HRP20020350A2 - Tetrahydrothiopy ranphtalazinone derivatives as pde4 inhibitors - Google Patents
Tetrahydrothiopy ranphtalazinone derivatives as pde4 inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020350A2 HRP20020350A2 HR20020350A HRP20020350A HRP20020350A2 HR P20020350 A2 HRP20020350 A2 HR P20020350A2 HR 20020350 A HR20020350 A HR 20020350A HR P20020350 A HRP20020350 A HR P20020350A HR P20020350 A2 HRP20020350 A2 HR P20020350A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- substances
- formula
- alkoxy
- image
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 96
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 36
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims description 35
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 7
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 5
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical class C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 2
- 108010008211 N-Formylmethionine Leucyl-Phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin Chemical group CSCCC(NC=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHDSCPNAZAJOKO-UHFFFAOYSA-N [O]C(F)F Chemical compound [O]C(F)F ZHDSCPNAZAJOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC=CC1 VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVDZZBBOYNNPHS-NWDGAFQWSA-N (1r,6s)-6-(3,4-dimethoxybenzoyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)[C@@H]1[C@H](C(O)=O)CC=CC1 IVDZZBBOYNNPHS-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- IASHTQXAJTUHJJ-WCQYABFASA-N (1r,6s)-6-(7-methoxy-2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-4-carbonyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=2CC(C)(C)OC=2C(OC)=CC=C1C(=O)[C@H]1CC=CC[C@H]1C(O)=O IASHTQXAJTUHJJ-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010049153 Allergic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271537 Crotalus atrox Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 101710176630 Snake venom 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003113 cycloheptyloxy group Chemical group C1(CCCCCC1)O* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000019499 negative regulation of cell activation Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical group C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N zardaverine Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OC)=CC(C2=NNC(=O)C=C2)=C1 HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001080 zardaverine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Područje primjene izuma
Izum se odnosi na inovirane derivate tetrahidrotiopirana, koji se koriste u farmaceutskoj industriji za proizvodnju lijekova.
Poznata tehnička pozadina
Međunarodna aplikacija patenta WO98/31674, WO99/31071, WO99/31090 i WO99/47505 prikazuju derivate ftalazinona koji imaju selektivna PDE4 inhibicijska svojstva. U Međunarodnoj aplikaciji patenta WO94/12461 i u Europskoj aplikaciji patenta EP 0 763 534 derivati 3-aril-piridazin-6-on i arilalkil-diazinon opisani su kao selektivni PDE4 inhibitori.
Opis izuma
Utvrđeno je da derivati tetrahidrotiopirana, koji su niže detaljno opisani, imaju iznenađujuća i osobito prednostna svojstva.
Izum se tako odnosi na supstanciju formule I
[image]
gdje
R1 i R2 su vodik ili su zajedno oblik dodatne veze
A predstavlja S (sumpor), S(O)(sulfoksid) ili S(O)2 (sulfon)
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (a) ili (b)
[image]
gdje
R3 je halogen, 1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran florom,
R4 je halogen, 1-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran florom,
R5 je halogen, 1-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran florom,
R6 1-4C alkil i
R7 je vodik ili 1-4Calkil,
ili gdje
R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, oblik zavojito spojen 5-, 6- ili 7- člani ugljikovodikov prsten, po izboru prekinut atomom vodika ili sumpora,
i soli tih supstancija, pod uvjetom, da je ta supstancija formule I isključena, u kojoj A predstavlja S(sumpor) a Ar predstavlja derivirani benzen formule (a) a R3 i R4 su različito od halogena.
1-C4-alkil je ravan lanac ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 4 atoma ugljika. Primjeri su butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, propil, izopropil, etil i metil radikali.
1-4C-alkil je radikal koji, osim atoma kisika, sadržava i ravan lanac ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 4 atoma ugljika. Alkoksi radikali imaju 1 do 4 atoma ugljika koji se mogu spomenuti u ovom kontekstu, naprimjer, butoksi, izobutoksi, sec-butoksi, tert-butoksi, propoksi, izopropoksi, etoksi i metoksi radikali.
1-8C-alkoksi je radikal koji, pored atoma kisika, sadržava i ravan lanac ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 8 atoma ugljika. Alkoksi radikali imaju 1 do 8 atoma ugljika koje se može spomenuti u ovom kontekstu, naprimjer, oktiloksi, heptiloksi, izoheptiloksi (5-metilheksiloksi), heksiloksi, izoheksiloksi (4-metilpentiloksi), neoheksiloksi (3,3-dimetilbutoksi), pentiloksi, izopentiloksi (3-metil-butoksi), neopentiloksi (2,2-dimetilpropoksi), butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, tert-butoksi, propoksi, izopropoksi, etoksi i metoksi radikale.
Halogen u smislu prezentiranog izuma ima značenje: brom, klor i flor.
3-7C-cikloalkoksi stoji za ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi ili cikloheptiloksi, gdje se preferira ciklopropiloksi, ciklobutiloksi i ciklopentiloksi.
3-7C-cikloalkilmetoksi stoji za ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, cikloheksilmetoksi ili cikloheptilmetoksi, gdje se preferira ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi i ciklopentilmetoksi.
3-5C-cikloalkoksi stoji za ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi.
3-5C-cikloalkilmetoksi stoji za ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi.
1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran florom, naprimjer, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksi, perfluoretoksi, 1,2,2-trifluoretoksi i osobito 1,1,2,2-tetrafluoretoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, trifluormetoksi i difluormetosi radikal, a preferira se difluormetosi radikal. "Prevladavajući" u vezi ovoga ima značenje više od pola atoma vodika u 1-4C alkoksi skupine je zamijenjeno s atomom flora.
Zavojito spojen 5-, 6- ili 7-člani prsten ugljikovodika, po želji prekinut s atomom kisika ili sumpora, može se spomenuti ciklopentan, cikloheksan, cikloheptan, tetrahidrofuran, tetrahidropiran i tetrahidrotiofen prsten.
Odgovarajuće soli za supstanciju formule I su svim kiselinama dodatak soli. Osobito se mogu spomenuti nastale iz farmakološki prihvatljivih anorganskih i organskih kiselina koje se uobičajeno koriste u farmaciji. Za to su pogodne u vodi topljive i u vodi netopljive dodatne soli s kiselinama kao što su, naprimjer, klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, fosforna kiselina, dušična kiselina, sumporna kiselina, octena kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzojeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, maslačna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurilna kiselina, jabučna kiselina, fumarna kiselina, sukcinska kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, emboična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftoična kiselina, kiseline se koriste u pripremanju soli - ovisno o tome da li su mono- ili poli-bazične kiseline i ovisno koja se sol želi - u ekvimolarnom kvantitativnom omjeru ili nekom drugom.
Farmakološki neprihvatljive soli koje se mogu dobiti, naprimjer, kao produkt u procesu proizvodnje supstancije u skladu s izumom u industrijskom mjerilu, su pretvorene u farmakološki prihvatljive soli procesom poznatim stručnjacima.
U skladu sa znanjem eksperata supstancije izuma kao što su njihove soli mogu sadržavati, npr. kada se izoliraju u kristalnom obliku, različitu količinu otapala. Uključujući svrhu izuma su zbog toga sva otapala a i osobito svi hidrati supstancija formule I kao što su i sva otapala a osobito svi hidrati soli supstancije formule I.
Jedno ostvarenje (ostvarenje 1) izuma je supstancija formule 1 u kojoj
R1 i R2 su vodik ili su zajedno u obliku dodatne veze
A predstavlja S(O)(sulfoksid) ili S(O)2 (sulfon)
Ar predstavlja benzene izvedene iz formule (a) ili (b)
[image] [image]
gdje
R3 je halogen, 1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R4 je halogen, 1-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R5 je halogen, 1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R6 1-4C alkil i
R7 je vodik ili 1-4Calkil,
ili gdje
R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojen ciklopentan, cikloheksan, tetrahidrofuran ili tetrahidropiran prstena i soli tih supstancija.
Supstancije formule I ostvarenja 1 gdje je naglašeno da je ona u kojoj
R1 i R2 zajedno formiraju dodatnu vezu,
A predstavlja S(O)(sulfoksid) ili S(O)2 (sulfon)
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (a) ili (b)
[image] [image]
gdje
R3 je 1-2C-alkoksi, ili 1-2C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R4 je halogen, 1-4C-alkoksi ili 3-5C-cikloalkoksi,
R5 je 1-2C-alkoksi, ili 1-2C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R6 je metil
R7 je vodik,
ili gdje
R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojen ciklopentan ili cikloheksan prstena
i soli tih supstancija.
Supstancije formule I ostvarenja 1 gdje je naglašeno da je ona u kojoj
R1 i R2 zajedno formiraju dodatnu vezu,
A predstavlja S(O)(sulfoksid) ili S(O)2 (sulfon)
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (a) ili (b)
[image] [image]
gdje
R3 je metoksi ili etoksi,
R4 je klor, metoksi, etoksi ili ciklopentiloksi,
R5 je metoksi,
R6 je metil
R7 je vodik,
ili gdje
R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojen ciklopentan ili cikloheksan prstena
i soli tih supstancija.
Slijedeće ostvarenje (ostvarenje 2) izuma je supstancija formule 1 u kojoj
R1 i R2 su zajedno u obliku dodatne veze
A predstavlja S(O)(sulfoksid) ili S(O)2 (sulfon)
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (a) ili (b)
[image] [image]
gdje
R3 je 1-2C-alkoki, ili 1-2C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R4 je 1-4C-alkoksi,
R5 je 1-2C-alkoksi, ili 1-2C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R6 je metil,
R7 je vodik,
ili gdje
R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojen ciklopentan ili cikloheksan prstena,
i soli tih supstancija.
Supstancija formule I ostvarenja 2 gdje je naglašeno da je ona u kojoj su
R1 i R2 su zajedno u obliku dodatne veze
A predstavlja S(O)(sulfoksid) ili S(O)2 (sulfon)
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (a)
[image]
gd j e
R3 je metoksi,
R4 je metoksi,
i soli tih supstancija.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje 3) izuma je supstancija formule I u kojoj
R1 i R2 su vodik ili su zajedno u obliku dodatne veze
A predstavlja S(sumpor),
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (a) ili (b)
[image] [image]
gdje
R3 je 1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R4 je halogen,
R5 je halogen, 1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R6 1-4C-alkil i
R7 je vodik ili 1-4Calkil,
ili gdje
R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojen ciklopentan, cikloheksan, tetrahidrofuran ili tetrahidropiran prstena,
i soli tih supstancija.
Supstancije formule I ostvarenja 3 gdje je naglašeno da je ona u kojoj
R1 i R2 zajedno formiraju dodatnu vezu,
A predstavlja S(sumpor)
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (a) ili (b)
[image] [image]
gdje
R3 je 1-2C-alkoksi ili 1-2C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R4 je klor,
R5 je 1-2C-alkoksi, ili 1-2C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R6 je metil
R7 je vodik,
ili gdje
R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojen ciklopentan ili cikloheksan prstena,
i soli tih supstancija.
Slijedeće ostvarenje (ostvarenje 4) izuma je supstancija formule I u kojoj
R1 i R2 su vodik ili su zajedno u obliku dodatne veze
A predstavlja S(sumpor),
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (b)
[image]
gdje
R5 je halogen, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R6 1-4C alkil i
R7 je vodik ili 1-4C-alkil,
ili gdje
R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojenog ciklopentan, cikloheksan, tetrahidrofuran ili tetrahidropiran prstena,
i soli tih supstancija.
Supstancije formule I ostvarenja 4 gdje je naglašeno da je ona u kojoj
R1 i R2 zajedno formiraju dodatnu vezu,
A predstavlja S(sumpor)
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (b)
[image]
gdje
R5 je 1-2C-alkoksi, ili 1-2C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R6 je metil
R7 je vodik,
ili gdje
R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojenog ciklopentan ili cikloheksan prstena,
i soli tih supstancija.
Supstancije formule I ostvarenja 4 koja je posebno naglašena je ona u kojoj
R1 i R2 zajedno formiraju dodatnu vezu,
A predstavlja S(sumpor)
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (b)
[image]
gdje
R5 je metoksi,
R6 je metil i
R7 je vodik,
i soli tih supstancija.
Supstancije formule I su kiralne supstancije. Kiralni centar postoji u supstanciji formule I na poziciji 4a i 8a. U slučaju Ar predstavnika benzen derivata formule (b) tu je slijedeći kiralni centar u dihidrofuran-prstenu, ako substituenti -R6 i -CH2R7 nisu identični. Međutim, preferira se s time u vezi one supstancije, u kojima subtituenti -R6 i -CH2R7 su identični ili zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika na koji su vezani u obliku zavojito spojenog 5-, 6-ili 7-članog ugljikovodikovog prstena.
Brojanje:
[image]
Radi toga izum uključuje sve pojmljive čiste dijastereomere i čiste enantimere, kao što su i sve njihove smjese neovisno o omjeru, uključujući i racemate. Preferira se one supstancije, u kojima atom vodika na poziciji 4a i 8a je cis-konfiguriran. Osobito se preferira s time u vezi da su te supstancije, u kojima apsolutna konfiguracija (u skladu s pravilima Chan-a, ingold-a i Preloga) je S na poziciji 4a i R na poziciji 8a. Racemati se mogu podijeliti u odgovarajuće enantiomere postupkom poznatim stručnjacima. Preferirana racemična smjesa se odvoji u dvije distereomere tijekom pripravljanja uz pomoć optički aktivne separacije separacijskog sredstva pomoću cikloheksankarboksilne kiseline ili 1,2, 3,6-tetrahidro benzojeve kiseline (na primjer, polazna supstancija A1 i A3). Kao sredstvo za separaciju može se spomenuti naprimjer, optički aktivni amini kao što su (+)- i (-)-oblik 1-feniletilamin [(R)-(+)-1-feniletilamin=(R)-(+)-a-metilbenzil -amin ili (S)-(-)-1-feniletilamin=(S)-(-)-α-metilbenzilamin)] i efedrin, optički aktivni alkaloidi kvinin, cinhonin, cinhonidin i brucin.
Supstancije u skladu s izumom mogu se proizvesti, na primjer, kao što je opisano u Reakcijskoj shemi 1:
[image]
Reakcija cikloheksankarboksilne kisleine ili 1,2,3,6-tetrahidrobenzojeve kiseline s 4-hidrazintetrahidrotio-piranom rezultira formiranjem supstancije formule I. Supstancija tetrahidrotiopiran može se pretvoriti u sulfone i sulfokside formule I reakcijom oksidacije.
Primjereno, konverzija se izvodi analognom metodom koja je od prije poznata stručnjacima, na primjer, na način opisan u slijedećim primjerima.
Pripravljanje cikloheksankarboksilne kisleine i 1,3,5,6-tetrahidrobenzojeve kiseline opisano je, na primjer, u WO98/31674, WO99/31090 i WO99/47505.
Supstancije u skladu s izumom su izolirane i purificirane na način poznat od prije, npr. destilacijom otapala u vakuumu i redestilacijom ostataka dobivenih u odgovarajućem otapalu ili podvrgavanjem jednoj od uobičajenih metoda purifikacije, kao što je kolonska kromatografija na odgovarajućem nosaču.
Soli dobivene otapanjem slobodne supstancije u odgovarajućem otapalu (na primjer ketonu kao što je aceton, metiletilketon, ili metilizobutilketon, eter, kao što je dietil eter, tetrahidrofuran ili dioksan, klorirani ugljikovodik, kao što je metilen klorid ili kloroform, ili alifatski alkohol niske molekularne mase, kao što je etanol, izopropanol) koje sadržava zahtijevanu kiselinu, ili kojem je dodana zahtjevana kiselina. Soli se dobivaju filtracijom, reprecipitacijom, precipitacijom s netopljivom dodavanom soli ili s otapalom koje se isparava. Dobivene soli mogu se pretvoriti bazifikacijom u slobodne supstancije koje, uzastopce, se mogu prevesti u soli. Na taj način, farmakološki neprihvatljive soli mogu se prevesti u farmakološki prihvatljive soli.
Slijedeći primjeri detaljno ilustriraju izum, bez ograničenja. Isto tako, slijedeće supstancije formule I, kojih priprema nije eksplicitno opisana, mogu se pripraviti na analogan način ili na način koji je poznat stručnjacima upotrebom uobičajenih metoda pripravljanja.
Supstancije, koje su spomenute u primjerima kao što su njihove soli preferirane su supstancije izuma.
Primjeri
Finalni produkti
1. (cis)-4-(2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-i1-2-(tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftala-zin-1-on
Otopinu od 2.0 g polazne supatancije A1 i 2.0 g 4-hidrazin-tetrahidrotiopiran hidroklorida i 20 ml piridina zagrije se do refluksa kroz 40 sati. Nakon evaporacije reakcijske smjese, ostaci se otope u dietileteru. Ta otopina se ispere postepeno s 1N klorovodičnom kiselinom i vodenim natrijevim karbonatom. Otopina etera se osuši na magnezijevom sulfatu i ispari. Kristalizira se uz pomoć metanola. Prinos: 0.8 g. M.p. 163-164°C.
2. (cis)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1I6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on
Otopini od 0.65 g 3-klorperbenzoične kiseline i 5 ml diklormetana doda se polako otopina 0.5 g polazne supstancije A2 i 5 ml diklormetana na 0°C. Dobivenu smjesu se miješa 1 sat na 0°C i potom 1 sat na sobnoj temperaturi. Kasnije se smjesa razrijedi s 100 ml diklormetana. Otopinu se postepeno ispere s 1 molarnom otopinom tiosulfata i vodenim natrijevim karbonartom, osuši na magnezijevom sulfatu i ispari. Supstancija se purificiora kromatografski, a kristalizira se uz pomoć dietiletera. Prinos 0.4 g M.p. 196-198°C.
3. (cis)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(1-okso-heksahidro-1I4-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on
Pripravlja se od 0.43 g polazne supstancije A2 i 0.27 g 3-klorperbenzojeve kiseline kao što je opisano za supstanciju 2. Izolira se kao smjesa α i β sulfoksida. Prinos 0.2 g. M.p. 158-159°C.
4. (cis)-4-(3-klor-4-metoksifenil)-2-(1-tetrahidropiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on
Otopina od 10 mmol (cis)-4-(3-klor-4-metoksibenzoil)-1,2,3,6-tetrahidrobenzojeve kiseline (pripremljene kao što je opisano u WO99/47505) i 15 mmol 4-hidrazintetrahidrotiopirana u 20 ml piridina dovede se do refluksa za 40 sati. Nakon evaporacije reakcijske smjese, ostaci se rastope u dietil eteru. Ta otopina se ispere postepeno s 1N klorovodičnom kiselinom i vodenim natrijevim karbonatom. Otopina etera se osuši na magnezijevom sulfatu i evaporira. Kristalizira se uz pomoć metanola. M.p. 170-171°C.
5. (cis)-4-(3-klor-4-metoksifenil)-2-(1-okso-heksahidro-1I4 tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on
Pripravlja se od 5 mmol supstancije 415 mmol 3-klorperbenzojeve kiseline kao što je opisano za supstanciju 2. Izolira se kao smjesa α i β sulfoksida. M.p. 197-199°C.
6. (cis)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1I6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on
Pripravlja se od polazne supstancije A4 kao što je opisano za supstanciju 2. M.p. 195-197°C.
7. (cis)-4-(2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2-(1,1-dioksoheksahidro-1I6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on
Pripravlja se od supstancije 1 kao što je opisano za supstanciju 2. M.p. 261-263°C.
8. (4aR,8aS)-(cis)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksa hidro-1I6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on
Otopinu 5 mmol soli (R)-(+)-a-metilbenzilamina, (cis)-2-(3,4-dimetoksibenzil)1,2,3,6-tetrahidrobenzojeve kiseline (pripravljene kao što je opisano u WO98/31674) i 7 mmol 4-hidrazintetrahidrotiopiran hidroklorida u 20 ml piridina je dovedeno do refluksa za 18 sati nakon što je otapalo evaporirano. Ostatak je otopljen u etil acetatu a otopina je isprana postepeno s razrjeđenom klorovodičnom kiselinom i vodenim natrijevim karbonatom. Nakon sušenja na magnezijevom sulfatu otapalo je evaporirano. Ostatak je tretiran s 5 mmol 3-klorbenzojevom kiselinom kao što je opisano za supstanciju 2. Kristalizira se uz pomoć metanola. M.p. 200-202°C.
9. (4aR,8aS)-(cis)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksa hidro-1I6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on
Pripravlja se kao što je opisano za supstanciju 8 upotrebom (S)-(-)-α-metilbenzilamina umjesto (R)-(+)-a-metilbenzilamina. M.p. 203-204°C.
10. (cis)-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-(1,1-dioksoheksahiciro-1I6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on
Pripravlja se od polazne supstancije A5 i 3-klorperbenzojeve kiseline kao što je opisano za supstanciju 2. M.p. 214-215°C.
Polazne supstancije
A1. (cis)-2-(2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-karbonil)-1,2,3,6-tetrahidrobenzojeva kiselina
Pripravlja se kao što je opisano u WO99/31090.
A2. (cis)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin l on
Pripravlja se kao što je opisano u WO98/31674.
A3. (cis)-2- (3,4-dimetoksibenzoil)-1,2,3,6-tetrahidrobenzojeve kiseline
Pripravlja se kao što je opisano u WO99/47505.
A4 . (cis)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(tetrahidropiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin l on
Pripravlja se iz 10 mmol polazne supstancije A3 i 15 mmol 4-hidrazintetrahidrotiopiran hidroklorida kao što je opisano za supstanciju 1. M.p. 127-129°C.
A5. (cis)-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-tetrahidro-piran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on
Otopina od 10 mmol (cis)-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksibenzoil)-1,2,3,6-tetrahidrobenzojeve kiseline i 15 mmol 4-hidrazintetrahidrotiopiran hidroklorida u 20 ml piridina dovedena je do refluksa za 40 sati. Nakon evaporacije reakcijske smjese, ostaci se rastope u dietil eteru. Tu otopinu se ispere postepeno s 1N klorovodičnom kiselinom i vodenim natrijevim karbonatom. Otopinu etera se osuši iznad magnezijevog sulfata i evaporira. Kristalizira se iz metanola. M.p. 116-117°C.
Komercijalna korist
Supstancije u skladu s izumom imaju upotrebljiva farmakološka svojstva koja ih čine industrijski korisnim. Kao odabrani inhibitori ciklične nukleotide fosfodiesteraze (PDE) (specifično tipa 4), one su pogodne s jedne strane kao bronhijalni terapeutici (za tretiranje obstrukcije zračnih putova sa svojim dilatirajućim djelovanjem ali isto tako i njihovim respiratornim reguliranjem- ili respiratornim pritiskom- djelovanjem u porastu) i za odstranjivanje erektilne disfunkcije sa svojim vaskularnim dilatacijskim djelovanjem, ali s druge strane posebno za tretiranbje smetnji, osobito upalne prirode, npr. zračnih putova (profilaksa astme), kože, crijeva, očiju, CNS-a i veziva, koja posreduju posrednicima kao što je histamin, PAF (platelet-activating factor), derivatima arahidonske kiseline kao što su leukotrieni i prostaglandini, citokini, interleukini, kemokini, alfa-, beta- i gama-interferon, tumor necrosis factor (TNF) ili slobodni radikali kisika i proteaze. U tom kontekstu, supstancije u skladu s izumom se razlikuju niskom toksičnosti, dobrom crijevnom absorpcijom (dobrom bioraspoloživosti), velikom terapijskom širinom i odsutnosti značajnih nuspojava.
Uzimajući u obzir njihova PDE-inhibicijska svojstva, supstancije u skladu s izumom mogu se koristiti u humanoj i veterinarskoj medicini kao terapeutici, gdje se mogu koristiti, na primjer za tertiranje i profilaksu slijedećih bolesti: akutnih i kroničnih (osobito induciranih upalama i alergijama) smetnji zračnih putova različitog porijekla (bronhitis, alergijski bronhitis, bronhijalna astma, emfizem, COPD); dermatoza (osobito proliferativnog, upalnog i alergijskog tipa) kao što su psorijeza (vulgaris), toksični i alergijski kontaktni ekcem, seboroični ekcem, Lichen simplex, opekline od sunca, pruritus u anogenitalnom području, alopecia areata, hipertorfični ožiljak, discoid lupus erythrematosus, folikularne i rasprostranjene piodermije, endogene i eksogene akne, akne rozacee i druge proliferativne, upalne i alergijske smetnje kože; smetnje koje se baziraju na ekscesivnim realcijama TNF i leukotrina, naprimjer smetnje artritis tipa (reumatoidni artritis, reumatoidni spondilitis, osteoartriris i drugi oblici artritisa), smetnje imunog sustava (AIDS, multipla skleroza), reakcije domaćina na transplantaciju, allograft rejections, različiti tipovi šoka (septički šok, šok od endotoksina, gram-negativna sepsa, sindrom šoka na toksine i ARDS(adult respiratori distress syndrome)) i isto tako generalizirane upale gastrointestinalnog područja (Crohn-ova bolest i ulcerativni kolitis), smetnje koje se baziraju na alergijskim i/ili kroničnim, imunološki lažnim reakcijama u području gornjih zračnih potova (farinks, nos) i susjednih područja (paranazalni sinusi, oči, kao što je alergijski rinitis/sinusitis, kronični rinitis/sinusitis, alergijski konjuktivitis i isto tako polipi; ali i smetnje srca koje se tretiraju PDE inhibitorima, kao što je insuficijencija srca, ili smetnje koje se mogu tretirati s relaksirajućim djelovanjem PDE inhibitora na tkiva, kao što su, naprimjer, erektilna disfunkcija ili kolike izazvane bubrežnim kamencom. Osim toga, supstancije izuma su upotrebljive u tertiranju dijebetesa insipidusa i stanja koja prate inhibiciju cerebralnog metabolizma, kao što je cerebralna senilnost, senilna demencija (Alzheimer-ova bolest), oštećenja memorije koja su povezana s Parkinsonon-ovom bolesti ili multifaktoralnom demencijom; a također i oboljenja centralnog nervnog sistema, kao što su depresije ili arteriosklerotična demencija.
Izum se nadalje odnosi na postupak tretiranja sisavaca, uključujući ljude, koji pate od jedne od gore spomenutih bolesti. Postupak je karakteriziran time da terapijski aktivna i farmakološki učinkovita i prihvatljiva količina jedne ili više supstancija koja je u skladu s izumom je aplicirana bolesnom sisavcu.
Izum se dalje odnosi, na supstancije u skladu s izumom za upotrebu u tretiranju i/ili profilaksi bolesti, osobito spomenutih bolesti.
Izum se također odnosi na upotrebu supstancija u skladu s izumom da proizvodnju lijekova koji se koriste za tretiranje i/ili profilaksu spomenutih bolesti.
Izum se nadalje odnosi na lijekove za tretiranje i/ili profilaksu spomenutih bolesti, koji sadržavaju jednu ili više supstancija u skladu s izumom.
Osim toga, izum se odnosi i na dio proizvodnje, koji obuhvaća materijal za pakiranje i farmaceutsko sredstvo koje sadržava spomenuti materijal za pakiranje, gdje je farmaceutsko sredstvo terapijski učinkovito za suprotstavljanje učinku ciklične nukleotide fosfodiesteraze tipa 4 (PDE4), poboljšanje simptoma smetnji uzrokovanih s PDE4, gdje materijal za pakiranje obuhvaća etiketu ili dio pakiranja koje upućuje da je farmaceutsko sredstvo korisno za prevenciju ili tretiranje smetnji uzrokovanih s PDE4, gdje navedeno farmaceutsko sredstvo obuhvaća jednu ili više supstancija formule I u skladu s izumom. Materijal za pakiranje, etiketa i jedinica pakiranja na drugi način paralelno ili na drugi način što je općenito odnosi na standardni materijal za pakiranje, etikete i jedinice pakiranja za farmaceutski ima srodne koristi.
Lijekovi su pripravljeni postupcima koji su poznati od prije i bliski stručnjacima. Kao lijekovi, supstancije u skladu s izumom (=aktivne supstancije) jednako se koriste kao, ili preferiraju u kombinaciji s odgovarajućim farmaceutskim dodacima, npr. u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, supozitorija, flastera, emulzija, suspenzija, gelova ili otopina, prednost ima sadržaj aktivne tvari između 0.1 i 95%.
Stručnjacima su bliske pomoćne tvari koje su odgovarajuće za željenu farmaceutsku formulaciju u količini prema spoznajama eksperta. Osim toga, mogu se koristiti otapala, tvari koje formiraju gel, baze za kapi i drugi nosači aktivne tvari, na primjer antioksidansi, sredstva za dispergiranje, emulgiranje, konzervansi, solubilizatori ili promotori prodiranja.
Za tretiranje smetnji respiratornog trakta, supstancije u skladu s izumom preferira se aplikacija inhalacijom. To se čini, tako da se aplicira direktno kao prašak (preferira se u mikroniziranom obliku) ili raspršivanjem otopine ili suspenzije koja ju sadržava. Što se tiče priprave i aplikacije oblika, referencija je navedena, na primjer, detaljno u European Patent 163 965.
Za tretiranje dermatoza, supstancije u skladu s izumom za određenu aplikaciju u obliku lijekova koji su pogodni za topičku aplikaciju. Za produkciju lijekova, supstancije u skladu s izumom (=aktivne tvari) preferira se miješanje s odgovarajućim farmaceutski pomoćnim tvarima i daljnjom proizvodnjom koja daje odgovarajuće farmaceutske formulacije. Odgovarajuće farmaceutske formulacije su, na primjer, prašci, emulzije, suspenzije, sprej, ulja, kapi, masne kapi, paste, gelovi ili otopine.
Lijekovi u skladu s izumom se proizvode poznatim postupcima. Doziranje aktivnih supstancija izvodi se na način uobičajen za PDE inhibitore. Oblici za topičku aplikaciju (kao što su kapi) za tretiranje dermatoza tako sadržavaju aktivnu supstanciju u koncentraciji od, na primjer, 0.1-99%. Doza za aplikaciju inhalacijom je uobičajeno između 0.1 i 3 mg dnevno. Uobičajena doza u slučaju sistemske terapije (p.o ili i.v) je između 0.03 i 3 mg/kg dnevno.
Biološka ispitivanja
U ispitivanju inhibicije PDE4 na nivou stanice, aktivaciji upalnih stanica pripisuje se osobito značenje. Primjer je FMPL (N-formil-metionil-leucil-fenilalanin)-inducirana produkcija superoksida neutrofilnih granulocita, koje se može mjeriti s luminol-amplified chemiluminiscence. (Me Phail LC, Strum SL, Leone PA i Sozzani S, The neutrophil respiratorv burst mechanism. In "immunology Series" 57: 47-76, 1992; ed Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong).
Supstancije koje inhibiraju hemiluminiscenciju i sekreciju citokina proimfalamatornih metijatora u imfalmatornim stanicama, osobito neutrofilne i eozinofilne granulocite, T-limfocite, monocite i makrofage su oni koji inhibiraju PDE4. Ti izoenzimi iz porodice fosfodiesteraza su osobito prisutni u granulocitima. Njihova inhibicija vodi do porasta intracelularne ciklične AMP koncentracije i tako do inhibicije stanične aktivacije. PDE4 inhibicija supstancijama u skladu s izumom je tako centralni indikator supresije upalnih procesa. (Giembycz MA, Could izoenzime-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundat in tretment of bronhial asthma?. Biochem Pharmacol 43: 2041-2051, 1992; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE3/4 inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birkhäuser Verlag Basel 1991; Schudt C et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 344; 682-690, 1991; Tenor H and Schudt C, Analysis od PDE isoenzvme profiles in cell and tissues by pharmacological methods. In "Phosphodiesterase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic press, 1996; Hatzelmann A et al., Enzymatic and functional aspects of dual-selective PDE3/4-Inhibitors. In "Phosphodiesterase Inhibitors", 147-160, "The Handbook of Inununopharmacology", Academic press, 1996.
Inhibicija PDE4 aktivnosti
Metodologija
Test aktiviteta izveden je u skladu s metodom Bauer i Schwabe, koja je prilagođena mikrotitarskim pločama (Naunyn-Schmiederberg's Arch.Pharmacol.311, 193-198, 1980). U tom testu, PDE reakcija izvedena je u prvom koraku. U drugom koraku, rezultirajuće 5'-nukleotide su rascjepljene na neopterećene nukleotide zmijskim venomom 5'-nukleotidaza iz Crotalus Atrox. U trećem koraku, nukleotide su izdvojene od preostalog substrata u kolonama s ionskim izmjenjivačem. Kolone su eluirane direktno u minibočice upotrebom 2 ml 30 mM amonijeva formata (pH 6.0), u koje je kasnije dodano 2 ml tekućine za scintilaciju zbog brojenja.
Inhibitorna vrijednost za supstancije u skladu s izumom sijed u sljedećoj tablici A, u kojoj brojevi supstancija odgovaraju broju koji ima primjer.
Tablica A
Inhibicija PDE4 aktivnosti [mjereno kao -logIC50(mol/l)]
[image]
Claims (10)
1. Supstancije formule I
[image]
naznačene time, da
R1 i R2 su vodik ili su zajedno u obliku dodatne veze
A predstavlja S(sumpor), S(O)(sulfoksid) ili S(O)2 (sulfon)
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (a) ili (b)
[image]
[image]
gdje
R3 je halogen, 1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R4 je halogen, 1-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R5 je halogen, 1-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R6 1-4C alkil i
R7 je vodik ili 1-4C-alkil,
ili gdje
R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojen 5-, 6- ili 7-članog ugljikovodikovog prstena, prema zahtjevu prekinut s atomom kisika ili sumpora,
i soli tih supstancija, uz uvjet, da te supstancije formule I su isključene, u kojima A predstavlja S(sumpor) a Ar predstavlja benzen deriviran iz formule (a) a R3 i R4 su različiti od halogena.
2. Supstancije formule I u skladu sa zahtjevom 1, naznačene time, da
R1 i R2 su oba vodik ili zajedno formiraju dodatnu vezu,
A predstavlja S(O)(sulfoksid) ili S(O)2 (sulfon)
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (a) ili (b)
[image]
[image]
gdje
R3 je halogen, 1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R4 je halogen, 1-4C-alkoksi ili 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R5 je halogen, 1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R6 je 1-4C-alkil, i
R7 je vodik ili 1-4C-alkil,
ili gdje
R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojenog ciklopentan, cikloheksan, tetrahidrofuran ili tetrahidropiran prstena i soli tih supstancija.
3. Supstancije formule I u skladu sa zahtjevom 1, naznačene time, da
R1 i R2 zajedno formiraju dodatnu vezu,
A predstavlja S(O)(sulfoksid) ili S(O)2 (sulfon)
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (a) ili (b)
[image]
[image]
gdje
R3 je metoksi ili etoksi,
R4 je klor, metoksi, etoksi ili ciklopentiloksi,
R5 je metoksi,
R6 je metil
R7 je vodik,
ili gdje
R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojenog ciklopentan ili cikloheksan prstena,
i soli tih supstancija.
4. Supstancije formule 1 u skladu sa zahtjevom 1, naznačene time, da
R1 i R2 su zajedno u obliku dodatne veze
A predstavlja S(O)(sulfoksid) ili S(O)2 (sulfon)
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (a) ili (b)
[image]
gdje
R3 je metoksi,
R4 je metoksi,
i soli tih supstancija.
5. Supstancije formule I u skladu sa zahtjevom 1, naznačene time, da
R1 i R2 su obje vodik ili su zajedno u obliku dodatne veze
A predstavlja S(umpor)
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (a) ili (b)
[image]
[image]
gdje
R3 je 1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežno zamijenjen fluorom,
R4 je halogen,
R5 je halogen, 1-4Calkoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežno zamijenjen fluorom,
R6 je 1-4C-alkil i
R7 je vodik ili 1-4C-alkil,
ili gdje
R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojenog ciklopentan ili cikloheksan prstena, i soli tih supstancija.
6. Supstancije formule I u skladu sa zahtjevom 1, naznačene time, da
R1 i R2 su vodik ili su zajedno u obliku dodatne veze
A predstavlja S(sumpor),
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (b)
[image]
gdje
R5 je halogen, 1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s florom,
R6 1-4C alkil i
R7 je vodik ili 1-4C-alkil, ili gdje
R6 i R7 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, koji su vezani, u oblik zavojito spojenog ciklopentan, cikloheksan, tetrahidrofuran ili tetrahidropiran prstena, i soli tih supstancija.
7. Supstancije formule I u skladu sa zahtjevom 1, naznačene time, da
R1 i R2 zajedno formiraju dodatnu vezu,
A predstavlja S(sumpor)
Ar predstavlja benzen izveden iz formule (b)
[image]
gdje
R5 je metoksi,
R6 je metil i
R7 je vodik,
i soli tih supstancija.
8. Supstancije formule I u skladu sa zahtjevima 1,2,3,4,5,6 i 7, naznačene time, da je atom vodika na poziciji 4a i 8a i da su cis-konfigurirani.
9. Supstancije formule I u skladu sa zahtjevima 1,2,3,4,5,6 i 7 naznačene time, da je apsolutna konfiguracija (u skladu s pravilima Chan-a, Ingold-a i Prelog-a) je S na poziciji 4a a R na poziciji 8a.
10. Lijekovi naznačeni time, da sadržavaju jednu ili više supstancija formule I u skladu sa zahtjevom 1 zajedno s uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili nosačima.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99121243 | 1999-10-25 | ||
| US20395000P | 2000-05-12 | 2000-05-12 | |
| PCT/EP2000/010445 WO2001030777A1 (en) | 1999-10-25 | 2000-10-24 | Tetrahydrothiopy ranphthalazinone derivatives as pde4 inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20020350A2 true HRP20020350A2 (en) | 2004-02-29 |
Family
ID=26153155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20020350A HRP20020350A2 (en) | 1999-10-25 | 2002-04-22 | Tetrahydrothiopy ranphtalazinone derivatives as pde4 inhibitors |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6544993B1 (hr) |
| EP (1) | EP1244654A1 (hr) |
| JP (1) | JP2003512466A (hr) |
| KR (1) | KR20020043238A (hr) |
| CN (1) | CN1146562C (hr) |
| AU (1) | AU781137B2 (hr) |
| BR (1) | BR0014990A (hr) |
| CA (1) | CA2388119A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ20021457A3 (hr) |
| EA (1) | EA005856B1 (hr) |
| HK (1) | HK1047276A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20020350A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0203487A2 (hr) |
| IL (1) | IL148807A0 (hr) |
| MX (1) | MXPA02003581A (hr) |
| NO (1) | NO20021959L (hr) |
| PL (1) | PL354979A1 (hr) |
| SK (1) | SK7232002A3 (hr) |
| TR (1) | TR200201128T2 (hr) |
| WO (1) | WO2001030777A1 (hr) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2388119A1 (en) * | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tetrahydrothiopy ranphthalazinone derivatives as pde4 inhibitors |
| CZ20032491A3 (cs) * | 2001-02-15 | 2004-01-14 | Altana Pharma Ag | Ftalazinonpiperidinové deriváty |
| NZ529221A (en) * | 2001-04-25 | 2005-04-29 | Altana Pharma Ag | Phthalazinones with PDE-inhibiting properties for treatment of airway disorders and other inflammatory conditions |
| SK14352003A3 (sk) | 2001-04-25 | 2004-04-06 | Altana Pharma Ag | Piperazino-deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
| TWI347845B (en) * | 2002-03-06 | 2011-09-01 | Nycomed Gmbh | Pharmaceutical compositions,combinations,and kits for the treatment of respiratory diseases and use of the same |
| CA2494643A1 (en) * | 2002-08-10 | 2004-03-04 | Altana Pharma Ag | Piperidine-n-oxide-derivatives |
| EP1556049A1 (en) * | 2002-08-10 | 2005-07-27 | ALTANA Pharma AG | Piperidine-pyridazones and phthalazones as pde4 inhibitors |
| CA2494650A1 (en) * | 2002-08-10 | 2004-03-04 | Altana Pharma Ag | Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors |
| AU2003255376A1 (en) * | 2002-08-10 | 2004-03-11 | Altana Pharma Ag | Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors |
| EP1587512A2 (en) * | 2003-01-14 | 2005-10-26 | ALTANA Pharma AG | Pde4 inhibitors for the treatment of neoplasms of lymphoid cells |
| CA2554797C (en) | 2004-02-04 | 2012-09-04 | Altana Pharma Ag | 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2h-pyridazin-3-one derivatives as pde4 inhibitors |
| WO2005075437A1 (en) * | 2004-02-04 | 2005-08-18 | Altana Pharma Ag | Pyridazinone derivatives and their use as pde4 inhibitors |
| CN104817534A (zh) * | 2004-03-03 | 2015-08-05 | 塔科达有限责任公司 | 新的羟基-6-杂芳基菲啶及其作为pde4抑制剂的用途 |
| US9045485B2 (en) * | 2010-12-16 | 2015-06-02 | Convergence Pharmaceuticals Limited | ASK 1 inhibiting pyrrolopyrimidine derivatives |
| EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| US8937178B2 (en) | 2013-03-13 | 2015-01-20 | Flatley Discovery Lab | Phthalazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9204808D0 (en) * | 1992-03-04 | 1992-04-15 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Novel compositions of matter |
| ES2192192T3 (es) | 1992-12-02 | 2003-10-01 | Pfizer | Dieteres de catecol como inhibidores selectivos de pde iv. |
| DE19533975A1 (de) | 1995-09-14 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl-diazinone |
| BR9806752A (pt) | 1997-01-15 | 2000-03-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Ftalazinonas. |
| JP2002508368A (ja) | 1997-12-15 | 2002-03-19 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | ジヒドロベンゾフラン |
| AU1760399A (en) * | 1997-12-15 | 1999-07-05 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | New phthalazinones |
| DE69918422T2 (de) | 1998-03-14 | 2005-08-11 | Altana Pharma Ag | Phthalazinone als PDE3/4 Inhibitoren |
| CA2388119A1 (en) * | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tetrahydrothiopy ranphthalazinone derivatives as pde4 inhibitors |
-
2000
- 2000-10-24 CA CA002388119A patent/CA2388119A1/en not_active Abandoned
- 2000-10-24 JP JP2001533131A patent/JP2003512466A/ja active Pending
- 2000-10-24 CN CNB008146977A patent/CN1146562C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-24 AU AU15151/01A patent/AU781137B2/en not_active Ceased
- 2000-10-24 BR BR0014990-0A patent/BR0014990A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 US US10/110,397 patent/US6544993B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-24 TR TR2002/01128T patent/TR200201128T2/xx unknown
- 2000-10-24 EP EP00977429A patent/EP1244654A1/en not_active Withdrawn
- 2000-10-24 WO PCT/EP2000/010445 patent/WO2001030777A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-10-24 IL IL14880700A patent/IL148807A0/xx unknown
- 2000-10-24 EA EA200200381A patent/EA005856B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 CZ CZ20021457A patent/CZ20021457A3/cs unknown
- 2000-10-24 PL PL00354979A patent/PL354979A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-24 KR KR1020027005200A patent/KR20020043238A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-10-24 SK SK723-2002A patent/SK7232002A3/sk unknown
- 2000-10-24 MX MXPA02003581A patent/MXPA02003581A/es unknown
- 2000-10-24 HU HU0203487A patent/HUP0203487A2/hu unknown
-
2002
- 2002-04-22 HR HR20020350A patent/HRP20020350A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-04-25 NO NO20021959A patent/NO20021959L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-12-04 HK HK02108822.5A patent/HK1047276A1/zh unknown
-
2003
- 2003-02-25 US US10/372,243 patent/US6846821B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200200381A1 (ru) | 2002-10-31 |
| US20030166655A1 (en) | 2003-09-04 |
| WO2001030777A1 (en) | 2001-05-03 |
| MXPA02003581A (es) | 2002-10-23 |
| HK1047276A1 (zh) | 2003-02-14 |
| SK7232002A3 (en) | 2002-09-10 |
| US6544993B1 (en) | 2003-04-08 |
| CN1382137A (zh) | 2002-11-27 |
| EP1244654A1 (en) | 2002-10-02 |
| CA2388119A1 (en) | 2001-05-03 |
| TR200201128T2 (tr) | 2002-08-21 |
| AU1515101A (en) | 2001-05-08 |
| NO20021959L (no) | 2002-05-29 |
| CN1146562C (zh) | 2004-04-21 |
| PL354979A1 (en) | 2004-03-22 |
| CZ20021457A3 (cs) | 2002-07-17 |
| IL148807A0 (en) | 2002-09-12 |
| NO20021959D0 (no) | 2002-04-25 |
| JP2003512466A (ja) | 2003-04-02 |
| AU781137B2 (en) | 2005-05-05 |
| HUP0203487A2 (hu) | 2003-02-28 |
| BR0014990A (pt) | 2002-06-18 |
| US6846821B2 (en) | 2005-01-25 |
| KR20020043238A (ko) | 2002-06-08 |
| EA005856B1 (ru) | 2005-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2494613C (en) | Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as pde4 inhibitors | |
| HRP20050197A2 (en) | Piperidine-n-oxide-derivatives | |
| HRP20020350A2 (en) | Tetrahydrothiopy ranphtalazinone derivatives as pde4 inhibitors | |
| WO2004018449A1 (en) | Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors | |
| PL205670B1 (pl) | Nowa 6-fenylofenantrydyna, jej zastosowanie oraz lek zawierający ten związek | |
| HRP20030636A2 (en) | Phthalayinone-piperidino-derivatives as pde4 inhibitors | |
| EP1147088B1 (en) | 6-arylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity | |
| AU781503B2 (en) | Phthalazinone derivatives as PDE 4 inhibitors | |
| HRP20030869A2 (en) | Piperazino-derivatives and their use as pde4 inhibitor | |
| AU2002315311A1 (en) | Piperazino-derivatives and their use as PDE4 inhibitor | |
| WO2001019818A1 (en) | Phthalazinone derivatives as pd3/4 inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |