CZ20021457A3

CZ20021457A3 - Tetrahydrothiopyranové sloučeniny

Info

Publication number: CZ20021457A3
Application number: CZ20021457A
Authority: CZ
Inventors: Armin Hatzelmann; Daniela Bundschuh; Hans-Peter Kley; Geert Jan Sterk; Der Laan Ivonne Johanna Van; Hendrik Timmerman
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date: 1999-10-25
Filing date: 2000-10-24
Publication date: 2002-07-17
Also published as: NO20021959D0; CN1382137A; KR20020043238A; US6544993B1; AU781137B2; MXPA02003581A; CN1146562C; HK1047276A1; TR200201128T2; HRP20020350A2; BR0014990A; HUP0203487A2; NO20021959L; JP2003512466A; EA200200381A1; EP1244654A1; EA005856B1; PL354979A1; AU1515101A; US6846821B2

Description

Tetrahydrothiopyranové sloučeniny

Oblast techniky

Vynález se týká nových tetrahydrothiopyranových derivátů, které se používají ve farmaceutickém průmyslu k výrobě léčiv.

Dosavadní stav techniky

Mezinárodní patentové přihlášky WO 98/31 674, WO 99/31 071, WO 99/31 090 a WO 99/47 505 předkládají ftalazinonové deriváty, mající schopnost selektivní inhibice cyklické nukleotidové fosfodiesterázy, PDE 4. Mezinárodní patentová přihláška WO 94/12 461 a evropská patentová přihláška EP 0 763 534 popisují

3-arylpyridazin-6-onové a arylalkyl-diazinonové deriváty jako selektivní inhibitory PDE 4.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že tetrahydrothiopyranové deriváty, které jsou podrobněji popsány níže, mají překvapivé a zvláště výhodné vlastnosti.

Vynález se tedy týká sloučenin o vzorci I

N-N

Ar-

to · • · • · ·· ····

• to • · to • ···· · · • · · to kde

R1 a R2 jsou oba vodíkový atom, nebo společně vytvářejí přídavnou vazbu,

A představuje S (síru), S(O) (sulfoxid) nebo S(O)₂ (sulfon),

Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a) nebo (b)

R3

R7 kde

R3 je halogen, C^alkoxyl, nebo C₁.₄alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,

R4 je halogen, C^alkoxyl, C₃,₇alkoxyl, C₃.₇cykloalkylmethoxyl, nebo C_M alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,

R5 je halogen, C₁.₄alkoxyl, C₃.₅cykloalkoxyl, C₃.₅cykloalkylmethoxyl, nebo C₁.₄alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,

R6 je C₁.₄alkyI a

R7 je vodík nebo C^alkyl, nebo kde

R6 a R7 společně a při zahrnutí dvou uhlíkových atomů, na které jsou vázány, vytvářejí spiro-navázaný 5-, 6- nebo 7-čienný uhlovodíkový kruh, volitelně přerušený atomem kyslíku nebo síry, a solí těchto sloučenin, za podmínky, že jsou vyloučeny takové sloučeniny o vzorci I, v nichž A přestavuje S (síru) a Ar přestavuje benzenový derivát o vzorci (a) a jak R3, tak R4 jsou oba odlišné od halogenového atomu.

······ ··· ·· · · • « · · ♦ · · · · ···· · · · · · · ·

C^alkylem je alkylový radikál, mající 1 až 4 atomy uhlíku, s rovným nebo větveným řetězcem. Příklady zahrnují butylové, isobutylové, sekundární butylové, terciární butylové, propylové, isopropylové, ethylové a methylové radikály.

C₁.₄alkoxyl je radikál, který kromě atomu kyslíku, obsahuje alkylový radikál o 1 až 4 uhlíkových atomech s rovným nebo větveným řetězcem. Alkoxylovými radikály, majícími 1 až 4 atomy uhlíku, které lze zmínit v této souvislosti, jsou například butoxylové, isobutoxylové, sekundární butoxylové, terciární butoxylové, propoxylové, isopropoxylové, ethoxylové a methoxylové radikály.

C^galkoxyl je radikál, který kromě atomu kyslíku, obsahuje alkylový radikál o 1 až 8 uhlíkových atomech s rovným nebo větveným řetězcem. Alkoxylovými radikály, majícími 1 až 8 atomy uhlíku, které lze zmínit v této souvislosti, jsou například oktyloxylové, heptyloxylové, isoheptyloxy(5-methylhexyloxy)lové, hexyloxylové, isohexyloxy(4-methylpentyloxy)lové, neohexyloxy(3,3-dimethylbutoxy)lové, pentyloxylové, isopenty loxy(3-methylbutoxy)lové, neopentyloxy(2,2-dimethypropoxy)lové, butoxylové, isobutoxylové, sekundární butoxylové, terciární butoxylové, propoxylové, isopropoxylové, ethoxylové a methoxylové radikály.

Halogenem je ve smyslu předkládaného vynálezu brom, chlor a fluor.

C₃.₇cykloalkoxyl představují cyklopropyloxyl, cyklobutyloxyl, cyklopentyloxyl, cyklohexyloxyl nebo cykloheptyloxyl, z nichž se upřednostňují cyklopropyloxyl, cyklobutyloxyl a cyklopentyloxyl.

C₃.₇cykloalkylmethoxyl představují cyklopropylmethoxyl, cyklobutylmethoxyl, cyklopentylmethoxyl, cyklohexylmethoxyl nebo

- 4 • · · · · · cykloheptylmethoxyl, z nichž se upřednostňují cyklopropylmethoxyl, cyklobutylmethoxyl, cyklopentylmethoxyl.

