HRP20020350A2 - Tetrahydrothiopy ranphtalazinone derivatives as pde4 inhibitors - Google Patents

Tetrahydrothiopy ranphtalazinone derivatives as pde4 inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20020350A2
HRP20020350A2 HR20020350A HRP20020350A HRP20020350A2 HR P20020350 A2 HRP20020350 A2 HR P20020350A2 HR 20020350 A HR20020350 A HR 20020350A HR P20020350 A HRP20020350 A HR P20020350A HR P20020350 A2 HRP20020350 A2 HR P20020350A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
substances
formula
alkoxy
image
hydrogen
Prior art date
Application number
HR20020350A
Other languages
English (en)
Inventor
Armin Hatzelmann
Daniela Bundschuh
Hans-Peter Kley
Jan Geert Sterk
Ivonne Johanna Van Der Laan
Hendrik Timmermann
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of HRP20020350A2 publication Critical patent/HRP20020350A2/hr

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Područje primjene izuma
Izum se odnosi na inovirane derivate tetrahidrotiopirana, koji se koriste u farmaceutskoj industriji za proizvodnju lijekova.
Poznata tehnička pozadina
Međunarodna aplikacija patenta WO98/31674, WO99/31071, WO99/31090 i WO99/47505 prikazuju derivate ftalazinona koji imaju selektivna PDE4 inhibicijska svojstva. U Međunarodnoj aplikaciji patenta WO94/12461 i u Europskoj aplikaciji patenta EP 0 763 534 derivati 3-aril-piridazin-6-on i arilalkil-diazinon opisani su kao selektivni PDE4 inhibitori.
Opis izuma
Utvrđeno je da derivati tetrahidrotiopirana, koji su niže detaljno opisani, imaju iznenađujuća i osobito prednostna svojstva.
Izum se tako odnosi na supstanciju formule I
[image]
gdje
R1 i R2 su vodik ili su zajedno oblik dodatne veze
A predstavlja S (sumpor), S(O)(sulfoksid) ili S(O)2 (sulfon)
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (a) ili (b)
[image]
gdje
R3 je halogen, 1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran florom,
R4 je halogen, 1-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran florom,
R5 je halogen, 1-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran florom,
R6 1-4C alkil i
R7 je vodik ili 1-4Calkil,
ili gdje
R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, oblik zavojito spojen 5-, 6- ili 7- člani ugljikovodikov prsten, po izboru prekinut atomom vodika ili sumpora,
i soli tih supstancija, pod uvjetom, da je ta supstancija formule I isključena, u kojoj A predstavlja S(sumpor) a Ar predstavlja derivirani benzen formule (a) a R3 i R4 su različito od halogena.
1-C4-alkil je ravan lanac ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 4 atoma ugljika. Primjeri su butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, propil, izopropil, etil i metil radikali.
1-4C-alkil je radikal koji, osim atoma kisika, sadržava i ravan lanac ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 4 atoma ugljika. Alkoksi radikali imaju 1 do 4 atoma ugljika koji se mogu spomenuti u ovom kontekstu, naprimjer, butoksi, izobutoksi, sec-butoksi, tert-butoksi, propoksi, izopropoksi, etoksi i metoksi radikali.
1-8C-alkoksi je radikal koji, pored atoma kisika, sadržava i ravan lanac ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 8 atoma ugljika. Alkoksi radikali imaju 1 do 8 atoma ugljika koje se može spomenuti u ovom kontekstu, naprimjer, oktiloksi, heptiloksi, izoheptiloksi (5-metilheksiloksi), heksiloksi, izoheksiloksi (4-metilpentiloksi), neoheksiloksi (3,3-dimetilbutoksi), pentiloksi, izopentiloksi (3-metil-butoksi), neopentiloksi (2,2-dimetilpropoksi), butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, tert-butoksi, propoksi, izopropoksi, etoksi i metoksi radikale.
Halogen u smislu prezentiranog izuma ima značenje: brom, klor i flor.
3-7C-cikloalkoksi stoji za ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi ili cikloheptiloksi, gdje se preferira ciklopropiloksi, ciklobutiloksi i ciklopentiloksi.
3-7C-cikloalkilmetoksi stoji za ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, cikloheksilmetoksi ili cikloheptilmetoksi, gdje se preferira ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi i ciklopentilmetoksi.
3-5C-cikloalkoksi stoji za ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi.
3-5C-cikloalkilmetoksi stoji za ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi.
1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran florom, naprimjer, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksi, perfluoretoksi, 1,2,2-trifluoretoksi i osobito 1,1,2,2-tetrafluoretoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, trifluormetoksi i difluormetosi radikal, a preferira se difluormetosi radikal. "Prevladavajući" u vezi ovoga ima značenje više od pola atoma vodika u 1-4C alkoksi skupine je zamijenjeno s atomom flora.
Zavojito spojen 5-, 6- ili 7-člani prsten ugljikovodika, po želji prekinut s atomom kisika ili sumpora, može se spomenuti ciklopentan, cikloheksan, cikloheptan, tetrahidrofuran, tetrahidropiran i tetrahidrotiofen prsten.
