SK7232002A3 - Tetrahydrothiopyranphthalazinone derivatives as pde4 inhibitors - Google Patents

Tetrahydrothiopyranphthalazinone derivatives as pde4 inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK7232002A3
SK7232002A3 SK723-2002A SK7232002A SK7232002A3 SK 7232002 A3 SK7232002 A3 SK 7232002A3 SK 7232002 A SK7232002 A SK 7232002A SK 7232002 A3 SK7232002 A3 SK 7232002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkoxy
compounds
formula
hydrogen
fluorine
Prior art date
Application number
SK723-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Armin Hatzelmann
Daniela Bundschuh
Hans-Peter Kley
Geert Jan Sterk
Der Laan Ivonne Johanna Van
Hendrik Timmerman
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of SK7232002A3 publication Critical patent/SK7232002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových tetrahydrotiopyránových derivátov, ktoré sa používajú vo farmaceutickom priemysle na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
Medzinárodné patentové prihlášky WO 98/31674, WO 99/31071, WO 99/31090 aWO 99/47505 opisujú ftalazinónové deriváty so selektívnymi PDE4 inhibičnými vlastnosťami. V Medzinárodnej patentovej prihláške WO 94/12461 a v Európskej patentovej prihláške EP 0 763 534 sú opísané 3-aryl-pyridazín-6ónové a arylalkyl-diazinónové deriváty ako selektívne PDE4 inhibítory.
Zistilo sa, že tetrahydrotiopyránové deriváty, ktoré budú detailne opísané ďalej v texte, majú prekvapujúce a obzvlášť výhodné vlastnosti.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú tetrahydrotiopyránové deriváty všeobecného vzorca I
kde
R1 a R2 sú obidva vodík alebo spoločne tvoria ďalšiu väzbu,
A znamená S (síru), S(O) (sulfoxid), S(O)2 (sulfón),
Ar znamená benzénový derivát všeobecného vzorca (a) alebo (b)
(a) (b) kde
R3 znamená halogén, C-^-alkoxy alebo C/^-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
R4 znamená halogén, Cí-s-alkoxy, C3.7-cykloalkoxy, C3.7-cykloalkylmetoxy alebo C-M-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
R5 znamená halogén, C1.4-alkoxy, C3.5-cykloalkoxy, C3.5-cykloalkylmetoxy alebo
C-M-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
R6 znamená CM-alkyl, a
R7 znamená vodík alebo Ci.4-alkyl, alebo kde
R6 a R7 spoločne a so zahrnutím dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, tvoria spiro-pripojený 5-, 6- alebo 7-členný uhľovodíkový kruh, ktorý môže byť prerušený atómom kyslíka alebo síry, a soli týchto zlúčenín, s výhradou, že tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých A znamená S (síru) a Ar znamená benzénový derivát všeobecného vzorca (a) a R3 a R4 sú obidva iné ako halogén, sú vylúčené.
C-M-alkyl je nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový radikál s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Príkladmi sú butylový, izobutylový, sek-butylový, ŕerc-butylový, propylový, etylový a metylový radikál.
C-M-alkoxy je radikál, ktorý okrem atómu kyslíka, obsahuje nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový radikál s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Alkoxy-radikály s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktoré môžu byť uvádzané v tejto súvislosti sú, napríklad butoxy, izobutoxy, sek-butoxy, ŕerc-butoxy, propoxy, etoxy a metoxy radikály.
-3Ci-s-alkoxy je radikál, ktorý okrem atómu kyslíka, obsahuje nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový radikál s 1 až 8 uhlíkovými atómami. Alkoxylové radikály s 1 až 8 uhlíkovými atómami, ktoré môžu byť uvádzané v tejto súvislosti sú, napríklad oktyloxy, heptyloxy, izoheptyloxy (5-metylhexyloxy), hexyloxy, izohexyloxy (4-metylpentyloxy), neohexyloxy (3,3-dimetylbutoxy), pentyloxy, izopentyloxy (3metylbutoxy), neopentyloxy (2,2-dimetylpropoxy), butoxy, izobutoxy, sek-butoxy, ŕerc-butoxy, propoxy, izopropoxy, etoxy a metoxy radikály.
Halogén v zmysle podľa predkladaného vynálezu je bróm, chlór a fluór.
C3-7-cykloalkoxy je označením pre cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy alebo cykloheptyloxy, z ktorých sú výhodné cyklopropyloxy, cyklobutyloxy a cyklopentyloxy.
C3.7-cykloalkylmetoxy je označením pre cyklopropylmetoxy, cyklobutylmetoxy, cyklopentylmetoxy, cyklohexylmetoxy alebo cykloheptylmetoxy, z ktorých sú výhodné cyklopropylmetoxy, cyklobutylmetoxy a cyklopentylmetoxy.
C3_5-cykloalkoxy je označením pre cyklopropyloxy, cyklobutyloxy a cyklopentyloxy.
C3.5-cykloalkylmetoxy je označením pre cyklopropylmetoxy, cyklobutylmetoxy a cyklopentylmetoxy.
C-M-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom, je napríklad 2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy, perfluóretoxy, 1,2,2-trifluóretoxy a najmä 1,1,2,2tetrafluóretoxy, 2,2,2-trifluóretoxy, trifluórmetoxy a difluórmetoxy radikál, z ktorých je výhodný difluórmetoxy-radikál. “Prevažne” znamená v tejto súvislosti, že viac ako polovica vodíkových atómov C^-alkoxylovej skupiny je nahradená atómami fluóru.
Ako spiro-pripojený 5-, 6- alebo 7-členný uhľovodíkový kruh, ktorý môže byť prerušený atómom kyslíka alebo síry, môže byť uvedený cyklopentánový, cyklohexánový, cykloheptánový, tetrahydrofuránový, tetrahyropyránový a tetrahydrotiofénový kruh.
Výhodné soli pre zlúčeniny všeobecného vzorca I sú všetky adičné soli s kyselinou. Za zmienku zvlášť stoja farmaceutický prípustné anorganické a organické kyseliny, obvykle používané vo farmácii. Vhodnými sú vo vode rozpustné a vo vode nerozpustné adičné soli s kyselinami za použitia kyselín, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná,
-4kyselina sírová, kyselina octová, kyseli citrónová, kyselina D-glukónová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina maslová, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleínová, kyselina laurová, kyselina jablčná, kyselina fumárová, kyselina jantárová, kyselina oxálová, kyselina vínna, kyselina embonová, kyselina steárová, kyselina toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová alebo kyselina
3-hydroxy-2-naftoová. Kyseliny zapojené do prípravy solí, v závislosti na tom, či sa použila jedno- alebo viacsýtna kyselina a v závislosti na tom, aká soľ je požadovaná, sa použili v kvantitatívne ekvimolovom pomere alebo sa jeden od druhého líšia.
Farmakologicky neprípustné soli, ktoré môžu byť získané napríklad ako priebežné produkty vzniknuté počas prípravy zlúčenín podľa vynálezu v priemyselnom meradle, sa konvertujú na farmakologicky prípustné soli spôsobmi známymi odborníkom v danej oblasti techniky.
Podľa vedomostí odborníkov môžu zlúčeniny podľa vynálezu, takisto ako ich soli, obsahovať napríklad ak sú izolované v kryštalickej forme, premenlivé množstvá rozpúšťadiel. Preto sú do rámca rozsahu vynálezu zahrnuté všetky solváty a obzvlášť všetky hydráty zlúčenín všeobecného vzorca I, takisto ako všetky solváty a obzvlášť všetky hydráty solí zlúčenín všeobecného vzorca I.
Jedným uskutočnením vynálezu (uskutočnenie 1) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých
R1 a R2 sú obidva vodík alebo spoločne tvoria ďalšiu väzbu,
A znamená S(O) (sulfoxid) alebo S(O)2 (sulfón),
Ar znamená benzénový derivát všeobecného vzorca (a) alebo (b)
R3
R4
R5
R7 (b)
-5kde
R3 znamená halogén, C^-alkoxy alebo Ci^-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
R4 znamená halogén, CM-alkoxy, C3.5-cykloalkoxy, 03-5-cykloalkylmetoxy alebo C-M-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
R5 znamená halogén, C-M-alkoxy, alebo C-M-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
R6 znamená C-M-alkyl, a
R7 znamená vodík alebo C-M-alkyl, alebo kde
R6 a R7 spoločne a so zaradením dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, tvoria spiro-pripojený cyklopentánový, cyklohexánový, tetrahydrofuránový alebo tetrahydropyránový kruh, a soli týchto zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I uskutočnenia 1, ktoré budú zdôraznené, sú tie, v ktorých:
R1 a R2 spoločne tvoria ďalšiu väzbu,
A znamená S(O) (sulfoxid) alebo S(O)2 (sulfón),
Ar znamená benzénový derivát všeobecného vzorca (a) alebo (b)
kde
R3 znamená C1_2-alkoxy alebo C1.2-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
R4 znamená halogén, CM-alkoxy alebo C3.5-cykloalkoxy,
-6R5 znamená C^-alkoxy alebo C-i-2-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
R6 znamená metyl,
R7 znamená vodík, alebo kde
R6 a R7 spoločne a so zaradením dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, tvoria spiro-pripojený cyklopentánový alebo cyklohexánový kruh, a soli týchto zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I uskutočnenia 1, ktoré budú zdôraznené, sú tie, v ktorých
R1 a R2 spoločne tvoria ďalšiu väzbu,
A znamená S(O) (sulfoxid) alebo S(O)2 (sulfón),
Ar znamená benzénový derivát všeobecného vzorca (a) alebo (b)
(a) (b) kde
R3 je metoxy alebo etoxy,
R4 je chlór, metoxy, etoxy alebo cyklopentyloxy,
R5 je metoxy,
R6 je metyl,
R7 je vodík, alebo kde
R6 a R7 spoločne a so zaradením dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, tvoria spiro-pripojený cyklopentánový alebo cyklohexánový kruh, a soli týchto zlúčenín.
-7Ďalším uskutočnením vynálezu (uskutočnenie 2) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých
R1 a R2 spoločne tvoria ďalšiu väzbu,
A znamená S(O) (sulfoxid) alebo S(O)2 (sulfón),
Ar znamená benzénový derivát všeobecného vzorca (a) alebo (b)
(a) (b) kde
R3 znamená Ci-2-alkoxy alebo Ci-2-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
R4 znamená C-M-alkoxy,
R5 znamená Ci.2-alkoxy alebo Ci.2-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
R6 znamená metyl,
R7 znamená vodík, alebo kde
R6 a R7 spoločne a so zaradením dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, tvoria spiro-pripojený cyklopentánový alebo cyklohexánový kruh, a soli týchto zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I uskutočnenia 2, ktoré budú zdôraznené, sú tie, v ktorých
R1 a R2 spoločne tvoria ďalšiu väzbu,
A znamená S(O) (sulfoxid) alebo S(O)2 (sulfón),
Ar znamená benzénový derivát všeobecného vzorca (a)
R4 (a) kde
R3 je metoxy,
R4 je metoxy, a soli týchto zlúčenín.
Ďalším uskutočnením vynálezu (uskutočnenie 3) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých
R1 a R2 sú obidva vodík alebo spoločne tvoria ďalšiu väzbu,
A znamená S (síru),
Ar znamená benzénový derivát všeobecného vzorca (a) alebo (b)
(a) (b) kde
R3 znamená C^-alkoxy alebo C-M-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
R4 znamená halogén,
R5 znamená halogén, C^-alkoxy, alebo Cm-alkoxy, ktorý úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
R6 znamená Ci^-alkyl, a
R7 znamená vodík alebo C^alkyl,
-9alebo kde
R6 a R7 spoločne a so zaradením dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, tvoria spiro-pripojený cyklopentánový, cyklohexánový, tetrahydrofuránový alebo tetrahydropyránový kruh, a soli týchto zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I uskutočnenia 3, ktoré budú zdôraznené, sú tie, v ktorých
R1 a R2 spoločne tvoria ďalšiu väzbu,
A znamená S (síru),
Ar znamená benzénový derivát všeobecného vzorca (a) alebo (b)
R3——
R4
(a)
kde
R3 znamená Ci.2-alkoxy alebo
substituovaný fluórom,
R4 znamená chlór,
R5 znamená C^-alkoxy alebo
substituovaný fluórom,
R6 znamená metyl,
R7 znamená vodík,
C1.2-alkoxy, alebo kde
Ci.2-alkoxy,
úplne alebo prevažne
úplne alebo prevažne
R6 a R7 spoločne a so zaradením dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, tvoria spiro-pripojený cyklopentánový alebo cyklohexánový kruh, a soli týchto zlúčenín..
-10Ďalším uskutočnením vynálezu (uskutočnenie 4) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých
R1 a R2 sú obidva vodík alebo spoločne tvoria ďalšiu väzbu,
A znamená S (síru),
Ar znamená benzénový derivát všeobecného vzorca (b)
(b) kde
R5 znamená halogén, CM-alkoxy alebo Cv^alkoxy, ktorý úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
R6 znamená CM-alkyl, a
R7 znamená vodík alebo CM-alkyl, alebo kde
R6 a R7 spoločne a so zaradením dvoch uhlíkových atómov, na ktoré.sú naviazané, tvoria spiro-pripojený cyklopentánový, cyklohexánový, tetrahydrofuránový alebo tetrahydropyránový kruh, a soli týchto zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I uskutočnenia 4, ktoré budú zdôraznené, sú tie, v ktorých
R1 a R2 spoločne tvoria ďalšiu väzbu,
A znamená S (síru),
Ar znamená benzénový derivát všeobecného vzorca (b)
-11 R5
R7 (b) kde
R5 znamená Cv2-alkoxy alebo Ci.2-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
R6 znamená metyl,
R7 znamená vodík, alebo kde
R6 a R7 spoločne a so zaradením dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, tvoria spiro-pripojený cyklopentánový alebo cyklohexánový kruh, a soli týchto zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I uskutočnenia 4, ktoré budú zdôraznené, sú tie, v ktorých
R1 a R2 spoločne tvoria ďalšiu väzbu,
A znamená S (síru),
Ar znamená benzénový derivát všeobecného vzorca (b)
R5
R7 (b)
-12kde
R5 je metoxy,
R6 je metyl a
R7 je vodík, a soli týchto zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú chirálnymi zlúčeninami. Chirálne centrá zlúčenín všeobecného vzorca I sa vyskytujú v polohe 4a a 8a. V prípade, že Ar znamená benzénový derivát všeobecného vzorca (b), je tu ešte jedno ďalšie chirálne centrum v d i hyd rotu ranovom kruhu, ak substituenty -R6 a -CH2R7 nie sú identické. Avšak, v tejto súvislosti sú výhodné tie zlúčeniny, v ktorých -R6 a -CH2R7 sú identické alebo spoločne a so zaradením dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, tvoria spiro-pripojený 5-, 6- alebo 7-členný uhľovodíkový kruh.
Číslovanie:
(I)
Preto vynález zahŕňa všetky možné čisté diastereoméry a čisté enantioméry, takisto ako všetky ich zmesi, nezávisle od ich pomeru, zahŕňajúc racemáty. Výhodné sú tie zlúčeniny, v ktorých vodíkové atómy v polohách 4a a 8a sú v ciskonfigurácii. Mimoriadne výhodnými sú v tejto súvislosti zlúčeniny, v ktorých je absolútna konfigurácia (podľa pravidiel Cahna, Ingolda a Preloga) S v polohe 4a a R v polohe 8a. Racemáty sa môžu rozdeliť na zodpovedajúce enantioméry metódami známymi odborníkovi v danej oblasti techniky. Výhodne sa racemické zmesi separujú na dva diastereoméry počas prípravy za pomoci opticky aktívneho separačného činidla na báze cyklohexánkarboxylovej kyseliny alebo 1,2,3,6tetrahydrobenzoových kyselín (napríklad, východisková zlúčenina A1 a A3). Ako separačné činidlá môžu byť uvedené, napríklad, opticky aktívne amíny, také ako
-13(+)- a (-)-formy 1-fenyletylamínu [(R)-(+)-1-fenyletylamín = (R)-(+)-a-metylbenzylamín alebo (8)-(-)-1-fenyletylamín = (S)-(-)-a-metylbenzylamír)] a efedrín, opticky aktívne alkaloidy ako chinín, cinchonín, cinchonidín a brucín.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť napríklad tak, ako je opísané v reakčnej schéme 1:
Schéma 1
Reakcia cyklohexánkarboxylových kyselín alebo 1,2,3,6-tetrahydrobenzoových kyselín so 4-hydrazinotetrahydrotiopyránom vedie k tvorbe zlúčenín všeobecného vzorca I. Tetrahydrotiopyránové zlúčeniny môžu byť konvertované na sulfóny a sulfoxidy všeobecného vzorca I prostredníctvom oxidačnej reakcie.
-14Výhodne, konverzie môžu byť uskutočňované obdobnými metódami známymi per se odborníkovi v danej oblasti techniky, napríklad spôsobom, ako je opísaný v nasledujúcich príkladoch.
Príprava cyklohexánkarboxylových kyselín a 1,3,5,6-tetrahydrobenzoových kyselín je opísaná, napríklad vo WO98/31674, W099/31090 a WO99/47505.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa izolujú a čistia spôsobom známym per se, napríklad oddestilovaním rozpúšťadla vo vákuu a rekryštalizáciou zvyšku, získaného z vhodného rozpúšťadla alebo podrobením tohto zvyšku jednej obvyklej metóde čistenia, ako je napríklad kolónová chromatografia na vhodnom podpornom materiáli.
Soli sa získavajú rozpustením voľnej zlúčeniny vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad ketóne, ako je acetón, metylketón alebo metylizobutylketón, éteri, ako je dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán, chlórovanom uhľovodíku, ako je metylénchlorid alebo chloroform, alebo nízkomolekulových alifatických alkoholoch, ako je etanol, izopropanol), ktoré obsahujú požadovanú kyselinu, alebo ku ktorým sa požadované kyseliny neskôr pridajú. Soli sa získajú filtráciou, opätovným vyzrážaním, vyzrážaním z nerozpúšťadla pre adičnú soľ s kyselinou alebo odparením rozpúšťadla. Získané soli sa môžu konvertovať prídavkom zásady do voľných zlúčenín, ktoré môžu byť následne konvertované na soli. Takýmto spôsobom sa môžu konvertovať farmakologicky neprijateľné soli na farmakologicky prijateľné.
Nasledujúce príklady podrobne demonštrujú vynález bez toho, že by ho obmedzovali. Takisto, ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorých príprava nie je explicitne opísaná, môžu byť pripravené obdobným postupom, alebo postupom, ktorý je známy odborníkovi v danej oblasti techniky, s použitím bežných spôsobov výroby.
Zlúčeniny, ktoré sú uvedené v príkladoch uskutočnenia vynálezu, takisto ako ich soli, sú výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Konečné produkty
1. (c/s)-4-(2,3-Dihydro-2,2-dimetyl-7-metoxybenzofurán-4-yl)-2-(tetrahydrotiopyrán-
4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazín-1-ón
Roztok 2,0 g východiskovej zlúčeniny A1 a 2,0 g hydrochloridu 4-hydrazíntetrahydrotiopyránu v 20 ml pyridínu sa refluxovalo počas 40-tich hodín. Po odparení reakčnej zmesi sa zvyšok rozpustil v dietyléteri. Tento roztok sa následne premyl 1N kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokom uhličitanu sodného. Éterový roztok sa vysušil nad síranom horečnatým a potom sa odparil. Produkt sa kryštalizoval z metanolu. Výťažok: 0,8 g, teplota topenia 163 až 164 °C.
2. (c/s)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(1,1-dioxohexahydro-1l6-tiopyrán-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1 -ón
Roztok 0,65 g kyseliny 3-chlórperbenzoovej v 5 ml dichlórmetánu sa pomaly pridal k roztoku 0,5 g východiskovej zlúčeniny A2 v 5 ml dichlórmetánu pri teplote 0 °C. Výsledná zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote 0 °C a potom 1 hodinu pri izbovej teplote. Následne sa zmes zriedila 100 ml dichlórmetánu. Tento roztok sa postupne premyl 1M roztokom tiosíranu sodného a vodným roztokom uhličitanu sodného, vysušil sa nad síranom horečnatým a potom sa odparil. Zlúčenina sa čistila chromatograficky a kryštalizovala sa z dietyléteru. Výťažok: 0,4 g, teplota topenia 196 až 198 °C.
3. (c/s)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(1-oxo-hexahydro-1l4-tiopyrán-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazín-1 -ón
Pripravil sa z 0,43 g východiskovej zlúčeniny A2 a 0,27 g kyseliny 3-chlórperbenzoovej, ako bolo opísané pre zlúčeninu 2. Produkt sa izoloval vo forme zmesi a a β sulfoxidu. Výťažok: 0,2 g, teplota topenia 158 až 159 °C.
4. (c/s)-4-(3-Chlór-4-metoxyfenyl)-2-(tetrahydrotiopyrán-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro2/-/-ftalazín-1-ón
-16Roztok 10 mmol kyseliny (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoovej (pripravenej podľa WO99/47505) a 15 mmol hydrochloridu 4hydrazín-tetrahydrotiopyránu v 20 ml pyridínu sa refluxovalo počas 40-tich hodín. Po odparení reakčnej zmesi, sa zvyšok rozpustil v dietyléteri. Tento roztok sa následne premyl 1N kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokom uhličitanu sodného. Éterový roztok sa vysušil nad síranom horečnatým a potom sa odparil. Produkt sa kryštalizoval z metanolu. Teplota topenia 170 až 171 °C.
5. (c/s)-4-(3-Chlór-4-metoxyfenyl)-2-(1-oxo-hexahydro-H4-tiopyrán-4-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazín-1 -ón
Pripravil sa z 5 mmol zlúčeniny 4 a 5 mmol kyseliny 3-chlórperbenzoovej tak, ako bolo opísané pre zlúčeninu 2. Produkt sa izoloval vo forme zmesi α a β sulfoxidu. Teplota topenia 197 až 199 °C.
6. (c/s)-4-(3,4-Dietoxyfenyl)-2-(1,1-dioxohexahydro-1 l6-tiopyrán-4-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2/7-ftalazín-1 -ón
Pripravil sa z východiskovej zlúčeniny A4 tak, ako bolo opísané pre zlúčeninu
2. Teplota topenia 195 až 197 °C.
7. (c/s)-4-(2,3-Dihydro-2,2-dimetyl-7-metoxybenzofurán-4-yl)-2-(1,1-dioxohexahydro-1 l6-tiopyrán-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2ŕ7-ftalazín-1 -ón
Pripravil sa zo zlúčeniny 1 tak, ako bolo opísané pre zlúčeninu 2. Teplota topenia 261 až 263 °C.
8. (4aR,8aS)-(c/s)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(1,1 -dioxohexahydro-1 l6-tiopyrán-4-yl)4a,5,8,8a-tetrahydro-2A/-ftalazín-1-ón
Roztok 5 mmol soli (R)-(+)-a-metylbenzylamínu, kyseliny (c/s)-2-(3,4-dimetoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoovej (pripravených podľa WO98/31674) a 7
-17mmol hydrochloridu 4-hydrazinotetrahydrotiopyránu v 20 ml pyridínu sa refluxovalo počas 18-tich hodín, po čom došlo k odpareniu rozpúšťadla. Zvyšok sa rozpustil vetylacetáte a tento roztok sa následne premyl 1N kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokom uhličitanu sodného. Po vysušení cez síran horečnatý sa rozpúšťadlo odparilo. Zvyšok sa uviedol do kontaktu s 5 mmol kyseliny 3-chlórperbenzoovej, ako bolo opísané pre zlúčeninu 2. Produkt sa kryštalizoval z metanolu. Teplota topenia 200 až 202 °C.
9. (4aS,8a/?)-(c/s)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(1,1-dioxohexahydro-1l6-tiopyrán-4-yl)4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazín-1-ón
Pripravil sa tak, ako bolo opísané pre zlúčeninu 8, s použitím (S)-(-)-a-metylbenzylamínu namiesto (f?)-(+)-a-metylbenzylamínu. Teplota topenia 203 až 204 °C.
10. (c/s)-4-(3-Cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2-(1,1-dioxohexahydro-1 l6-tiopyrán-4yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ón
Pripravil sa z východiskovej zlúčeniny A5 a kyseliny 3-chlórperbenzoovej tak, ako bolo opísané pre zlúčeninu 2. Teplota topenia 214 až 215 °C.
Východiskové zlúčeniny
A1. Kyselina (c/s)-2-(2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonyl)-1,2,
3,6-tetrahydrobenzoová
Pripravila sa tak, ako je opísané vo W099/31090.
A2. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(tetrahydrotiopyrán-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazín-1-ón
Pripravila sa tak, ako je opísané vo WO98/31674.
-18Α3. Kyselina (c/s)-2-(3,4-dietoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoová
Pripravila sa tak, ako je opísané vo WO99/47505.
A4. (c/s)-4-(3,4-Dietoxyfenyl)-2-(tetrahydropyrán-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/ftalazín-1-ón
Pripravil sa z 10 mmol východiskovej zlúčeniny A3 a 15 mmol hydrochloridu
4-hydrazín-tetrahydrotiopyránu tak, ako je opísané pre zlúčeninu 1. Teplota topenia 127 až 129 °C.
A5. (c/s)-4-(3-Cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2-(tetrahydropyrán-4-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazín-1 -ón
Roztok 10 mmol kyseliny (c/s)-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzoyl)-1,2,3,6tetrahydrobenzoovej a 15 mmol hydrochloridu 4-hydrazíntetrahydrotiopyránu v 20 ml pyridínu sa refluxovali počas 40-tich hodín. Po odparení reakčnej zmesi sa zvyšok rozpustil v dietyléteri. Tento roztok sa následne premyl 1N kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokom uhličitanu sodného. Éterový roztok sa vysušil nad síranom horečnatým a odparil sa. Produkt kryštalizoval z metanolu. Teplota topenia 116 až 117 °C.
Komerčná prospešnosť
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú užitočné farmakologické vlastnosti, ktoré ich robia priemyselne využiteľnými. Ako selektívne cyklické nukleotidové fosfodiesterázové (PDE) inhibítory (konkrétne typu 4), sú vhodné na jednej strane ako bronchiálne terapeutiká (na liečbu nepriechodností dýchacích ciest vzhľadom na ich rozširujúci účinok, ale taktiež vzhľadom na ich schopnosť zvyšovať respiračnú rýchlosť a respiračný tlak) a na odstránenie erektilnej dysfunkcie, vzhľadom na ich schopnosť rozširovať cievy, ale na druhej strane najmä na liečenie porúch, najmä zápalových porúch, napríklad dýchacích ciest (astma profylaxis), kože, čreva, očí, CNS a kĺbov, ktoré sú sprostredkované mediátormi,
-19takými ako je histamín, PAF (faktor aktivujúci krvné doštičky), deriváty kyseliny arachidónovej, ako sú leukotriény a prostaglandíny, cytokíny, interleukíny, chemokíny, alfa-, beta- a gama-interferón, faktor nádorovej nekrózy (TNF) alebo voľné kyslíkové radikály a proteázy. V tejto súvislosti, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa vyznačujú nízkou toxicitou, dobrým vnútorným vstrebávaním (vysoká biologická dostupnosť), veľkým terapeutickým rozsahom a absenciou signifikantných vedľajších účinkov.
Vzhľadom na ich PDE-inhibičné vlastnosti, sa môžu zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu uplatniť v humánnom a veterinárnom lekárstve ako terapeutiká, ktoré môžu byť použité napr. na liečenie a prevenciu nasledujúcich chorôb: akútne a chronické (obzvlášť zápalové a alergénom spôsobené) choroby dýchacích ciest rôzneho pôvodu (bronchitída, alergická bronchitída, bronchiálna astma, emfyzém, COPD); dermatózy (najmä proliferatívneho, zápalového a alergického typu), ako je psoriáza (vulgaris), toxický a alergický dotykový ekzém, atopický ekzém, seboroický ekzém, Lichenov simplex, prílišné opálenie, svrbenie v anogenitálnej oblasti, alopecia areata, hypertrofické jazvy, diskoidný lupus erythematosus, folikulárna a rozšírená pyodermia, endogénne a exogénne akné, akné rosacea a iné proliferatívne, zápalové a alergické kožné choroby; choroby založené na nadmernom uvoľnení TNF a leukotriénov, napríklad choroby artritídového typu (reumatická artritída, reumatická spondilitída, osteoartritída a iné artritické formy); choroby imunitného systému (AIDS, roztrúsená skleróza), reakcia štep verzus hostiteľ, odmietnutia aloštepu, druhy šokov (septický šok, endotoxínový šok, gram-negatívna otrava krvi, syndrón toxického šoku a ARDS (syndróm dýchacej nedostatočnosti u dospelých)) a taktiež zovšeobecnené zápaly v gastrointestinálnej oblasti (Crohnova choroba a ulcerózna kolitída); choroby založené na alergickej a/alebo chronickej, imunologický nesprávnej reakcii v oblasti horných dýchacích ciest (hltan, nos) a susedných oblastí (paranazálne dutiny, oči), ako je alergická rinitída/sinusitída, chronická rinitída/sinusitida, alergický zápal spojiviek a takisto nazálne polypy; ale taktiež choroby srdca, ktoré sa môžu liečiť PDE-inhibítormi, ako je srdcová nedostatočnosť, alebo choroby, ktoré sa môžu liečiť vzhľadom na tkanivovo-relaxačné vlastnosti PDE-inhibítorov, ako je napríklad erekčná dysfunkcia alebo kolika obličiek a močovodov, v spojení s obličkovými
-20kameňmi. Okrem toho sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu užitočné pri liečbe diabetes insipidus a ťažkostí, ktoré sú spojené s mozgovou metabolickou inhibíciou, ako je mozgová senilita, senilná demencia (Alzheimerova choroba), pamäťová porucha spojená s Parkinsonovou chorobou alebo multiinfarktná demencia; a taktiež choroby centrálneho nervového systému, ako sú depresie alebo artériosklerotická demencia.
Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia cicavcov, vrátane ľudí, ktorí trpia na niektorú zo spomenutých chorôb. Spôsob je charakterizovaný tým, že terapeuticky aktívne a farmakologicky účinné a prípustné množstvo jednej alebo viacerých zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa podá chorému cicavcovi.
Vynález sa ďalej vzťahuje na zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu na použitie na liečenie a/alebo prevenciu chorôb, obzvlášť spomenutých chorôb.
Vynález taktiež poskytuje farmaceutické prostriedky na liečenie a/alebo prevenciu uvedených chorôb, ktoré obsahujú jeden alebo viac zlúčenín podľa vynálezu.
Naviac sa vynález týka výrobku, ktorý zahrnuje obalový materiál a farmaceutické činidlo obsiahnuté vnútri uvedeného obalového materiálu, v ktorom je farmaceutické Činidlo terapeuticky účinné pri antagonizovaní účinkov cyklických nukleotidových fosfodiesterázových (PDE) inhibítorov typu 4 (PDE4), pri vylepšení príznakov PDE4-sprostredkovaných chorôb, a kde obalový materiál zahrnuje štítok alebo príbalový leták, ktoré indikujú, že farmaceutické činidlo je užitočné na prevenciu alebo liečenie PDE4-sprostredkovaných chorôb, a kde uvedené farmaceutické činidlo zahrnuje jednu alebo viac zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Obalový materiál, štítok a príbalový leták sú inak tiež obdobou alebo pripomínajú to, čo sa všeobecne pokladá za štandardný obalový materiál, štítky a príbalové letáky pre farmaceutiká s podobnými vlastnosťami.
Farmaceutické prostriedky sa pripravujú spôsobmi, známymi per se a dôverne známymi odborníkovi v danej oblasti. Ako farmaceutický prostriedok sa zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu (= účinné zlúčeniny) použijú ako také, alebo výhodne, v kombinácii s vhodnými farmaceutickými doplnkami, napríklad vo forme tabliet, obaľovaných tabliet, kapsúl, čapíkov, náplastí, emulzií, suspenzií,
-21 gélov alebo roztokov, pričom sa obsah účinnej zlúčeniny výhodne pohybuje medzi
0,1 a 95 %.
Odborník v danej oblasti techniky, vzhľadom na jeho odborné znalosti, dôverne pozná doplnky vhodné pre požadovanú farmaceutickú skladbu. Navyše sa môžu k rozpúšťadlám, zlúčeninám vytvárajúcim gél, základom mastí a iným excipientom účinnej zlúčeniny pridať napríklad antioxidanty, dispergovadlá, emulzifikátory, konzervačné prísady, solubilizátory alebo permeačné promótory.
Na liečenie chorôb dýchacieho traktu sa zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu výhodne podávajú inhalačné. Takýmto spôsobom sa tieto podávajú buď priamo (výhodne rozomleté na jemné čiastočky) vo forme prášku, alebo vo forme atomizovaných roztokov, alebo suspenzií, ktoré ich obsahujú. S ohľadom na prípravy a dávkovacie formy, odkazujeme, napríklad, na podrobnosti v Európskom patente 163 965.
Na liečenie dermatóz sa zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podávajú obzvlášť v takých liekových formách, ktoré sú vhodné na lokálne použitie. Na výrobu liečiv sa zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu (= účinné zlúčeniny) výhodne zmiešajú s vhodnými farmaceutickými doplnkami, a ďalej sa spracovávajú, aby poskytli vhodné farmaceutické skladby. Vhodnými farmaceutickými skladbami sú, napríklad, prášky, emulzie, suspenzie, spreje, masti, tukové masti, krémy, pasty, gély alebo roztoky.
Liečivá podľa predkladaného vynálezu sa pripravujú spôsobom známym per se. Dávka účinných zlúčenín sa volí podľa rozsahu, bežného pre PDE inhibítory. Aktuálne aplikačné formy (napríklad masti) na liečenie dermatóz teda obsahujú účinné zlúčeniny s koncentráciou, napríklad 0,1 až 99 %. Dávka na inhalačné podanie je bežne medzi 0,1 až 3 mg na deň. Bežná dávka v prípade systémovej terapie (p.o. alebo i.v.) je medzi 0,03 až 3 mg/kg na deň.
Biologický výskum
Vo výskume PDE 4 inhibície na celulárnej úrovni sa pripisuje mimoriadny význam aktivácii zápalových buniek. Príkladom je FMLP (/V-formyl-metionyl-leucylfenyl-alanín)-om vyvolaná peroxidová tvorba neurofilných granulocytov, ktorá môže byť meraná ako luminolom-zosilnená chemiluminiscencia. (Mc Phail LC, Strum SL,
-22Leone PA and Sozzani S, The neurophil respirátory burst mechanism. In Immunology Šerieš 57: 47-76, 1992; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Bnasel-Hong Kong)).
Zlúčeniny, ktoré spomaľujú chemiluminiscenciu a vylučovanie cytokínu a prozápalových mediátorov na zápalových bunkách, obzvlášť neutrofilné a eozinofilné granulocyty, T-lymfocyty, monocyty a makrofágy sú tými, ktoré inhibujú PDE 4. Tento izoenzým fosfodiesterázových skupín je obzvlášť zastúpený v granulocytoch. Jeho inhibícia vedie k nárastu koncentrácie vnútrobunkovej cyklickej AM P, a tým k inhibicii bunkovej aktivácie. PDE 4 inhibícia zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu, je teda ústredným indikátorom na potlačenie zápalových procesov. (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial astma?. Biochem Pharmacol 43: 2041-2051, 1992; Torphy a ďalší, Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt C a ďalší, Zardaverine: a cyclic AMP PDE % inhibitor. In New Drugs for Asthma Therapy, 379-402, Birkhäuser Verlag Basel 1991; Schudt C a ďalší, Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; Naunym-Schmiedebergs Árch Pharmacol 344; 682-690, 1991; Tenor H and Schudt C, Analysis of PDE isoenzyme profiles in celíš and tissues by pharmacological methods. In Phosphodiesterase Inhibitors 21-40, The Handbook of Immunopharmacology, Academic Press, 1996; Hatzelmann A a ďalší, Enzymatic and functional aspects of dual-selective PDE3/4Inhibitors. In Phosphodiesterase Inhibitors, 147-160, The Handbook of Immunopharmacology, Academic Press, 1996).
Inhibícia aktivity PDE 4
Metodológia
Test aktivity sa uskutočnil podľa spôsobu Bauera a Schwabeho, ktorý bol prispôsobený na mikrotitračné platne (Naunyn-Schmiederberger's Árch. Pharmacol. 311, 193-198, 1980). V tomto teste sa PDE reakcia uskutočnila v prvom kroku. V druhom kroku sa výsledný 5-nukleotid rozštiepil na nenabitý nukleozid
-23prostredníctvom 5'-nukleozidázy hadieho jedu získaného z Crotalus Atrox. V treťom kroku sa nukleozid separoval od zostávajúceho nabitého substrátu na ionovýmenných stĺpcoch. Zo stĺpcov sa eluoval priamo do miniskúmaviek, s použitím 2 ml 30mM mravčanu amónneho (pH 6,0), ku ktorému sa ďalej pridali 2 ml scintilačnej tekutiny na počítanie.
Inhibičné hodnoty určené pre zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vyplývajú z nasledujúcej tabuľky A, v ktorej čísla zlúčenín zodpovedajú číslam príkladov.
Tabuľka A
Inhibícia aktivity PDE 4 (meraná ako -loglC50 (mol/l))
Zlúčenina -loglC5o
1 9,34
2 8,45
3 8,51
5 8,20
6 8,02
7 9,00
9 9,20
10 9,43

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÄROKY
    1. Tetrahydrotiopyránové deriváty všeobecného vzorca I kde
    R1 a R2 sú obidva vodík alebo spoločne tvoria ďalšiu väzbu,
    A znamená S (síru), S(O) (sulfoxid), S(O)2 (sulfón),
    Ar znamená benzénový derivát všeobecného vzorca (a) alebo (b) kde
    R3 znamená halogén, Ci^-alkoxy alebo C-M-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
    R4 znamená halogén, C-i-e-alkoxy, C3-7-cykloalkoxy, C3-7-cykloalkylmetoxy alebo C-M-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
    R5 znamená halogén, Ci_4-alkoxy, C3.5-cykloalkoxy, C3.5-cykloalkylmetoxy alebo Ci-4-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
    R6 znamená Cm-alkyl, a
    -25R7 znamená vodík alebo Ci^-alkyl, alebo kde
    R6 a R7 spoločne a so zahrnutím dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, tvoria spiro-pripojený 5-, 6- alebo 7-členný uhľovodíkový kruh, ktorý môže byť prerušený atómom kyslíka alebo síry, a soli týchto zlúčenín, s výhradou, že tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých A znamená S (síru) a Ar znamená benzénový derivát všeobecného vzorca (a) a R3 a R4 sú obidva iné ako halogén, sú vylúčené.
  2. 2. Tetrahydrotiopyránové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých
    R1 a R2 sú obidva vodík alebo spoločne tvoria ďalšiu väzbu,
    A znamená S(O) (sulfoxid) alebo S(O)2 (sulfón),
    Ar znamená benzénový derivát všeobecného vzorca (a) alebo (b) (a) (b)
    kde R3 znamená halogén, Ci^-alkoxy alebo C1 ^-alkoxy, ktorý je úplne prevažne substituovaný fluórom, alebo R4 znamená halogén, CM-alkoxy, C3.5-cykloalkoxy, C3-5-cykloalkylmetoxy alebo Ci-4-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom, R5 znamená halogén, C-M-alkoxy, alebo Ci-4-alkoxy, ktorý je úplne prevažne substituovaný fluórom, alebo R6 znamená C^alkyl, a R7 znamená vodík alebo Ci_4-alkyl,
    -26alebo kde
    R6 a R7 spoločne a so zaradením dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, tvoria spiro-pripojený cyklopentánový, cyklohexánový, tetrahydrofuránový alebo tetrahydropyránový kruh, a soli týchto zlúčenín.
  3. 3. Tetrahydrotiopyránové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých
    R1 a R2 spoločne tvoria ďalšiu väzbu,
    A znamená S(O) (sulfoxid) alebo S(O)2 (sulfón),
    Ar znamená benzénový derivát všeobecného vzorca (a) alebo (b) kde
    R3 je metoxy alebo etoxy,
    R
  4. 4 je chlór, metoxy, etoxy alebo cyklopentyloxy,
    R5 je metoxy,
    R6 je metyl,
    R7 je vodík, alebo kde
    R6 a R7 spoločne a so zaradením dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, tvoria spiro-pripojený cyklopentánový alebo cyklohexánový kruh, a soli týchto zlúčenín.
    -274. Tetrahydrotiopyránové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých
    R1 a R2 spoločne tvoria ďalšiu väzbu,
    A znamená S(O) (sulfoxid) alebo S(O)2 (sulfón),
    Ar znamená benzénový derivát všeobecného vzorca (a)
    R4 (a) kde
    R3 je metoxy,
    R4 je metoxy, a soli týchto zlúčenín.
  5. 5. Tetrahydrotiopyránové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých
    R1 a R2 sú obidva vodík alebo spoločne tvoria ďalšiu väzbu,
    A znamená S (síru),
    Ar znamená benzénový derivát všeobecného vzorca (a) alebo (b) kde
    R3 znamená CM-alkoxy alebo Ci_4-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
    -28R4 znamená halogén,
    R5 znamená halogén, C-M-alkoxy, alebo C^-alkoxy, ktorý úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
    R6 znamená C^-alkyl a
    R7 znamená vodík alebo CM-alkyl, alebo kde
    R6 a R7 spoločne a so zaradením dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, tvoria spiro-pripojený cyklopentánový, cyklohexánový, tetrahydrofuránový alebo tetrahydropyránový kruh, a soli týchto zlúčenín.
  6. 6. Tetrahydrotiopyránové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých
    R1 a R2 sú obidva vodík alebo spoločne tvoria ďalšiu väzbu,
    A znamená S (síru),
    Ar znamená benzénový derivát všeobecného vzorca (b)
    R5
    R7 (b) kde
    R5 znamená halogén, Ci.4-alkoxy alebo C-i.4-alkoxy, ktorý úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
    R6 znamená C-M-alkyl, a
    R7 znamená vodík alebo C^-alkyl, alebo kde
    -29R6 a R7 spoločne a so zaradením dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, tvoria spiro-pripojený cyklopentánový, cyklohexánový, tetrahydrofuránový alebo tetrahydropyránový kruh, a soli týchto zlúčenín.
  7. 7. Tetrahydrotiopyránové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých
    R1 a R2 spoločne tvoria ďalšiu väzbu, A znamená S (síru),
    Ar znamená benzénový derivát všeobecného vzorca (b) (b) kde
    R5 je metoxy,
    R6 je metyl a
    R7 je vodík, a soli týchto zlúčenín.
  8. 8. Tetrahydrotiopyránové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7, kde vodíkové atómy sú v polohách 4a a 8a sú v c/s-konfigurácii.
  9. 9. Tetrahydrotiopyránové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7, kde absolútna konfigurácia (podľa pravidiel Cahna, Ingolda a Preloga) S je v polohe 4aaRv polohe 8a.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jednu alebo viac tetrahydrotiopyránových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1, spolu s bežnými farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo nosičmi.
SK723-2002A 1999-10-25 2000-10-24 Tetrahydrothiopyranphthalazinone derivatives as pde4 inhibitors SK7232002A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99121243 1999-10-25
US20395000P 2000-05-12 2000-05-12
PCT/EP2000/010445 WO2001030777A1 (en) 1999-10-25 2000-10-24 Tetrahydrothiopy ranphthalazinone derivatives as pde4 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK7232002A3 true SK7232002A3 (en) 2002-09-10

Family

ID=26153155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK723-2002A SK7232002A3 (en) 1999-10-25 2000-10-24 Tetrahydrothiopyranphthalazinone derivatives as pde4 inhibitors

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6544993B1 (sk)
EP (1) EP1244654A1 (sk)
JP (1) JP2003512466A (sk)
KR (1) KR20020043238A (sk)
CN (1) CN1146562C (sk)
AU (1) AU781137B2 (sk)
BR (1) BR0014990A (sk)
CA (1) CA2388119A1 (sk)
CZ (1) CZ20021457A3 (sk)
EA (1) EA005856B1 (sk)
HK (1) HK1047276A1 (sk)
HR (1) HRP20020350A2 (sk)
HU (1) HUP0203487A2 (sk)
IL (1) IL148807A0 (sk)
MX (1) MXPA02003581A (sk)
NO (1) NO20021959L (sk)
PL (1) PL354979A1 (sk)
SK (1) SK7232002A3 (sk)
TR (1) TR200201128T2 (sk)
WO (1) WO2001030777A1 (sk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020043238A (ko) * 1999-10-25 2002-06-08 빅 굴덴 롬베르크 케미쉐 파브릭 게엠베하 Ｐｄｅ４ 억제제로서의 테트라히드로티오피란프탈라지논유도체
EE05386B1 (et) * 2001-02-15 2011-02-15 ALTANA�Pharma�AG Ftalasinoon-piperidinoderivaadid,ÁnendeÁkasutamineÁjaÁravim
JP2004526789A (ja) * 2001-04-25 2004-09-02 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 新規フタラジノン
IL157870A0 (en) * 2001-04-25 2004-03-28 Altana Pharma Ag Piperazino derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
TWI347845B (en) * 2002-03-06 2011-09-01 Nycomed Gmbh Pharmaceutical compositions,combinations,and kits for the treatment of respiratory diseases and use of the same
JP2005538138A (ja) * 2002-08-10 2005-12-15 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト Ｐｄｅ４インヒビターとしてのピリダジノン誘導体
WO2004018449A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
PL373597A1 (en) * 2002-08-10 2005-09-05 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
PL372926A1 (en) * 2002-08-10 2005-08-08 Altana Pharma Ag Piperidine-pyridazones and phthalazones as pde4 inhibitors
CA2512819A1 (en) * 2003-01-14 2004-07-29 Altana Pharma Ag Pde4 inhibitors for the treatment of neoplasms of lymphoid cells
DE602005005638T2 (de) 2004-02-04 2009-05-14 Nycomed Gmbh 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2h-pyridazin-3-on-derivate als pde4-inhibitoren
WO2005075437A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Altana Pharma Ag Pyridazinone derivatives and their use as pde4 inhibitors
AU2005219576B2 (en) * 2004-03-03 2011-06-30 Takeda Gmbh Novel hydroxy-6-heteroarylphenanthridines and their use as PDE4 inhibitors
PL2651417T3 (pl) * 2010-12-16 2017-08-31 Calchan Limited Pochodne pirolopirymidyny hamujące ASK1
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
MX365950B (es) 2013-03-13 2019-06-19 Flatley Discovery Lab Llc Compuestos de piridazinona y metodos para el tratamiento de la fibrosis quistica.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9204808D0 (en) * 1992-03-04 1992-04-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel compositions of matter
DK0672031T3 (da) 1992-12-02 2003-06-10 Pfizer Catecholdiethere som selektive PDE IV-inhibitorer
DE19533975A1 (de) 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
PT971901E (pt) 1997-01-15 2003-07-31 Altana Pharma Ag Ftalazinonas
DE69821530T2 (de) 1997-12-15 2004-12-23 Altana Pharma Ag Dihydrobenzifurane
WO1999031071A1 (en) * 1997-12-15 1999-06-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New phthalazinones
DE69918422T2 (de) 1998-03-14 2005-08-11 Altana Pharma Ag Phthalazinone als PDE3/4 Inhibitoren
KR20020043238A (ko) * 1999-10-25 2002-06-08 빅 굴덴 롬베르크 케미쉐 파브릭 게엠베하 Ｐｄｅ４ 억제제로서의 테트라히드로티오피란프탈라지논유도체

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003512466A (ja) 2003-04-02
NO20021959D0 (no) 2002-04-25
BR0014990A (pt) 2002-06-18
CA2388119A1 (en) 2001-05-03
MXPA02003581A (es) 2002-10-23
HRP20020350A2 (en) 2004-02-29
CN1146562C (zh) 2004-04-21
KR20020043238A (ko) 2002-06-08
TR200201128T2 (tr) 2002-08-21
EA200200381A1 (ru) 2002-10-31
US20030166655A1 (en) 2003-09-04
WO2001030777A1 (en) 2001-05-03
AU1515101A (en) 2001-05-08
HK1047276A1 (zh) 2003-02-14
US6846821B2 (en) 2005-01-25
HUP0203487A2 (hu) 2003-02-28
NO20021959L (no) 2002-05-29
EA005856B1 (ru) 2005-06-30
CN1382137A (zh) 2002-11-27
AU781137B2 (en) 2005-05-05
EP1244654A1 (en) 2002-10-02
US6544993B1 (en) 2003-04-08
PL354979A1 (en) 2004-03-22
IL148807A0 (en) 2002-09-12
CZ20021457A3 (cs) 2002-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4555684B2 (ja) Ｐｄｅ４阻害剤としての、ピロリジンジオンにより置換されたピペリジン−フタラゾン
US20060166995A1 (en) Piperidine-n-oxide-derivatives
SK7232002A3 (en) Tetrahydrothiopyranphthalazinone derivatives as pde4 inhibitors
NO325245B1 (no) Ftalayinon-piperidinderivater, legemidler inneholdende disse og deres anvendelse
EP1228046B1 (en) Phthalazinone derivatives as pde 4 inhibitors
US7022696B2 (en) Piperazino-derivatives and their use as PDE4 inhibitor
AU2002315311A1 (en) Piperazino-derivatives and their use as PDE4 inhibitor