C₃.₅cykloalkoxyl přestavují cyklopropyloxyl, cyklobutyloxyl a cyklopentyloxyl.

C₃.₅cykloalkylmethoxyl přestavují cyklopropylmethoxyl, cyklobutylmethoxyl a cyklopentylmethoxyl.

C₁.₄alkoxylem, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem, je například 2,2,3,3,3-pentafluorpropoxylový, perfluorethoxylový, 1,2,2-trifluorethoxylový a zejména

1,1,2,2-tetrafluorethoxylový, 2,2,2-trifluorethoxylový, trifluormethoxylový a dífluormethoxylový radikál, z nichž se upřednostňuje difluormethoxylový radikál. Převážně v této souvislosti znamená, že více než polovina vodíkových atomů C/^alkoxylové skupiny je nahrazena atomy fluoru.

Jako spiro-navázané 5-,6- nebo 7-členné uhlovodíkové kruhy, volitelně přerušené atomem kyslíku nebo síry, mohou být zmíněny cyklopentanový, cyklohexanový, cykloheptanový, tetrahydrofuranový, tetrahydropyranový a tetrahydrothiofenový kruh.

Vhodnými solemi sloučenin o vzorci I jsou veškeré kyselé adiční sole. Zvláště lze zmínit farmakologicky tolerovatelné anorganické a organické kyseliny, běžně používané ve farmacii. Vhodné jsou vodou rozpustné a vodou nerozpustné kyselé adiční sole s kyselinami jako jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-glukonová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina máselná, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleinová, kyselina laurová, kyselina jablečná, ·

- 5 kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina embonová, kyselina stearová, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová nebo kyselina 3-hydroxy-2-naftoová, přičemž se kyseliny v přípravě sole používají, v závislosti na tom, zda se jedná o jedno nebo vícesytnou kyselinu a v závislosti na tom, jaká sůl je žádoucí, v ekvimolárním kvantitativním poměru nebo v poměru od něho odlišném.

Farmakologicky netolerovatelné sole, které mohou být získány například jako produkty během výroby sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku, jsou převedeny na farmakologicky tolerovatelné sole takovými postupy, které jsou odborníkovi v oboru známé.

V závislosti na znalostech odborníka mohou sloučeniny podle vynálezu, stejně jako jejich sole, obsahovat, například pokud jsou izolovány v krystalické formě, různá množství rozpouštědel. V rozsahu vynálezu jsou tedy zahrnuty veškeré solváty a zejména veškeré hydráty sloučenin o vzorci I, stejně jako veškeré solváty a zvláště veškeré hydráty solí sloučenin o vzorci I.

Jedním ztělesněním (ztělesněním 1) vynálezu jsou sloučeniny o vzorci I, kde

R1 a R2 jsou oba vodíkovým atomem nebo společně vytvářejí přídavnou vazbu,

A představuje S(O) (sulfoxid) nebo S(O)₂ (sulfon)

Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a) nebo (b)

R3

R7 (b) • ·

- 6 kde

R3 je halogen, C^alkoxyl, nebo C/^alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,

R4 je halogen, C₁.₄alkoxyl, C₃.₅alkoxyl, C₃„₅cykloalkylmethoxyl, nebo C₁.₄alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,

R5 je halogen, C₁.₄alkoxyl, nebo C₁.₄alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,

R6 je C^alkyl a

R7 je vodík nebo C₁.₄alkyl, nebo kde

R6 a R7 společně a při zahrnutí dvou uhlíkových atomů, na které jsou vázány, vytvářejí spiro-navázaný cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh, a sole těchto sloučenin.

Sloučeniny o vzorci I podle ztělesnění 1, které je zde třeba zdůraznit, jsou ty, kde

R1 a R2 společně vytvářejí přídavnou vazbu,

A představuje S(O) (sulfoxid) nebo S(O)₂ (sulfon),

Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a) nebo (b)

kde

R3 je C₁.₂alkoxyl, nebo C₁.₂alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,

R4 je halogen, C₁.₄alkoxyl, C₃.₅cykloalkoxyl, • · · ·

- 7 R5 je C^alkoxyl, nebo C₁.₂alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,

R6 je methyl,

R7 je vodík nebo kde

R6 a R7 společně a při zahrnutí dvou uhlíkových atomů, na které jsou vázány, vytvářejí spiro-navázaný cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh, a sole těchto sloučenin.

Sloučeniny o vzorci I podle ztělesnění 1, které je třeba zvláště zdůraznit, jsou ty, kde

R1 a R2 společně vytvářejí přídavnou vazbu,

A představuje S(O) (sulfoxid) nebo S(O)₂ (sulfon), a

Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a) nebo (b)

kde

R3 je methoxyl nebo ethoxyl,

R4 je chlor, methoxyl, ethoxyl nebo cyklopentyloxyl,

R5 je methoxyl,

R6 je methyl,

R7 je vodík, nebo kde

R6 a R7 společně a při zahrnutí dvou uhlíkových atomů, na které jsou vázány, vytvářejí spiro-navázaný cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh,

- 8 4· ·· · ♦ ·

• 4

4

4444 a sole těchto sloučenin.

