CZ20021457A3 - Tetrahydrothiopyranové sloučeniny - Google Patents
Tetrahydrothiopyranové sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021457A3 CZ20021457A3 CZ20021457A CZ20021457A CZ20021457A3 CZ 20021457 A3 CZ20021457 A3 CZ 20021457A3 CZ 20021457 A CZ20021457 A CZ 20021457A CZ 20021457 A CZ20021457 A CZ 20021457A CZ 20021457 A3 CZ20021457 A3 CZ 20021457A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkoxy
- compounds
- formula
- hydrogen
- fluorine
- Prior art date
Links
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical class C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 58
- -1 chloro, methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 27
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 16
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 13
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 6
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 6
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- NGZFTPGHJJBJHZ-UHFFFAOYSA-N 4a,5,8,8a-tetrahydro-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C1C=CCC2C(=O)NN=CC21 NGZFTPGHJJBJHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100135867 Caenorhabditis elegans pde-3 gene Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N L-Ephedrine Natural products CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CCC=CC1 VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005378 cyclohexanecarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIEHHMHQKCVKAW-UONOGXRCSA-N (1r,6s)-6-(3,4-diethoxybenzoyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C(=O)[C@@H]1[C@H](C(O)=O)CC=CC1 ZIEHHMHQKCVKAW-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- IVDZZBBOYNNPHS-NWDGAFQWSA-N (1r,6s)-6-(3,4-dimethoxybenzoyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical class C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)[C@@H]1[C@H](C(O)=O)CC=CC1 IVDZZBBOYNNPHS-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- IASHTQXAJTUHJJ-WCQYABFASA-N (1r,6s)-6-(7-methoxy-2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-4-carbonyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=2CC(C)(C)OC=2C(OC)=CC=C1C(=O)[C@H]1CC=CC[C@H]1C(O)=O IASHTQXAJTUHJJ-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- SXTQYUHRUIQQLQ-SJORKVTESA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(thian-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1=O)=NN1C1CCSCC1 SXTQYUHRUIQQLQ-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- ZKVAJTFDCLEYKT-AEFFLSMTSA-N (4ar,8as)-4-(7-methoxy-2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-4-yl)-2-(thian-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=2CC(C)(C)OC=2C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1=O)=NN1C1CCSCC1 ZKVAJTFDCLEYKT-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001331 3-methylbutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010049153 Allergic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZBPYDORYTARJ-CVEARBPZSA-N C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1=O)=NN1C1CCSCC1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1=O)=NN1C1CCSCC1 WQZBPYDORYTARJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- JZEXJGDBAXCQRE-RTWAWAEBSA-N COC1=CC=C(C=2[C@@H]3CC=CC[C@@H]3C(=O)N(C3CCOCC3)N=2)C=C1OC1CCCC1 Chemical compound COC1=CC=C(C=2[C@@H]3CC=CC[C@@H]3C(=O)N(C3CCOCC3)N=2)C=C1OC1CCCC1 JZEXJGDBAXCQRE-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271537 Crotalus atrox Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000818522 Homo sapiens fMet-Leu-Phe receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010008211 N-Formylmethionine Leucyl-Phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin Chemical compound CSCCC(NC=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ZHDSCPNAZAJOKO-UHFFFAOYSA-N [O]C(F)F Chemical compound [O]C(F)F ZHDSCPNAZAJOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102100021145 fMet-Leu-Phe receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical group C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N zardaverine Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OC)=CC(C2=NNC(=O)C=C2)=C1 HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001080 zardaverine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Tetrahydrothiopyranové sloučeniny
Oblast techniky
Vynález se týká nových tetrahydrothiopyranových derivátů, které se používají ve farmaceutickém průmyslu k výrobě léčiv.
Dosavadní stav techniky
Mezinárodní patentové přihlášky WO 98/31 674, WO 99/31 071, WO 99/31 090 a WO 99/47 505 předkládají ftalazinonové deriváty, mající schopnost selektivní inhibice cyklické nukleotidové fosfodiesterázy, PDE 4. Mezinárodní patentová přihláška WO 94/12 461 a evropská patentová přihláška EP 0 763 534 popisují
3-arylpyridazin-6-onové a arylalkyl-diazinonové deriváty jako selektivní inhibitory PDE 4.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že tetrahydrothiopyranové deriváty, které jsou podrobněji popsány níže, mají překvapivé a zvláště výhodné vlastnosti.
Vynález se tedy týká sloučenin o vzorci I
N-N
Ar-
to · • · • · ·· ····
• to • · to • ···· · · • · · to kde
R1 a R2 jsou oba vodíkový atom, nebo společně vytvářejí přídavnou vazbu,
A představuje S (síru), S(O) (sulfoxid) nebo S(O)2 (sulfon),
Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a) nebo (b)
R3
R7 kde
R3 je halogen, C^alkoxyl, nebo C1.4alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,
R4 je halogen, C^alkoxyl, C3,7alkoxyl, C3.7cykloalkylmethoxyl, nebo CM alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,
R5 je halogen, C1.4alkoxyl, C3.5cykloalkoxyl, C3.5cykloalkylmethoxyl, nebo C1.4alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,
R6 je C1.4alkyI a
R7 je vodík nebo C^alkyl, nebo kde
R6 a R7 společně a při zahrnutí dvou uhlíkových atomů, na které jsou vázány, vytvářejí spiro-navázaný 5-, 6- nebo 7-čienný uhlovodíkový kruh, volitelně přerušený atomem kyslíku nebo síry, a solí těchto sloučenin, za podmínky, že jsou vyloučeny takové sloučeniny o vzorci I, v nichž A přestavuje S (síru) a Ar přestavuje benzenový derivát o vzorci (a) a jak R3, tak R4 jsou oba odlišné od halogenového atomu.
······ ··· ·· · · • « · · ♦ · · · · ···· · · · · · · ·
C^alkylem je alkylový radikál, mající 1 až 4 atomy uhlíku, s rovným nebo větveným řetězcem. Příklady zahrnují butylové, isobutylové, sekundární butylové, terciární butylové, propylové, isopropylové, ethylové a methylové radikály.
C1.4alkoxyl je radikál, který kromě atomu kyslíku, obsahuje alkylový radikál o 1 až 4 uhlíkových atomech s rovným nebo větveným řetězcem. Alkoxylovými radikály, majícími 1 až 4 atomy uhlíku, které lze zmínit v této souvislosti, jsou například butoxylové, isobutoxylové, sekundární butoxylové, terciární butoxylové, propoxylové, isopropoxylové, ethoxylové a methoxylové radikály.
C^galkoxyl je radikál, který kromě atomu kyslíku, obsahuje alkylový radikál o 1 až 8 uhlíkových atomech s rovným nebo větveným řetězcem. Alkoxylovými radikály, majícími 1 až 8 atomy uhlíku, které lze zmínit v této souvislosti, jsou například oktyloxylové, heptyloxylové, isoheptyloxy(5-methylhexyloxy)lové, hexyloxylové, isohexyloxy(4-methylpentyloxy)lové, neohexyloxy(3,3-dimethylbutoxy)lové, pentyloxylové, isopenty loxy(3-methylbutoxy)lové, neopentyloxy(2,2-dimethypropoxy)lové, butoxylové, isobutoxylové, sekundární butoxylové, terciární butoxylové, propoxylové, isopropoxylové, ethoxylové a methoxylové radikály.
Halogenem je ve smyslu předkládaného vynálezu brom, chlor a fluor.
C3.7cykloalkoxyl představují cyklopropyloxyl, cyklobutyloxyl, cyklopentyloxyl, cyklohexyloxyl nebo cykloheptyloxyl, z nichž se upřednostňují cyklopropyloxyl, cyklobutyloxyl a cyklopentyloxyl.
C3.7cykloalkylmethoxyl představují cyklopropylmethoxyl, cyklobutylmethoxyl, cyklopentylmethoxyl, cyklohexylmethoxyl nebo
- 4 • · · · · · cykloheptylmethoxyl, z nichž se upřednostňují cyklopropylmethoxyl, cyklobutylmethoxyl, cyklopentylmethoxyl.
C3.5cykloalkoxyl přestavují cyklopropyloxyl, cyklobutyloxyl a cyklopentyloxyl.
C3.5cykloalkylmethoxyl přestavují cyklopropylmethoxyl, cyklobutylmethoxyl a cyklopentylmethoxyl.
C1.4alkoxylem, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem, je například 2,2,3,3,3-pentafluorpropoxylový, perfluorethoxylový, 1,2,2-trifluorethoxylový a zejména
1,1,2,2-tetrafluorethoxylový, 2,2,2-trifluorethoxylový, trifluormethoxylový a dífluormethoxylový radikál, z nichž se upřednostňuje difluormethoxylový radikál. Převážně v této souvislosti znamená, že více než polovina vodíkových atomů C/^alkoxylové skupiny je nahrazena atomy fluoru.
Jako spiro-navázané 5-,6- nebo 7-členné uhlovodíkové kruhy, volitelně přerušené atomem kyslíku nebo síry, mohou být zmíněny cyklopentanový, cyklohexanový, cykloheptanový, tetrahydrofuranový, tetrahydropyranový a tetrahydrothiofenový kruh.
Vhodnými solemi sloučenin o vzorci I jsou veškeré kyselé adiční sole. Zvláště lze zmínit farmakologicky tolerovatelné anorganické a organické kyseliny, běžně používané ve farmacii. Vhodné jsou vodou rozpustné a vodou nerozpustné kyselé adiční sole s kyselinami jako jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-glukonová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina máselná, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleinová, kyselina laurová, kyselina jablečná, ·
- 5 kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina embonová, kyselina stearová, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová nebo kyselina 3-hydroxy-2-naftoová, přičemž se kyseliny v přípravě sole používají, v závislosti na tom, zda se jedná o jedno nebo vícesytnou kyselinu a v závislosti na tom, jaká sůl je žádoucí, v ekvimolárním kvantitativním poměru nebo v poměru od něho odlišném.
Farmakologicky netolerovatelné sole, které mohou být získány například jako produkty během výroby sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku, jsou převedeny na farmakologicky tolerovatelné sole takovými postupy, které jsou odborníkovi v oboru známé.
V závislosti na znalostech odborníka mohou sloučeniny podle vynálezu, stejně jako jejich sole, obsahovat, například pokud jsou izolovány v krystalické formě, různá množství rozpouštědel. V rozsahu vynálezu jsou tedy zahrnuty veškeré solváty a zejména veškeré hydráty sloučenin o vzorci I, stejně jako veškeré solváty a zvláště veškeré hydráty solí sloučenin o vzorci I.
Jedním ztělesněním (ztělesněním 1) vynálezu jsou sloučeniny o vzorci I, kde
R1 a R2 jsou oba vodíkovým atomem nebo společně vytvářejí přídavnou vazbu,
A představuje S(O) (sulfoxid) nebo S(O)2 (sulfon)
Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a) nebo (b)
R3
R7 (b) • ·
- 6 kde
R3 je halogen, C^alkoxyl, nebo C/^alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,
R4 je halogen, C1.4alkoxyl, C3.5alkoxyl, C3„5cykloalkylmethoxyl, nebo C1.4alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,
R5 je halogen, C1.4alkoxyl, nebo C1.4alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,
R6 je C^alkyl a
R7 je vodík nebo C1.4alkyl, nebo kde
R6 a R7 společně a při zahrnutí dvou uhlíkových atomů, na které jsou vázány, vytvářejí spiro-navázaný cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh, a sole těchto sloučenin.
Sloučeniny o vzorci I podle ztělesnění 1, které je zde třeba zdůraznit, jsou ty, kde
R1 a R2 společně vytvářejí přídavnou vazbu,
A představuje S(O) (sulfoxid) nebo S(O)2 (sulfon),
Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a) nebo (b)
kde
R3 je C1.2alkoxyl, nebo C1.2alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,
R4 je halogen, C1.4alkoxyl, C3.5cykloalkoxyl, • · · ·
- 7 R5 je C^alkoxyl, nebo C1.2alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,
R6 je methyl,
R7 je vodík nebo kde
R6 a R7 společně a při zahrnutí dvou uhlíkových atomů, na které jsou vázány, vytvářejí spiro-navázaný cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh, a sole těchto sloučenin.
Sloučeniny o vzorci I podle ztělesnění 1, které je třeba zvláště zdůraznit, jsou ty, kde
R1 a R2 společně vytvářejí přídavnou vazbu,
A představuje S(O) (sulfoxid) nebo S(O)2 (sulfon), a
Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a) nebo (b)
kde
R3 je methoxyl nebo ethoxyl,
R4 je chlor, methoxyl, ethoxyl nebo cyklopentyloxyl,
R5 je methoxyl,
R6 je methyl,
R7 je vodík, nebo kde
R6 a R7 společně a při zahrnutí dvou uhlíkových atomů, na které jsou vázány, vytvářejí spiro-navázaný cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh,
- 8 4· ·· · ♦ ·
• 4
4
4444 a sole těchto sloučenin.
Dalším ztělesněním (ztělesněním 2) podle vynálezu jsou sloučeniny o vzorci I, kde
R1 a R2 společně vytvářejí přídavnou vazbu,
A představuje S(O) (sulfoxid) nebo S(O)2 (sulfon),
Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a) nebo (b),
kde
R3 je C1.2alkoxyl nebo C1.2alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,
R4 je C^alkoxyI,
R5 je C1.2alkoxyl, nebo C1.2alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,
R6 je methyl,
R7 je vodík, nebo kde
R6 a R7 společně a při zahrnutí dvou uhlíkových atomů, na které jsou vázány, vytvářejí spiro-navázaný cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh, a sole těchto sloučenin.
Sloučeniny o vzorci I podle ztělesnění 2, které je třeba zdůraznit, jsou takové, kde
R1 a R2 společně vytvářejí přídavnou vazbu,
A představuje S(O) (sulfoxid) nebo S(O)2 (sulfon), * · • · « a · · · · • · · · * *
Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a)
R3 je methoxyl, R4 je methoxyl, a sole těchto sloučenin.
