PL191236B1 - Nowe pochodne dihydrobenzofuranowe, lek zawierający nową pochodną dihydrobenzofuranową oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leków do leczenia schorzeń układu oddechowego lub do leczenia dermatologicznego - Google Patents
Nowe pochodne dihydrobenzofuranowe, lek zawierający nową pochodną dihydrobenzofuranową oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leków do leczenia schorzeń układu oddechowego lub do leczenia dermatologicznegoInfo
- Publication number
- PL191236B1 PL191236B1 PL341239A PL34123998A PL191236B1 PL 191236 B1 PL191236 B1 PL 191236B1 PL 341239 A PL341239 A PL 341239A PL 34123998 A PL34123998 A PL 34123998A PL 191236 B1 PL191236 B1 PL 191236B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- group
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 22
- -1 cyano, carboxyl Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical class C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 11
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 10
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 10
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- LOXORFRCPXUORP-UHFFFAOYSA-N bromo-Cycloheptane Chemical compound BrC1CCCCCC1 LOXORFRCPXUORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 4
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 3
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinoethanol Chemical compound NNCCO GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OITNBJHJJGMFBN-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 OITNBJHJJGMFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzoic acid Chemical compound NNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLSJHVZRUFFIPL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1O OLSJHVZRUFFIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 2
- 108010008211 N-Formylmethionine Leucyl-Phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin Chemical group CSCCC(NC=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N bromoacetone Chemical compound CC(=O)CBr VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSAWQNUELGIYBC-OLQVQODUSA-N (1s,2r)-cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCC[C@H]1C(O)=O QSAWQNUELGIYBC-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- XTXWNXNOTJBIIN-UHFFFAOYSA-N (2,5-dimethylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(C)C(NN)=C1 XTXWNXNOTJBIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWMQVBSLMQSMDH-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1Br ZWMQVBSLMQSMDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- JFILLLZWNHOVHV-UHFFFAOYSA-N (3-nitrophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JFILLLZWNHOVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- MUTGBJKUEZFXGO-OLQVQODUSA-N (3as,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1CCC[C@@H]2C(=O)OC(=O)[C@@H]21 MUTGBJKUEZFXGO-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- KMOUUZVZFBCRAM-OLQVQODUSA-N (3as,7ar)-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1C=CC[C@@H]2C(=O)OC(=O)[C@@H]21 KMOUUZVZFBCRAM-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- ZXBMIRYQUFQQNX-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(F)C=C1 ZXBMIRYQUFQQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=C1 PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAMBIJWZVIZZOG-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(NN)C=C1 XAMBIJWZVIZZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHVJPBKFHAOMY-YPMHNXCESA-N (4ar,8as)-4-(7-methoxy-2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C1C=CC[C@H]2C(C3=CC=C(C=4OC(C)(C)CC=43)OC)=NNC(=O)[C@H]21 WBHVJPBKFHAOMY-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCl UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCAWDIFJOBKBSE-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(CCl)=CC(OC)=C1 CCAWDIFJOBKBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CCl)=C1 VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIUHJCSPFGAWEZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methoxyphenoxy)cyclopentan-1-one Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1OC1C(=O)CCC1 BIUHJCSPFGAWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXDZFGRFZOQVBV-UHFFFAOYSA-N 2-chlorocyclopentan-1-one Chemical compound ClC1CCCC1=O AXDZFGRFZOQVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDLLCOQAHLGBU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-(cyclopenten-1-ylmethyl)-6-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(CC=2CCCC=2)=C1O PQDLLCOQAHLGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTOQFOCYBTVOJZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromopentane Chemical compound CCC(Br)CC VTOQFOCYBTVOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=NC=C1 WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- XYSYKOFMYLWSKX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-7-methoxy-2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran Chemical compound COC1=CC=C(Br)C2=C1OC(C)(C)C2 XYSYKOFMYLWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXNOGQJZAOXWAQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)C=C1 XXNOGQJZAOXWAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000271537 Crotalus atrox Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 229910007426 ZnC2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=CC=C1 NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008247 brain infarction Diseases 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CCC=CC1 VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005378 cyclohexanecarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 150000004723 keto acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N zardaverine Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OC)=CC(C2=NNC(=O)C=C2)=C1 HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001080 zardaverine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Nowe pochodne dihydrobenzofuranowe o wzorze I w którym R1 oznacza grupe metoksylowa lub difluorometoksylowa, R2 oznacza grupe metylowa, R3 oznacza atom wodoru, lub w którym R2 i R3 razem i lacznie z dwoma atomami wegla, do których sa przylaczone, tworza pierscien spiro-cyklopentanowy, Het oznacza podstawnik heterocykliczny o wzorze (a), (b) lub (c) w którym R4 oznacza R5, -C mH 2m-R6, lub C pH 2p -Y-Ar, R5 oznacza atom wodoru, grupe 3-7C-cykloalkilowa, lub niepodstawiony lub podstawiony przez R51 rodnik fenylowy, w którym R51 oznacza grupe karboksylowa, R6 oznacza grupe hydroksylowa lub atom chlorowca, Y oznacza atom tlenu lub wiazanie kowalencyjne, Ar oznacza niepodstawiony rodnik fenylowy, pirydylowy, imidazolilowy lub purynylowy, lub rodnik fenylowy podstawiony przez R7, w którym R7 oznacza grupe, cyjanowa, karboksylowa lub tetrazolilowa, m oznacza liczbe calkowita o wartosci od 1 do 4, p oznacza liczbe calkowita o wartosci od 1 do 4 oraz sole tych zwiazków. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotowy wynalazek dotyczy nowych związków mających zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym do produkcji leków.
W międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO91/12251 i WO93/07146 opisano ftalazynony mające zdolność rozszerzania oskrzeli i własności przeciwastmatyczne. W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO94/12461 opisano pochodne 3-arylo-pirydazyno-6-onu będące selektywnymi inhibitorami PDE4. W europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0722936 opisano skondensowane pochodne pirydazyny o działaniu hamującym cGMP-PDE. W J. Med. Chem. 1993, 4052-4060 Yamaguchi i in. opisali ftalazynony mające zdolności hamowania syntetazy tromboksanu A2 i rozszerzania oskrzeli.
Okazało się, że opisane poniżej bardziej szczegółowo ftalazynony, które różnią się od opublikowanych uprzednio związków różnym schematem podstawienia, mają nieoczekiwanie wyjątkowo korzystne własności.
Przedmiotem wynalazku są zatem nowe pochodne dihydrobenzofuranowe o wzorze I
w którym
R1 oznacza grupę metoksylową lub difluorometoksylową,
R2 oznacza grupę metylową,
R3 oznacza atom wodoru, lub w którym
R2 i R3 razem i łącznie z dwoma atomami węgla, do których są przyłączone, tworzą pierścień spiro-cyklopentanowy,
Het oznacza podstawnik heterocykliczny o wzorze (a), (b) lub (c)
w którym
R4 oznacza R5, -CmH2m-R6, lub CpH2p-Y-Ar,
R5 oznacza atom wodoru, grupę 3-7C-cykloalkilową, lub niepodstawiony lub podstawiony przez R51 rodnik fenylowy, w którym
R51 oznacza grupę karboksylową,
R6 oznacza grupę hydroksylową lub atom chlorowca,
Y oznacza atom tlenu lub wiązanie kowalencyjne,
Ar oznacza niepodstawiony rodnik fenylowy, pirydylowy, imidazolilowy lub purynylowy, lub rodnik fenylowy podstawiony przez R7, w którym
R7 oznacza grupę, cyjanową, karboksylową lub tetrazoilową, m oznacza liczbę całkowitą o wartości od 1do 4, p oznacza liczbę całkowitą o wartości od 1do 4 oraz sole tych związków.
W korzystnym wariancie realizacji przedmiotem wynalazku są nowe pochodne dihydrobenzofuranowe o wzorze I,
PL 191 236 B1 w którym
R1 oznacza grupę metoksylową R2 oznacza grupę metylową,
R3 oznacza atom wodoru, lub w którym
R2 i R3 razem i łącznie z dwoma atomami węgla, do których są przyłączone, tworzą pierścień spiro-cyklopentanowy,
Het oznacza podstawnik heterocykliczny o wzorze (a) lub (b)
w którym
R4 oznacza R5, -CmH2m-R6, lub CpH2p-Y-Ar,
R5 oznacza atom wodoru, grupę cyklopentylową, cykloheptylową, fenylową, lub p-karboksyfenylową,
R6 oznacza grupę hydroksylową,
Y oznacza atom tlenu lub wiązanie kowalencyjne,
Ar oznacza niepodstawiony rodnik fenylowy, pirydylowy, imidazolilowy lub purynylowy, lub rodnik fenylowy podstawiony przez R7, w którym R7 oznacza grupę cyjanową, karboksylową lub tetrazoilową, m oznacza liczbę całkowitą o wartości od 1 do 4, p oznacza liczbę całkowitą o wartości od 1 do 4 oraz sole tych związków.
W innym korzystnym wariancie realizacji przedmiotem wynalazku są nowe pochodne dihydrobenzofuranowe o wzorze I, w którym Het oznacza podstawnik heterocykliczny o wzorze (a) lub (b)
Przedmiotem wynalazku jest również lek zawierający nową pochodną dihydrobenzofuranową według wynalazku razem z powszechnie stosowanymi substancjami pomocniczymi i/lub nośnikami.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie nowych pochodnych dihydrobenzofuranowych według wynalazku do wytwarzania leków do leczenia schorzeń układu oddechowego.
Przedmiotem jest także zastosowanie nowych pochodnych dihydrobenzofuranowych według wynalazku do wytwarzania leków do leczenia dermatologicznego.
Możliwe grupy -CpH2p-, -CmH2m- są grupami o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. Jako przykłady można tu wymienić grupy butylenową, izobutylenową, sec-butylenową, tert-butylenową, propylenową, izopropylenową, etylenową i metylenową.
Grupa 3-7C-cykloalkilowa oznacza na przykład grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową i cykloheptylową.
Atom chlorowca oznacza w niniejszym wynalazku atom bromu, chloru lub fluoru.
Dla związków o wzorze (I) odpowiednimi solami - w zależności od podstawienia - są wszystkie sole addycyjne z kwasami lub wszystkie sole z zasadami. Szczególną uwagę należy tu zwrócić na farmakologicznie dopuszczalne sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi oraz z zasadami, które są zwykle używane w farmacji. Odpowiednie są, z jednej strony, rozpuszczalne w wodzie i nierozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami takimi jak na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas
PL 191 236 B1
D-glukonowy, kwas benzoesowy, kwas 2(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas masłowy, kwas sulfosalicylowy, kwas maleinowy, kwas laurowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas embonowy, kwas stearynowy, kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, lub kwas 3-hydroksy-2-naftoesowy, przy czym - w zależności od tego czy kwas jest mono- czy wielozasadowy, oraz od tego, jaką sól chce się otrzymać - kwasy używa się w stosunku równomolowym lub różnym od równomolowego.
Z drugiej strony, odpowiednie są również sole z zasadami.
Jako przykłady soli z zasadami można tu wymienić sole litowe, sodowe, potasowe, wapniowe, glinowe, magnezowe, tytanowe, amoniowe, megluminowe, lub guanidynowe, przy czym tutaj również do wytwarzania soli stosuje się zasady w stosunku równomolowym lub różnym od równomolowego.
Sole farmakologicznie niedopuszczalne, które mogą być wytwarzane w toku procesu produkcyjnego w czasie wytwarzania związków według wynalazku w skali przemysłowej, przeprowadza się w sole farmakologicznie dopuszczalne sposobami znanymi specjalistom.
Według wiedzy specjalistów związki według wynalazku, jak również ich sole mogą zawierać, na przykład w wyniku wyodrębniania ich w postaci krystalicznej, różne ilości rozpuszczalników. Zakresem wynalazku są więc objęte również wszystkie solwaty, a zwłaszcza wodziany związków o wzorze I, jak również solwaty a zwłaszcza wodziany soli związków o wzorze I.
Przykłady związków według wynalazku są zamieszczone w poniższych tabelach.
Tabela 1
Związki o wzorze I, w których Het oznacza podstawnik heterocykliczny o wzorach a, b lub c, R4 oznacza grupę cykloheptylową, a dalsze podstawniki mają poniższe znaczenia:
| R1 | R2 | R3 |
| OCH3 | CH3 | H |
| OCF2H | CH3 | H |
| OCH3 | CH2CH2CH2 | |
| OCF2H | CH2CH2CH2 |
Tabela 2
Związki o wzorze I, w którym Het oznacza podstawnik heterocykliczny o wzorze a, b lub c, R4 oznacza grupę cyklopentylową a dalsze podstawniki mają poniższe znaczenia:
| R1 | R2 | R3 |
| OCH3 | CH3 | H |
| OCF2H | CH3 | H |
| OCH3 | CH2CH2CH2 | |
| OCF2H | CH2CH2CH2 |
Tabela 3
Związki o wzorze I, w którym Het oznacza podstawnik heterocykliczny o wzorze a, b lub c, R4 oznacza grupę benzylową, dalsze podstawniki mają następujące oznaczenia:
| R1 | R2 | R3 |
| 1 | 2 | 3 |
| OCH3 | CH3 | H |
PL 191 236 B1 cd. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 |
| OCF2H | CH3 | H |
| OCH3 | CH2CH2CH2 | |
| OCF2H | CH2CH2CH2 |
Związki o wzorze I są związkami chiralnymi z centrum chiralności mieszczącym się w pierścieniu dihydrofuranowym, jeżeli podstawniki -R2 i -CH2R3 nie są jednakowe. Jednakże korzystne są związki, w których podstawniki -R2 i -CH2R3 są identyczne lub razem i łącznie z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą pierścień spiro-cyklopentanowy. Dodatkowe centra chiralności znajdują się w pozycjach 4a i 8a w przypadkach, w których Het oznacza podstawnik heterocykliczny o wzorze (a) lub (b).
Dlatego też wynalazek obejmuje wszystkie możliwe czyste diastereoizomery i czyste enancjomery, jak również wszystkie ich mieszaniny niezależnie od tego, w jakiej proporcji występują ich składniki, włączając w to racematy. Korzystne są związki, w których atomy wodoru w pozycjach 4a i 8a mają konfigurację cis. Szczególnie korzystne są w związku z tym związki, w których absolutna konfiguracja (zgodnie z regułami Cahna, Ingolda i Preloga) w pozycji 4a jest S, a w pozycji 8a jest R. Racematy można rozdzielić na poszczególne enancjomery metodami znanymi specjalistom. Korzystnie mieszaniny racemiczne rozdziela się na dwa diastereoizomery przy użyciu optycznie czynnego odczynnika na etapie kwasów cykloheksanokarboksylowych (na przykład wychodząc ze związku B) lub kwasów 1,2,3,6-tetrahydrobenzoesowych (na przykład wychodząc ze związków A i D). Jako służące do rozdzielania odczynniki można tu wymienić na przykład optycznie czynne aminy takie jak formy (+) i (-) a-fenyloetyloaminy i efedryny, lub optycznie czynne alkaloidy jak cynchonina, cynchonidyna i brucyna.
Wynalazek dotyczy również przedstawionego na schemacie l sposobu wytwarzania związków o wzorze I oraz ich soli.
Schemat l
PL 191 236 B1
Sposób polega na:
a) poddaniu w pierwszym etapie ketokwasów o wzorze IIa, IIb, lIc lub jednej z ich reaktywnych pochodnych w których R1, R2 i R3 mają podane wyżej znaczenia, reakcji z wodzianem hydrazyny w celu uzyskania związków o wzorze la (Ib, Ic) w których R1, R2 i R3 mają podane wyżej znaczenia, a R4 oznacza atom wodoru (H).
W razie potrzeby związki te mogą być poddane reakcji ze środkami alkilującymi o wzorze R4-X, w którym R4 ma podane wyżej znaczenia [wyjątek: R4 nie oznacza atomu wodoru (H)] a X oznacza grupę opuszczającą, w celu uzyskania dalszych związków o wzorze I, w którym R1, R2, R3 i R4 mają podane wyżej znaczenia [wyjątek: R4 nie oznacza atomu wodoru (H)].
b) poddaniu, alternatywnie do procesu a), ketokwasów o wzorze IIa, Ilb, lIc lub jednej z ich reaktywnych pochodnych, w których R1, R2 i R3 mają podane wyżej znaczenia, reakcji z odpowiednimi pochodnymi hydrazyny o wzorze R4-NH-NH2, w którym R4 ma podane wyżej znaczenia [wyjątek: R4 nie oznacza, atomu wodoru (H)] w celu uzyskania związków o wzorze la (Ib, Ic), w którym R1, R2, R3 i R4 mają podane wyżej znaczenia [wyjątek: R4 nie oznacza atomu wodoru (H)].
Reakcję ketokwasów o wzorze IIa (Ilb, IIc) lub jednej z ich reaktywnych pochodnych z wodzianem hydrazyny [według procesu a)], odpowiednio z właściwymi pochodnymi hydrazyny o wzorze R4-NH-NH2 [według procesu b)] prowadzi się korzystnie z jednym do pięciu równoważników wodzianu hydrazyny lub odpowiednio właściwych pochodnych hydrazyny o wzorze R4-NH-NH2, które mogą być równocześnie użyte jako rozpuszczalnik. Właściwsze jest jednak użycie dodatkowego odpowiedniego rozpuszczalnika. Jako obojętnych rozpuszczalników używa się korzystnie alkoholi takich jak metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, alkohol izoamylowy, glikole i ich etery, takie jak glikol etylenowy, glikol dietylenowy, monometylowy lub monoetylowy eter glikolu etylenowego, kwasów karboksylowych takich jak kwas mrówkowy, octowy lub propionowy, odpowiednich mieszanin wymienionych wyżej rozpuszczalników, jak również mieszanin z wodą, na przykład wodnego etanolu, innych eterów, zwłaszcza eterów rozpuszczalnych w wodzie takich jak tetrahydrofuran, dioksan lub eter dimetylowy glikolu etylenowego; a także toluenu lub benzenu, zwłaszcza, jeśli stosuje się azeotropowe usuwanie powstającej w reakcji wody.
Odpowiednie dla prowadzenia reakcji temperatury mieszczą się w zakresie pomiędzy 0 a 200°C, a korzystnie między 20 a 100°C; czasy reakcji wynoszą korzystnie od 1do 48 h.
Odpowiednimi reaktywnymi pochodnymi ketokwasów o wzorze IIa (Ilb, IIc), które można tu wymienić są na przykład estry, zwłaszcza metylowy i etylowy, nitryle i halogenki kwasowe takie jak chlorki i bromki kwasowe. Można je otrzymać, metodami znanymi specjalistom, na przykład wychodząc z odpowiednich ketokwasów o wzorze IIa (Ilb, Ilc).
Reakcję związków o wzorze la (Ib, Ic), w którym R1, R2 i R3 mają podane wyżej znaczenia a R4 oznacza atom wodoru (H), z odczynnikami alkilującymi o wzorze R4-X, w którym R4 ma podane wyżej znaczenia [z wyjątkiem atomu wodoru (H)], a X oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, prowadzi się sposobem znanym specjalistom.
W pierwszym etapie atom wodoru (H) z grupy NH w związkach o wzorze la (Ib, Ic), w którym R4 oznacza atom wodoru (H) usuwa się przy użyciu zasady takiej jak na przykład węglan potasowy, wodorotlenek sodowy, metanolan sodowy, etanolan sodowy, lub butylolit w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, tetrahydrofuran lub eter dietylowy. Zasady używa się korzystnie w ilości większej niż równomolowa.
Alkilowanie prowadzi się przez dodanie odpowiedniego odczynnika alkilującego o wzorze R4-X.
Jako przykłady odpowiednich grup opuszczających można tu wymienić atomy chlorowców, zwłaszcza chloru, lub grupy hydroksylowe aktywowane przez estryfikację (na przykład kwasem p-toluenosulfonowym).
Odpowiednimi odczynnikami alkilującymi o wzorze R4-X są na przykład jodometan, bromoetan, 1-bromopropan, 2-bromopropan, 3-bromopentan, bromek cyklopentylu, bromometylocykloheksan, bromek cykloheptylu, kwas 4-chlorometylobenzoesowy, kwas 3-bromometylobenzoesowy, kwas 4-chlorometylofenylooctowy, chlorek 2-metoksybenzylu, chlorek 3-metoksybenzylu, chlorek 4-metoksybenzylu, chlorek 3,5-dimetoksybenzylu, chlorek 2-chlorobenzylu, chlorek 2-pikolilu, chlorek 3-pikolilu, chlorek 4-pikolilu i 2-bromoetylobenzen.
Przykładami odpowiednich pochodnych hydrazyny o wzorze R4-NH-NH2 są metylohydrazyna, 2-hydroksyetylohydrazyna, fenylohydrazyna, benzylohydrazyna, 4-tertbutylohydrazyna, 2-bromofenylohydrazyna, 4-chlorofenylohydrazyna, 4-fluorofenylohydrazyna, 2,4-dichlorofenylohydrazyna, 4-chloPL 191 236 B1 ro-o-tolilohydrazyna, 2,5-dimetylofenylohydrazyna, 2,4-dinitrofenylohydrazyna, 4-metoksyfenylohydrazyna, 3-nitrofenylohydrazyna, p-tolilohydrazyna i kwas 4-hydrazynobenzoesowy.
Ketokwasy o wzorze IIa (Ilb, lIc), w którym R1, R2 i R3 mają podane wyżej znaczenia można na przykład otrzymać ze związków o wzorze III, w którym R1, R2 i R3 mają podane wyżej znaczenia a Z oznacza atom wodoru (H) w reakcji Friedla-Craftsa przez acylowanie bezwodnikiem heksahydroftalowym, 1,2,3,6-tetrahydroftalowym, lub ftalowym. Acylowanie metodą Friedla-Craftsa prowadzi się sposobem znanym specjalistom (na przykład tak jak to opisali M.Yamaguchi i in., J.Med.Chem. 36: 4052-4060,1993) w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak na przykład AlCl3, ZnC2, FeCl3, lub jod w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu lub nitrobenzen, lub w innym obojętnym rozpuszczalniku takim jak eter dietylowy, korzystnie w podwyższonej temperaturze, zwłaszcza w temperaturze wrzenia używanego rozpuszczalnika.
Alternatywnie związki o wzorze IIa (Ilb, Ilc), w którym R1, R2 i R3 mają podane wyżej znaczenia, można otrzymać ze związków o wzorze III, w którym R1, R2 i R3 mają podane wyżej znaczenia a Z oznacza atom chlorowca, przez reakcję z bezwodnikiem heksahydroftalowym, 1,2,3,6-tetrahydroftalowym lub ftalowym.
Reakcję prowadzi się sposobem znanym specjalistom, na przykład
a) przez aktywację związków o wzorze III, w którym R1, R2, R3 i Z mają podane wyżej znaczenia, w reakcji wymiany lit/chlorowiec w niskiej temperaturze (korzystnie w temperaturze od -60 do -100°C) w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran lub eter dietylowy, korzystnie w atmosferze gazu obojętnego, a następnie reakcję związków litu z wymienionymi wyżej bezwodnikami, lub
b) przez przeprowadzenie związków o wzorze III, w którym R1, R2, R3 i Z mają podane wyżej znaczenia, w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku takim jak na przykład tetrahydrofuran lub eter dietylowy w odpowiednie związki Grignard'a o wzorze III, w którym Z oznacza MgCl, MgBr lub MgJ a następnie reakcję związków Grignard'a z wymienionymi wyżej bezwodnikami.
Związki o wzorze III, w którym R1, R2 i R3 mają podane wyżej znaczenia a Z oznacza atom wodoru (H) lub atom chlorowca, są znane, lub mogą być otrzymane w reakcjach przedstawionych na schemacie 2.
Schemat 2
PL 191 236 B1
W przedstawionych dalej przykładach, w punkcie dotyczącym związków wyjściowych opisano przykładowo otrzymywanie związków o wzorze III. W analogiczny sposób można otrzymać inne związki o wzorze III.
Ponad to, możliwe jest przeprowadzenie jednej grupy funkcyjnej związku o wzorze I (la, Ib, Ic) w inną grupę funkcyjną znanymi metodami i w znanych reakcjach.
W ten sposób związki o wzorze I z odpowiednimi grupami funkcyjnymi mogą być przeprowadzone w inne związki o wzorze I.
Na przykład, związki o wzorze I, w których podstawnik R4 zawiera grupę estrową można, przez zmydlenie w warunkach kwaśnych lub alkalicznych, przeprowadzić w odpowiedni kwas karboksylowy.
Odpowiednio, przemiany chemiczne prowadzi się metodami analogicznymi do znanych, na przykład w sposób opisany w poniższych przykładach.
Substancje według wynalazku wydziela się i oczyszcza znanymi sposobami, na przykład przez oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i rekrystalizację otrzymanej pozostałości z odpowiedniego rozpuszczalnika, lub poddanie jej oczyszczaniu jedną ze znanych metod, takich jak chromatografia kolumnowa na odpowiednim adsorbencie.
Sole wytwarza się przez rozpuszczenie wolnego związku w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w chlorowanym węglowodorze takim jak chlorek metylenu lub chloroform, lub w alifatycznym alkoholu o niskiej masie cząsteczkowej (etanol, izopropanol), zawierającym właściwy kwas lub zasadę, lub do którego następnie dodaje się właściwy kwas lub zasadę. Sole otrzymuje się przez odsączenie, ponowne wytrącenie, wytrącenie rozpuszczalnikiem, w którym sól addycyjna jest nie rozpuszczalna, lub przez odparowanie rozpuszczalnika. Otrzymane sole można przez zalkalizowanie, bądź zakwaszenie przeprowadzić w wolne związki, które z kolei mogą być przeprowadzone w sole. W ten sposób sole farmakologicznie niedopuszczalne można przeprowadzić w sole farmakologicznie dopuszczalne.
Przedstawione poniżej przykłady ilustrują wynalazek bardziej szczegółowo nie ograniczając jednak jego zakresu. Inne związki o wzorze I, których wytwarzanie nie jest konkretnie opisane mogą być również otrzymane metodami analogicznymi, lub sposobami znanymi specjalistom przy zastosowaniu zwykłych metod preparatywnych.
W przykładach skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia, min. oznacza minuty, THF oznacza tetrahydrofuran, a DMF oznacza N,N-dimetyloformamid.
Wymienione w przykładach związki oraz ich sole są według wynalazku związkami szczególnie korzystnymi.
Przykłady Produkty końcowe
1. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-T-cyklopentano-4-ylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyno-1-on
Roztwór 8 g związku A i 10 g wodzianu hydrazyny w 100 ml etanolu ogrzewano dowrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość przeniesiono do mieszaniny octanu etylu i wodnego roztworu węglanu sodowego. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezu i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego produkt wykrystalizował. T.t. 193-194°C.
2. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-T-cyklopentano-4-ylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyno-1-on
Otrzymano ze związku B i wodzianu hydrazyny sposobem opisanym dla związku 1.
Krystalizacja z metanolu. T.t. 185-186°C
3. 4-(2,3-Dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1 ^cyklopentano-4-ylo)-2H-ftalazyno-1-on
Związek tytułowy można wytworzyć ze związku C i wodzianu hydrazyny sposobem opisanym dla związku 1.
4. (cis)-4-(2,3-Dihydro-2,2-dimetylo-7-metoksybenzofurano-4-ylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyno-1-on
Otrzymany ze związku D i wodzianu hydrazyny sposobem opisanym dla związku 1.
Krystalizacja z octanu etylu/eteru naftowego (60-80°C). T.t. 242°C.
5. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)-2-cyklopentylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyno-1-on
Otrzymany ze związku 1 i bromku cyklopentylu sposobem opisanym dla związku 11.
PL 191 236 B1
Związek oczyszczono przez chromatografię [octan etylu/eter naftowy (60-95°C), 1:6] i krystalizację z eteru dietylowego/eteru naftowego (60-95°C). T.t. 162°C.
6. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-metoksybenzofurano-2-sphO-t-cyklopentano-4-ylo)-2-cykloheptylo-4a,5,8, 8a-tetrahydro-2H-ftalazyno-1-on
Otrzymany ze związku 1 i bromku cykloheptylu sposobem opisanym dla związku 11.
Związek oczyszczono przez chromatografię [octan etylu/eter naftowy (60-95°C), 1:4] i krystalizację z eteru dietylowego/eteru naftowego (60-95°C). T.t.135°C.
7. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)-2-benzylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyno-1-on
Otrzymany ze związku 1 i chlorku benzylu sposobem opisanym dla związku 11. Związek oczyszczono przez chromatografię [octan etylu/eter naftowy (60-95°C), 1:4] i krystalizowano z eteru etylowego/eteru naftowego (60-95°C). T.t. 99-100°C.
8. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-t-cyklopentano-4-ylo)-2-fenylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyno-1-on
Roztwór 1 g fenylohydrazyny i 1,5 g związku A w 1-butanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 h i następnie odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię (octan etylu/eter naftowy (60-95°C), 1:4). Krystalizację przeprowadzono z eteru dietylowego/eteru naftowego (60-95°C). T.t. 127-128°C.
9. (4aS,8aR)-4-(2,3-Dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-V-cyklopentano-4-ylo)-4a,5,6,7,8,8a)-heksahydro-2H-ftalazyno-1-on
Roztwór 10 mmoli (-)-efedryny w 20 ml etanolu dodano do roztworu 20 mmoli związku B w 20 ml etanolu. Uzyskaną mieszaninę pozostawiono na 18 h w temperaturze pokojowej i następnie osad odsączono i wysuszono (4 mmole). T.t. 148-149°C.
Badanie 1H-NMR w CDCl3 potwierdziło obecność jednego enancjomeru o czystości >98%.
Otrzymany powyżej osad rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu i 1n roztworu kwasu solnego. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezu i odparowano.
Pozostałość rozpuszczono w etanolu i, po dodaniu 6 mmoli wodzianu hydrazyny, ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 h. Po odparowaniu rozpuszczalnika związek krystalizowano 1 z metanolu. Enancjomeryczną czystość związku potwierdzono badaniami 1H-NMR w CDCl3 z zastosowaniem tris[3-(heptafluoropropylohydroksymetyleno)-(+)-kamforanu] europu. Badania wykazały enancjomeryczną czystość >98%.
10. (4aR,8aS)-4-(2,3-Dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyno-1-on
Otrzymany ze związku B i (+)-efedryny sposobem opisanym dla związku 9. Temperatura topnienia soli z (+)-efedryną 151-152°C. Temperatura topnienia tytułowego związku 87-88°C.
11. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-t-cyklopentano-4-ylo)-2-(4-karboksybenzylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyno-1-on
Do roztworu 1 g związku 2 w 30 ml N-metylopirolidynonu dodano 2,11 g 70% zawiesiny wodorku sodowego w oleju mineralnym. Uzyskaną mieszaninę mieszano w ciągu 10 min., po czym dodano 0,5 g kwasu 4-(chlorometylo)benzoesowego i kontynuowano mieszanie w ciągu dalszych 2h. Następnie mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i dwukrotnie przemyto 1N roztworem kwasu solnego. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie (octan etylu) i krystalizowano z octanu etylu. T.t. 213-215°C.
12. Chlorowodorek (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-V-cyklopentano-4-ylo)-2-(4-pirydylometylo-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyno-1-onu
Otrzymany ze związku 2 i chlorowodorku chlorku 4-pikolilu sposobem opisanym dla związku 11. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono przy użyciu 200 ml octanu etylu i przemyto dwukrotnie 1m roztworem wodorotlenku sodowego. Związek oczyszczono przez chromatografię (octan etylu) i krystalizowano w postaci chlorowodorku z eteru dietylowego. T.t. 196-198°C.
13. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-V-cyklopentano-4-ylo)-2-cykloheptylo-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyno-1-on
Otrzymany ze związku 1 i bromku cykloheptylu sposobem opisanym dla związku 11.
Związek oczyszczono przez chromatografię [octan etylu/eter naftowy (60-95°C), 1:5] i krystalizowano z eteru naftowego (60-95°C). T.t. 118-120°C.
14. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-r-cyklopentano-4-ylo)-2-benzylo-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyno-1-on
PL 191 236 B1
Otrzymany ze związku 1 i chlorku benzylu sposobem opisanym dla związku 11. Związek oczyszczono przez chromatografię [octan etylu/eter naftowy (60-95°C), 1:4] i krystalizowano z eteru naftowego (60-95°C)/octanu etylu. T.t. 104-106°C.
15. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)-2-benzyloftalazyno-1-on
Otrzymany ze związku 3 i chlorku benzylu sposobem opisanym dla związku 11.
Związek oczyszczono przez chromatografię [octan etylu/eter naftowy (60-80°C), 1:6]. T.t. 167°C.
16. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)-2-cykloheptyloftalazyno-1-on
Otrzymany ze związku 3 i bromku cykloheptylu sposobem opisanym dlazwiązku 11.
Krystalizowany z metanolu. T.t. 210°C.
17. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-V-cyklopentano-4-ylo)-2-hydroksyetylo-4a,5,6,7,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyno-1-on
Roztwór 8 g związku A i 10 g 2-hydroksyetylohydrazyny w 150 ml 1-butanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 h. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym, uzyskany roztwór przemyto wodą i wysuszono siarczanem magnezowym. Przez zagęszczenie pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano krystaliczny związek. T.t. 129-130°C.
18. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-r-cyklopentano-4-ylo)-2-bromoetylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyno-1-on
Do roztworu 3,1 g trifenylofosfiny w chlorku metylenu w temperaturze 0°C dodano kolejno, roztwór 1,92 g bromu w chlorku metylenu i następnie roztwór 4,6 g związku 17 w chlorku metylenu. Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 h, a następnie przemyto rozcieńczonym roztworem kwasu solnego (dwa razy) i wodnym roztworem węglanu sodowego. Krystalizacja dwukrotna z metanolu. T.t. 143-145°C.
19. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)-2-[2-(4-cyjanofenoksyetylo]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyno-1-on
Mieszaninę 2,0 g związku 18, 2 g 4-hydroksybenzonitrylu i 2 g węglanu potasowego w 50 ml DMF ogrzewano w temperaturze 110°C w ciągu 2 h. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodano 100 ml wody i 150 ml eteru dietylowego. Warstwę eterową wysuszono siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię i otrzymany związek krystalizowano z eteru. T.t. 127-128°C.
20. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)-2-[2-(4-tetrazolilofenoksy)etylo]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyno-1-on
Roztwór 1,2 g związku 19, 1,1 g azydku sodowego i 0,9 g chlorku amonowego w 50 ml DMF ogrzewano do temperatury 120°C w ciągu 10 h. Po schłodzeniu do temperaturypokojowej mieszaninę odparowano i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie rozcieńczonego kwasu solnego i octanu etylu. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezowym i odparowano. Związek krystalizowano z octanu etylu. T.t. 123-126°C.
21. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)-2-[4-(bromo-1-butylo)]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyno-1-on
Do roztworu 3,5 g związku 1 i 0,4 g 60% zawiesiny wodorku sodowego w 50 ml 1-metylo-2-pirolidynonu dodano w temperaturze pokojowej 6,4 g 1,4-dibromobutanu. Po upływie 2 h do mieszaniny reakcyjnej dodano 150 ml wody i uzyskaną zawiesinę ekstrahowano eterem dietylowym. Eter odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono przez chromatografię [eter naftowy (60-80°C):octan etylu, 6:1]. T.t. 86-88°C.
22. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-V-cyklopentano-4-ylo)-2-[4-(imidazolo-1-ylo)-1-butylo]-4a,5,8,8a-tetrahydroftalazyno-1-on
Mieszaninę 1,65 g związku 21, 0,5 g imidazolu i 0,9 g węglanu potasowego w 20 ml dimetyloformamidu ogrzewano do temperatury 90°C w ciągu 3 h. Po odparowaniu rozpuszczalnika do pozostałości dodano 100 ml wody i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezowym i odparowano. Produkt oczyszczono przez chromatografię (octan etylu) i krystalizowano z eteru dietylowego. T.t. 115-116°C.
23. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-V-cyklopentano-4-ylo)-2-[2-(7-purynylo)etylo]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyno-1-on
Otrzymany z puryny i związku 18 sposobem opisanym dla związku 22. Krystalizacja zmetanolu. T.t. 171-173°C.
PL 191 236 B1
24. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)-2-(p-karboksyfenylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyno-1-on mmoli związku A, 25 mmoli kwasu 4-hydrazynobenzoesowego i 2 g chlorowodorku pirydyny w 50 ml pirydyny ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 h. Poodparowaniu mieszaniny reakcyjnej pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwórprzemyto trzykrotnie 1n roztworem kwasu solnego. Roztwór wysuszono siarczanem magnezowym i odparowano. Krystalizacja z metanolu. T.t. 216-219°C.
25. (cis)-4-(2,3-Dihydro-2,2-dimetylo-7-metoksybenzofurano-4-ylo)-2-cykloheptylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyno-1-on
Otrzymany ze związku 4 i bromku cykloheptylu sposobem opisanym dla związku 11. T.t. 114-115°C.
26. (cis)-4-(2,3-Dihydro-2,2-dimetylo-7-metoksybenzofurano-4-ylo)-2-benzylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyno-1-on
Otrzymany ze związku 4 i bromku benzylu sposobem opisanym dla związku 11.
Związek oczyszczono przez chromatografię [octan etylu/eter naftowy (60-95°C). T.t. 137-138°C.
27. (cis)-4-(2,3-Dihydro-2,2-dimetylo-7-metoksybenzofurano-4-ylo)-2-fenylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyno-1-on
Otrzymany ze związku D i fenylohydrazyny sposobem opisanym dla związku 8. Oczyszczony przez chromatografię [eter naftowy (60-80°C)/octan etylu, 6:1]. Krystalizacja z eteru dietylowego/eteru naftowego (60-80°C). T.t. 175°C.
Związki wyjściowe
A. Kwas (cis)-2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-V-cyklopentano-4-karbonylo)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesowy
Do zawiesiny 3,5 g magnezu w 50 ml tetrahydrofuranu dodano powoli roztwór 35 g związku E w 350 ml tetrahydrofuranu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 h i następnie pozostawiono w temperaturze pokojowej na dalsze 18 h. Mieszaninę dodano następnie w temperaturze 0°C do roztworu 18,8 g bezwodnika (cis)-1,2,3,6-tetrahydroftalowego w tetrahydrofuranie. Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 h, pozostawiono w temperaturze pokojowej na dalsze 18 h, po czym zakończono reakcję przez dodanie chlorku amonowego i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zakwaszono stężonym kwasem solnym i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię (eter naftowy/octan etylu/kwas octowy, 3:1:0,1). Krystalizacja z eteru dietylowego. T.t. 132-135°C.
B. Kwas (cis)-2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-V-cyklopentano-4-karbonylo)cykloheksanokarboksylowy
Otrzymany ze związku E i kwasu cis-1,2-cykloheksano-dikarboksylowego sposobem opisanym dla związku A. T.t. 161-163°C.
C. Kwas 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karbonylo)benzoesowy
Związek tytułowy można otrzymać ze związku E i bezwodnika ftalowego sposobem opisanym dla związku A.
D. Kwas(cis)-2-(2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-metoksybenzorurano-4-karbonylo)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesowy
Otrzymany ze związku H i bezwodnika cis-1,2,3,6-tetra-hydroftalowego sposobemopisanym dla związku A. T.t. 154-156°C.
E. 4-Bromo-2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-V-cyklopentan
Do roztworu 8,4 g związku F w 100 ml absolutnego toluenu dodano 9 g Amberlisfu 15 i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C w ciągu 10 h. Po schłodzeniu żywicę H+- jonowymienną odsączono, przemyto 100 ml metanolu i rozpuszczalniki organiczne oddestylowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano 7,4 g tytułowego związku w postaci żółtego oleju. Chromatografia cienkowarstwowa (eter naftowy/octan etylu, 6:4), Rf= 0,72.
F. 2-Cyklopent-1-enylometylo-3 -hydroksy-4-metoksybromobenzen
Do roztworu 26,5 g (0,074 mola) bromku metylotrifenylofosfoniowego w 200 ml absolutnego tetrahydrofuranu wkroplono w temperaturze -89°C, w atmosferze azotu, 52,1 ml (0,082 mola) n-butylolitu. Następnie zawiesinę ogrzano do -30°C, co doprowadziło do rozpuszczenia osadu, po czym znów schłodzono do temperatury -70°C i dodano powoli, w atmosferze azotu, roztwór 19,2 g (0,067 mola) związku G w 200 ml absolutnegotetrahydrofuranu. Z kolei mieszaninę ogrzano do -10°C i mie12
PL 191 236 B1 szano w tej temperaturze w ciągu 5 dni. Chromatografia cienkowarstwowa (eter naftowy/octan etylu), 6:4), Rf (związek metylenowy) = 0,81.
Po ogrzaniu do temperatury pokojowej osady odsączono i przesącz przemyto trzykrotnie 200 ml w połowie nasyconego roztworu chlorku sodowego i dwukrotnie 200ml wody destylowanej. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml chinoliny i mieszano w temperaturze 195-205°C w ciągu 1 h. Do schłodzonego roztworu w chinolinie dodano 400 ml octanu etylu i mieszaninę przemyto cztery razy 200 ml 2n roztworu kwasu solnego. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano 8,4 g tytułowego związku w postaci czerwono-brązowego oleju. Chromatografia cienkowarstwowa (eter naftowy/octan etylu, 6:4), Rf= 0,65
G. 4-Metoksy-3-(2-oksocyklopentyloksy)bromobenzen
Do roztworu 20 g (0,1 mola) 3-hydroksy-4-metoksybromo-benzenu w 300 ml absolutnego dimetyloformamidu dodano 17,7 g (0,15 mola) 2-chlorocyklopentanonu i 41,4 g (0,3 mola) węglanu potasowego. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 12 h, po czym osady odsączono i przesącz zagęszczono. Pozostałość rozpuszczono w 500 ml octanu etylu i przemyto trzykrotnie 200 ml wody destylowanej. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano 21,1 g tytułowego związku w postaci brązowego oleju. Chromatografia cienkowarstwowa (eter naftowy/octan etylu, 6:4), Rf= 0,47.
H. 4-Bromo-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-metoksybenzofuran
Otrzymany analogicznie do związku E z 3-hydroksy-4-metoksybromobenzenu i 1-chloro- lub 1-bromoacetonu.
Związki według wynalazku mają cenne własności farmakologiczne, co powoduje, że znajdują zastosowanie w przemyśle. Jako selektywne inhibitory fosfodiesterazy cyklicznego nukleotydu (PDE) zwłaszcza typu 4, są użyteczne z jednej strony w leczeniu chorób oskrzeli (do leczenia niedrożności dróg oddechowych ze względu na ich własności rozszerzające i również ze względu na ich działanie zwiększające częstość oddechu i pobudzanie ośrodka oddechowego) i do usuwania zaburzeń erekcji ze względu na ich zdolność rozszerzania naczyń, z drugiej zaś strony zwłaszcza do leczenia zaburzeń, w szczególności o charakterze zapalnym, na przykład dróg oddechowych (profilaktyka astmy), skóry, jelit, oczu, centralnego układu nerwowego i stawów, które są sterowane przez mediatory takie jak histamina, PAF (czynnik aktywacji płytek), pochodne kwasu arachidonowego takie jak leukotrieny i prostaglandyny, cytokiny, interleukiny, chemokiny, alfa-, beta- i gamma-interferon, czynnik obumierania nowotworu (TNF), lub tlenowe wolne rodniki i proteazy. W tym kontekście związki według wynalazku wyróżniają się dzięki swej niskiej toksyczności, dobremu wchłanianiu z jelit (wysoka biodostępność), szerokiemu spektrum terapeutycznemu i brakowi znaczących działań ubocznych.
Ze względu na zdolność hamowania PDE związki według wynalazku można stosować jako środki lecznicze w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej do stosowania na przykład w leczeniu i profilaktyce następujących schorzeń: ostre i przewlekłe (zwłaszcza wywoływane przez stany zapalne i alergeny) zaburzenia dróg oddechowych różnego pochodzenia (zapalenia oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astma oskrzelowa, rozedma, przewlekła choroba obturacyjna płuc COPD); dermatozy (zwłaszcza typu rozrostowego, zapalnego i alergicznego) takie jak łuszczyca (pospolita), toksyczna i alergiczna egzema kontaktowa, wyprysk alergiczny, wyprysk łojotokowy, liszaj, oparzenia słoneczne, świąd okolic odbytowo-płciowych, łysienie plackowate, blizny przerostowe, tarczowaty toczeń rumieniowy, pęcherzykowe ropne zapalenie skóry i ropowica, wewnątrz- i zewnątrz-pochodny trądzik, trądzik różowaty, i inne rozrostowe, zapalne i alergiczne choroby skóry; zaburzenia spowodowane nadmiernym wydzielaniem TNF i leukotrienów, na przykład schorzenia typu artretycznego (reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie kręgosłupa, zapalenie kości i stawów i inne schorzenia stawów), zaburzenia układu odpornościowego (AIDS, stwardnienie rozsiane), reakcja przeszczep - biorca przeszczepu, odrzucenie aloprzeszczepu, różnego typu wstrząsy (septyczny, endotoksyczny, sepsa spowodowana zakażeniem drobnoustrojami gram-ujemnymi, zespół wstrząsu toksycznego i ARDS (zespół ciężkich zaburzeń oddechowych u dorosłych) jak również uogólnione stany zapalne w rejonie żołądkowo-jelitowym (choroba Croh^a i wrzodziejące zapalenie jelita grubego); zaburzenia na tle alergicznych i/lub przewlekłych immunologicznych rzekomych reakcji w rejonie górnych dróg oddechowych (gardło, nos) i rejonów sąsiednich (zatoki przynosowe, oczy), takie jak alergiczny i przewlekły nieżyt nosa i gardła, alergiczne zapalenie spojówek oraz polipy nosa; a także zaburzenia
PL 191 236 B1 pracy serca, które mogą być leczone inhibitorami PDE, takie jak niewydolność serca, lub zaburzenia które mogą być leczone dzięki działaniu rozkurczowemu wywieranemu przez inhibitory PDE, jak na przykład zaburzenia erekcji czy kolka nerkowa lub moczowodowa związana z kamicą nerkową. Ponad to, związki według wynalazku znajdują zastosowanie w leczeniu związanego z cukrzycą uczucia niesmaku i stanów związanych z zahamowaniem metabolizmu mózgowego, takich jak mózg starczy, demencja starcza (choroba Alzheimera), osłabienie pamięci związane z chorobą Parkinsona lub demencja spowodowana licznymi zawałami mózgu; a także schorzeń centralnego układu nerwowego, takich jak depresje lub demencja spowodowana arteriosklerozą.
Przedmiotowy wynalazek dotyczy również produktu obejmującego opakowanie i zawarty w opakowaniu środek farmaceutyczny, który jest skuteczny terapeutycznie w przeciwdziałaniu efektom działania fosfodiesterazy cyklicznego nukleotydu typu 4 (PDE4), zmniejszaniu objawów zaburzeń sterowanych przez PDE4, przy czym opakowanie zawiera etykietę, lub ulotkę informującą, że środek farmaceutyczny jest użyteczny w zapobieganiu i leczeniu zaburzeń sterowanych przez PDE4, a wspomniany środek farmaceutyczny zawiera jeden lub większą ilość związków o wzorze I według wynalazku. Opakowanie, etykieta i ulotka stanowią odpowiednik, lub przypominają standardowe opakowania, etykiety i ulotki stosowane w przypadku innych farmaceutyków o podobnym zastosowaniu.
Leki wytwarza się sposobami znanymi per se, dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie. W lekach tych związki według wynalazku (= substancje czynne) występują albo jako takie, albo korzystnie w kombinacji z odpowiednimi substancjami pomocniczymi na przykład w formie tabletek, tabletek powlekanych, kapsułek, czopków, plastrów, emulsji, zawiesin, żelów lub roztworów, przy czym zawartość substancji czynnej wynosi korzystnie od 0,1 do 95%.
Specjalistom, dzięki ich wiedzy fachowej, znane są dobrze substancje pomocnicze odpowiednie do wytworzenia żądanych preparatów. Oprócz rozpuszczalników, substancji tworzących żele, podstaw maści i innych zaróbek dla substancji czynnych można stosować na przykład przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgatory, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie i stymulujące przenikanie.
W celu leczenia schorzeń dróg oddechowych związki według wynalazku podawane są korzystnie na drodze inhalacji. W tym celu są one podawane albo bezpośrednio w postaci proszku (korzystnie w formie zmikronizowanej) lub przez rozpylenie zawierających je roztworów lub zawiesin. Dokładniejsze dane dotyczące preparatów i sposobów podawania znajdują się na przykład w europejskim opisie patentowym nr 163 965.
W leczeniu dermatoz związki według wynalazku korzystnie stosuje się w formach odpowiednich do stosowania miejscowego.
W procesie wytwarzania leków związki według wynalazku (= substancje czynne) korzystnie miesza się z odpowiednimi, stosowanymi w farmacji substancjami pomocniczymi i dalej przetwarza się do otrzymania odpowiednich preparatów farmaceutycznych. Odpowiednimi preparatami farmaceutycznymi są na przykład proszki, emulsje, zawiesiny, spray¢e, oleje, maści, maści na podłożach tłustych, kremy, pasty, żele, lub roztwory.
Leki według wynalazku wytwarza się w procesach znanych per se. Dawkowanie substancji czynnych odbywa się według wysokości dawek przyjętych dla innych inhibitorów PDE. Formy do stosowania miejscowego (takie jak maści) do leczenia dermatoz zawierają więc substancje czynne w stężeniu, na przykład 0,1-99%. Dawki podawane drogą inhalacji wynoszą zwykle od 0,1 do 3 mg dziennie. W przypadku terapii ogólnoustrojowej dawki (doustne lub dożylne) wynoszą zwykle od 0,03 do 3 mg/kg dziennie.
Badania biologiczne
W badaniu hamowania PDE4 na poziomie komórkowym szczególne znaczenie przypisuje się aktywacji komórek zapalnych. Przykładem jest wywoływana przez FMLP (N-formylo-metionyloleucylo-fenyloalaninę) produkcja nadtlenków przez obojętnochłonne granulocyty, którą można zmierzyć jako wzmacnianą przez luminol chemiluminescencję. (Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA i Sozzani S, Mechanizm degranulacji granulocytów obojętnochłonnych w układzie oddechowym. W „Immunology Series” 57:47-76, 1992; Wyd. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong).
Substancje, które hamują chemiluminescencję i wydzielanie cytokin a także wydzielanie prozapalnych mediatorów dla komórek zapalnych, w szczególności granulocytów obojętnochłonnych i kwasochłonnych, limfocytów T, monocytów i makrofagów są właśnie tymi, które hamują PDE4. Ten izoenzym z rodziny fosfodiesteraz jest szczególnie obecny w granulocytach. Jego hamowanie prowadzi do wzrostu stężenia wewnątrzkomórkowego cyklicznego AMP i tym samym do hamowania aktywacji
PL 191 236 B1 komórkowej. Hamowanie PDE4 przez substancje będące przedmiotem wynalazku jest zatem głównym wskaźnikiem hamowania procesów zapalnych. (Giembycz MA, Czy inhibtory selektywne wobec izoenzymu fosfodiesterazy mogą spowodować, że terapia astmy oskrzelowej polegająca na rozszerzaniu oskrzeli stanie się zbędna?; Biochem. Pharmacol. 43: 2041-2051, 1992; Torphy TJ i in., Inhibitory fosfodiesterazy: nowe możliwości leczenia astmy. Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt C i in., Zardaverine: inhibitor cyklicznego AMP PDE3/4. W „New Drugs for Astma Therapy”, 379-402, Birkhauser Verlag Basel 1991; Schudt C i in., Wpływ selektywnych inhibitorów fosfodiesterazy na funkcje ludzkich granulocytów obojętnochłonnych i poziomy c AMP i Ca; Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 344; 682-690,1991; Tenor H i Schudt C, Analiza profili izoenzymu PDE w komórkach i tkankach metodami farmakologicznymi. W „Phosphodiesterase Inhibitors”, 21-40, „The Handbook of Immunopharmacology”, Academic press, 1996; Hatzelmann A i in., Enzymatyczne i czynnościowe aspekty podwójnie selektywnych inhibitorów PDE3/4. W „Phosphodiesterase Inhibitors” 147-160, „The Handbook of Immunopharmacolgy”, Academic Press, 1996.
Hamowanie aktywności PDE 4
Metodologia
Test na aktywność przeprowadzono według metody Baueta i Schwabe, którą zaadaptowano do płytek do mikromiareczkowania (Naunyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol. 311, 193-198,1980). W teście tym w pierwszym etapie przeprowadza się reakcję PDE. W etapie drugim otrzymany 5'-nukleotyd poddaje się, przy użyciu 5^nukleotydazy jadu pochodzącego od Crotalus Atrox, rozerwaniu do nieposiadającego ładunku nukleozydu. W etapie trzecim nukleozyd oddziela się od pozostałego posiadającego ładunek substratu na kolumnach z wymieniaczem jonowym. Kolumny eluuje się bezpośrednio do mini-fiolek przy użyciu 2 ml 30 milimolowego roztworu mrówczanu amonowego (pH 6,0), po czym dodaje się dalsze 2 ml płynu scyntylacyjnego w celu przeprowadzenia liczenia.
Wartości określające zdolność hamowania związków według wynalazku wynikają z poniższej tabeli A, w której numery związków odpowiadają numerom przykładów.
T ab el a A
Hamowanie aktywności PDE4 [mierzone jako -log IC50(mmol/l]
| Związek | -log IC50 |
| 1 | 8,02 |
| 5 | 9,22 |
| 6 | 9,17 |
| 7 | 8,93 |
| 8 | 8,87 |
| 9 | 7,80 |
| 11 | 7,66 |
| 12 | 8,22 |
| 13 | 9,22 |
| 14 | 8,62 |
| 17 | 8,36 |
| 22 | 8,82 |
| 24 | 9,38 |
| 25 | 9,01 |
| 26 | 8,72 |
| 27 | 8,74 |
PL 191 236 B1
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne dihydrobenzofuranowe o wzorze I w którymR1 oznacza grupę metoksylową lub difluorometoksylową,R2 oznacza grupę metylową,R3 oznacza atom wodoru, lub w którymR2 i R3 razem i łącznie z dwoma atomami węgla, do których są przyłączone, tworzą pierścień spiro-cyklopentanowy,Het oznacza podstawnik heterocykliczny o wzorze (a), (b) lub (c) w którymR4 oznacza R5, -CmH2m-R6, lub CpH2p-Y-Ar,R5 oznacza atom wodoru, grupę 3-7C-cykloalkilową, lub niepodstawiony lub podstawiony przez R51 rodnik fenylowy, w którymR51 oznacza grupę karboksylową,R6 oznacza grupę hydroksylową lub atom chlorowca,Y oznacza atom tlenu lub wiązanie kowalencyjne,Ar oznacza niepodstawiony rodnik fenylowy, pirydylowy, imidazolilowy lub purynylowy, lub rodnik fenylowy podstawiony przez R7, w którymR7 oznacza grupę, cyjanową, karboksylową lub tetrazolilową, m oznacza liczbę całkowitą o wartości od 1 do 4, p oznacza liczbę całkowitą o wartości od 1 do 4 oraz sole tych związków.
- 2. Nowe pochodne dihydrobenzofuranowe o wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 oznacza grupę metoksylową,R2 oznacza grupę metylową,R3 oznacza atom wodoru, lub w którymR2 i R3 razem i łącznie z dwoma atomami węgla, do których są przyłączone, tworzą pierścień spiro-cyklopentanowy,Het oznacza podstawnik heterocykliczny o wzorze (a) lub (b)PL 191 236 B1 w którymR4 oznacza R5, -CmH2m-R6, lub CpH2p-Y-Ar,R5 oznacza atom wodoru, grupę cyklopentylową, cykloheptylową, fenylową, lub p-karboksyfenylową,R6 oznacza grupę hydroksylową,Y oznacza atom tlenu lub wiązanie kowalencyjne,Ar oznacza niepodstawiony rodnik fenylowy, pirydylowy, imidazolilowy lub purynylowy, lub rodnik fenylowy podstawiony przez R7, w którymR7 oznacza grupę, cyjanową, karboksylową lub tetrazoilową, m oznacza liczbę całkowitą o wartości od 1do 4, p oznacza liczbę całkowitą o wartości od 1do 4 oraz sole tych związków.
- 3. Nowe pochodne dihydrobenzofuranowe o wzorze I według zastrz. 1albo 2, znamienne tym, że Het oznacza podstawnik heterocykliczny o wzorze (a) lub (b)
- 4. Lek zawierający nową pochodną dihydrobenzofuranową określoną w zastrz. 1, razem z powszechnie stosowanymi substancjami pomocniczymi i/lub nośnikami.
- 5. Zastosowanie nowych pochodnych dihydrobenzofuranowych określonych w zastrz. 1do wytwarzania leków do leczenia schorzeń układu oddechowego.
- 6. Zastosowanie nowych pochodnych dihydrobenzofuranowych określonych w zastrz. 1do wytwarzania leków do leczenia dermatologicznego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97122039 | 1997-12-15 | ||
| PCT/EP1998/008054 WO1999031090A1 (en) | 1997-12-15 | 1998-12-10 | Dihydrobenzofurans |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL341239A1 PL341239A1 (en) | 2001-03-26 |
| PL191236B1 true PL191236B1 (pl) | 2006-04-28 |
Family
ID=8227798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL341239A PL191236B1 (pl) | 1997-12-15 | 1998-12-10 | Nowe pochodne dihydrobenzofuranowe, lek zawierający nową pochodną dihydrobenzofuranową oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leków do leczenia schorzeń układu oddechowego lub do leczenia dermatologicznego |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6380196B1 (pl) |
| EP (1) | EP1042319B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002508368A (pl) |
| AT (1) | ATE258930T1 (pl) |
| AU (1) | AU753576B2 (pl) |
| CA (1) | CA2314111A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ299304B6 (pl) |
| DE (1) | DE69821530T2 (pl) |
| DK (1) | DK1042319T3 (pl) |
| EE (1) | EE04312B1 (pl) |
| ES (1) | ES2216349T3 (pl) |
| HU (1) | HU225114B1 (pl) |
| IL (1) | IL136359A (pl) |
| PL (1) | PL191236B1 (pl) |
| PT (1) | PT1042319E (pl) |
| SI (1) | SI1042319T1 (pl) |
| WO (1) | WO1999031090A1 (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA006685B1 (ru) | 1999-08-21 | 2006-02-24 | Алтана Фарма Аг | Синергетическая композиция |
| WO2001019818A1 (en) * | 1999-09-14 | 2001-03-22 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Phthalazinone derivatives as pd3/4 inhibitors |
| DE60036558D1 (de) | 1999-10-25 | 2007-11-08 | Nycomed Gmbh | Phthalazinon-derivate als pde 4 hemmer |
| CN1146562C (zh) * | 1999-10-25 | 2004-04-21 | 奥坦纳医药公司 | 作为pde4抑制剂的四氢噻喃2,3-二氮杂萘酮类衍生物 |
| MXPA02012042A (es) * | 2000-06-05 | 2004-08-19 | Altana Pharma Ag | Compuestos efectivos como agonistas de beta-2-adrenorreceptor, y como inhibidores de pde4. |
| KR20030074817A (ko) * | 2001-02-15 | 2003-09-19 | 알타나 파마 아게 | Ｐｄｅ4 억제제로서의 프탈라지논-피페리디노-유도체 |
| JP4021329B2 (ja) * | 2001-04-25 | 2007-12-12 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピペラジノ誘導体およびｐｄｅ４阻害剤としてのその使用 |
| CN1503792A (zh) | 2001-04-25 | 2004-06-09 | ��̹��ҽҩ��˾ | 新的酞嗪酮 |
| CN1646118A (zh) * | 2002-03-29 | 2005-07-27 | 中外制药株式会社 | 预防或治疗呼吸系统疾病的药物组合物 |
| US20060167001A1 (en) * | 2002-08-10 | 2006-07-27 | Sterk Jan G | Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors |
| JP4555684B2 (ja) * | 2002-08-10 | 2010-10-06 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｐｄｅ４阻害剤としての、ピロリジンジオンにより置換されたピペリジン−フタラゾン |
| AU2003255376A1 (en) * | 2002-08-10 | 2004-03-11 | Altana Pharma Ag | Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors |
| CA2494643A1 (en) * | 2002-08-10 | 2004-03-04 | Altana Pharma Ag | Piperidine-n-oxide-derivatives |
| EP1716123A1 (en) * | 2004-02-04 | 2006-11-02 | Altana Pharma AG | Pyridazinone derivatives and their use as pde4 inhibitors |
| ATE390419T1 (de) * | 2004-02-04 | 2008-04-15 | Nycomed Gmbh | 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2h-pyridazin-3-o - derivate als pde4-inhibitoren |
| WO2006095666A1 (ja) * | 2005-03-07 | 2006-09-14 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | ピラゾロピリジン－４－イルピリダジノン誘導体とその付加塩及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤 |
| EP1953147A1 (en) * | 2005-11-21 | 2008-08-06 | Japan Tobacco, Inc. | Heterocyclic compound and medicinal application thereof |
| WO2013106547A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4721784A (en) * | 1986-12-22 | 1988-01-26 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 6-benzoxazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones |
| WO1990012789A1 (de) * | 1989-04-17 | 1990-11-01 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue arylpyridazine, ihre herstellung, verwendung und sie enthaltende arzneimittel |
| AU7238191A (en) | 1990-02-19 | 1991-09-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Novel fused heterocyclic compound and antiasthmatic agent prepared therefrom |
| DE59109027D1 (en) * | 1990-10-16 | 1998-08-13 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Arylpyridazinone |
| WO1992019602A1 (de) * | 1991-04-26 | 1992-11-12 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue pyridazine |
| DE59207016D1 (de) * | 1991-07-05 | 1996-10-02 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verwendung substituierter pyridazine gegen dermatosen |
| DE69229874T2 (de) | 1991-10-09 | 1999-12-09 | Syntex Inc | Pyrido pyridazinon und pyridazinthionverbindungen mit pde iv inhibierender wirkung |
| DE4230755A1 (de) * | 1992-09-14 | 1994-03-17 | Schering Ag | Verwendung von PDE-Inhibitoren bei der Behandlung von Nieren- und Ureter-Erkrankungen |
| RU95113454A (ru) * | 1992-12-02 | 1997-06-10 | Пфайзер Инк. (US) | Катехольные диэфиры как селективные ингибиторы фдэiv, фармацевтическая композиция, способы лечения |
| US5476834A (en) * | 1993-03-17 | 1995-12-19 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Dihydrobenzofuran derivatives, their production and use |
| JP4146894B2 (ja) * | 1994-07-22 | 2008-09-10 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ジヒドロベンゾフラン |
| ES2224130T3 (es) | 1994-08-09 | 2005-03-01 | Eisai Co., Ltd. | Compuesto de piridazina condensada. |
| DE19533975A1 (de) * | 1995-09-14 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl-diazinone |
| US5821250A (en) * | 1996-02-01 | 1998-10-13 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
-
1998
- 1998-12-10 EP EP98966288A patent/EP1042319B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-10 CA CA002314111A patent/CA2314111A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-10 JP JP2000539014A patent/JP2002508368A/ja not_active Withdrawn
- 1998-12-10 DE DE69821530T patent/DE69821530T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 CZ CZ20002218A patent/CZ299304B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 EE EEP200000335A patent/EE04312B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 ES ES98966288T patent/ES2216349T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-10 PL PL341239A patent/PL191236B1/pl unknown
- 1998-12-10 SI SI9830628T patent/SI1042319T1/xx unknown
- 1998-12-10 DK DK98966288T patent/DK1042319T3/da active
- 1998-12-10 HU HU0004561A patent/HU225114B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 AT AT98966288T patent/ATE258930T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 IL IL13635998A patent/IL136359A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 PT PT98966288T patent/PT1042319E/pt unknown
- 1998-12-10 US US09/554,088 patent/US6380196B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 AU AU22701/99A patent/AU753576B2/en not_active Ceased
- 1998-12-10 WO PCT/EP1998/008054 patent/WO1999031090A1/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1042319B1 (en) | 2004-02-04 |
| DE69821530D1 (de) | 2004-03-11 |
| IL136359A (en) | 2003-03-12 |
| PL341239A1 (en) | 2001-03-26 |
| EE200000335A (et) | 2001-10-15 |
| HUP0004561A2 (hu) | 2002-03-28 |
| ES2216349T3 (es) | 2004-10-16 |
| HU225114B1 (en) | 2006-06-28 |
| ATE258930T1 (de) | 2004-02-15 |
| DE69821530T2 (de) | 2004-12-23 |
| CZ20002218A3 (cs) | 2000-11-15 |
| JP2002508368A (ja) | 2002-03-19 |
| AU2270199A (en) | 1999-07-05 |
| EP1042319A1 (en) | 2000-10-11 |
| CZ299304B6 (cs) | 2008-06-11 |
| AU753576B2 (en) | 2002-10-24 |
| HUP0004561A3 (en) | 2002-04-29 |
| DK1042319T3 (da) | 2004-06-01 |
| PT1042319E (pt) | 2004-06-30 |
| IL136359A0 (en) | 2001-06-14 |
| CA2314111A1 (en) | 1999-06-24 |
| SI1042319T1 (en) | 2004-08-31 |
| EE04312B1 (et) | 2004-06-15 |
| WO1999031090A1 (en) | 1999-06-24 |
| US6380196B1 (en) | 2002-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191236B1 (pl) | Nowe pochodne dihydrobenzofuranowe, lek zawierający nową pochodną dihydrobenzofuranową oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leków do leczenia schorzeń układu oddechowego lub do leczenia dermatologicznego | |
| AU735934B2 (en) | Phthalazinones | |
| JP4653314B2 (ja) | Ｐｄｅ−ｉｖ阻害作用を有するフェニルフェナントリジン | |
| AU698028B2 (en) | Phenyldihydrobenzofurans | |
| WO1999047505A1 (en) | Phthalazinone pde iii/iv inhibitors | |
| AU2003260376A1 (en) | Piperidine-pyridazones and phthalazones as pde4 inhibitors | |
| PL190685B1 (pl) | Nowe pochodne tetrazolu, środek farmaceutyczny oraz zastosowanie | |
| EP1537086A2 (en) | Novel phenanthridines | |
| US6143759A (en) | Tetrazoles | |
| WO1999031071A1 (en) | New phthalazinones | |
| EP1228046B1 (en) | Phthalazinone derivatives as pde 4 inhibitors | |
| EP1303506B1 (en) | 6-heteroarylphenanthridines | |
| US20060189641A1 (en) | Novel 6-phenlyphenanthridines | |
| WO2001019818A1 (en) | Phthalazinone derivatives as pd3/4 inhibitors | |
| US6020340A (en) | Imidazopyridines | |
| US6306867B1 (en) | Imidazo- and oxazolopyridines | |
| MXPA99006580A (en) | Phthalazinones |