Dalším ztělesněním (ztělesněním 2) podle vynálezu jsou sloučeniny o vzorci I, kde

R1 a R2 společně vytvářejí přídavnou vazbu,

A představuje S(O) (sulfoxid) nebo S(O)₂ (sulfon),

Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a) nebo (b),

kde

R3 je C₁.₂alkoxyl nebo C₁.₂alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,

R4 je C^alkoxyI,

R5 je C₁.₂alkoxyl, nebo C₁.₂alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,

R6 je methyl,

R7 je vodík, nebo kde

Sloučeniny o vzorci I podle ztělesnění 2, které je třeba zdůraznit, jsou takové, kde

R1 a R2 společně vytvářejí přídavnou vazbu,

A představuje S(O) (sulfoxid) nebo S(O)₂ (sulfon), * · • · « a · · · · • · · · * *

Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a)

R3 je methoxyl, R4 je methoxyl, a sole těchto sloučenin.

Dalším ztelesnenim (ztelesnemm 3) tohoto vynalezu jsou sloučeniny o vzorci I, kde

A představuje S (síru),

Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a) nebo (b)

kde

R3 je C^alkoxyl, nebo C₁substituovaný fluorem,

R4 je halogen,

R5 je halogen, C₁.₄alkoxyl, převážně substituovaný fluorem, R6 je C₁.₄alkyl a R7 je vodík nebo C₁.₄alkyl, alkoxyl, který je zcela nebo převážně nebo C₁.₄alkoxyl, který je zcela nebo nebo kde * · • · • · · «

- 10 R6 a R7 společně a při zahrnutí dvou uhlíkových atomů, na které jsou vázány, vytvářejí spiro-navázaný cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh, a sole těchto sloučenin.

Sloučeniny o vzorci I podle ztělesnění 3, které je třeba zdůraznit, jsou takové, kde

R1 a R2 společně vytvářejí přídavnou vazbu,

A představuje S (síru),

Ar představuje benzenové deriváty o vzorci (a) nebo (b)

R3

(b)

R7 kde

R3 je CAalkoxyl nebo C₁.₂alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,

R4 je chlor,

R5 je C₁.₂alkoxyl nebo C₁.₂alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,

R6 je methyl,

R7 je vodík, nebo kde

R6 a R7 společně a při zahrnutí dvou uhlíkových atomů, na které jsou vázány vytvářejí spiro-navázaný cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh, a sole těchto sloučenin.

• »

- 11 9« ··* • 9 9

999

9 99 • ? · · * · « · 9 9 « • ·····«· · 9

9 9 9 9 9

9 99 9999

Dalším ztělesněním (ztělesněním 4) tohoto vynálezu jsou sloučeniny o vzorci I, kde

A představuje S (síru),

Ar představuje benzenový derivát o vzorci (b)

kde

R5 je halogen, C₁.₄alkoxyl nebo C₁.₄alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,

R6 je C₁.₄alkyI a

R7 je vodík nebo C₁.₄alkyl, nebo kde

Sloučeniny o vzorci I podle ztělesnění 4, které je třeba zdůraznit, jsou takové, kde

R1 a R2 společně vytvářejí přídavnou vazbu, A představuje S (síru),

Ar představuje benzenový derivát o vzorci (b) • 4 444 4

4 * 444

4 44 ·4

4 4 4 4 4 4

4*44 4 4 <

• 4·· 4444444 4 4

4444 444

444444 44 4 44 4444 kde

R6 je methyl,

R7 je vodík, nebo kde

Sloučeniny o vzorci I podle ztělesnění 4, které je třeba zvláště zdůraznit, jsou takové, kde

R1 a R2 společně vytvářejí přídavnou vazbu,

A představuje S (síru),

Ar představuje benzenový derivát o vzorci (b)

kde

R5 je methoxyl R6 je methyl a * · • · · ·« • «

- 13 «« ··to· » · * to to • to to · · ·

R6 je methyl a

R7 je vodík, a sole těchto sloučenin.

Sloučeniny o vzorci I jsou chirální sloučeniny. Chirální centra existují ve sloučeninách o vzorci I v polohách 4a a 8a. V případě, že Ar představuje benzenový derivát o vzorci (b), je zde jedno další chirální centrum v dihydrofuranovém kruhu, pokud substituenty -R6 a -CH₂R7 nejsou shodné. Ovšem v této spojitosti se upřednostňují takové sloučeniny, v nichž jsou substituenty -R6 a -CH₂R7 shodné, nebo společně a při zahrnutí dvou uhlíkových atomů, na něž jsou vázány, vytvářejí spiro-navázaný 5-, 6-nebo 7-členný uhlovodíkový kruh.

Číslování:

Vynález tedy zahrnuje veškeré představitelné čisté diastereomery a čisté enantiomery, stejně jako veškeré jejich směsi nezávisle na poměru, včetně racemátů. Upřednostňovány jsou takové sloučeniny, u nichž jsou vodíkové atomy v polohách 4a a 8a v cis-konfiguraci. V této souvislosti jsou zvláště upřednostňovány takové sloučeniny, v nichž absolutní konfigurace (podle pravidel Cahna, Ingolda a Preioga) je typu S v poloze 4a a typu R v poloze 8a. Racemáty mohou být rozděleny na odpovídající enantiomery metodami, které jsou odborníkovi známé. Racemické směsi se s výhodou rozdělují na dva diastereomery během přípravy, za pomoci opticky aktivního separačního činidla ve stadiu ·· ) · · *