Dalším ztelesnenim (ztelesnemm 3) tohoto vynalezu jsou sloučeniny o vzorci I, kde
R1 a R2 jsou oba vodíkový atom, nebo společně vytvářejí přídavnou vazbu,
A představuje S (síru),
Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a) nebo (b)
kde
R3 je C^alkoxyl, nebo C1 substituovaný fluorem,
R4 je halogen,
R5 je halogen, C1.4alkoxyl, převážně substituovaný fluorem, R6 je C1.4alkyl a R7 je vodík nebo C1.4alkyl, alkoxyl, který je zcela nebo převážně nebo C1.4alkoxyl, který je zcela nebo nebo kde * · • · • · · «
- 10 R6 a R7 společně a při zahrnutí dvou uhlíkových atomů, na které jsou vázány, vytvářejí spiro-navázaný cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh, a sole těchto sloučenin.
Sloučeniny o vzorci I podle ztělesnění 3, které je třeba zdůraznit, jsou takové, kde
R1 a R2 společně vytvářejí přídavnou vazbu,
A představuje S (síru),
Ar představuje benzenové deriváty o vzorci (a) nebo (b)
R3
(b)
R7 kde
R3 je CAalkoxyl nebo C1.2alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,
R4 je chlor,
R5 je C1.2alkoxyl nebo C1.2alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,
R6 je methyl,
R7 je vodík, nebo kde
R6 a R7 společně a při zahrnutí dvou uhlíkových atomů, na které jsou vázány vytvářejí spiro-navázaný cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh, a sole těchto sloučenin.
• »
- 11 9« ··* • 9 9
999
9 99 • ? · · * · « · 9 9 « • ·····«· · 9
9 9 9 9 9
9 99 9999
Dalším ztělesněním (ztělesněním 4) tohoto vynálezu jsou sloučeniny o vzorci I, kde
R1 a R2 jsou oba vodíkový atom, nebo společně vytvářejí přídavnou vazbu,
A představuje S (síru),
Ar představuje benzenový derivát o vzorci (b)
kde
R5 je halogen, C1.4alkoxyl nebo C1.4alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,
R6 je C1.4alkyI a
R7 je vodík nebo C1.4alkyl, nebo kde
R6 a R7 společně a při zahrnutí dvou uhlíkových atomů, na které jsou vázány, vytvářejí spiro-navázaný cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh, a sole těchto sloučenin.
Sloučeniny o vzorci I podle ztělesnění 4, které je třeba zdůraznit, jsou takové, kde
R1 a R2 společně vytvářejí přídavnou vazbu, A představuje S (síru),
Ar představuje benzenový derivát o vzorci (b) • 4 444 4
4 * 444
4 44 ·4
4 4 4 4 4 4
4*44 4 4 <
• 4·· 4444444 4 4
4444 444
444444 44 4 44 4444 kde
R5 je C1.2alkoxyl, nebo C1.2alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,
R6 je methyl,
R7 je vodík, nebo kde
R6 a R7 společně a při zahrnutí dvou uhlíkových atomů, na které jsou vázány, vytvářejí spiro-navázaný cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh, a sole těchto sloučenin.
Sloučeniny o vzorci I podle ztělesnění 4, které je třeba zvláště zdůraznit, jsou takové, kde
R1 a R2 společně vytvářejí přídavnou vazbu,
A představuje S (síru),
Ar představuje benzenový derivát o vzorci (b)
kde
R5 je methoxyl R6 je methyl a * · • · · ·« • «
- 13 «« ··to· » · * to to • to to · · ·
R6 je methyl a
R7 je vodík, a sole těchto sloučenin.
Sloučeniny o vzorci I jsou chirální sloučeniny. Chirální centra existují ve sloučeninách o vzorci I v polohách 4a a 8a. V případě, že Ar představuje benzenový derivát o vzorci (b), je zde jedno další chirální centrum v dihydrofuranovém kruhu, pokud substituenty -R6 a -CH2R7 nejsou shodné. Ovšem v této spojitosti se upřednostňují takové sloučeniny, v nichž jsou substituenty -R6 a -CH2R7 shodné, nebo společně a při zahrnutí dvou uhlíkových atomů, na něž jsou vázány, vytvářejí spiro-navázaný 5-, 6-nebo 7-členný uhlovodíkový kruh.
Číslování:
Vynález tedy zahrnuje veškeré představitelné čisté diastereomery a čisté enantiomery, stejně jako veškeré jejich směsi nezávisle na poměru, včetně racemátů. Upřednostňovány jsou takové sloučeniny, u nichž jsou vodíkové atomy v polohách 4a a 8a v cis-konfiguraci. V této souvislosti jsou zvláště upřednostňovány takové sloučeniny, v nichž absolutní konfigurace (podle pravidel Cahna, Ingolda a Preioga) je typu S v poloze 4a a typu R v poloze 8a. Racemáty mohou být rozděleny na odpovídající enantiomery metodami, které jsou odborníkovi známé. Racemické směsi se s výhodou rozdělují na dva diastereomery během přípravy, za pomoci opticky aktivního separačního činidla ve stadiu ·· ) · · *
I · *
- 14 *· ···· cyklohexankarboxylových kyselin nebo 1,2,3,6-tetrahydrobenzoových kyselin (například počínaje sloučeninou A1 a A3). Jako separační činidla lze zmínit například opticky aktivní aminy, jako (+)- a (-)-formy 1-fenylethyiaminu [(R)-(+)-1-fenylethy lamin = (R)-(+)-a-methylbenzylamin nebo (S)-(-)-1-fenylethylamin = (S)-(-)-a-methylbenzylaminj a efedrin, opticky aktivní alkaloidy chinin, cinchonin, cinchonidin a břucin.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny například tak, jak je popsáno v reakčním Schématu 1:
R7
4
- 15 • 4 4 4 4 44·4 « 4 4 4
4444 444
4« 4444 4 · 4 4· 4444
Výsledkem reakce cyklohexankarboxylových kyselin nebo 1,2,3,6-tetrahydrobenzoových kyseliny s 4-hydrazintetrahydrothiopyranem je tvorba sloučenin o vzorci I. Tetrahydrothiopyranové sloučeniny mohou být přeměněny na sulfony a sulfoxidy o vzorci I prostřednictvím oxidační reakce.
Přeměnu (konversi) lze provádět analogicky postupům, které jsou samy o sobě odborníkovi známé, například způsobem, který je popsán v následujících příkladech.
Příprava cyklohexankarboxylových kyselin a 1,3,5,6-tetrahydrobenzoových kyselin je popsána například ve WO 98/31 674, WO 99/31 090 a WO 99/47 505.
Sloučeniny podle vynálezu jsou izolovány a čištěny způsobem, který je sám o sobě (per se) známý. Například destilací rozpouštědla pod vakuem a rekrystalizací získaného zbytku z vhodného rozpouštědla, nebo jeho podrobením jedné z obvyklých metod čištění, jako je chromatografie na koloně vhodného nosičového materiálu.