Odgovarajuće soli za supstanciju formule I su svim kiselinama dodatak soli. Osobito se mogu spomenuti nastale iz farmakološki prihvatljivih anorganskih i organskih kiselina koje se uobičajeno koriste u farmaciji. Za to su pogodne u vodi topljive i u vodi netopljive dodatne soli s kiselinama kao što su, naprimjer, klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, fosforna kiselina, dušična kiselina, sumporna kiselina, octena kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzojeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, maslačna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurilna kiselina, jabučna kiselina, fumarna kiselina, sukcinska kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, emboična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftoična kiselina, kiseline se koriste u pripremanju soli - ovisno o tome da li su mono- ili poli-bazične kiseline i ovisno koja se sol želi - u ekvimolarnom kvantitativnom omjeru ili nekom drugom.
Farmakološki neprihvatljive soli koje se mogu dobiti, naprimjer, kao produkt u procesu proizvodnje supstancije u skladu s izumom u industrijskom mjerilu, su pretvorene u farmakološki prihvatljive soli procesom poznatim stručnjacima.
U skladu sa znanjem eksperata supstancije izuma kao što su njihove soli mogu sadržavati, npr. kada se izoliraju u kristalnom obliku, različitu količinu otapala. Uključujući svrhu izuma su zbog toga sva otapala a i osobito svi hidrati supstancija formule I kao što su i sva otapala a osobito svi hidrati soli supstancije formule I.
Jedno ostvarenje (ostvarenje 1) izuma je supstancija formule 1 u kojoj
R1 i R2 su vodik ili su zajedno u obliku dodatne veze
A predstavlja S(O)(sulfoksid) ili S(O)2 (sulfon)
Ar predstavlja benzene izvedene iz formule (a) ili (b)
[image] [image]
gdje
R3 je halogen, 1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R4 je halogen, 1-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R5 je halogen, 1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R6 1-4C alkil i
R7 je vodik ili 1-4Calkil,
ili gdje
R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojen ciklopentan, cikloheksan, tetrahidrofuran ili tetrahidropiran prstena i soli tih supstancija.
Supstancije formule I ostvarenja 1 gdje je naglašeno da je ona u kojoj
R1 i R2 zajedno formiraju dodatnu vezu,
A predstavlja S(O)(sulfoksid) ili S(O)2 (sulfon)
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (a) ili (b)
[image] [image]
gdje
R3 je 1-2C-alkoksi, ili 1-2C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R4 je halogen, 1-4C-alkoksi ili 3-5C-cikloalkoksi,
R5 je 1-2C-alkoksi, ili 1-2C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R6 je metil
R7 je vodik,
ili gdje
R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojen ciklopentan ili cikloheksan prstena
i soli tih supstancija.
Supstancije formule I ostvarenja 1 gdje je naglašeno da je ona u kojoj
R1 i R2 zajedno formiraju dodatnu vezu,
A predstavlja S(O)(sulfoksid) ili S(O)2 (sulfon)
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (a) ili (b)
[image] [image]
gdje
R3 je metoksi ili etoksi,
R4 je klor, metoksi, etoksi ili ciklopentiloksi,
R5 je metoksi,
R6 je metil
R7 je vodik,
ili gdje
R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojen ciklopentan ili cikloheksan prstena
i soli tih supstancija.
Slijedeće ostvarenje (ostvarenje 2) izuma je supstancija formule 1 u kojoj
R1 i R2 su zajedno u obliku dodatne veze
A predstavlja S(O)(sulfoksid) ili S(O)2 (sulfon)
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (a) ili (b)
[image] [image]
gdje
R3 je 1-2C-alkoki, ili 1-2C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R4 je 1-4C-alkoksi,
R5 je 1-2C-alkoksi, ili 1-2C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R6 je metil,
R7 je vodik,
ili gdje
R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojen ciklopentan ili cikloheksan prstena,
i soli tih supstancija.
Supstancija formule I ostvarenja 2 gdje je naglašeno da je ona u kojoj su
R1 i R2 su zajedno u obliku dodatne veze
A predstavlja S(O)(sulfoksid) ili S(O)2 (sulfon)
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (a)
[image]
gd j e
R3 je metoksi,
R4 je metoksi,
i soli tih supstancija.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 3) izuma je supstancija formule I u kojoj
R1 i R2 su vodik ili su zajedno u obliku dodatne veze
A predstavlja S(sumpor),
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (a) ili (b)
[image] [image]
gdje
R3 je 1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R4 je halogen,
R5 je halogen, 1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R6 1-4C-alkil i
R7 je vodik ili 1-4Calkil,
ili gdje
R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojen ciklopentan, cikloheksan, tetrahidrofuran ili tetrahidropiran prstena,
i soli tih supstancija.
Supstancije formule I ostvarenja 3 gdje je naglašeno da je ona u kojoj
R1 i R2 zajedno formiraju dodatnu vezu,
A predstavlja S(sumpor)
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (a) ili (b)
[image] [image]
gdje
R3 je 1-2C-alkoksi ili 1-2C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R4 je klor,
R5 je 1-2C-alkoksi, ili 1-2C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R6 je metil
R7 je vodik,
ili gdje
R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojen ciklopentan ili cikloheksan prstena,
i soli tih supstancija.
Slijedeće ostvarenje (ostvarenje 4) izuma je supstancija formule I u kojoj
R1 i R2 su vodik ili su zajedno u obliku dodatne veze
A predstavlja S(sumpor),
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (b)
[image]
gdje
R5 je halogen, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R6 1-4C alkil i
R7 je vodik ili 1-4C-alkil,
ili gdje
R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojenog ciklopentan, cikloheksan, tetrahidrofuran ili tetrahidropiran prstena,
i soli tih supstancija.
