CN110776459B - 7-羟基-2-喹诺酮-二硫代氨基甲酸酯类胆碱酯酶抑制剂 - Google Patents

7-羟基-2-喹诺酮-二硫代氨基甲酸酯类胆碱酯酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN110776459B
CN110776459B CN201910976080.7A CN201910976080A CN110776459B CN 110776459 B CN110776459 B CN 110776459B CN 201910976080 A CN201910976080 A CN 201910976080A CN 110776459 B CN110776459 B CN 110776459B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
nmr
compounds
hydroxy
quinolone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910976080.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110776459A (zh
Inventor
付劼
鲍丰祺
顾敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Zhiyuan Pharmaceutical Co ltd
Central South University
Original Assignee
Jiangsu Zhiyuan Pharmaceutical Co ltd
Central South University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Zhiyuan Pharmaceutical Co ltd, Central South University filed Critical Jiangsu Zhiyuan Pharmaceutical Co ltd
Publication of CN110776459A publication Critical patent/CN110776459A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110776459B publication Critical patent/CN110776459B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及了一种7‑羟基‑2‑喹诺酮‑二硫代氨基甲酸酯类化合物（式I），药效学实验证明，本发明的这类化合物可作为胆碱酯酶抑制剂，临床可用于治疗阿尔茨海默病。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
R1表示–H或‑CH3；R2表示–H或‑CH3；R3表示以下取基团；

Description

7-羟基-2-喹诺酮-二硫代氨基甲酸酯类胆碱酯酶抑制剂
一、技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类7-羟基-2-喹诺酮-二硫代氨基甲酸酯类化合物，这类化合物可作为胆碱酯酶抑制剂。
二、背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)又叫老年痴呆，是一种临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性衰退并伴有各种神经精神症状和行为障碍的神经退行性疾病。目前，我国是世界上AD发病人数最多的国家，约有1000万人，占全球总患病人数的四分之一，并且随着老龄化社会的到来，这一数字将急剧增加。此病严重影响老年人的独立生活能力，需要长期的护理和看护，消耗大量人力、财力和物力，同时其较高的致死率已成为继心血管病、癌症和脑卒中之后的“第四大杀手”。而目前治疗AD的药物有限且疗效欠佳，因此开发新型有效的AD治疗药物，对我国未来经济发展和社会稳定有着及其重要的意义。
AD自1906年被首次报道以来就被广泛研究，但遗憾的是，其确切发病机制至今仍然没有得到确证，目前AD的治疗主要是依赖提出的“胆碱能假说”。这一假说指出，AD病人的记忆缺失等临床症状是由于脑内特定区域内胆碱水平降低引起，抑制水解胆碱的胆碱酯酶(Cholinesterase,ChE)则能有效的提高胆碱水平从而缓解AD症状。人体内水解胆碱的酶分为两种类型即乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)和丁酰胆碱酯酶(Butyrylcholinesterase，BuChE)。正常情况下，AChE水解体内80％的胆碱，是水解胆碱的主要酶且多分布于中枢神经系统，因此对比分布在外周的BuChE来说AChE更为重要。目前被FDA批准的上市的抗AD药物共有5个，其中4个为AChE抑制剂，分别为他克林(Tacrine)，加兰他敏(Galanthamine)，利伐斯的明(Rivastigmine)和多奈哌齐(Donepezil)。
