CZ299304B6

CZ299304B6 - Dihydrobenzofuranové deriváty, jejich farmaceutické použití a farmaceutické prostredky s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ299304B6
Application number: CZ20002218A
Authority: CZ
Inventors: Ulrich@Wolf-Rüdiger; Thibaut@Ulrich; Hatzelmann@Armin; Boss@Hildegard; Häfner@Dietrich; Beume@Rolf; Kley@Hans-Peter; Jan Sterk@Geert; Timmerman@Hendrik; Der Mey@Margaretha Van; Der Laan@Ivonne Johanna Van
Original assignee: Altana Pharma Ag
Priority date: 1997-12-15
Filing date: 1998-12-10
Publication date: 2008-06-11
Also published as: IL136359A0; PT1042319E; ES2216349T3; DE69821530T2; HUP0004561A3; WO1999031090A1; EP1042319A1; PL341239A1; AU753576B2; ATE258930T1; AU2270199A; PL191236B1; IL136359A; HUP0004561A2; CA2314111A1; HU225114B1; JP2002508368A; US6380196B1; DE69821530D1; DK1042319T3

Abstract

Dihydrobenzofuranové deriváty obecného vzorce I, kde R1 je prípadne substituovaný alkoxy, cykloalkoxy nebo cykloalkylmethoxy, R2 je alkyl a R3 je H nebo alkyl, nebo kde R2 a R3 spolecne a spolu s dvema atomy uhlíku, na které jsou navázány, tvorí uhlovodíkový kruh, poprípade prerušený atomem kyslíkunebo síry, Het je heterocykl, R5 je H, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylmethyl, polycykloalkyl, nesubstituoavaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo substituovaný fenylový zbytek, R6 je OH, halogen, nitro, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, amino, mono- nebo dialkylamino, aminokarbonyl nebo mono- nebo dialkylaminokarbonyl, Y je atom O, S nebo kovalentní vazba, Ar je nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyrid, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinnolinyl, isochinolyl, chinolyl, purinyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, kumarinyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolylnebo pyrrolyl nebo substituovaný fenyl a soli techto sloucenin, které jsou novými úcinnými bronchiálními lécivy, a jejich použití pro výrobu farmaceutických prostredku pro lécení onemocnení dýchacíchcest a pro lécení dermatóz.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových dihydrobenzofuranových derivátů použitelných ve farmaceutickém průmyslu pro výrobu léků.

Dosavadní stav techniky

Mezinárodní patentové přihlášky WO 91/12251 a WO 93/07146 popisují ftalazinony s bronchodilatačními a antiastmatickými vlastnostmi. Mezinárodní patentová přihláška WO 94/12461 popisuje 3-aryl-pyridazin-6-onové deriváty jako selektivní inhibitory PDE4. Evropská patentová přihláška EP 0722936 popisuje fúzované pyridazinové sloučeniny s inhibičními účinky na cGMP-PDE. V J. Med. Chem. 1993, 4 052-4 060 popisuje Yamaguchi a další ftalazinony s inhibičními účinky na thromboxan-A₂-synthetázu a s bronchodilatačními účinky.

Podstata vynálezu

Bylo zjištěno, že ftalazinonové deriváty podrobněji popisované dále, které se od dosud zveřejněných sloučenin liší rozdílnou substitucí, mají překvapivé a zvláště výhodné vlastnosti. Předkládaný vynález se tedy týká dihydrobenzofuranových derivátů vzorce I

kde

Rl je 1-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo l-4C-alkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru,

R2 je l-4C-alkyl a

R3 je atom vodíku nebo 1 —4C-alkyl, nebo kde

R2 a R3 společně a spolu s dvěma atomy uhlíku, na které jsou navázány, tvoří způsobem spiro spojený 5-, 6- nebo 7-členný uhlovodíkový kruh, popřípadě přerušený atomem kyslíku nebo síry,

- 1 CZ 299304 B6

Het znamená heterocykl obecného vzorce

R4 je R5, —C_mH_2m—R6 nebo -C_pH_2p-Y-Ar

R5 je atom vodíku, 1—8C—alkyl, 3-10C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmethyl, 7-10C-polycykloalkyl, nesubstituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo fenylový zbytek substituovaný skupinou R51 a/nebo R52, kde

R51je 1—4C—alkyl, l-4C-alkoxy, karboxyl, l-4C-alkoxykarbonyl, kyano, nitro, halogen, hydroxyl, amino, alkylamino, mono- nebo di-l^lC-alkylamino, imidazolyl nebo tetrazolyl, a

R52 je 14C—alkyl, l-4C-alkoxy, nitro nebo halogen,

R6 je hydroxylová skupina, halogen, nitro, kyano, karboxyl, l^tC-alkoxykarbonyI, amino, mono- nebo di— 1—4C-alkylamino, aminokarbonyl nebo mono- nebo di-t-4C-alkylaminokarbonyl,

Y je atom kyslíku, síry nebo kovalentní vazba,

Ar je nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinnolinyl, isochinolyl, chinolyl, purinyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, kumarinyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl nebo pyrrolyl nebo fenylový zbytek substituovaný skupinou R7 a/nebo R8, kde

R7 je hydroxyl, halogen, nitro, kyano, l^tC-alkyl, l-4C-alkoxy, karboxyl, karboxy-l-4Calkyl. l^tC-alkoxykarbonyl, amino, mono- nebo di-l-4C-alkylamino, aminokarbonyl, mono nebo di l^tC-alkylaminokarbonyl, l-4C-alkylkarbonylamino, imidazolyl nebo tetrazolyl,

R8 je halogen, nitro, 1 -AC-alkyl nebo l^tC -alkoxy, m je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 4 a soli těchto sloučenin.

l-4C-alkyl je alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady je možno uvést zbytky butyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, propyl, isopropyl, methyl a ethyl.

1—JC-alkoxy je zbytek, který navíc k atomu kyslíku obsahuje alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Mezi alkoxylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku je možno v této souvislosti uvést například zbytky butoxy, isobutoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, propoxy, isopropoxy, ethoxy a methoxy.

3-5C-cykloalkoxy znamená cyklopropyloxy, cyklobutyloxy a cyklopentyloxy.

3-5C-cykloalkylmethoxy znamená cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy a cyklopentylmethoxy.

Skupina l-4C-alkoxy, která je úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru, je například skupina2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy, perfluorethoxy, 1,2,2-trifluorethoxy a zvláště 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, trifluormethoxy a difluormethoxy, přičemž z těchto skupin je výhodný zbytek difluormethoxy.

Způsobem spiro (přes společný atom) připojené 5-, 6- nebo 7-členné uhlovodíkové kruhy, popřípadě přerušené atomem kyslíku nebo síry, mohou být například cyklopentanový, cyklohexanový, cykloheptanový, tetrahydrofuranový, tetrahydropyranový a tetrahydrothiofenový kruh.

Podle vynálezu znamená skupina Het heterocykl ve významu a, b nebo c, přičemž heterocykly s významem a nebo b jsou výhodné.

Možné skupiny -C_pH_2p-, -C_mH₂n,- jsou skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Jako příklady je možno uvést skupiny butylen, isobutylen, sek-butylen, terc-butylen, propylen, isopropylen, ethylen a methylen.

l-8C-alkyl je alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku. Příklady jsou oktyl, isooktyl (6-methylheptyl), heptyl, isoheptyl (5-methylhexyl), hexyl, isohexyl (4-methylpentyl), neohexyl (3,3-dimethylbutyl), pentyl, isopentyl (3-methylbutyl), neopentyl (2,2-dimethylpropyl), butyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, propyl, isopropyl, ethyl a methyl.

3-10C-cykloalkyl znamená například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.

3-7C-cykloalkylmethyl znamená methylový zbytek, který je substituovaný na jednom z výše uvedených 3-7C-cykloalkylových zbytcích.

7-10C-polycykloalkyl znamená 7-10C-bicykloalkyl nebo 7-1 OC-tricykloalkyl jako například bomyl, norbomyl nebo adamantyl.

Halogenem ve významu předkládaného vynálezu je atom bromu, chloru a fluoru.

1^4C-alkoxykarbony 1 je karbonylová skupina, na kterou je navázán jeden zvýše uvedených 1—4C-aikoxylových radikálů. Příklady jsou zbytky methoxy karbony I rCH-O-C(O)-| a ethoxykarbonyl [CH₃CH₂O-C(O)-].

Mono- nebo di- l-4C-alkylaminové zbytky obsahují navíc k atomu dusíku jeden nebo dva z výše uvedených l^JC-alkylových zbytků. Výhodné jsou di-l-4C-alkylaminové zbytky, zvláště dimethylamino, diethylamino a diisopropylamino.