Supstancije formule I ostvarenja 4 gdje je naglašeno da je ona u kojoj
R1 i R2 zajedno formiraju dodatnu vezu,
A predstavlja S(sumpor)
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (b)
[image]
gdje
R5 je 1-2C-alkoksi, ili 1-2C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R6 je metil
R7 je vodik,
ili gdje
R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojenog ciklopentan ili cikloheksan prstena,
i soli tih supstancija.
Supstancije formule I ostvarenja 4 koja je posebno naglašena je ona u kojoj
R1 i R2 zajedno formiraju dodatnu vezu,
A predstavlja S(sumpor)
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (b)
[image]
gdje
R5 je metoksi,
R6 je metil i
R7 je vodik,
i soli tih supstancija.
Supstancije formule I su kiralne supstancije. Kiralni centar postoji u supstanciji formule I na poziciji 4a i 8a. U slučaju Ar predstavnika benzen derivata formule (b) tu je slijedeći kiralni centar u dihidrofuran-prstenu, ako substituenti -R6 i -CH2R7 nisu identični. Međutim, preferira se s time u vezi one supstancije, u kojima subtituenti -R6 i -CH2R7 su identični ili zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika na koji su vezani u obliku zavojito spojenog 5-, 6-ili 7-članog ugljikovodikovog prstena.
Brojanje:
[image]
Radi toga izum uključuje sve pojmljive čiste dijastereomere i čiste enantimere, kao što su i sve njihove smjese neovisno o omjeru, uključujući i racemate. Preferira se one supstancije, u kojima atom vodika na poziciji 4a i 8a je cis-konfiguriran. Osobito se preferira s time u vezi da su te supstancije, u kojima apsolutna konfiguracija (u skladu s pravilima Chan-a, ingold-a i Preloga) je S na poziciji 4a i R na poziciji 8a. Racemati se mogu podijeliti u odgovarajuće enantiomere postupkom poznatim stručnjacima. Preferirana racemična smjesa se odvoji u dvije distereomere tijekom pripravljanja uz pomoć optički aktivne separacije separacijskog sredstva pomoću cikloheksankarboksilne kiseline ili 1,2, 3,6-tetrahidro benzojeve kiseline (na primjer, polazna supstancija A1 i A3). Kao sredstvo za separaciju može se spomenuti naprimjer, optički aktivni amini kao što su (+)- i (-)-oblik 1-feniletilamin [(R)-(+)-1-feniletilamin=(R)-(+)-a-metilbenzil -amin ili (S)-(-)-1-feniletilamin=(S)-(-)-α-metilbenzilamin)] i efedrin, optički aktivni alkaloidi kvinin, cinhonin, cinhonidin i brucin.
Supstancije u skladu s izumom mogu se proizvesti, na primjer, kao što je opisano u Reakcijskoj shemi 1:
[image]
Reakcija cikloheksankarboksilne kisleine ili 1,2,3,6-tetrahidrobenzojeve kiseline s 4-hidrazintetrahidrotio-piranom rezultira formiranjem supstancije formule I. Supstancija tetrahidrotiopiran može se pretvoriti u sulfone i sulfokside formule I reakcijom oksidacije.
Primjereno, konverzija se izvodi analognom metodom koja je od prije poznata stručnjacima, na primjer, na način opisan u slijedećim primjerima.
Pripravljanje cikloheksankarboksilne kisleine i 1,3,5,6-tetrahidrobenzojeve kiseline opisano je, na primjer, u WO98/31674, WO99/31090 i WO99/47505.
Supstancije u skladu s izumom su izolirane i purificirane na način poznat od prije, npr. destilacijom otapala u vakuumu i redestilacijom ostataka dobivenih u odgovarajućem otapalu ili podvrgavanjem jednoj od uobičajenih metoda purifikacije, kao što je kolonska kromatografija na odgovarajućem nosaču.
Soli dobivene otapanjem slobodne supstancije u odgovarajućem otapalu (na primjer ketonu kao što je aceton, metiletilketon, ili metilizobutilketon, eter, kao što je dietil eter, tetrahidrofuran ili dioksan, klorirani ugljikovodik, kao što je metilen klorid ili kloroform, ili alifatski alkohol niske molekularne mase, kao što je etanol, izopropanol) koje sadržava zahtijevanu kiselinu, ili kojem je dodana zahtjevana kiselina. Soli se dobivaju filtracijom, reprecipitacijom, precipitacijom s netopljivom dodavanom soli ili s otapalom koje se isparava. Dobivene soli mogu se pretvoriti bazifikacijom u slobodne supstancije koje, uzastopce, se mogu prevesti u soli. Na taj način, farmakološki neprihvatljive soli mogu se prevesti u farmakološki prihvatljive soli.
Slijedeći primjeri detaljno ilustriraju izum, bez ograničenja. Isto tako, slijedeće supstancije formule I, kojih priprema nije eksplicitno opisana, mogu se pripraviti na analogan način ili na način koji je poznat stručnjacima upotrebom uobičajenih metoda pripravljanja.
Supstancije, koje su spomenute u primjerima kao što su njihove soli preferirane su supstancije izuma.
Primjeri
Finalni produkti
1. (cis)-4-(2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-i1-2-(tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftala-zin-1-on
Otopinu od 2.0 g polazne supatancije A1 i 2.0 g 4-hidrazin-tetrahidrotiopiran hidroklorida i 20 ml piridina zagrije se do refluksa kroz 40 sati. Nakon evaporacije reakcijske smjese, ostaci se otope u dietileteru. Ta otopina se ispere postepeno s 1N klorovodičnom kiselinom i vodenim natrijevim karbonatom. Otopina etera se osuši na magnezijevom sulfatu i ispari. Kristalizira se uz pomoć metanola. Prinos: 0.8 g. M.p. 163-164°C.
