MXPA02003581A

MXPA02003581A - Derivados de ranftalazinona de tetrahidrotiopia como inhibidores pde4.

Info

Publication number: MXPA02003581A
Application number: MXPA02003581A
Authority: MX
Inventors: Hatzelmann Armin
Original assignee: Altana Pharma Ag
Priority date: 1999-10-25
Filing date: 2000-10-24
Publication date: 2002-10-23
Also published as: BR0014990A; NO20021959D0; EA200200381A1; KR20020043238A; EP1244654A1; AU1515101A; EA005856B1; CN1382137A; TR200201128T2; HUP0203487A2; HK1047276A1; PL354979A1; CN1146562C; US6846821B2; AU781137B2; CZ20021457A3; US6544993B1; CA2388119A1; IL148807A0; WO2001030777A1

Abstract

Los compuestos de la formula I en los cuales R1, R2 A y Ar que tienen los significados determinados en la descripcion, son inhibidores PDE 4 efectivos y novedosos.

Description

DERIVADOS DE RANFTALAZINONA DE TETRAHIDROTIOPÍA COMO INHIBIDORES PDE4 Campo del Invento La presente invención se refiere a derivados de tetrahidrotiopirano novedosos, los cuales se utilizan en la industria farmacéutica para la producción de medicamentos. Antecedentes del Invento Las Solicitudes de Patente Internacional Nos. WO98/31674, WO99/31071 , WO99/31090 y WO99/47505 describen derivados de ftalazinona que tienen propiedades inhibidoras PDE4 selectivas. En la Solicitud de Patente Internacional No. WO94/12461 y en la Solicitud de Patente Europea EP 0 763 534, se describen derivados de 3-aril-piridazin-6-ona y arilalquil-diazinona, como inhibidores PDE4 selectivos. Se ha descubierto que los derivados de tetrahidrotiopirano, los cuales se describen con mayor detalle más adelante, tienen propiedades sorprendente y particularmente convenientes. Por lo tanto, la presente invención, se refiere a compuestos de la fórmula I en la cual R1 y R2 ambos son hidrógeno o ju ntos forman un enlace adicional , A representa S (azufre) , S(O) (sulfóxido) ó S(O)2 (su lfona), Ar representa un derivado de benceno de la fórmula (a) ó (b) en donde R3 es halógeno, alcoxiC1 -4, ó alcoxiC1 -4 el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, R4 es halógeno, alcoxiC 1 -8, cicloalcoxiC3-7, cicloalquilmetoxiC3-7, ó alcoxiC1 -4, el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, R5 es halógeno, alcoxiC1 -4, cicloalcoxiC3-5, cicloalquilmetoxiC3-5, ó alcoxiC 1 -4, el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, R6 es alquiloC 1 -4 y R7 es hidrógeno o alquiloC1 -4, en donde R6 y R7 juntos y con la inclusión de los dos átomos de carbono, a los cuales están enlazados, forman un anillo de hidrocarbu ro de 5-, 6- ó 7 miembros espiro enlazado, interrumpido opcionalmente por un átomo de oxígeno o azufre, y las sales de estos compuestos, con la provisión, de que los compuestos de la fórmula I se excluyen, en donde A representa S (azufre) y Ar representa un derivado de benceno de la fórmula (a) y tanto R3 como R4 son diferentes a halógeno. AlquiloC1 -4 es un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos son los radicales butilo, isobutilo, seg-butilo, ter-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo. AlcoxiC1 -4 es un radical en el cual, además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los radicales alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono que pueden mencionarse dentro de este contexto, son por ejemplo, los radicales butoxi, isobutoxi, seg-butoxi, ter-butoxi, propoxi, isopropoxí, etoxi y metoxi. AlcoxiC1 -8 es un radical, el cual además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Los radicales alcoxi que tienen de 1 a 8 átomos de carbono que pueden mencionarse dentro de este contexto, son por ejemplo, los radicales octiloxi, heptiloxi, isoheptiloxi (5-metilhexiloxi), hexiloxi, isohexiloxi, (4-metilpentiloxi), neohexiloxi (3,3-dimetilbutoxi), pentiloxi, isopentiloxi (3-metilbutoxi), neopentiloxi (2,2-dimetilpropoxi), butoxi, isobutoxi, seg-butoxi, ter-butoxi, propoxi, isopropoxi, etoxi y metoxi. Halógeno dentro del significado de la presente invención es bromo, cloro y flúor.