Mono- nebo di-l-4C-alkylaminokarbonylové zbytky obsahují navíc ke karbonylové skupině jeden zvýše uvedených mono- nebo di-l-4C-alkylaminových zbytků. Jako příklady je možno uvést zbytky N-methyl-, Ν,Ν-dimethyl-, N-ethyl-, N-propyl- Ν,Ν-diethyl- a N-isopropylaminokarbonyl.

-3CZ 299304 B6

WC-alkylkarbonylaminový zbytek je například propionylamino [C₃H₇C(O)NH-] a acetylamino [CH₃C(O)NH-].

Karboxy-1—4C-alkylový zbytek je například zbytek karboxymethyl (-CH₂COOH) a karboxyethyl (-CH₂CH₂COOH).

Vhodné soli sloučenin vzorce I - v závislosti na substituci - jsou všechny adiční soli s kyselinami nebo všechny soli s bázemi. Zvláště je možno zmínit farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými a organickými solemi a bázemi, běžně používanými ve farmacii. Vhodné jsou na jedné straně ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční soli s kyselinami jako například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, octová, citrónová, D-glukonová, benzoová, 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, máselná, sulfosalicylová, maleinová, laurová, jablečná, fumarová, jantarová, šťavelová, vinná, embonová, stearová, toluensulfonová, methansulfonová nebo 3-hydroxy-2-naftoová, přičemž kyseliny se používají při přípravě solí, v závislosti na příslušné jedno- nebo vícesytné kyselině a v závislosti na konkrétní požadované soli - v ekvimolámím poměru nebo v jiném poměru.

Na druhé straně jsou také vhodné - v závislosti na substituci soli s bázemi. Jako příklady solí s bázemi je možno uvést soli s lithiem, sodíkem, draslíkem, vápníkem, hliníkem, hořčíkem, titanem, amoniové soli, megluminové soli nebo guanidiniové soli, přičemž báze se používají při přípravě solí v ekvimolámím nebo jiném poměru.

Farmakologicky nepřijatelné soli, které je možné získat například jako produkty procesu při přípravě sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku se převádějí na farmaceuticky přijatelné soli v oboru známými způsoby.

Podle znalostí odborníků v oboru mohou obsahovat sloučeniny podle vynálezu stejně jako jejich soli, například pokud se izolují v krystalické formě, různá množství rozpouštědel. V rámci vynálezu jsou proto zahrnuty všechny solváty a zvláště všechny hydráty sloučenin vzorce I stejně jako všechny solváty a zvláště všechny hydráty solí sloučenin vzorce I.

Je třeba zdůraznit sloučeniny vzorce I, ve kterých

Rl je l-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo 1-AC-alkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru,

R2 je l-4C-alkyl a

R3 je atom vodíku nebo l^lC-alkyl, nebo kde

R2 a R3 společně a spolu s dvěma atomy uhlíku, na které jsou navázány, tvoří způsobem spiro spojený cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh,

-4CZ 299304 B6

Het znamená heterocykl obecného vzorce (a)

R4

R4 /

/ /

N-N // Λ

N-N

O kde

R4 je R5, -C_mH_2m-R6 nebo -C_pH_2p-Y-Ar

R5 je atom vodíku, l-6C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-eykloalkylmethyl, bomyl, norbomyl, adamantyl nebo fenylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R51, kde

R51 je l-4C-alkyl, l^tC-alkoxy, karboxyl, 1^4C-alkoxykarbonyl nebo halogen,

R6 je hydroxylová skupina, halogen, karboxyl nebo 1 -4C-alkoxykarbonyl,

Y je atom kyslíku nebo kovalentní vazba,

Ar je nesubstituovaný fenyl, pyridyl, purinyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, imidazolyl, pyrazolyl nebo pyrrolyl nebo fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde

R7 je halogen, nitro, kyano, l^lC-alkyl, l-4C-alkoxy, karboxyl, karboxy-l-2C-alkyl, 1-4Calkoxykarbonyl nebo tetrazolyl, m je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 4 a soli těchto sloučenin.

Zvláště je třeba zdůraznit výhodné sloučeniny vzorce I, ve kterých

Rl je l-2C-alkoxy nebo l-4C-alkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru,

R2 je 1—4C—alkyl a

R3 je atom vodíku nebo l-4C-alkyl, nebo kde

R2 a R3 společně a spolu s dvěma atomy uhlíku, na které jsou navázány, tvoří způsobem spiro spojený cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh,

Het znamená heterocykl obecného vzorce

-5CZ 299304 B6

R4

N-N (a) /

O

N-N

N-N (b)

O kde

R4 je R5, -C_mH2_m-R6 nebo -Cpřhp-Y-Ar

R5 je atom vodíku, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmethyl, adamantyl nebo fenylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R51, kde

R51 je karboxyl nebo lXC-alkoxykarbonyl,

R6 je hydroxylová skupina nebo halogen,

Y je atom kyslíku nebo kovalentní vazba,

Ar je nesubstituovaný fenyl, pyridyl, imidazolyl nebo purinyl nebo fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde

R7 je kyano, 1—4C—alkyl, 1—4C-alkoxy, karboxyl, l-4C-alkoxykarbonyl nebo tetrazolyl, m je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 4 a soli těchto sloučenin.

Jedno provedení sloučenin vzorce I, které je třeba zvláště zdůraznit, jsou látky, ve kterých

Rl je l-2C-alkoxy nebo l-2C-alkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru,

R2 je 1 -4C-alkyl a

R3 je atom vodíku nebo l-4C-alkyl, nebo kde

Het znamená heterocykl obecného vzorce

-6CZ 299304 B6

R4 je R5, -C_mH_2m-R6 nebo -C_pH_2p-Y-Ar

R5 je atom vodíku, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmethyl, adamantyl nebo fenyl,

R6 je hydroxylová skupina nebo halogen,

Y je atom kyslíku nebo kovalentní vazba,

Ar je nesubstituovaný fenyl nebo pyridyl, nebo fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde

R7 je kyano, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy, karboxyl, l-4C-alkoxykarbonyl nebo tetrazolyl, m je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 4 a soli těchto sloučenin.

Výhodné sloučeniny vzorce I jsou látky, ve kterých

R1 je methoxy nebo difluormethoxy,

R2 je methyl,

R3 je atom vodíku, nebo kde

R2 a R3 společně a spolu s dvěma atomy uhlíku, na které jsou navázány, tvoří způsobem spiro spojený cyklopentanový kruh,

Het znamená heterocykl obecného vzorce

-7CZ 299304 B6

R4 je R5, -C_mH_2raR6 nebo -C₀H_2p-Y-Ar

R5 je atom vodíku, 3-7C-cykloalkyl, nebo fenylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R51, ve které

R51 je karboxyl,

R6 je hydroxylová skupina nebo halogen,

Y je atom kyslíku nebo kovalentní vazba,

R7 je kyano, karboxyl nebo tetrazolyl, m je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 4 a soli těchto sloučenin.

Jedním z provedení výhodných sloučenin vzorce 1 jsou sloučeniny, ve kterých

R1 je methoxy nebo difluormethoxy,

R2 je methyl,

R3 je atom vodíku, nebo kde

Het znamená heterocykl obecného vzorce

R4

R4 /

O

N-N /

/

N-N (b)

O kde

R4 je R5, -C_mH_2m-R6 nebo -C_pH_2p-Y-Ar

R5 je atom vodíku, 3-7C-cykloalkyl nebo fenyl

R6 je hydroxylová skupina nebo halogen,

-8CZ 299304 B6

Y je atom kyslíku nebo kovalentní vazba,

Zvláště výhodné sloučeniny vzorce I jsou látky, ve kterých

Rl je methoxy,

R2 je methyl,

R3 je atom vodíku, nebo kde

Het znamená heterocykl obecného vzorce

R4 R4 / /

kde

R4 je R5, -C_mH2_m-R6 nebo -C_PH>_P-Y-Ar

R5 je atom vodíku, cyklopentyl, cykloheptyl, fenyl nebo p-karboxyfenyl,

R6 je hydroxylová skupina,

Y je atom kyslíku nebo kovalentní vazba,

R7 je kyano, karboxyl nebo tetrazolyl, m je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 4

-9CZ 299304 B6 a soli těchto sloučenin.

