CN116478143A - 一种多奈哌齐衍生物、其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种结构式(I)所示的多奈哌齐衍生物、其制备方法及其应用。与现有技术相比，式(I)所示多奈哌齐衍生物具有缓解阿尔兹海默病的作用，通过抑制乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶、抑制β‑淀粉样蛋白等多种途径发挥作用，可以作为多靶点治疗阿尔兹海默病的药物，具有很好的推广应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物生产领域，具体提供一种多奈哌齐衍生物、其制备方法及其应用。
背景技术
阿尔兹海默病(AD)是发生在老年人群中最常见的神经系统退行性疾病，是老年痴呆最常见的一种类型。主要表现为认知功能障碍、智力受损、行为异常等，严重影响人们的社交、工作与生活。目前该病仍无法治愈，成为医学界的一大难题。
AD发病机制复杂，包括：(A)促凋亡因子(如PSF蛋白等)的存在可促进tau蛋白磷酸化形成神经纤维缠结(NFTs)。NFTs可直接导致神经元凋亡，或通过影响胆碱乙酰转移酶(ChAT)的活性间接导致神经元凋亡。(B)淀粉样前体蛋白(APP)在β分泌酶和γ分泌酶的作用下会形成Aβ，当这两种酶的含量过高时，会造成Aβ沉积。Aβ沉积既可促进NFTs，又可通过老年斑的形成影响(ChAT)的含量，造成神经元的损伤。(C)炎症和氧化应激可直接刺激神经元，也可参与NFTs和老年斑的发生。此外，氧化应激会使Aβ的沉积，导致血脑屏障受损，引发血管性疾病，导致大脑缺血，大脑缺血又会加重氧化应激，形成一个恶性的循环。目前，AD的临床治疗主要集中在抑制AChE的活性和抑制Aβ的聚集。
发明内容
本发明是针对上述现有技术的不足，提供一种可以作为双靶点治疗阿尔兹海默病多奈哌齐衍生物。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：结构式(I)所示的多奈哌齐衍生物，
本发明进一步的技术任务是提供结构式(I)所示的多奈哌齐衍生物的制备方法。
结构式(I)所示的多奈哌齐衍生物的合成路线为：
作为优选，具体制备方法包括：
a.以异氰基乙酸乙酯、4-甲氧基水杨醛、吡啶、碘化亚铜为原料，反应得到N-(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)甲烷酰胺；
b.N-(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)甲烷酰胺与浓盐酸反应，制得3-氨基-7-甲氧基-2H-色烯-2-酮；
c.3-氨基-7-甲氧基-2H-色烯-2-酮与1-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}六氢吡啶-4-甲酰氯、吡啶混合，反应制得4-{[(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)氨基]羰基}六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯；
d.以DCM、TFA混合液为反应溶剂，4-{[(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)氨基]羰基}六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯除去Boc基团，得到N-(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)六氢吡啶-4-甲酰胺；
e.N-(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)六氢吡啶-4-甲酰胺与1-(溴甲基)-3,5-二甲氧基苯反应，制得本发明式(I)所示的多奈哌齐衍生物。
进一步的，本发明多奈哌齐衍生物的制备方法为：
a.以异氰基乙酸乙酯、4-甲氧基水杨醛、吡啶、碘化亚铜为原料，以甲醇为反应溶液，在40-60℃下加热5-8小时，抽滤，得白色中间体N-(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)甲烷酰胺；
b.以甲醇为溶剂，将N-(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)甲烷酰胺与浓盐酸在60-80℃下回流0.5-3小时，除去反应液，加入蒸馏水，用饱和氢氧化钠调节溶液pH至7-8，并用二氯甲烷萃取，然后除去二氯甲烷，得黄色化合物3-氨基-7-甲氧基-2H-色烯-2-酮；
c.以二氯甲烷为反应溶剂，将1-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}六氢吡啶-4-甲酸与过量的草酰氯在35-45℃下回流反应1-3小时，除去二氯甲烷后得到1-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}六氢吡啶-4-甲酰氯；以丙酮为反应溶剂，将3-氨基-7-甲氧基-2H-色烯-2-酮与1-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}六氢吡啶-4-甲酰氯、吡啶在常温下反应6-8小时，倒入冰水中，将析出的固体抽滤，用无水乙醇洗涤后的到纯的化合物4-{[(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)氨基]羰基}六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯；
d.以DCM:TFA＝(2-4):1为反应溶剂，将4-{[(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)氨基]羰基}六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯在室温下反应1小时后除去Boc基团，得到N-(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)六氢吡啶-4-甲酰胺；
e.以DMF为反应溶剂，将N-(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)六氢吡啶-4-甲酰胺与1-(溴甲基)-3,5-二甲氧基苯在90-110℃下反应5-7小时，将反应液倒入冰水中用乙酸乙酯萃取，无水乙醇重结晶，得到式(I)所示的多奈哌齐衍生物。
本发明再进一步的技术任务是提供结构式(I)所示的多奈哌齐衍生物的应用。
结构式(I)所示的多奈哌齐衍生物或其药用盐在制备乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂中的应用。
结构式(I)所示的多奈哌齐衍生物或其药用盐在制备丁酰胆碱酯酶(BuChE)抑制剂中的应用。
结构式(I)所示的多奈哌齐衍生物或其药用盐在制备抗Aβ(1-42)毒性抑制剂中的应用。
结构式(I)所示的多奈哌齐衍生物或其药用盐在制备预防和/或治疗阿尔兹海默病(AD)的药物中的应用。
结构式(I)所示的多奈哌齐衍生物或其药用盐的涉及量，以每天为0.01～1000mg/Kg为宜，优选为1～100mg/Kg。
本发明再进一步的技术任务是提供一种药物组合物。
药物组合物，含有结构式(I)所示的多奈哌齐衍生物或其药用盐，和药学上可接受的辅料。
所述药物组合物可以制成多种剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、注射剂、混悬剂、乳膏剂、栓剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂等多种形式。
所述药学上可接受的辅料为制备不同剂型时加入所需的各种常规辅料，包括但不限于乳化剂、着色剂、增溶剂、黏合剂、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、矫味剂、包合材料、吸附材料等以常规的制剂方法制备成任何一种常用的口服制剂，包括但不限于颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服液、汤剂、滴丸剂等。
与现有技术相比，本发明的多奈哌齐衍生物、其制备方法及其应用具有以下突出的有益效果：
(一)采用改进的Ellman测定化合物Ⅰ的AChE抑制活性。以黄芩素和多奈哌齐为阳性对照。发现该化合物具有较好的AChE抑制活性，其抑制活性(IC50＝0.05±0.02μM)优于阳性药多奈哌齐(IC50＝0.6±0.02μM)和黄芩素(IC50＝0.9±0.01μM)。
(二)使用MTT法测定化合物对因Aβ造成损伤的神经细胞的保护作用，并以黄芩素和多奈哌齐作为阳性对照，发现该化合物表现出比阳性药更好的神经细胞保护作用，且随着化合物浓度的增高，细胞存活率越高。
(三)根据以上结果可以发现，化合物Ⅰ通过抑制AChE、Aβ等多种途径发挥作用缓解AD。因此，可以作为双靶点治疗AD的药物。
附图说明
附图1是药理活性实验中化合物Ⅰ抗Aβ(1-42)毒性的神经保护作用结果方差图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为对本发明的限定。
如无特别说明，下述所用各成分的含量为质量百分比含量；所使用的实验方法均为常规方法；所用的试剂、生物材料等均可从商业途径得到。
【制备实施例】
式(I)所示的多奈哌齐衍生物合成路线：
其中a:吡啶，CuI，甲醇，50℃；b:conc HCI，甲醇,70℃；c:吡啶，丙酮，rt；d:DCM:TFA＝3:1,rt；e:DMF,100℃。
具体制备方法如下：
a.以异氰基乙酸乙酯(0.06mmol)、4-甲氧基水杨醛(0.06mmol)、吡啶(0.06mmol)、碘化亚铜(0.005mmol)为原料，以甲醇(60mL)为反应溶液，在50℃下加热6小时，抽滤，得白色中间体N-(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)甲烷酰胺。
b.以甲醇(60mL)为溶剂，将N-(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)甲烷酰胺(0.0063mmol)与浓盐酸(2.6mL)在70℃下回流1小时，除去反应液，加入蒸馏水，用饱和氢氧化钠调节溶液pH至7-8，并用二氯甲烷萃取，然后除去二氯甲烷，得黄色化合物3-氨基-7-甲氧基-2H-色烯-2-酮。
c.以二氯甲烷(50mL)为反应溶剂，以DMF为催化剂(6滴)，将1-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}六氢吡啶-4-甲酸(6mmol)与过量的草酰氯(45mmol)在39℃下回流反应2小时，除去二氯甲烷后得到1-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}六氢吡啶-4-甲酰氯；以丙酮为反应溶剂(60mL)，将3-氨基-7-甲氧基-2H-色烯-2-酮(5mmol)与1-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}六氢吡啶-4-甲酰氯(6mmol)、吡啶(30mmol)在常温下反应7小时，倒入冰水中，将析出的固体抽滤，用无水乙醇洗涤后的到纯的化合物4-{[(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)氨基]羰基}六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯。
d.以DCM:TFA＝3:1为反应溶剂(24mL)，将4-{[(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)氨基]羰基}六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(1mmol)在室温下反应1小时后除去Boc基团，得到N-(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)六氢吡啶-4-甲酰胺。
e.以DMF为反应溶剂，将N-(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)六氢吡啶-4-甲酰胺(1mmol)与1-(溴甲基)-3,5-二甲氧基苯(1.2mmol)在100℃下反应6小时，将反应液倒入冰水中用乙酸乙酯萃取，无水乙醇重结晶，得到化合物Ⅰ，产率为76％。
【药理活性实验】
1.化合物Ⅰ体外AChE和BuChE抑制活性的测定
1.1反应溶液的配置：
(1)PBS缓冲液的配制：称取71.63g磷酸氢二钠，放入到1L的容量瓶中，用蒸馏水配制成0.2mM的磷酸氢二钠溶液；称取31.20g磷酸二氢钠，放入到1L的容量瓶中，用蒸馏水配制成0.2mM的磷酸二氢钠溶液；取473.50mL磷酸氢二钠溶液和26.50mL磷酸二氢钠溶液，充分混匀后倒入到1L的容量瓶中，用蒸馏水定容至刻度，配制成0.1mol/L、PH＝8.0的PBS缓冲液；取305mL磷酸氢二钠溶液和195mL磷酸二氢钠溶液，充分混匀后倒入到1L的容量瓶中，用蒸馏水定容至刻度，配制成0.1mol/L、PH＝7.0的PBS缓冲液。将配好的缓冲液备用。
(2)DTNB溶液(显色剂)的配制：精确称取65.4mg 5,5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸)，用pH＝8的PBS缓冲液溶解，并定容到50mL，配制成3.3mmol/L的溶液，备用。
(3)配制底物：精确称取72.295mg乙酰硫代胆碱碘化物，加入适量蒸馏水溶解，并定容到50mL，配制成5mM的溶液；精确称取23.8s-丁酰硫代胆碱碘化物,加入适量pH＝8的缓冲液溶解，并定容至50mL，备用。
(4)配制胆碱酯酶的酶溶液：精确称取10mgAChE，用pH＝8的PBS缓冲液溶解，并定容至10mL，配制成0.2u/mL的酶溶液；精确称取2.5mgBuChE，用pH＝8的PBS缓冲液溶解，并定容至50mL，配制成0.5u/mL的酶溶液，备用。
(5)配制所用化合物溶液：精确称取10mg多奈哌齐标准品、10mg黄芩素标准品、10mg用少量DMSO助溶，并用甲醇将容量瓶准确定容到10mL，配制成1000μg/mL的多奈哌齐标准母液和黄芩素标准母液。将母液分别稀释成500、100、50μg/mL不同梯度的标准品溶液，备用。
1.2测定方法：
将实验分为空白组(A0)、样品组(A1)、样品空白组(A2)，每组设置5个重复试验。在96孔板中，样品组依次加入140μLDTNB、20μL酶、20μL化合物、20μL底物；样品空白组依次加入140μLDTNB、20μL酶、20μL化合物、20μL水；空白组依次加入140μLDTNB、20μL酶、20μL甲醇、20μL底物。将96孔板在37℃下振荡5分钟，测量412nm下的吸光度，并根据公式计算出AChE的抑制率，根据抑制率计算出IC50。
抑制率(％)＝[A0－(A1－A2)]/A0×100％
式中，A0为空白组吸光值，A1为样品组吸光值，A2为样品空白组吸光值。
2.化合物Ⅰ对Aβ破坏的神经细胞的保护作用
2.1溶液配制：
(1)化合物的配制：精确称量化合物Ⅰ4.52mg，黄芩素2.7mg，多奈哌齐3.79mg，溶于100μL细胞级DMSO中作为母液，取1μL，用细胞完全培养基稀释至4mL，得到25μM黄芩素、多奈哌齐、化合物Ⅰ溶液，将化合物Ⅰ配制成12.5、6.25μM的溶液备用。
(2)Aβ(1-42)的配制：精确称量1mgAβ(1-42)，加入35μLDMSO溶解，再加入8.86mL的细胞完全培养基，得到25μM的Aβ(1-42)溶液
2.2测定方法：
用黄芩素(25μM)、多奈哌齐(25μM)、和不同浓度的化合物Ⅰ(0、6.25、12.5、25μM)预处理SH-SY5Y细胞5小时后，弃培养基，用25μM的Aβ(1-42)孵育细胞24h，采用MTT法评价细胞活力。
3.实验结果与分析
3.1通过改进的Ellman法监测化合物Ⅰ的AChE和BuChE抑制活性。发现该化合物的具有较好的AChE抑制活性，其抑制(IC50＝0.05±0.02μM)，活性优于阳性药多奈哌齐(IC50＝0.06±0.02μM)和黄芩素(IC50＝0.9±0.01μM)。化合物Ⅰ对BuChE也有较强的抑制活性(IC50＝4.68±0.09μM)，活性优于黄芩素(IC50＝15.32±0.08μM)但比阳性药多奈哌齐(IC50＝3.3±0.01μM)稍差。
体外胆碱酯酶抑制活性及抗氧化活性结果如下：
3.2采用MTT法评价细胞活力，并以黄芩素和多奈哌齐(25μM)作为阳性化合物对照。根据以下表及图1可以看出，与未做处理的细胞相比，用Aβ处理的细胞存活率降低到了44％，而化合物化合物Ⅰ在6.25-25μM浓度范围内表现出较好的神经保护作用(6.25μM：60％±0.67；12.5μM：63％±1.56；25μM：66％±0.67)，且这种神经保护作用略高于阳性化合物黄芩素(60％±0.89)和多奈哌齐(60％±0.22)。
不同实验条件下细胞的存活率如下：
| 实验条件 | 细胞存活率(％) |
| 正常组 | 100 |
| 多奈哌齐 | 61±0.22 |
| 黄芩素 | 60±0.89 |
| 0μM | 43±0.67 |
| 6.25μM | 60±0.67 |
| 12.5μM | 63±1.56 |
| 25μM | 69±0.89 |
Claims (8)
1.结构式(I)所示的多奈哌齐衍生物或其药用盐，
2.结构式(I)所示的多奈哌齐衍生物的制备方法：
a.以异氰基乙酸乙酯、4-甲氧基水杨醛、吡啶、碘化亚铜为原料，反应得到N-(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)甲烷酰胺；
b.N-(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)甲烷酰胺与浓盐酸反应，制得3-氨基-7-甲氧基-2H-色烯-2-酮；
c.3-氨基-7-甲氧基-2H-色烯-2-酮与1-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}六氢吡啶-4-甲酰氯、吡啶混合，反应制得4-{[(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)氨基]羰基}六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯；
d.以DCM、TFA混合液为反应溶剂，4-{[(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)氨基]羰基}六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯除去Boc基团，得到N-(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)六氢吡啶-4-甲酰胺；
e.N-(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)六氢吡啶-4-甲酰胺与1-(溴甲基)-3,5-二甲氧基苯反应，制得式(I)所示的多奈哌齐衍生物，
3.根据权利要求2所述的多奈哌齐衍生物的制备方法，其特征在于，
a.以异氰基乙酸乙酯、4-甲氧基水杨醛、吡啶、碘化亚铜为原料，以甲醇为反应溶液，在40-60℃下加热5-8小时，抽滤，得白色中间体N-(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)甲烷酰胺；
b.以甲醇为溶剂，将N-(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)甲烷酰胺与浓盐酸在60-80℃下回流0.5-3小时，除去反应液，加入蒸馏水，用饱和氢氧化钠调节溶液pH至7-8，并用二氯甲烷萃取，然后除去二氯甲烷，得黄色化合物3-氨基-7-甲氧基-2H-色烯-2-酮；
c.以二氯甲烷为反应溶剂，将1-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}六氢吡啶-4-甲酸与过量的草酰氯在35-45℃下回流反应1-3小时，除去二氯甲烷后得到1-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}六氢吡啶-4-甲酰氯；以丙酮为反应溶剂，将3-氨基-7-甲氧基-2H-色烯-2-酮与1-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}六氢吡啶-4-甲酰氯、吡啶在常温下反应6-8小时，倒入冰水中，将析出的固体抽滤，用无水乙醇洗涤后的到纯的化合物4-{[(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)氨基]羰基}六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯；
d.以DCM:TFA＝(2-4):1为反应溶剂，将4-{[(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)氨基]羰基}六氢吡啶-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯在室温下反应1小时后除去Boc基团，得到N-(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)六氢吡啶-4-甲酰胺；
e.以DMF为反应溶剂，将N-(7-甲氧基-2-氧亚基色烯-3-基)六氢吡啶-4-甲酰胺与1-(溴甲基)-3,5-二甲氧基苯在90-110℃下反应5-7小时，将反应液倒入冰水中用乙酸乙酯萃取，无水乙醇重结晶，得到式(I)所示的多奈哌齐衍生物。
4.权利要求1所述多奈哌齐衍生物或其药用盐在制备乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂中的应用。
5.权利要求1所述多奈哌齐衍生物或其药用盐在制备丁酰胆碱酯酶(BuChE)抑制剂中的应用。
6.权利要求1所述多奈哌齐衍生物或其药用盐在制备抗Aβ(1-42)毒性抑制剂中的应用。
7.权利要求1所述多奈哌齐衍生物或其药用盐在制备预防和/或治疗阿尔兹海默病(AD)的药物中的应用。
8.药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述多奈哌齐衍生物或其药用盐，和药学上可接受的辅料。
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