CicloalcoxiC3-7 permanece para ciclopropiloxi , ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, o cicloheptiloxi, de los cuales ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, y ciclopentiloxi , son los preferidos. CicloalquilmetoxiC3-7 permanece para ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciciohexilmetoxi, ó cicioheptilmetoxi, de los cuales ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi y ciclopentilmetoxi son los preferidos. CícloalcoxiC3-5 permanece para ciclopropiloxi , ciclobutiloxi, y ciclopentiloxi. CicloalquiImetoxiC3-5 permanece para ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi y ciclopentilmetoxi . AlcoxiC 1 -4, el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, es por ejemplo, el 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, el perfluoroetoxi, el 1 ,2,2-trifluoroetoxi y en particular el 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi, el 2,2,2-trifluoroetoxi, el trifluorometoxi, y el radical difluorometoxi, de los cuales el radical difluorometoxi es el preferido. El término "Predominantemente" en relación con la presente invención , significa que más de la mitad de un átomo de hidrógeno del grupo alcoxiC 1 -4, está reemplazado por átomos de flúor. Como anillos de hidrocarburo de 5-, 6- ó 7 miembros espiro enlazados, opcionalmente interrumpidos por un átomo de oxígeno o azufre se pueden mencionar el anillo de ciclopentano, ciciohexano, cicloheptano , tetrah idrofurano, tetrahidropirano, y el tetrah idrotiofeno. Las sales adecuadas de los compuestos de la fórmula I , todas son sales con adición de ácido. Se puede hacer una mención en particular de los ácidos inorgánicos y orgánicos farmacológicamente tolerables utilizadas normalmente en farmacia. Las adecuadas son las sales con adición de ácido solubles en agua y no solubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromihídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico ó ácido 3-hidroxi-2-naftoico, siendo los ácidos empleados en la preparación de sal - dependiendo de si el ácido mono- ó polibásico es con respecto o depende de que sal se desee - en una proporción cuantitativa equimolar o una diferente de la misma. Las sales farmacológicamente no tolerables, que pueden ser obtenidas, por ejemplo, como productos de proceso durante la preparación de los compuestos de acuerdo con la presente invención en una escala industrial, son convertidas en sales farmacológicamente tolerables mediante procesos conocidos para los expertos en la materia. De acuerdo con el conocimiento de los expertos, los compuestos de la presente invención así como sus sales pueden contener, cuando por ejemplo, están aislados en forma cristalina, cantidades variantes de solventes. Incluidos dentro del alcance de la presente invención, están todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de la fórmula I , así como todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de la fórmula I .

Una modalidad (modalidad 1 ) de la presente invención, son compuestos de la fórmula I en los cuales R1 y R2 son ambos hidrógeno o juntos forman un enlace adicional, A representa S(O) (sulfóxído) ó S(O)2 (sulfona), Ar representa un derivado de benceno de la fórmula (a) ó (b) en donde R3 es halógeno, alcoxiC1 -4, ó aIcoxiC1 -4 el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, R4 es halógeno, alcoxiC1 -4, cicloalcox¡C3-5, cicloalquilmetox¡C3-5, ó alcoxiC1 -4, el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, R5 es halógeno, alcox¡C1 -4, ó alcoxiC1 -4, el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, R6 es alquiloC1 -4 y R7 es hidrógeno o alquiloC1 -4, o en donde R6 y R7 juntos y con la inclusión de los dos átomos de carbono, a los cuales están enlazados, forman un anillo de ciclopentano, ciciohexano, tetrahidrofurano, o tetrahidropirano espiro enlazado, y las sales de estos compuestos.

Los compuestos de la fórmula I de la modalidad 1 , que pueden ser enfatizados son aquellos en los cuales R1 y R2 juntos forman un enlace adicional, A representa S(O) (sulfóxido) ó S(0)2 (sulfona), Ar representa un derivado de benceno de la fórmula (a) ó (b) en donde R3 es alcoxiC1 -2, ó alcoxiC1 -2 el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, R4 es halógeno, alcoxiC1 -4, ó cicloalcoxiC3-5, R5 es alcoxiC1 -2, ó alcoxiC1 -2 el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, R6 es metilo, R7 es hidrógeno, o en donde R6 y R7 juntos y con la inclusión de los dos átomos de carbono, a los cuales están enlazados, forman un anillo de ciclopentano ó ciciohexano espiro enlazado, y las sales de estos compuestos. Los compuestos de la fórmula I de la modalidad 1 , los cuales son particularmente enfatizados son aquellos en los cuales R1 y R2 juntos forman un enlace adicional, A representa S(O) (sulfóxido) ó S(O)2 (sulfona), Ar representa un derivado de benceno de la fórmula (a) ó (b) en donde R3 es metoxi o etoxi, R4 es cloro, metoxi, etoxi o ciclopentiloxi, R5 es metoxi, R6 es metilo, R7 es hidrógeno, o en donde R6 y R7 juntos y con la inclusión de los dos átomos de carbono, a los cuales están enlazados, forman un anillo de ciclopentano ó ciciohexano espiro enlazado, y las sales de estos compuestos. Una modalidad adicional (modalidad 2) de la presente invención, son los compuestos de la fórmula I en los cuales R1 y R2 juntos forman un enlace adicional, A representa S(O) (sulfóxido) ó S(O)2 (sulfona), Ar representa un derivado de benceno de la fórmula (a) ó (b) en donde R3 es alcoxiC1 -2 , ó alcoxiC 1 -2 el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, R4 es alcoxiC1 -4, R5 es alcoxiC1 -2, ó alcoxiC1 -2 el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, R6 es metilo, R7 es hidrógeno, o en donde R6 y R7 juntos y con la inclusión de los dos átomos de carbono, a los cuales están enlazados, forman un anillo de ciclopentano ó ciciohexano espiro enlazado, y las sales de estos compuestos. Los compuestos de la fórmula I de la modalidad 2, los cuales son enfatizados son aquellos en los cuales R1 y R2 juntos forman un enlace adicional, A representa S(O) (sulfóxido) ó S(0)2 (sulfona) , Ar representa un derivado de benceno de la fórmula (a) en donde R3 es metoxi, R4 es metoxi, y las sales de estos compuestos. Una modalidad adicional (modalidad 3) de la presente invención son compuestos de la fórmula I , en los cuales R1 y R2 ambos son hidrógeno y juntos forman un enlace adicional, A representa S (azufre), Ar representa un derivado de benceno de la fórmula (a) ó (b) en donde R3 es alcoxiC1 -4, ó alcoxiC1 -4 el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, R4 es halógeno, R5 es halógeno, alcoxiC1 -4 ó alcoxiC1 -4 el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, R6 es aIquiloC1 -4 y R7 es hidrógeno o alquiloC1 -4, o en donde R6 y R7 juntos y con la inclusión de los dos átomos de carbono, a los cuales están enlazados, forman un anillo de ciclopentano, ciciohexano, tetrahidrofurano, o tetrahidropirano espiro enlazado, y las sales de estos compuestos. Los compuestos de la fórmula I de la modalidad 3, los cuales son enfatizados son aquellos en los cuales R1 y R2 forman juntos un enlace adicional, A representa S (azufre), Ar representa un derivado de benceno de la fórmula (a) ó (b) en donde R3 es alcoxiC1 -2 ó alcoxiC1 -2 el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, R4 es cloro, R5 es alcoxiC1 -2 ó alcoxiC1 -2, el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, R6 es metilo, R7 es hidrógeno, o en donde R6 y R7 juntos y con la inclusión de los dos átomos de carbono, a los cuales están enlazados, forman un anillo de ciclopentano ó ciciohexano espiro enlazado, y las sales de estos compuestos. Una modalidad adicional (modalidad 4) de la presente invención , son los compuestos de la fórmula I , en los cuales R1 y R2 ambos son hidrógeno o juntos forman un en lace adicional , A representa S (azufre) , Ar representa un derivado de benceno de la fórmula (b) en donde R5 es halógeno, aIcoxiC1 -4, ó alcoxiC1 -4 el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, R6 es alquiloC 1 -4 y R7 es hidrógeno o alquiloC 1 -4, o en donde R6 y R7 juntos y con la inclusión de los dos átomos de carbono, a los cuales están enlazados, forman un anillo de ciclopentano, ciciohexano, tetrahidrofurano, o tetrahid ropirano espiro enlazado, y las sales de estos compuestos. Los compuestos de la fórmula I de la modalidad 4, los cuales son enfatizados y aquellos en los cuales R1 y R2 juntos forman un enlace ad icional, A representa S (azufre) , Ar representa un derivado de benceno de la fórmula (b) en donde R5 es alcoxiC1 -2, ó alcoxiC1 -2 el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, R6 es metilo, R7 es hidrógeno, o en donde R6 y R7 juntos y con la inclusión de los dos átomos de carbono, a los cuales están enlazados, forman un anillo de cíclopentano ó ciciohexano espiro enlazado, y las sales de estos compuestos. Los compuestos de la fórmula I de la modalidad 4, que son particularmente enfatizados son aquellos en los cuales R1 y R2 juntos forman un enlace adicional, A representa S (azufre), Ar representa un derivado de benceno de la fórmula (b) en donde R5 es metoxi, R6 es metilo y R7 es hidrógeno, y las sales de estos compuestos. Los compuestos de la fórmula I son compuestos quirálicos. Existen centros quirálicos en los compuestos de la fórmula I en las posiciones 4a y 8a. En el caso en donde Ar representa un derivado de benceno de la fórmula (b), existe un centro quirálico adicional en el anillo dihidrofurano, si los substituyentes -R6 y -CH2R7 no son idénticos. Sin embargo, los compuestos preferidos en esta relación, son aquellos en los cuales los substituyentes -R6 y -CH2R7 son idénticos y juntos con la inclusión de los dos átomos de carbono los cuales están enlazados forman un anillo de hidrocarburo de 5-, 6- ó 7 miembros espiro conectado.

Numeración Por lo tanto, la presente invención incluye todos los diastereómeros concebiblemente puros y enantiómeros puros, así como todas las mezclas de los mismos independientemente de la proporción , incluyendo los racematos. Se prefieren aquellos compuestos en los cuales los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 8a están cis-configurados. Los compuestos especialmente preferidos en esta conexión, los cuales la configuración absoluta (de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog) está S en la posición 4a y R en la posición 8a. Los racematos pueden ser fragmentados en los enantiómeros correspondientes a través de los métodos conocidos por los expertos en la materia. Preferentemente las mezclas racémicas se separan en dos diastereómeros durante la preparación con la ayuda de un agente de separación activa óptica de la etapa de los ácidos ciclohexanocarboxílicos o los ácidos 1 ,2,3,6-tetrahidrobenzoicos (por ejemplo, compuesto de partida A1 y A3). Como agentes de separación se pueden mencionar, por ejemplo, aminas activas ópticas tales como las formas (+)- y (-)- de 1 -feniletilamina [(R)-(+)-1 -feniletilamina = (R)-(+)- -metilbencilamina o (S)-(-)-1 -feniletilamina = (S)-(-)-a-metilbencilamina) y efedrina, la quinina, cinconina, cinconidina y brucina alcaloides activos ópticos. Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser preparados, por ejemplo, tal como se describe en el Esquema de Reacción 1 : La reacción de los ácidos ciclohexanoscarboxílicos o ácidos 1 ,2,3,6-tetrahidrobenzoicos con 4-hidrazinotetrahidrotiopirano dan como resultado la formación de los compuestos de la fórmula I . Los compuestos de tetrahidrotiopirano pueden ser convertidos en sulfonas y sulfóxidos de la fórmula I por medio de una reacción de oxidación. En forma adecuada, las conversiones se llevan a cabo en forma análoga a los métodos que son familiares para las personas expertas en la materia, por ejemplo, en la forma en la cual se describe en los siguientes ejemplos. La preparación de los ácidos ciclohexanocarboxílicos y ácidos 1 ,3,5,6-tetrahidrobenzoicos se describen, por ejemplo, en los documentos WO98/31674, WO99/31090 y WO99/47505. Las sustancias de acuerdo con la presente invención son aisladas y purificadas en una forma conocida, por ejemplo, destilando el solvente al vacío y recristalizando el residuo obtenido de un solvente adecuado o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación acostumbrados, tales como cromatografía de columna sobre un material de soporte adecuado. Las sales se obtienen disolviendo el compuesto libre en un solvente adecuado (por ejemplo, una cetona similar a acetona, metiletilcetona, o metilisobutilcetona, un éter, similar a éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorinado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de bajo peso molecular, tal como etanol, isopropanol) el cual contiene el ácido deseado, o al cual posteriormente se le agrega el ácido deseado. Las sales son obtenidas filtrando, reprecipitando, precipitando con un no solvente para la sal de adición o evaporando el solvente. Las sales obtenidas pueden ser convertidas mediante basificación en los tres compuestos, los cuales a su vez, pueden ser convertidos en sales. De esta forma, las sales farmacológicamente no tolerables pueden ser convertidas en sales farmacológicamente tolerables. Los siguientes ejemplos se ilustran en la presente invención con mayor detalle, sin restringirlos. Así mismo, los compuestos adicionales de la fórmula I, de los cuales su preparación no se describe en forma explícita, pueden ser preparados en una forma análoga o en una forma que sea conocida para los expertos en la materia, utilizando métodos de preparación acostumbrados. Los compuestos, los cuales son mencionados en los ejemplos así como sus sales, son los compuestos preferidos de la presente invención. Ejemplos Productos finales 1 . (cis)-4-(2,3-D¡h¡dro-2,2-d¡metíl-7-metoxibenzofuran-4-il)-2-(tetrah¡drotiopiran-4-il)-4a,5,8.8a-tetrah¡dro-2H-ftalazin-1 -ona Se sometió a reflujo durante 40 horas una solución de 2.0 g del compuesto de partida A1 y 2.0 g de clorhidrato de 4-hidrazinotetrahidrotiopirano en 20 ml de piridina. Después de evaporar la mezcla de reacción, el residuo se disuelve en éter dietílico. Esta solución se lava en forma sucesiva con ácido clorhídrico 1 N y carbonato de sodio acuoso. La solución de éter es secada sobre sulfato de magnesio y evaporada. Se cristaliza a partir de metanol. Producción: 0.8 g. P. f. 163-164°C. 2. (cis)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-(1 , 1 -dioxohexahidro-1 l6-tiopiran-4-¡n-4a.5.8.8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona Se agrega lentamente una solución de 0.65 g de ácido 3-cloroperbenzoico en 5 ml de diclorometano, a una solución de 0.5 g del compuesto de partida A2 en 5 ml de diclorometano a una temperatura de 0°C. La mezcla resultante es agitada durante 1 hora a una temperatura de 0°C, y posteriormente 1 hora a temperatura ambiente.

Subsecuentemente, la mezcla es diluida con 100 ml de diclorometano. Esta solución es lavada en forma sucesiva con una solución de 1 molar de tiosulfato de sodio y carbonato de sodio acuoso, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El compuesto es purificado mediante cromatografía y cristalizada a partir de éter dietílico. Producción: 0.4 g. P. f. 196-198°C. 3. (c¡s)-4-(3.4-D¡metoxifen¡l)-2-(1 -oxo-hexahidro-1 l4-tiopiran-4-il)-4a,5,8.8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona Se preparó a partir de 0.43 g del compuesto de partida A2 y 0.27 g de ácido 3-cloroperbenzoico tal como se describió para el ejemplo 2. Se aisla en la forma de una mezcla del sulfóxido a y ß. Producción: 0.2 g. P. f. 158-159°C. 4. (cis)-4-(3-Cloro-4-metoxifen¡l)-2-(tetrahidrotiop¡ran-4-il)-4a,5,8.8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona Se sometió a reflujo durante 40 horas una solución de 10 mmol de ácido (cis)-4-(3-Cloro-4-metoxibenzo¡l)-1 ,2,3,6-tetrahidrobenzoico (preparado tal como se describe en el documento WO99/47505) y 15 mmol de clorhidrato de 4-hidrazinotetrahidrotiopirano en 20 ml de piridina. Después de evaporar la mezcla de reacción, el residuo se disuelve en éter dietílico. Esta solución se lava en forma sucesiva con ácido clorhídrico 1 N y carbonato de sodio acuoso. La solución de éter se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se cristaliza a partir de metanol. P. f. 170-171 °C. 5 (cis)-4-(3-Cloro-4-metox¡fenil)-2-d -oxo-hexahidro-1 l4-tiopiran-4-il)-4a,5.8.8a-tetrahidro-2H-ftalaz¡n-1 -ona Se preparó a partir de 5 mmol del compuesto 4 y 5 mmol de ácido 3-cloroperbenzoico, tal como se describe para el compuesto 2 aislado como una mezcla de un sulfóxido a y ß. P. f. 197-199°C. 6. (cis)-4-(3,4-Dietoxifenil)-2-(1 , 1 -dioxohexahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a.5.8.8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona Se preparó a partir del compuesto de partida A4, tal como se describe para el compuesto 2. P. f. 195-197°C. 7. (cis)-4-(2.3-D¡hidro-2.2-dimetil-7-metox¡benzofuran-4-in-2-(1 , 1 -dioxohexahidro-1 l6-tiopiran-4-¡l)-4a.5,8,8a-tetrah¡dro-2H-ftalazin-1 -ona Se preparó a partir del compuesto 1 , tal como se describe para el compuesto 2. P. f. 261 -263°C. 8. (4aR.8aS)-(cis)-4-(3,4-D¡metoxifenil)-2-(1 , 1 -dioxohexahidro-1 l6-tiopiran-4-il)-4a,5,8.8a-tetrahidro-2H-ftalaz¡n-1 -ona Se sometió a reflujo durante 18 horas una solución de 5 mmol de la sal de (R)-(+)-a-met¡lbencilamina, ácido (cis)-2-(3,4-dimetoxibenzoil)-1 ,2,3,6-tetrahidrobenzoico (preparado tal como se describe en el documento WO98/31674) y 7 mmol de clorhidrato de 4-hídrazinotetrahidrotiopirano en 20 ml de piridina, después de lo cual el solvente se evaporó. El residuo se disuelve en acetato de etilo y esta solución se lava en forma sucesiva con ácido clorhídrico diluido y carbonato de sodio acuoso. Después de secar sobre el sulfato de magnesio, el solvente se evaporó. El residuo se trata con 5 mmol de ácido 3-cloroperbenzoico tal como se describe para el compuesto 2. Se cristalizó a partir de metanol. P. f. 200-202°C. 9. (4aS.8aR)-(cis)-4-(3.4-Dimetox¡fenin-2-(1 .1 -dioxohexah¡dro-1 l6-t¡op¡ran-4-¡l)-4a.5,8.8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona Se preparó tal como se describe para el compuesto 8 , utilizando (S)-(-)-a-metilbencilamina en lugar de (R)-(+)-a-metil-bencilam¡na. P. f. 203-204°C. 10. (cis)-4-(3-Ciclopentiloxi-4-metox¡fen¡l)-2-(1 , 1 -dioxohexahidro-1 lß-tiopiran-4-il)-4a.5l8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona Preparado a partir del compuesto de partida A5 y ácido 3-cloroperbenzoíco tal como se describe para el compuesto 2. P. f. 214-21 5°C. Compuestos de partida A1 . ácido (c¡s)-2-(2 ,3-Dihídro-2,2-dimetil-7-metoxibenzofuran-4-carbonil)-1 .2,3.6-tetrahidrobenzoico Preparado tal como se describe en el documento WO99/31 090. A2. (c¡s)-4-(3,4-Dimetoxifen¡n-2-(tetrahidrot¡opiran-4-il)-4a,5.8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona Preparado tal como se describe en el documento WO98/31674. A3. ácido (cis)-2-(3,4-Dietoxibenzo¡0-1 ,2,3,6-tetrahidrobenzoico Preparado tal como se describe en el documento WO99/47505. A4. (cís)4-(3,4-Dietoxifenil)-2-(tetrahidrop¡ran-4-il)-4a,5.8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona Preparado a partir de 1 0 mmol del compuesto de partida A3 y 1 5 mmol de clorhidrato de 4-hidrazinotetrahidrotiopirano tal como se describe para el compuesto 1 . P. f. 127-1 29°C.

A5. (c¡s)-4-(3-Ciclopent¡loxi-4-metoxifen¡l)-2-(tetrahidrop¡ran-4-il)-4a.5.8.8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona Se sometió a reflujo durante 40 horas una solución de 10 mmol de ácido (cis)-4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxibenzoil)-1 ,2,3,6-tetrahidrobenzoico y 15 mmol de clorhidrato de 4-hidrazinotetrahidrotiopirano en 20 ml de piridina. Después de evaporar la mezcla de reacción, el residuo se disuelve en éter dietílico. Esta solución se lava en forma sucesiva con ácido clorhídrico 1 N y carbonato de sodio acuoso. La solución de éter se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se cristaliza a partir de metanol. P. f. 1 16-1 17°C. Utilidad comercial Los compuestos de acuerdo con la presente invención, tienen propiedades farmacológicas útiles, que los hacen utilizables industrialmente. Como inhibidores selectivos de fosfodiesterasa de nucleótido cíclico (PDE) (específicamente del tipo 4), son adecuados por una parte como terapéuticos bronquiales (para el tratamiento de obstrucción de vías áreas tomando en cuenta su acción de dilatación, pero también tomando en cuenta su acción de incremento de rango respiratorio o conducción de respiración) y para la remoción de la disfunción eréctil tomando en cuenta su acción de dilatación vascular, pero por otra parte especialmente para el tratamiento de padecimientos, en particular de naturaleza inflamatoria, por ejemplo, de las vías áreas (profilaxis de asma), de la piel, del intestino, de los ojos, del CNS y de las articulaciones, las cuales son transmitidas por transmisores tales como histamina, PAF (factor de activación de plaquetas), derivados de ácido araquidónico tales como leucotrienes y prostaglandinas, citocinas, ¡nterleucinas, quimocinas, interferón- alfa-, beta- y gama-, factor de necrosis de tumor (TNF) o radicales libres de oxígeno y proteasas. En este contexto, los compuestos de acuerdo con la presente invención, se distinguen por una baja toxicidad, una buena absorción enteral (alta biodisponibilidad), una gran amplitud terapéutica y ausencia de efectos secundarios significativos. Tomando en cuenta sus propiedades de inhibición de PDE, los compuestos de acuerdo con la presente invención, se pueden emplear en medicina humana y veterinaria como terapéuticos, en donde pueden ser utilizados, por ejemplo, para el tratamiento y profilaxis de las siguientes enfermedades: padecimientos agudos y crónicos (en particular inflamatorios e inducidos por alergénicos) de diferentes orígenes (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema, COPD); dermatosis (especialmente del tipo proliferativo, inflamatorio y alérgico) tales como psoriasis (vulgaris), eccema de contacto tóxico y alérgico, eccema atópico, eccema seborreico, Lichen simple, quemaduras de sol, prurito en el área anogenital, areata alopecia, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide, piodermias folicolares, y esparcidos, acné exógeno y endógeno, acné rosacea y otros padecimientos de la piel proliferativos, inflamatorios y alérgicos; padecimientos basados en una excesiva liberación de TNF y leucotrienos, por ejemplo padecimientos del tipo de artritis (artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras condiciones artríticas), padecimientos del sistema inmunológico (SI DA, esclerosis múltiple), reacción del huésped versus injerto, reacciones de aloinjerto, tipos de shock (shock séptico, shock de endotoxina, sepsis de gram negativa, síndrome de shock tóxico y ARDS (síndrome de sufrimiento respiratorio adulto)) y también inflamaciones generalizadas en la región gastrointestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa); padecimientos basados en reacciones alérgicas y/o crónicas, falsas inmunológicas en la región de las vías áreas superiores (faringe, nariz) y en las regiones adyacentes (senos paranasales, ojos), tales como rinitis/senusitis alérgica, rinitis/senusitis crónica, conjuntivitis alérgica y también pólipos nasales; aunque también padecimientos del corazón los cuales pueden ser tratados mediante inhibidores PDE, tales como insuficiencia cardiaca, o padecimientos que pueden ser tratados tomando en cuenta la acción relajante de tejido de los inhibidores PDE, tales como, por ejemplo, disfunción eréctil o cólicos de los ríñones y de los uréteres en relación con las piedras en el riñon. Además, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de diabetes insípida, y condiciones asociadas con la inhibición metabólica cerebral, tales como senilidad cerebral, demencia senil (enfermedad de Alzheimer), daño a la memoria asociada con mal de Parkinson o demencia multiinfarto; y también enfermedad del sistema nervioso central, tales como depresiones o demencia arteriosclerótica. La presente invención se refiere además a un método para el tratamiento de mamíferos, incluyendo humanos, que padecen de una de las enfermedades antes mencionadas. Ei método está caracterizado en que se administra a un mamífero enfermo una cantidad farmacológicamente efectiva y tolerable y terapéuticamente activa de uno o más de los compuestos de la presente invención. La presente invención se refiere además a los compuestos de acuerdo con la presente invención para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades especialmente las enfermedades antes mencionadas. La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de acuerdo con la presente invención, para la producción de medicamentos que son empleados para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades antes mencionadas. La presente invención se refiere además a medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades antes mencionadas, en donde los medicamentos contienen uno o más de los compuestos de acuerdo con la presente invención. Además, la presente invención se refiere a un artículo de fabricación, que comprende material de empaque y un agente farmacéutico contenido dentro de dicho material de empaque, en donde el agente farmacéutico es terapéuticamente efectivo para antagonizar los efectos de la fosfodiesterasa de nucleótido cíclico del tipo 4 (PDE4), aliviando los síntomas de un padecimiento transmitido por PDE4, y en donde el material de empaque comprende una etiqueta o inserto en el paquete que indica que el agente farmacéutico es útil para prevenir o tratar padecimientos trasmitidos por PDE4, y en donde el agente farmacéutico comprende uno o más compuestos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención. El material de empaque, la etiqueta y el inserto en el paquete son de otra manera paralelos o se asemejan a lo que generalmente se considera como un material de empaque, etiquetas e insertos de empaque estándares para farmacéuticos que tienen utilidades relacionadas. Los medicamentos se preparan por medio de procesos que son conocidos y familiares para los expertos en la materia. Como medicamentos, los compuestos de acuerdo con la presente invención (= compuestos activos) se pueden usar ya sea como tales o preferentemente en combinación con auxiliares farmacéuticos adecuados, por ejemplo, en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, supositorios, parches, emulsiones, suspensiones, geles, o soluciones, estando convenientemente el contenido del compuesto activo entre 0.1 y 95%. El experto en la materia está familiarizado con auxiliares que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas tomando en cuenta su experiencia. Además de solventes, formadores de gel, bases de ungüento y otros excipientes del compuesto activo, se pueden utilizar por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsificadores, conservadores, solubilizadores y promotores de permeabilidad. Para el tratamiento de padecimientos del tracto respiratorio, los compuestos de acuerdo con la presente invención se administran también preferentemente mediante inhalación. Para realizar esto, estos son administrados ya sea directamente en la forma de un polvo (preferentemente en forma micronizada) o mediante soluciones o suspensiones de atomización las cuales los contienen. Con respecto a las preparaciones y formas de administración, se hace referencia por ejemplo, a los detalles que se encuentran en la Patente Europea No. 163 965. Para el tratamiento de dermatosis, los compuestos de acuerdo con la presente invención se administran en particular en la forma de los medicamentos que son adecuados para la aplicación tópica. Para la producción de los medicamentos, los compuestos de acuerdo con la presente invención (= compuestos activos) están preferentemente mezclados con auxiliares farmacéuticos adecuados y son procesados adicionalmente para producir formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas, son por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, rocíos, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o soluciones. Los medicamentos de acuerdo con la presente invención son preparados por medio de procesos ya conocidos. La dosificación de los compuestos activos se lleva a cabo en el orden de magnitud acostumbrado para los inhibidores PDE. Las formas de aplicación tópica (tales como ungüentos) para el tratamiento de dermatosis, contienen por lo tanto los compuestos activos en una concentración de, por ejemplo, 0.1 al 99%. La dosis para administración mediante inhalación se acostumbra entre 0.1 y 3 mg por día. La dosis acostumbrada en el caso de terapia sístémica (p.o. ó i.v.) es de entre 0.03 y 3 mg/kg por día. Investigaciones biológicas En la investigación de la inhibición PDE 4 en el plano celular, la activación de células inflamatorias es descrita con una importancia en particular. Un ejemplo es la producción de granulocitos neutrofílicos de superóxido inducido por FMPL (N-formil-metionil-leucil-fenilalanina), la cual puede ser medida como quimioluminiscencia amplificada por luminol (Me Phail LC, Strum SL, Leone PA y Sozzani S, El mecanismo de estallido respiratorio neutrófilo. En "Immunology Series" 57: 47-76, 1992; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., Nueva York-Basel-Hong Kong)). Las substancias que inhiben la quimioluminiscencia y secreción de citocina y la secreción de transmisores proinflamatorios en células inflamatorias, en particular granulocitos neutrofílicos y eosinofílicos, T-linfocitos, monocitos y macrófagos, son aquellos que inhiben PDE 4. Esta isoenzima de las familias de fosfodiesterasa, está representada particularmente en los granulocitos. Su inhibición conduce a un incremento en la concentración AMP cíclica intracelular y, por lo tanto a la inhibición de activación celular. La inhibición PDE 4 por medio de las substancias de acuerdo con la presente invención, es por lo tanto un indicador central para la supresión de procesos inflamatorios (Giembycz MA, ¿Podrían los inhibidores de fosfodiesterasa selectivos de isoenzima volver la terapia broncodilatadora redundante en el tratamiento de asma bronquial?. Biochem Pharmacol 43: 2041 -2051 , 1992; Torphy TJ y asociados, inhibidores de fosfodiesterasa: nuevas oportunidades para el tratamiento de asma. Thorax 46: 512-523, 1991 ; Schudt C y asociados, Zardaverina: un inhibidor PDE 3/4 AMP cíclico. En "Nuevos Fármacos para Terapia de Asma", 379-402, Birkháuser Verlag Basel 1991 ; Schudt C y asociados, influencia de inhibidores de fosfodiesterasa selectivos en funciones neutrofílas humanas y niveles de cAMP y Ca; Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 344; 682-690, 1991 ; Tenor H y Schudt C, Análisis de perfiles de isoenzima PDE en células y tejidos por medio de métodos farmacológicos. En "I nhibidores de Fosfodiesterasa", 21 -40, "Manual de I nmu nofarmacolog ía", Academic Press, 1 996; Hatzelmann A y asociados, Aspectos enzimáticos y funcionales de inhibidores PDE 3/4 selectivos dobles. En "I nhibidores de Fosfodiesterasa", "Manual de Inmunofarmacolog ía", 147-1 60, Academic Press, 1 996. Inhibición de la actividad PDE 4 Metodolog ía La prueba se actividad se llevó a cabo de acuerdo con el método de Bauer y Schwabe, la cual fue adaptada a placas de microtitulación (Naunyn-Schmiederberg's Arch . Pharmacol . 31 1 , 1 93-1 98, 1 980) . En esta prueba, la reacción PDE se lleva a cabo en el primer paso. En un segundo paso, el nucleótido-5' resultante es disociado para el nucleósido no cargado medíante una nucleotidasa-5' de veneno de víbora procedente de Crotalus Atrox. En el tercer paso, el nucleósido es separado del substrato cargado restante en las columnas de intercambio de iones. Las columnas son eluidas directamente en minifrascos utilizando 2 ml de formato de amonio 30 mM (pH 6.0), al cual se le agregaron 2 ml de fluido de centelleo para conteo. Los valores de inhibición determinados para los compuestos de acuerdo con la presente invención , se muestran en la tala A que se encuentra a continuación , en la cual los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos. Tabla A Inhibición de la actividad PDE4 Tmedida como -loglCgn (mol/I)]

Claims

REIVINDICACIONES 1 .- Compuestos de la fórmula I en donde R1 y R2 ambos son hidrógeno o juntos forman un enlace adicional, A representa S (azufre), S(O) (sulfóxido) ó S(O)2 (sulfona) , Ar representa un derivado de benceno de la fórmula (a) ó (b) en donde R3 es halógeno, aIcoxiC1 -4, ó alcoxiC1 -4 el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, R4 es halógeno, alcoxiC1 -8 , cicloalcoxiC3-7, cicloalquilmetoxiC3-7, ó alcoxiC 1 -4 el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, R5 es halógeno, alcoxiC1 -4, cicloalcoxiC3-5, cicloalquilmetoxiC3-5, ó alcoxiC1 -4, el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, R6 es alquiloC1 -4 y R7 es hidrógeno o alquiloC1 -4, o en donde R6 y R7 juntos y con la inclusión de los dos átomos de carbono, a los cuales están enlazados, forman un anillo de hidrocarburo de 5-, 6- ó 7 miembros espiro enlazado, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno o azufre, y las sales de estos compuestos, con la provisión, de que los compuestos de la fórmula I son excluidos, en donde A representa S (sulfuro) y Ar representa un derivado de benceno de la fórmula (a) o tanto R3 como R4 son diferentes a halógeno. 2.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R1 y R2 ambos son hidrógeno o juntos forman un enlace adicional,
A representa S (O) (sulfóxido) ó S(O)2 (sulfona), Ar representa un derivado de benceno de la fórmula (a) ó (b) en donde R3 es halógeno, alcoxiC1 -4, ó alcoxiC1 -4 el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, R4 es halógeno, alcox?'C1 -4, cicloalcoxiC3-5, cicloalquilmetoxiC3-5, ó alcoxiC1 -4, el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, R5 es halógeno, alcoxiC1 -4, ó alcox¡C1 -4, el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, R6 es alquiloC1 -4 y R7 es hidrógeno o alquiloC1 -4, o en donde R6 y R7 juntos y con la inclusión de los dos átomos de carbono, a los cuales están enlazados, forman un anillo de hidrocarburo de ciclopentano, ciciohexano, tetrahidrofurano o tetrahidropirano espiro enlazado, y las sales de estos compuestos.
3.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R1 y R2 juntos forman un enlace adicional, A representa S(O) (sulfóxido) ó S(O)2 (sulfona), Ar representa un derivado de benceno de ia fórmula (a) ó (b) en donde R3 es metoxi o etoxi, R4 es cloro, metoxi, etoxi o ciclopentiloxi , R5 es metoxi, R6 es metilo, R7 es hidrógeno, o en donde R6 y R7 juntos y con la inclusión de los dos átomos de carbono, a los cuales están enlazados, forman un anillo de ciclopentano ó ciciohexano espiro enlazado, y las sales de estos compuestos.
4.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R1 y R2 juntos forman un enlace adicional, A representa S(O) (sulfóxido) ó S(O)2 (sulfona) , Ar representa un derivado de benceno de la fórmula (a) en donde R3 es metoxi, R4 es metoxi , y las sales de estos compuestos.
5.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R1 y R2 ambos son hidrógeno o juntos forman un enlace adicional , A representa S (azufre) , Ar representa un derivado de benceno de la fórmula (a) ó (b) en donde R3 es alcoxiC1 -4, ó alcoxiC 1 -4 el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, R4 es halógeno, R5 es halógeno, alcoxiC 1 -4 ó alcoxiC1 -4 el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, R6 es alquiloC 1 -4 y R7 es hidrógeno o alquiloC 1 -4, o en donde R6 y R7 juntos y con la inclusión de los dos átomos de carbono, a los cuales están enlazados, forman un anillo de ciclopentano, ciciohexano, tetrahidrofurano, o tetrahidropirano espiro enlazado, y las sales de estos compuestos.
6.- Los compuestos de la fórmula I , de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R1 y R2 ambos son hidrógeno o juntos forman un enlace adicional, A representa S (azufre), Ar representa un derivado de benceno de la fórmula (b) en donde R5 es halógeno, alcoxiC 1 -4 ó alcoxiC 1 -4 el cual es completa o predominantemente substituido por flúor, R6 es alquiloC 1 -4 y R7 es hidrógeno o alquiloC 1 -4, o en donde R6 y R7 juntos y con la inclusión de los dos átomos de carbono, a los cuales están enlazados, forman un anillo de ciclopentano, ciciohexano, tetrahidrofurano, o tetrahidropirano espiro enlazado, y las sales de estos compuestos.
7.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 en donde R1 y R2 juntos forman un enlace adicional , A representa S (azufre) , Ar representa un derivado de benceno de la fórmula (b) en donde R5 es metoxi, R6 es metilo y R7 es hidrógeno, y las sales de estos compuestos.
8.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 ,2,3,4,5,6 ó 7 en los cuales los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 8a están cis-configurados.
9.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 ,2,3,4,5,6 ó 7 en donde la configuración absoluta (de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog) S está en la posición 4a y R está en la posición 8a.
10.- Medicamentos que contienen uno o más de los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , junto con los auxiliares y/o materiales portadores farmacéuticamente útiles.