I · *

- 14 *· ···· cyklohexankarboxylových kyselin nebo 1,2,3,6-tetrahydrobenzoových kyselin (například počínaje sloučeninou A1 a A3). Jako separační činidla lze zmínit například opticky aktivní aminy, jako (+)- a (-)-formy 1-fenylethyiaminu [(R)-(+)-1-fenylethy lamin = (R)-(+)-a-methylbenzylamin nebo (S)-(-)-1-fenylethylamin = (S)-(-)-a-methylbenzylaminj a efedrin, opticky aktivní alkaloidy chinin, cinchonin, cinchonidin a břucin.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny například tak, jak je popsáno v reakčním Schématu 1:

R7

4

- 15 • 4 4 4 4 44·4 « 4 4 4

4444 444

4« 4444 4 · 4 4· 4444

Výsledkem reakce cyklohexankarboxylových kyselin nebo 1,2,3,6-tetrahydrobenzoových kyseliny s 4-hydrazintetrahydrothiopyranem je tvorba sloučenin o vzorci I. Tetrahydrothiopyranové sloučeniny mohou být přeměněny na sulfony a sulfoxidy o vzorci I prostřednictvím oxidační reakce.

Přeměnu (konversi) lze provádět analogicky postupům, které jsou samy o sobě odborníkovi známé, například způsobem, který je popsán v následujících příkladech.

Příprava cyklohexankarboxylových kyselin a 1,3,5,6-tetrahydrobenzoových kyselin je popsána například ve WO 98/31 674, WO 99/31 090 a WO 99/47 505.

Sloučeniny podle vynálezu jsou izolovány a čištěny způsobem, který je sám o sobě (per se) známý. Například destilací rozpouštědla pod vakuem a rekrystalizací získaného zbytku z vhodného rozpouštědla, nebo jeho podrobením jedné z obvyklých metod čištění, jako je chromatografie na koloně vhodného nosičového materiálu.

Sole se získají rozpuštěním volné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle (například v ketonu jako je aceton, methylethylketon, nebo methylisobutylketon, v etheru, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, v chlorovaném uhlovodíku, jako je methylenchiorid nebo chloroform, nebo v alifatickém alkoholu o nízké molekulové hmotnosti, jako je ethanol a isopropanol), které obsahuje požadovanou kyselinu, nebo do kterého je požadovaná kyselina poté přidána. Sole se získají filtrací, opětným vysrážením, vysrážením s látkou, která není rozpouštědlem adiční sole, nebo odpařením rozpouštědla. Získané sole mohou být upraveny bazickým činidlem na volné sloučeniny, které lze naopak přeměnit na sole. Tímto způsobem mohou být farmakologicky

- 16 99 4499 44 9 94 44 • 44 4 4 4 * f * f

9 94 9494 44 4

9444 4494 444 9

4 4 9 4 4 4 4

4449 944 44 4 44 9444 netolerovatelné (nepřijatelné) sole přeměněny na sole farmakologicky tolerovatelné.

Následující příklady podrobněji ozřejmují vynález, aniž by se na ně omezoval.

Také další sloučeniny o vzorci I, jejíž příprava není konkrétně popsána, mohou být připraveny analogickým způsobem, nebo způsobem, který je známý odborníkovi v oboru za použití běžných způsobů přípravy.

Sloučeniny, které jsou zmíněny v příkladech, stejně jako jejich sole, jsou upřednostňovanými sloučeninami podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Konečné produkty

1. (cis)-4-(2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-yl)-2-(tetrahydrothiopyran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on

Roztok 2,0 g výchozí sloučeniny A1 a 2,0 g hydrochloridu 4-hydrazintetrahydrothiopyranu ve 20 ml pyridinu se udržuje ve varu pod zpětným chladičem (refluxuje se) po dobu 40 hodin. Po odpaření reakční směsi se zbytek znovu rozpustí v diethyletheru. Tento roztok se promývá následně 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným roztokem uhličitanu sodného. Etherový roztok se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří se; poté se krystalizuje z methanolu. Výtěžek: 0,8 g. Teplota tání: 163 až 164 °C.

2. (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(1,1-dioxohexahydro-1 l⁶-thiopyran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on.

- 17 • 4 »♦»· 4· · » 4 4 · · · • 4 4« · 4·· • 4 · 9 49444

4 4 4 4

4444 944 94 4 • 4 4 · • 4 4

4 4 • 44

4444

Roztok 0,65 g kyseliny 3-chlorperbenzoové v 5 ml dichlormethanu se pomalu přidá k roztoku 0,5 g výchozí sloučeniny A2 v 5 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C. Výsledná směs se míchá při teplotě 0 °C jednu hodinu a poté jednu hodinu při teplotě místnosti. Následně se směs naředi 100 ml dichlormethanu. Tento roztok se promývá následně jednomolárním roztokem thiosulfátu sodného a vodným roztokem uhličitanu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Sloučenina se chromatograficky čistí a krystalizuje se z diethyletheru. Výtěžek: 0,4 g. Teplota tání: 196 až 198 °C.

3. (cis)-4-(3,4-d i methoxyfeny 1)-2-( 1 -oxo-hexahydro-1 l⁴-thiopyran-4-y l)-4a, 5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on

Připravuje se z 0,43 g výchozí sloučeniny A2 a 0,27 g kyseliny 3-chlorperbenzoové, jak je popsáno pro sloučeninu 2. Izoluje se jako směs a a β sulfoxidu. Výtěžek: 0,2 g. Bod tání: 158 až 159 °C.

