体，抽滤，滤饼水洗，自然过夜风干，得到7.8g白色块状固体，熔点：53℃，收率73％。1H-NMR(400M,CDCl3)δ:7.92(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),4.47(s,2H,CH2),2.46(s,3H,CH3).
2-氯-N-(4-(对-甲苯基)噻唑-2-基)乙酰胺的制备：准确称取2-氨基-4-苯基噻唑1.90g(10mmol)，溶于15ml四氢呋喃中，加入1.51g(15mmol)三乙胺作为缚酸剂，于冰浴下缓慢滴加12mmol的氯乙酰氯/四氢呋喃溶液，加完之后室温搅拌1h，TLC显示原料反应完全，搅拌下将其迅速倒入冰水中，产生大量绿色固体，固体抽滤，烘干，然后用适量乙醇重结晶，得到1.6g产物，收率60％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.69(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.28(s,1H,Ar-H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),6.69(s,1H),5.11(s,2H,N-H),2.39(s,3H,CH3).
2-(哌啶-1-基)-N-(4-(对甲苯基)噻唑-2-基)乙酰胺的制备：准确称取0.4g(1.5mmol)上述合成化合物，溶于8ml四氢呋喃中，加入0.33g(3.3mmol)三乙胺作为缚酸剂，加入0.34g(4mmol)哌啶，加完之后50℃下搅拌1h，TLC显示原料反应完全，冷却之后，搅拌下将其迅速倒入冰水中，产生絮状沉淀，抽滤，烘干，得到0.37g产物，收率80％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.35(br,1H,N-H),7.75(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.13(s,1H,Ar-H),3.88–3.82(m,4H,CH2),3.30(s,2H,CH2),2.71–2.63(m,4H,CH2),2.41(s,3H,CH3).
操作过程同实例4，只是用吗啡啉代替哌啶，最后一步收率60％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.47(br,1H,N-H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.11(s,1H,Ar-H),3.22(s,2H,CH2),2.57(s,4H,CH2),2.40(s,3H,CH3),1.71(dd,J＝11.2,5.6Hz,4H,CH2),1.52(d,J＝4.8Hz,2H,CH2).
实例5 2-氨基苯并噻唑的制备
苯基硫脲的制备：称取9.3g(0.10mol)对甲基苯胺于100ml圆底烧瓶中，加入9ml浓盐酸，立刻出现大量固体，为盐酸苯胺盐，然后体系于60℃下温热30min，待到体系可以看到液体，然后缓慢滴加15.3g(0.2mol)硫氰酸铵的饱和水溶液(15.3g硫氰酸铵溶于30ml水中)，滴加过程中可以看到固体完全溶解，滴完之后升温至110℃回流反应2h，溶液变浑浊，TLC显示体系中无原料苯胺的存在，然后在搅拌下迅速倒入冰水中，有大量白色固体生成，固体过滤，滤饼水洗之后干燥，然后用50％的乙醇重结晶，最后得到7.52g白色粉末状固体，收率49％。
2-氨基苯并噻唑的制备：取上一步合成的苯基硫脲3.04g(0.02mol)于100ml圆底烧瓶中，加入30ml氯仿，室温下搅拌10min，取0.02mol的溴溶于10ml氯仿中，剧烈搅拌下缓慢滴加到体系当中，约0.5-1h滴加完毕，升温至30℃继续反应2-4h，过滤，滤饼溶于热水之中，待冷却之后，于冰浴下用浓氨水调节pH至中性，期间出现大量白色絮状物，静置之后过滤，滤饼用冷水洗涤之后于真空下干燥，得到1.82g白色粉末状固体，收率60％。
实例6 2-氨基-4-甲基苯并噻唑的制备
邻甲基苯基硫脲的制备：方法同苯基硫脲的制备，得到7.81g白色至浅粉色固体，收率48％。