Sole se získají rozpuštěním volné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle (například v ketonu jako je aceton, methylethylketon, nebo methylisobutylketon, v etheru, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, v chlorovaném uhlovodíku, jako je methylenchiorid nebo chloroform, nebo v alifatickém alkoholu o nízké molekulové hmotnosti, jako je ethanol a isopropanol), které obsahuje požadovanou kyselinu, nebo do kterého je požadovaná kyselina poté přidána. Sole se získají filtrací, opětným vysrážením, vysrážením s látkou, která není rozpouštědlem adiční sole, nebo odpařením rozpouštědla. Získané sole mohou být upraveny bazickým činidlem na volné sloučeniny, které lze naopak přeměnit na sole. Tímto způsobem mohou být farmakologicky
- 16 99 4499 44 9 94 44 • 44 4 4 4 * f * f
9 94 9494 44 4
9444 4494 444 9
4 4 9 4 4 4 4
4449 944 44 4 44 9444 netolerovatelné (nepřijatelné) sole přeměněny na sole farmakologicky tolerovatelné.
Následující příklady podrobněji ozřejmují vynález, aniž by se na ně omezoval.
Také další sloučeniny o vzorci I, jejíž příprava není konkrétně popsána, mohou být připraveny analogickým způsobem, nebo způsobem, který je známý odborníkovi v oboru za použití běžných způsobů přípravy.
Sloučeniny, které jsou zmíněny v příkladech, stejně jako jejich sole, jsou upřednostňovanými sloučeninami podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Konečné produkty
1. (cis)-4-(2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-yl)-2-(tetrahydrothiopyran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on
Roztok 2,0 g výchozí sloučeniny A1 a 2,0 g hydrochloridu 4-hydrazintetrahydrothiopyranu ve 20 ml pyridinu se udržuje ve varu pod zpětným chladičem (refluxuje se) po dobu 40 hodin. Po odpaření reakční směsi se zbytek znovu rozpustí v diethyletheru. Tento roztok se promývá následně 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným roztokem uhličitanu sodného. Etherový roztok se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří se; poté se krystalizuje z methanolu. Výtěžek: 0,8 g. Teplota tání: 163 až 164 °C.
2. (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(1,1-dioxohexahydro-1 l6-thiopyran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on.
- 17 • 4 »♦»· 4· · » 4 4 · · · • 4 4« · 4·· • 4 · 9 49444
4 4 4 4
4444 944 94 4 • 4 4 · • 4 4
4 4 • 44
4444
Roztok 0,65 g kyseliny 3-chlorperbenzoové v 5 ml dichlormethanu se pomalu přidá k roztoku 0,5 g výchozí sloučeniny A2 v 5 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C. Výsledná směs se míchá při teplotě 0 °C jednu hodinu a poté jednu hodinu při teplotě místnosti. Následně se směs naředi 100 ml dichlormethanu. Tento roztok se promývá následně jednomolárním roztokem thiosulfátu sodného a vodným roztokem uhličitanu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Sloučenina se chromatograficky čistí a krystalizuje se z diethyletheru. Výtěžek: 0,4 g. Teplota tání: 196 až 198 °C.
3. (cis)-4-(3,4-d i methoxyfeny 1)-2-( 1 -oxo-hexahydro-1 l4-thiopyran-4-y l)-4a, 5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on
Připravuje se z 0,43 g výchozí sloučeniny A2 a 0,27 g kyseliny 3-chlorperbenzoové, jak je popsáno pro sloučeninu 2. Izoluje se jako směs a a β sulfoxidu. Výtěžek: 0,2 g. Bod tání: 158 až 159 °C.
4. (cis)-4-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-(tetrahydrothíopyran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on
Roztok 10 mmol kyseliny (cis)-4-(3-chlor-4-methoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoové (připravené tak, jak je popsáno ve WO 99/47 505) a 15 mmol hydrochloridu 4-hydrazintetrahydrothiopyranu ve 20 ml pyridinu se udržuje za varu pod zpětným chladičem po dobu 40 hodin. Po odpaření reakční směsi se zbytek rozpustí v diethyletheru. Tento roztok se promývá následně 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným roztokem uhličitanu sodného. Etherový roztok se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Krystalizace se provádí z methanolu. Teplota tání: 170 až 171 °C.
- 18 *0 ·00· 0· · ·0 ·0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 •000 0 · · 0 0 · 0 0 000 0000000 0 0
000« · 0 0
0000 >00 00 0 00 0000
5. (cis)-4-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-(1 -oxo-hexahydro-1 l4-thiopy ran-4-y l)-4a, 5,8,8a-tetrahydro-2 H-fta lazi n-1 -on
Připravuje se z 5 mmol sloučeniny 4 a 5 mmol kyseliny 3-chlorperbenzoové, jak je popsáno pro sloučeninu 2. Izoluje se jako směs a a β sulfoxidu. Teplota tání 197 až 199 °C.
6. (cis)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-2-(1,1 -dioxohexahydro-1 l6-thiopyran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on
Připravuje se z výchozí sloučeniny A4, jak je popsáno pro sloučeninu 2. Bod tání: 195 až 197 °C.
7. (cis)-4~(2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-yl)-2-(1,1 -dioxohexahydro-1 l6-thiopyran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on
Připravuje se ze sloučeniny 1, jak je popsáno pro sloučeninu 2. Teplota tání: 261 až 263 °C.
8. (4aR, 8aS)-(cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(1,1 -dioxohexahydro-1 l6-thiopyran-4-yl)~4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on
Roztok 5 mmol sole (R)-(+)-a-methylbenzylaminu, (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyi)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny (připravené, jak je popsáno ve WO 98/31 674) a 7 mmol hydrochloridu 4-hydrazintetrahydrothiopyranu ve 20 ml pyridinu se udržuje za varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, po níž se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a tento roztok se promývá následně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokem uhličitanu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se roztok odpaří. Na zbytek se působí
·· ·· to ·· «
- 19 • · • toto • · to ·· · mmol kyseliny 3-chlorperbenzoové, jak je popsáno pro sloučeninu 2. Krystalizace se provádí z methanolu. Teplota tání: 200 až 202 °C.
9. (4aS, 8a R)-(cis)-4-(3,4-di methoxyfeny 1)-2-(1,1 -dioxohexahydro-1 l6-thiopyran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on
Připravuje se tak, jak je popsáno pro sloučeninu 8 za použití (S)-(-)-a-methylbenzylaminu místo (R)-(+)-a-methylbenzylaminu. Teplota tání: 203 až 204 °C.
10. (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(1,1 -dioxohexahydro-1 l6-thiopyran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on
Připravuje se z výchozí sloučeniny A5 a kyseliny chlorperbenzoové tak, jak je popsáno pro sloučeninu 2. Teplota tání: 214 až 215 °C.
Výchozí sloučeniny
A1. (cis)-2-(2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-karbonyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoová kyselina
Připravuje se tak, jak je popsáno ve WO 99/31 099.
A2. (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(tetrahydrothiopyran-4-yl)-4a,5, 8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on
Připravuje se tak, jak je popsáno ve WO 98/31 674.
A3. (cis)-2-(3,4-diethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoová kyselina
- 20 • to toto·· • · • tototo • to · to·»· ·♦· • ·· • · to · toto · ··«· to tototo • to · • to• to • to • · • · • · • •to
Připravuje se tak, jak je popsáno ve WO 99/47 505.