4. (cis)-4-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-(tetrahydrothíopyran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on

Roztok 10 mmol kyseliny (cis)-4-(3-chlor-4-methoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoové (připravené tak, jak je popsáno ve WO 99/47 505) a 15 mmol hydrochloridu 4-hydrazintetrahydrothiopyranu ve 20 ml pyridinu se udržuje za varu pod zpětným chladičem po dobu 40 hodin. Po odpaření reakční směsi se zbytek rozpustí v diethyletheru. Tento roztok se promývá následně 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným roztokem uhličitanu sodného. Etherový roztok se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Krystalizace se provádí z methanolu. Teplota tání: 170 až 171 °C.

- 18 *0 ·00· 0· · ·0 ·0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 •000 0 · · 0 0 · 0 0 000 0000000 0 0

000« · 0 0

0000 >00 00 0 00 0000

5. (cis)-4-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-(1 -oxo-hexahydro-1 l⁴-thiopy ran-4-y l)-4a, 5,8,8a-tetrahydro-2 H-fta lazi n-1 -on

Připravuje se z 5 mmol sloučeniny 4 a 5 mmol kyseliny 3-chlorperbenzoové, jak je popsáno pro sloučeninu 2. Izoluje se jako směs a a β sulfoxidu. Teplota tání 197 až 199 °C.

6. (cis)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-2-(1,1 -dioxohexahydro-1 l⁶-thiopyran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on

Připravuje se z výchozí sloučeniny A4, jak je popsáno pro sloučeninu 2. Bod tání: 195 až 197 °C.

7. (cis)-4~(2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-yl)-2-(1,1 -dioxohexahydro-1 l⁶-thiopyran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on

Připravuje se ze sloučeniny 1, jak je popsáno pro sloučeninu 2. Teplota tání: 261 až 263 °C.

8. (4aR, 8aS)-(cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(1,1 -dioxohexahydro-1 l⁶-thiopyran-4-yl)~4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on

Roztok 5 mmol sole (R)-(+)-a-methylbenzylaminu, (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyi)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny (připravené, jak je popsáno ve WO 98/31 674) a 7 mmol hydrochloridu 4-hydrazintetrahydrothiopyranu ve 20 ml pyridinu se udržuje za varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, po níž se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a tento roztok se promývá následně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokem uhličitanu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se roztok odpaří. Na zbytek se působí

·· ·· to ·· «

- 19 • · • toto • · to ·· · mmol kyseliny 3-chlorperbenzoové, jak je popsáno pro sloučeninu 2. Krystalizace se provádí z methanolu. Teplota tání: 200 až 202 °C.

9. (4aS, 8a R)-(cis)-4-(3,4-di methoxyfeny 1)-2-(1,1 -dioxohexahydro-1 l⁶-thiopyran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on

Připravuje se tak, jak je popsáno pro sloučeninu 8 za použití (S)-(-)-a-methylbenzylaminu místo (R)-(+)-a-methylbenzylaminu. Teplota tání: 203 až 204 °C.

10. (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(1,1 -dioxohexahydro-1 l⁶-thiopyran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on

Připravuje se z výchozí sloučeniny A5 a kyseliny chlorperbenzoové tak, jak je popsáno pro sloučeninu 2. Teplota tání: 214 až 215 °C.

Výchozí sloučeniny

A1. (cis)-2-(2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-karbonyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoová kyselina

Připravuje se tak, jak je popsáno ve WO 99/31 099.

A2. (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(tetrahydrothiopyran-4-yl)-4a,5, 8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on

Připravuje se tak, jak je popsáno ve WO 98/31 674.

A3. (cis)-2-(3,4-diethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoová kyselina

- 20 • to toto·· • · • tototo • to · to·»· ·♦· • ·· • · to · toto · ··«· to tototo • to · • to• to • to • · • · • · • •to

Připravuje se tak, jak je popsáno ve WO 99/47 505.

A4. (cis)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-2-tetrahydropyran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on

Připravuje se z 10 mmol výchozí sloučeniny A3 a 15 mmol hydrochloridu 4-hydrazintetrahydrothiopyranu tak, jak je popsáno pro sloučeninu 1. Teplota tání: 127 až 129 °C.

A5. (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(tetrahydropyran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on

Roztok 10 mmol (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny a 15 mmol hydrochloridu 4-hydrazintetrahydrothiopyranu ve 20 ml pyridinu se udržuje za varu pod zpětným chladičem po dobu 40 hodin. Po odpaření reakční směsi se zbytek znovu rozpustí v diethyletheru. Tento roztok se promývá následně 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným roztokem uhličitanu sodného. Etherový roztok se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Krystalizace se provádí z methanolu. Teplota tání: 116 až 117 °C.

Průmyslové využití

Sloučeniny podle vynálezu mají vhodné farmakologické vlastnosti, které je činí průmyslově využitelnými. Jako selektivní inhibitory cyklické nukleotidové fosfodiesterázy (PDE) (specificky typu 4) jsou na jedné straně vhodné jako bronchiální léčiva (k léčbě neprůchodnosti dýchacích cest vzhledem k jejich dilatačnímu působení, ale také vzhledem k jejich působení, zvyšujícímu dechovou frekvenci) a k odstranění erektilní dysfunkce vzhledem k jejich působení jako vasodilatátory. Na druhé straně jsou zvláště vhodné k léčbě onemocnění, zejména zánětlivé

- 21 •0 0000 »· · ♦ ♦ 00 000 0 · 0 0000 0 0«0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000 0 0 0 *

0000 000

0000 00» 00 0 00 0000 povahy, například dýchacích cest (profylaxe astmatu), kůže, žláz, očí, centrální nervové soustavy a kloubů, která jsou zprostředkována mediátory jako jsou histamin, PAF (faktor aktivující destičky, platelet-activating factor), deriváty kyseliny arachidonové jako jsou leukotrieny a prostaglandiny, cytokiny, interleukiny, chemokiny, alfa-, beta- a gamma-interferon, faktor nekrózy tumorů (TNF, tumor necrosis factor) nebo radikály, neobsahující kyslík a proteázy. V této souvislosti se sloučeniny podle tohoto vynálezu odlišují nízkou toxicitou, dobrou enterální absorpcí (vysokou biologickou dostupností), širokou léčebnou tolerantností a nepřítomností významných vedlejších účinků.

