JP2003512459A - Ｐｄｅ４インヒビターとしてのフタラジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物（Ｒ^１とＲ^２、Ａ、ＢおよびＡｒは詳細な説明中に記載されている意味を有する）は新規の有効的なＰＤＥ４インヒビターである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明の適用分野 本発明は、医薬の製造のために製薬工業で使用される新規フタラジノン誘導体
に関する。

【０００２】公知技術の背景 国際特許出願WO98/31674、WO99/31071、WO99/31090およびWO99/47505には、選
択的なPDE4抑制特性を有するフタラジノン誘導体が開示されている。国際特許出
願WO94/12461および欧州特許出願EP0763534には、３−アリール−ピリダジン−
６−オンおよびアリールアルキル−ジアジノン誘導体が選択なＰＤＥ４インヒビ
ターとして記載されている。

【０００３】本発明の説明 以下により詳細に説明されるモルホリノ誘導体が、意外かつ特に有利な特性を
有することが見出された。

【０００４】 従って、本発明は式Ｉ

【０００５】

【化８】

【０００６】 ［Ｒ^１とＲ^２は、両方とも水素であるか、または一緒になって付加結合を形成し
、 Ａｒは、式（ａ）または（ｂ）

【０００７】

【化９】

【０００８】 （式中、 Ｒ^３はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢
的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^４はハロゲン、１〜８Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７
Ｃ−シクロアルキルメトキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
れた１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^５はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜５Ｃ−シクロアルコキシ、３〜５
Ｃ−シクロアルキルメトキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
れた１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^６は１〜４Ｃ−アルキルであり、かつ Ｒ^７は水素または１〜４Ｃ−アルキルであるか もしくはＲ^６とＲ^７は一緒になって、および前記Ｒ^６とＲ^７が結合している２個
の炭素原子の包含物と一緒にスピロ結合した、場合により酸素原子または硫黄原
子により中断されている５−、６−または７−員環の炭化水素環を形成する） のベンゼン誘導体であり、 ＢはＣ（Ｏ）（カルボニル）またはＳ（Ｏ）_２（スルホニル）であり、 ＡはＯ（酸素）、Ｓ（硫黄）、Ｓ（Ｏ）（スルフィニル）またはＳ（Ｏ）_２（ス
ルホニル）である］ の化合物およびこれらの化合物の塩に関する。

【０００９】 １〜４Ｃ−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアル
キル基である。例としては、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プ
ロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。

【００１０】 １〜４Ｃ−アルコキシは、酸素原子以外に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖のアルキル基を有する基である。挙げることのできる１〜４個の炭
素原子を有するアルコキシ基は、例えば、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキ
シ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシおよびメトキシ基で
ある。

【００１１】 １〜８Ｃ−アルコキシは、酸素原子以外に、１〜８個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖のアルキル基を有する基である。本発明の範囲内で挙げることので
きる１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えば、オクチルオキシ、ヘ
プチルオキシ、イソヘプチルオキシ（５−メチルヘキシルオキシ）、ヘキシルオ
キシ、イソヘキシルオキシ（４−メチルペンチルオキシ）、ネオヘキシルオキシ
（３，３−ジメチルブトキシ）、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、（３−
メチルブトキシ）、ネオペンチルオキシ（２，２−ジメチルプロポキシ）、ブト
キシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、エトキシおよびメトキシ基である。

【００１２】 本発明の範囲内でのハロゲンは、臭素、塩素およびフッ素である。

【００１３】 ３〜７Ｃ−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、
シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシまたはシクロヘプチルオキシを表
し、その中で、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシおよびシクロペンチ
ルオキシが有利である。

【００１４】 ３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチ
ルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシまたはシクロヘ
プチルメトキシを表し、この中で、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメト
キシおよびシクロペンチルメトキシが有利である。

【００１５】 ３〜５Ｃ−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ
およびシクロペンチルオキシを表す。

【００１６】 ３〜５Ｃ−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチ
ルメトキシおよびシクロペンチルメトキシが有利である。

【００１７】 フッ素により完全にまたは優勢的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシは、例え
ば、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、
１，２，２−トリフルオロエトキシおよび特に１，１，２，２−テトラフルオロ
エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびジ
フルオロメトキシ基であり、この中でジフルオロメトキシ基が有利である。本発
明の範囲内で“優勢的に”とは、１〜４Ｃ−アルコキシ基の半分以上の水素原子
がフッ素により置換されていることを意味する。

【００１８】 場合により水素原子または硫黄原子により中断されているスピロ結合した５−
、６−または７−員環炭化水素として挙げられるのは、シクロペンタン、シクロ
ヘキサン、シクロヘプタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランおよびテ
トラヒドロチオフェン環である。

【００１９】 式Ｉの化合物に好適な塩は、全ての酸付加塩である。特に、調剤において一般
的に使用されている薬理学的に認容性の無機および有機酸を挙げることができる
。好適なものは、酸、例えば塩酸、臭化塩素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、ク
エン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香
酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、
コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸
、メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、塩製造に使用され
る酸（１塩基性または多塩基性酸が関わるかに応じて、かつどの塩が所望かに応
じて）との水溶性および非水溶性の酸付加塩である（等モル量の割合またはこれ
とは異なる形）。

【００２０】 例えば、工業的規模で本発明による化合物を製造する際にプロセス生成物とし
て得られる薬理学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法により薬理学的に認
容性の塩に変換することができる。

【００２１】 当業者の知識によれば、本発明の化合物ならびにそれらの塩は、例えば結晶の
形で単離された場合に、種々の量の溶剤を含有してもよい。従って、本発明の範
囲内に含められるのは、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物および特に全ての水和物
ならびに式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物および特に全ての水和物である。

【００２２】 強調すべき式Ｉの化合物は、 Ｒ^１とＲ^２は、両方とも水素であるか、または一緒になって付加結合を形成し、
Ａｒは、式（ａ）または（ｂ）

【００２３】

【化１０】

【００２４】 （式中、 Ｒ^３はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢
的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^４はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜５Ｃ−シクロアルコキシ、３〜５
Ｃ−シクロアルキルメトキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
れた１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^５はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢
的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^６は１〜４Ｃ−アルキルであり、 Ｒ^７は水素または１〜４Ｃ−アルキルであるか もしくはＲ^６とＲ^７は一緒になって、および前記Ｒ^６とＲ^７が結合している２個
の炭素原子の包含物と一緒にスピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、
テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピラン環を形成する）のベンゼン誘導体
であり、 ＢはＣ（Ｏ）（カルボニル）またはＳ（Ｏ）_２（スルホニル）であり、 ＡはＯ（酸素）、Ｓ（硫黄）、Ｓ（Ｏ）（スルフィニル）またはＳ（Ｏ）_２（ス
ルホニル）である式Ｉの化合物およびこれらの化合物の塩である。

【００２５】 特に強調すべき式Ｉの化合物は、 Ｒ^１とＲ^２は、一緒になって付加結合を形成し、 Ａｒは、式（ａ）または（ｂ）

【００２６】

【化１１】

【００２７】 （式中、 Ｒ^３は１〜２Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
れた１〜２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^４は１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^５は１〜２Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
れた１〜２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^６はメチルであり、 Ｒ^７は水素であるか もしくはＲ^６とＲ^７は一緒になって、および前記Ｒ^６とＲ^７が結合している２個
の炭素原子の包含物と一緒にスピロ結合されたシクロペンタンまたはシクロヘキ
サン環を形成する）のベンゼン誘導体であり、 ＢはＣ（Ｏ）（カルボニル）またはＳ（Ｏ）_２（スルホニル）であり、 ＡはＯ（酸素）、Ｓ（硫黄）、Ｓ（Ｏ）（スルフィニル）またはＳ（Ｏ）_２（ス
ルホニル）である式Ｉの化合物およびこれらの化合物の塩である。

【００２８】 有利な式Ｉの化合物は、 Ｒ^１とＲ^２は、一緒になって付加結合を形成し、 Ａｒは、式（ａ）または（ｂ）

【００２９】

【化１２】

【００３０】 （式中、 Ｒ^３は１〜２Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
れた１〜２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^４は１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^５は１〜２Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
れた１〜２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^６はメチルであり、 Ｒ^７は水素である）のベンゼン誘導体であり、 ＢはＣ（Ｏ）（カルボニル）またはＳ（Ｏ）_２（スルホニル）であり、 ＡはＯ（酸素）、Ｓ（硫黄）、Ｓ（Ｏ）（スルフィニル）またはＳ（Ｏ）_２（ス
ルホニル）である、式Ｉの化合物およびこれらの化合物の塩である。

【００３１】 特に有利な式Ｉの化合物は、 Ｒ^１とＲ^２は、一緒になって付加結合を形成し、 Ａｒは、式（ａ）または（ｂ）

【００３２】

【化１３】

【００３３】 （式中、 Ｒ^３はエトキシであり、 Ｒ^４はエトキシであり、 Ｒ^５はメトキシであり、 Ｒ^６はメチルであり、 Ｒ^７は水素である）のベンゼン誘導体であり、 ＢはＣ（Ｏ）（カルボニル）またはＳ（Ｏ）_２（スルホニル）であり、 ＡはＯ（酸素）、Ｓ（硫黄）、Ｓ（Ｏ）_２（スルホニル）である式Ｉの化合物お
よびこれらの化合物の塩である。

【００３４】 式Ｉの化合物の１つの実施態様（実施態様ａ）は、 Ｒ^１とＲ^２は、両方とも水素であるか、または一緒になって付加結合を形成し、
Ａｒは、式（ａ）または（ｂ）

【００３５】

【化１４】

【００３６】 （式中、 Ｒ^３はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢
的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^４はハロゲン、１〜８Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７
Ｃ−シクロアルキルメトキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
れた１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^５はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜５Ｃ−シクロアルコキシ、３〜５
Ｃ−シクロアルキルメトキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
れた１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^６は１〜４Ｃ−アルキルであり、かつ Ｒ^７は水素または１〜４Ｃ−アルキルであるか もしくはＲ^６とＲ^７は一緒になって、および前記Ｒ^６とＲ^７が結合している２個
の炭素原子の包含物と一緒にスピロ結合された、場合により酸素原子または硫黄
原子により中断されている５−、６−または７−員環の炭化水素環を形成する）
のベンゼン誘導体であり、 ＢはＣ（Ｏ）（カルボニル）であり、 ＡはＯ（酸素）またはＳ（硫黄）である、式Ｉの化合物およびこれらの化合物の
塩である。

【００３７】 強調すべき実施態様ａの式Ｉの化合物は、 Ｒ^１とＲ^２は、両方とも水素であるか、または一緒になって付加結合を形成し、
Ａｒは、式（ａ）または（ｂ）

【００３８】

【化１５】

【００３９】 （式中、 Ｒ^３はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢
的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^４はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜５Ｃ−シクロアルコキシ、３〜５
Ｃ−シクロアルキルメトキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
れた１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^５はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢
的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^６は１〜４Ｃ−アルキルであり、かつ Ｒ^７は水素または１〜４Ｃ−アルキルであるか もしくはＲ^６とＲ^７は一緒になって、および前記Ｒ^６とＲ^７が結合している２個
の炭素原子の包含物と一緒にスピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、
テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピラン環を形成する）のベンゼン誘導体
であり、 ＢはＣ（Ｏ）（カルボニル）であり、 ＡはＯ（酸素）またはＳ（硫黄）である、式Ｉの化合物およびこれらの化合物の
塩である。

【００４０】 特に強調すべき実施態様ａの式Ｉの化合物は、 Ｒ^１とＲ^２は、一緒になって付加結合を形成し、 Ａｒは、式（ａ）または（ｂ）

【００４１】

【化１６】

【００４２】 （式中、 Ｒ^３は１〜２Ｃ−アルコキシまたはフッ素により完全にまたは優勢的に置換され
た１〜２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^４は１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^５は１〜２Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
れた１〜２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^６はメチルであり、 Ｒ^７は水素であるか もしくはＲ^６とＲ^７は一緒になって、および前記Ｒ^６とＲ^７が結合している２個
の炭素原子の包含物と一緒にスピロ結合したシクロペンタンまたはシクロヘキサ
ン環を形成する）のベンゼン誘導体であり、 ＢはＣ（Ｏ）（カルボニル）であり、 ＡはＯ（酸素）またはＳ（硫黄）である式Ｉの化合物およびこれらの化合物の塩
である。

【００４３】 実施態様ａの有利な式Ｉの化合物は、 Ｒ^１とＲ^２は、一緒になって付加結合を形成し、 Ａｒは、式（ａ）または（ｂ）

【００４４】

【化１７】

【００４５】 （式中、 Ｒ^３はメトキシまたはエトキシであり、 Ｒ^４はエトキシであり、 Ｒ^５はメトキシであり、 Ｒ^６はメチルであり、 Ｒ^７は水素である）のベンゼン誘導体であり、 ＢはＣ（Ｏ）（カルボニル）であり、 ＡはＯ（酸素）またはＳ（硫黄）である式Ｉの化合物およびこれらの化合物の塩
である。

【００４６】 式Ｉの化合物は、キラル化合物である。キラル中心は、式Ｉの化合物中で４ａ
と８ａ位に存在する。Ａｒが式（ｂ）のベンゼン誘導体である場合には、ジヒド
ロフラン環中にもう１つのキラル中心がある（置換基-Ｒ^６および-ＣＨ_２Ｒ^７が
同一ではない場合）。しかし、これらの化合物に関連して有利であるのは、置換
基-Ｒ^６および-ＣＨ_２Ｒ^７が同一であるか、または前記置換基が一緒になって、
および前記置換基が結合している２個の炭素原子の包含物と一緒にスピロ結合し
た５−、６−または７−員環の炭化水素を形成する化合物である。

【００４７】

【化１８】

【００４８】 従って、本発明は全ての考慮される純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナ
ンチオマーならびにラセミ化合物を包む任意の混合比でのそれらの混合物から成
る。４ａおよび８ａ位の水素原子が相互にシス配置である化合物が有利である。
これに関して、絶対配置（チャン、インゴルドおよびプレローグの法則による）
が４ａ位ではＳであり、８ａ位ではＲである化合物が特に有利である。ラセミ化
合物は、当業者に公知の方法により相応するエナンチオマーに開環させることが
できる。有利には、該ラセミ混合物は、シクロヘキサンカルボン酸または１，２
，３，６−テトラヒドロ安息香酸（例えば出発化合物Ａ３およびＡ４）の工程で
光学活性分離剤の補助を用いて製造する際に、２つのジアステレオマーに分割さ
れる。分離剤としては、例えば光学活性アミン、たとえば１−フェニルエチルア
ミンの（＋）−および（−）型［(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン＝(R)-(+)-α
-メチルベンジルアミンまたは(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン＝(S)-(-)-α-メ
チルベンジルアミン］およびエフェドリン、光学活性アルカロイドキニーネ、シ
ンコニン、シンコニジンおよびブルシンを挙げることができる。

【００４９】 本発明による化合物は、例えば図式１の反応に記載されているように製造する
ことができる。第１工程でシクロヘキサンカルボン酸または１，２，３，６−テ
トラヒドロ安息香酸を４−ヒドラジノ安息香酸または４−ヒドラジノベンゼンス
ルホン酸と反応させる。得られた化合物を、例えば五塩化リンまたは塩化オキサ
リルで活性化させ、次にモルホリンまたはチオモルホリンで処理する。

【００５０】 式Ｉの酸化されたチオモルホリン誘導体は、例えば式Ｉの相応するチオモルホ
リン誘導体から出発して、標準的な酸化法、有利にはジクロロメタン中のｍ−ク
ロロ過安息香酸を０℃で使用して製造できる。

【００５１】

【化１９】

【００５２】 適切には、変換は例えば以下の実施例に記載されている方法で、当業者に周知
の方法と同様に実施できる。

【００５３】 シクロヘキサンカルボン酸および１，３，５，６−テトラヒドロ安息香酸の製
造は、例えばWO98/31674およびWO99/31090に記載されている。

【００５４】 本発明による物質は、自体公知の方法で、例えば真空中で溶剤を留去し、かつ
好適な溶剤から得られた残留物を再結晶させるか、またはこれを好適な担体上で
カラムクロマトグラフィーのような一般的な精製法のうちの１つを行うことによ
り単離および精製することができる。

【００５５】 塩は、遊離化合物を所望の酸を含有する好適な溶剤（例えば、アセトン、メチ
ルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンのようなケトン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル、塩素化炭化水素、
たとえば塩化メチレンまたはクロロホルム、または低分子量の脂肪族アルコール
、たとえばエタノール、イソプロパノール）中で溶解させることにより、または
これに所望の酸を添加することにより得られる。塩は、付加塩のための非溶剤と
一緒に濾過、再沈殿、析出するか、または溶剤を蒸発することにより得られる。
得られた塩は、塩基化により遊離化合物に変換することができ、次にこれを塩に
変換できる。この方法において、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の
塩に変換できる。

【００５６】 以下の実施例により、これに限定されることなく本発明を詳説する。さらに、
製造が明確に記載されていない式Ｉの他の化合物も同様の方法または当業者に公
知の方法で一般的な製法を用いて製造することができる。

【００５７】 実施例中に記載されている化合物ならびにそれらの塩は、本発明の有利な化合
物である。

【００５８】実施例 最終生成物 １．（シス）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［４−（Ｎ−モルホ
リノカルボニル）フェニル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタ
ラジン−１−オン ジクロロメタン２０ｍｌ中の出発化合物Ａ１ ２．０ｇおよび五塩化リン２．
０ｇの溶液を窒素流下に１時間撹拌し、この後にこの溶液をピリジン５０ｍｌ中
のモルホリン１．０ｇの溶液にゆっくり添加した。この溶液を１８時間撹拌した
後、該混合物を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解し、かつこの溶液を１
Ｎ塩酸と水性炭酸ナトリウムで連続的に洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し
、かつ溶剤を蒸発させた後、化合物を酢酸エチルと石油エーテルとの混合物から
析出させた（６０〜８０℃）。融点１４４〜１４５℃。

【００５９】 ２．（シス）−４−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベン
ゾフラン−４−イル）−２−［４−（Ｎ−モルホリノカルボニル）フェニル］−
４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１で記載したように、ピリジン１００ｍｌ中の出発化合物Ａ２ １０．
０ｇとモルホリン５．０ｇから製造した。はじめにジエチルエーテルから、次に
メタノールから晶出させた。収率：８．９ｇ。融点１９７〜１９９℃。

【００６０】 ３．（シス）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［４−（１−チオモ
ルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒド
ロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 出発化合物Ａ１ １．５ｇと塩化オキサリル１０ｍｌとの混合物を室温で２時
間撹拌し、この後に該混合物を蒸発させた。残留物をジクロロメタン１０ｍｌ中
に溶解した。この溶液にチオモルホリン０．４ｇとトリエチルアミン５ｍｌとの
混合物を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジク
ロロメタン１００ｍｌで希釈した後、この溶液を１Ｎ塩酸および水性炭酸ナトリ
ウムで連続的に洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
かつ蒸発させた。化合物をメタノールから晶出させた。収率：０．８ｇ。融点１
０４〜１０６℃。

【００６１】 ４．（シス）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［４−（Ｎ−モルホ
リノスルホニル）フェニル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタ
ラジン−１−オン 化合物１で記載したように化合物Ａ５とモルホリンから出発して製造した。メ
タノールから晶出させた。融点１６０〜１６１℃。

【００６２】 ５．（シス）−４−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベン
ゾフラン−４−イル）−２−［４−（Ｎ−モルホリノスルホニル）フェニル］−
４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物Ａ６とモルホリンから出発して化合物１で記載のように製造した。クロ
マトグラフィーにより精製した［酢酸エチル／石油エーテル（６０〜８０℃）１
：１］。ジエチルエーテルから晶出させた。融点２１７〜２１８℃。

【００６３】 ６．（シス）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［４−（１，１−ジ
オキソモルホリン−４−イルカルボニル）フェニル−４ａ，５，８，８ａ−テト
ラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン ｍ−クロロ過安息香酸３．２mmolをジクロロメタン５０ｍｌ中の例３の１．６
mmol溶液に０℃でゆっくり添加した。添加が完全に終了した後、この溶液を水性
炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。メ
タノールから晶出させた。融点１８６〜１８７℃。

【００６４】出発化合物 Ａ１．（シス）−４−｛４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４
ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝安息香酸 １−プロパノール１００ｍｌとトリエチルアミン５ｍｌとの混合物中の出発化
合物Ａ４ ８ｇと４−ヒドラジノ安息香酸８ｇの溶液を１８時間還流した。溶剤
を蒸発させた後、残留物を水性炭酸ナトリウムと酢酸エチルの間で分けた。有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥させかつ蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ
ーにより精製した。

【００６５】 Ａ２．（シス）−４−{ （２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラニル）−１−
オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−フタラジン−２−イル｝安息香酸 ピリジン５０ｍｌ中の出発化合物Ａ３ １０ｇと４−ヒドラジノ安息香酸１０
ｇとピリジンヒドロクロリド３ｇの溶液を１８時間還流した。この溶液を蒸発さ
せた後、残留物を酢酸エチル中に溶解させ、かつ１Ｎ塩酸で３回洗浄した。次に
この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。化合物をジエチル
エーテルから晶出させた。収率１２ｇ。融点２１２〜２１４℃。

【００６６】 Ａ３．（シス）−２−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベ
ンゾフラン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸 WO99/31090に記載のように製造した。

【００６７】 Ａ４．（シス）−２−（３，４−ジエトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロ安息香酸 WO98/31674に記載のように製造した。

【００６８】 Ａ５．（シス）−４−｛４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４
ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝ベンゼンスル
ホン酸 １−プロパノール１００ｍｌ中の出発化合物Ａ４ １６mmol、４−ヒドラジノ
ベンゼンスルホン酸１６mmolとトリエチルアミン５ｍｌの溶液を６時間還流した
。蒸発させた後、残留物を酢酸１００ｍｌ中に溶解させ、かつ２時間還流した。
蒸発させた後、残留物を１Ｎ塩酸と酢酸エチルの間で分けた。有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。ジエチルエーテルから晶出させた。融
点６５〜６９℃。

【００６９】 Ａ６．（シス）−４−｛（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシ
ベンゾフラニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロフタラジン
−２−イル｝ベンゼンスルホン酸 出発化合物Ａ５で記載したように、出発化合物Ａ３と４−ヒドラジノベンゼン
スルホン酸から製造した。融点１２９〜１３０℃。

【００７０】商業的利用性 本発明による化合物は、工業的な利用を可能する有効な薬理学的特性がある。
選択的な環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（PDE）インヒビター(特に４型
）として、一方でこれらは、気管支治療薬として（その拡張作用によるだけでは
なく、その呼吸数−または呼吸活動増加作用により、気管閉塞症を治療するため
に）およびその血管拡張作用による勃起機能不全の解消に好適であり、他方で特
に、ヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸誘導体、たとえばロ
イコトリエンおよびプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケ
モカイン、α−、β−、γ−インターフェロン、腫瘍懐死因子（ＴＮＦ）、また
は酸素フリーラジカルおよびプロテアーゼのようなメディエーターに媒介される
疾患、特に炎症性の、例えば気道（喘息予防）、皮膚、腸管、眼、ＣＮＳおよび
関節の治療に好適である。これに関連して、本発明による化合物は、低い毒性、
良好な腸内吸収（高い生物学的利用性）、治療幅の広さおよび著しい副作用の少
なさにより傑出している。

【００７１】 そのＰＤＥ−抑制作用のため、本発明の化合物は、治療としてヒトおよび獣医
学に使用することができ、例えば、以下の疾患の治療および予防に使用できる：
種々の起源（気管支炎、アレルギー気管支炎、気管支喘息、気腫、COPD）の急性
および慢性（特に炎症およびアレルギー誘発性）気道疾患；皮膚疾患（特に増殖
性、炎症性およびアレルギー性のもの）、たとえば乾癬（尋常性）、毒性および
アレルギー性接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛
門性器周辺部のそう痒、円形脱毛症、過形成性瘢痕、円板エリテマトーデス、小
胞および広範囲の膿皮症、内因性および外因性座瘡、赤鼻および他の増殖性、炎
症性およびアレルギー性皮膚疾患； ＴＮＦおよびロイコトリエンの過剰放出に基づく疾患、例えば関節炎タイプの疾
患（リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症および他の関節炎の症
状）、免疫系の疾患（AIDS、多発性硬化症）、対宿主性移殖片反応、同種異系移
植片拒絶、ショック病種［敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症
、毒性ショック症候群およびAＲDS（成人呼吸不全症候群）]ならびに胃腸部位中
の全身性炎症（クローン病および潰瘍性大腸炎）；気道の上部（咽頭、鼻）およ
び隣接部位（副鼻腔、眼）のアレルギー性および／または慢性、免疫性仮性反応
に基づく疾患、たとえばアレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、ア
レルギー性結膜炎および鼻ポリープ；ＰＤＥインヒビターにより治療可能な心臓
疾患、たとえば心不全、またはＰＤＥインヒビターの組織弛緩作用により治療可
能な疾患、たとえば勃起機能不全または腎臓結石と関連する腎臓および尿管の疝
痛。

【００７２】 さらに、本発明の化合物は尿崩症および脳代謝抑制と関連する症状、たとえば
大脳老化、老人性痴呆（アルツハイマー病）、パーキンソン病または多発梗塞性
痴呆と関連する記憶障害；ならびに中枢神経系の疾患、たとえば鬱病または動脈
硬化性痴呆の治療に有効である。

【００７３】 本発明は、さらに上記の病気のうち１つを患ったヒトを含む動物の治療方法に
関する。この方法は、治療的に作用性であり、かつ薬理学的に有効かつ認容性の
量の本発明による１種以上の化合物を病気の動物に投与することを特徴とする。

【００７４】 本発明は、さらに病気、特に記載された病気の治療および／または予防におい
て使用するための本発明による化合物に関する。

【００７５】 本発明は、記載された病気を治療および／または予防するために使用される医
薬を製造するための本発明による化合物の使用に関する。

【００７６】 さらに本発明は、記載された病気を治療および／または予防するための、本発
明による化合物を１種以上含有する医薬に関する。

【００７７】 さらに本発明は、パック材料および前記パック材料中に含有される製剤から成
る商業的製品に関し、その際、この製剤は４型の環状ヌクレオチドホスホジエス
テラーゼ（ＰＤＥ４）の作用を拮抗し、ＰＤＥ４に媒介される疾患の症状を改善
するために治療学的に有効であり、かつ前記パック材料は、ＰＤＥ４に媒介され
る疾患の予防または治療に有効である製剤であることを示すラベルまたはパック
インサートを含有し、かつ前記製剤は、１種以上の本発明による式Ｉの化合物を
含有する。その他の点では、パック材料、ラベルおよびパックインサートは、関
連する利用性を有する製剤用の標準のパック材料、ラベルおよびパックインサー
トとして一般的に認められているものに平行または類似している。

【００７８】 前記医薬は、自体公知であり、かつ当業者に周知の方法により製造される。医
薬として、本発明による化合物（＝作用化合物）がそれ自体として、または有利
には好適な製薬学的助剤と組み合わせて、例えば錠剤、コーティング錠剤、カプ
セル剤、坐剤、パッチ、エマルション、懸濁剤、ゲルまたは溶剤の形で一緒に使
用され、該作用化合物含有量は有利には０．１〜９５％である。

【００７９】 当業者は、その専門知識により所望の製剤学的調製物に好適な助剤に通じてい
る。溶剤の他に、ゲル形成剤、軟膏基剤および他の活性化合物、例えば、酸化防
止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤または透過促進剤を使用することがで
きる。

【００８０】 気道の疾患を治療するために、本発明による化合物は吸入法により投与される
。このために、粉末として（有利には微粉化された形で）直接に投与されるか、
または前記粉末を含有する噴霧溶液もしくは懸濁液により投与される。製造と投
与型に関しては、例えば欧州特許文献163965の詳細を参考されたい。

【００８１】 皮膚病を治療するために、本発明による化合物は特に局所適用に好適な医薬の
形で投与される。前記医薬の製造のために、本発明による化合物（＝作用化合物
）は好適な製剤学的助剤と混合するのが有利であり、かつさらに加工されて好適
な製剤学的調製物にされる。好適な製剤学的調製物は、例えば、粉末剤、エマル
ション、懸濁剤、噴霧剤、オイル、軟膏、脂肪軟膏、クリーム剤、ペースト剤、
ゲル剤または溶剤である。

【００８２】 本発明による医薬は自体公知の方法により製造される。作用化合物の投与は、
ＰＤＥインヒビターに関して通常のオーダーで実施される。従って、皮膚病を治
療するための一般的な局所適用形（軟膏に関して）は、例えば０．１〜９９％の
濃度で作用化合物を含有する。吸入法による投与用量は、１日あたり通常０．１
〜３ｍｇである。全身治療（経口または静脈内）の場合には、通常の用量は１日
あたり０．０３〜３ｍｇ／ｋｇである。

【００８３】生物学的研究 細胞レベルでのＰＤＥ４抑制の研究において、炎症細胞の活性は特に重要であ
る。例としては、好中性顆粒球のＦＭＬＰ（Ｎ-ホルミル−メチオニル−ロイシ
ル−フェニルアラニン）−誘発性のスーパーオキシド生成が挙げられ、これはル
ミノール増幅化学発光により測定される［Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA an
d Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In “Immunology
Series”57: 47-76, 1992; ed. Coffey RG(Marcel Decker, Inc., New York-Ba
sel-Hong Kong)］。

【００８４】 化学発光およびサイトカイン分泌、炎症細胞、特に好中球および好酸性顆粒球
、Ｔ−リンホサイト、モノサイトおよびマクロファージにおいて、前駆炎症性メ
ディエーターの分泌を抑制する物質は、ＰＤＥ４を抑制する物質である。ホスホ
ジエステラーゼファミリーのこのアイソエンザイムは、特に顆粒球の代表である
。その抑制は細胞内のサイクリックＡＭＰ濃度を増大させ、従って細胞活性を抑
制することになる。従って、本発明の物質によるＰＤＥ４抑制は、炎症性プロセ
スの抑制の中心的な指標である。（Giembycz MA, Could isoenzyme-selective p
hosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in
the treatment of bronchial asthma. Biochem Pharmacol 43: 2041-2051, 1992
; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for
treatment of asthma. Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt C et al., Zardaver
ine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor. In “New Drugs for Asthma Therapy”
, 379-402, Birkhaeuser Verlag Basel 1991; Schudt C et al., Influence of
selective phosphodiesterase inhibitors on human neutophil function and l
evels of cAMP and Ca; Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 344; 682-690,
1991; Tenor H and Schudt C, Analysis of PDE isoenzyme propiles in cells
and tissues by pharmacological methods. In “Phosphodiesterase Inhibitor
s”, 21-40, “The Handbok of Immunopharmacology”, Academic Press, 1996;
Hatzelmann A et al., Enzymatic and functional aspects of dual-selective
PDE 3/4-Inhibitors. In“Phosphoiesterase Inhibitors”, 147-160,“The Ha
ndbook of Immunopharmacology”, Academic Press, 1969。

【００８５】ＰＤＥ４活性の抑制 方法論 活性試験をバウアー（Bauer）およびシュヴァーベ（Schwabe）の方法により実
施した。この方法はマイクロタイタプレート（Naunyn-Schmiederberg's Arch. P
harmacol. 311, 193-198, 1980）に適合させたものである。この試験において、
ＰＤＥ反応を第１工程で実施した。第２工程で、得られた５’−ヌクレオチドを
クロタルス・アトロックス社（Crotalus Atrox）からのヘビ毒５’−ヌクレオチ
ダーゼにより切断し、非荷電ヌクレオシドにした。第３工程で、ヌクレオシドを
イオン交換カラム上に残留する荷電基体から分離した。３０mMギ酸アンモニウム
（ｐＨ６．０）２ｍｌを使用してカラムをミニバイアルへ直接に溶出し、計数す
るために、これにシンチレーション液２ｍｌをさらに添加した。

【００８６】 本発明による化合物のために測定した抑制値は、以下の表Ａの通りであり、そ
の際、化合物の番号は実施例の番号に一致する。

【００８７】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 11/08 11/08 13/02 13/02 13/12 13/12 15/10 15/10 17/00 17/00 17/04 17/04 17/06 17/06 17/10 17/10 17/14 17/14 17/16 17/16 19/02 19/02 19/08 19/08 25/16 25/16 25/24 25/24 25/28 25/28 27/14 27/14 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/18 31/18 37/06 37/06 37/08 37/08 39/02 39/02 39/06 39/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 405/04 Ｃ０７Ｄ 405/04 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，Ｋ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ハンス−ペーター クライ ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ イム ヴァインベルク ３ベー (72)発明者 イヴォンヌ ヨハンナ ファン デア ラ ーン オランダ国 レイツヘンダム エム シャ フトストラート 73 (72)発明者 ヘンドリック ティマーマン オランダ国 エーグストゲースト ヴィッ テンバッハヴェーク 73 (72)発明者 ヤン ヘールト ステルク オランダ国 ユトレヒト スタットハウダ ースラーン 38 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC76 DD28 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC73 GA02 GA07 GA09 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA12 ZA15 ZA16 ZA33 ZA34 ZA36 ZA40 ZA59 ZA61 ZA66 ZA81 ZA89 ZA92 ZA96 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB35 ZC20 ZC37 ZC52 ZC55

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［Ｒ^１とＲ^２は、両方とも水素であるか、または一緒になって付加結合を形成し
   、 Ａｒは、式（ａ）または（ｂ） 【化２】 （式中、 Ｒ^３はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢
   的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^４はハロゲン、１〜８Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７
   Ｃ−シクロアルキルメトキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
   れた１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^５はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜５Ｃ−シクロアルコキシ、３〜５
   Ｃ−シクロアルキルメトキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
   れた１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^６は１〜４Ｃ−アルキルであり、かつ Ｒ^７は水素または１〜４Ｃ−アルキルであるか もしくはＲ^６とＲ^７は一緒になって、および前記Ｒ^６とＲ^７が結合している２個
   の炭素原子の包含物と一緒にスピロ結合した、場合により酸素原子または硫黄原
   子により中断されている５−、６−または７−員環の炭化水素環を形成する） のベンゼン誘導体であり、 ＢはＣ（Ｏ）（カルボニル）またはＳ（Ｏ）_２（スルホニル）であり、 ＡはＯ（酸素）、Ｓ（硫黄）、Ｓ（Ｏ）（スルフィニル）またはＳ（Ｏ）_２（ス
   ルホニル）である］ の化合物およびこれらの化合物の塩。
2. 【請求項２】 Ｒ^１とＲ^２は、両方とも水素であるか、または一緒になって
   付加結合を形成し、 Ａｒは、式（ａ）または（ｂ） 【化３】 （式中、 Ｒ^３はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢
   的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^４はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜５Ｃ−シクロアルコキシ、３〜５
   Ｃ−シクロアルキルメトキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
   れた１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^５はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢
   的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^６は１〜４Ｃ−アルキルであり、 Ｒ^７は水素または１〜４Ｃ−アルキルであるか もしくはＲ^６とＲ^７は一緒になって、および前記Ｒ^６とＲ^７が結合している２個
   の炭素原子の包含物と一緒にスピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、
   テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピラン環を形成する）のベンゼン誘導体
   であり、 ＢはＣ（Ｏ）（カルボニル）またはＳ（Ｏ）_２（スルホニル）であり、 ＡはＯ（酸素）、Ｓ（硫黄）またはＳ（Ｏ）（スルフィニル）またはＳ（Ｏ）_２ （スルホニル）である、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびこれらの化合物の
   塩。
3. 【請求項３】 Ｒ^１とＲ^２は、一緒になって付加結合を形成し、 Ａｒは、式（ａ）または（ｂ） 【化４】 （式中、 Ｒ^３は１〜２Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
   れた１〜２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^４は１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^５は１〜２Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
   れた１〜２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^６はメチルであり、 Ｒ^７は水素である）のベンゼン誘導体であり、 ＢはＣ（Ｏ）（カルボニル）またはＳ（Ｏ）_２（スルホニル）であり、 ＡはＯ（酸素）、Ｓ（硫黄）、Ｓ（Ｏ）（スルフィニル）またはＳ（Ｏ）_２（ス
   ルホニル）である、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびこれらの化合物の塩。
4. 【請求項４】 Ｒ^１とＲ^２は、一緒になって付加結合を形成し、 Ａｒは、式（ａ）または（ｂ） 【化５】 （式中、 Ｒ^３はエトキシであり、 Ｒ^４はエトキシであり、 Ｒ^５はメトキシであり、 Ｒ^６はメチルであり、 Ｒ^７は水素である）のベンゼン誘導体であり、 ＢはＣ（Ｏ）（カルボニル）またはＳ（Ｏ）_２（スルホニル）であり、 ＡはＯ（酸素）、Ｓ（硫黄）またはＳ（Ｏ）_２（スルホニル）である、請求項１
   に記載の式Ｉの化合物およびこれらの化合物の塩。
5. 【請求項５】 Ｒ^１とＲ^２は、両方とも水素であるか、または一緒になって
   付加結合を形成し、 Ａｒは、式（ａ）または（ｂ） 【化６】 （式中、 Ｒ^３はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢
   的に置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^４はハロゲン、１〜８Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７
   Ｃ−シクロアルキルメトキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
   れた１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^５はハロゲン、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜５Ｃ−シクロアルコキシ、３〜５
   Ｃ−シクロアルキルメトキシ、またはフッ素により完全にまたは優勢的に置換さ
   れた１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ^６は１〜４Ｃ−アルキルであり、かつ Ｒ^７は水素または１〜４Ｃ−アルキルであるか もしくはＲ^６はＲ^７は一緒になって、および前記Ｒ^６はＲ^７が結合している２個
   の炭素原子の包含物と一緒にスピロ結合した、場合により酸素原子または硫黄原
   子により中断されている５−、６−または７−員環の炭化水素環を形成する）の
   ベンゼン誘導体であり、 ＢはＣ（Ｏ）（カルボニル）であり、 ＡはＯ（酸素）またはＳ（硫黄）である、請求項１に記載の式Ｉの化合物および
   これらの化合物の塩。
6. 【請求項６】 Ｒ^１とＲ^２は、一緒になって付加結合を形成し、 Ａｒは、式（ａ）または（ｂ） 【化７】 （式中、 Ｒ^３はメトキシまたはエトキシであり、 Ｒ^４はエトキシであり、 Ｒ^５はメトキシであり、 Ｒ^６はメチルであり、 Ｒ^７は水素である）のベンゼン誘導体であり、 ＢはＣ（Ｏ）（カルボニル）であり、かつ ＡはＯ（酸素）またはＳ（硫黄）である、請求項１に記載の式Ｉの化合物および
   これらの化合物の塩。
7. 【請求項７】 ４ａおよび８ａ位の水素原子はシス配置である、請求項１、
   ２、３、４、５または６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
8. 【請求項８】 絶対配置（チャン、インゴルドおよびプレローグの法則によ
   る）が４ａ位ではＳであり、８ａ位ではＲである、請求項１、２、３、４、５ま
   たは６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
9. 【請求項９】 一般的な製剤学的助剤および／または担体と一緒に請求項１
   に記載の１種以上の式Ｉの化合物を含有する医薬。
10. 【請求項１０】 気道疾患を治療するための医薬を製造するための請求項１
    に記載の式Ｉの化合物の使用。