二硫代氨基甲酸酯(Dithiocarbamates)是一类具有广泛生物活性的药效基团，已报道的活性包括抗炎、抗菌、抗肿瘤等。近期研究显示，二硫代氨基甲酸酯可以通过作用于AChE的CAS基团发挥AChE抑制活性。
鉴于二硫代氨甲酸酯的CAS结合作用，同时考虑到这类结构并未被用于多靶点分子设计，因此本研究发明将二硫代氨基甲酸酯与具有能同PAS结合活性的7-羟基-2-喹诺酮类化合物结合获得胆碱酯酶抑制剂。
三、发明内容
本发明公开了一类7-羟基-2-喹诺酮-二硫代氨基甲酸酯类化合物，药效学实验证明，本发明的化合物可作为胆碱酯酶抑制剂。
本发明7-羟基-2-喹诺酮-二硫代氨基甲酸酯类化合物结构通式由通式(Ⅰ)表示：
Figure GDA0003858591740000021
R1表示–H或-CH3；
R2表示–H或-CH3；
R3表示以下取基团；
Figure GDA0003858591740000022
n＝2-6。
本发明通式I化合物的制备方法如下:
Figure GDA0003858591740000023
R1，R2，R3，n和环仲胺的定义同前。
本发明化合物都可以用上述或类似的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基未知的不同选用相应的原料即可。
反应的基本过程：7-羟基-2-喹诺酮类化合物通过直接购买已有取代基的母核结构，通过在碳酸钾条件下与不同链长的二溴烷烃反应得到中间体2，中间体2与二硫化碳，三乙胺和不同的环状仲胺反应得到目标化合物。
中间体2的合成优选：在适量的缚酸剂如碳酸钾催化下，以非离子型试剂如四氢呋喃中回流反应12小时获得。反应结束后过滤除去碳酸钾等不溶性物质，减压蒸干得油状物，向该油状物中加入石油醚析晶，过滤，固体经干燥得中间体2。
化合物I的合成优选：以N,N二甲基甲酰胺为溶剂条件下，加入三乙胺加入二硫化碳及相应的环状仲胺化合物，搅拌10分钟后加入中间体2室温下反应12小时，经硅胶柱层析得到目标化合物I。
7-羟基-2-喹诺酮-二硫代氨基甲酸酯类化合物化合物经HPLC测定其纯度，表明其含量均≥95％，对这些化合物进行了的生物活性筛选。下面是本发明化合物的部分药理学实验及数据：
乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性实验方法：采用Ellman法测定化合物胆碱酯酶抑制活性。来源于动物红细胞的乙酰胆碱酯酶(AChE，E.C.3.1.1.7)和来源于动物血清的丁酰胆碱酯酶(BuChE，E.C.3.1.1.8)作为酶源进行活性测试，多奈哌齐(Donepezil)和他克林(Tacrine)用作阳性对照。将所测试的化合物溶解在DMSO中，用缓冲液(50mM Tris–HCl,pH 8.0,0.1M NaCl,0.02M MgCl2·6H2O)依次稀释到所需浓度，控制DMSO含量在1％以下。在96孔板中，依次加入160μL浓度为1.5mM的5,5′-dithiobis(2-nitrobenzoic acid)(DTNB),50μL活力为0.22U/mL的乙酰胆碱酯酶(用50mM Tris–HCl,pH8.0缓冲液加入0.1％w/v的BSA制得)和10μL不同浓度的测试化合物。加入完毕后室温下孵育5min，然后迅速加入30μL底物碘化乙酰胆碱，并在405nm下测定其在3min内的吸光度变化，并通过吸光度按照以下公式计算不同浓度化合物的抑制率(％)：抑制率(％)＝[1-(实验组吸光度变化/空白组吸光度变化)]×100％。实验重复三次取平均值，利用GraphPad软件计算化合物对乙酰胆碱酯酶的半数抑制浓度(IC50)。
表1本发明化合物乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性和选择性指数
Figure GDA0003858591740000031
Figure GDA0003858591740000041
a The 50％inhibitory concentration of AChE or percent inhibition withinhibitor at 10μM(means±SD of three experiments)IC50值或者10μM下抑制率(平均值±SD,n＝3)
b The 50％inhibitory concentration of BuChE or percent inhibitionwith inhibitor at 10μM(means±SD of three experiments)IC50值或者10μM下抑制率(平均值±SD,n＝3)
如表1所示，本发明中的大部分化合物都表现出了明显的乙酰胆碱酯酶抑制活性，其中I-c,d,e,f,g和h的抑制活性同阳性对照药他克林相近，优于对照药物加兰他敏，说明本发明中的化合物是活性较好的乙酰胆碱酯酶抑制剂，同时该类化合物也表现出了对乙酰胆碱酯酶的选择性抑制活性。
化合物的血脑屏障透过性
血脑屏障透过性是中枢系统用药的首要条件。为了检验当前化合物是否能透过血脑屏障，本发明采用PAMPA-BBB体外快速平行人工膜法对化合的透过性进行测定。根据DingLi等报道的方法，通过对比已知药物的Pe值和文献报道Pe值建立回归曲线(R2＝0.9410)，通过建立的回归曲线(图1)，得到回归方程：Pe(exp.)＝0.9082Pe(bibl.)-0.3034，并将文献中的条件带入回归方程中确定在当前测定中，当化合物Pe值大于3.33时，化合物可以很好的透过血脑屏障(CNS+)；当化合物Pe值小于1.51时化合物不能透过血脑屏障(CNS-)；当Pe值位于两者之间时，化合物的血脑屏障通过性为不能确定(CNS±)。如表3所示，除了化合物I-i和I-j不能确定透过血脑屏障外，其它化合物均能很好的透过血脑屏障。
表2.对照药物的血脑屏障透过率(Pe×10-6)
对照药物 文献参考值a 实验值<sup>b</sup>
睾酮 17 14.2±3.6
雌二醇 12 10.2±2.5
黄体酮 9.3 10.4±1.9
盐酸氯丙嗪 6.5 7.3±2.3
皮质甾酮 5.1 2.4±0.8
氢化可的松 1.9 0.46±0.12
咖啡因 1.3 1.2±0.2
阿替洛尔 1.02 0.19±0.23
茶碱 0.1 0.16±0.07
a数据来源于文献。
b三次独立实验取平均值，表示为平均值±SD，用PBS:EtOH(70:30)配比的溶剂。
表3化合物的血脑屏障透过率(Pe×10-6)
化合物 P<sub>e</sub>值 化合物 P<sub>e</sub>值
I-a 8.57±1.23 I-i 2.83±0.65
I-b 8.78±1.11 I-j 3.25±0.82
I-c 8.91±2.03 I-k 7.14±1.97
I-d 8.82±1.34 I-l 4.54±0.84
I-e 9.85±0.98 I-m 6.42±1.02
I-f 8.67±1.76 I-n 7.35±1.05
I-g 8.79±2.10 I-o 10.00±2.63
I-h 6.30±0.86 / /
化合物的人乙酰胆碱酯酶抑制活性
为了进一步评价化合物的乙酰胆碱酯酶抑制活性，本发明中对活性较好且能通过血脑屏障的化合物进行了人源的乙酰胆碱酯酶(hAChE)抑制活性研究。
表4.人乙酰胆碱酯酶抑制活性结果
化合物 hAChE(IC<sub>50</sub>μM)
I-c 0.16±0.02
I-d 0.57±0.01
I-e 0.38±0.02
I-f 0.39±0.01
I-g 0.76±0.10
I-h 1.21±0.33
多奈哌齐Donepezil 0.022±0.014
他克林Tacrine 0.47±0.03
如表4所示，大部分在动物源上表现出乙酰胆碱酯酶抑制活性的化合物对人源酶也表现出了抑制活性，部分化合物对人源酶的活性优于动物源，其中化合物I-c，I-e和I-f的抑制活性优于对照药物他克林，说明该类化合物可以很好的作用于人源乙酰胆碱酯酶。
上述实验表明，该类衍生物在体外实验中显示出了良好的选择性乙酰胆碱酯酶抑制活性，为治疗AD药物提供了先导化合物。
本发明还公开了一种药物组合物，含有通式I的化合物及药学上可接受的载体。可以通过添加药学上可接受的载体制成各种制剂，在临床上外用、口服或者注射等。
本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
附图说明
图1：表示对照药物实测Pe值和文献Pe值的线性回归
具体实施方式
实施例1
中间体7-(4-溴丁氧基)喹啉-2-酮(化合物2)的制备
室温下，于100ml反应瓶中加入7-羟基-2-喹诺酮0.82g(5.0mmol)，加入丙酮40ml，加入无水碳酸钾1.38g(10.0mmol)开启搅拌，在搅拌状态下滴加1,4-二溴丁烷，滴毕升温至回流保温反应3小时，TLC检测原料消失(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:1)。反应结束后将反应液降温到室温，过滤除不溶性固体，丙酮淋洗滤饼后合并滤液，将滤液减压蒸干得淡黄色油状物，向该油状物中加入石油醚40ml，搅拌析晶，过滤得目标产物，鼓风40℃干燥得白橙黄色固体1.3g，收率86.5％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝9.3Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),6.86(d,J＝2.3Hz,1H),6.83(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.58(d,J＝9.4Hz,1H),4.12(t,J＝6.0Hz,2H),3.53(t,J＝6.6Hz,2H),2.12(p,J＝6.8Hz,2H),2.04–1.99(m,2H).