Vzhledem ke schopnosti inhibice cyklické nukleotidové fosfodiesterázy mohou být sloučeniny podle vynálezu použity v humánní i veterinární medicíně jako léčiva, přičemž je lze použít například k léčbě a profylaxi následujících onemocnění: akutních a chronických (zvláště zánětlivých a alergenem indukovaných) poruch dýchacích cest různého původu (bronchitidy, alergické bronchitidy, bronchiálního astmatu, emfyzému, COPD); dermatóz (zvláště prol iterativního, zánětlivého a alergického typu) jako lupénky, toxického a alergického kontaktního ekzému, atopického ekzému, seboroického ekzému, lišeje prostého, spálenin po slunění, svědění v anogenitální oblasti, plešatění, hypertrofických jizev, diskoidního lupus erythematodes, folikulárních a široce rozšířených pyodermií, endogenní a exogenní akné, růžovky a jiných proliferativních, zánětlivých a alergických kožních poruch; poruch, které jsou založeny na nadbytečném uvolňování TNF a leukotrienů, například poruch arthritického typu (revmatoidní arthritis, revmatoidní spondylitis, osteoarthritidy a jiných arthritických stavů), poruch imunitního systému (AIDS, roztroušená skleróza) a reakce štěpu vůči hostiteli, reakce odvržení štěpu, různých typů šoku (septický šok, endotoxinový šok, gram-negativní sepse, syndrom toxického šoku a ARDS (respirační úzkostný syndrom dospělých)) a rovněž obecných zánětů v gastrointestinální oblasti (Crohnova onemocnění a vředovité

4» 4444 • · • 4 4 4

- 22 4 4 4 4 4 4 4 · 4 4 #4 4

444 «444444 4 4

4 4 4 4 4 « • 4 4 44 4444 kolitidy); onemocnění, která jsou založena na alergických a/nebo chronických, imunologicky nesprávných reakcích v oblasti horních cest dýchacích (hltan, nos) a přilehlých oblastí (paranasálních sinusů, očí), jako jsou alergická rhinitida/sinusitida, chronická rhinitida/sinusitida, alergický zánět oční spojivky a rovněž nosní polypy; také ovšem srdečních onemocnění, která mohou být léčena inhibitory PDE, jako je srdeční nedostatečnost, nebo poruchy, které mohou být léčeny díky tkáňově relaxačnímu účinku inhibitoru PDE, jako jsou například erektilní dysfunkce nebo koliky ledvin a močovodů ve spojení s ledvinovými kameny.

Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné k léčbě úplavice močové a stavů, spojených s inhibici mozkového metabolismu, jako je cerebrální senilita, senilní demence (Alzheimerova choroba), poškození paměti spojené s Parkinsonovou nemocí nebo víceinfarktová demence; a rovněž onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou deprese nebo arteriosklerotická demence.

Vynález se dále týká způsobu léčby savců, včetně lidí, trpících jednou z výše uvedených chorob. Způsob je charakterizován tím, že se savci podává terapeuticky aktivní a farmakologicky účinné a přijatelné množství jedné nebo více ze sloučenin podle vynálezu.

Vynález se dále týká sloučenin podle vynálezu pro použití k léčbě a/nebo profylaxi chorob, zvláště výše zmíněných chorob.

Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu k výrobě léčiv, která se používají k léčbě a/nebo profylaxi zmíněných chorob.

Vynález se dále týká léčiv k léčbě a/nebo profylaxi zmíněných chorob, která obsahují jednu nebo více sloučenin podle vynálezu.

- 23 9 9 »«9 9 Μ · ·· ·· «9« · * 9 9 9 · 9 • 9 9»·» 99 9 • · · · 9999999 9 ·

9 9 * 9 999 • 999 999 99 9 99 9999

Kromě toho se vynález týká předmětu výroby, který zahrnuje obalový materiál a farmaceutické činidlo, obsažené v uvedeném obalovém materiálu, kde farmaceutické činidlo je léčebně účinné pro antagonizování účinků cyklické nukleotidové fosfodiesterázy typu 4 (PDE4), zmírňuje příznaky chorob zprostředkovaných PDE 4 a kde obalový materiál obsahuje označení nebo příbalový leták, které vyznačují, že farmaceutické činidlo je vhodné k prevenci nebo léčbě chorob zprostředkovaných PDE4 a kde uvedené farmaceutické činidlo obsahuje jednu nebo více ze sloučenin o vzorci I podle vynálezu.

Obalový materiál, označení a příbalový leták jsou podobné tomu, nebo připomínající to, co se obecně považuje za standardní obalový materiál, označení a příbalové letáky pro farmaceutika, mající obdobné vlastnosti.

Léčiva jsou připravována způsoby, které jsou známé samy o sobě (per se) a zřejmé pro odborníky v oboru. Jako léčiva jsou sloučeniny podle vynálezu (= aktivní sloučeniny) používány jako takové, nebo s výhodou v kombinaci s vhodnými farmaceutických přídavnými látkami, například ve formě tablet, potahovaných tablet, tobolek, čípků, náplastí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, přičemž obsah aktivní sloučeniny se s výhodou pohybuje od 0,1 do 95 %.

Odborník v oboru je vzhledem ke svým znalostem obeznámen s pomocnými látkami, které jsou vhodné pro žádoucí farmaceutické prostředky. Kromě rozpouštědel, činidel vytvářejících gel, masťových základů a jiných pomocných látek pro aktivní sloučeniny mohou být použity například antioxidanty, disperzanty (látky napomáhající rozptylu), emulgátory, konzervační látky, solubilizátory nebo látky napomáhající pronikání.

K léčbě onemocnění dýchacího traktu se sloučeniny podle vynálezu s výhodou podávají inhalačně. K tomu účelu jsou podávány buď přímo jako prášek (v mikromleté formě), nebo rozprašováním

- 24 • Φ φφφφ »· φ φφ φφ * φ * φ φ φ φφφφ φφφ* φ φφφ φ φ φ

Φ ΦΦΦΦ φφφφ a φ φ φ

Φ Φφφφ ΦΦΦ

ΦΦΦΦ ΦΦΦ «Φ φ «φ φφφφ roztoků či suspenzí, které je obsahují. Pokud se týká prostředků a forem podávání, je možné odkázat například na podrobnosti v Evropském patentu 163 965.

K léčbě dermatóz jsou sloučeniny podle vynálezu podávány zejména ve formě takových léčiv, která jsou vhodná k místnímu nanášení. K výrobě léčiv jsou sloučeniny podle vynálezu (= aktivní sloučeniny) s výhodou míšeny s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a dále zpracovávány k poskytnutí vhodných farmaceutických prostředků. Vhodnými farmaceutickými prostředky jsou například prášky, emulze, suspenze, - spreje, oleje, masti, tukové masti, krémy, pasty, gely nebo roztoky.

Léčiva podle vynálezu jsou vyrobena způsoby, známými samy o sobě. Dávkování aktivních sloučenin se provádí v řádu obvyklém pro inhibitory PDE. Místní formy nanášení (jako jsou masti) k léčbě dermatóz tedy obsahují aktivní sloučeniny například v koncentraci 0,1 až 99 %. Dávka pro inhalační podání je obvykle v rozmezí od 0,1 do 3 mg za den. Obvyklá dávka v případě systémové léčby (ústně nebo nitrožilně podávané) se pohybuje od 0,03 do 3 mg na kg hmotnosti za den.

Biologický výzkum

Při zkoumání inhibice PDE4 na buněčné úrovni se přičítá zvláštní důležitost aktivování zánětlivých buněk. Příkladem je FMLP, tj. N-formyl-methionyl-leucyl-fenylalaninem indukovaná produkce superoxidu neutrofilními granulocyty, kterou lze měřit jako luminolem zesílenou chemiluminiscenci (L. C. Mc Phail, S. L. Strum, P. A. Leone a S. Sozzani, The neutrophil respirátory burst mechanism. V Immunology Series 57, 47 až 76, 1992, editor R.G. Coffey, Marcel Decker, Inc. New York - Bassel - Hong Kong).

•ti titi • · ti

- 25 titi «··· ·· ti ti ti ti tititi • tititi ti ti ti ti titi ti ti tititi «titititi·· ti ti • titititi tititi • tititi tititi titi ti ti· titititi

Látkami, které inhibují chemiluminiscenci a vylučování cytokinu a vylučování mediátorů zánětu zánětlivými buňkami, zvláště neutrofilními a eosinofilními granulocyty, lymfocyty T, monocyty a makrofágy jsou ty, které inhibují PDE 4. Tento isoenzym ze skupiny fosfodiesteráz je zvláště zastoupen v granulocytech. Jeho inhibice vede ke zvýšení nitrobuněčné koncentrace cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) a tím k inhibici buněčné aktivace. Inhibice PDE 4 látkami podle tohoto vynálezu je tedy ústředním indikátorem pro potlačení (supresi) zánětlivých procesů (M. A. Giembycz, Could isoenzyme-selektive phospodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma? Biochem. Pharmacol. 43, 2041 až 2051, 1992; T. J. Torphy se spoluautory, Phospodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 46, 512 až 523, 1991; C. Schudt se spoluautory, Zardaverine, a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor. V New Drugs for Asthma Therapy, 379 až 402, Birkhauser Verlag Basel 1991; C. Schudt se spoluautory, Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol 344, 682 až 690, 1991; H. Tenor a C. Schudt, Analysis of PDE isoenzyme profiles in celíš tissues by pharmacological methods. V Phospodiesterase Inhibitors, 21 až 40, The Handbook of Immunopharmacology, Academie Press, 1996; A. Hatzelmann se spoluautory, Enzymatic and functional aspects of dual-selective PDE 3/4-1nhibitors. V Phospodiesterase Inhibitors, 147 až 160, The Handbook of Immunopharmacology, Academie Press, 1996.

Inhibice aktivity PDE 4

Metodologie

Test aktivity byl prováděn způsobem podle Bauera a Schwabeho, který byl přizpůsoben pro mikrotitrační destičky (Naunyn- 26 ftft ftft·· ftft · ftft ftft • ftft ftftft ftftftft • ··· · · · · · · · • · · · · ···· ft · ft ft ft ftftftft ftftft • ftftft ··· ftft · ftft ftftftft

Schmiederberg's Arch. Pharmacol. 311, 193 až 198, 1980). V tomto testu byla reakce PDE prováděna v prvním kroku. Ve druhém kroku byl výsledný 5'-nukleotid rozštěpen na nenabitý nukleosid působením nukleotidázy z hadího jedu druhu Crotalus Atrox. V třetím kroku byl nukleosid oddělen od zbývajícího nabitého substrátu v iontově výměnné koloně. Kolony byly promývány přímo do minizkumavek za použití 2 ml 30 mmol x I'¹ mravenčanu amonného (pH 6,0), k němuž byly přidány další 2 ml scintilačního roztoku pro odečítání.

Hodnoty inhibice, stanovené pro sloučeniny podle tohoto vynálezu, jsou zřejmé z následující tabulky A, v níž počet sloučenin odpovídá počtu příkladů.

Tabulka A

Inhibice aktivity PDE 4 (měřená jako -log IC₅₀ (mol x I'¹))

Sloučenina	-log IC₅₀
1	9,34
2	8,45
3	8,51
5	8,20
6	8,02
7	9,02
9	9,20
10	9,43

Zastupuje:

Claims

1. Tetrahydrothiopyranové sloučeniny o vzorci I kde

N-N

Ar

R2

R1

A představuje S (síru), S(O) (sulfoxid) nebo S(O)₂ (sulfon),

Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a) nebo (b)

R3

R7 kde

R3 je halogen, C₁.₄alkoxyl, nebo C^alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,

R4 je halogen, C^galkoxyl, C₃.₇alkoxyl, C₃.₇cykloalkylmethoxyl, nebo C₁.₄alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,

R5 je halogen, C₁.₄alkoxyl, C₃.₅cykloalkoxyl, C₃.₅cykloalkyImethoxyl, nebo Ο_ν4 alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,

R6 je C₁.₄alkyl a

R7 je vodík nebo C₁.₄alkyl,

- 28 nebo kde

R6 a R7 společně a při zahrnutí dvou uhlíkových atomů, na které jsou vázány, vytvářejí spiro-navázaný 5-, 6- nebo 7-členný uhlovodíkový kruh, volitelně přerušený atomem kyslíku nebo síry, a solí těchto sloučenin, za podmínky, že jsou vyloučeny takové sloučeniny o vzorci I, v nichž A přestavuje S (síru) a Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a) a jak R3, tak R4 jsou oba odlišné od halogenového atomu.

2. Sloučeniny o vzorci I podle nároku 1, kde

A představuje S(O) (sulfoxid) nebo S(O)₂ (sulfon)

Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a) nebo (b)

R3 (b)

R7 kde

R3 je halogen, C₁.₄alkoxyl, nebo C₁.₄alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,

R4 je halogen, C₁.₄alkoxyl, C₃.₅alkoxyl, C₃.₅cykloalkylmethoxyl, nebo C₁.₄alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,

R6 je C₁.₄alkyl a

R7 je vodík nebo C^alkyl, nebo kde

- 29 444444 · · 4 ·· · ·

4 4 4 4 · · 4444

4444 · 444 4 · ·

4 4444 4444 444 4

4 4444 444

4444 444 44 4 44 4444

3. Sloučeniny o vzorci I podle nároku 1, kde

R1 a R2 společně vytvářejí přídavnou vazbu,

A představuje S(O) (sulfoxid) nebo S(O)₂ (suifon), a Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a) nebo (b)

R7 kde

R3 je methoxyl nebo ethoxyl,

R4 je chlor, methoxyl, ethoxyl nebo cyklopentyloxyl,

R5 je methoxyl,

R6 je methyl,

R7 je vodík, nebo kde

4. Sloučeniny o vzorci I podle nároku 1, kde

R1 a R2 společně vytvářejí přídavnou vazbu,

A představuje S(O) (sulfoxid) nebo S(O)₂ (sulfon),

- 30 Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a) kde

R3 je methoxyl, R4 je methoxyl, a sole těchto sloučenin.

5. Sloučeniny o vzorci I podle nároku 1, kde

A představuje S (síru),

Ar představuje benzenový derivát o vzorci (a) nebo (b) kde

R3 je C₁.₄alkoxyl, nebo C₁.₄alkoxyl, který je zcela nebo převážně substituovaný fluorem,

R4 je halogen,

R6 je C₁.₄alkyl a

R7 je vodík nebo C₁.₄alkyl, nebo kde

- 31 ·· ···· ·· · · · · · ··· · · · · « · • · · · · ··· · · • ··· ·«····· · · • ···· ···

6, Sloučeniny o vzorci I podle nároku 1, kde

A představuje S (síru),

Ar představuje benzenový derivát o vzorci (b) kde

R6 je C₁.₄alkyl a

R7 je vodík nebo C₁.₄alkyl, nebo kde

7. Sloučeniny o vzorci I podle nároku 1, kde

R1 a R2 společně vytvářejí přídavnou vazbu, • ·

- 32 « · ·

A představuje S (síru),

Ar představuje benzenový derivát o vzorci (b) kde

R5 je methoxyl, R6 je methyl a R7 je vodík, a sole těchto sloučenin.

8. Sloučeniny o vzorci I podle jednoho z nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7, vyznačující se tím, že vodíkové atomy v polohách 4a a 8a jsou v konfiguraci cis.

9. Sloučeniny o vzorci I podle jednoho z nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7, vyznačující se tím, že absolutní konfigurace podle pravidel Cahna, Ingolda a Preloga je S v poloze 4a a R v poloze 8a.

10. Léčiva, vyznačující se tím, že obsahují jednu nebo více sloučenin o vzorci I podle nároku 1, společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosičovými materiály.