2-氨基-4-甲基苯并噻唑的制备：取邻甲基苯基硫脲3.28g(0.02mol)于100ml圆底烧瓶中，加入30ml二氯甲烷，室温下缓慢滴加0.022mol的磺酰氯/二氯甲烷溶液，在滴加过程中，固体溶解，约20min滴加完，继续反应4h，期间出现大量白色固体，TLC跟踪反应至无杂点，停止反应，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤之后溶于热水，冷却之后过滤掉不溶性杂质，滤液在冰水浴冷却下用浓氨水调节pH至中性或弱碱性，出现大量白色固体，固体过滤，水洗之后干燥，得到2.01g白色固体，收率61％。
实例7 2-氨基-6-氯苯并噻唑的制备
取6.38g(0.05mol)对氯苯胺于100ml圆底烧瓶中，加入50ml冰醋酸溶解，然后加入5.40g(0.055mol)硫氰酸钾，15-20℃下搅拌2h，待固体完全消失，然后15-20℃下滴加1ml溴的乙酸溶液，控制滴加时温度在不超过20℃，1h左右加完，常温反应2-4小时，TLC跟踪反应，待原料胺反应完全，溶于热水中，稍冷之后过滤，得到微白色的滤液滴加5ml浓氨水，调节pH至中性或弱碱性，期间有大量白色固体析出，静置之后过滤，滤饼水洗，真空下干燥，得到7.86g白色至微黄色粉末状固体产物，熔点：199-200℃，产率85％。
实例8 N-(6-氯苯并噻唑-2-基)-2-吗啉基乙酰胺(IIB1)的制备
2-氯-N-(6-氯苯并噻唑-2-基)-乙酰胺的制备：1.84g(10mmol)2-氨基-6-氯苯并噻唑溶于15ml四氢呋喃中，加入1.51g(15mmol)三乙胺作为缚酸剂，于冰浴下缓慢滴加12mmol的氯乙酰氯/四氢呋喃溶液，加完之后室温搅拌1h，TLC显示原料反应完全，搅拌下将其迅速倒入冰水中，产生大量绿色固体，固体抽滤，烘干，然后用适量乙醇重结晶，得到1.61g产物，收率62％。
N-(6-氯苯并噻唑-2-基)-2-吗啉基乙酰胺的制备：0.39g(1.5mmol)上述合成化合物，溶于10ml四氢呋喃中，加入0.33g(3.3mmol)三乙胺作为缚酸剂，加入0.35g(4mmol)吗啡啉，加完之后50℃下搅拌2h，TLC显示原料反应完全，冷却之后，搅拌下将其迅速倒入冰水中，产生絮状沉淀，抽滤，烘干，得到0.30g产物，收率64％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.34(br,1H,N-H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),3.87–3.82(m,4H,CH2),3.29(s,2H,CH2),2.71–2.63(m,4H,CH2).
化合物乙酰胆碱酯酶活性测试结果
乙酰胆碱酯酶抑制活性的测试方法采用改良的Ellman法(Ellman G L，CourtneyK D，Featherstone R M.Biochemical pharmacology,1961,7:88)。主要依据的原理如下：乙酰胆碱酯酶(AChE)能够将底物硫代乙酰胆碱迅速地分解为硫代胆碱及乙酸，硫代胆碱再与显色剂5,5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)定量结合产生黄色物质，该有色物质在405nm下有较强吸收。因黄色物质浓度的指数与对应的吸光度值有线性关系，进而由一定时间段内硫代胆碱产生的多少推算出相应AChE活力的高低，最后计算得到化合物对酶抑制活性的大小。乙酰胆碱酯酶活性测试所需果蝇乙酰胆碱酯酶酶源(200U/g)从山东京蓬生物药物有限公司购买，纯酶用缓冲液配制为0.5U/mL的纯酶稀释液备用。阳性对照物盐酸多奈哌齐从大连美伦生物技术有限公司购买。底物购买于上海麦克林生化科技有限公司，底物用pH＝8的磷酸盐缓冲溶液配制成6mmol/L的溶液备用。显色剂购买于上海伊卡生物技术有限公司，显色剂用pH＝7的磷酸盐缓冲溶液配制成6mmol/L的溶液备用。采用酶标仪测定405nm下吸光度值。
测定步骤：用微量移液枪精确移取50uL已知浓度的待测化合物溶液、50uL纯酶稀释液、50uL显色剂溶液于96孔酶标板中，在37℃水浴条件下孵育15min。之后快速加入底物50uL，测试405nm下加入底物之后0min至15min的吸光度值。同时设置纯酶对照组，加入50uL缓冲溶液，50uL酶、50uL显色剂、50uL底物，孵育及检测过程同实验组。选择化合物的六个浓度测定酶的抑制率，并以化合物浓度的负对数与酶抑制率进行线性回归，求得50％抑制时的摩尔浓度即为该化合物的IC50值，以盐酸多奈哌齐为阳性对照。