实施例2
4-[(2-氧-1,2-二氢喹啉-7-基)氧]丁基哌啶-1-碳二硫酸酯(化合物I-c)的制备
室温下，于50ml反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺10ml，加入三乙胺0.10g(1mmol)，加入哌啶0.08g(1mmol)，开启搅拌，加入二硫化碳0.08g(1.1mmol)，搅拌10分钟后，加入10mlN,N-二甲基甲酰胺溶解的7-(4-溴丁氧基)喹啉-2-酮(化合物2)0.323g(1mmol)，室温反应8小时，TLC检测反应完成后，将反应液蒸干获得类白色固体，经硅胶柱层析纯化后得目标化合物I-c0.30g，收率79.8％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ11.61(s,1H),7.77(d,J＝9.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),6.85(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.3Hz,1H),6.58(d,J＝9.4Hz,1H),4.33(br s,2H),4.09(t,J＝6.4Hz,2H),3.92(br s,2H),3.54–3.24(m,2H),2.00–1.44(m,12H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ195.86,164.48,161.52,141.04,140.14,129.12,117.72,114.26,112.81,98.97,68.20,52.88,51.30,36.98,28.69,28.56,25.44,24.35。
实施例3
2-[(2-氧-1,2-二氢喹啉-7-基)氧]乙基哌啶-1-碳二硫酸酯(化合物I-a)的制备
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),7.81(d,J＝9.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H),6.83(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.80(d,J＝2.5Hz,1H),6.31(dd,J＝9.4,1.1Hz,1H),4.24(t,J＝6.2Hz,4H),3.92(s,2H),3.71(t,J＝6.3Hz,2H),1.76–1.32(m,6H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ193.33,162.64,160.30,141.04,140.44,129.84,119.24,114.03,111.07,99.27,66.68,53.09,51.49,35.62,26.29,25.66,23.99.
实施例4
3-[(2-氧-1,2-二氢喹啉-7-基)氧]丙基哌啶-1-碳二硫酸酯(化合物I-b)的制备
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ12.12(s,1H),7.78(d,J＝9.3Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),6.91–6.81(m,2H),6.60(d,J＝9.4Hz,1H),4.33(br s,2H),4.20(t,J＝6.0Hz,2H),3.93(br s,2H),3.55(t,J＝7.1Hz,2H),2.36–2.18(m,2H),1.76–1.71(m,6H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ195.24,164.72,161.27,141.05,140.18,129.08,117.75,114.38,112.85,99.08,66.84,52.95,51.38,33.37,28.56,26.03,25.41,24.31.
实施例5
5-[(2-氧-1,2-二氢喹啉-7-基)氧]戊基哌啶-1-碳二硫酸酯(化合物I-d)
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ11.61(s,1H),7.77(d,J＝9.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),6.85(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.3Hz,1H),6.58(d,J＝9.4Hz,1H),4.33(br s,2H),4.09(t,J＝6.4Hz,2H),3.92(br s,2H),3.54–3.24(m,2H),2.00–1.44(m,12H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ195.86,164.48,161.52,141.04,140.14,129.12,117.72,114.26,112.81,98.97,68.20,52.88,51.30,36.98,28.69,28.56,25.44,24.35.
实施例6
6-[(2-氧-1,2-二氢喹啉-7-基)氧]己基哌啶-1-碳二硫酸酯(化合物I-e)的制备
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),7.80(d,J＝9.4Hz,1H),7.55(d,J＝9.4Hz,1H),6.78(d,J＝7.1Hz,2H),6.29(d,J＝9.4Hz,1H),4.22(br s,2H),4.00(t,J＝6.5Hz,2H),3.88(br s,2H),3.24(t,J＝7.2Hz,2H),1.74(q,J＝6.7Hz,2H),1.71–1.60(m,4H),1.56(tq,J＝8.2,5.3,4.3Hz,4H),1.48–1.38(m,4H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ194.42,162.70,160.91,141.13,140.48,129.71,118.94,113.72,111.31,98.99,68.07,52.67,51.22,36.60,28.85,28.52,25.52,24.06.
实施例7
4-[(3,4-二甲基-2-氧-1,2-二氢喹啉-7-基)氧]丁基-4-甲基哌啶-1-碳二硫酸酯(化合物I-f)
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝9.0Hz,1H),6.86(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.70(d,J＝2.5Hz,1H),4.32(br s,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.92(br s,2H),3.43(t,J＝7.1Hz,2H),2.47(s,3H),2.28(s,3H),2.08–1.91(m,4H),1.79–1.68(m,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ195.61,160.13,144.22,137.59,125.76,115.33,112.11,98.89,67.76,52.89,51.26,36.72,29.72,28.36,25.56,24.34,15.49,12.55.实施例84-[(4-甲基-2-氧-1,2-二氢喹啉-7-基)氧]丁基-4-甲基哌啶-1-碳二硫酸酯(化合物I-g)
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(s,1H),6.46(s,1H),4.33(br s,2H),4.13(t,J＝5.9Hz,2H),3.92(br s,2H),3.43(t,J＝6.9Hz,2H),2.50(s,3H),2.06–1.60(m,10H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ195.63,161.17,149.59,139.71,125.89,114.87,112.44,99.29,67.85,52.93,51.33,36.73,28.35,25.55,24.35,19.24.
实施例9
4-[(2-氧-1,2-二氢喹啉-7-基)氧]丁基-4-甲基哌啶-1-碳二硫酸酯(化合物I-H)的制备
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.54(s,1H),7.75(d,J＝9.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),6.86(d,J＝2.2Hz,1H),6.82(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.58(d,J＝9.4Hz,1H),4.11(t,J＝5.8Hz,2H),3.50–3.34(m,2H),3.14(brs,2H),2.28–1.87(m,5H),1.85–1.67(m,4H),1.39–1.19(m,2H),0.99(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ195.73,165.06,161.32,140.87,140.36,129.00,117.89,114.22,112.66,99.03,67.80,52.11,50.40,36.81,34.01,33.52,30.99,28.38,25.52,21.30.
实施例10
4-[(2-氧-1,2-二氢喹啉-7-基)氧]丁基-4-羟基基哌啶-1-碳二硫酸酯(化合物I-I)的制备
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),7.80(d,J＝9.4Hz,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),6.80–6.77(m,2H),6.29(d,J＝9.4Hz,1H),4.56(s,1H),4.23–3.57(m,8H),3.31(t,J＝7.1Hz,2H),1.95–1.61(m,7H),1.44–1.39(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ194.56,162.68,160.80,141.09,140.47,129.71,118.98,113.76,111.26,99.06,67.69,64.94,49.03,47.46,36.50,34.46,33.94,28.25,25.68.
实施例11
4-[(2-氧-1,2-二氢喹啉-7-基)氧]丁基-4-羟甲基哌啶-1-碳二硫酸酯(化合物I-J)的制备
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),7.80(d,J＝9.5Hz,1H),7.58–7.53(m,1H),6.82–6.75(m,2H),6.29(d,J＝9.4Hz,1H),5.37–5.21(m,1H),4.56–4.44(m,2H),4.03(t,J＝6.1Hz,2H),3.32-3.25(m,5H),3.16(d,J＝13.4Hz,1H),1.90–1.65(m,7H),1.20–1.04(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ194.34,162.68,160.81,141.09,140.47,129.71,118.98,113.76,111.26,99.06,67.70,65.40,51.72,50.20,38.36,36.36,29.17,28.56,28.27,25.70.
实施例12
4-[(2-氧-1,2-二氢喹啉-7-基)氧]丁基-4-异丙基哌啶-1-碳二硫酸酯(化合物I-K)的制备
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.89(s,1H),7.74(d,J＝9.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.57(d,J＝9.4Hz,1H),4.38(s,2H),4.11(t,J＝5.8Hz,2H),3.98(s,2H),3.43(t,J＝6.8Hz,2H),2.77(p,J＝6.4Hz,1H),2.62(br s,4H),2.05–1.87(m,4H),1.84(s,1H),1.08(s,3H).
1.07(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ196.57,164.95,161.29,140.83,140.35,129.02,117.97,114.19,112.59,99.01,67.77,54.39,51.44,50.11,48.16,36.66,28.36,25.50,18.42.
实施例13
4-[(2-氧-1,2-二氢喹啉-7-基)氧]丁基-4-甲基哌嗪-1-碳二硫酸酯(化合物I-L)的制备
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.29(s,1H),7.74(d,J＝9.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.57(d,J＝9.4Hz,1H),4.39(s,2H),4.11(t,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.42(t,J＝6.8Hz,2H),2.59–2.40(m,4H),2.35(s,3H),2.02–1.90(m,4H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ197.05,164.95,161.28,140.83,140.35,129.03,117.97,114.20,112.58,99.01,67.76,54.41,50.30,49.61,45.64,36.73,28.36,25.48.
实施例14
4-[(2-氧-1,2-二氢喹啉-7-基)氧]丁基-4-哌啶基哌啶-1-碳二硫酸酯(化合物I-M)的制备
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.39(s,1H),7.75(d,J＝9.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),6.85–6.81(dd,J＝8.1,2.5Hz,2H),6.57(d,J＝9.5Hz,1H),5.60(s,1H),4.69(s,1H),4.11(t,J＝5.9Hz,2H),3.41(s,2H),3.14(br s,2H),2.63(s,1H),2.52(s,4H),2.02–1.83(m,6H),1.60(br s,6H),1.46(br s,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ196.08,165.00,161.29,140.82,140.37,129.02,118.00,114.19,112.57,99.01,67.78,62.07,51.12,50.26,49.29,36.94,28.36,27.97,27.33,26.30,25.50,24.65.
实施例15
4-[(2-氧-1,2-二氢喹啉-7-基)氧]丁基吗啉-1-碳二硫酸酯(化合物I-N)的制备
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.46(s,1H),7.76(d,J＝9.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),6.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.82(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.58(d,J＝9.3Hz,1H),4.37(s,2H),4.12(t,J＝5.6Hz,2H),4.08–3.88(m,2H),3.88–3.71(m,4H),3.44(t,J＝6.7Hz,2H),2.00–1.94(m,4H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ197.65,161.30,140.97,140.33,129.02,114.29,112.72,99.07,67.75,66.41,51.28,50.43,36.59,28.35,25.47.
实施例16
4-[(2-氧-1,2-二氢喹啉-7-基)氧]丁基吡咯烷-1-碳二硫酸酯(化合物I-O)的制备
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.25(s,1H),7.75(d,J＝9.3Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),6.85(d,J＝2.3Hz,1H),6.83(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.58(d,J＝9.4Hz,1H),4.11(t,J＝5.8Hz,2H),4.00–3.90(m,2H),3.71–3.60(m,2H),3.42(t,J＝6.9Hz,2H),2.14–2.05(m,2H),2.02–1.87(m,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ192.80,164.86,161.34,140.91,140.30,129.03,117.84,114.24,112.69,99.03,67.82,54.97,50.63,36.02,28.28,26.04,25.69,24.31.
Figure GDA0003858591740000121
图1对照药物实测Pe值和文献Pe值的线性回归

Claims (4)

1.一种通式I的7-羟基-2-喹诺酮-二硫代氨基甲酸酯类化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
R1表示 –H或-CH3；
R2表示 –H或-CH3；
R3表示以下基团；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
n = 2-6。
2.一种药物组合物，含有权利要求1的通式I 的化合物。
3.权利要求1的通式I的化合物用于制备治疗与胆碱酯酶抑制剂相关疾病的药物的用途。
4.权利要求3的用途，其中与胆碱酯酶抑制剂相关疾病是阿尔茨海默病。
CN201910976080.7A 2019-03-19 2019-10-15 7-羟基-2-喹诺酮-二硫代氨基甲酸酯类胆碱酯酶抑制剂 Active CN110776459B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910206027 2019-03-19
CN2019102060279 2019-03-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110776459A CN110776459A (zh) 2020-02-11
CN110776459B true CN110776459B (zh) 2023-01-24

Family

ID=69385512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910976080.7A Active CN110776459B (zh) 2019-03-19 2019-10-15 7-羟基-2-喹诺酮-二硫代氨基甲酸酯类胆碱酯酶抑制剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110776459B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2021003819A (es) 2018-10-05 2021-06-23 Vertex Pharma Moduladores de alfa-1 antitripsina.
US11884672B2 (en) 2019-05-14 2024-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of alpha-1 antitrypsin
WO2021203028A1 (en) * 2020-04-03 2021-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 7- or 8-hydroxy-isoquinoline and 7- or 8-hydroxy-quinoline derivatives as alpha-1 -antitrypsin modulators for treating alpha-1 -antitrypsin deficiency (aatd)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104922125A (zh) * 2015-04-29 2015-09-23 中国科学院昆明植物研究所 2-[3-氰基-[r1-r2-r3-氮杂苯基]-r4-硫代类化合物及其药物组合物和其应用
CN105968031A (zh) * 2016-05-15 2016-09-28 华南理工大学 一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂及其制备方法与应用
CN105998022A (zh) * 2015-08-25 2016-10-12 广西师范大学 8-取代氧化异阿朴菲衍生物的应用
CN106831714A (zh) * 2017-01-23 2017-06-13 南阳师范学院 一种四氢异喹啉化合物及其制备方法和用途
CN107737126A (zh) * 2017-10-17 2018-02-27 广西壮族自治区肿瘤防治研究所 香豆素‑二硫代氨基甲酸酯衍生物在制药中的应用
CN108623537A (zh) * 2017-05-24 2018-10-09 中南大学 含胺基侧链的芳香胺类乙酰胆碱酯酶抑制剂合成与用途

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104922125A (zh) * 2015-04-29 2015-09-23 中国科学院昆明植物研究所 2-[3-氰基-[r1-r2-r3-氮杂苯基]-r4-硫代类化合物及其药物组合物和其应用
CN105998022A (zh) * 2015-08-25 2016-10-12 广西师范大学 8-取代氧化异阿朴菲衍生物的应用
CN105968031A (zh) * 2016-05-15 2016-09-28 华南理工大学 一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂及其制备方法与应用
CN106831714A (zh) * 2017-01-23 2017-06-13 南阳师范学院 一种四氢异喹啉化合物及其制备方法和用途
CN108623537A (zh) * 2017-05-24 2018-10-09 中南大学 含胺基侧链的芳香胺类乙酰胆碱酯酶抑制剂合成与用途
CN107737126A (zh) * 2017-10-17 2018-02-27 广西壮族自治区肿瘤防治研究所 香豆素‑二硫代氨基甲酸酯衍生物在制药中的应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Coumarin-dithiocarbamate hybrids as novel multitarget AChE and MAO-B inhibitors against Alzheimer’s disease: Design, synthesis and biological evaluation;He Q,等;《Bioorg Chem》;20181231;第18卷;512–528 *
Design, synthesis and biological evaluation of 3,4-dihydro-2(1H)-quinoline-Oalkylamine derivatives as new multipotent cholinesterase/monoamine oxidase inhibitors for the treatment of Alzheimer’s disease;Zhipei Sang，等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20171231;第25卷;3006–3017 *
Design, synthesis and biological evaluation of new coumarin-dithiocarbamate hybrids as multifunctional agents for the treatment of Alzheimer’s disease;Jiang N，等;《Eur J Med Chem》;20181231;第146卷;287–298 *
Structure-Based design and optimization of Multitarget-Directed 2H-Chromen-2-one derivatives as potent inhibitors of monoamine Oxidase B and cholinesterases;Farina R,等;《J Med Chem》;20151231;第58卷;5561–5578 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110776459A (zh) 2020-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110776459B (zh) 7-羟基-2-喹诺酮-二硫代氨基甲酸酯类胆碱酯酶抑制剂
CN102216300B (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
EP3424912B1 (en) 2-aminothiazole derivatives, preparation and use thereof
CN102295642A (zh) 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途
EP3725785B1 (en) Glutarimide derivative, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing the glutarimide derivative
CN105503840B (zh) 一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物及其应用
EP0205362B1 (fr) Dérivés quinolylglycinamides, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que psychotropes
EP2881397A1 (en) Compound and pharmaceutical composition for neuropsychological disorder or malignant tumor
CN109734614B (zh) 3-羟基查尔酮曼尼希碱类化合物、其制备方法和用途
CA3218004A1 (en) Methods of treating cancers having a biallelic loss of function or gene overexpression mutation
CN108101910B (zh) 一种N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用
CA3188104A1 (en) Compositions for modulating splicing
US20190330188A1 (en) Enantiomers of 8-hydroxyquinoline derivatives and the synthesis thereof
CN101597294B (zh) 3-胺基烷酰胺基-吴茱萸次碱与3-胺基烷酰胺基-7,8-脱氢吴茱萸次碱衍生物
CN102089281A (zh) 具有氨基甲酰基、脲基及取代氧基的新型吲哚衍生物
JP7326662B2 (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤の結晶形、その調製方法、及びその使用
CN107737126B (zh) 香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物在制药中的应用
CN105111195A (zh) 他克林-联苯双酯杂合物、其制备方法及应用
CN108299464A (zh) 一种三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物及其制备方法与用途
CN108358925B (zh) 一种7,8-取代-3-甲基黄嘌呤类化合物及其制备方法和应用
CN116478143A (zh) 一种多奈哌齐衍生物、其制备方法及其应用
CN114805350B (zh) 一类苯并杂环-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN109456328B (zh) 11-取代1,6-二氮杂苯并蒽酮衍生物及其合成方法和应用
CN107602518A (zh) 香豆素‑二硫代氨基甲酸酯衍生物及其合成方法
RU2814498C2 (ru) Кристаллическая форма ингибитора фосфодиэстеразы, способ ее получения и ее применение

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: No. 35, Jingxin Road, industrial park, Xibei Town, Xishan District, Wuxi City, Jiangsu Province, 214000

Applicant after: Jiangsu Zhiyuan Pharmaceutical Co.,Ltd.

Applicant after: CENTRAL SOUTH University

Address before: No. 35, Jingxin Road, industrial park, Xibei Town, Xishan District, Wuxi City, Jiangsu Province, 214000

Applicant before: JIANGSU ZHIYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Applicant before: CENTRAL SOUTH University

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant