ES2216349T3 - Dihidrobenzofuranos. - Google Patents
Dihidrobenzofuranos.Info
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Abstract
Compuestos de la fórmula I **(fórmula)** en los que R1 Rl es alcoxi de 1-4 C, cicloalcoxi de 3-5 C, (cicloalquil de 3-5 C)-metoxi, o un alcoxi de 1-4 C que está sustituido por completo o de manera predominante con fluoro, R2 es alquilo de 1-4 C, y R3 es hidrógeno o alquilo de 1-4 CC o en los que R2 y R3 en común y con inclusión de los dos átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5, 6 ó 7 miembros enlazado como espiro, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno o azufre, Het representa un heterociclo que tiene el significado en el que **(fórmula)** R4 es R5, -CmH2m-R6 o -CpH2p-Y-Ar, R5 es hidrógeno, alquilo de 1-8 C, cicloalquilo de 3-10 C, (cicloalquil de 3-7 C)-metilo, policicloalquilo de 740 C, un radical fenilo o piridilo sin sustituir, o un radical fenilo sustituido con R51 y/o R52, en el que R51 es alquilo de 1-4 C, alcoxi de 1-4 C, carboxilo, (alcoxi de 1-4 C)-carbonilo, ciano, nitro, halógeno, hidroxilo, amino, mono- o di-(alquil de 1-4 C)-amino, imidazolilo o tetrazolilo, y R52 es alquilo de 1-4 C, alcoxi de 1-4 C, nitro o halógeno, R6 es hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, carboxilo, (alcoxi de 1-4 C)-carbonilo, amino, mono- o di-(alquil de 14 C)-amino, aminocarbonilo o bien mono- o di-(alquil de 1-4 C)-aminocarbonilo, Y es O (oxígeno), S (azufre) o un enlace covalente, Ar es un radical fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, isoquinolilo, quinolilo, purinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, cumarinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo o pirrolilo sin sustituir, o un radical fenilo sustituido con R7 y/o R8.
Description
Dihidrobenzofuranos.
El invento se refiere a nuevos compuestos que se
usan en la industria farmacéutica para la producción de
medicamentos.
Las Solicitudes de Patentes Internacionales WO
91/12251 y WO 93/07146 describen ftalazinonas que tienen propiedades
dilatadoras de los bronquios y anti-asmásticas. La
Solicitud de Patente Internacional WO 94/12461 describe derivados
de
3-aril-piridazin-6-onas
como agentes inhibidores selectivos de la PDE 4. La Solicitud de
Patente Europea EP 0722936 describe compuestos de piridazina
condensados, con una actividad inhibidora de la PDE de cGMP. En la
cita de J. Med. Chem. 1993, 4052-4060, Yamaguchi y
colaboradores describen ftalazinonas que tienen actividades
inhibidoras de la sintetasa de tromboxano A_{2} y dilatadoras de
los bronquios.
Se ha encontrado que las ftalazinonas descritas
seguidamente con mayor detalle, que difieren de los compuestos
publicados con anterioridad por un modelo diferente de
sustituciones, tienen propiedades sorprendentes y particularmente
ventajosas.
El invento se refiere por lo tanto a compuestos
de la fórmula I
en los
que
R1 es alcoxi de 1-4 C,
cicloalcoxi de 3-5 C, (cicloalquil de
3-5 C)-metoxi, o un alcoxi de
1-4 C que está sustituido por completo o de manera
predominante con fluoro,
R2 es alquilo de 1-4 C, y
R3 es hidrógeno o alquilo de 1-4
C,
o en los que
R2 y R3 en común y con inclusión de los dos
átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de
hidrocarburo de 5, 6 ó 7 miembros enlazado como espiro,
opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno o azufre,
Het representa un heterociclo que tiene el
significado
en el
que
R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o
-C_{p}H_{2p}-Y-Ar,
R5 es hidrógeno, alquilo de 1-8
C, cicloalquilo de 3-10 C, (cicloalquil de
3-7 C)-metilo, policicloalquilo de
7-10 C, un radical fenilo o piridilo sin sustituir,
o un radical fenilo sustituido con R51 y/o R52, en el que
R51 es alquilo de 1-4 C, alcoxi
de 1-4 C, carboxilo, (alcoxi de 1-4
C)-carbonilo, ciano, nitro, halógeno, hidroxilo,
amino, mono- o di-(alquil de 1-4
C)-amino, imidazolilo o tetrazolilo, y
R52 es alquilo de 1-4 C, alcoxi
de 1-4 C, nitro o halógeno,
R6 es hidroxilo, halógeno, nitro, ciano,
carboxilo, (alcoxi de 1-4
C)-carbonilo, amino, mono- o di-(alquil de
1-4 C)-amino, aminocarbonilo o bien
mono- o di-(alquil de 1-4
C)-aminocarbonilo,
Y es O (oxígeno), S (azufre) o un enlace
covalente,
Ar es un radical fenilo, naftilo, piridilo,
pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, cinolinilo, isoquinolilo, quinolilo, purinilo,
bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, cumarinilo,
imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo o pirrolilo sin sustituir, o un
radical fenilo sustituido con R7 y/o R8, en el que
R7 es hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo
de 1-4 C, alcoxi de 1-4 C,
carboxilo, carboxi-(alquilo de 1-4 C), (alcoxi de
1-4 C)-carbonilo, amino, mono- o
di-(alquil de 1-4 C)-amino,
aminocarbonilo, mono- o di-(alquil de 1-4
C)-aminocarbonilo, (alquil de 1-4
C)-carbonilamino, imidazolilo o tetrazolilo,
R8 es halógeno, nitro, alquilo de
1-4 C o alcoxi de 1-4 C,
m es un número entero de 1 a 4,
p es un número entero de 1 a 4,
y las sales de estos compuestos.
El alquilo de 1-4 C es un radical
alquilo de cadena lineal o ramificado, que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono. Son ejemplos de él los radicales butilo,
iso-butilo, sec.-butilo, terc.-butilo, propilo,
iso-propilo, etilo y metilo.
El alcoxi de 1-4 C es un radical
que, además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquilo de
cadena lineal o ramificado, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, que se
pueden mencionar en este contexto, son, por ejemplo, los radicales
butoxi, iso-butoxi, sec.-butoxi, terc.-butoxi,
propoxi, iso-propoxi, etoxi y metoxi.
El cicloalcoxi de 3-5 C
representa ciclopropil-oxi,
ciclobutil-oxi y
ciclopentil-oxi.
El (cicloalquil de 3-5
C)-metoxi representa
ciclopropil-metoxi,
ciclobutil-metoxi y
ciclopentil-metoxi.
El alcoxi de 1-4 C, que está
sustituido por completo o de manera predominante con fluoro es, por
ejemplo, el radical
2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi,
perfluoro-etoxi,
1,2,2-trifluoro-etoxi y en
particular el
1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi, el
radical 2,2,2-trifluoro-etoxi, el
radical trifluoro-metoxi y el radical
difluoro-metoxi, de los que es preferido el radical
difluoro-metoxi.
Como anillos de hidrocarburos de 5, 6 ó 7
miembros, enlazados como espiro, opcionalmente interrumpidos por un
átomo de oxígeno o azufre, se pueden mencionar los anillos de
ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, tetrahidrofurano,
tetrahidropirano y tetrahidrotiofeno.
De acuerdo con el invento, el grupo Het está
representado por un heterociclo que tiene el significado a, b ó c,
de los que se prefieren los heterociclos que tienen el significado a
ó b.
Posibles grupos -C_{p}H_{2p}-,
-C_{m}H_{2m}- son grupos de cadena lineal o ramificados.
Ejemplos, que se pueden mencionar, son los grupos butileno,
isobutileno, sec.-butileno, terc.-butileno, propileno,
isopropileno, etileno y metileno.
El alquilo de 1-8 C es un radical
alquilo de cadena lineal o ramificado, que tiene de 1 a 8 átomos de
carbono. Son ejemplos de él los radicales octilo,
iso-octilo
(6-metil-heptilo), heptilo,
iso-heptilo
(5-metil-hexilo), hexilo,
iso-hexilo
(4-metil-pentilo),
neo-hexilo
(3,3-dimetil-butilo), pentilo,
iso-pentilo
(3-metil-butilo),
neo-pentilo
(2,2-dimetil-propilo), butilo,
iso-butilo, sec.-butilo, terc.-butilo, propilo,
iso-propilo, etilo y metilo.
El cicloalquilo de 3-10 C
representa, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y cicloheptilo.
El (cicloalquil de 3-7
C)-metilo representa un radical metilo, que está
sustituido con uno de los radicales cicloalquilo de
3-7 C que antes se han mencionado.
El policicloalquilo de 7-10 C
representa grupos bicicloalquilo de 7-10 C o
tricicloalquilo de 7-10 C tales como, por ejemplo,
bornilo, norbornilo o adamantilo.
El halógeno con el significado del presente
invento es bromo, cloro y fluoro.
El (alcoxi de 1-4
C)-carbonilo es un grupo carbonilo, al que está
unido uno de los radicales alcoxi de 1-4 C antes
mencionados. Ejemplos de él son el radical
metoxi-carbonilo
[CH_{3}O-C(O)-] y el radical
etoxi-carbonilo
[CH_{3}CH_{2}O-C(O)-].
Los radicales mono- o di-(alquil de
1-4 C)-amino contienen, además del
átomo de nitrógeno, uno o dos de los radicales alquilo de
1-4 C antes mencionados. Se prefieren los radicales
di-(alquil de 1-4 C)-amino,
especialmente los radicales dimetilamino, dietilamino y
diisopropilamino.
Los radicales mono- o di-(alquil de
1-4 C)-aminocarbonilo contienen,
además del grupo carbonilo, uno de los radicales mono- o di-(alquil
de 1-4 C)-amino antes mencionados.
Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales
N-metil-, N,N-dimetil-,
N-etil-, N-propil-,
N,N-dietil- y
N-isopropil-aminocarbonilo.
Un radical (alquil de 1-4
C)-carbonilamino es, por ejemplo, el radical
propionil-amino
[C_{3}H_{7}C(O)NH-] y el radical
acetil-amino [CH_{3}C(O)NH-].
Los radicales carboxi-(alquilo de
1-4 C) son, por ejemplo, los radicales carboximetilo
(-CH_{2}COOH) y carboxietilo (-CH_{2}CH_{2}COOH).
Las sales apropiadas para compuestos de la
fórmula I - dependiendo de la sustitución - son todas las sales por
adición de ácidos o todas las sales con bases. Se puede hacer una
mención particular a las sales farmacológicamente tolerables con los
ácidos y las bases de carácter inorgánico y orgánico, que
habitualmente se usan en la industria farmacéutica. Las que son
apropiadas son, por una parte, sales por adición de ácidos, solubles
en agua e insolubles en agua, con ácidos tales como, por ejemplo,
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido
D-glucónico, ácido benzoico, ácido
2-(4-hidroxi-benzoíl)benzoico,
ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido
láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido
oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido
tolueno-sulfónico, ácido
metano-sulfónico o ácido
3-hidroxi-2-naftoico,
siendo empleados los ácidos para la preparación de sales
-dependiendo de que esté implicado un ácido monobásico o
polibásico, y dependiendo de cuál sea la sal que se desee- en una
relación cuantitativa equimolar o en una diferente de ella.
Por otra parte, son también apropiadas las sales
con bases - dependiendo de la sustitución -. Como ejemplos de sales
con bases se mencionan las sales de litio, sodio, potasio, calcio,
aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio,
empleándose las bases aquí, además, en la preparación de sales, en
una relación cuantitativa equimolar o en una diferente de ella.
Las sales intolerables farmacológicamente, que se
pueden obtener, por ejemplo, como productos del procedimiento
durante la preparación de los compuestos de acuerdo con el invento a
una escala industrial, son convertidas en sales tolerables
farmacológicamente por procedimientos conocidos por una persona
experta en la especialidad.
De acuerdo con los conocimientos de un experto,
los compuestos del invento, así como sus sales, pueden contener
cantidades variables de disolventes, p.ej. cuando se aíslan en una
forma cristalina. Por lo tanto, están incluidos dentro del alcance
del invento todos los solvatos y en particular todos los hidratos
de los compuestos de la fórmula I, así como todos los solvatos y en
particular todos los hidratos de los compuestos de la fórmula I.
Compuestos de la fórmula I, que se han de
resaltar, son aquellos en los que
R1 es alcoxi de 1-4 C,
cicloalcoxi de 3-5 C, (cicloalquil de
3-5 C)-metoxi o un alcoxi de
1-4 C, que está sustituido por completo o de manera
predominante con fluoro,
R2 es alquilo de 1-4 C, y
R3 es hidrógeno o alquilo de 1-4
C,
o en los que
R2 y R3 en común y con inclusión de los dos
átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de
ciclopentano, ciclohexano, tetrahidrofurano o tetrahidropirano
enlazado como espiro,
Het representa un heterociclo que tiene el
significado
en el
que
R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o
-C_{p}H_{2p}-Y-Ar,
R5 es hidrógeno, alquilo de 1-6
C, cicloalquilo de 3-7 C, (cicloalquil de
3-7 C)-metilo, bornilo, norbornilo,
adamantilo o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R51,
en el que
R51 es alquilo 1-4 C, alcoxi de
1-4 C, carboxilo, (alcoxi de 1-4
C)-carbonilo o halógeno,
R6 es hidroxilo, halógeno, carboxilo o (alcoxi de
1-4 C)-carbonilo,
Y es O (oxígeno) o un enlace covalente,
Ar es un radical fenilo, piridilo, purinilo,
bencimidazolilo, benzotriazolilo, imidazolilo, pirazolilo o
pirrolilo sin sustituir, o un radical fenilo sustituido con R7, en
el que
R7 es halógeno, nitro, ciano, alquilo de
1-4 C, alcoxi de 1-4 C, carboxilo,
carboxi-(alquilo de 1-2 C), (alcoxi de
1-4 C)-carbonilo o tetrazolilo,
m es un número entero de 1 a 4,
p es un número entero de 1 a 4
y las sales de estos compuestos.
Compuestos de la fórmula I, que se han de
resaltar particularmente, son aquellos en los que
R1 es alcoxi de 1-2 C o un alcoxi
de 1-2 C, que está sustituido por completo o de
manera predominante con fluoro,
R2 es alquilo de 1-4 C, y
R3 es hidrógeno o alquilo de 1-4
C,
o en el que
R2 y R3 en común y con inclusión de los dos
átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de
ciclopentano o ciclohexano enlazado como espiro,
Het representa un heterociclo que tiene el
significado
en el
que
R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o
-C_{p}H_{2p}-Y-Ar,
R5 es hidrógeno, cicloalquilo de
3-7 C, (cicloalquil de 3-7
C)-metilo, adamantilo, o un radical fenilo sin
sustituir o sustituido con R51, en el que
R51 es carboxi o (alcoxi de 1-4
C)-carbonilo,
R6 es hidroxilo o halógeno,
Y es O (oxígeno) o un enlace covalente,
Ar es un radical fenilo, piridilo, imidazolilo o
purinilo sin sustituir, o un radical fenilo sustituido con R7, en
el que
R7 es ciano, alquilo de 1-4C,
alcoxi de 1-4 C, carboxilo, (alcoxi de
1-4 C)-carbonilo o tetrazolilo,
m es un número entero de 1 a 4,
p es un número entero de 1 a 4,
y las sales de estos compuestos.
Una forma de realización de los compuestos de la
fórmula I, que se ha de resaltar particularmente, es la de aquellos
en los que
R1 es alcoxi de 1-2 C o un alcoxi
de 1-2 C, que está sustituido por completo o de
manera predominante con fluoro,
R2 es alquilo de 1-4 C, y
R3 es hidrógeno o alquilo de 1-4
C,
o en los que
R2 y R3 en común y con inclusión de los dos
átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de
ciclopentano o ciclohexano enlazado como espiro,
Het representa un heterociclo que tiene el
significado
en el
que
R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o
-C_{p}H_{2p}-Y-Ar,
R5 es hidrógeno, cicloalquilo de
3-7 C, (cicloalquil de 3-7
C)-metilo, adamantilo o fenilo,
R6 es hidroxilo o halógeno,
Y es O (oxígeno) o un enlace covalente,
Ar es un radical fenilo o piridilo sin sustituir,
o un radical fenilo sustituido con R7, en el que
R7 es ciano, alquilo de 1-4 C,
alcoxi de 1-4 C, carboxilo, (alcoxi de
1-4 C)-carbonilo o tetrazolilo,
m es un número entero de 1 a 4,
p es un número entero de 1 a 4,
y las sales de estos compuestos.
Compuestos preferidos de la fórmula I son
aquellos en los que
R1 es metoxi o difluorometoxi,
R2 es metilo,
R3 es hidrógeno,
o en los que
R2 y R3 en común y con inclusión de los dos
átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de
ciclopentano enlazado como espiro,
Het representa un heterociclo que tiene el
significado
en el
que
R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o
-C_{p}H_{2p}-Y-Ar,
R5 es hidrógeno, cicloalquilo de
3-7 C o un radical fenilo sin sustituir o sustituido
con R51, en el que
R51 es carboxilo,
R6 es hidroxilo o halógeno,
Y es O (oxígeno) o un enlace covalente,
Ar es un radical fenilo, piridilo, imidazolilo o
purinilo sin sustituir, o un radical fenilo sustituido con R7, en
el que
R7 es ciano, carboxilo o tetrazolilo,
m es un número entero de 1 a 4,
p es un número entero de 1 a 4,
y las sales de estos compuestos.
Una forma de realización de los compuestos
preferidos de la fórmula I, es la de aquellos compuestos. en los
que
R1 es metoxi o difluorometoxi,
R2 es metilo,
R3 es hidrógeno,
o en los que
R2 y R3 en común y con inclusión de los dos
átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de
ciclopentano enlazado como espiro,
Het representa un heterociclo que tiene el
significado
en el
que
R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o
-C_{p}H_{2p}-Y-Ar,
R5 es hidrógeno, cicloalquilo de
3-7 C o fenilo,
R6 es hidroxilo o halógeno,
Y es O (oxígeno) o un enlace covalente,
Ar es un radical fenilo, piridilo, imidazolilo o
purinilo sin sustituir, o un radical fenilo sustituido con R7, en
el que
R7 es ciano, carboxilo o tetrazolilo,
m es un número entero de 1 a 4,
p es un número entero de 1 a 4,
y las sales de estos compuestos.
Compuestos especialmente preferidos de la fórmula
I son aquellos en los que
R1 es metoxi,
R2 es metilo,
R3 es hidrógeno,
o en los que
R2 y R3 en común y con inclusión de los dos
átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de
ciclopentano enlazado como espiro,
Het representa un heterociclo que tiene el
significado
en el
que
R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o
-C_{p}H_{2p}-Y-Ar,
R5 es hidrógeno, ciclopentilo, cicloheptilo,
fenilo o p-carboxifenilo,
R6 es hidroxilo,
Y es O (oxígeno) o un enlace covalente,
Ar es un radical fenilo, piridilo, imidazolilo o
purinilo sin sustituir, o un radical fenilo sustituido con R7, en
el que
R7 es ciano, carboxilo o tetrazolilo,
m es un número entero de 1 a 4,
p es un número entero de 1 a 4,
y las sales de estos compuestos.
Una forma de realización de los compuestos de la
fórmula I especialmente preferidos la constituyen los compuestos en
los que
R1 es metoxi,
R2 es metilo,
R3 es hidrógeno,
o en los que
R2 y R3 en común y con inclusión de los dos
átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de
ciclopentano enlazado como espiro,
Het representa un heterociclo que tiene el
significado
en el
que
R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o
-C_{p}H_{2p}-Y-Ar,
R5 es hidrógeno, ciclopentilo, cicloheptilo o
fenilo,
R6 es hidroxilo,
Y es O (oxígeno) o un enlace covalente,
Ar es un radical fenilo, piridilo, imidazolilo o
purinilo sin sustituir, o un radical fenilo sustituido con R7, en
el que
R7 es ciano, carboxilo o tetrazolilo,
m es un número entero de 1 a 4,
p es un número entero de 1 a 4,
y las sales de estos compuestos.
Compuestos ilustrativos de acuerdo con el invento
se enumeran en las siguientes Tablas:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos de la fórmula I son compuestos
quirales con un centro quiral en el anillo de dihidrofurano, si los
sustituyentes -R2 y -CH_{2}R3 no son idénticos. Sin embargo se
prefieren los compuestos en los que los sustituyentes -R2 y
-CH_{2}R3 son idénticos, o en común y con inclusión del átomo de
carbono a los que ellos están unidos, forman un anillo de
hidrocarburo de 5, 6 ó 7 miembros conectado como espiro. Existen
centros quirales adicionales en las posiciones 4a y 8a en aquellos
casos, en los que Het representa un heterociclo que tiene el
significado (a) ó (b):
Por lo tanto, el invento incluye todos los
diastereoisómeros puros y enantiómeros puros concebibles, así como
todas sus mezclas independientemente de la relación, e inclusive los
racematos. Se prefieren los compuestos, en los que los átomos de
hidrógeno en las posiciones 4a y 8a están configurados como cis. Se
prefieren especialmente a este respecto los compuestos en los que la
configuración absoluta (de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y
Prelog) es S en la posición 4a y R en la posición 8a. Los racematos
se pueden desdoblar para dar los correspondientes enantiómeros por
métodos conocidos para una persona experta en la especialidad. De
manera preferible, las mezclas racémicas son separadas en dos
diastereoisómeros con la ayuda de un agente de separación
ópticamente activo en la etapa de los ácidos
ciclohexano-carboxílicos (por ejemplo, del compuesto
de partida B) o de los ácidos
1,2,3,6-tetrahidrobenzoicos (por ejemplo, de los
compuestos de partida A y D). Como agentes de separación se pueden
mencionar, por ejemplo, aminas ópticamente activas tales como las
formas (+) y (-) de
\alpha-feniletil-amina y efedrina,
o los alcaloides ópticamente activos cinconina, cinconidina y
brucina.
El invento se refiere además a un procedimiento
(véase el Esquema 1) para la preparación de compuestos de la fórmula
I y sus sales.
Esquema
1
El procedimiento comprende
- a)
- hacer reaccionar ceto - ácidos de la fórmula IIa (IIb, IIc) o uno de sus derivados reactivos, en los que R1, R2 y R3 tienen los significados antes mencionados, en una primera operación, con hidrato de hidrazina para dar compuestos de la fórmula Ia (Ib, Ic), en los que R1, R2 y R3 tienen los significados antes mencionados y R4 representa hidrógeno (H).
- Si se desea, estos compuestos se pueden hacer reaccionar con agentes de alquilación de la fórmula R4-X, en los que R4 tiene los significados antes mencionados [excepción: R4 no representa hidrógeno (H)] y X representa un grupo lábil para dar compuestos adicionales de la fórmula I, en los que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados antes mencionados [excepción: R4 no representa hidrógeno (H)].
- b)
- hacer reaccionar, de manera alternativa al procedimiento a), ceto - ácidos de la fórmula IIa (IIb, IIc) o uno de sus derivados reactivos, en los que R1, R2, y R3 tienen los significados antes mencionados, con apropiados derivados de hidrazina de la fórmula R4-NH-NH_{2}, en los que R4 tiene los significados antes mencionados [excepción: R4 no representa hidrógeno (H)], para dar compuestos de la fórmula Ia (Ib, Ic), en los que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados antes mencionados, [excepción: R4 no representa hidrógeno (H)].
La conversión de los ceto - ácidos de la fórmula
IIa (IIb, IIc), o de uno de sus derivados reactivos, con hidrato de
hidrazina [de acuerdo con el procedimiento a)] y respectivamente con
apropiados derivados de hidrazina de la fórmula
R4-NH-NH_{2} [de acuerdo con el
procedimiento b)] se lleva a cabo de manera ventajosa con uno a
cinco equivalentes de hidrato de hidrazina y respectivamente de los
apropiados derivados de hidrazina de la fórmula
R4-NH-NH_{2}, que simultáneamente
se pueden usar como disolvente. Sin embargo. es más apropiado usar
un disolvente apropiado adicional. Como disolventes inertes se usan
preferiblemente alcoholes tales como metanol, etanol,
iso-propanol, n-butanol, alcohol
isoamílico, glicoles y sus éteres, tales como etilen glicol,
dietilen glicol, (etilen glicol) - monometil - o monoetil - éter,
ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico, acético o propiónico,
apropiadas mezclas de los disolventes antes mencionados, así como
mezclas con agua, por ejemplo etanol acuoso, éteres adicionales,
especialmente éteres solubles en agua tales como tetrahidrofurano,
dioxano o etilen glicol dimetil - éter; además tolueno o benceno,
especialmente cuando se usa el método de destilación azeotrópica
para eliminar el agua de
reacción.
reacción.
Las temperaturas de reacción están situadas
apropiadamente entre 0 y 200ºC, de manera preferible entre 20 y
100ºC; los períodos de tiempo de reacción están situados de manera
preferible entre 1 y 48 horas.
Apropiados derivados reactivos de los ceto -
ácidos de la fórmula IIa (IIb, IIc), que se pueden mencionar en
este contexto, son, por ejemplo, ésteres, especialmente los ésteres
metílicos y etílicos, nitrilos y haluros de ácidos, tales como
cloruros de ácidos o bromuros de ácidos. Estos se pueden preparar,
por ejemplo, partiendo de los correspondientes ceto - ácidos de la
fórmula IIa (IIb, IIc), por métodos que son conocidos por una
persona experta en la especialidad.
La conversión de compuestos de la fórmula Ia (Ib,
Ic), en los que R1, R2 y R3 tienen los significados antes
mencionados y R4 representa hidrógeno (H), con agentes de
alquilación de la fórmula R4-X, en los que R4 tiene
los significados antes mencionados [con la excepción de hidrógeno
(H)] y X representa un grupo lábil apropiado, se lleva a cabo de una
manera que es conocida para una persona experta en la
especialidad.
En una primera operación, el átomo de hidrógeno
(H) del grupo NH de los compuestos de la fórmula Ia (Ib, Ic), en los
que R4 representa un átomo de hidrógeno (H), se elimina mediante una
base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, hidróxido de
sodio, hidruro de sodio, metanolato de sodio, etanolato de sodio o
butil-litio, en el seno de un apropiado disolvente
inerte tal como dimetil-formamida,
dimetil-sulfóxido, tetrahidrofurano o dietil-éter.
Las bases se usan preferiblemente en una relación mayor que la
equimolar.
La alquilación se lleva a cabo entonces añadiendo
un apropiado agente de alquilación de la fórmula
R4-X.
Ejemplos de apropiados grupos lábiles X, que se
pueden mencionar, son átomos de halógeno, especialmente de cloro, o
grupos hidroxilo activados por esterificación (por ejemplo con
ácido p-toluenosulfónico).
Apropiados agentes de alquilación de la fórmula
R4-X son, por ejemplo, yodo-metano,
bromo-etano,
1-bromo-propano,
2-bromo-propano,
3-bromo-pentano, bromuro de
ciclopentilo, bromometil-ciclohexano, bromuro de
cicloheptilo, ácido
4-clorometil-benzoico, ácido
3-bromometil-benzoico, ácido
4-clorometil-fenilacético, cloruro
de 2-metoxi-bencilo, cloruro de
3-metoxi-bencilo, cloruro de
4-metoxi-bencilo, cloruro de
3,5-dimetoxi-bencilo, cloruro de
2-cloro-bencilo, cloruro de
2-picolilo, cloruro de 3-picolilo,
cloruro de 4-picolilo y
2-bromoetil-benceno.
Ejemplos de apropiados derivados de hidrazina de
la fórmula R4-NH-NH_{2} son
metil-hidrazina,
2-hidroxietil-hidrazina,
fenil-hidrazina, bencil-hidrazina,
4-terc.-butil-hidrazina,
2-bromo-fenil-hidrazina,
4-cloro-fenil-hidrazina,
4-fluoro-fenil-hidrazina,
2,4-dicloro-fenil-hidrazina,
4-cloro-o-tolil-hidrazina,
2,5-dimetil-fenil-hidrazina,
2,4-dinitro-fenil-hidrazina,
4-metoxi-fenil-hidrazina,
3-nitro-fenil-hidrazina,
p-tolil-hidrazina y ácido
4-hidrazino-benzoico.
Los ceto - ácidos de la fórmula IIa (IIb, IIc),
en los que R1, R2 y R3 tienen los significados antes mencionados, se
pueden preparar, por ejemplo, a partir de compuestos de la fórmula
III, en los que R1, R2 y R3 tienen los significados antes
mencionados y Z representa hidrógeno (H), mediante una acilación de
Friedel-Crafts con anhídrido de ácido
hexahidro-ftálico, anhídrido de ácido
1,2,3,6-tetrahidro-ftálico o
anhídrido de ácido ftálico. La acilación de
Friedel-Crafts se lleva a cabo de una manera que es
conocida para una persona experta (por ejemplo, como se describe en
la cita de M. Yamaguchi y colaboradores, J. Med. Chem. 36:
4052-4060, 1993) en presencia de un catalizador
apropiado tal como, por ejemplo, AlCl_{3}, ZnCl_{2}, FeCl_{3}
o yodo, en el seno de un apropiado disolvente inerte, tal como
cloruro de metileno o nitro-benceno o en el seno de
otro disolvente inerte tal como dietil-éter, preferiblemente a una
temperatura elevada, especialmente a la del punto de ebullición del
disolvente que se está
usando.
usando.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula
IIa (IIb, IIc), en los que R1, R2 y R3 tienen los significados antes
mencionados, se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula
III, en los que R1, R2 y R3 tienen los significados antes
mencionados y Z representa un átomo de halógeno, por reacción con
anhídrido de ácido hexahidro-ftálico, anhídrido de
ácido 1,2,3,6-tetrahidro-ftálico o
anhídrido de ácido ftálico.
La reacción se lleva a cabo de una manera que es
conocida para una persona experta en la especialidad, por
ejemplo
- a)
- por activación de compuestos de la fórmula III, en los que R1, R2, R3 y Z tienen los significados antes mencionados, mediante una reacción de intercambio entre litio y un halógeno a bajas temperaturas (preferiblemente a -60 hasta -100ºC) en el seno de un apropiado disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano o dietil-éter, preferiblemente bajo una atmósfera de un gas inerte, seguida por la reacción de los compuestos litiados con los anhídridos antes mencionados, o
- b)
- por conversión de compuestos de la fórmula III en los que R1, R2, R3 y Z tienen los significados antes mencionados, en el seno de un apropiado disolvente inerte tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o dietil-éter, para dar los correspondientes compuestos de Grignard de la fórmula III, en los que Z representa MgCl_{2}, MgBr_{2} o MgI_{2}, seguida por la reacción de los compuestos de Grignard con los anhídridos antes mencionados.
Los compuestos de la fórmula III, en los que R1,
R2 y R3 tienen los significados antes mencionados y Z representa un
átomo de hidrógeno (H) o halógeno, son conocidos o se pueden
preparar de acuerdo con el Esquema de Reacciones 2.
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Por vía de ejemplo, la preparación de compuestos
de la fórmula III se describe en los siguientes Ejemplos bajo el
epígrafe de "compuestos de partida". La preparación de otros
compuestos adicionales de la fórmula III se puede llevar a cabo de
una manera análoga.
Adicionalmente, es posible convertir un grupo
funcional de un compuesto de la fórmula I (Ia, Ib, Ic) en otro grupo
funcional, por métodos y reacciones habituales.
Así, si se desea, compuestos de la fórmula I con
apropiados grupos funcionales, pueden ser convertidos en otros
compuestos adicionales de la fórmula I.
Por ejemplo, compuestos de la fórmula I, en los
que R4 comprende un éster, se pueden convertir, mediante
saponificación en condiciones ácidas o alcalinas, en el
correspondiente ácido carboxílico.
De manera apropiada, las conversiones se llevan a
cabo de una manera análoga a métodos que son familiares de por sí
para una persona experta en la especialidad, por ejemplo de la
manera que se describe en los siguientes Ejemplos.
Las sustancias de acuerdo con el invento se
aíslan y purifican de una manera conocida de por sí, p.ej.
separando el disolvente por destilación en vacío y recristalizando
el residuo obtenido a partir de un disolvente apropiado o
sometiéndolo a uno de los métodos de purificación habituales, tales
como una cromatografía en columna sobre un material de soporte
apropiado.
Las sales se obtienen disolviendo el compuesto
libre en un disolvente apropiado, p.ej. en un hidrocarburo clorado,
tal como cloruro de metileno o cloroformo, o en un alcohol alifático
de bajo peso molecular (etanol, isopropanol) que contiene el ácido o
la base que se desea, o al que se añade luego el ácido o la base que
se desea. Las sales se obtienen mediante filtración,
reprecipitación, precipitación con un agente que no es disolvente
para la sal por adición, o por evaporación del disolvente. Las sales
obtenidas se pueden convertir por basificación o por acidificación
en los compuestos libres, los cuales, a su vez, se pueden convertir
en sales. De esta manera, las sales no tolerables farmacológicamente
se pueden convertir en sales tolerables farmacológicamente.
Los siguientes Ejemplos ilustran el invento con
mayor detalle, sin restringirlo. Asimismo, compuestos adicionales de
la fórmula I, cuya preparación no se describe explícitamente, se
pueden preparar de una manera análoga o de una manera que sea
conocida para una persona experta en la especialidad, usando métodos
de preparación habituales.
En los Ejemplos, p.f. representa punto de fusión,
min representa minutos, THF representa tetrahidrofurano y DMF
representa
N,N-dimetil-formamida.
Los compuestos, que se mencionan en los Ejemplos,
así como sus sales, son compuestos preferidos del invento.
Una solución de 8 g del compuesto A y 10 g de
hidrato de hidrazina en 100 ml de etanol se llevó a reflujo durante
3 horas. Después de haber evaporado el disolvente, el residuo se
repartió entre acetato de etilo y carbonato de sodio acuoso. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo
presión reducida, después de lo cual el compuesto cristalizó. P.f.
193-194ºC.
Preparada a partir del compuesto B y de hidrato
de hidrazina como se describe para el compuesto 1. La cristalización
se realiza a partir de metanol. P.f. 185-186ºC.
El compuesto del título se puede preparar a
partir del compuesto C y de hidrato de hidrazina como se describe
para el compuesto 1.
Preparada a partir del compuesto D y de hidrato
de hidrazina como se describe para el compuesto 1. La cristalización
se realiza a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de
petróleo (60-80ºC). P.f. 242ºC.
Preparada a partir del compuesto 1 y de bromuro
de ciclopentilo como se describe para el compuesto 11. El compuesto
se purificó por cromatografía [con una mezcla de acetato de etilo y
éter de petróleo (60-95ºC), 1:6] y se cristalizó a
partir de una mezcla de dietil-éter y éter de petróleo
(60-95ºC). P.f. 162ºC.
Preparada a partir del compuesto 1 y de bromuro
de cicloheptilo como se describe para el compuesto 11. El compuesto
se purificó por cromatografía [con una mezcla de acetato de etilo y
éter de petróleo (60-95ºC), 1:4] y se cristalizó a
partir de una mezcla de dietil-éter y éter de petróleo
(60-95ºC). P.f. 135ºC.
Preparada a partir del compuesto 1 y de cloruro
de bencilo como se describe para el compuesto 11. El compuesto se
purificó por cromatografía [con una mezcla de acetato de etilo y
éter de petróleo (60-95ºC), 1:4] y se cristalizó a
partir de una mezcla de dietil-éter y éter de petróleo
(60-95ºC). P.f. 99-100ºC.
Una solución de 1 g de
fenil-hidrazina y 1,5 g del compuesto A en
1-butanol se llevó a reflujo durante 18 h y
subsiguientemente se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía (con una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo
(60-95ºC), 1:4) y se cristalizó a partir de una
mezcla de dietil-éter y éter de petróleo (60-95ºC).
P.f. 127-128ºC.
Una solución de 10 mmol de
(-)-efedrina en 20 ml de etanol se añadió a una
solución de 20 mmol del compuesto B en 20 ml de etanol. La mezcla
resultante se dejó durante 18 h a la temperatura ambiente y el
precipitado se separó por filtración y se secó (4 mmol). P.f.
148-149ºC.
Los experimentos por ^{1}H-NMR
en CDCl_{3} confirmaron la presencia de un enantiómero en una
pureza de >98%.
El precipitado antes obtenido se repartió entre
acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se disolvió en
etanol y, después de la adición de 6 mmol de hidrato de hidrazina,
se llevó a reflujo durante 3 horas. Después de haber evaporado el
disolvente, el compuesto se cristalizó a partir de metanol. La
pureza enantiomérica del compuesto se confirmó mediante experimentos
por ^{1}H-NMR en CDCl_{3} usando
tris[3-(heptafluoro-propil-hidroximetilen)-(+)-canforato]
de europio, lo que mostró una pureza enantiomérica de >98%. P.f.
87-88ºC.
Preparada a partir del compuesto B y
(+)-efedrina como se describe para el compuesto 9.
Punto de fusión de la sal de (+)-efedrina: P.f.
151-152ºC. P.f. (del compuesto del título)
87-88ºC.
A una solución de 1 g del compuesto 2 en 30 ml de
N-metil-pirrolidinona se le
añadieron 2,11 g de una suspensión al 70% de hidruro de sodio en un
aceite mineral. Después de haber agitado esta mezcla durante diez
minutos, se añadieron 0,5 g de ácido 4-(clorometil)benzoico y
la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Después de haber
diluido con acetato de etilo, la mezcla se lavó dos veces con ácido
clorhídrico 1 N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía (con acetato
de etilo) y se cristalizó a partir de acetato de etilo. P.f.
213-215ºC.
Preparada a partir del compuesto 2 y de
hidrocloruro de cloruro de 4-picolilo como se
describe para el compuesto 11. La mezcla de reacción se diluyó con
200 ml de acetato de etilo y se lavó dos veces con hidróxido de
sodio 1 M. El compuesto se purificó por cromatografía (con acetato
de etilo) y se cristalizó en forma del hidrocloruro a partir del
dietil-éter. P.f. 196-198ºC.
Preparada a partir del compuesto 1 y de bromuro
de cicloheptilo como se describe para el compuesto 11. El compuesto
se purificó por cromatografía [con una mezcla de acetato de etilo y
éter de petróleo (60-95ºC), 1:5] y se cristalizó a
partir de éter de petróleo (60-95ºC). P.f.
118-120ºC.
Preparada a partir del compuesto 1 y de cloruro
de bencilo como se describe para el compuesto 11. El compuesto se
purificó por cromatografía [con una mezcla de acetato de etilo y
éter de petróleo (60-95ºC), 1:4] y se cristalizó a
partir de éter de petróleo (60-95ºC). P.f.
104-106ºC.
Preparada a partir del compuesto 3 y de cloruro
de bencilo como se describe para el compuesto 11. El compuesto se
purificó por cromatografía [con una mezcla de acetato de etilo y
éter de petróleo (60-80ºC), 1:6]. P.f. 167ºC.
Preparada a partir del compuesto 3 y de bromuro
de cicloheptilo como se describe para el compuesto 11. Se cristalizó
a partir de metanol. P.f. 210ºC.
Una solución de 8 g del compuesto A y 10 g de
2-hidroxietil-hidrazina en 150 ml de
1-butanol se llevó a reflujo durante 18 horas.
Después de haber evaporado el disolvente, el residuo se disolvió se
disolvió en dietil-éter y esta solución se lavó con agua. Después de
haber secado sobre sulfato de magnesio y haber concentrado bajo
presión reducida, el compuesto cristalizó. P.f.
129-130ºC.
Una solución de 1,92 g de Br_{2} en
CH_{2}Cl_{2} se añadió a una solución de 3,1 g de
trifenil-fosfina en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, seguido
por la adición de una solución de 4,6 g del compuesto 17 en
CH_{2}Cl_{2}. La solución resultante se agitó durante 2 horas a
la temperatura ambiente y subsiguientemente se lavó con ácido
clorhídrico diluido (2 veces) y con una solución acuosa de
carbonato de sodio. La cristalización se realizó a partir de
metanol (2 veces). P.f. 143-145ºC.
Una mezcla de 2,0 g del compuesto 18, 2 g de
4-hidroxi-benzonitrilo y 2 g de
K_{2}CO_{3} en 50 ml de DMF se calentó a 110ºC durante 2 horas.
Después de haber enfriado a la temperatura ambiente, se añadieron
100 ml de agua y 150 ml de dietil-éter a la mezcla de reacción. La
capa de éter se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía y el compuesto cristalizó a partir de
éter. P.f. 127-128ºC.
Una solución de 1,2 g del compuesto 19, 1,1 g de
NaN_{3} y 0,9 g de NH_{4}Cl en 50 ml de DMF se calentó a 120ºC
durante 10 horas. Después de haber enfriado a la temperatura
ambiente, la mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre ácido
clorhídrico diluido y acetato de etilo. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El compuesto se cristalizó
a partir de acetato de etilo. P.f. 123-126ºC.
6,4 g de
1,4-dibromo-butano se añadieron a
una solución de 3,5 g del compuesto 1 y 0,4 g de una suspensión al
60% de hidruro de sodio en 50 ml de
1-metil-2-pirrolidinona
a la temperatura ambiente. Después de 2 horas, se añadieron 150 ml
de agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo
con dietil-éter. El éter se evaporó en vacío y el residuo se
purificó por cromatografía [con una mezcla de éter de petróleo
(60-80ºC): y acetato de etilo, 6:1]. P.f.
86-88ºC.
Una mezcla de 1,65 g del compuesto 21, 0,5 g de
imidazol y 0,9 g de K_{2}CO_{3} en 20 ml de
dimetil-formamida se calentó a 90ºC durante 3 horas.
Después de haber evaporado el disolvente, se añadieron 100 ml de
agua al residuo, y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. Se purificó por
cromatografía (con acetato de etilo) y se cristalizó a partir de
dietil-éter. P.f. 115-116ºC.
Preparada a partir de purina y del compuesto 18
como se describe para el compuesto 22. Se cristalizó a partir de
metanol. P.f. 171-173ºC.
20 mmol del compuesto A, 25 mmol de ácido
4-hidrazino-benzoico y 2 g de
hidrocloruro de piridina se llevaron a reflujo durante 5 h en 50 ml
de piridina. Después de haber evaporado la mezcla de reacción, el
residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó tres
veces con ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se secó sobre sulfato
de magnesio y se evaporó. La cristalización se realizó a partir de
metanol. P.f. 216-219ºC.
Preparada a partir del compuesto 4 y de bromuro
de cicloheptilo como se describe para el compuesto 11. P.f.
114-115ºC.
Preparada a partir del compuesto 4 y de bromuro
de bencilo como se describe para el compuesto 11. El compuesto se
purificó por cromatografía [con una mezcla de acetato de etilo y
éter de petróleo (60-95ºC), 1:6] y se cristalizó a
partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo
(60-95ºC). P.f. 137-138ºC.
Preparada a partir del compuesto D y de
fenil-hidrazina como se describe para el compuesto
8. Se purificó por cromatografía [con una mezcla de éter de petróleo
(60-80ºC) y acetato de etilo, 6:1]. Se cristalizó a
partir de una mezcla de dietil-éter y éter de petróleo
(60-80ºC). P.f. 175ºC.
Una solución de 35 g del compuesto E en 350 ml de
tetrahidrofurano se añadió con lentitud a 3,5 g de magnesio en 50 ml
de tetrahidrofurano. Después de una adición completa, la mezcla se
llevó a reflujo durante 5 horas y se dejó a la temperatura ambiente
durante 18 horas adicionales. Esta mezcla se añadió lentamente a una
solución de 18,8 g de (cis)-anhídrido de ácido
1,2,3,6-tetrahidro-ftálico en
tetrahidrofurano a 0ºC. Después de una adición completa, la mezcla
se llevó a reflujo durante 6 horas y se dejó a la temperatura
ambiente durante 18 horas adicionales, después de lo cual la
reacción se sofocó con cloruro de amonio y el disolvente se eliminó
bajo presión reducida. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico
concentrado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo
se purificó por cromatografía (con una mezcla de éter de petróleo,
acetato de etilo y ácido acético 3:1:0,1). La cristalización se
realizó a partir de dietil-éter. P.f. 132-135ºC.
Preparado a partir del compuesto E y de ácido
cis-1,2-ciclohexano-dicarboxílico
como se describe para el compuesto A. P.f.
161-163ºC.
El compuesto del título se puede preparar a
partir del compuesto E y de anhídrido de ácido ftálico como se
describe para el compuesto A.
Preparado a partir del compuesto H y de anhídrido
de ácido 1,2,3,6-tetrahidro-ftálico
como se describe para el compuesto A. P.f.
154-156ºC.
A una solución de 8,4 g del compuesto F en 100 ml
de tolueno absoluto se le añaden 9 g de Amberlist 15; la mezcla se
agita a 100ºC durante 10 h. Después de haber enfriado, la resina de
intercambio de iones con H^{+} se separa por filtración y se lava
con 100 ml de metanol. Los disolventes orgánicos combinados se
separan por destilación y el residuo se cromatografía en una columna
de gel de sílice para dar 7,4 g del compuesto del título como un
aceite de color amarillo. TLC [= cromatografía de capa fina] (en una
mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo, 6:4), R_{f}=
0,72.
A una solución de 26,5 g (0,074 mol) de bromuro
de metil-trifenil-fosfonio en 200 ml
de tetrahidrofurano absoluto se le añaden gota a gota, a -89ºC bajo
una atmósfera de nitrógeno, 52,1 ml (0,082 mol) de
n-butil-litio. Después de ello, la
suspensión se calienta a -30ºC, lo cual conduce a la disolución de
la suspensión. Después de haber enfriado una vez más a -70ºC, se
añade lentamente una solución de 19,2 g (0,067 mol) del compuesto G
en 200 ml de tetrahidrofurano absoluto bajo una atmósfera de
nitrógeno. Luego la mezcla se calienta a -10ºC y se agita a esta
temperatura durante 5 días. La TLC (con una mezcla de éter de
petróleo y acetato de etilo, 6:4) R_{f} (del compuesto de
metileno) = 0,81.
Después de haber calentado a la temperatura
ambiente, las sustancias sólidas se separan por filtración y el
material filtrado se lava tres veces con 200 ml de una solución
semisaturada de cloruro de sodio y dos veces con 200 ml de agua
destilada. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato
de sodio y se concentran. El residuo se disuelve en 50 ml de
quinolina y se agita a 195-205ºC durante 1 h. A la
solución en quinolina enfriada se le añaden 400 ml de acetato de
etilo y la mezcla se lava cuatro veces con 200 ml de ácido
clorhídrico 2 N. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y
se concentra. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel
de sílice para dar 8,4 g del compuesto del título como un aceite de
color pardo rojizo. TLC (con una mezcla de éter de petróleo y
acetato de etilo, 6:4), R_{f}= 0,65.
A una solución de 20 g (0,1 mol) de
3-hidroxi-4-metoxibromo-benceno
en 300 ml de dimetil-formamida absoluta se le añaden
17,7 g (0,15 mol) de
2-cloro-ciclopentanona y 41,4 g (0,3
mol) de carbonato de potasio. La solución se agita a la temperatura
ambiente durante 12 h. Después de ello, la sustancia sólida se
separa por filtración y el material filtrado se concentra. El
residuo se disuelve en 500 ml de acetato de etilo y se lava tres
veces con 200 ml de agua destilada. La capa orgánica se seca sobre
sulfato de sodio y se concentra. El residuo se cromatografía sobre
una columna de gel de sílice para dar 21,1 g del compuesto del
título como un aceite de color pardo. TLC (con una mezcla de éter de
petróleo y acetato de etilo, 6:4), R_{f}= 0,47.
Preparado de manera análoga al compuesto E
partiendo de
3-hidroxi-4-metoxibromo-benceno
y de 1-cloro- o
1-bromo-acetona.
Los compuestos de acuerdo con el invento poseen
valiosas propiedades, que los hacen aprovechables industrialmente.
Como agentes inhibidores selectivos de las fosfodiesterasas (PDE) de
nucleótidos cíclicos (específicamente de la del tipo 4), éstos son
apropiados, por una parte, como agentes terapéuticos bronquiales
(para el tratamiento de obstrucciones de las vías respiratorias como
consecuencia de su efecto dilatador pero también como consecuencia
de su acción acrecentadora de la frecuencia respiratoria o de la
propulsión respiratoria) y para la supresión de la disfunción
eréctil a causa de su acción dilatadora de los vasos, pero, por otra
parte, especialmente para el tratamiento de enfermedades, en
particular de naturaleza inflamatoria, p.ej. de las vías
respiratorias (profilaxis del asma), de la piel, de los intestinos,
de los ojos, del SNC (sistema nervioso central) y de las
articulaciones, que son mediadas por mediadores tales como
histamina, el PAF (de Platelet - Activating Factor = factor
activador de plaquetas), derivados de ácido araquidónico tales como
leucotrienos y prostaglandinas, citocinas, interleucinas,
quimiocinas, alfa-, beta- y gamma-interferones, el
factor de necrosis de tumores (TNF) o radicales libres de oxígeno y
proteasas. En este contexto, los compuestos de acuerdo con el
invento se distinguen por una pequeña toxicidad, una buena resorción
enteral (una alta biodisponibilidad), una gran amplitud terapéutica
y la ausencia de efectos colaterales
esenciales.
esenciales.
Como consecuencia de sus propiedades inhibidoras
de las PDE, los compuestos de acuerdo con el invento se pueden
emplear como agentes terapéuticos en las medicinas humana y
veterinaria, pudiendo éstos ser usados, por ejemplo, para el
tratamiento y la profilaxis de las siguientes enfermedades:
Enfermedades agudas y crónicas de las vías respiratorias (en
particular inflamatorias e inducidas por alergenos) de diferentes
génesis (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema,
COPD); dermatosis (especialmente de los tipos proliferativo,
inflamatorio y alérgico), tales como por ejemplo psoriasis (vulgar),
eccemas por contacto tóxico y alérgico, eccema atópico, eccema
seborreico, liquen simple, quemaduras solares, prurito en la zona
génito-anal, alopecia areata, cicatrices
hipertróficas, lupus eritematoso discoide, piodermias inflamatorias
y superficiales, acnés endógena y exógena, acné rosácea, así como
otras enfermedades cutáneas proliferativas, inflamatorias y
alérgicas, enfermedades que se basan en una liberación excesivamente
elevada de TNF y leucotrienos, por ejemplo enfermedades del tipo de
la artritis (artritis reumatoide, espondilitis reumatoide,
osteoartritis y otros estados artríticos), enfermedades del sistema
inmunitario (SIDA, esclerosis múltiple), reacción de injerto frente
a hospedante, rechazos de aloinjertos, tipos de choque [choque
séptico, choque por endotoxinas, sepsis
gram-negativa, síndrome de choque tóxico y el ARDS
(de Adult Respiratory Distress Syndrom = síndrome de angustia
respiratoria de adultos)] y también inflamaciones generalizadas en
la región gastro-intestinal (enfermedad de Crohn y
colitis ulcerosa); enfermedades que se basan en reacciones erróneas
inmunológicas, alérgicas y/o crónicas, en la región de las vías
respiratorias superiores (farínge, nariz) y en las regiones
colindantes (senos paranasales, ojos), tales como por ejemplo
rinitis o sinusitis alérgica, rinitis o sinusitis crónica,
conjuntivitis alérgica y también pólipos nasales; pero también
enfermedades del corazón, que pueden ser tratadas mediante agentes
inhibidores de las PDE, tales como por ejemplo insuficiencia
cardiaca, o enfermedades, que pueden ser tratadas como consecuencia
del efecto relajador tisular de los agentes inhibidores de las PDE,
tales como por ejemplo disfunción eréctil o cólicos de los riñones y
de los uréteres en conexión con cálculos renales. Además, los
compuestos del invento son útiles en el tratamiento de la diabetes
insípida y de condiciones asociadas con una inhibición metabólica
cerebral, tales como senilidad cerebral, demencia senil (enfermedad
de Alzheimer), un perjuicio de la memoria asociado con la enfermedad
de Parkinson o demencia por infartos múltiples; y también
enfermedades del sistema nervioso central, tales como depresiones o
demencia arterioesclerótica.
El invento se refiere además a un método para el
tratamiento de animales mamíferos, inclusive seres humanos, que
padecen de una de las enfermedades antes mencionadas. El método está
caracterizado porque al animal mamífero enfermo se le administra una
cantidad terapéuticamente activa y farmacológicamente efectiva y
tolerable de uno o más de los compuestos de acuerdo con el
invento.
El invento se refiere además a los compuestos de
acuerdo con el invento para su uso en el tratamiento y/o la
profilaxis de enfermedades, especialmente de las enfermedades
mencionadas.
El invento se refiere también al uso de los
compuestos de acuerdo con el invento para la preparación de
medicamentos, que se emplean para el tratamiento y/o la profilaxis
de las enfermedades mencionadas.
El invento se refiere además a medicamentos
destinados al tratamiento y/o a la profilaxis de las enfermedades
mencionadas, que contienen uno o más de los compuestos de acuerdo
con el invento.
Adicionalmente, el invento se refiere a un
artículo de manufactura, que comprende un material de envasado y un
agente farmacéutico contenido dentro de dicho material de envasado,
en que el agente farmacéutico es efectivo terapéuticamente para
antagonizar los efectos de la fosfodiesterasa de nucleótido cíclico
del tipo 4 (PDE 4), mejorar los síntomas de una enfermedad mediada
por la PDE 4, y en que el material de envasado comprende comprende
una etiqueta o un elemento inserto en el envase que indica que el
agente farmacéutico es útil para prevenir o tratar enfermedades
mediadas por la PDE 4, y en que dicho agente farmacéutico comprende
uno o más compuestos de la fórmula I de acuerdo con el invento. El
material de envasado, la etiqueta y el elemento inserto en el envase
son por lo demás paralelos o se asemejan a lo que generalmente se
considera como materiales de envasado, etiquetas y elementos
insertos en envases clásicos para agentes farmacéuticos que tienen
utilidades relacionadas.
Los medicamentos se preparan de acuerdo con
procedimientos que son de por sí conocidos, y familiares para una
persona experta en la especialidad. Como medicamentos, los
compuestos (= compuestos activos) de acuerdo con el invento se
emplean como tales, o preferiblemente en combinación con sustancias
coadyuvantes farmacéuticas apropiadas, p.ej. en la forma de
tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, supositorios, emplastos,
apósitos, emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, estando
situado el contenido de compuestos activos, ventajosamente, entre
0,1 y 95%.
Una persona experta en la especialidad está
familiarizada con las sustancias coadyuvantes que son apropiadas
para las formulaciones medicamentosas deseadas, teniendo en cuenta
su conocimiento experto. Además de disolventes, agentes
gelificantes, bases para pomadas y otros excipientes de compuestos
activos, se pueden usar, por ejemplo, agentes antioxidantes,
dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes o
promotores de la permeación.
Para el tratamiento de enfermedades del tracto
respiratorio, los compuestos de acuerdo con el invento se aplican de
modo preferente también por inhalación. Para hacer esto, éstos se
administran o bien directamente en forma de polvos (preferiblemente
en forma micronizada = reducida a tamaño de micrómetros) o por
atomización de soluciones o suspensiones, que los contienen. En lo
que se refiere a las formulaciones y las formas de administración,
se hace referencia, por ejemplo, a los detalles dados en la Patente
Europea 163.965.
Para el tratamiento de las dermatosis, los
compuestos de acuerdo con el invento se administran en particular en
forma de aquellos medicamentos que son apropiados para una
aplicación por vía tópica. Para la producción de los medicamentos,
los compuestos (compuestos activos) de acuerdo con el invento se
mezclan preferiblemente con sustancias coadyuvantes farmacéuticas
apropiadas y se tratan ulteriormente para dar apropiadas
formulaciones farmacéuticas. Apropiadas formulaciones farmacéuticas
son, por ejemplo, polvos para espolvorear, emulsiones, suspensiones,
proyecciones, aceites, pomadas, pomadas grasas, cremas, pastas,
geles o soluciones.
Los medicamentos de acuerdo con el invento se
preparan de acuerdo con procedimientos en sí conocidos. La
dosificación de las compuestos activos se lleva a cabo en el orden
de magnitud que es usual para los agentes inhibidores de las PDE.
Así, las formas de aplicación por vía tópica (tales como p.ej.
pomadas) destinadas al tratamiento de las dermatosis, contienen las
compuestos activos en una concentración de, por ejemplo,
0,1-99%. La dosis para una administración por
inhalación está situada usualmente entre 0,1 y 3 mg por día. La
dosis usual en el caso de una terapia sistémica (por vía p.o.
(peroral) o i.v. (intravenosa)) está situada entre 0,03 y 3 mg por
día.
Al realizar la investigación de la inhibición de
la PDE 4 en el plano celular, se atribuye una importancia particular
a la activación de células inflamatorias. Un ejemplo, es la
producción de superóxidos, inducida por FMLP
(N-formil-metionil-leucil-fenilanina),
de granulocitos neutrófilos, que se puede medir como
quimioluminiscencia amplificada por luminol. [Mc Phail C, Strum SL,
Leone PA y Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In
"Immunology Series" [El mecanismo de ráfagas respiratorias de
neutrófilos. En "Series de Inmunología"] 57:
47-76,1992, coordinador de edición Coffey RG (Marcel
Decker, Inc., Nueva
York-Basilea-Hong Kong)].
Las sustancias que inhiben la quimioluminiscencia
así como la secreción de citocinas y la secreción de mediadores
proinflamatorios en células inflamatorias, en particular
granulocitos neutrófilos y eosinófilos, linfocitos T, monocitos y
macrófagos, son las que inhiben a la PDE 4. Esta isoenzima de la
familia de las fosfodiesterasas está representada especialmente en
granulocitos. Su inhibición conduce a un aumento de la concentración
intracelular de AMP (adenosina monofostato) cíclico y con ello a la
inhibición de la activación celular. La inhibición de la PDE 4
mediante las sustancias de acuerdo con el invento es por
consiguiente un indicador primordial para la represión de procesos
inflamatorios (Giembycz MA, Could
isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors
render bronchodilatatory therapy redundant in the treatment of
bronchial asthma? [¿Podrían los agentes inhibidores de
fosfodiesterasas, selectivos para una isoenzima, hacer que una
terapia por dilatación bronquial sea redundante en el tratamiento
del asma bronquial?]. Biochem Pharmacol 43:
2041-2051, 1992; Torphy TJ y colaboradores,
Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of
asthma. Thorax [Agentes inhibidores de fosfodiesterasas: nuevas
oportunidades para el tratamiento del asma. Tórax], 46:
512-523, 1991; Schudt C y colaboradores,
Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor. In "New Drugs for
Asthma Therapy" [Zardaverina, un agente inhibidor de las PDE 3/4
de AMP cíclico. En "Nuevos fármacos para la terapia del asma"],
379-402, editorial Birkhäuser Basilea 1991; Schudt C
y colaboradores, Influence of selective
phospho-diesterase inhibitors on human neutrophil
functions and levels of cAMP and Ca_{i} [Influencia de agentes
inhibidores selectivos de fosfodiesterasas sobre las funciones de
neutrófilos humanos y niveles de cAMP y de Ca_{i}],
Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 344:
682-690, 1991;Tenor H y Schudt C, Analysis of PDE
isoenzyme profiles in cells and tissues by pharmacological methods.
In "Posphodiesterase inhibitors" [Análisis de perfiles de las
isoenzimas PDE en células y tejidos por métodos farmacológicos. En
"agentes inhibidores de las fosfodiesterasas"].
21-40, "The Handbook of Immunopharmacology" [El
manual de Inmunofarmacología], Academic Press, 1996; Hatzelmann A y
colaboradores, Enzymatic and functional aspects of
dual-selective PDE3/4-inhibitors. In
"Posphodiesterase inhibitors" [Aspectos enzimáticos y
funcionales de agentes inhibidores de PDE3/4 doblemente selectivos.
En "agentes inhibidores de las fosfodiesterasas"],
147-160, "The Handbook of Immunopharmacology"
[El manual de Inmunofarmacología], Academic Press, 1996.
El ensayo de la actividad se llevó a cabo de
acuerdo con el método de Bauer y Schwabe, que se había adaptado a
placas de microtitulación (Naunyn-Schmiedeberg's
Arch. Pharmacol. 311, 193-198, 1980). En este
ensayo, la reacción de las PDE se lleva a cabo en la primera etapa.
En una segunda etapa, el 5'-nucleótido resultante es
disociado por una 5'-nucleotidasa de veneno de
serpiente procedente de Crotalus Atrox para dar el nucleósido sin
cargar. En la tercera etapa, el nucleósido se separa en columnas
intercambiadoras de iones con respecto del substrato cargado
remanente. Las columnas se eluyen directamente usando 2 ml de
formiato de amonio 30 mM (de pH 6,0) dentro de miniviales, a los que
se añaden para el recuento 2 ml adicionales de un fluido para
escintilación.
Los valores de inhibición, determinados para los
compuestos de acuerdo con el invento siguen a partir de la siguiente
Tabla A, en la que los números de los compuestos corresponden a los
números de los Ejemplos.
Claims (10)
1. Compuestos de la fórmula I
en los
que
R1 es alcoxi de 1-4 C,
cicloalcoxi de 3-5 C, (cicloalquil de
3-5 C)-metoxi, o un alcoxi de
1-4 C que está sustituido por completo o de manera
predominante con fluoro,
R2 es alquilo de 1-4 C, y
R3 es hidrógeno o alquilo de 1-4
C,
o en los que
R2 y R3 en común y con inclusión de los dos
átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de
hidrocarburo de 5, 6 ó 7 miembros enlazado como espiro,
opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno o azufre,
Het representa un heterociclo que tiene el
significado
en el
que
R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o
-C_{p}H_{2p}-Y-Ar,
R5 es hidrógeno, alquilo de 1-8
C, cicloalquilo de 3-10 C, (cicloalquil de
3-7 C)-metilo, policicloalquilo de
7-10 C, un radical fenilo o piridilo sin sustituir,
o un radical fenilo sustituido con R51 y/o R52, en el que
R51 es alquilo de 1-4 C, alcoxi
de 1-4 C, carboxilo, (alcoxi de 1-4
C)-carbonilo, ciano, nitro, halógeno, hidroxilo,
amino, mono- o di-(alquil de 1-4
C)-amino, imidazolilo o tetrazolilo, y
R52 es alquilo de 1-4 C, alcoxi
de 1-4 C, nitro o halógeno,
R6 es hidroxilo, halógeno, nitro, ciano,
carboxilo, (alcoxi de 1-4
C)-carbonilo, amino, mono- o di-(alquil de
1-4 C)-amino, aminocarbonilo o bien
mono- o di-(alquil de 1-4
C)-aminocarbonilo,
Y es O (oxígeno), S (azufre) o un enlace
covalente,
Ar es un radical fenilo, naftilo, piridilo,
pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, cinolinilo, isoquinolilo, quinolilo, purinilo,
bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, cumarinilo,
imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo o pirrolilo sin sustituir, o un
radical fenilo sustituido con R7 y/o R8, en el que
R7 es hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo
de 1-4 C, alcoxi de 1-4 C,
carboxilo, carboxi-(alquilo de 1-4 C), (alcoxi de
1-4 C)-carbonilo, amino, mono- o
di-(alquil de 1-4 C)-amino,
aminocarbonilo, mono- o di-(alquil de 1-4
C)-aminocarbonilo, (alquil de 1-4
C)-carbonilamino, imidazolilo o tetrazolilo,
R8 es halógeno, nitro, alquilo de
1-4 C o alcoxi de 1-4 C,
m es un número entero de 1 a 4,
p es un número entero de 1 a 4,
y las sales de estos compuestos.
2. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que
R1 es alcoxi de 1-4 C,
cicloalcoxi de 3-5 C, (cicloalquil de
3-5 C)-metoxi o un alcoxi de
1-4 C, que está sustituido por completo o de manera
predominante con fluoro,
R2 es alquilo de 1-4 C, y
R3 es hidrógeno o alquilo de 1-4
C,
o en los que
R2 y R3 en común y con inclusión de los dos
átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de
ciclopentano, ciclohexano, tetrahidrofurano o tetrahidropirano
enlazado como espiro,
Het representa un heterociclo que tiene el
significado
en el
que
R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o
-C_{p}H_{2p}-Y-Ar,
R5 es hidrógeno, alquilo de 1-6
C, cicloalquilo de 3-7 C, (cicloalquil de
3-7 C)-metilo, bornilo, norbornilo,
adamantilo o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R51,
en el que
R51 es alquilo 1-4 C, alcoxi de
1-4 C, carboxilo, (alcoxi de 1-4
C)-carbonilo o halógeno,
R6 es hidroxilo, halógeno, carboxilo o (alcoxi de
1-4 C)-carbonilo,
Y es O (oxígeno) o un enlace covalente,
Ar es un radical fenilo, piridilo, purinilo,
bencimidazolilo, benzotriazolilo, imidazolilo, pirazolilo o
pirrolilo sin sustituir, o un radical fenilo sustituido con R7, en
el que
R7 es halógeno, nitro, ciano, alquilo de
1-4 C, alcoxi de 1-4 C, carboxilo,
carboxi-(alquilo de 1-2 C), (alcoxi de
1-4 C)-carbonilo o tetrazolilo,
m es un número entero de 1 a 4,
p es un número entero de 1 a 4
y las sales de estos compuestos.
3. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que
R1 es alcoxi de 1-2 C o un alcoxi
de 1-2 C, que está sustituido por completo o de
manera predominante con fluoro,
R2 es alquilo de 1-4 C, y
R3 es hidrógeno o alquilo de 1-4
C,
o en los que
R2 y R3 en común y con inclusión de los dos
átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de
ciclopentano o ciclohexano enlazado como espiro,
Het representa un heterociclo que tiene el
significado
en el
que
R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o
-C_{p}H_{2p}-Y-Ar,
R5 es hidrógeno, cicloalquilo de
3-7 C, (cicloalquil de 3-7
C)-metilo, adamantilo o un radical fenilo sin
sustituir o sustituido con R51, en el que
R51 es carboxilo o (alcoxi de 1-4
C)-carbonilo
R6 es hidroxilo o halógeno,
Y es O (oxígeno) o un enlace covalente,
Ar es un radical fenilo, piridilo, imidazolilo o
purinilo sin sustituir, o un radical fenilo sustituido con R7, en
el que
R7 es ciano, alquilo de 1-4 C,
alcoxi de 1-4 C, carboxilo, (alcoxi de
1-4 C)-carbonilo o tetrazolilo,
m es un número entero de 1 a 4,
p es un número entero de 1 a 4,
y las sales de estos compuestos.
4. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que
R1 es metoxi o difluorometoxi,
R2 es metilo,
R3 es hidrógeno,
o en los que
R2 y R3 en común y con inclusión de los dos
átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de
ciclopentano enlazado como espiro,
Het representa un heterociclo que tiene el
significado
en el
que
R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o
-C_{p}H_{2p}-Y-Ar,
R5 es hidrógeno, cicloalquilo de
3-7 C o fenilo, o un radical fenilo sin sustituir o
sustituido con R51, en el que
R51 es carboxilo,
R6 es hidroxilo o halógeno,
Y es O (oxígeno) o un enlace covalente,
Ar es un radical fenilo, piridilo, imidazolilo o
purinilo sin sustituir, o un radical fenilo sustituido con R7, en
el que
R7 es ciano, carboxilo o tetrazolilo,
m es un número entero de 1 a 4,
p es un número entero de 1 a 4,
y las sales de estos compuestos.
5. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que
R1 es metoxi,
R2 es metilo,
R3 es hidrógeno,
o en los que
R2 y R3 en común y con inclusión de los dos
átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de
ciclopentano enlazado como espiro,
Het representa un heterociclo que tiene el
significado
en el
que
R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o
-C_{p}H_{2p}-Y-Ar,
R5 es hidrógeno, ciclopentilo, cicloheptilo,
fenilo o p-carboxifenilo,
R6 es hidroxilo,
Y es O (oxígeno) o un enlace covalente,
Ar es un radical fenilo, piridilo, imidazolilo o
purinilo sin sustituir, o un radical fenilo sustituido con R7, en
el que
R7 es ciano, carboxilo o tetrazolilo,
m es un número entero de 1 a 4,
p es un número entero de 1 a 4,
y las sales de estos compuestos.
6. Compuestos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en los que Het representa un
heterociclo que tiene el significado
7. Medicamentos que contienen uno o más
compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 conjuntamente con los
agentes auxiliares farmacéuticos y/o materiales de vehículo
farmacéuticos usuales.
8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1
para su uso en el tratamiento de enfermedades.
9. Uso de compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1 para la producción de medicamentos destinados al
tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.
10. Uso de compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1 para la producción de medicamentos destinados al
tratamiento de dermatosis.
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WO2001019818A1 (en) * | 1999-09-14 | 2001-03-22 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Phthalazinone derivatives as pd3/4 inhibitors |
CN1146562C (zh) * | 1999-10-25 | 2004-04-21 | 奥坦纳医药公司 | 作为pde4抑制剂的四氢噻喃2,3-二氮杂萘酮类衍生物 |
CA2388121A1 (en) * | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Phthalazinone derivatives as pde 4 inhibitors |
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EE05386B1 (et) * | 2001-02-15 | 2011-02-15 | ALTANA�Pharma�AG | Ftalasinoon-piperidinoderivaadid,ÁnendeÁkasutamineÁjaÁravim |
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US20050159476A1 (en) * | 2002-03-29 | 2005-07-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition for preventing or treating respiratory disease |
AU2003255376A1 (en) * | 2002-08-10 | 2004-03-11 | Altana Pharma Ag | Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors |
CA2494643A1 (en) * | 2002-08-10 | 2004-03-04 | Altana Pharma Ag | Piperidine-n-oxide-derivatives |
CA2494650A1 (en) * | 2002-08-10 | 2004-03-04 | Altana Pharma Ag | Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors |
US7220746B2 (en) * | 2002-08-10 | 2007-05-22 | Altana Pharma Ag | Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as PDE4 inhibitors |
US7494990B2 (en) | 2004-02-04 | 2009-02-24 | Nycomed Gmbh | 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-one derivatives as PDE4 inhibitors |
US20080227790A1 (en) * | 2004-02-04 | 2008-09-18 | Altana Pharma Ag | Pyridazinone Derivatives and their Use as Pde4 Inhibitors |
JP4890439B2 (ja) * | 2005-03-07 | 2012-03-07 | 杏林製薬株式会社 | ピラゾロピリジン−4−イルピリダジノン誘導体とその付加塩及びそれらを有効成分とするpde阻害剤 |
WO2007058392A1 (ja) * | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Japan Tobacco Inc. | ヘテロ環化合物およびその医薬用途 |
EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4721784A (en) * | 1986-12-22 | 1988-01-26 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 6-benzoxazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones |
JPH04504576A (ja) * | 1989-04-17 | 1992-08-13 | ビイク グルデン ロンベルク―ヒェーミッシェ ファブリーク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規アリールピリダジン、その製造、使用およびこれを含有する医薬品 |
AU7238191A (en) | 1990-02-19 | 1991-09-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Novel fused heterocyclic compound and antiasthmatic agent prepared therefrom |
ATE168101T1 (de) * | 1990-10-16 | 1998-07-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Arylpyridazinone |
EP0510562A1 (de) * | 1991-04-26 | 1992-10-28 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Neue Pyridazine |
AU2229992A (en) * | 1991-07-05 | 1993-02-11 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Use of substituted pyridazines against dermatosis |
JP3245165B2 (ja) * | 1991-10-09 | 2002-01-07 | シンテックス(ユー・エス・エイ)・インコーポレイテッド | ピリドピリダジノンおよびピリダジンチオン化合物 |
DE4230755A1 (de) * | 1992-09-14 | 1994-03-17 | Schering Ag | Verwendung von PDE-Inhibitoren bei der Behandlung von Nieren- und Ureter-Erkrankungen |
ATE234270T1 (de) * | 1992-12-02 | 2003-03-15 | Pfizer | Cathecoldiether als selektive pde iv hemmungsmittel |
US5476834A (en) * | 1993-03-17 | 1995-12-19 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Dihydrobenzofuran derivatives, their production and use |
DE59508773D1 (de) * | 1994-07-22 | 2000-11-09 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dihydrobenzofurane |
ES2224130T3 (es) * | 1994-08-09 | 2005-03-01 | Eisai Co., Ltd. | Compuesto de piridazina condensada. |
DE19533975A1 (de) * | 1995-09-14 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl-diazinone |
US5821250A (en) * | 1996-02-01 | 1998-10-13 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
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