CZ20002218A3 - Dihydrobenzofuranové deriváty - Google Patents

Dihydrobenzofuranové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20002218A3
CZ20002218A3 CZ20002218A CZ20002218A CZ20002218A3 CZ 20002218 A3 CZ20002218 A3 CZ 20002218A3 CZ 20002218 A CZ20002218 A CZ 20002218A CZ 20002218 A CZ20002218 A CZ 20002218A CZ 20002218 A3 CZ20002218 A3 CZ 20002218A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
carboxyl
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ20002218A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299304B6 (cs
Inventor
Wolf-Rüdiger Dr. Ulrich
Ulrich Dr. Thibaut
Armin Dr. Hatzelmann
Hildegard Dr. Boss
Dietrich Dr. Häfner
Rolf Dr. Beume
Hans-Peter Dr. Kley
Geert Jan Dr. Sterk
Hendrik Prof. Dr. Timmerman
Der Mey Margaretha Van
Der Laan Ivonne Johanna Van
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Publication of CZ20002218A3 publication Critical patent/CZ20002218A3/cs
Publication of CZ299304B6 publication Critical patent/CZ299304B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových dihydrobenzofuranových derivátů použitelných ve farmaceutickém průmyslu pro výrobu léků.
í? · 5 1 Dosavadní stav techniky
Mezinárodní patentové přihlášky WO 91/12251 a WO 93/07146 popisují ftalazinony s bronchodilatačními a antiastmatickými vlastnostmi. Mezinárodní patentová přihláška WO 94/12461 popisuje io 3-aryl-pyridazin-6-onové deriváty jako selektivní inhibitory PDE4.
Evropská patentová přihláška EP 0722936 popisuje fúzované pyridazinové sloučeniny s inhibičními účinky na cGMP-PDE. V J. Med. Chem. 1993, 4052 - 4060 popisuje Yamaguchi a další ftalazinony s inhibičními účinky na thromboxan-A2-synthetázu a s bronchodilatačními účinky.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že ftalazinonové deriváty podrobněji popisované dále, které se od dosud zveřejněných sloučenin liší rozdílnou substitucí, mají překvapivé a zvláště výhodné vlastnosti.
Předkládaný vynález se tedy týká dihydrobenzofuranových derivátů vzorce I
(i) • ·
-2 eeee kde
R1 je 1-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo
1-4C-alkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru,
R2 je 1-4C-alkyl a
R3 je atom vodíku nebo 1-4C-alkyl, nebo kde fy R2 a R3 společně a spolu s dvěma atomy uhlíku, na který jsou navázány, tvoří způsobem spiro spojený 5-, 6- nebo 7-členný
Ίο uhlovodíkový kruh, popřípadě přerušený atomem kyslíku nebo síry,
Het znamená heterocykl obecného vzorce
R4 /
kde
R4 je R5, -CmH2m-R6 nebo -CpH2p-Y-Ar
R5 je atom vodíku, 1-8C-alkyl, 3-1 OC-cykloalkyl, 3-7Ccykloalkylmethyl, 7-1 OC-polycykloalkyl, nesubstituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo fenylový zbytek substituovaný skupinou R51 a/nebo R52, kde
R51 je 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, karboxyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, kyano, nitro, halogen, hydroxyl, amino, mono- nebo di-1-4Calkylamino, imidazolyl nebo tetrazolyl, a
R52 je 1-4C-alkyi, 1-4C-alkoxy, nitro nebo halogen,
R6 je hydroxylové skupina, halogen, nitro, kyano, karboxyl, 1-4Calkoxykarbonyl, amino, mono- nebo di-1-4C-alkylamino, aminokarbonyl nebo mono- nebo di-1-4C-alkylaminokarbonyl,
Y je atom kyslíku, síry nebo kovalentní vazba,
Ar je nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxaíinyl, cinnolinyl, isochinolyl, chinolyl, purinyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, kumarinyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl nebo pyrrolyl nebo fenylový zbytek substituovaný skupinou R7 a/nebo R8, kde
R7 je hydroxyl, halogen, nitro, kyano, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, karboxyl, karboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, amino, mono- nebo di-1-4C-alkylamíno, aminokarbonyl, mono nebo di1-4C-alkylaminokarbonyl, 1-4C-alkylkarbonylamino, imidazolyl nebo tetrazolyl,
R8 je halogen, nitro, 1-4C-alkyl nebo 1-4C-alkoxy, m je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 4 a soli těchto sloučenin.
1-4C-alkyl je alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady je možno uvést zbytky butyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, propyl, isopropyl, methyl a ethyl.
1-4C-alkoxy je zbytek, který navíc k atomu kyslíku obsahuje alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Mezi alkoxylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku je možno v této souvislosti uvést například zbytky butoxy, isobutoxy, sek-butoxy, tercbutoxy, propoxy, isopropoxy, ethoxy a methoxy.
3-5C-cykloalkoxy znamená cyklopropyloxy, cyklobutyloxy a cyklopentyloxy.
s s#e fc <* fcl
3-5C-cykloalkylmethoxy znamená cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy a cyklopentylmethoxy.
Skupina 1-4C-alkoxy, která je úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru, je například skupina 2,2,3,3,35 pentafluorpropoxy, perfluorethoxy, 1,2,2-trifluorethoxy a zvláště
1,1,2,2-tetrafluorethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, trifluormethoxy a difluormethoxy, přičemž z těchto skupin je výhodný zbytek difluormethoxy.
Způsobem spiro (pře společný atom) připojené 5-, 6- nebo 7io členné uhlovodíkové kruhy, popřípadě přerušené atomem kyslíku nebo síry, mohou být například cyklopentanový, cyklohexanový, cykloheptanový, tetrahydrofuranový, tetrahydropyranový a tetrahydrothiofenový kruh.
Podle vynálezu znamená skupina Het heterocykl ve významu á, 15 b nebo c, přičemž heterocykly s významem a nebo b jsou výhodné.
Možné skupiny -CPH2P-, -CmH2m- jsou skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Jako příklady je možno uvést skupiny butylen, isobutylen, sek-butylen, terc-butylen, propylen, isopropylen, ethylen a methylen.
2o 1-8C-alkyl je alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku. Příklady jsou oktyl, isooktyl (6methylheptyl), heptyl, isoheptyl (5-methylhexyl), hexyl, isohexyl (4methylpentyl), neohexyl (3,3-dimethylbutyl), pentyl, isopentyl (3methylbutyl), neopentyl (2,2-dimethylpropyl), butyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, propyl, isopropyl, ethyl a methyl.
3-10C-cykloalkyl znamená například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
3-7C-cykloalkylmethyl znamená methylový zbytek, který je substituovaný na jednom z výše uvedených 3-7C-cykloalkylových zbytcích.
att ·· • · · · · · · » ♦ · · • 9·· · 9 99 · 9 9 » • 999 99 999 99 9 • '9 «9*· 9999
9999 999 99 99 99 99
-5'
7-10C-polycykloalkyl znamená 7-10C-bicykloalkyl nebo 7-10Ctricykloalkyl jako například bornyl, norbornyl nebo adamantyl.
Halogenem ve významu předkládaného vynálezu je atom bromu, chloru a fluoru.
1-4C-alkoxykarbonyl je karbonylová skupina, na kterou je navázán jeden z výše uvedených 1-4C-alkoxylových radikálů. Příklady jsou zbytky methoxykarbonyl [CH3O-C(O)-j a ethoxykarbonyl [CH3CH2O-C(O)-].
Mono- nebo di- 1-4C-alkylaminové zbytky obsahují navíc k atomu dusíku jeden nebo dva z výše uvedených 1-4C-alkylových zbytků. Výhodné jsou di-1-4C-alkylaminové zbytky, zvláště dimethylamino, diethylamino a diisopropylamino.
Mono- nebo di-1-4C-alkylaminokarbonylové zbytky obsahují navíc ke karbonylové skupině jeden z výše uvedených mono- nebo di1-4C-alkylamínových zbytků. Jako příklady je možno uvést zbytky Nmethyl-, Ν,Ν-dimethyl-, N-ethyl-, N-propyl-, Ν,Ν-diethyl- a Nisopropylaminokarbonyl.
1-4C-alkylkarbonylaminový zbytek je například propionylamino [03Ηγ0(Ο)ΝΗ-] a acetylamino [CH3C(O)NH-].
Karboxy-1-4C-alkylový zbytek je například zbytek karboxymethyl (-CH2COOH) a karboxyethyl (-CH2CH2COOH).
Vhodné soli sloučenin vzorce I - v závislosti na substituci - jsou všechny adiční soli s kyselinami nebo všechny soli s bázemi. Zvláště je možno zmínit farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými a organickými solemi a bázemi, běžně používanými ve farmacii. Vhodné jsou na jedné straně ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční soli s kyselinami jako například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, octová, citrónová, D-glukonová, benzoová, 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, máselná, sulfosalicylová, maleinová, laurová, jablečná, fumarová, • · *·
-6 jantarová, šťavelová, vinná, embonová, stearová, toluensulfonová, methansulfonová nebo 3-hydroxy-2-naftoová, přičemž kyseliny se používají při přípravě solí, v závislosti na příslušné jedno- nebo vícesytné kyselině a v závislosti na konkrétní požadované soli 5 v ekvimolárním poměru nebo v jiném poměru.
Na druhé straně jsou také vhodné - v závislosti na substituci soli s bázemi. Jako příklady solí s bázemi, je možno uvést soli s lithiem, sodíkem, draslíkem, vápníkem, hliníkem, hořčíkem, titanem, amoniové soli, megluminové soli nebo guanidiniové soli, přičemž báze se používají při přípravě solí v ekvimolárním nebo jiném poměru.
Farmakologicky nepřijatelné soli, které je možné získat například jako produkty procesu při přípravě sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku se převádějí na farmaceuticky přijatelné soli v oboru známými způsoby,
Podle znalostí odborníků v oboru mohou obsahovat sloučeniny podle vynálezu stejně jako jejich soli, například pokud se izolují v krystalické formě, různá množství rozpouštědel. V rámci vynálezu jsou proto zahrnuty všechny solváty a zvláště všechny hydráty sloučenin vzorce I stejně jako všechny solváty a zvláště všechny hydráty solí sloučenin vzorce I.
Je třeba zdůraznit sloučeniny vzorce I, ve kterých
R1 je 1-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo
1-4C-alkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru,
R2 je 1-4C-alkyl a
R3 je atom vodíku nebo 1 -4C-alkyl, nebo kde
R2 a R3 společně a spolu s dvěma atomy uhlíku, na který jsou navázány, tvoří způsobem spiro spojený cyklopentanový,
- 7 cyklohexanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh,
Het znamená heterocykl obecného vzorce
R4 /
ι* (*
ÍT io kde
R4 je R5,-CmH2m-R6 nebo-CpH2p-Y-Ar
R5 je atom vodíku, 1-6C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7Ccykloalkylmethyl·, bornyl, norbornyl, adamantyl nebo fenylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R51, kde
R51 je 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, karboxyl, 1-4C-alkoxykarbonyi nebo halogen,
R6 je hydroxylová skupina, halogen, karboxyl nebo 1-4Calkoxykarbonyl,
Y je atom kyslíku nebo kovalentní vazba,
Ar je nesubstituovaný fenyl, pyridyl, purinyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, imidazolyl, pyrazolyl nebo pyrrolyl nebo fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde
R7 je halogen, nitro, kyano, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, karboxyl, karboxy-1-2C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl nebo tetrazolyl, m je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 4 a soli těchto sloučenin.
• · · ·· · · · • · · · ··
ί*
6»
Zvláště je třeba zdůraznit výhodné sloučeniny vzorce I, ve kterých
R1 je 1-2C-alkoxy nebo 1-4C-alkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru, s R2 je 1-4C-alkyl a
R3 je atom vodíku nebo 1-4C-alkyl, nebo kde
R2 a R3 společně a spolu s dvěma atomy uhlíku, na který jsou navázány, tvoří způsobem spiro spojený cyklopentanový nebo io cyklohexanový kruh,
Het znamená heterocykl obecného vzorce
R4
O
J
ί-»· kde
R4 je R5, -CmH2m-R6 nebo -CpH2p-Y-Ar
R5 je atom vodíku, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmethyl, adamantyl nebo fenylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R51, kde
R51 je karboxyl nebo 1-4C-alkoxykarbonyl,
R6 je hydroxylová skupina nebo halogen,
Y je atom kyslíku nebo kovalentní vazba,
Ar je nesubstituovaný fenyl, pyridyl, imidazolyl nebo purinyl nebo fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde
- 9 R7 je kyano, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, karboxyl, 1-4C-alkoxykarbonyl nebo tetrazolyl, m je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 4 a soli těchto sloučenin.
Jedno provedení sloučenin vzorce I, které je třeba zvláště zdůraznit, jsou látky, ve kterých
R1 je 1-2C-alkoxy nebo 1-2C-alkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru, io R2 je 1-4C-alkyl a
R3 je atom vodíku nebo 1 -4C-alkyl, nebo kde
R2 a R3 společně a spolu s dvěma atomy uhlíku, na který jsou navázány, tvoří způsobem spiro spojený cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh,
Het znamená heterocykl obecného vzorce
kde
R4 je R5, -CmH2m-R6 nebo -CpH2p-Y-Ar 25 R5 je atom vodíku, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmethyl, adamantyl nebo fenyl,
R6
Y
Ar s R7 m
P io
R1
R2
R3
R6
Y
Ar
R7 m
P
ΙΟ
R1
R2
R3 je hydroxylová skupina nebo halogen, je atom kyslíku nebo kovalentní vazba, je nesubstituovaný fenyl nebo pyridyl, nebo fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde je kyano, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, karboxyl, 1-4C-alkoxykarbonyl nebo tetrazolyl, je celé číslo od 1 do 4, je celé číslo od 1 do 4 a soli těchto sloučenin.
Výhodné sloučeniny vzorce I jsou látky, ve kterých je methoxy nebo difluormethoxy, je methyl, je atom vodíku, nebo kde
R3 společně a spolu s dvěma atomy uhlíku, na který jsou navázány, tvoří způsobem spiro spojený cyklopentanový kruh, znamená heterocykl obecného vzorce
R4
R4 /
/
O nebo
R4
N-N z/ ' kde
R4 je R5, -CmH2m-R6 nebo -CpH2p-Y-Ar • fc ·· ···· • · · · · · · fc··· • ··· · · <· · · · · • · ···· ···· ··· ··· ·· ·· ·· ··
R5 je atom vodíku, 3-7C-cykloalkyl, nebo fenylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R51, ve které
R51 je karboxyl,
R6 je hydroxylové skupina nebo halogen,
Y je atom kyslíku nebo kovalentní vazba,
Ar je nesubstituovaný fenyl, pyridyl, imidažolyl nebo purinyl nebo fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde
R7 je kyano, karboxyl nebo tetrazolyl, m je celé číslo od 1 do 4, ίο p je celé číslo od 1 do 4 a soli těchto sloučenin.
Jedním z provedení výhodných sloučenin vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R1 jé methoxy nebo difiuormethoxy,
R2 je methyl,
R3 je atom vodíku, nebo kde
R2 a R3 společně a spolu s dvěma atomy uhlíku, na který jsou navázány, tvoří způsobem spiro spojený cyklopentanový kruh,
2o Het znamená heterocykl obecného vzorce
kde
0000 00 00 00 00
000 0000 0000
0000 0 0 00 0 00 0 0 0 00000000 0 0
0 0 000 0000 - 12 - **** ** *· a* *·
R4 je R5, -CmH2m-R6 nebo -0ρΗ2ρΎ-Αγ
R5 je atom vodíku, 3-7C-cykloalkyl, nebo fenyl
R6 je hydroxylová skupina nebo halogen,
Y je atom kyslíku nebo kovalentní vazba,
Ar je nesubstituovaný fenyl, pyridyl, imidazolyl nebo purinyl nebo fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde
R7 je kyano, karboxyl nebo tetrazolyl, m je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 4 io a soli těchto sloučenin.
Zvláště výhodné sloučeniny vzorce I jsou látky, ve kterých
R1 je methoxy,
R2 je methyl,
R3 je atom vodíku, nebo kde
R2 a R3 společně a spolu s dvěma atomy uhlíku, na který jsou navázány, tvoří způsobem spiro spojený cyklopentanový kruh,
Het znamená heterocykl obecného vzorce
kde ·· ·«« ·* ·« «· »s ♦ · · · · · · «·· · ···· · » · · · ·· · • · · · · · · · · ·« 4 · · · · * · 4 · ·
- -J 3 “ ······· 44 ·· «·
R4 je R5, -CmH2m-R6 nebo -CPH2P-Y-Ar
R5 je atom vodíku, cyklopentyl, cykloheptyl, fenyl nebo pkarboxyfenyl,
R6 je hydroxylová skupina,
Y je atom kyslíku nebo kovalentní vazba,
Ar je nesubstituovaný fenyl, pyridyl, imidazolyl nebo purinyl nebo fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde
R7 je kyano, karboxyl nebo tetrazolyl, m je celé číslo od 1 do 4, io p je celé číslo od 1 do 4 a soli těchto sloučenin.
Jedno provedení zvláště výhodných sloučenin vzorce I tvoří sloučeniny, ve kterých R1 je methoxy,
R2 . je methyl, . R3 je atom vodíku, nebo kde
R2 a R3 společně a spolu s dvěma atomy uhlíku, na který jsou navázány, tvoří způsobem spiro spojený cyklopentanový kruh,
Het znamená heterocykl obecného vzorce
kde • · • ·
- 14 φ« ·«·« • * • ··· ···· ··· · ·· ·* *· ··
R4 je R5, -CmH2m-R6 nebo -CpH2p-Y-Ar
R5 je atom vodíku, cyklopentyl, cykloheptyl nebo fenyl,
R6 je hydroxylová skupina,
Y je atom kyslíku nebo kovalentní vazba,
Ar je nesubstituovaný fenyL pyridyl, imidazolyl nebo purinyl nebo fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde
R7 je kyano, karboxyl nebo tetrazolyl, m je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 4 io a soli těchto sloučenin.
Příklady sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v následujících tabulkách:
Tabulka 1 is Sloučeniny vzorce I, ve kterých Het znamená heterocykl ve významu (a) (b) nebo (c), R4 je cykloheptyl, a následující další substituenty znamenají
R1 R2 R3
och3 ch3 H
OC2H5 ch3 H
OCF2H ch3 H
ocf3 ch3 H
och3 c2h2 ch3
OC2H2 c2h5 ch3
OCF2H c2h5 ch3
• 6 ·· ···· • ft • ft··
- 15 -
Tabulka 1 - pokračování
R1 R2 R3
ocf3 C2H5 ch3
OCH3 CH2CH2CH2
OC2H5 CH2CH2CH2
OCF2H CH2CH2CH2
ocf3 CH2CH2CH2
och3 CH2CH2CH2CH2
oc2h5 CH2CH2CH2CH2
ocf2h CH2CH2CH2CH2
ocf3 CH2CH2CH2CH2
och3 CH2-O-CH2
oc2h5 CH2-O-CH2
ocf2h CH2-O-CH2
ocf3 CH2-O-CH2
och3 CH2CH2-O
OC2H5 CH2CH2-O
OCF2H ch2ch2-o
ocf3 ch2ch2-o
och3 ch2ch2-o-ch2
OC2H5 ch2ch2-o-ch2
OCF2H ch2ch2-o-ch2
ocf3 ch2ch2-o-ch2
· · * · · ·· · • ftft· · · · *
99 9 9 9 · · · ···· ···· ·· ftft ·· ··
Tabulka 2
Sloučeniny vzorce I, ve kterých Het znamená heterocykl ve významu (a), (b) nebo (c), R4 je cyklopentyl, a následující další substituenty znamenají
R1 R2 R3
och3 ch3 H
oc2h5 ch3 • H
ocf2h ch3 H
ocf3 ch3 H
och3 c2h5 ch3
oc2h2 c2h5 ch3
ocf2h c2h5 ch3
ocf3 c2h5 ch3
och3 ch2ch2ch2
oc2h5 ch2ch2ch2
ocf2h ch2ch2ch2
ocf3 ch2ch2ch2
och3 ch2ch2ch2ch2
oc2h5 ch2ch2ch2ch2
ocf2h ch2ch2ch2ch2
ocf3 ch2ch2ch2ch2
och3 ch2-o-ch2
oc2h5 ch2-o-ch2
ocf2h ch2-o-ch2
• ···
Tabulka 2 - pokračování
R1 R2 R3
OCF3 CH2-O-CH2
och3 CH2CH2-O
OC2H5 CH2CH2-O
OCF2H CH2CH2-O
OCF3 CH2CH2-O
0CH3 CH2CH2-O-CH2
OC2H5 CH2CH2-O-CH2
OCF2H CH2CH2-O-CH2
OCF3 CH2CH2-O-CH2
Tabulka 3
Sloučeniny vzorce I, ve kterých Het znamená heterocykl ve významu (a), (b) nebo (c), R4 je benzyl, a následující další
substituenty znamenají R3
R1 R2
OCH3 ch3 H
OC2H5 ch3 H
OCF2H ch3 H
OCF3 ch3 H
OCH3 C2H5 ch3
OC2H5 C2H5 ch3
OCF2H C2H5 ch3
• · ·
Tabulka 3 - pokračování
R1 R2 R3
ocf3 C2H5 ch3
och3 CH2CH2CH2
oc2h5 CH2CH2CH2
ocf2h CH2CH2CH2
ocf3 ch2ch2ch2
och3 ch2ch2ch2ch2
OC2H5 ch2ch2ch2ch2
OCF2H ch2ch2ch2ch2
ocf3 ch2ch2ch2ch2
och3 ch2-o-ch2
OC2H5 ch2-o-ch2
ocf2h ch2-o-ch2
ocf3 ch2-o-ch2
och3 ch2ch2-o
oc2h5 ch2ch2-o
ocf2h ch2ch2-o
ocf3 ch2ch2-o
och3 ch2ch2-o-ch2
OC2H5 ch2ch2-o-ch2
ocf2h ch2ch2-o-ch2
ocf3 ch2ch2-o-ch2
Sloučeniny vzorce I jsou chirální sloučeniny s centrem ehirality
- 19 v dihydrofuranovém kruhu v případě, že substituenty -R2 θ -CH2R3 nejsou stejné. Výhodné jsou však sloučeniny, ve kterých jsou substituenty -R2 a -CH2R3 stejné, nebo společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, tvoří způsobem spiro spojený 5-, 6- nebo 75 členný uhlovodíkový kruh. Další centra chirality existují v polohách 4a a 8a v těch případech, kdy skupina Het znamená heterocykl ve významu (a) nebo (b):
Vynález proto zahrnuje všechny možné čisté diastereomery a čisté enantiomery stejně jako všechny jejich směsi nezávisle na poměru včetně racemátů. Výhodné jsou sloučeniny, ve kterých jsou atomy vodíku v polohách 4a a 8a v konfiguraci cis. Zvláště výhodné jsou v této souvislosti sloučeniny, ve kterých je v polohách 4a absolutní konfigurace S (podle pravidel Cahna, Ingolda a Preloga) a skupina R v poloze 8a. Racemáty mohou být rozděleny na odpovídající enantiomery metodami známými odborníkům v oboru. S výhodou se racemické směsi dělí na dva diastereomery s pomocí opticky aktivního separačního činidla ve stupni cyklohexankarboxylových kyselin (například výchozí sloučenina B) nebo 1,2,3,6-tetrahydrobenzoových kyselin (například výchozí sloučeniny A a D). Jako separační činidla je možno například uvést opticky aktivní aminy jako (+) a (-) formy a-fenylethylaminu a efedrinu nebo opticky aktivní alkaloidy cínchonin, cinchonidin a brucin.
Vynález se dále týká způsobu (viz schéma 1) pro výrobu sloučenin vzorce I a jejich solí.
• ··· · · • fc fc · ·
- 20 Schéma 1
R3 R3 . R3
Tento způsob zahrnuje následující kroky:
a) Provede se reakce ketokyselin vzorce Ha (lib, llc) nebo některého z jejich reaktivních derivátů, ve kterých skupiny R1, R2 a R3 mají výše uvedené významy, v prvním kroku s hydrátem hydrazinu na sloučeniny vzorce la (lb, Ic), ve kterých skupiny R1, R2 a R3 mají výše uvedené významy a skupina R4 znamená atom vodíku (H).
φ ·ΦΦ φ ΦΦ
- 21 V případě potřeby se provede reakce těchto sloučenin s alkylačními činidly vzorce R4-X, kde R4 má výše uvedené významy [s výjimkou, že R4 neznamená atom vodíku] a X znamená odštěpitelnou skupinu, za poskytnutí dalších sloučenin vzorce I, ve kterých mají skupiny R1, R2, R3 a R4 výše uvedené významy [výjimkou je případ, kdy skupina R4 neznamená atom vodíku].
b) Alternativně ke způsobu a) se provede reakce ketokyselin vzorce lla (lib, llc) nebo některého z jejich reaktivních derivátů, ve kterých mají skupiny R1, R2 a R3 výše uvedené významy, s vhodnými hydrazinovými deriváty vzorce R4-NH-NH2, kde R4 má výše uvedené významy [s výjimkou, že skupina R4 neznamená atom vodíku] za poskytnutí sloučenin vorce Ia (lb, Ic), ve kterých mají skupiny R1, R2, R3 a R4 výše uvedené významy [s výjimkou, že skupina R4 neznamená atom vodíku].
Konverze ketokyselin vzorce lla (lib, llc) nebo některého z jejich reaktivních derivátů hydrátem hydrazinu [způsobem a)], popřípadě vhodnými hydrazinovými deriváty vzorce R4-NH-NH2 [způsobem b)] se s výhodou provádí použitím jednoho až pěti ekvivalentů hydrátu hydrazinu, popřípadě vhodných derivátů hydrazinu vzorce R4-NH-NH2, které mohou být současně použity jako rozpouštědla. Vhodnější je však použít dalšího vhodného rozpouštědla. Jako inertní rozpouštědla se s výhodou používají alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, isoamylalkohol, glykoly a jejich ethery jako je ethylenglykol, diethylenglykol, ethylenglykolmonomethyl- nebo monoethylether, karboxylové kyseliny jako kyselina mravenčí, octová nebo propionová, vhodné směsi výše uvedených rozpouštědel stejně jako směsi s vodou, například vhodným ethanolem, dále ethery, zvláště ve vodě rozpustné ethery jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo ethylenglykoldimethylether; dále toluen nebo benzen, zvláště jestliže se pro odstraňování reakční vody používá azeotropní destilace.
é· ···· 44 44 ··_ ·· «44 4 4·4 444
4444 4 444 4 «· «* 4 · ·4 · · ·· «·44 444 44 44 44 44
- 22 X
Reakční teploty jsou vhodně mezi 0 a 200 °C, zvláště mezi 20 a 100 °C; reakční časy jsou s výhodou mezi 1 a 48 hod.
Vhodné reaktivní deriváty ketokyselin vzorce lla (lib, llc), které mohou být v této souvislosti uvedeny, jsou například estery, zvláště methyl- a ethylestery, nitrily a halogenidy kyselin, jako jsou chloridy nebo bromidy kyselin. Ty mohou být připraveny například z odpovídajících ketokyselin vzorců lla (lib, llc) způsoby, které jsou známé odborníkům v oboru.
Konverze sloučenin vzorce la (lb, lc), ve kterých R1, R2 a R3 io mají výše uvedené významy a R4 znamená atom vodíku, alkylačními činidly vzorce R4-X, kde R4 má výše uvedené* významy [s výjimkou atomu vodíku] a X znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, se provádí způsobem známým odborníkům v oboru.
V prvním kroku se atom vodíku skupiny NH sloučenin vzorce la 15 (lb, lc), kde R4 znamená atom vodíku, odstraní bází jako je například uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydrid sodný, methanolát sodný, ethanolát sodný nebo butyllithium ve vhodném inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran nebo diethylether. Tyto báze se s výhodou používají ve více než ekvimolárním poměru.
Potom se provede alkylace přidáním vhodného alkylačního činidla vzorce R4-X.
Příklady vhodných odštěpitelných skupin X jsou atomy halogenu, zvláště chloru, nebo hydroxylové skupiny aktivované esterifikací (například kyselinou p-toluensulfonovou).
Vhodná alkylační činidla vzorce R4-X jsou například jodmethan, bromethan, 1-brompropan, 2-brompropan, 3-brompentan, cyklopentylbromid, brommethylcyklohexan, cykloheptylbromid, kyselina 4-chlormethylbenzoová, kyselina 3-brommethylbenzoová, kyselina 4-chlormethylfenyloctová, 2-methoxybenzylchlorid, 3- 23 • φφφ • φφ methoxybenzylchlorid, 4-methoxybenzylchlorid, 3,5-dimethoxybenzylchlorid, 2-chlorbenzylchlorid, 2-pikolilchlorid, 3-pikolylchlorid, 4pikolylchlorid a 2-bromethylbenzen.
Příklady vhodných hydrazinových derivátů vzorce R4-NH-NH2 jsou methylhydrazin, 2-hydroxyethylhydrazin, fenylhydrazin, benzylhydrazin, 4-terc-butylhydrazin, 2-bromfenylhydrazin, 4chlorfenylhydrazin, 4-fluorfenylhydrazin, 2,4-dichlorfenylhydrazin, 4chlor-o-tolylhydrazin, 2,5-dimethylfenylhydrazin, 2,4dinitrofenylhydrazin, 4-methoxyfenylhydrazin, 3-nitrofenylhydrazin, pio tolylhydrazin a kyselina 4-hydrazinobenzoová.
Ketokyseliny vzorce lla (lib, líc), ve kterých skupiny R1, R2 a R3 mají výše uvedené významy, mohou být například připraveny ze sloučenin vzorce III, ve kterých skupiny R1, R2 a R3 mají výše uvedené významy a skupina Z znamená atom vodíku Friedel15 Craftsovou acylací anhydridem kyseliny hexahydroftalové, anhydridem kyseliny 1,2,3,6-tetrahydroftalové nebo anhydridem kyseliny ftalové. Friedel-Craftsova acylace se provádí způsobem známým odborníkům v oboru (například jak se popisuje v M. Yamaguchi a další, J. Med. Chem. 36: 4052 - 4060, 1993) v přítomnosti vhodného katalyzátoru jako je například AICI3, ZnCI2, FeCb nebo jod ve vhodném inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo nitrobenzen nebo v jiném inertním rozpouštědle jako je diethylether, s výhodou při zvýšené teplotě, zvláště výhodně při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Sloučeniny vzorce lla (lib, llc), ve kterých mají skupiny R1, R2 a
R3 mají výše uvedené významy, mohou být vyrobeny ze sloučenin vzorce III, ve kterých skupiny R1, R2 a R3 mají výše uvedené významy a Z znamená atom halogenu, reakcí s anhydridem kyseliny hexahydroftalové, anhydridem kyseliny 1,2,3,6-tetrahydroftalové nebo anhydridem kyseliny ftalové.
Reakce se provádí způsobem známým odborníkům v oboru, například s použitím následujících kroků:
- 24 a) Provede se aktivace sloučenin III, ve kterých mají skupiny R1, R2, R3 a Z výše uvedené významy, výměnou reakcí lithium/halogen při nízkých teplotách (s výhodou při -60 až -100 °C) ve vhodném inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, s výhodou v atmosféře inertního plynu, a potom se provede reakce lithiovaných sloučenin výše uvedených anhydridu, nebo se
b) sloučeniny vzorce III, ve kterých R1, R2, R3 a Z mají výše uvedené významy, převedou ve vhodném rozpouštědle jako je io například tetrahydrofuran nebo diethylether na odpovídající
Grignardovy sloučeniny vzorce III, ve kterých Z znamená MgCI, MgBr nebo Mgl, s následnou reakcí Grignardových sloučenin s výše uvedenými anhydridy.
Sloučeniny vzorce III, ve kterých mají skupiny R1, R2 a R3 výše uvedené významy a skupina Z znamená atom vodíku nebo atom halogenu, jsou známé nebo mohou být vyrobeny podle reakčního schématu 2.
Schéma 2
Příprava sloučenin vzorce III se například popisuje v následujících příkladech v části „Výchozí sloučeniny“. Příprava dalších sloučenin vzorce III může být provedena analogicky.
Navíc je možné převést jednu funkční skupinu sloučeniny vzorce I (la,. Ib, lc) na jinou funkční skupinu běžnými způsoby a reakcemi.
V případě potřeby mohou být tedy převedeny sloučeniny vzorce I s vhodnými funkčními skupinami na další sloučeniny vzorce I.
Ϊ5 Například sloučeniny vzorce I, ve kterých R4 zahrnuje ester, mohou být převedeny na odpovídající karboxylové kyseliny kyselým nebo alkalickým zmýdelněním.
Konverze se vhodně provádějí analogicky se způsoby, které jsou známé odborníkům v oboru, například způsoby popisovanými v následujících příkladech.
Látky podle předkládaného vynálezu se izolují a čistí známým způsobem, například oddestilováním rozpouštědla ve vakuu a rekrystalizací zbytku získaného z vhodného rozpouštědla nebo vystavením směsi některé z běžných metod čištění, jako je chromatografie na koloně na vhodném nosiči.
Soli se získávají rozpuštěním volné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid nebo chloroform nebo v nízkomolekulárním . alifatickém alkoholu (ethanol, ísopropanol) s obsahem požadované • » · · W β kyseliny nebo báze, nebo do kterého se požadovaná kyselina nebo báze potom přidá. Soli se získávají filtrací, opakovaným srážením, srážením látkou snižující rozpustnost adiční soli nebo odpařením rozpouštědla. Získané soli mohou být převedeny alkalizací nebo okyselením na volné sloučeniny, které mohou být zase převedeny na soli. Tímto způsobem lze převést farmakologicky nepřijatelné soli na soli farmakologicky přijatelné.
Následující příklady podrobněji popisují vynález, aniž by jej však omezovaly. Stejně tak mohou být připraveny další sloučeniny vzorce I, jejichž příprava se výslovně neuvádí, s použitím analogických způsobů nebo způsoby běžně známými odborníkům v oboru a s použitím běžných preparačních metod.
V příkladech znamená zkratka THF tetrahydrofuran a DMF N,Ndimethylformamid.
Ί5 Sloučeniny uvedené v příkladech stejně jako jejich soli jsou výhodné sloučeniny podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Konečné produkty
1. (cis)-4-(2,3-dihvdro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-T-cvklopentan-420 -vl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on
Roztok 8 g sloučeniny A a 10 g hydrátu hydrazinu ve 100 ml ethanolu byl vařen pod zpětným chladičem 3 hod. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozdělen mezi ethylacetát a vodný uhličitan sodný. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována za sníženého tlaku, přičemž sloučenina vykrystalizovala. Teplota tání 193 - 194 °C.
φφ φ φ ·' φ φ φ φ φ φ
- 27 • φ • φφφ
2, (cis)-4-(2,3-dihvdro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cvklopentan-4-yl)-4a,5,6 7,8,8a-hexabydro-2H-ftalazin-1-on
Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny B a hydrátu hydrazinu jak bylo popsáno pro sloučeninu 1. Byla provedena krystalizace z methanolu. Teplota tání 185 - 186 °C.
3. 4-(2,3-dihvdro-7-methoxvbenzofuran-2-spiro-1l-cvklopentan-4-yl)-2H-ftalazin-1-on
Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny C a hydrátu io hydrazinu jak bylo popsáno pro sloučeninu 1.
4. (cis)-4-(213-dihvdro-2,2-dimethvl-7-methoxybenzofuran-4-vl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on
Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny D a hydrátu 15 hydrazinu jak bylo popsáno pro sloučeninu 1. Byla provedena krystalizace ze směsi ethylacetát/petrolether (60 - 80 °C). Teplota tání
242 °C.
5. (cis)-4-(213-dihvdro-7-methoxvbenzofuran-2-spiro-1,-cyklopentan-42o -vl)-2-cvklopentvl-4a,5,8,8a-tetrahvdro-2H-ftalazin-1-on
Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny 1 a cyklopentylbromidu jak bylo popsáno pro sloučeninu 11. Sloučenina byla čištěna chromatografií [ethylacetát/petrolether (60 - 95 °C), 1:6] a krystalizována ze směsi diethylether/petrolether (60 - 95 °C). Teplota tání 162 °C.
4
9« «444
9 ·
4 99
9 • 4'
-28 6, (cis)-4-(2,3-dihvdro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-T-cyklopentan-4-vl)-2-cvkloheptvl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on
Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny 1 a cykloheptylbromidu jak bylo popsáno pro sloučeninu 11. Sloučenina byla čištěna chromatografii [ethyl acetát/petrolether (60 - 95 °C), 1:4] a krystalizována ze směsi diethylether/petrolether (60 - 95 °C). Teplota tání 135 °C.
7, (cis')-4-(2,3-dihvdro-7-methoxvbenzofuran-2-spiro-r-cvklopentan-4-yl)-2-benzvl-4a,5l8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on
Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny 1a benzylchloridu. jak bylo popsáno pro sloučeninu 11. Sloučenina byla čištěna chromatografii [ethylacetát/petrolether (60 - 95 °C), 1:4] a krystalizována ze směsi diethylether/petrolether (60 - 95 °C). Teplota tání 99 - 100 °C.
8. (cis)-4-(2,3-dihvdro-7-methoxvbenzofuran-2-spiro-T-cyklopentan-4-vl)-2-fenvl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on
Roztok 1 g fenylhydrazinu a 1,5 g sloučeniny A v 1-butanolu byl zahříván pod zpětným chladičem 18 hod a potom odpařen. Zbytek byl čištěn chromatografii [ethylacetaát/petrolether (60 - 95 °C), 1:4). Byla provedena krystalizace ze směsi diethylether/petrolether (60 - 95 °C). Teplota tání 127 - 128 °C.
9. (4aS.8aR)-4-(2,3-dihvdro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1l-cyklopentan-4-vl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahvdro-2H-ftalazin-1-on
Roztok 10 mmol (-)-efedrinu v 20 ml ethanolu byl přidán k roztoku 20 mmol sloučeniny B v 20 ml ethanolu. Získaná směs byla
- 29 ϊ ;eie • Φ I «·» ·· 99 99 99 • 9 9 Φ · ·· Φ • · ·· Φ · · Φ
9 9 9 9 9 9 9 9 • φ · · « · ponechána 18 hod při pokojové teplotě a sraženina byla zfiltrována a sušena (4 mmol). Teplota tání 148 - 149 °C.
Experimenty 1H-NMR v CDCl3 potvrdily přítomnost jednoho 5 enantiomeru v čistotě >98 %.
Sraženina získaná výše byla rozdělena mezi ethylacetát a 1 N kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu a po přidání io 6 mmol hydrátu hydrazinu zahříván pod zpětným chladičem 3 hod. Po odpaření rozpouštědla byla sloučenina krystalizována z methanolu. Enantiomerní čistota sloučeniny sloučeniny byla potvrzena experimenty 1H-NMR v CDCI3 s použitím europium-tris[3-(heptafluorpropylhydroxymeth.yíen)-(+)-kafrátu), který ukázal enantiomerní čistotu >98 %. Teplota tání 87 - 88 °C.
10, (4aR,8aS)-4-(2,3-dihvdro-7-methoxvbenzofuran-2-spiro-T-cyklopentan-4-vl)-4a,5,6,7l8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-on
Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny B a (+)-efedrinu 20 jak bylo popsáno pro sloučeninu 9. Teplota tání soli (+)-efedrinu: teplota tání 151 - 152 °C. Teplota tání (v názvu uvedené sloučeniny)
- 88 °C. 11
11. (cis)-4-(2.3-dihvdro-7-methoxvbenzofuran-2-spiro-T-cyklopentan25 -4-yl)-2-(4-karboxvbenzvl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahvdro-2H-ftalazin-1-on
K roztoku 1 g sloučeniny 2 ve 30 ml N-methylpyrrolidinonu bylo přidáno 2,11 g 70% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji. Po míchání směsi 10 min bylo přidáno 0,5 g kyseliny 4-(chloromethyl)benzoové a získaná směs byla míchána 2 hod. Po • · • * zředění ethylacatátem byla směs dvakrát promyta 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena. Zbytek byl čištěn chromatografií (ethylacetát) a krystalizován z ethylacetátu. Teplota tání 213-215 °C.
12. Hydrochlorid (cis)-4-(2,3-dihvdro-7-methoxvbenzofuran-2-spiro-T-cvklopentan-4-vl)-2-(4-pvridvlmethyl)-4a,5,617,8,8a-hexahvdro-2H-ftalazin-1-onu
Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny 2 a hydrochloridu io 4-pikolylchloridu jak bylo popsáno pro sloučeninu 11, Reakční směs byla zředěna 200 ml ethylacetátu a dvakrát promyta 1 M hydroxidem sodným. Sloučenina byla čištěna chromatografií (ethylacetát) a krystalizována jako hydrochlorid z diethyietheru. Teplota tání 196 198 °C.
13. (cis)-4-(2,3-dihvdro-7-methoxvbenzofuran-2-spiro-1'-cyklopentan-4-vl)-2-cvkloheptyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahvdro-2H-ftalazin-1-on
Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny 1 a cykloheptylbromidu jak bylo popsáno pro sloučeninu 11. Sloučenina byla čištěna chromatografií [ethylacetát/petrolether (60 - 95 °C), 1:5] a krystalizována z petroletheru (60 - 95 °C). Teplota tání 118 - 120 °C.
14. (cis)-4-(213-dihvdro-7-methoxvbenzofuran-2-spiro-T-cyklopentan-4-vl)-2-benzvl-4a.5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-on
Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny 1 a benzylchloridu jak bylo popsáno pro sloučeninu 11. Sloučenina byla čištěna chromatografií [ethylacetát/petrolether (60 - 95 °C), 1:4] a krystalizována ze směsi petrolether (60 - 95 °C)/ethylacetát. Teplota tání 104 - 106 °C.
»a ·· fcfc 99 • ·· ’ · 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 fc· ·
- 31 fc β fc fc · • · · • fcfcfc fcfc tt 99 99
15. (cis)-4-(2,3-dihvdro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cvklopentan-4-yl)-2-benzylftalazin-1 -on
Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny 3 a 5 benzylchloridu jak bylo popsáno pro sloučeninu 11. Sloučenina byla čištěna chromatografií [ethylacetát/petrolether (60 - 80 °C), 1:6).
Teplota tání 167 °C.
16. (cis)-4-(2,3-dihvdro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1 '-cyklopentanio -4-yl)-2-cyklúheptvlftalazin-1-on
Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny 3 a cykloheptylbromidu jak bylo popsáno pro sloučeninu 11. Byla provedena krystalizace z methanolu. Teplota tání 210 °C.
17. (cis)-4-(2,3-dihydro-7-methoxvbenzofuran-2-spiro-T-cvklopentan-4-vl)-2-hvdroxvethvl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on
Roztok 8 g sloučeniny A a 10 g 2-hydroxyethylhydrazinu ve 150 ml 1-butanolu byl zahříván pod zpětným· chladičem 18 hod. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn v diethyletheru a tento roztok byl promyt vodou. Po usušení nad síranem hořečnatým a zakoncentrování za sníženého tlaku byla sloučenina krystalizována. Teplota tání129 - 130 °C.
18. (cis)-4-(2,3-dihvdro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-T-cyklopentan25 -4-vl~)-2-bromethvl-4a,5,8,8a-tetrahvdro-2H-ftalazin-1-on
Roztok 1,92 g Br2 v CH2CI2 byl přidán k roztoku 3,1 g trifenylfosfinu v CH2CI2 při 0 °C a potom byl přidán roztok 4,6 g sloučeniny 17 v CH2CI2. Získaný roztok byl míchán 2 hod při pokojové teplotě a potom promyt zředěnou kyselinou chlorovodíkovu (2 x) a
- 32 «« 9999 *· ·· ·· ftft
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 « 999 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 O · 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 99 99 99 vodným uhličitanem sodným. Byla provedena krystalizace z methanolu (2 x). Teplota tání 143 - 145 °C.
19. (cis')-4-(2,3-dihvdro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-T-cyklopentan5 -4-vl)-2-f2-(4-kvanofenoxv)ethvl1-4a.5,8,8a-tetrahvdro-2H-ftalazin-1-on
Směs 2,0 g sloučeniny 18, 2 g 4-hydroxybenzonitrilu a 2 g K2CO3 v 50 ml DMF byla zahřívána 2 hod při 110 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu bylo k reakční směsi přidáno 100 ml vody a 150 ml diethyletheru. Etherová vrstva byla sušena nad MgSO4 a odpařena.
Zbytek byl čištěn chromatografií a sloučenina byla krystalizována z etheru. Teplota tání 127 - 128 °C.
20. (cis,)-4-(2,3-dihvdro-7-methoxvbenzofuran-2-spiro-T-cvklopentan-4-vl)-2-í2-(4-tetrazolvlfenoxv)ethvn-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-115 -on
Roztok 1,2 g sloučeniny 19, 1,1 g NaN3 a 0,9 g NH4CI v 50 ml DMF byl zahříván 10 hod při 120 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla směs odpařena a zbytek byl rozdělen mezi zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena. Sloučenina byla krystalizována z ethylacetátu. Teplota tání 123 - 126 °C.
21. (cis)-4-(2.3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1 '-cyklopentan-4-yl)-2-f4-(brom-1-butvl)1-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on
6,4 g 1,4-dibromobutanu bylo přidáno k roztoku 3,5 g sloučeniny a 0,4 g 60% suspenze hydridu sodného v 50 ml 1-methyl-2-pyrrolidinonu při pokojové teplotě. Po 2 hod bylo k reakční směsi přidáno 150 ml vody a získaná směs byla extrahována diethyletherem. Ether byl odpařen ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií [petrolether (60 - 80°C):ethyl acetát, 6:1], Teplota tání 86 - 88 °C.
- 33 22. (cis)-4-(2,3-dihvdro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-T-cvklopentan^-vD^-M-nmidazoMvD-lbutvIMaS.S.Sa-tetrahydroftalazin-l-on
Směs 1,65 g sloučeniny 21, 0,5 g imidazolu a 0,9 g K2CO3 ve
20 ml dimethylformamidu byla zahřívána při 90 °C 3 hod. Po odpaření rozpouštědla bylo ke zbytku přidáno 100 ml vody a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena nad MgSO4 a odpařena. Bylo provedeno čištění chromatografií (ethylacetát) a krystalizace z diethyletheru. Teplota tání 115 - 116 °C.
23. (cis)-4-(2,3-dihvdro-7-methoxvbenzofuran-2-spiro-1'-cvklopentan-4-vl)-2-r2-(7-purinvl)ethv1-4a-5,8,8a-tetrahvdro-2H-ftalazin-1-on
Vyrobeno z purinu a sloučeniny 18 jak bylo popsáno pro sloučeninu 22. Krystalizace z methanolu. Teplota tání 171 - 173 °C.
24. (cis)-4-(2,3-dihvdro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cvklopentan-4-vl)-2-(p-karboxvfenvl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on mmol sloučeniny A, 25 mmol kyseliny 4-hydrazinbenzoové a 2 g hydrochloridů pyridinu bylo zahříváno pod zpětným chladičem
5 hod v 50 ml pyridinu. Po odpaření reakční směsi byl zbytek rozpuštěn v ethylacetátu a roztok byl třikrát promyt 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Rozpouštědlo bylo sušeno nad síranem hořečnatým a odpaeno. Byla provedena krystalizace z methanolu. Teplota tání 216 -219°C.
25. (cis)-4-(2,3-dihvdro-2,2-dimethvl-7-methoxybenzofuran-4-vl')-2-cykloheptvl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on
Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny 4 a cykloheptylbromidu jak bylo popsáno pro sloučeninu 11. Teplota tání
114 - 115 °C
26. (cis)-4-(2,3-dihvdro-2,2-dimethvl-7-methoxvbenzofuran-4-yl)-2-benzyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on
Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny 4 a benzylbromidu jak bylo popsáno pro sloučeninu 11. Sloučenina byla čištěna chromatografií [ethylacetát/petrolether (60 - 95 °C), 1:6] a krystalizována ze směsi ethylacetát/petrolether (60 - 95 °C). Teplota tání 137 - 138 °C.
27. (cis)-4-(2,3-dihvdro-2,2-dimethvl-7-methoxybenzofuran-4-vl')-2-fenvl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on
Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny D a fenylhydrazinu jak bylo popsáno pro sloučeninu 8. Čištění chromatografií [petrolether (60 - 80 °C)/ethylacetát, 6:1]. Krystalizace ze směsi diethylether/petrolether (60 - 80 °C). Teplota tání 175 °C
Výchozí sloučeniny
A. Kyselina (cis)-2-(2,3-dihvdro-7-methoxvbenzofuran-2-spiro-1,20 -cvklopentan-4-karbonyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoová
Roztok 35 g sloučeniny E v'350 ml tetrahydrofuranu byl pomalu přidán k 3,5 g hořčíku v 50 ml tetrahydrofuranu. Po ukončení přidávání byla směs vařena pod zpětným chladičem 5 hod a ponechána při pokojové teplotě dalších 18 hod. Tato směs byla pomalu přidána k roztoku 18,8 g anhydridu kyseliny (cis)-1,2,3,6-tetrahydroftalové v tetrahydrofuranu při 0 °C. Po ukončení přidávání byla směs vařena pod zpětným chladičem 6 hod a ponechána při pokojové teplotě dalších 18 hod a potom byla reakce ukončena chloridem amonným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl • ·
- 35 okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena. Zbytek byl čištěn chromatografií (petrolether/ethylacetát/kyselina octová, 3:1:0,1). Byla provedena krystalizace z diethyletheru. Teplota tání 132 - 135 °C.
B. Kyselina/cis)-2-(2,3-dihvdro-7-methoxvbenzofuran-2-spiro-1'cvklopentan-4-karbonvl)cvklohexankarboxvlová
Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny E a kyseliny cisio -1,2-cyklohexankarboxylové jak bylo popsáno pro sloučeninu A.
replotajanriOH^iuS—37= · , - ·,·;;· -·-..................-,«-··............
C. Kyselina 2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-Tcvklopentan-4-karbonvl)benzoová
V názvu uvedenou sloučeninu je možno připravit ze sloučeniny
E a anhydridu kyseliny fialové jak bylo popsáno pro sloučeninu A.
D. Kyselina (cis)-2-(2,3-dihydro-2 2-dimethvÍ-7-methoxvbenzofuran4-karbonyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoová
Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny H a anhydridu kyseliny cis-1,2,3,6-tetrahydroftalové jak bylo popsáno pro sloučeninu
A. Teplota tání 154 - 156 °C.
E. 4-brom-2,3-dihvdro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-T25 _cyklopentan
K roztoku 8,4 g sloučeniny F v 100 ml v absolutním toluenu se přidá 9 g materiálu Amberlist 15; směs se míchá při 100 °C 10 hod. Po ochlazení se H+-iontoměničová pryskyřice odfiltruje a promyje 100 ml methanolu. Spojená organická rozpouštědla se oddestilují a zbytek se • · ···· · · · · · · · · • · · · ·· · · · · · · • · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· ·· ··
- 36 čistí chromatografií na koloně silikagelu za poskytnutí 7,4 g v názvu uvedené sloučeniny jako žlutého oleje. TLC (petrolether/ethylacetát, 6:4), Rf = 0,72.
F. 2-cvklopent-1-envlmethvl-3-hvdroxy-4-methoxvbrombenzen
K roztoku 26,5 g (0,074 mol) methyltrifenylfosfoniumbromidu v 200 ml absolutního tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku při 89 °C pomalu přidá 52,1 ml (0,082 mol) n-butyllithia. Po ohřátí suspenze na -30 °C, se dosáhne rozpuštění suspenze. Po ochlazení io znovu na -70 °C se pomalu přidává v atmosféře dusíku roztok 19,2 g (0,067 mol) sloučeniny G v 200 ml absolutního tetrahydrofuranu. Potom se směs ohřeje na -10 °C a při této teplotě míchá 5 dnů. TLC (petrolether/ethylacetát, 6:4), Rf (methylenové sloučeniny) = 0,81.
Po ohřátí na pokojovou teplotu se pevné látky odfiltrují a filtrát 15 se třikrát promyje 200 ml zpola nasyceného roztoku chloridu sodného a dvakrát 200 ml destilované vody. Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným a zakoncentrují. Zbytek se rozpustí v 50 ml chinolinu a míchá se při 195 - 205 °C 1 hod. K ochlazenému chinolinovému roztoku se přidá 400 ml ethylacetátu a směs se čtyřikrát promyje 200 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu za poskytnutí 8,4 g v názvu uvedené sloučeniny jako červenohnědého oleje. TLC (petrolether/ethyl acetát, 6:4), Rf= 0,65.
G. 4-methoxv-3-(2-oxocyklopentvioxv)brombenzen
K roztoku 20 g (0,1 mol) 3-hydroxy-4-methoxybrombenzenu v 300 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 17,7 g (0,15 mol) 2chlorcyklopentanonu a 41,4 g (0,3 mol) uhličitanu draselného. Tento roztok se míchá při pokojové teplotě 12 hod. Po odfiltrování pevných podílů se filtrát zakoncentruje. Zbytek se rozpustí v 500 ml
- 37 ethylacetátu a třikrát promyje 200 ml destilované vody. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií na koloně silikageiu za poskytnutí 21,1 g v názvu uvedené sloučeniny jako hnědého oleje. TLC (petrolether/ethylacetát, s 6:4), Rf= 0,47.
H. 4-brom-2,3-dihvdro-2,2-dimethvl-7-methoxvbenzofuran
Tato sloučenina se připraví analogicky se sloučeninou E, jestliže se vychází z 3-hydroxy-4-methoxybrombenzenu a 1-chlor- nebo 1io bromacetonu.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají užitečné farmakologické vlastnosti, které umožňují jejich průmyslovou využitelnost. Jako selektivní inhibitory fosfodiesterázy (PDE) cyklických nukleotidů (zvláště typu 4) jsou vhodné na jedné straně jako bronchiální léčiva (pro léčení zúžení dýchacích cest pro jejich dilatační účinek, ale také pro jejich příznivý účinek na frekvenci dýchání a prohloubení dýchání), na druhé straně pro odstranění
2o erektilní dysfunkce pro jejich dilatační působení na cévy, ale také zvláště pro léčení poruch, zvláště zánětlivé povahy, například dýchacích cest (prevence astmatu), kůže, žaludku, očí, centrální nervové soustavy a kloubů, které jsou podmíněné mediátory jako je histamin, PAF (faktor aktivující destičky, platelet-activatin factor), deriváty kyseliny arachidonové jako jsou leukotrieny a prostaglandiny, cytokiny, interleukiny, chemokiny, alfa-, beta- a gama- interferon, tumorový nekrózní faktor (TNF) nebo volné radikály kyslíku a proteázy. V této souvislosti se sloučeniny podle vynálezu vyznačují nízkou toxicitou a dobrou střevní absorpcí (vysoká biologická dostupnost,
- 38 velkou terapeutickou šíří a nepřítomností významných vedlejších účinků.
Pro své účinky inhibice PDE mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu použity v humánním a veterinárním lékařství jako léčiva, přičemž mohou být použity například pro léčení a prevenci následujících onemocnění: akutní a chronické (zvláště zánětlivé a alergeny indukované) poruchy dýchacích cest různého původu (bronchitida, alergická bronchitida, bronchiální astma, emfyzém, COPD); dermatózy (zvláště proliferativního, zánětlivého a alergického typu) jako je psoriáza (vulgaris), toxický a alergický kontaktní ekzém, atopický ekzém, seborrhoický ekzém, Lichen . simplex, spálení sluncem, svědění v anogenitální oblasti, alopecia areata, hypertrofické jizvy, diskoidní lupus erythematosus, folikulární a rozšířené pyodermie, endogenní a exogenní akné, acne rosacea a jiné proliferativní, zánětlivé a alergické nemoci kůže; poruchy na bázi nadměrného uvolňování TNF a leukotrienů, například poruchy artritického typu (revmatoidní artritida, revmatoidní spondylitida, osteoartritida a další artritické stavy), poruchy imunitního systému (AIDS, roztroušená skleróza), reakce hostitele na štěp, odmítání cizích štěpů, různé typu šoku (septický šok, endotoxinový šok, gramnegativní sepse, toxický šokový syndrom a ARDS (syndrom dechové nedostatečnosti dospělých) a také generalizované záněty v gastrointestinální oblasti (Crohnova nemoc a ulcerativní kolitida); poruchy založené na alergických a/nebo chronických, imunologických nesprávných reakcích v oblasti horních dýchacích cest (hrtan, nos) a v přilehlých oblastech (vedlejší nosní dutiny, oči), jako je alergická rýma/sinusitida, chronická rýma/sinusitida, alergická konjunktivitida a také nosní polypy; patří sem však také srdeční poruchy, které je možno léčit inhibitory PDE, jako je srdeční nedostatečnost nebo poruchy, které je možno léčit tkáňově-relaxačním působením inhibitorů PDE, jako je například erektilní dysfunkce nebo koliky ledvin a močových cest v souvislosti s ledvinovými kameny. Navíc jsou sloučeniny podle vynálezu • ···
- 39 použitelné při léčení diabetes insipidus a stavů spojených s inhibicí mozkového metabolismu, jako je mozková senilita, senilní demence (Alzheimerova choroba), poruchy paměti spojené s Parkinsonovou chorobou nebo multiinfarktová demence; a také onemocnění centrálního nervového systému jako jsou deprese nebo arteriosklerotická demence.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pro léčení savců včetně lidí, kteří trpí některým z výše uvedených onemocnění. Léčení se provádí tak, že se nemocnému živočichovi podává terapeuticky účinné a farmakologičky účinné a snášené množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu.
Vynález se dále týká sloučenin podle vynálezu pro použití při léčení a/nebo prevenci onemocnění, zvláště výše uvedených onemocnění.
Vynález se týká rovněž použití sloučenin podle předkládaného vynalezu pro výrobu farmaceutických. prostředků používaných pro léčení a/nebo prevenci uvedených onemocnění.
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků pro léčení a/nebo prevenci uvedených onemocnění, které obsahují jednu nebo více sloučenin podle vynálezu.
Vynález se navíc týká výrobku, který obsahuje obalový materiál a farmaceutický prostředek obsažený v uvedeném obalovém materiálu, kde farmaceutický prostředek je terapeuticky účinný pro antagonizaci účinků fosfodiesterázy cyklických nukleotidů typu 4 (PDE4), odstraňování příznaků onemocnění podmíněných PDE4, a kde obalový materiál zahrnuje lístek nebo příbalový leták, kde se uvádí, že je farmaceutický prostředek použitelný pro prevenci nebo léčení onemocnění podmíněných PDE4, a kde uvedený farmaceutický prostředek obsahuje jednu nebo více sloučenin vzorce I podle vynálezu. Obalový materiál, lístek a příbalový leták jsou jinak obdobné > · · · · • · • · ··
-40 jako obecně přijatelné standardní obalové materiály, lístky a příbalové letáky pro farmaceutické prostředky s příbuzným použitím.
Farmaceutické prostředky se připravují známými způsoby. Sloučeniny podle vynálezu (účinné sloučeniny) jsou jako léčiva použity jako takové nebo s výhodou v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, například ve formě tablet, potahovaných tablet, kapslí, čípků, náplastí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, přičemž obsah účinné sloučeniny je s výhodou mezi 0,1 a 95 % hmotnostními.
Odborníkovi v oboru budou zřejmé pomocné látky vhodné pro požadované farmaceutické formulace na základě jeho odborných znalostí. Navíc k rozpouštědlům, gelotvorným látkám, masťovým základům a jiným pomocným látkám pro aktivní sloučeniny mohou být použity také další látky, jako jsou například antioxidanty, dispergační látky, emulgátory, ochranné látky, solubilizační látky nebo látky podporující pronikání do tkání.
Pro léčení onemocnění respiračního traktu se sloučeniny podle vynálezu také s výhodou podávají inhalačně. K tomu účelu se podávají buď přímo ve formě prášku (s výhodou v mikronizované formě) nebo rozprašováním roztoků nebo suspenzí s jejich obsahem. S ohledem na farmaceutické prostředky a lékové formy je možno odkázat například na podrobnosti uvedené v evropském patentu 163 965.
Pro léčení dermatóz se sloučeniny podle vynálezu podávají zvláště ve formě léků vhodných pro místní aplikaci. Pro výrobu těchto léků se sloučeniny podle vynálezu (= účinné sloučeniny) s výhodou míchají s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a dále se zpracovávají za poskytnutí vhodných farmaceutických prostředků. Vhodné farmaceutické prostředky jsou například prášky, emulze, suspenzem, spreje, oleje, masti, tukové masti, krémy, pasty, gely nebo roztoky.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují známými způsoby. Dávkování účinných sloučenin se provádí v množství, které • ·
-41 je běžné pro inhibitory PDE. Lékové formy pro místní použití (jako jsou masti) pro léčení dermatóz tedy obsahují účinné sloučeniny v koncentraci například 0,1 až 99 % hmotnostních. Dávka pro inhalační podávání je obecně mezi 0,1 a 3 mg za den. Běžná dávka v případě systémové terapie (p.o. nebo i.v.) je mezi 0,03 a 3 mg/kg za den.
Biologické testy
Při testování inhibice PDE4 v buněčné rovině je připisována io zvláštní důležitost aktivaci zánětlivých buněk. Příkladem je produkce superoxidu v neutrofilních granulocytech indukovaná FMLP (N-formylmethionyl-leucyl-fenylalanin), která může být měřena jako chemiluminiscence zasílená luminolem (McPhail L. C., Strum S. L., Leone P. A. a Sozzani S., The neutrophil respirátory burstmechanism, v Immunology Series 57: 47 - 76, 1992; vyd. Coffey R. G. (Marcel Decker, lne., New York-Basel-Hong Kong).
Látky, které, inhibují chemiluminiscenci a sekreci cytokinů a sekreci mediátorů vyvolávající záněty v zánětlivých buňkách, zvláště neutrofilních a eosínofilních granulocytech; T-lýmfocytečh, monocytech a makrofázích jsou látky inhibující PDE4. Tento isoenzym ze třídy fosfodiesteráz je zvláště vyjádřen v granulocytech. Jeho inhibice vede ke zvýšení intracelulární koncentrace cyklického AMP a tím k inhibici aktivace buňky. Inhibice PDE4 látkami podle předkládaného vynálezu je tedy klíčovým ukazatelem pro potlačení zánětlivých procesů (Giembycz M. A., Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial astma?, Biochem. Pharmacol. 43: 2041 - 2051, 1992; Torphy T. J. a další, Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 46: 512 - 523, 1991; Schudt c. a další,
Zardaverine: aa cyclic AMP PDE3/4 inhibitor, v New Drugs for Asthma Therapy, 379 - 402, Birkháuser Verlag Basel 1991; Schudt C. a další,
Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; NaunynSchmiedebergs Arch. Pharmacol. 344; 682 - 690, 1991; Tenor H. a Schudt c., Analysis of PDE isoenzyme profiles in celíš and tissues by pharmacological methods, v Phosphodiesterase Inhibitors, 21 - 40, The Handbook of Immunopharmacology, Academie Press, 1996; Hatzelmann A. a další, Enzymatic and functional aspects of dualselective PDE3/4-lnhibitors, v Phospohodiesterase Inhibitors, 147 160, The Handbook of Immunopharmacology, Academie Press 1996.
Inhibice aktivity PDE4
Metody
Test na aktivitu byl prováděn metodou Bauera a Schwabeho, která byla upravena pro mikrotitrační destičky (Naunyn-Schmiedberg’s
Arch. Pharmacol. 311, 193 - 198, 1980). Při tomto testu se v prvním kroku provádí reakce PDE. Ve druhém kroku se štěpí získaný 5’nukleotid na nenabitý nukleosid 5’-nukleotidázou hadího jedu z Crotalus Atrox. Ve třetím kroku se nukleosid oddělí od zbývajícího nabitého substrátu na iontoměničových kolonách. Kolony se eluují přímo do minizkumavek použitím 2 ml 30 mM mravenčanu amonného (pH 6,0), do kterých se pro počítání přidají další 2 ml scintilační kapaliny.
Hodnoty inhibice určené pro sloučeniny podle vynálezu jsou zřejmé z následující tabulky A, ve které čísla sloučenin odpovídají číslům příkladů.
-43 e« ·· ·· • · · · · · • · ·· · · · · • · · · 9 9
9 9 9 9
9999 999 99 90
99
9 9 9:
• · 0 · • · · ·
9 9 · • · · ·
Tabulka A
Inhibice aktivity PDE4 [měřeno jako -logICgo (mol/Dl
Sloučenina -loglCso
1 8,02
5 9,22
6 9,17
7 8,93
8 8,87
9 7,80
11 7,66
12 8,22
13 9,22
14 8,62
17 8,36
.. 22 - - 8,82
24 9,38
25 9,01
26 8,72
27 8,74
Zastupuje:
- 44 • · · «I
Tabulka A
Inhibice aktivity PDE4 [měřeno jako -logICso (mol/l)1
Sloučenina -logICso
1 8,02
5 9,22
6 9,17
7 8,93
8 8,87
9 7,80
11 7,66
12 8,22
13 9,22
14 8,62
17 8,36
22 8,82
24 9,38
25 9,01
26 8,72
27 8,74
Zastupuje:

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Dihydrobenzofuranové deriváty obecného vzorce I kde
    R1 je 1-4C-alkoxy, 3-5C-cykloaíkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo
    1-4G-alkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru,
    R2 je 1-4C-alkyl a
    R3 je atom vodíku nebo 1 -4C-alkyl, nebo kde
    R2 a. R3 společně a. spolu , s dvěma atomy uhlíku, na který jsou navázány, tvoří způsobem spiro spojený 5-, 6- nebo 7-členný uhlovodíkový kruh, popřípadě přerušený atomem kyslíku nebo síry,
    Het znamená heterocykl obecného vzorce kde • · 4 4 4 · *4 4 4 ·· 44 • · · 4 4 4 4 4 4 4 4 • 444 · * 44 4 4 4 4
    4 4 4 4 4 4 4 4 4 · 4 4 • · 4 4 · 4 4 4 4 4 ···· ··· 44' 44 44 44
    -46 . R4 je R5, -CmH2m-R6 nebo -CpH2p-Y-Ar
    R5 je atom vodíku, 1-8C-alkyl, 3-1 OC-cykloalkyl, 3-7Ccykloalkylmethyl, 7-1 OC-polycykloalkyl, nesubstituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo fenylový zbytek substituovaný
    5 skupinou R51 a/nebo R52, kde
    R51 je 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, karboxyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, kyano, nitro, halogen, hydroxyl, amino, mono-· nebo di-1-4Calkylamino, imidazolyl nebo tetrazolyl, a
    R52 je 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, nitro nebo halogen, io R6 je hydroxylové skupina, halogen, nitro, kyano, karboxyl, 1-4Calkoxykarbonyl, amino, mono- nebo di-1-4C-alkylamino, aminokarbonyl nebo mono- nebo di-1-4C-alkyIaminokarbonyl,
    Y je atom kyslíku, síry nebo kovalentní vazba,
    Ar je nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl,
    15 pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinnolinyl, isochinolyl, chinolyl, purinyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, kumarínyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl nebo pyrrolyl nebo fenylový zbytek substituovaný skupinou R7 a/nebo R8. kde
    R7 je hydroxyl, halogen, nitro, kyano, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy,
    20 karboxyl, karboxy-1-4C-aikyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, amino, mono- nebo di-1-4C-alkylamino, aminokarbonyl, mono nebo di1-4C-alkylaminokarbonyl, 1-4C-alkylkarbonylamino, imidazolyl nebo tetrazolyl,
    R8 je halogen, nitro, 1-4C-alkyl nebo 1-4C-alkoxy,
    25 m je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 4 a soli těchto sloučenin.
    -47 » 9 9 <
    ·· 9 9 « 9 9 9 9 9 9 9
  2. 2. Dihydrobenzofuranové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde
    R1 je 1-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo
    1-4C-alkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy
    5 fluoru,
    R2 je 1-4C-alkyl a
    R3 je atom vodíku nebo 1 -4C-alkyl, nebo kde
    R2 a R3 společně a spolu s dvěma atomy uhlíku, na který jsou io navázány, tvoří, způsobem spiro spojený cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh,
    Het znamená heterocykl obecného vzorce ř» kde
    20 R4 je R5, -CmH2m-R6 nebo -CpH2p-Y-Ar
    R5 je atom vodíku, 1-6C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7Ccykloalkylmethyl, bornyl, norbornyl, adamantyl nebo fenylový radikál nesubstítuovaný nebo substituovaný skupinou R51, kde
    R51 je 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, karboxyl, 1-4C-alkoxykarbonyl nebo 25 halogen,
    R6 je hydroxylová skupina, halogen, karboxyl nebo 1-4Calkoxykarbonyl,
    ΦΦ φφφφ φ φ φφφφ
    - 48 i·
    Υ je atom kyslíku nebo kovalentní vazba,
    Ar je nesubstituovaný fenyl, pyridyl, purinyl, benzimid.azolyl, benzotriazolyl, imidazolyl, pyrazolyl nebo pyrrolyl nebo fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde
    5 R7 je halogen, nitro, kyano, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, karboxyl, karboxy-1-2C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl nebo tetrazolyl, m je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 4 a soli těchto sloučenin.
  3. 3. Dihydrobenzofuranové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde
    R1 je 1-2C-alkoxy nebo 1-2C-alkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru,
    15 R2 je 1-4C-alkyl a
    R3 je atom vodíku nebo 1-4C-alkyl, . nebo kde
    R2 a R3 společně a. spolu, s dvěma atomy uhlíku, na který jsou navázány, tvoří způsobem spiro spojený cyklopentanový nebo
    20 cyklohexanový kruh,
    Het znamená heterocykl obecného vzorce
    R4 nebo (c)
    R4
    - 49 » *«·» SS es e« ϊϊ φ · .φφφφ · φ* · · • Φφφ φ φφφ φφφφ kde
    R4
    R5 je R5, -CmH2m-R6 nebo -CpH2p-Y-Ar je atom vodíku, 3-7C-cykloalkyl, adamantyl nebo fenylový radikál substituovaný skupinou R51, kde
    3-7C-cykloalkylmethyl, nesubstituovaný nebo
    R51 je karboxyl nebo 1-4C-alkoxykarbonyl,
    R6 je hydroxylová skupina nebo halogen,
    Y je atom kyslíku nebo kovalentní vazba,
    Ar je nesubstituovaný fenyl, pyridyl, imidazolyl nebo purinyl nebo 10 fenylový zbytek substituovaný skupinou’R7, kde
    R7 je kyano, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, karboxyl, 1-4C-alkoxykarbonyl nebo tetrazolyl, m je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 4
    15 a soli těchto sloučenin.
  4. 4. Dihydrobenzofuranové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 je methoxy nebo difluormethoxy,
    20 R2 je methyl,
    R3 je atom vodíku, nebo kde
    R2 a R3 společně a spolu s dvěma atomy uhlíku, na který jsou navázány, tvoří způsobem spiro spojený cyklopentanový kruh,
    25 Het znamená heterocykl obecného vzorce
    - 50 ·· ·««· ·» ·· ·· ·· • ·· · ♦ · · · · ♦ * • ··· · · ·· · · · · • ··.· ·· · · · · « · • · ···· · · · · ·····<·· ·· ·· ·· ·· kde
    R4 je R5, -CmH2m-R6 nebo -CPH2P-Y-Ar
    R5 je atom vodíku, 3-7C-cykloalkyl nebo fenylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R51, kde
    10 R51 je karboxyl,
    R6 je hydroxylová skupina nebo halogen,
    Y je atom kyslíku nebo kovalentní vazba,
    Ar je nesubstituovaný fenyl, pyridyl, imidazolyl nebo purinyl nebo fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde
    15 R7 je kyano, karboxyl nebo tetrazolyl, m je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 4 a soli těchto sloučenin.
    20 5. Dihydrobenzofuranové deriváty obecného vzorce I podle nároku
    1, kde
    R1 je methoxy,
    R2 je methyl,
    R3 je atom vodíku, nebo kde ee «β • 9 · · · • · ·· · • · · · · · · · · • · « « 4 9 4 « ·· ·· ·· »♦
    R2 a R3 společně a spolu s dvěma atomy uhlíku, na který jsou navázány, tvoří způsobem spiro spojený cyklopentanový kruh,
    Het znamená heterocykl obecného vzorce kde io R4 je R5,-CmH2m-R6 nebo-CpH2p-Y-Ar
    R5 je atom vodíku, cyklopentyl, cykloheptyl, fenyl nebo pkarboxyfenyl,
    R6 je hydroxylová skupina,
    Y je atom kyslíku nebo kovalentní vazba,
    15 Ar je nesubstituovaný fenyl, pyridyl, imidazolyl nebo purinyl nebo fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde
    R7 je kyano, karboxyl nebo tetrazolyl, m je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 4
    20 a soli těchto sloučenin.
    6. Dihydrobenzofuranové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároů 1 až 4, kde Het znamená heterocykl
    R4 fc ···
    7. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, ž e obsahují sloučeniny podle nároku 1 spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
  5. 5 8. Dihydrobenzofuranové deriváty podle nároku 1 pro použití v lékařství.
  6. 9. Použití dihydrobenzofuranových derivátů podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení onemocnění io dýchacích cest.
  7. 10. Použití dihydrobenzofuranových derivátů podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení dermatóz.
CZ20002218A 1997-12-15 1998-12-10 Dihydrobenzofuranové deriváty, jejich farmaceutické použití a farmaceutické prostredky s jejich obsahem CZ299304B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97122039 1997-12-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002218A3 true CZ20002218A3 (cs) 2000-11-15
CZ299304B6 CZ299304B6 (cs) 2008-06-11

Family

ID=8227798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002218A CZ299304B6 (cs) 1997-12-15 1998-12-10 Dihydrobenzofuranové deriváty, jejich farmaceutické použití a farmaceutické prostredky s jejich obsahem

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6380196B1 (cs)
EP (1) EP1042319B1 (cs)
JP (1) JP2002508368A (cs)
AT (1) ATE258930T1 (cs)
AU (1) AU753576B2 (cs)
CA (1) CA2314111A1 (cs)
CZ (1) CZ299304B6 (cs)
DE (1) DE69821530T2 (cs)
DK (1) DK1042319T3 (cs)
EE (1) EE04312B1 (cs)
ES (1) ES2216349T3 (cs)
HU (1) HU225114B1 (cs)
IL (1) IL136359A (cs)
PL (1) PL191236B1 (cs)
PT (1) PT1042319E (cs)
SI (1) SI1042319T1 (cs)
WO (1) WO1999031090A1 (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5038568B2 (ja) 1999-08-21 2012-10-03 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 協力剤の組合せ物
AU7654200A (en) * 1999-09-14 2001-04-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone derivatives as pd3/4 inhibitors
CA2388119A1 (en) 1999-10-25 2001-05-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahydrothiopy ranphthalazinone derivatives as pde4 inhibitors
DE60036558D1 (de) 1999-10-25 2007-11-08 Nycomed Gmbh Phthalazinon-derivate als pde 4 hemmer
CZ20023997A3 (cs) * 2000-06-05 2003-05-14 Altana Pharma Ag Pyridazinonové deriváty
CZ20032491A3 (cs) * 2001-02-15 2004-01-14 Altana Pharma Ag Ftalazinonpiperidinové deriváty
SK14352003A3 (sk) 2001-04-25 2004-04-06 Altana Pharma Ag Piperazino-deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
NZ529221A (en) 2001-04-25 2005-04-29 Altana Pharma Ag Phthalazinones with PDE-inhibiting properties for treatment of airway disorders and other inflammatory conditions
WO2003082264A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition for preventing or treating respiratory disease
CA2494643A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
CA2494650A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
AU2003255376A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-11 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
EP1556049A1 (en) * 2002-08-10 2005-07-27 ALTANA Pharma AG Piperidine-pyridazones and phthalazones as pde4 inhibitors
WO2005075437A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Altana Pharma Ag Pyridazinone derivatives and their use as pde4 inhibitors
CA2554797C (en) 2004-02-04 2012-09-04 Altana Pharma Ag 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2h-pyridazin-3-one derivatives as pde4 inhibitors
US7763617B2 (en) * 2005-03-07 2010-07-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine-4-yl pyridazinone derivatives and addition salts thereof, and PDE inhibitors comprising the same derivatives or salts as active ingredient
AR057986A1 (es) * 2005-11-21 2008-01-09 Japan Tobacco Inc Compuesto heterociclico y su uso farmaceutico
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4721784A (en) * 1986-12-22 1988-01-26 Ortho Pharmaceutical Corporation 6-benzoxazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones
AU640137B2 (en) * 1989-04-17 1993-08-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel arylpyridazines, their manufacture, use and medicaments containing them
AU7238191A (en) 1990-02-19 1991-09-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel fused heterocyclic compound and antiasthmatic agent prepared therefrom
WO1992006963A1 (de) * 1990-10-16 1992-04-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Arylpyridazinone
US5449676A (en) * 1991-04-26 1995-09-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyridazines
WO1993000903A1 (de) * 1991-07-05 1993-01-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Verwendung substituierter pyridazine gegen dermatosen
TW365606B (en) * 1991-10-09 1999-08-01 Syntex Inc Pyrido pyridazinone and pyridazinthione compounds
DE4230755A1 (de) * 1992-09-14 1994-03-17 Schering Ag Verwendung von PDE-Inhibitoren bei der Behandlung von Nieren- und Ureter-Erkrankungen
ES2192192T3 (es) 1992-12-02 2003-10-01 Pfizer Dieteres de catecol como inhibidores selectivos de pde iv.
US5411935A (en) * 1993-03-17 1995-05-02 Sumitomo Chemical Co., Ltd. Dihydrobenzofuran derivatives, their production and use
JP4146894B2 (ja) * 1994-07-22 2008-09-10 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ジヒドロベンゾフラン
ES2224130T3 (es) 1994-08-09 2005-03-01 Eisai Co., Ltd. Compuesto de piridazina condensada.
DE19533975A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
US5821250A (en) * 1996-02-01 1998-10-13 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
HU225114B1 (en) 2006-06-28
DE69821530T2 (de) 2004-12-23
AU753576B2 (en) 2002-10-24
AU2270199A (en) 1999-07-05
PL341239A1 (en) 2001-03-26
HUP0004561A2 (hu) 2002-03-28
CZ299304B6 (cs) 2008-06-11
WO1999031090A1 (en) 1999-06-24
HUP0004561A3 (en) 2002-04-29
PL191236B1 (pl) 2006-04-28
PT1042319E (pt) 2004-06-30
IL136359A0 (en) 2001-06-14
JP2002508368A (ja) 2002-03-19
DE69821530D1 (de) 2004-03-11
IL136359A (en) 2003-03-12
EP1042319B1 (en) 2004-02-04
US6380196B1 (en) 2002-04-30
DK1042319T3 (da) 2004-06-01
SI1042319T1 (en) 2004-08-31
EP1042319A1 (en) 2000-10-11
CA2314111A1 (en) 1999-06-24
ATE258930T1 (de) 2004-02-15
EE200000335A (et) 2001-10-15
ES2216349T3 (es) 2004-10-16
EE04312B1 (et) 2004-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4653314B2 (ja) Ｐｄｅ−ｉｖ阻害作用を有するフェニルフェナントリジン
EP1537100B1 (en) Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as pde4 inhibitors
AU735934B2 (en) Phthalazinones
US6410551B1 (en) Tetrazole derivatives
US20060116518A1 (en) Novel phenanthridines
US6380196B1 (en) Dihydrobenzofurans
US20060166995A1 (en) Piperidine-n-oxide-derivatives
WO1999047505A1 (en) Phthalazinone pde iii/iv inhibitors
WO1999031071A1 (en) New phthalazinones
US20060189641A1 (en) Novel 6-phenlyphenanthridines
WO2001019818A1 (en) Phthalazinone derivatives as pd3/4 inhibitors
WO2005075456A1 (en) 2-(piperidin-4-yl) -4, 5-dihydro-2h-pyridazin-3-one derivatives as pde4 inhibitors
AU758194B2 (en) Novel benzimidazoles and benzoxazoles
US20080227790A1 (en) Pyridazinone Derivatives and their Use as Pde4 Inhibitors
WO2002006239A1 (en) Phenanthridine n-oxides

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19981210