A4. (cis)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-2-tetrahydropyran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on
Připravuje se z 10 mmol výchozí sloučeniny A3 a 15 mmol hydrochloridu 4-hydrazintetrahydrothiopyranu tak, jak je popsáno pro sloučeninu 1. Teplota tání: 127 až 129 °C.
A5. (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(tetrahydropyran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on
Roztok 10 mmol (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny a 15 mmol hydrochloridu 4-hydrazintetrahydrothiopyranu ve 20 ml pyridinu se udržuje za varu pod zpětným chladičem po dobu 40 hodin. Po odpaření reakční směsi se zbytek znovu rozpustí v diethyletheru. Tento roztok se promývá následně 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným roztokem uhličitanu sodného. Etherový roztok se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Krystalizace se provádí z methanolu. Teplota tání: 116 až 117 °C.
Průmyslové využití
Sloučeniny podle vynálezu mají vhodné farmakologické vlastnosti, které je činí průmyslově využitelnými. Jako selektivní inhibitory cyklické nukleotidové fosfodiesterázy (PDE) (specificky typu 4) jsou na jedné straně vhodné jako bronchiální léčiva (k léčbě neprůchodnosti dýchacích cest vzhledem k jejich dilatačnímu působení, ale také vzhledem k jejich působení, zvyšujícímu dechovou frekvenci) a k odstranění erektilní dysfunkce vzhledem k jejich působení jako vasodilatátory. Na druhé straně jsou zvláště vhodné k léčbě onemocnění, zejména zánětlivé
- 21 •0 0000 »· · ♦ ♦ 00 000 0 · 0 0000 0 0«0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000 0 0 0 *
0000 000
0000 00» 00 0 00 0000 povahy, například dýchacích cest (profylaxe astmatu), kůže, žláz, očí, centrální nervové soustavy a kloubů, která jsou zprostředkována mediátory jako jsou histamin, PAF (faktor aktivující destičky, platelet-activating factor), deriváty kyseliny arachidonové jako jsou leukotrieny a prostaglandiny, cytokiny, interleukiny, chemokiny, alfa-, beta- a gamma-interferon, faktor nekrózy tumorů (TNF, tumor necrosis factor) nebo radikály, neobsahující kyslík a proteázy. V této souvislosti se sloučeniny podle tohoto vynálezu odlišují nízkou toxicitou, dobrou enterální absorpcí (vysokou biologickou dostupností), širokou léčebnou tolerantností a nepřítomností významných vedlejších účinků.
Vzhledem ke schopnosti inhibice cyklické nukleotidové fosfodiesterázy mohou být sloučeniny podle vynálezu použity v humánní i veterinární medicíně jako léčiva, přičemž je lze použít například k léčbě a profylaxi následujících onemocnění: akutních a chronických (zvláště zánětlivých a alergenem indukovaných) poruch dýchacích cest různého původu (bronchitidy, alergické bronchitidy, bronchiálního astmatu, emfyzému, COPD); dermatóz (zvláště prol iterativního, zánětlivého a alergického typu) jako lupénky, toxického a alergického kontaktního ekzému, atopického ekzému, seboroického ekzému, lišeje prostého, spálenin po slunění, svědění v anogenitální oblasti, plešatění, hypertrofických jizev, diskoidního lupus erythematodes, folikulárních a široce rozšířených pyodermií, endogenní a exogenní akné, růžovky a jiných proliferativních, zánětlivých a alergických kožních poruch; poruch, které jsou založeny na nadbytečném uvolňování TNF a leukotrienů, například poruch arthritického typu (revmatoidní arthritis, revmatoidní spondylitis, osteoarthritidy a jiných arthritických stavů), poruch imunitního systému (AIDS, roztroušená skleróza) a reakce štěpu vůči hostiteli, reakce odvržení štěpu, různých typů šoku (septický šok, endotoxinový šok, gram-negativní sepse, syndrom toxického šoku a ARDS (respirační úzkostný syndrom dospělých)) a rovněž obecných zánětů v gastrointestinální oblasti (Crohnova onemocnění a vředovité
4» 4444 • · • 4 4 4
- 22 4 4 4 4 4 4 4 · 4 4 #4 4
444 «444444 4 4
4 4 4 4 4 « • 4 4 44 4444 kolitidy); onemocnění, která jsou založena na alergických a/nebo chronických, imunologicky nesprávných reakcích v oblasti horních cest dýchacích (hltan, nos) a přilehlých oblastí (paranasálních sinusů, očí), jako jsou alergická rhinitida/sinusitida, chronická rhinitida/sinusitida, alergický zánět oční spojivky a rovněž nosní polypy; také ovšem srdečních onemocnění, která mohou být léčena inhibitory PDE, jako je srdeční nedostatečnost, nebo poruchy, které mohou být léčeny díky tkáňově relaxačnímu účinku inhibitoru PDE, jako jsou například erektilní dysfunkce nebo koliky ledvin a močovodů ve spojení s ledvinovými kameny.
Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné k léčbě úplavice močové a stavů, spojených s inhibici mozkového metabolismu, jako je cerebrální senilita, senilní demence (Alzheimerova choroba), poškození paměti spojené s Parkinsonovou nemocí nebo víceinfarktová demence; a rovněž onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou deprese nebo arteriosklerotická demence.
Vynález se dále týká způsobu léčby savců, včetně lidí, trpících jednou z výše uvedených chorob. Způsob je charakterizován tím, že se savci podává terapeuticky aktivní a farmakologicky účinné a přijatelné množství jedné nebo více ze sloučenin podle vynálezu.
Vynález se dále týká sloučenin podle vynálezu pro použití k léčbě a/nebo profylaxi chorob, zvláště výše zmíněných chorob.
Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu k výrobě léčiv, která se používají k léčbě a/nebo profylaxi zmíněných chorob.
Vynález se dále týká léčiv k léčbě a/nebo profylaxi zmíněných chorob, která obsahují jednu nebo více sloučenin podle vynálezu.
- 23 9 9 »«9 9 Μ · ·· ·· «9« · * 9 9 9 · 9 • 9 9»·» 99 9 • · · · 9999999 9 ·
9 9 * 9 999 • 999 999 99 9 99 9999
Kromě toho se vynález týká předmětu výroby, který zahrnuje obalový materiál a farmaceutické činidlo, obsažené v uvedeném obalovém materiálu, kde farmaceutické činidlo je léčebně účinné pro antagonizování účinků cyklické nukleotidové fosfodiesterázy typu 4 (PDE4), zmírňuje příznaky chorob zprostředkovaných PDE 4 a kde obalový materiál obsahuje označení nebo příbalový leták, které vyznačují, že farmaceutické činidlo je vhodné k prevenci nebo léčbě chorob zprostředkovaných PDE4 a kde uvedené farmaceutické činidlo obsahuje jednu nebo více ze sloučenin o vzorci I podle vynálezu.
Obalový materiál, označení a příbalový leták jsou podobné tomu, nebo připomínající to, co se obecně považuje za standardní obalový materiál, označení a příbalové letáky pro farmaceutika, mající obdobné vlastnosti.
Léčiva jsou připravována způsoby, které jsou známé samy o sobě (per se) a zřejmé pro odborníky v oboru. Jako léčiva jsou sloučeniny podle vynálezu (= aktivní sloučeniny) používány jako takové, nebo s výhodou v kombinaci s vhodnými farmaceutických přídavnými látkami, například ve formě tablet, potahovaných tablet, tobolek, čípků, náplastí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, přičemž obsah aktivní sloučeniny se s výhodou pohybuje od 0,1 do 95 %.
Odborník v oboru je vzhledem ke svým znalostem obeznámen s pomocnými látkami, které jsou vhodné pro žádoucí farmaceutické prostředky. Kromě rozpouštědel, činidel vytvářejících gel, masťových základů a jiných pomocných látek pro aktivní sloučeniny mohou být použity například antioxidanty, disperzanty (látky napomáhající rozptylu), emulgátory, konzervační látky, solubilizátory nebo látky napomáhající pronikání.
K léčbě onemocnění dýchacího traktu se sloučeniny podle vynálezu s výhodou podávají inhalačně. K tomu účelu jsou podávány buď přímo jako prášek (v mikromleté formě), nebo rozprašováním
- 24 • Φ φφφφ »· φ φφ φφ * φ * φ φ φ φφφφ φφφ* φ φφφ φ φ φ
Φ ΦΦΦΦ φφφφ a φ φ φ
Φ Φφφφ ΦΦΦ
ΦΦΦΦ ΦΦΦ «Φ φ «φ φφφφ roztoků či suspenzí, které je obsahují. Pokud se týká prostředků a forem podávání, je možné odkázat například na podrobnosti v Evropském patentu 163 965.
K léčbě dermatóz jsou sloučeniny podle vynálezu podávány zejména ve formě takových léčiv, která jsou vhodná k místnímu nanášení. K výrobě léčiv jsou sloučeniny podle vynálezu (= aktivní sloučeniny) s výhodou míšeny s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a dále zpracovávány k poskytnutí vhodných farmaceutických prostředků. Vhodnými farmaceutickými prostředky jsou například prášky, emulze, suspenze, - spreje, oleje, masti, tukové masti, krémy, pasty, gely nebo roztoky.
Léčiva podle vynálezu jsou vyrobena způsoby, známými samy o sobě. Dávkování aktivních sloučenin se provádí v řádu obvyklém pro inhibitory PDE. Místní formy nanášení (jako jsou masti) k léčbě dermatóz tedy obsahují aktivní sloučeniny například v koncentraci 0,1 až 99 %. Dávka pro inhalační podání je obvykle v rozmezí od 0,1 do 3 mg za den. Obvyklá dávka v případě systémové léčby (ústně nebo nitrožilně podávané) se pohybuje od 0,03 do 3 mg na kg hmotnosti za den.
Biologický výzkum
Při zkoumání inhibice PDE4 na buněčné úrovni se přičítá zvláštní důležitost aktivování zánětlivých buněk. Příkladem je FMLP, tj. N-formyl-methionyl-leucyl-fenylalaninem indukovaná produkce superoxidu neutrofilními granulocyty, kterou lze měřit jako luminolem zesílenou chemiluminiscenci (L. C. Mc Phail, S. L. Strum, P. A. Leone a S. Sozzani, The neutrophil respirátory burst mechanism. V Immunology Series 57, 47 až 76, 1992, editor R.G. Coffey, Marcel Decker, Inc. New York - Bassel - Hong Kong).
•ti titi • · ti
- 25 titi «··· ·· ti ti ti ti tititi • tititi ti ti ti ti titi ti ti tititi «titititi·· ti ti • titititi tititi • tititi tititi titi ti ti· titititi
Látkami, které inhibují chemiluminiscenci a vylučování cytokinu a vylučování mediátorů zánětu zánětlivými buňkami, zvláště neutrofilními a eosinofilními granulocyty, lymfocyty T, monocyty a makrofágy jsou ty, které inhibují PDE 4. Tento isoenzym ze skupiny fosfodiesteráz je zvláště zastoupen v granulocytech. Jeho inhibice vede ke zvýšení nitrobuněčné koncentrace cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) a tím k inhibici buněčné aktivace. Inhibice PDE 4 látkami podle tohoto vynálezu je tedy ústředním indikátorem pro potlačení (supresi) zánětlivých procesů (M. A. Giembycz, Could isoenzyme-selektive phospodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma? Biochem. Pharmacol. 43, 2041 až 2051, 1992; T. J. Torphy se spoluautory, Phospodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 46, 512 až 523, 1991; C. Schudt se spoluautory, Zardaverine, a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor. V New Drugs for Asthma Therapy, 379 až 402, Birkhauser Verlag Basel 1991; C. Schudt se spoluautory, Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol 344, 682 až 690, 1991; H. Tenor a C. Schudt, Analysis of PDE isoenzyme profiles in celíš tissues by pharmacological methods. V Phospodiesterase Inhibitors, 21 až 40, The Handbook of Immunopharmacology, Academie Press, 1996; A. Hatzelmann se spoluautory, Enzymatic and functional aspects of dual-selective PDE 3/4-1nhibitors. V Phospodiesterase Inhibitors, 147 až 160, The Handbook of Immunopharmacology, Academie Press, 1996.
Inhibice aktivity PDE 4
Metodologie
Test aktivity byl prováděn způsobem podle Bauera a Schwabeho, který byl přizpůsoben pro mikrotitrační destičky (Naunyn- 26 ftft ftft·· ftft · ftft ftft • ftft ftftft ftftftft • ··· · · · · · · · • · · · · ···· ft · ft ft ft ftftftft ftftft • ftftft ··· ftft · ftft ftftftft
Schmiederberg's Arch. Pharmacol. 311, 193 až 198, 1980). V tomto testu byla reakce PDE prováděna v prvním kroku. Ve druhém kroku byl výsledný 5'-nukleotid rozštěpen na nenabitý nukleosid působením nukleotidázy z hadího jedu druhu Crotalus Atrox. V třetím kroku byl nukleosid oddělen od zbývajícího nabitého substrátu v iontově výměnné koloně. Kolony byly promývány přímo do minizkumavek za použití 2 ml 30 mmol x I'1 mravenčanu amonného (pH 6,0), k němuž byly přidány další 2 ml scintilačního roztoku pro odečítání.
Hodnoty inhibice, stanovené pro sloučeniny podle tohoto vynálezu, jsou zřejmé z následující tabulky A, v níž počet sloučenin odpovídá počtu příkladů.
Tabulka A
Inhibice aktivity PDE 4 (měřená jako -log IC50 (mol x I'1))
| Sloučenina | -log IC50 |
| 1 | 9,34 |
| 2 | 8,45 |
| 3 | 8,51 |
| 5 | 8,20 |
| 6 | 8,02 |
| 7 | 9,02 |
| 9 | 9,20 |
| 10 | 9,43 |
Zastupuje:
Claims (10)
1. Tetrahydrothiopyranové sloučeniny o vzorci I kde
N-N
Ar
R2
R1
R1 a R2 jsou oba vodíkový atom, nebo společně vytvářejí přídavnou vazbu,
A představuje S (síru), S(O) (sulfoxid) nebo S(O)2 (sulfon),
Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a) nebo (b)
R3
R7 kde
R3 je halogen, C1.4alkoxyl, nebo C^alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,
R4 je halogen, C^galkoxyl, C3.7alkoxyl, C3.7cykloalkylmethoxyl, nebo C1.4alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,
R5 je halogen, C1.4alkoxyl, C3.5cykloalkoxyl, C3.5cykloalkyImethoxyl, nebo Ον4 alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,
R6 je C1.4alkyl a
R7 je vodík nebo C1.4alkyl,
- 28 nebo kde
R6 a R7 společně a při zahrnutí dvou uhlíkových atomů, na které jsou vázány, vytvářejí spiro-navázaný 5-, 6- nebo 7-členný uhlovodíkový kruh, volitelně přerušený atomem kyslíku nebo síry, a solí těchto sloučenin, za podmínky, že jsou vyloučeny takové sloučeniny o vzorci I, v nichž A přestavuje S (síru) a Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a) a jak R3, tak R4 jsou oba odlišné od halogenového atomu.
2. Sloučeniny o vzorci I podle nároku 1, kde
R1 a R2 jsou oba vodíkovým atomem nebo společně vytvářejí přídavnou vazbu,
A představuje S(O) (sulfoxid) nebo S(O)2 (sulfon)
Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a) nebo (b)
R3 (b)
R7 kde
R3 je halogen, C1.4alkoxyl, nebo C1.4alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,
R4 je halogen, C1.4alkoxyl, C3.5alkoxyl, C3.5cykloalkylmethoxyl, nebo C1.4alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,
R5 je halogen, C1.4alkoxyl, nebo C1.4alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,
R6 je C1.4alkyl a
R7 je vodík nebo C^alkyl, nebo kde
- 29 444444 · · 4 ·· · ·
4 4 4 4 · · 4444
4444 · 444 4 · ·
4 4444 4444 444 4
4 4444 444
4444 444 44 4 44 4444
R6 a R7 společně a při zahrnutí dvou uhlíkových atomů, na které jsou vázány, vytvářejí spiro-navázaný cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh, a sole těchto sloučenin.
3. Sloučeniny o vzorci I podle nároku 1, kde
R1 a R2 společně vytvářejí přídavnou vazbu,
A představuje S(O) (sulfoxid) nebo S(O)2 (suifon), a Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a) nebo (b)
R7 kde
R3 je methoxyl nebo ethoxyl,
R4 je chlor, methoxyl, ethoxyl nebo cyklopentyloxyl,
R5 je methoxyl,
R6 je methyl,
R7 je vodík, nebo kde
R6 a R7 společně a při zahrnutí dvou uhlíkových atomů, na které jsou vázány, vytvářejí spiro-navázaný cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh, a sole těchto sloučenin.
4. Sloučeniny o vzorci I podle nároku 1, kde
R1 a R2 společně vytvářejí přídavnou vazbu,
A představuje S(O) (sulfoxid) nebo S(O)2 (sulfon),
- 30 Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a) kde
R3 je methoxyl, R4 je methoxyl, a sole těchto sloučenin.
5. Sloučeniny o vzorci I podle nároku 1, kde
R1 a R2 jsou oba vodíkový atom, nebo společně vytvářejí přídavnou vazbu,
A představuje S (síru),
Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a) nebo (b) kde
R3 je C1.4alkoxyl, nebo C1.4alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,
R4 je halogen,
R5 je halogen, C1.4alkoxyl, nebo C1.4alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,
R6 je C1.4alkyl a
R7 je vodík nebo C1.4alkyl, nebo kde
- 31 ·· ···· ·· · · · · · ··· · · · · « · • · · · · ··· · · • ··· ·«····· · · • ···· ···
R6 a R7 společně a při zahrnutí dvou uhlíkových atomů, na které jsou vázány, vytvářejí spiro-navázaný cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh, a sole těchto sloučenin.
6, Sloučeniny o vzorci I podle nároku 1, kde
R1 a R2 jsou oba vodíkový atom, nebo společně vytvářejí přídavnou vazbu,
A představuje S (síru),
Ar představuje benzenový derivát o vzorci (b) kde
R5 je halogen, C1.4alkoxyl nebo C1.4alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,
R6 je C1.4alkyl a
R7 je vodík nebo C1.4alkyl, nebo kde
R6 a R7 společně a při zahrnutí dvou uhlíkových atomů, na které jsou vázány, vytvářejí spiro-navázaný cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh, a sole těchto sloučenin.
7. Sloučeniny o vzorci I podle nároku 1, kde
R1 a R2 společně vytvářejí přídavnou vazbu, • ·
- 32 « · ·
A představuje S (síru),
Ar představuje benzenový derivát o vzorci (b) kde
R5 je methoxyl, R6 je methyl a R7 je vodík, a sole těchto sloučenin.
8. Sloučeniny o vzorci I podle jednoho z nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7, vyznačující se tím, že vodíkové atomy v polohách 4a a 8a jsou v konfiguraci cis.
9. Sloučeniny o vzorci I podle jednoho z nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7, vyznačující se tím, že absolutní konfigurace podle pravidel Cahna, Ingolda a Preloga je S v poloze 4a a R v poloze 8a.
10. Léčiva, vyznačující se tím, že obsahují jednu nebo více sloučenin o vzorci I podle nároku 1, společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosičovými materiály.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99121243 | 1999-10-25 | ||
| US20395000P | 2000-05-12 | 2000-05-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021457A3 true CZ20021457A3 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=26153155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021457A CZ20021457A3 (cs) | 1999-10-25 | 2000-10-24 | Tetrahydrothiopyranové sloučeniny |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6544993B1 (cs) |
| EP (1) | EP1244654A1 (cs) |
| JP (1) | JP2003512466A (cs) |
| KR (1) | KR20020043238A (cs) |
| CN (1) | CN1146562C (cs) |
| AU (1) | AU781137B2 (cs) |
| BR (1) | BR0014990A (cs) |
| CA (1) | CA2388119A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021457A3 (cs) |
| EA (1) | EA005856B1 (cs) |
| HK (1) | HK1047276A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20020350A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0203487A2 (cs) |
| IL (1) | IL148807A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02003581A (cs) |
| NO (1) | NO20021959L (cs) |
| PL (1) | PL354979A1 (cs) |
| SK (1) | SK7232002A3 (cs) |
| TR (1) | TR200201128T2 (cs) |
| WO (1) | WO2001030777A1 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ20021457A3 (cs) * | 1999-10-25 | 2002-07-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tetrahydrothiopyranové sloučeniny |
| KR20030074817A (ko) * | 2001-02-15 | 2003-09-19 | 알타나 파마 아게 | Ｐｄｅ4 억제제로서의 프탈라지논-피페리디노-유도체 |
| JP2004526789A (ja) | 2001-04-25 | 2004-09-02 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | 新規フタラジノン |
| BR0209076A (pt) | 2001-04-25 | 2004-08-10 | Altana Pharma Ag | Derivados de piperazino e seu uso como inibidor de pde4 |
| TWI347845B (en) * | 2002-03-06 | 2011-09-01 | Nycomed Gmbh | Pharmaceutical compositions,combinations,and kits for the treatment of respiratory diseases and use of the same |
| PL373597A1 (en) * | 2002-08-10 | 2005-09-05 | Altana Pharma Ag | Piperidine-n-oxide-derivatives |
| AU2003255376A1 (en) * | 2002-08-10 | 2004-03-11 | Altana Pharma Ag | Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors |
| PL372926A1 (en) | 2002-08-10 | 2005-08-08 | Altana Pharma Ag | Piperidine-pyridazones and phthalazones as pde4 inhibitors |
| US20060167001A1 (en) * | 2002-08-10 | 2006-07-27 | Sterk Jan G | Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors |
| PL378247A1 (pl) * | 2003-01-14 | 2006-03-20 | Altana Pharma Ag | Inhibitory PDE4 w terapii nowotworów komórek limfoidalnych |
| US20080227790A1 (en) * | 2004-02-04 | 2008-09-18 | Altana Pharma Ag | Pyridazinone Derivatives and their Use as Pde4 Inhibitors |
| DE602005005638T2 (de) * | 2004-02-04 | 2009-05-14 | Nycomed Gmbh | 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2h-pyridazin-3-on-derivate als pde4-inhibitoren |
| KR101152488B1 (ko) * | 2004-03-03 | 2012-07-02 | 니코메드 게엠베하 | 신규 히드록시-6-헤테로아릴페난트리딘 및 ｐｄｅ4 억제제로서의 이의 용도 |
| PL2651417T3 (pl) * | 2010-12-16 | 2017-08-31 | Calchan Limited | Pochodne pirolopirymidyny hamujące ASK1 |
| US20150119399A1 (en) | 2012-01-10 | 2015-04-30 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| KR101943490B1 (ko) | 2013-03-13 | 2019-04-17 | 플랫틀리 디스커버리 랩, 엘엘씨 | 피리다지논 화합물 및 낭성 섬유증을 치료하는 방법 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9204808D0 (en) * | 1992-03-04 | 1992-04-15 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Novel compositions of matter |
| ATE234270T1 (de) | 1992-12-02 | 2003-03-15 | Pfizer | Cathecoldiether als selektive pde iv hemmungsmittel |
| DE19533975A1 (de) | 1995-09-14 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl-diazinone |
| SK283270B6 (sk) | 1997-01-15 | 2003-04-01 | Altana Pharma Ag | Ftalazinóny, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie |
| AU753576B2 (en) | 1997-12-15 | 2002-10-24 | Altana Pharma Ag | Dihydrobenzofurans |
| WO1999031071A1 (en) | 1997-12-15 | 1999-06-24 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | New phthalazinones |
| DE69918422T2 (de) | 1998-03-14 | 2005-08-11 | Altana Pharma Ag | Phthalazinone als PDE3/4 Inhibitoren |
| CZ20021457A3 (cs) * | 1999-10-25 | 2002-07-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tetrahydrothiopyranové sloučeniny |
-
2000
- 2000-10-24 CZ CZ20021457A patent/CZ20021457A3/cs unknown
- 2000-10-24 HR HR20020350A patent/HRP20020350A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-10-24 IL IL14880700A patent/IL148807A0/xx unknown
- 2000-10-24 HK HK02108822.5A patent/HK1047276A1/zh unknown
- 2000-10-24 HU HU0203487A patent/HUP0203487A2/hu unknown
- 2000-10-24 EP EP00977429A patent/EP1244654A1/en not_active Withdrawn
- 2000-10-24 EA EA200200381A patent/EA005856B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 US US10/110,397 patent/US6544993B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-24 JP JP2001533131A patent/JP2003512466A/ja active Pending
- 2000-10-24 PL PL00354979A patent/PL354979A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-24 SK SK723-2002A patent/SK7232002A3/sk unknown
- 2000-10-24 AU AU15151/01A patent/AU781137B2/en not_active Ceased
- 2000-10-24 TR TR2002/01128T patent/TR200201128T2/xx unknown
- 2000-10-24 WO PCT/EP2000/010445 patent/WO2001030777A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-10-24 BR BR0014990-0A patent/BR0014990A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 CN CNB008146977A patent/CN1146562C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-24 MX MXPA02003581A patent/MXPA02003581A/es unknown
- 2000-10-24 CA CA002388119A patent/CA2388119A1/en not_active Abandoned
- 2000-10-24 KR KR1020027005200A patent/KR20020043238A/ko not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-04-25 NO NO20021959A patent/NO20021959L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-02-25 US US10/372,243 patent/US6846821B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20021959D0 (no) | 2002-04-25 |
| US6846821B2 (en) | 2005-01-25 |
| US6544993B1 (en) | 2003-04-08 |
| WO2001030777A1 (en) | 2001-05-03 |
| SK7232002A3 (en) | 2002-09-10 |
| TR200201128T2 (tr) | 2002-08-21 |
| BR0014990A (pt) | 2002-06-18 |
| EA200200381A1 (ru) | 2002-10-31 |
| AU781137B2 (en) | 2005-05-05 |
| IL148807A0 (en) | 2002-09-12 |
| HUP0203487A2 (hu) | 2003-02-28 |
| KR20020043238A (ko) | 2002-06-08 |
| JP2003512466A (ja) | 2003-04-02 |
| HRP20020350A2 (en) | 2004-02-29 |
| EA005856B1 (ru) | 2005-06-30 |
| US20030166655A1 (en) | 2003-09-04 |
| MXPA02003581A (es) | 2002-10-23 |
| HK1047276A1 (zh) | 2003-02-14 |
| EP1244654A1 (en) | 2002-10-02 |
| NO20021959L (no) | 2002-05-29 |
| CN1146562C (zh) | 2004-04-21 |
| CA2388119A1 (en) | 2001-05-03 |
| PL354979A1 (en) | 2004-03-22 |
| CN1382137A (zh) | 2002-11-27 |
| AU1515101A (en) | 2001-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4555684B2 (ja) | Ｐｄｅ４阻害剤としての、ピロリジンジオンにより置換されたピペリジン−フタラゾン | |
| RU2443703C2 (ru) | Бром-фенил замещенные тиазолилдигидропиримидины | |
| US20060166995A1 (en) | Piperidine-n-oxide-derivatives | |
| PL205670B1 (pl) | Nowa 6-fenylofenantrydyna, jej zastosowanie oraz lek zawierający ten związek | |
| NO325245B1 (no) | Ftalayinon-piperidinderivater, legemidler inneholdende disse og deres anvendelse | |
| CZ20021457A3 (cs) | Tetrahydrothiopyranové sloučeniny | |
| JP2002513793A (ja) | 新規ｎ−オキシド | |
| JP2002523505A (ja) | Ｐｄｅ３−及びｐｄｅ−４抑制作用を有するベンゾナフチリデン−ｎ−オキシド | |
| EP1228046B1 (en) | Phthalazinone derivatives as pde 4 inhibitors | |
| US7022696B2 (en) | Piperazino-derivatives and their use as PDE4 inhibitor | |
| JP4638736B2 (ja) | 新規のベンゾナフチリジン | |
| US6294564B1 (en) | Benzimidazoles and benzoxazoles |