本发明中化合物的乙酰胆碱酯酶的抑制活性结果如下表(以盐酸多奈哌齐为阳性对照，单位nM)。
Claims (10)
1.一种由下述通式(I)或(II)表示的含氨基侧链的芳香胺类化合物，
其中，Ar为各带取代基的芳香环，芳香稠环或联苯类环状化合物，如苯、吡啶、萘、苯并噻唑、苯并咪唑、苯基噻唑等；
n1＝0-3；
NR1R2为二级胺或三级胺，如
R处于氨基邻位、间位或对位，选自-H，-CH3，-C2H5，-OCH3，-Cl，-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-COOCH3等；
R3选自氢、C1-C4的支链或支链烷基以及烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2等；
X、Y取代基处于对位或者间位；
n2＝0-3；
X为亚甲基、氧、硫、氮等；
Y为羰基，亚甲基，氧，硫，氮等。
2.根据权利要求1的化合物，其特征是具有通式(I)所示的化合物，
其中n1＝0-3，n2＝0-3；
NR1R2为二级胺或三级胺，如
R处于氨基邻位、间位或对位，选自-H，-CH3，-C2H5，-OCH3，-Cl，-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-COOCH3、哌啶、N-甲基哌嗪、吗啡啉等基团；
R3选自氢、C1-C4的支链或支链烷基以及烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2等；
X取代基处于酰胺的对位或者间位，X为羰基，亚甲基，氧，硫，氮等。
3.根据权利要求1的化合物，其特征是具有通式(II)所示的化合物。
其中，Ar为各带取代基的芳香环，芳香稠环或联苯类环状化合物，如苯、吡啶、萘、苯并噻唑、苯并咪唑、苯基噻唑等；n为0-3；NR1R2选自甲胺、乙胺、二甲胺、甲乙胺、二乙胺、吡咯烷、哌啶、吗啡啉、4-甲基哌嗪等。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征是具有通式(IIA)所示的化合物，
其中，R位于噻唑基邻位、对位或者对位，独立的选自氢、卤素、羧基、酯基、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链烷氧基；n为0-3；NR1R2选自甲胺、乙胺、二甲胺、甲乙胺、二乙胺、吡咯烷、哌啶、吗啡啉、4-甲基哌嗪等。
5.根据权利要求1的化合物，其特征是具有通式(IIB)所示的化合物，
其中，R位于噻唑氮原子邻位、对位或者对位，独立的选自氢、卤素、羧基、酯基、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链烷氧基；n为0-3；NR1R2选自甲胺、乙胺、二甲胺、甲乙胺、二乙胺、吡咯烷、哌啶、吗啡啉、4-甲基哌嗪等。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征是具有下述结构的化合物
。
7.根据权利要求2所述式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取代或未取代的苯胺缩合成酰胺，再与胺缩合生成式I所示化合物。
。
8.根据权利要求3所述式(IIA)化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取代或未取代的苯乙酮生成取代或未取代的2-溴苯乙酮，然后再与硫脲反应生成取代或未取代的2-氨基-4-苯基噻唑，2-氨基-4-苯基噻唑再依次与氯乙酰氯和对应的胺缩合得到式(IIA)所示的化合物。
。
9.根据权利要求4所述式(IIB)化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取代或未取代的苯胺生成取代或未取代的2-氨基苯并噻唑，然后再依次与氯乙酰氯和对应得胺缩合得到式(IIB)所示的化合物。
。
10.权利要求1-8所述的化合物在作为乙酰胆碱酯酶抑制剂以及用作阿尔茨海默症治疗药物中的应用。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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