Jedno provedení zvláště výhodných sloučenin vzorce I tvoří sloučeniny, ve kterých

Rl je methoxy,

R2 je methyl,

R3 je atom vodíku, nebo kde

Het znamená heterocykl obecného vzorce

kde

R4 je R5, -C_mH2_m-R6 nebo -C_PH2_P-Y-Ar

R5 je atom vodíku, cyklopentyl, cykloheptyl nebo fenyl,

R6 je hydroxylová skupina,

Y je atom kyslíku nebo kovalentní vazba,

Příklady sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v následujících tabulkách:

- 10CZ 299304 B6

Tabulka 1

Sloučeniny vzorce I, ve kterých Het znamená heterocykl ve významu a, b nebo c, R4 je cykloheptyl, a následující další substituenty znamenají

R1	R2	R3
och₃	ch₃	H
oc₂h₅	ch₃	H
ocf₂h	ch₃	H
ocf₃	ch₃	H
och₃	c₂h₂	ch₃
oc₂h₂	c₂h₅	ch₃
ocf₂h	c₂H₅	ch₃

- 11 CZ 299304 B6

Tabulka 1 - pokračování

R1	R2	R3
ocf₃	c₂h₅	ch₃
och₃		ch₂ch₂ch₂
oc₂h₅		ch₂ch₂ch₂
ocf₂h		ch₂ch₂ch₂
ocf₃		ch₂ch₂ch₂
och₃		ch₂ch₂ch₂ch₂
oc₂h₅		ch₂ch₂ch₂ch₂
ocf₂h		ch₂ch₂ch₂ch₂
ocf₃		ch₂ch₂ch₂ch₂
och₃		ch₂-o-ch₂
oc₂h₅		ch₂-o-ch₂
ocf₂h		ch₂-o-ch₂
ocf₃		ch₂-o-ch₂
och₃		ch₂ch₂-o
OC₂Hs		ch₂ch₂-o
ocf₂h		ch₂ch₂-o
ocf₃		ch₂ch₂-o
och₃		ch₂ch₂-o-ch₂
oc₂h₅		ch₂ch₂-o-ch₂
ocf₂h		ch₂ch₂-o-ch₂
ocf₃		ch₂ch₂-o-ch₂

Tabulka 2

Sloučeniny vzorce I, ve kterých Het znamená heterocykl ve významu a, b nebo c, R4 je cyklopentyl, a následující další substituenty znamenají

R1	R2	R3
och₃	ch₃	H
oc₂h₅	ch₃	H
ocf₂h	ch₃	H
ocf₃	ch₃	H
och₃	c₂h₅	ch₃
oc₂h₂	c₂h₅	ch₃
ocf₂h	C2H5	ch₃
ocf₃	c₂h₅	ch₃
och₃		ch₂ch₂ch₂
oc₂h₅		ch₂ch₂ch₂
ocf₂h		ch₂ch₂ch₂
ocf₃		ch₂ch₂ch₂
och₃		ch₂ch₂ch₂ch₂
oc₂h₅		ch₂ch₂ch₂ch₂
ocf₂h		ch₂ch₂ch₂ch₂
ocf₃		ch₂ch₂ch₂ch₂
och₃		ch₂-o-ch₂
OC2H5		ch₂-o-ch₂
OCF₂H		ch₂-o-ch₂

13CZ 299304 B6

Tabulka 2 - pokračování

R1	R2	R3
ocf₃		CH₂-O-CH₂
och₃		ch₂ch₂-o
oc₂h₅		ch₂ch₂-o
ocf₂h		ch₂ch₂-o
ocf₃		ch₂ch₂-o
och₃		ch₂ch₂-o-ch₂
oc₂h₅		CH2CK2-O-CH2
ocf₂h		CH₂CH₂-O-CH₂
ocf₃		ch₂ch₂-o-ch₂

Tabulka 3

Sloučeniny vzorce I, ve kterých Het znamená heterocykl ve významu a, b nebo c, R.4 je benzyl, a následující další substituenty znamenají

R1	R2	R3
OCH3	ch₃	H
OC₂H₅	ch₃	H
ocf₂h	ch₃	H
ocf₃	ch₃	H
och₃	c₂h₅	ch₃
OC₂Hs	C2H5	ch₃
ocf₂h	C₂Hs	ch₃

- 14CZ 299304 B6

Tabulka 3 - pokračování

R1	R2	R3
ocf₃	c₂h₅	ch₃
och₃		ch₂ch₂ch₂
oc₂h₅		ch₂ch₂ch₂
ocf₂h		ch₂ch₂ch₂
ocf₃		ch₂ch₂ch₂
och₃		ch₂ch₂ch₂ch₂
oc₂h₅		ch₂ch₂ch₂ch₂
ocf₂h		ch₂ch₂ch₂ch₂
ocf₃		ch₂ch₂ch₂ch₂
och₃		ch₂-o-ch₂
oc₂h₅		CH2-O-CH2
ocf₂h		ch₂-o-ch₂
ocf₃		ch₂-o-ch₂
och₃		ch₂ch₂-o
oc₂h₅		ch₂ch₂-o
ocf₂h		CH2CH2-O
ocf₃		ch₂ch₂-o
och₃		ch₂ch₂-o-ch₂
oc₂h₅		ch₂ch₂-o-ch₂
ocf₂h		ch₂ch₂-o-ch₂
ocf₃		ch₂ch₂-o-ch₂

Sloučeniny vzorce I jsou chirální sloučeniny s centrem chirality v dihydrofuranovém kruhu v případě, že substituenty -R₂ a -CH₂R₃ nejsou stejné. Výhodné jsou však sloučeniny, ve kterých jsou substituenty -R₂ a -CH₂R₃ stejné, nebo společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, tvoří způsobem spiro spojený 5-, 6- nebo 7-členný uhlovodíkový kruh. Další centra chirality existují v polohách 4a a 8a v těch případech, kdy skupina Het znamená heterocykl ve významu a nebo b:

- 15 CZ 299304 B6

R4

Vynález proto zahrnuje všechny možné čisté diastereomery a čisté enantiomery stejně jako všechny jejich směsi nezávisle na poměru včetně racemátů. Výhodné jsou sloučeniny, ve kterých jsou atomy vodíku v polohách 4a a 8a v konfiguraci cis. Zvláště výhodné jsou v této souvislosti sloučeniny, ve kterých je v polohách 4a absolutní konfigurace s (podle pravidel Cahna, Ingolda a Preloga) a skupina R v poloze 8a. Racemáty mohou být rozděleny na odpovídající enantiomery metodami známými odborníkům v oboru. S výhodou se racemické směsi dělí na dva diastereomery s pomocí opticky aktivního separačního činidla ve stupni cyklohexankarboxylových kyselin (například výchozí sloučenina B) nebo 1,2,3,6-tetrahydrobenzoových kyselin (například výchozí ío sloučeniny A a D). Jako separačni činidla je možno například uvést opticky aktivní aminy jako (+) a (-) formy a-fenylethylaminu a efedrinu nebo opticky aktivní alkaloidy cinchonin, cinchonidin a brucin.

Vynález se dále týká způsobu (viz schéma 1) pro výrobu sloučenin vzorce I a jejich solí.

Schéma 1

- 16CZ 299304 B6

Tento způsob zahrnuje následující kroky:

a) Provede se reakce ketokyselin vzorce Ila (lib, líc) nebo některého zjejich reaktivních derivátů, ve kterých skupiny Rl, R2 a R3 mají výše uvedené významy, v prvním kroku s hydrátem hydrazinu na sloučeniny vzorce Ia (Ib, Ic), ve kterých skupiny Rl, R2 a R3 mají výše uvedené významy a skupina R4 znamená atom vodíku (H).

V případě potřeby se provede reakce těchto sloučenin s alkylačními činidly vzorce R4-X, kde R4 má výše uvedené významy [s výjimkou, že R4 neznamená atom vodíku] a X znamená odštěpitelnou skupinu, za poskytnutí dalších sloučenin vzorce I, ve kterých mají skupiny Rl, R2, R3 a R4 výše uvedené významy [výjimkou je případ, kdy skupina R4 neznamená atom vodíku].

b) Alternativně ke způsobu a) se provede reakce ketokyselin vzorce Ila (lib, Ile) nebo některého zjejich reaktivních derivátů, ve kterých mají skupiny Rl, R2 a R3 výše uvedené významy, s vhodnými hydrazinovými deriváty vzorce R4-NH-NH₂, kde R4 má výše uvedené významy [s výjimkou, že skupina R4 neznamená atom vodíku] za poskytnutí sloučenin vzorce Ia (Ib, Ic), ve kterých mají skupiny Rl, R2, R3 a R4 výše uvedené významy [s výjimkou, že skupina R4 neznamená atom vodíku].

Konverze ketokyselin vzorce Ila (lib, líc) nebo některého zjejich reaktivních derivátů hydrátem hydrazinu [způsobem a)], popřípadě vhodnými hydrazinovými deriváty vzorce R4-NH-NH₂[způsobem b)] se s výhodou provádí použitím jednoho až pěti ekvivalentů hydrátu hydrazinu, popřípadě vhodných derivátů hydrazinu vzorce R4-NH-NH₂, které mohou být současně použity jako rozpouštědla. Vhodnější je však použít dalšího vhodného rozpouštědla. Jako inertní rozpouštědla se s výhodou používají alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, isoamylalkohol, glykoly a jejich ethery jako je ethylenglykol, diethylenglykol, ethylenglykolmonomethyl- nebo monoethylether, karboxylové kyseliny jako kyselina mravenčí, octová nebo propionová, vhodné směsi výše uvedených rozpouštědel stejně jako směsi s vodou, například vhodným ethanolem, dále ethery, zvláště ve vodě rozpustné ethery jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo ethylenglykoldimethylether; dále toluen nebo benzen, zvláště jestliže se pro odstraňování reakční vody používá azeotropní destilace.

Reakční teploty jsou vhodně mezi 0 a 200 °C, zvláště mezi 20 a 100 °C; reakční časy jsou s výhodou mezi 1 a 48 h.

Vhodné reaktivní deriváty ketokyselin vzorce Ila (lib, líc), které mohou být v této souvislosti uvedeny, jsou například estery, zvláště methyl- a ethylestery, nitrily a halogenidy kyselin, jako jsou chloridy nebo bromidy kyselin. Ty mohou být připraveny například zodpovídajících ketokyselin vzorců Ila (lib, líc) způsoby, které jsou známé odborníkům v oboru.

Konverze sloučenin vzorce Ia (Ib, Ic), ve kterých Rl, R2 a R3 mají výše uvedené významy a R4 znamená atom vodíku, alkylačními činidly vzorce R4-X, kde R4 má výše uvedené významy [s výjimkou atomu vodíku] a X znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, se provádí způsobem známým odborníkům v oboru.

V prvním kroku se atom vodíku skupiny NH sloučenin vzorce Ia (Ib, lc), kde R4 znamená atom vodíku, odstraní bází jako je například uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydrid sodný, methanolát sodný, ethanolát sodný nebo butyllithium ve vhodném inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran nebo diethylether. Tyto báze se s výhodou používají ve více než ekvimolámím poměru.

Potom se provede alkylace přidáním vhodného alkylačního činidla vzorce R4-X.

- 17CZ 299304 B6

Příklady vhodných odštěpitelných skupin X jsou atomy halogenu, zvláště chloru, nebo hydroxylové skupiny aktivované esterifikací (například kyselinou p-toluensulfonovou).

Vhodná alkylační činidla vzorce R4-X jsou například jodmethan, bromethan, 1-brompropan,

2-brompropan, 3-brompentan, cyklopentylbromid, brommethylcyklohexan, cykloheptylbromid, kyselina 4-chlormethylbenzoová, kyselina 3-brommethylbenzoová, kyselina 4-chlormethylfenyloctová, 2-methoxybenzylchlorid, 3-methoxybenzylchlorid, 4-methoxybenzylchlorid, 3,5dimethoxybenzyl, 2-chlorbenzylchlorid, 2-pikolylchlorid, 3-pikolylchlorid 4-pikolylchlorid a

2- bromethylbenzen.

Příklady vhodných hydrazinových derivátů vzorce R4-NH-NH₂ jsou methylhydrazin, 2hydroxyethylhydrazin, fenylhydrazin, benzylhydrazin, 4-terc-butylhydrazin, 2-bromfenylhydrazin, 4-chlorfenylhydrazin, 4-fluorfenyIhydrazin, 2,4-dichlorfenylhydrazin, 4-chlor-otolylhydrazin, 2,5-dimethylfenylhydrazin, 2,4-dinitrofenylhydrazin, 4-methoxyfenylhydrazin,

3- nitrofenylhydrazin, p-tolylhydrazin a kyselina 4-hydrazinobenzoová.

Ketokyseliny vzorce Ila (lib, líc), ve kterých skupiny Rl, R2 a R3 mají výše uvedené významy, mohou být například připraveny ze sloučenin vzorce III, ve kterých skupiny Rl, R2 a R3 mají výše uvedené významy a skupina z znamená atom vodíku Friedel-Craftsovou acylací anhydridem kyseliny hexahydroftalové, anhydridem kyseliny 1,2,3,6-tetrahydroftalové nebo anhydridem kyseliny ftalové. Friedel-Craftsova acylace se provádí způsobem známým odborníkům v oboru (například jak se popisuje v M. Yamaguchi a další, J. Med. Chem. 36: 4 052^4 060, 1993) v přítomnosti vhodného katalyzátoru jako je například A1C1₃, ZnCl₂, FeCl₃ nebo jod ve vhodném inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo nitrobenzen nebo v jiném inertním rozpouštědle jako je diethylether, s výhodou při zvýšené teplotě, zvláště výhodně při teplotě varu použitého rozpouštědla.

Sloučeniny vzorce Ha (lib, 11c), ve kteiých mají skupiny Rl, R2 a R3 mají výše uvedené významy, mohou být vyrobeny ze sloučenin vzorce III, ve kterých skupiny Rl, R2 a R3 mají výše uvedené významy a Z znamená atom halogenu, reakcí s anhydridem kyseliny hexahydroftalové, anhydridem kyseliny 1,2,3,6-tetrahydroftalové nebo anhydridem kyseliny ftalové.

Reakce se provádí způsobem známým odborníkům v oboru, například s použitím následujících kroků:

a) Provede se aktivace sloučenin III, ve kterých mají skupiny Rl, R2, R3 a zvýše uvedené významy, výměnou reakcí lithium/halogen při nízkých teplotách (s výhodou při -60 až -1000 °C) ve vhodném inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, s výhodou v atmosféře inertního plynu, a potom se provede reakce lithiovaných sloučenin výše uvedených anhydridů, nebo se

b) sloučeniny vzorce III, ve kteiých Rl, R2, R3 a z mají výše uvedené významy, převedou ve vhodném rozpouštědle jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether na odpovídající Grignardovy sloučeniny vzorce III, ve kterých Z znamená MgCl, MgBr nebo Mgl, s následnou reakcí Grignardových sloučenin s výše uvedenými anhydridy.

Sloučeniny vzorce III, ve kterých mají skupiny Rl, R2 a R3 výše uvedené významy a skupina Z znamená atom vodíku nebo atom halogenu, jsou známé nebo mohou být vyrobeny podle reakčního schématu 2.

- 18CZ 299304 B6

Schéma 2

Příprava sloučenin vzorce III se například popisuje v následujících příkladech v části „Výchozí sloučeniny“. Příprava dalších sloučenin vzorce III může být provedena analogicky.

Navíc je možné převést jednu funkční skupinu sloučeniny vzorce 1 (la, lb, Ic) na jinou funkční skupinu běžnými způsoby a reakcemi.

V případě potřeby mohou být tedy převedeny sloučeniny vzorce I s vhodnými funkčními skupinami na další sloučeniny vzorce I.

Například sloučeniny vzorce I, ve kterých R4 zahrnuje ester, mohou být převedeny na odpovídající karboxylové kyseliny kyselým nebo alkalickým zmýdelněním.

Konverze se vhodně provádějí analogicky se způsoby, které jsou známé odborníkům v oboru, například způsoby popisovanými v následujících příkladech.

Látky podle předkládaného vynálezu se izolují a čistí známým způsobem, například oddestilováním rozpouštědla ve vakuu a rekrystalizací zbytku získaného z vhodného rozpouštědla nebo vystavením směsi některé z běžných metod čištění, jako je chromatografie na koloně na vhodném nosiči.

Soli se získávají rozpuštěním volné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid nebo chloroform nebo v nízkomolekulámím alifatickém alkoholu (ethanol, isopropanol) s obsahem požadované kyseliny nebo báze, nebo do kterého

- 19CZ 299304 B6 se požadovaná kyselina nebo báze potom přidá. Soli se získávají filtrací, opakovaným srážením, srážením látkou snižující rozpustnost adiční soli nebo odpařením rozpouštědla. Získané soli mohou být převedeny alkalizací nebo okyselením na volné sloučeniny, které mohou být zase převedeny na soli. Tímto způsobem lze převést farmakologicky nepřijatelné soli na soli farmakologicky přijatelné.

Následující příklady podrobněji popisují vynález, aniž by jej však omezovaly. Stejně tak mohou být připraveny další sloučeniny vzorce I, jejichž příprava se výslovně neuvádí, s použitím analogických způsobů nebo způsoby běžně známými odborníkům v oboru a s použitím běžných preparačních metod.

V příkladech znamená zkratka THF tetrahydrofuran a DMF N,N-dimethylformamid.

Sloučeniny uvedené v příkladech stejně jako jejich soli jsou výhodné sloučeniny podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Konečné produkty

1. (cis)-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l '-cyklopentan-4-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazin-l-on

Roztok 8 g sloučeniny A a 10 g hydrátu hydrazinu ve 100 ml ethanolu byl vařen pod zpětným chladičem 3 h. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozdělen mezi ethylacetát a vodný uhličitan sodný. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována za sníženého tlaku, přičemž sloučenina vykrystalizovala. Teplota tání 193 až 194 °C.

2. (cis)-4-{2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4-yl)-4a,5,6,7,8,8ahexahydro-2H-ftalazin-1 -on

Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny B a hydrátu hydrazinu jak bylo popsáno pro sloučeninu 1. Byla provedena krystalizace z methanolu. Teplota tání 185 až 186 °C.

3. 4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l '-cyklopentan-4-yl)-2H-ftalazin-1 -on

Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny C a hydrátu hydrazinu jak bylo popsáno pro sloučeninu 1.

4. (cis)-4-(2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro2H-ftalazin-l -on

Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny D a hydrátu hydrazinu jak bylo popsáno pro sloučeninu 1. Byla provedena krystalizace ze směsi ethylacetát/petrolether (60 až 80 °C). Teplota tání 242 °C.

5. (cis)-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-r-cyklopentan-4-yl)-2-cyklopenty Ma, 5,8,8a-tetrahydro-2 H-ftalazin-1 -on

Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny 1 a cyklopentylbromidu jak bylo popsáno pro sloučeninu 11. Sloučenina byla čištěna chromatografií [ethylacetátlpetrolether (60 až 95 °C), 1:6] a krystalizována ze směsi diethylether/petrolether (60 až 95 °C). Teplota tání 162 °C.

-20CZ 299304 B6

6. (cis)-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-r-cyklopentan-4-yl)-2-cykloheptyl-4a,5,8, 8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on

Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny 1 a cykloheptylbromidu jak bylo popsáno pro sloučeninu 11. Sloučenina byla čištěna chromatografií [ethyl acetát/petrolether (60 až 95 °C), 1:4] a krystalizována ze směsi diethylether/petrolether (60 až 95 °C). Teplota tání 135 °C.

7. (cis)-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-r-cyklopentan-4-yl)-2-benzyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2 H-ftalazin-l-on

Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny 1 a benzylchloridu jak bylo popsáno pro sloučeninu 11. Sloučenina byla čištěna chromatografií [ethylacetátlpetrolether (60 až 95° C), 1:4] a krystalizována ze směsi diethylether/petrolether (60 až 95 °C). Teplota tání 99 až 100 °C.

8. (cis)-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-r-cyklopentan^4-yl)-2-fenyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2 H-ftalazin-l-on

Roztok 1 g fenylhydrazinu a 1,5 g sloučeniny A v 1-butanolu byl zahříván pod zpětným chladičem 18 h a potom odpařen. Zbytek byl čištěn chromatografií [ethylacetát/petrolether (60 až 95 °C), 1:4). Byla provedena krystalizace ze směsi diethylether/petrolether (60 až 95 °C). Teplota tání 127 až 128 °C.

9. (4aS,8aR)-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-r-cyklopentan-4-yl)-4a, 5,6,7, 8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-on

Roztok 10 mmol (-)-efedrinu v 20 ml ethanolu byl přidán k roztoku 20 mmol sloučeniny B v 20 ml ethanolu. Získaná směs byla ponechána 18 h při pokojové teplotě a sraženina byla zfiltrována a sušena (4 mmol). Teplota tání 148 až 149 °C.

Experimenty 'H-NMR v CDCf potvrdily přítomnost jednoho enantiomerů v čistotě >98 %.

Sraženina získaná výše byla rozdělena mezi ethylacetát a 1M kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu a po přidání 6 mmol hydrátu hydrazinu zahříván pod zpětným chladičem 3 h. Po odpaření rozpouštědla byla sloučenina krystalizována z methanolu. Enantiomemí čistota sloučeniny byla potvrzena experimenty'H-NMR vCDCf s použitím europium-tris[3-(heptafluorpropylhydroxymethylen)-(+)-kafrátu), který ukázal enantiomemí čistotu >98 %. Teplota tání 87 až 88 °C.

10. (4aR,8aS)-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l ’-cyklopentan-4-yl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -on

Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny B a (+)-efedrinu jak bylo popsáno pro sloučeninu 9. Teplota tání soli (+)-efedrinu: teplota tání 151 až 152 °C. Teplota tání (v názvu uvedené sloučeniny) 87 až 88° C.

11. (cis)-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4-yl)-2-(4-karboxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-on

K. roztoku 1 g sloučeniny 2 ve 30 ml N-methylpyrrolidinonu bylo přidáno 2,11 g 70% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji. Po 10 min míchání této směsi bylo přidáno 0,5 g kyseliny

4-(chlormethyl)benzoové a získaná směs byla míchána 2 h. Po zředění ethylacftátem byla směs dvakrát promyta 1M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena. Zbytek byl čištěn chromatografií (ethylacetát) a krystalizován z ethylacetátu. Teplota tání 213 až 215 ⁹C.

-21 CZ 299304 B6

12. Hydrochlorid (cis)-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l '-cyklopentan-4-yl)2-(4-pyridyImethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu

Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny 2 a hydrochloridu 4-pikolylchloridu jak bylo popsáno pro sloučeninu 11. Reakční směs byla zředěna 200 ml ethylacetátu a dvakrát promyta 1M hydroxidem sodným. Sloučenina byla čištěna chromatografií (ethylacetát) v a krystalizována jako hydrochlorid z diethyletheru. Teplota tání 196 až 198 °C.

13. (cis)-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-T-cyklopentan-4-yl)-2-cykloheptyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-on

Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny 1 a cykloheptylbromidu jak bylo popsáno pro sloučeninu 11. Sloučenina byla čištěna chromatografií [ethylacetátlpetrolether (60 až 95 °C), 1:5] a krystalizována z petroletheru (60 až 95 °C). Teplota tání 118 až 120 °C.

14. (cis)-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1 '-cyklopentan^f-y I)-2-benzyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-on

Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny 1 a benzylchloridu jak bylo popsáno pro sloučeninu 11. Sloučenina byla čištěna chromatografií [ethylacetátlpetrolether (60 až 95 °C), 1:4] a krystalizována ze směsi petrolether (60 až 95 °C)/ethylacetát. Teplota tání 104 až 106 °C.

15. (cis)-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4-yl)-2-benzylftalazin-l-on

Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny 3 a benzylchloridu jak bylo popsáno pro sloučeninu 11. Sloučenina byla čištěna chromatografií [ethylacetát/petrolether (60 až 80 °C), 1:6] Teplota tání 167 °C.

16. (cis)-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l’-cyklopentan-4-yl)-2-cykloheptylftalazin-l-on

Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny 3 a cykloheptylbromidu jak bylo popsáno pro sloučeninu 11. Byla provedena krystalizace z methanolu. Teplota tání 210 °C.

17. (cis)-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4-yl)-2-hydroxyethyl-Aa,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on

Roztok 8g sloučeniny A a lOg 2-hydroxyethylhydrazinu ve 150 ml 1-butanolu byl zahříván pod zpětným· chladičem 18 h. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn v diethyletheru a tento roztok byl promyt vodou. Po usušení nad síranem hořečnatým a zakoncentrování za sníženého tlaku byla sloučenina krystalizována. Teplota tání 129 až 130 °C.

18. (cis)-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzoťuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4-yl)-2-bromethyl4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on

Roztok 1,92 g Br₂ v CH₂C1₂ byl přidán k roztoku 3,1 g trifenylfosfinu v CH₂CI₂ při 0 °C a potom byl přidán roztok 4,6 g sloučeniny 17 v CH₂C1₂. Získaný roztok byl míchán 2h při pokojové teplotě a potom promyt zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (2x) a vodným uhličitanem sodným. Byla provedena krystalizace z methanolu (2x). Teplota tání 143 až 145 °C.

19. (cis)-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-Á-yl)-2-[2-(4kyanofenoxy)ethyl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on . 7? .

Směs 2,0 g sloučeniny 18,2 g 4-hydroxybenzonitrilu a 2 g K₂CO₃ v 50 ml DMF byla zahřívána 2h při 110°C. Po ochlazení na pokojovou teplotu bylo k reakční směsi přidáno 100 ml vody a 150 ml diethyletheru. Etherová vrstva byla sušena nad MgSO₄ a odpařena. Zbytek byl čištěn chromatografií a sloučenina byla krystalizována z etheru. Teplota tání 127 až 128 °C.

20. (cis)-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan^-yl)-2-[2-(4-tetrazolylfenoxy)ethyl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on

Roztok 1,2 g sloučeniny 19, 1,1 g NaN₃ a 0,9 g NH4CI v 50 ml DMF byl zahříván 10 h při 120 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla směs odpařena a zbytek byl rozdělen mezi zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena. Sloučenina byla krystalizována z ethylacetátu. Teplota tání 123 až 126 °C.

21. (cis)-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1 '-cyklopentan^f-yl)-2-[4-(broml-butyl)]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on

6,4 g 1,4-dibrombutanu bylo přidáno k roztoku 3,5 g sloučeniny 1 a 0,4 g 60% suspenze hydridu sodného v 50 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu při pokojové teplotě. Po 2 h bylo k reakční směsi přidáno 150 ml vody a získaná směs byla extrahována diethyletherem. Ether byl odpařen ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií [petrolether (60 až 80 °C):ethyl acetát, 6:1]. Teplota tání 86 až 88 °C.

22. (cis)-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-r-cyklopentan-4-yl)-2-[4-(imidazol-1 y 1)— 1 butyl]-4a,5,8,8a-tetrahydroftalazin-l-on

Směs 1,65 g sloučeniny 21, 0,5 g imidazolu a 0,9 g K₂CO₃ ve 20 ml dimethylformamidu byla zahřívána při 90 °C 3 h. Po odpaření rozpouštědla bylo ke zbytku přidáno 100 ml vody a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena nad MgSO₄ a odpařena. Bylo provedeno čištění chromatografií (ethylacetát) a krystalizace z diethyletheru. Teplota tání 115 až 116°C.

23. (cis)-4—(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-T-cyklopentan-4-yl)-2-[2-(7puri ny l)ethy]-4a-5,8,8a-tetrahydro-2H-fitalazin-1 -on

Vyrobeno z purinu a sloučeniny 18 jak bylo popsáno pro sloučeninu 22. Krystalizace z methanolu. Teplota tání 171 až 173 °C.

24. (cis)-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-r-cyklopentan-4—yl)-2-(p-karboxyfe ny I )-4a, 5,8,8 a-tetrahy dro-2 H-ftal azín-1 -on mmol sloučeniny A, 25 mmol kyseliny 4-hydrazinbenzoové a 2 g hydrochloridu pyridinu bylo zahříváno pod zpětným chladičem 5 h v 50 ml pyridinu. Po odpaření reakční směsi byl zbytek rozpuštěn v ethylacetátu a roztok byl třikrát promyt 1M kyselinou chlorovodíkovou. Rozpouštědlo bylo sušeno nad síranem hořečnatým a odpařeno. Byla provedena krystalizace z methanolu. Teplota tání 216 až 219°C.

25. (cis)-4-(2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4_yl)-2-cykloheptyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on

Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny 4 a cykloheptylbromidu jak bylo popsáno pro sloučeninu 11. Teplota tání 114 až 115 °C.

26. (cis)-4-{2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuranH-yl)-2-benzyl-4a,5,8.8atetrahydro-2H-ftalazin-l -on

-23 CZ 299304 B6

Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny 4 a benzylbromidu jak bylo popsáno pro sloučeninu 11. Sloučenina byla čištěna chromatografií [ethylacetát/petrolether (60 až 95 °C), 1:6] a krystalizována ze směsi ethylacetát/petrolether (60 až 95 °C). Teplota tání 137 až 138 °C.

27. (cis)-4-(2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-yl)-2-fenyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2 H-ftalazin-1 -on

Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny D a fenylhydrazinu jak bylo popsáno pro sloučeninu 8. Čištění chromatografií [petrolether (60 až 80 °C)/ethylacetát, 6:1]. Krystalizace ze směsi diethylether/petrolether (60 až 80 °C). Teplota tání 175 °C.

Výchozí sloučeniny

A. Kyselina (cis)-2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1 '-cyklopentan-4-karbony 1)— 1,2,3,6-tetrahydrobenzoová

Roztok 35 g sloučeniny E v 350 ml tetrahydrofuranu byl pomalu přidán k 3,5 g hořčíku v 50 ml tetrahydrofuranu. Po ukončení přidávání byla směs vařena pod zpětným chladičem 5 h a ponechána při pokojové teplotě dalších 18 h. Tato směs byla pomalu přidána k roztoku 18,8 g anhydridu kyseliny (cis)-l,2,3,6-tetrahydroftalové v tetrahydrofuranu při 0 °C. Po ukončení přidávání byla směs vařena pod zpětným chladičem 6 h a ponechána při pokojové teplotě dalších 18 h a potom byla reakce ukončena chloridem amonným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena. Zbytek byl čištěn chromatografií (petrolether/ethylacetát/kyselina octová, 3:1:0,1). Byla provedena krystalizace z diethyletheru. Teplota tání 132 až 135 °C.

B. Kysel ina (cis)-2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzoftiran-2-spiro-l '-cyklopentan-4-karbonyl)cyklohexankarboxylová

Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny E a kyseliny cis—1,2-cyklohexankarboxylové jak bylo popsáno pro sloučeninu A. Teplota tání 161 až 163 °C.

C. Kyselina 2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l '-cyklopentan-4- karbonyl)benzoová

V názvu uvedenou sloučeninu je možno připravit ze sloučeniny E a anhydridu kyseliny ftalové jak bylo popsáno pro sloučeninu A.

D. Kyselina (cis)-2-{2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-karbonyl)-l ,2,3,6tetrahydrobenzoová

Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny H a anhydridu kyseliny cis-l,2,3,6-tetrahydroftalové jak bylo popsáno pro sloučeninu A. Teplota tání 154 až 156 °C.

E. 4-brom-2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1 '-cyklopentan

K roztoku 8,4 g sloučeniny F ve 100 ml absolutního toluenu se přidá 9 g materiálu Amberlist 15; směs se míchá při 100 °C 10 h. Po ochlazení se H⁺-iontoměničová pryskyřice odfiltruje a promyje 100 ml methanolu. Spojená organická rozpouštědla se oddestilují a zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu za poskytnutí 7,4 g v názvu uvedené sloučeniny jako žlutého oleje. TLC (petrolether/ethylacetát, 6:4), R_f = 0,72.

-24CZ 299304 B6

F. 2-cyklopent- 1 -enylmethy l-3-hydroxy^4-methoxybrombenzen

K roztoku 26,5 g (0,074 mol) methyltrifenylfosfoniumbromidu v 200 ml absolutního tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku při -89 °C pomalu přidá 52,1 ml (0,082 mol) n-butyllithia. Po ohřátí suspenze na -30 °C, se dosáhne rozpuštění suspenze. Po ochlazení znovu na -70 °C se pomalu přidává v atmosféře dusíku roztok 19,2 g (0,067 mol) sloučeniny G v 200 ml absolutního tetrahydrofuranu. Potom se směs ohřeje na -10 °C a při této teplotě míchá 5 dnů. TLC (petrolether/ethylacetát, 6:4), Rf (methylenové sloučeniny) = 0,81.

Po ohřátí na pokojovou teplotu se pevné látky odfiltrují a filtrát se třikrát promyje 200 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a dvakrát 200 ml destilované vody. Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným a zakoncentrují. Zbytek se rozpustí v 50 ml chinolinu a míchá se při 195 až 205 °C 1 h. K ochlazenému chinolinovému roztoku se přidá 400 ml ethylacetátu a směs se čtyřikrát promyje 200 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu za poskytnutí 8,4 g v názvu uvedené sloučeniny jako červenohnědého oleje. TLC (petrolether/ethylacetát, 6:4), R_f = 0,65.

G. 4-methoxy-3-(2-oxocyklopentyloxy)brombenzen

K roztoku 20 g (0,1 mol) 3-hydroxy-4-methoxybrombenzenu v 300 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 17,7 g (0,15 mol) 2-chlorcyklopentanonu a 41,4 g (0,3 mol) uhličitanu draselného. Tento roztok se míchá při pokojové teplotě 12 h. Po odfiltrování pevných podílů se filtrát zakoncentruje. Zbytek se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a třikrát promyje 200 ml destilované vody. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu za poskytnutí 21,1 g v názvu uvedené sloučeniny jako hnědého oleje. TLC (petrolether/ethylacetát, 6:4), R_f = 0,47.

H. 4—brom-2,3_dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran

Tato sloučenina se připraví analogicky se sloučeninou E, jestliže se vychází z 3-hydroxy-Amethoxybrombenzenu a 1-chlor- nebo 1-bromacetonu.

Biologické testy

Při testování inhibice PDE4 v buněčné rovině je připisována zvláštní důležitost aktivaci zánětlivých buněk. Příkladem je produkce superoxidu v neutrofilních granulocytech indukovaná FMLP (N-formyl-methionyl-leucyl-fenylalanin), která může být měřena jako chemiluminiscence zesílená luminolem (McPhail L. C., Strum S. L., Leone P. A. a Sozzani S., The neutrophil respirátory burst mechanism, v Immunology Series 57: 47-76, 1992; vyd. Coffey R. G. (Marcel Decker, lne., New York-Basel-Hong Kong).

Látky, které inhibují chemiluminiscenci a sekreci cytokinů a sekreci mediátorů vyvolávající záněty v zánětlivých buňkách, zvláště neutrofilních a eosinofilních granulocytech, T-lymfocytech, monocytech a makrofázích jsou látky inhibující PDE4. Tento isoenzym ze třídy fosfodiesteráz je zvláště vyjádřen v granulocytech. Jeho inhibice vede ke zvýšení intracelulámí koncentrace cyklického AMP a tím k inhibici aktivace buňky. Inhibice PDE4 látkami podle předkládaného vynálezu je tedy klíčovým ukazatelem pro potlačení zánětlivých procesů (Giembycz M. A., Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma, Biochem. Pharmacol. 43: 2 041-2 051, 1992; Torphy T. J. a další, Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt c. a další, Zardaverine: aa cyclic AMP PDE3/4 inhibitor, v New Drugs for Asthma Therapy, 379^402, Birkháuser Verlag Basel 1991; Schudt C. a další, Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 344; 682-690, 1991; Tenor H. a

-25CZ 299304 B6

Schudt c., Analysis of PDE isoenzyme profiles in cells and tissues by pharmacological methods, v Phosphodiesterase Inhibitors, 21-40, The Handbook of Immunopharmacology, Academie Press, 1996; Hatzelmann A. a další, Enzymatic and functional aspects of dualselective PDE3/4— Inhibitors, v Phospohodiesterase Inhibitors, 147-160, The Handbook of Immunopharmacology, Academie Press 1996).

Inhibice aktivity PDE4

Metody

Test na aktivitu byl prováděn metodou Bauera a Schwabeho, která byla upravena pro mikrotitrační destičky (Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 311, 193-198, 1980). Při tomto testu se v prvním kroku provádí reakce PDE. Ve druhém kroku se štěpí získaný 5'-nukleotid na nenabitý nukleosid 5'-nukleotidázou hadího jedu z Crotalus Atrox. Ve třetím kroku se nukleosid oddělí od zbývajícího nabitého substrátu na iontoměničových kolonách. Kolony se eluují přímo do minizkumavek použitím 2 ml 30 mM mravenčanu amonného (pH 6,0), do kterých se pro počítání přidají další 2 ml scintilační kapaliny.

Hodnoty inhibice určené pro sloučeniny podle vynálezu jsou zřejmé z následující tabulky A, ve které čísla sloučenin odpovídají číslům příkladů.

-26CZ 299304 B6

Tabulka A

Inhibice aktivity PDE4 [měřeno jako -loglC₅o (mol/1)]

Sloučenina	-logICso
1	8,02
5	9,22
6	9,17
7	8,93
8	8,87
9	7,80
11	7,66
12	8,22
13	9,22
14	8,62
17	8,36
22	8,82
24	9,38
25	9,01
26	8,72
27	8,74

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají užitečné farmakologické vlastnosti, které umož10 ňují jejich průmyslovou využitelnost. Jako selektivní inhibitory fosfodiesterázy (PDE) cyklických nukleotidů (zvláště typu 4) jsou vhodné na jedné straně jako bronchiální léčiva (pro léčení zúžení dýchacích cest pro jejich dilatační účinek, ale také pro jejich příznivý účinek na frekvenci dýchání a prohloubení dýchání), na druhé straně pro odstranění erektilní dysfunkce pro jejich dilatační působení na cévy, ale také zvláště pro léčení poruch, zvláště zánětlivé povahy, například dýchacích cest (prevence astmatu), kůže, žaludku, očí, centrální nervové soustavy a kloubů, které jsou podmíněné mediátory jako je histamin, PAF (faktor aktivující destičky, platelet-activatin factor), deriváty kyseliny arachidonové jako jsou leukotrieny a prostaglandiny, cytokiny, interleukiny, chemokiny, alfa-, beta- a gama- interferon, tumorový nekrózní faktor (TNF) nebo volné radikály kyslíku a proteázy. V této souvislosti se sloučeniny podle vynálezu vyznačují nízkou

-27CZ 299304 B6 toxicitou a dobrou střevní absorpcí (vysoká biologická dostupnost, velkou terapeutickou šíří a nepřítomností významných vedlejších účinků.

Pro své účinky inhibice PDE mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu použity v humánním a veterinárním lékařství jako léčiva, přičemž mohou být použity například pro léčení a prevenci následujících onemocnění: akutní a chronické (zvláště zánětlivé a alergeny indukované) poruchy dýchacích cest různého původu (bronchitida, alergická bronchitida, bronchiální astma, emfyzém, COPD); dermatózy (zvláště proliferativního, zánětlivého a alergického typu) jako je psoriáza (vulgaris), toxický a alergický kontaktní ekzém, atopický ekzém, seborrhoický ekzém, Lichen simplex, spálení sluncem, svědění v anogenitální oblasti, alopecia areata, hypertrofické jizvy, diskoidní lupus erythematosus, folikulámí a rozšířené pyodermie, endogenní a exogenní akné, acne rosacea a jiné proliferativní, zánětlivé a alergické nemoci kůže; poruchy na bázi nadměrného uvolňování TNF a leukotrienů, například poruchy artritického typu (revmatoidní artritida, revmatoidní spondylitida, osteoartritida a další artritické stavy), poruchy imunitního systému (AIDS, roztroušená skleróza), reakce hostitele na štěp, odmítání cizích štěpů, různé typy šoku (septický šok, endotoxinový šok), gramnegativní sepse, toxický šokový syndrom a ARDS (syndrom dechové nedostatečnosti dospělých) a také generalizované záněty v gastrointestinální oblasti (Crohnova nemoc a ulcerativní kolitida); poruchy založené na alergických a/nebo chronických, imunologických nesprávných reakcích v oblasti horních dýchacích cest (hrtan, nos) a v přilehlých oblastech (vedlejší nosní dutiny, oči), jako je alergická rýma/sinusitida, chronická rýma/sinusitida, alergická konjunktivitida a také nosní polypy; patří sem však také srdeční poruchy, které je možno léčit inhibitory PDE, jako je srdeční nedostatečnost nebo poruchy, které je možno léčit tkáňově-relaxačním působením inhibitorů PDE, jako je například erektilní dysfunkce nebo koliky ledvin a močových cest v souvislosti s ledvinovými kameny. Navíc jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné při léčení diabetes insipidus a stavů spojených s inhibicí mozkového metabolismu, jako je mozková senilita, senilní demence (Alzheimerova choroba), poruchy paměti spojené s Parkinsonovou chorobou nebo multiinfarktová demence; a také onemocnění centrálního nervového systému jako jsou deprese nebo arteriosklerotická demence.

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pro léčení savců včetně lidí, kteří trpí některým z výše uvedených onemocnění. Léčení se provádí tak, že se nemocnému živočichovi podává terapeuticky účinné a farmakologicky účinné a snášené množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu.

Vynález se dále týká sloučenin podle vynálezu pro použití při léčení a/nebo prevenci onemocnění, zvláště výše uvedených onemocnění.

Vynález se týká rovněž použití sloučenin podle předkládaného vynálezu pro výrobu farmaceutických prostředků používaných pro léčení a/nebo prevenci uvedených onemocnění.

Vynález se dále týká farmaceutických prostředků pro léčení a/nebo prevenci uvedených onemocnění, které obsahují jednu nebo více sloučenin podle vynálezu.

Vynález se navíc týká výrobku, který obsahuje obalový materiál a farmaceutický prostředek obsažený v uvedeném obalovém materiálu, kde farmaceutický prostředek je terapeuticky účinný pro antagonizaci účinků fosfodiesterázy cyklických nukleotidů typu 4 (PDE4), odstraňování příznaků onemocnění podmíněných PDE4, a kde obalový materiál zahrnuje lístek nebo příbalový leták, kde se uvádí, že je farmaceutický prostředek použitelný pro prevenci nebo léčení onemocnění podmíněných PDE4, a kde uvedený farmaceutický prostředek obsahuje jednu nebo více sloučenin vzorce I podle vynálezu. Obalový materiál, lístek a příbalový leták jsou jinak obdobné jako obecně přijatelné standardní obalové materiály, lístky a příbalové letáky pro farmaceutické prostředky s příbuzným použitím.

-28CZ 299304 B6

Farmaceutické prostředky se připravují známými způsoby. Sloučeniny podle vynálezu (účinné sloučeniny) jsou jako léčiva použity jako takové nebo s výhodou v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, například ve formě tablet, potahovaných tablet, kapslí, čípků, náplastí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, přičemž obsah účinné sloučeniny je s výhodou mezi 0,1 a 95 % hmotnostními.

Odborníkovi v oboru budou zřejmé pomocné látky vhodné pro požadované farmaceutické formulace na základě jeho odborných znalostí. Navíc k rozpouštědlům, gelotvomým látkám, masťovým základům a jiným pomocným látkám pro aktivní sloučeniny mohou být použity také další látky, jako jsou například antioxidanty, dispergační látky, emulgátory, ochranné látky, solubilizační látky nebo látky podporující pronikání do tkání.

Pro léčení onemocnění respiračního traktu se sloučeniny podle vynálezu také s výhodou podávají inhalačně. Ktomu účelu se podávají buď přímo ve formě prášku (s výhodou v mikronizované formě), nebo rozprašováním roztoků nebo suspenzí s jejich obsahem. S ohledem na farmaceutické prostředky a lékové formy je možno odkázat například na podrobnosti uvedené v evropském patentu 163 965.

Pro léčení dermatóz se sloučeniny podle vynálezu podávají zvláště ve formě léků vhodných pro místní aplikací. Pro výrobu těchto léků se sloučeniny podle vynálezu (= účinné sloučeniny) s výhodou míchají s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a dále se zpracovávají za poskytnutí vhodných farmaceutických prostředků. Vhodné farmaceutické prostředky jsou například prášky, emulze, suspenze, spreje, oleje, masti, tukové masti, krémy, pasty, gely nebo roztoky.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují známými způsoby. Dávkování účinných sloučenin se provádí v množství, které je běžné pro inhibitory PDE. Lékové formy pro místní použití (jako jsou masti) pro léčení dermatóz tedy obsahují účinné sloučeniny v koncentraci například 0,1 až 99 % hmotnostních. Dávka pro inhalační podávání je obecně mezi 0,1 a 3 mg za den. Běžná dávka v případě systémové terapie (p.o. nebo i.v.) je mezi 0,03 a 3 mg/kg za den.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Dihydrobenzofuranové deriváty obecného vzorce 1 kde

Rl je l-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebol-4C-alkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru,

R2 je l-4C-alkyl a

-29CZ 299304 B6

R3 je atom vodíku nebo 1 —4C—alkyl, nebo kde

R2 a R3 společně a spolu se dvěma atomy uhlíku, na které jsou navázány, tvoří způsobem spiro spojený 5-, 6- nebo 7 -členný uhlovodíkový kruh, popřípadě přerušený atomem kyslíku nebo síry,

Het znamená heterocykl obecného vzorce

R4 je R5, -C_mH_2in-R6 nebo -C_pH_2p-Y-Ar

R5 je atom vodíku, l-8C-alkyl, 3-10C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmethyl, 7-10C-polycykloalkyl, nesubstituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo fenylový zbytek substituovaný skupinou R51 a/nebo R52, kde

R51 je l-4C-a!kyl, l^lC-alkoxy, karboxyl, l-4C-alkoxykarbonyl, kyano, nitro, halogen, hydroxyl, amino, mono- nebo di-l-4C-alkylamino, imidazolyl nebo tetrazolyl, a

R52 je l-4C-alkyl, 1^4C-alkoxy, nitro nebo halogen,

R6 je hydroxylová skupina, halogen, nitro, kyano, karboxyl, 1—4C-alkoxykarbonyl, amino, mono- nebo di-l-4C-alkylamino, aminokarbonyl nebo mono- nebo di-l-4C-alkylaminokarbonyl,

Y je atom kyslíku, síry nebo kovalentní vazba,

Ar je nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinnolinyl, isochinolyl, chinolyl, purinyl, benzimidazolyI, benzotriazolyl, benzoxazolyl, kumarinyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl nebo pyrrolyl nebo fenylový zbytek substituovaný skupinou R7 a/nebo R8, kde

R7 je hydroxyl, halogen, nitro, kyano, 1-4C-alkyl, l-4C-alkoxy, karboxyl, karboxy-1^4Calkyl, l-4C-alkoxykarbonyl, amino, mono- nebo di-l-4C-alkylamino, aminokarbonyl, mono nebo di-l-4C-alkylaminokarbonyl, l-4C-alkylkarbonylamino, imidazolyl nebo tetrazolyl,

R8 je halogen, nitro, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy, m je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 4 a soli těchto sloučenin.

-30CZ 299304 B6
2. Dihydrobenzofuranové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

Rl je l-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo l-4C-alkoxv, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru,

R2 je 1 -4C-alkyl a

R3 je atom vodíku nebo l-4C-alkyl, nebo kde

R2 a R3 společně a spolu se dvěma atomy uhlíku, na které jsou navázány, tvoří způsobem spiro spojený cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh.

Het znamená heterocykl obecného vzorce

R4

R4

R4 je R5, -C_mH_2m-R6 nebo -C_pH_2p-Y-Ar

R5 je atom vodíku, l_6C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmethyl, bomyl, norbomyl, adamantyl nebo fenylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R51, kde

R51 je 14Calkyl, 1^4C-alkoxy, karboxyl, l^tC-alkoxykarbonyl nebo halogen,

R6 je hydroxylová skupina, halogen, karboxyl nebo l^lC-alkoxykarbonyl,

Y je atom kyslíku nebo kovalentní vazba,

Ar je nesubstituovaný fenyl, pyridyl, purinyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, imidazolyl, pyrazolyl nebo pyrrolyl nebo fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde

R7 je halogen, nitro, kyano, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy, karboxyl, karboxy-l_2C-alkyl, 1^4C-alkoxykarbonyl nebo tetrazolyl, m je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 4 a soli těchto sloučenin.

2. Dihydrobenzofuranové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

Rl je l-2C-alkoxy nebo l-2C-alkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru,

-31 CZ 299304 B6

R2 je 1-4C-alkyl a

R3 je atom vodíku nebo 1 —4C—alky 1, nebo kde

R2 a R3 společně a spolu se dvěma atomy uhlíku, na které jsou navázány, tvoří způsobem spiro spojený cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh,

Het znamená heterocykl obecného vzorce kde

R4 je R5, -C_mH_2m-R6 nebo -C_pH_2p-Y-Ar

R5 je atom vodíku, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloaIkylmethyl, adamantyl nebo fenylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R51, kde

R51 je karboxyl nebo l-4C-alkoxykarbonyl,

R6 je hydroxylová skupina nebo halogen,

Y je atom kyslíku nebo kovalentní vazba,

Ar je nesubstituovaný fenyl, pyridyl, imidazolyl nebo purinyl nebo fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde

R7 je kyano, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy, karboxyl, l-4C-alkoxykarbonyl nebo tetrazolyl, m je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 4 a soli těchto sloučenin.
3. Dihydrobenzofuranové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde

Rl je methoxy nebo difluormethoxy,

R2 je methyl,

R3 je atom vodíku, nebo kde

R2 a R3 společně a spolu se dvěma atomy uhlíku, na které jsou navázány, tvoří způsobem spiro spojený cyklopentanový kruh,

-32CZ 299304 B6

Het znamená heterocykl obecného vzorce

R4

R4 /

/ /

N-N

N-N

N-N

O kde

R4 je R5, -C_mH_2m-R6 nebo -C_pH_2p-Y-Ar

R5 je atom vodíku, 3-7C-cykloalkyl nebo fenylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R51, kde

R51 je karboxyl,

R6 je hydroxylová skupina nebo halogen,

Y je atom kyslíku nebo kovalentní vazba,

Ar je nesubstituovaný fenyl, pyridyl, imidazolyl nebo purinyl nebo fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde

R7 je kyano, karboxyl nebo tetrazolyl, m je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 4 a soli těchto sloučenin.
4. Dihydrobenzofuranové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

Rl je methoxy,

R2 je methyl,

R3 je atom vodíku, nebo kde

R2 a R3 společně a spolu se dvěma atomy uhlíku, na které jsou navázány, tvoří způsobem spiro spojený cyklopentanový kruh,

Het znamená heterocykl obecného vzorce

R4

R4 /

/

O

- JJ kde

R4 je R5, -C_mH_2m-R6 nebo -C_pH_2p-Y-Ar

R5 je atom vodíku, cyklopentyl, cykloheptyl, fenyl nebo p-karboxyfenyl,

R6 je hydroxylová skupina,

Y je atom kyslíku nebo kovalentní vazba,

Ar je nesubstituovaný fenyl, pyridyl, imidazolyl nebo purinyl nebo fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde

R7 je kyano, karboxyl nebo tetrazolyl, m je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 4 a soli těchto sloučenin.
5. Dihydrobenzofuranové deriváty podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, kde Het znamená heterocykl
6. Farmaceutické prostředky, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahují sloučeniny podle nároku 1 spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
7. Dihydrobenzofuranové deriváty podle nároku 1 pro použití v lékařství.
8. Použití dihydrobenzofuranových derivátů podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení onemocnění dýchacích cest.
10. Použití dihydrobenzofuranových derivátů podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení dermatóz.