2. (cis)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1I6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on
Otopini od 0.65 g 3-klorperbenzoične kiseline i 5 ml diklormetana doda se polako otopina 0.5 g polazne supstancije A2 i 5 ml diklormetana na 0°C. Dobivenu smjesu se miješa 1 sat na 0°C i potom 1 sat na sobnoj temperaturi. Kasnije se smjesa razrijedi s 100 ml diklormetana. Otopinu se postepeno ispere s 1 molarnom otopinom tiosulfata i vodenim natrijevim karbonartom, osuši na magnezijevom sulfatu i ispari. Supstancija se purificiora kromatografski, a kristalizira se uz pomoć dietiletera. Prinos 0.4 g M.p. 196-198°C.
3. (cis)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(1-okso-heksahidro-1I4-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on
Pripravlja se od 0.43 g polazne supstancije A2 i 0.27 g 3-klorperbenzojeve kiseline kao što je opisano za supstanciju 2. Izolira se kao smjesa α i β sulfoksida. Prinos 0.2 g. M.p. 158-159°C.
4. (cis)-4-(3-klor-4-metoksifenil)-2-(1-tetrahidropiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on
Otopina od 10 mmol (cis)-4-(3-klor-4-metoksibenzoil)-1,2,3,6-tetrahidrobenzojeve kiseline (pripremljene kao što je opisano u WO99/47505) i 15 mmol 4-hidrazintetrahidrotiopirana u 20 ml piridina dovede se do refluksa za 40 sati. Nakon evaporacije reakcijske smjese, ostaci se rastope u dietil eteru. Ta otopina se ispere postepeno s 1N klorovodičnom kiselinom i vodenim natrijevim karbonatom. Otopina etera se osuši na magnezijevom sulfatu i evaporira. Kristalizira se uz pomoć metanola. M.p. 170-171°C.
5. (cis)-4-(3-klor-4-metoksifenil)-2-(1-okso-heksahidro-1I4 tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on
Pripravlja se od 5 mmol supstancije 415 mmol 3-klorperbenzojeve kiseline kao što je opisano za supstanciju 2. Izolira se kao smjesa α i β sulfoksida. M.p. 197-199°C.
6. (cis)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1I6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on
Pripravlja se od polazne supstancije A4 kao što je opisano za supstanciju 2. M.p. 195-197°C.
7. (cis)-4-(2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1I6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on
Pripravlja se od supstancije 1 kao što je opisano za supstanciju 2. M.p. 261-263°C.
8. (4aR,8aS)-(cis)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksa hidro-1I6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on
Otopinu 5 mmol soli (R)-(+)-a-metilbenzilamina, (cis)-2-(3,4-dimetoksibenzil)1,2,3,6-tetrahidrobenzojeve kiseline (pripravljene kao što je opisano u WO98/31674) i 7 mmol 4-hidrazintetrahidrotiopiran hidroklorida u 20 ml piridina je dovedeno do refluksa za 18 sati nakon što je otapalo evaporirano. Ostatak je otopljen u etil acetatu a otopina je isprana postepeno s razrjeđenom klorovodičnom kiselinom i vodenim natrijevim karbonatom. Nakon sušenja na magnezijevom sulfatu otapalo je evaporirano. Ostatak je tretiran s 5 mmol 3-klorbenzojevom kiselinom kao što je opisano za supstanciju 2. Kristalizira se uz pomoć metanola. M.p. 200-202°C.
9. (4aR,8aS)-(cis)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksa hidro-1I6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on
Pripravlja se kao što je opisano za supstanciju 8 upotrebom (S)-(-)-α-metilbenzilamina umjesto (R)-(+)-a-metilbenzilamina. M.p. 203-204°C.
10. (cis)-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahiciro-1I6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on
Pripravlja se od polazne supstancije A5 i 3-klorperbenzojeve kiseline kao što je opisano za supstanciju 2. M.p. 214-215°C.
Polazne supstancije
A1. (cis)-2-(2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-karbonil)-1,2,3,6-tetrahidrobenzojeva kiselina
Pripravlja se kao što je opisano u WO99/31090.
A2. (cis)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin l on
Pripravlja se kao što je opisano u WO98/31674.
A3. (cis)-2- (3,4-dimetoksibenzoil)-1,2,3,6-tetrahidrobenzojeve kiseline
Pripravlja se kao što je opisano u WO99/47505.
A4 . (cis)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(tetrahidropiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin l on
Pripravlja se iz 10 mmol polazne supstancije A3 i 15 mmol 4-hidrazintetrahidrotiopiran hidroklorida kao što je opisano za supstanciju 1. M.p. 127-129°C.
A5. (cis)-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-tetrahidro-piran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on
Otopina od 10 mmol (cis)-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksibenzoil)-1,2,3,6-tetrahidrobenzojeve kiseline i 15 mmol 4-hidrazintetrahidrotiopiran hidroklorida u 20 ml piridina dovedena je do refluksa za 40 sati. Nakon evaporacije reakcijske smjese, ostaci se rastope u dietil eteru. Tu otopinu se ispere postepeno s 1N klorovodičnom kiselinom i vodenim natrijevim karbonatom. Otopinu etera se osuši iznad magnezijevog sulfata i evaporira. Kristalizira se iz metanola. M.p. 116-117°C.
Komercijalna korist
Supstancije u skladu s izumom imaju upotrebljiva farmakološka svojstva koja ih čine industrijski korisnim. Kao odabrani inhibitori ciklične nukleotide fosfodiesteraze (PDE) (specifično tipa 4), one su pogodne s jedne strane kao bronhijalni terapeutici (za tretiranje obstrukcije zračnih putova sa svojim dilatirajućim djelovanjem ali isto tako i njihovim respiratornim reguliranjem- ili respiratornim pritiskom- djelovanjem u porastu) i za odstranjivanje erektilne disfunkcije sa svojim vaskularnim dilatacijskim djelovanjem, ali s druge strane posebno za tretiranbje smetnji, osobito upalne prirode, npr. zračnih putova (profilaksa astme), kože, crijeva, očiju, CNS-a i veziva, koja posreduju posrednicima kao što je histamin, PAF (platelet-activating factor), derivatima arahidonske kiseline kao što su leukotrieni i prostaglandini, citokini, interleukini, kemokini, alfa-, beta- i gama-interferon, tumor necrosis factor (TNF) ili slobodni radikali kisika i proteaze. U tom kontekstu, supstancije u skladu s izumom se razlikuju niskom toksičnosti, dobrom crijevnom absorpcijom (dobrom bioraspoloživosti), velikom terapijskom širinom i odsutnosti značajnih nuspojava.
Uzimajući u obzir njihova PDE-inhibicijska svojstva, supstancije u skladu s izumom mogu se koristiti u humanoj i veterinarskoj medicini kao terapeutici, gdje se mogu koristiti, na primjer za tertiranje i profilaksu slijedećih bolesti: akutnih i kroničnih (osobito induciranih upalama i alergijama) smetnji zračnih putova različitog porijekla (bronhitis, alergijski bronhitis, bronhijalna astma, emfizem, COPD); dermatoza (osobito proliferativnog, upalnog i alergijskog tipa) kao što su psorijeza (vulgaris), toksični i alergijski kontaktni ekcem, seboroični ekcem, Lichen simplex, opekline od sunca, pruritus u anogenitalnom području, alopecia areata, hipertorfični ožiljak, discoid lupus erythrematosus, folikularne i rasprostranjene piodermije, endogene i eksogene akne, akne rozacee i druge proliferativne, upalne i alergijske smetnje kože; smetnje koje se baziraju na ekscesivnim realcijama TNF i leukotrina, naprimjer smetnje artritis tipa (reumatoidni artritis, reumatoidni spondilitis, osteoartriris i drugi oblici artritisa), smetnje imunog sustava (AIDS, multipla skleroza), reakcije domaćina na transplantaciju, allograft rejections, različiti tipovi šoka (septički šok, šok od endotoksina, gram-negativna sepsa, sindrom šoka na toksine i ARDS(adult respiratori distress syndrome)) i isto tako generalizirane upale gastrointestinalnog područja (Crohn-ova bolest i ulcerativni kolitis), smetnje koje se baziraju na alergijskim i/ili kroničnim, imunološki lažnim reakcijama u području gornjih zračnih potova (farinks, nos) i susjednih područja (paranazalni sinusi, oči, kao što je alergijski rinitis/sinusitis, kronični rinitis/sinusitis, alergijski konjuktivitis i isto tako polipi; ali i smetnje srca koje se tretiraju PDE inhibitorima, kao što je insuficijencija srca, ili smetnje koje se mogu tretirati s relaksirajućim djelovanjem PDE inhibitora na tkiva, kao što su, naprimjer, erektilna disfunkcija ili kolike izazvane bubrežnim kamencom. Osim toga, supstancije izuma su upotrebljive u tertiranju dijebetesa insipidusa i stanja koja prate inhibiciju cerebralnog metabolizma, kao što je cerebralna senilnost, senilna demencija (Alzheimer-ova bolest), oštećenja memorije koja su povezana s Parkinsonon-ovom bolesti ili multifaktoralnom demencijom; a također i oboljenja centralnog nervnog sistema, kao što su depresije ili arteriosklerotična demencija.
Izum se nadalje odnosi na postupak tretiranja sisavaca, uključujući ljude, koji pate od jedne od gore spomenutih bolesti. Postupak je karakteriziran time da terapijski aktivna i farmakološki učinkovita i prihvatljiva količina jedne ili više supstancija koja je u skladu s izumom je aplicirana bolesnom sisavcu.
Izum se dalje odnosi, na supstancije u skladu s izumom za upotrebu u tretiranju i/ili profilaksi bolesti, osobito spomenutih bolesti.
Izum se također odnosi na upotrebu supstancija u skladu s izumom da proizvodnju lijekova koji se koriste za tretiranje i/ili profilaksu spomenutih bolesti.
Izum se nadalje odnosi na lijekove za tretiranje i/ili profilaksu spomenutih bolesti, koji sadržavaju jednu ili više supstancija u skladu s izumom.
Osim toga, izum se odnosi i na dio proizvodnje, koji obuhvaća materijal za pakiranje i farmaceutsko sredstvo koje sadržava spomenuti materijal za pakiranje, gdje je farmaceutsko sredstvo terapijski učinkovito za suprotstavljanje učinku ciklične nukleotide fosfodiesteraze tipa 4 (PDE4), poboljšanje simptoma smetnji uzrokovanih s PDE4, gdje materijal za pakiranje obuhvaća etiketu ili dio pakiranja koje upućuje da je farmaceutsko sredstvo korisno za prevenciju ili tretiranje smetnji uzrokovanih s PDE4, gdje navedeno farmaceutsko sredstvo obuhvaća jednu ili više supstancija formule I u skladu s izumom. Materijal za pakiranje, etiketa i jedinica pakiranja na drugi način paralelno ili na drugi način što je općenito odnosi na standardni materijal za pakiranje, etikete i jedinice pakiranja za farmaceutski ima srodne koristi.
Lijekovi su pripravljeni postupcima koji su poznati od prije i bliski stručnjacima. Kao lijekovi, supstancije u skladu s izumom (=aktivne supstancije) jednako se koriste kao, ili preferiraju u kombinaciji s odgovarajućim farmaceutskim dodacima, npr. u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, supozitorija, flastera, emulzija, suspenzija, gelova ili otopina, prednost ima sadržaj aktivne tvari između 0.1 i 95%.
Stručnjacima su bliske pomoćne tvari koje su odgovarajuće za željenu farmaceutsku formulaciju u količini prema spoznajama eksperta. Osim toga, mogu se koristiti otapala, tvari koje formiraju gel, baze za kapi i drugi nosači aktivne tvari, na primjer antioksidansi, sredstva za dispergiranje, emulgiranje, konzervansi, solubilizatori ili promotori prodiranja.
Za tretiranje smetnji respiratornog trakta, supstancije u skladu s izumom preferira se aplikacija inhalacijom. To se čini, tako da se aplicira direktno kao prašak (preferira se u mikroniziranom obliku) ili raspršivanjem otopine ili suspenzije koja ju sadržava. Što se tiče priprave i aplikacije oblika, referencija je navedena, na primjer, detaljno u European Patent 163 965.
Za tretiranje dermatoza, supstancije u skladu s izumom za određenu aplikaciju u obliku lijekova koji su pogodni za topičku aplikaciju. Za produkciju lijekova, supstancije u skladu s izumom (=aktivne tvari) preferira se miješanje s odgovarajućim farmaceutski pomoćnim tvarima i daljnjom proizvodnjom koja daje odgovarajuće farmaceutske formulacije. Odgovarajuće farmaceutske formulacije su, na primjer, prašci, emulzije, suspenzije, sprej, ulja, kapi, masne kapi, paste, gelovi ili otopine.
Lijekovi u skladu s izumom se proizvode poznatim postupcima. Doziranje aktivnih supstancija izvodi se na način uobičajen za PDE inhibitore. Oblici za topičku aplikaciju (kao što su kapi) za tretiranje dermatoza tako sadržavaju aktivnu supstanciju u koncentraciji od, na primjer, 0.1-99%. Doza za aplikaciju inhalacijom je uobičajeno između 0.1 i 3 mg dnevno. Uobičajena doza u slučaju sistemske terapije (p.o ili i.v) je između 0.03 i 3 mg/kg dnevno.
Biološka ispitivanja
U ispitivanju inhibicije PDE4 na nivou stanice, aktivaciji upalnih stanica pripisuje se osobito značenje. Primjer je FMPL (N-formil-metionil-leucil-fenilalanin)-inducirana produkcija superoksida neutrofilnih granulocita, koje se može mjeriti s luminol-amplified chemiluminiscence. (Me Phail LC, Strum SL, Leone PA i Sozzani S, The neutrophil respiratorv burst mechanism. In "immunology Series" 57: 47-76, 1992; ed Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong).
Supstancije koje inhibiraju hemiluminiscenciju i sekreciju citokina proimfalamatornih metijatora u imfalmatornim stanicama, osobito neutrofilne i eozinofilne granulocite, T-limfocite, monocite i makrofage su oni koji inhibiraju PDE4. Ti izoenzimi iz porodice fosfodiesteraza su osobito prisutni u granulocitima. Njihova inhibicija vodi do porasta intracelularne ciklične AMP koncentracije i tako do inhibicije stanične aktivacije. PDE4 inhibicija supstancijama u skladu s izumom je tako centralni indikator supresije upalnih procesa. (Giembycz MA, Could izoenzime-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundat in tretment of bronhial asthma?. Biochem Pharmacol 43: 2041-2051, 1992; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE3/4 inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birkhäuser Verlag Basel 1991; Schudt C et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 344; 682-690, 1991; Tenor H and Schudt C, Analysis od PDE isoenzvme profiles in cell and tissues by pharmacological methods. In "Phosphodiesterase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic press, 1996; Hatzelmann A et al., Enzymatic and functional aspects of dual-selective PDE3/4-Inhibitors. In "Phosphodiesterase Inhibitors", 147-160, "The Handbook of Inununopharmacology", Academic press, 1996.
Inhibicija PDE4 aktivnosti
Metodologija
Test aktiviteta izveden je u skladu s metodom Bauer i Schwabe, koja je prilagođena mikrotitarskim pločama (Naunyn-Schmiederberg's Arch.Pharmacol.311, 193-198, 1980). U tom testu, PDE reakcija izvedena je u prvom koraku. U drugom koraku, rezultirajuće 5'-nukleotide su rascjepljene na neopterećene nukleotide zmijskim venomom 5'-nukleotidaza iz Crotalus Atrox. U trećem koraku, nukleotide su izdvojene od preostalog substrata u kolonama s ionskim izmjenjivačem. Kolone su eluirane direktno u minibočice upotrebom 2 ml 30 mM amonijeva formata (pH 6.0), u koje je kasnije dodano 2 ml tekućine za scintilaciju zbog brojenja.
Inhibitorna vrijednost za supstancije u skladu s izumom sijed u sljedećoj tablici A, u kojoj brojevi supstancija odgovaraju broju koji ima primjer.
Tablica A
Inhibicija PDE4 aktivnosti [mjereno kao -logIC50(mol/l)]
[image]

Claims (10)

1. Supstancije formule I [image] naznačene time, da R1 i R2 su vodik ili su zajedno u obliku dodatne veze A predstavlja S(sumpor), S(O)(sulfoksid) ili S(O)2 (sulfon) Ar predstavlja benzen izveden iz formule (a) ili (b) [image] [image] gdje R3 je halogen, 1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom, R4 je halogen, 1-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom, R5 je halogen, 1-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom, R6 1-4C alkil i R7 je vodik ili 1-4C-alkil, ili gdje R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojen 5-, 6- ili 7-članog ugljikovodikovog prstena, prema zahtjevu prekinut s atomom kisika ili sumpora, i soli tih supstancija, uz uvjet, da te supstancije formule I su isključene, u kojima A predstavlja S(sumpor) a Ar predstavlja benzen deriviran iz formule (a) a R3 i R4 su različiti od halogena.
2. Supstancije formule I u skladu sa zahtjevom 1, naznačene time, da R1 i R2 su oba vodik ili zajedno formiraju dodatnu vezu, A predstavlja S(O)(sulfoksid) ili S(O)2 (sulfon) Ar predstavlja benzen izveden iz formule (a) ili (b) [image] [image] gdje R3 je halogen, 1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom, R4 je halogen, 1-4C-alkoksi ili 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom, R5 je halogen, 1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom, R6 je 1-4C-alkil, i R7 je vodik ili 1-4C-alkil, ili gdje R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojenog ciklopentan, cikloheksan, tetrahidrofuran ili tetrahidropiran prstena i soli tih supstancija.
3. Supstancije formule I u skladu sa zahtjevom 1, naznačene time, da R1 i R2 zajedno formiraju dodatnu vezu, A predstavlja S(O)(sulfoksid) ili S(O)2 (sulfon) Ar predstavlja benzen izveden iz formule (a) ili (b) [image] [image] gdje R3 je metoksi ili etoksi, R4 je klor, metoksi, etoksi ili ciklopentiloksi, R5 je metoksi, R6 je metil R7 je vodik, ili gdje R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojenog ciklopentan ili cikloheksan prstena, i soli tih supstancija.
4. Supstancije formule 1 u skladu sa zahtjevom 1, naznačene time, da R1 i R2 su zajedno u obliku dodatne veze A predstavlja S(O)(sulfoksid) ili S(O)2 (sulfon) Ar predstavlja benzen izveden iz formule (a) ili (b) [image] gdje R3 je metoksi, R4 je metoksi, i soli tih supstancija.
5. Supstancije formule I u skladu sa zahtjevom 1, naznačene time, da R1 i R2 su obje vodik ili su zajedno u obliku dodatne veze A predstavlja S(umpor) Ar predstavlja benzen izveden iz formule (a) ili (b) [image] [image] gdje R3 je 1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežno zamijenjen fluorom, R4 je halogen, R5 je halogen, 1-4Calkoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežno zamijenjen fluorom, R6 je 1-4C-alkil i R7 je vodik ili 1-4C-alkil, ili gdje R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojenog ciklopentan ili cikloheksan prstena, i soli tih supstancija.
6. Supstancije formule I u skladu sa zahtjevom 1, naznačene time, da R1 i R2 su vodik ili su zajedno u obliku dodatne veze A predstavlja S(sumpor), Ar predstavlja benzen izveden iz formule (b) [image] gdje R5 je halogen, 1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom, R6 1-4C alkil i R7 je vodik ili 1-4C-alkil, ili gdje R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojenog ciklopentan, cikloheksan, tetrahidrofuran ili tetrahidropiran prstena, i soli tih supstancija.
7. Supstancije formule I u skladu sa zahtjevom 1, naznačene time, da R1 i R2 zajedno formiraju dodatnu vezu, A predstavlja S(sumpor) Ar predstavlja benzen izveden iz formule (b) [image] gdje R5 je metoksi, R6 je metil i R7 je vodik, i soli tih supstancija.
8. Supstancije formule I u skladu sa zahtjevima 1,2,3,4,5,6 i 7, naznačene time, da je atom vodika na poziciji 4a i 8a i da su cis-konfigurirani.
9. Supstancije formule I u skladu sa zahtjevima 1,2,3,4,5,6 i 7 naznačene time, da je apsolutna konfiguracija (u skladu s pravilima Chan-a, Ingold-a i Prelog-a) je S na poziciji 4a a R na poziciji 8a.
10. Lijekovi naznačeni time, da sadržavaju jednu ili više supstancija formule I u skladu sa zahtjevom 1 zajedno s uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili nosačima.
HR20020350A 1999-10-25 2002-04-22 Tetrahydrothiopy ranphtalazinone derivatives as pde4 inhibitors HRP20020350A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99121243 1999-10-25
US20395000P 2000-05-12 2000-05-12
PCT/EP2000/010445 WO2001030777A1 (en) 1999-10-25 2000-10-24 Tetrahydrothiopy ranphthalazinone derivatives as pde4 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020350A2 true HRP20020350A2 (en) 2004-02-29

Family

ID=26153155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20020350A HRP20020350A2 (en) 1999-10-25 2002-04-22 Tetrahydrothiopy ranphtalazinone derivatives as pde4 inhibitors

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6544993B1 (hr)
EP (1) EP1244654A1 (hr)
JP (1) JP2003512466A (hr)
KR (1) KR20020043238A (hr)
CN (1) CN1146562C (hr)
AU (1) AU781137B2 (hr)
BR (1) BR0014990A (hr)
CA (1) CA2388119A1 (hr)
CZ (1) CZ20021457A3 (hr)
EA (1) EA005856B1 (hr)
HK (1) HK1047276A1 (hr)
HR (1) HRP20020350A2 (hr)
HU (1) HUP0203487A2 (hr)
IL (1) IL148807A0 (hr)
MX (1) MXPA02003581A (hr)
NO (1) NO20021959L (hr)
PL (1) PL354979A1 (hr)
SK (1) SK7232002A3 (hr)
TR (1) TR200201128T2 (hr)
WO (1) WO2001030777A1 (hr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2388119A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahydrothiopy ranphthalazinone derivatives as pde4 inhibitors
CZ20032491A3 (cs) * 2001-02-15 2004-01-14 Altana Pharma Ag Ftalazinonpiperidinové deriváty
NZ529221A (en) * 2001-04-25 2005-04-29 Altana Pharma Ag Phthalazinones with PDE-inhibiting properties for treatment of airway disorders and other inflammatory conditions
SK14352003A3 (sk) 2001-04-25 2004-04-06 Altana Pharma Ag Piperazino-deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
TWI347845B (en) * 2002-03-06 2011-09-01 Nycomed Gmbh Pharmaceutical compositions,combinations,and kits for the treatment of respiratory diseases and use of the same
CA2494643A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
EP1556049A1 (en) * 2002-08-10 2005-07-27 ALTANA Pharma AG Piperidine-pyridazones and phthalazones as pde4 inhibitors
CA2494650A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
AU2003255376A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-11 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
EP1587512A2 (en) * 2003-01-14 2005-10-26 ALTANA Pharma AG Pde4 inhibitors for the treatment of neoplasms of lymphoid cells
CA2554797C (en) 2004-02-04 2012-09-04 Altana Pharma Ag 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2h-pyridazin-3-one derivatives as pde4 inhibitors
WO2005075437A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Altana Pharma Ag Pyridazinone derivatives and their use as pde4 inhibitors
CN104817534A (zh) * 2004-03-03 2015-08-05 塔科达有限责任公司 新的羟基-6-杂芳基菲啶及其作为pde4抑制剂的用途
US9045485B2 (en) * 2010-12-16 2015-06-02 Convergence Pharmaceuticals Limited ASK 1 inhibiting pyrrolopyrimidine derivatives
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
US8937178B2 (en) 2013-03-13 2015-01-20 Flatley Discovery Lab Phthalazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9204808D0 (en) * 1992-03-04 1992-04-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel compositions of matter
ES2192192T3 (es) 1992-12-02 2003-10-01 Pfizer Dieteres de catecol como inhibidores selectivos de pde iv.
DE19533975A1 (de) 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
BR9806752A (pt) 1997-01-15 2000-03-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Ftalazinonas.
JP2002508368A (ja) 1997-12-15 2002-03-19 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング ジヒドロベンゾフラン
AU1760399A (en) * 1997-12-15 1999-07-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New phthalazinones
DE69918422T2 (de) 1998-03-14 2005-08-11 Altana Pharma Ag Phthalazinone als PDE3/4 Inhibitoren
CA2388119A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahydrothiopy ranphthalazinone derivatives as pde4 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EA200200381A1 (ru) 2002-10-31
US20030166655A1 (en) 2003-09-04
WO2001030777A1 (en) 2001-05-03
MXPA02003581A (es) 2002-10-23
HK1047276A1 (zh) 2003-02-14
SK7232002A3 (en) 2002-09-10
US6544993B1 (en) 2003-04-08
CN1382137A (zh) 2002-11-27
EP1244654A1 (en) 2002-10-02
CA2388119A1 (en) 2001-05-03
TR200201128T2 (tr) 2002-08-21
AU1515101A (en) 2001-05-08
NO20021959L (no) 2002-05-29
CN1146562C (zh) 2004-04-21
PL354979A1 (en) 2004-03-22
CZ20021457A3 (cs) 2002-07-17
IL148807A0 (en) 2002-09-12
NO20021959D0 (no) 2002-04-25
JP2003512466A (ja) 2003-04-02
AU781137B2 (en) 2005-05-05
HUP0203487A2 (hu) 2003-02-28
BR0014990A (pt) 2002-06-18
US6846821B2 (en) 2005-01-25
KR20020043238A (ko) 2002-06-08
EA005856B1 (ru) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2494613C (en) Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as pde4 inhibitors
HRP20050197A2 (en) Piperidine-n-oxide-derivatives
HRP20020350A2 (en) Tetrahydrothiopy ranphtalazinone derivatives as pde4 inhibitors
WO2004018449A1 (en) Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
PL205670B1 (pl) Nowa 6-fenylofenantrydyna, jej zastosowanie oraz lek zawierający ten związek
HRP20030636A2 (en) Phthalayinone-piperidino-derivatives as pde4 inhibitors
EP1147088B1 (en) 6-arylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
AU781503B2 (en) Phthalazinone derivatives as PDE 4 inhibitors
HRP20030869A2 (en) Piperazino-derivatives and their use as pde4 inhibitor
AU2002315311A1 (en) Piperazino-derivatives and their use as PDE4 inhibitor
WO2001019818A1 (en) Phthalazinone derivatives as pd3/4 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn