JP2006096766A - ピペラジノ誘導体およびｐｄｅ４阻害剤としてのその使用 - Google Patents

ピペラジノ誘導体およびｐｄｅ４阻害剤としてのその使用 Download PDF

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Gerhard Grundler
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ヘールト　ヤン　ステルク
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Abstract

【課題】気管（気管支喘息）、皮膚、腸、目、ＣＮＳ及び関節の病気の治療に適した、新規なＰＤＥ４阻害剤を提供する。
【解決手段】（４ａＳ，８ａＳ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−｛４−［１−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニル｝−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩等の新規ピペラジノ誘導体。当該化合物は、低い毒性、良好な腸吸収、大きい治療の幅及び著しい副作用の欠如等の特徴をもつ。
【選択図】なし

Description

本発明は薬剤を製造するために薬品工業で使用される新規ピペラジノ誘導体に関する。
国際特許明細書ＷＯ９８／３１６７４号、ＷＯ９９／３１０７１号、ＷＯ９９／３１０９０号およびＷＯ９９／４７５０５号は選択的ＰＤＥ４阻害特性を有するフタラジノン誘導体を記載する。国際特許明細書ＷＯ０１／１９８１８号にはＰＤＥ３／４阻害特性を有するフタラジノン誘導体が開示されている。国際特許明細書ＷＯ９４／１２４６１号および欧州特許明細書ＥＰ０７６３５３４号には選択的ＰＤＥ４阻害剤として３−アリール−ピリダジン−６−オンおよびアリールアルキルジアジノン誘導体が開示されている。
以下に詳細に記載されるピペラジノ誘導体が驚異的な、特に有利な特性を有することが見出された。
従って、本発明は、一般式Ｉ
Figure 2006096766
 の化合物およびこれらの化合物の塩に関し、
上記式中、
Ｒ１およびＲ２は両方水素であるかまたは付加的な結合を形成し、
Ｒ３は一般式（ａ）または（ｂ）
Figure 2006096766
 のベンゼン誘導体を表し、
上記式中、
Ｒ４は１〜４Ｃ−アルコキシまたはフッ素により完全にまたは大部分置換されている１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ５は１〜８Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシ、またはフッ素により完全にまたは大部分置換されている１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ６は１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜５Ｃ−シクロアルコキシ、３〜５Ｃ−シクロアルキルメトキシ、またはフッ素により完全にまたは大部分置換されている１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ７は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ８は水素または１〜４Ｃ−アルキルであり、または
Ｒ７およびＲ８は一緒におよびこれらが結合している２つの炭素原子を含んで、酸素または硫黄原子により中断されていてもよい、スピロ結合した５員、６員または７員の炭化水素環を形成し、
Ａは結合またはメチレン（−ＣＨ２−）であり、
Ｒ９は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＲ１２，アリール、ヘタリール、フェニルプロプ−１−エン−３−イルまたは１−メチル−ピペリジン−４−イルであり、
Ｒ１０は水素、１〜４Ｃ−アルキル、−ＯＲ１３、フラニル、インドリル、フェニル、ピリジル、Ｒ１６および／またはＲ１７により置換されたフェニルまたはＲ１８および／またはＲ１９により置換されたピリジルであり、
Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５であり、
Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、テトラヒドロフラニルまたはピリジニルであり、
Ｒ１３は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１４は水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、または３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ１５は水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、または３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであり、
またはＲ１４およびＲ１５は一緒におよびこれらが結合している窒素原子を含んで４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環または１−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成し、
アリールはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、Ｒ１６および／またはＲ１７により置換されたフェニル、Ｒ１８および／またはＲ１９により置換されたピリジルであり、
Ｒ１６はハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃ−アルキル、トリフルオロメチル、または１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ１７はハロゲンまたは１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１８はハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃ−アルキル、トリフルオロメチルまたは１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ１９はハロゲンまたは１〜４Ｃ−アルキルであり、
ヘタリールはインドール−４−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、５−クロロ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルまたは３−ｏ−トリル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルであり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
ｓは１〜２の整数であり、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
１〜４Ｃ−アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基である。例はブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。
１〜４Ｃ−アルコキシは酸素原子のほかに、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基を有する基である。これに関して記載することができる１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えばブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシおよびメトキシ基である。
１〜８Ｃ−アルコキシは酸素原子のほかに、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基を有する基である。これに関して記載することができる１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えばオクチルオキシ、ヘプチルオキシ、イソヘプチルオキシ（５−メチルヘキシルオキシ）、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ（４−メチルペンチルオキシ）、ネオヘキシルオキシ（３，３−ジメチルブトキシ）、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ（３−メチルブトキシ）、ネオペンチルオキシ（２，２−ジメチルプロポキシ）、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシおよびメトキシ基である。
本発明の範囲でハロゲンは臭素、塩素またはフッ素である。
３〜７Ｃ−シクロアルコキシはシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、またはシクロヘプチルオキシであり、このうちシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、およびシクロペンチルオキシが有利である。
３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシはシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、またはシクロヘプチルメトキシであり、このうちシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシおよびシクロペンチルメトキシが有利である。
３〜５Ｃ−シクロアルコキシはシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、およびシクロペンチルオキシである。
３〜５Ｃ−シクロアルキルメトキシはシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、およびシクロペンチルメトキシである。
フッ素により完全にまたは大部分置換されている１〜４Ｃ−アルコキシは、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、および特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシ基であり、このうちジフルオロメトキシ基が有利である。この関係で大部分とは１〜４Ｃ−アルコキシ基の水素原子の半分より多くがフッ素原子に置換されていることを意味する。
場合により酸素または硫黄原子により中断されたスピロ結合した５，６または７員の炭化水素環として、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロチオフェン環が挙げられる。
Ｒ１およびＲ２が一緒に付加的な結合を形成する場合は、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子が１つの二重結合を介して互いに結合している。
一般式Ｉの化合物の適当な塩は、置換に依存して、すべての酸付加塩またはすべての塩基を有する塩である。薬剤学で一般に使用される薬理的に許容される無機および有機酸および塩基が特に記載される。他方で、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフテン酸のような酸を有する水溶性および水不溶性酸付加塩が適しており、これらの酸は、一塩基性酸または多塩基性酸が関係するかに依存しておよびどの塩が必要であるかに依存して、等モル量の割合でまたはこれと異なる割合で、塩製造に使用される。
他方で、塩基を有する塩が、置換に依存して、適している。塩基を有する塩の例として、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミンまたはグアニジウム塩が記載され、ここでも塩基は等モル量の割合でまたはこれと異なる割合で塩の製造に使用される。
工業的規模での本発明による化合物の製造中に、例えば方法生成物として得られる薬理的に許容されない塩は当業者に知られた方法により薬理的に許容される塩に変換する。
当業者の認識によれば本発明の化合物およびその塩は、例えば結晶の形で単離する場合に、溶剤の量を変更することが含まれている。従って本発明の範囲内で式Ｉの化合物のすべての溶媒和物、特にすべての水和物および式Ｉの化合物の塩のすべての溶媒和物、特にすべての水和物が含まれる。
強調すべき式Ｉの化合物は、
Ｒ１およびＲ２が両方水素であるかまたは一緒に付加的結合を形成し、
Ｒ３が式（ａ）または（ｂ）
Figure 2006096766
 のベンゼン誘導体を表し
上記式中、
Ｒ４は１〜２Ｃ−アルコキシまたはフッ素により完全にまたは大部分置換されている１〜２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ５は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ６は１〜２Ｃ−アルコキシまたはフッ素により完全にまたは大部分置換されている１〜２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ７はメチルであり、かつ
Ｒ８が水素であるかまたは
Ｒ７とＲ８は一緒におよびこれらが結合している２つの炭素原子を含んでスピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピラン環を形成し、
Ａは結合またはメチレン（−ＣＨ２−）であり、
Ｒ９は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１，−（ＣＨ２）ｎＲ１２，アリール、ヘタリール、フェニルプロプ−１−エン−３−イルまたは１−メチルピペリジン−４−イルであり、
Ｒ１０は水素、１〜４Ｃ−アルキル、−ＯＲ１３，フラニル、インドリル、ピリジル、またはＲ１８および/またはＲ１９により置換されているピリジルであり、
Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５であり、
Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、テトラヒドロフラニルまたはピリジニルであり、
Ｒ１３は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１４が水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ１５が水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、または３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであるか、または
Ｒ１４とＲ１５は一緒におよびこれらが結合している窒素原子を含めて４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環または１−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成し、
アリールはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、Ｒ１６および/またはＲ１７により置換されたフェニル、Ｒ１８および/またはＲ１９により置換されたピリジルであり、
Ｒ１６はハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃ−アルキル、トリフルオロメチル、または１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ１７はハロゲンまたは１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１８はハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃ−アルキル、トリフルオロメチルまたは１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ１９はハロゲンまたは１〜４Ｃ−アルキルであり、
ヘタリールはインドール−４−イル、２−メチルキノリン−４−イル、５−クロロ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、または３−ｏ−トリル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルであり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
ｓは１であり、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である
化合物およびこれらの化合物の塩である。
有利な式Ｉの化合物は、
Ｒ１およびＲ２が一緒に付加的な結合を形成し、
Ｒ３が式（ａ）または（ｂ）
Figure 2006096766
 のベンゼン誘導体を表し、
上記式中、
Ｒ４はメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ５はメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ６はメトキシであり、
Ｒ７がメチルであり、かつ
Ｒ８が水素であるか、または
Ｒ７とＲ８は一緒にこれらが結合している２つの炭素原子を含めてシクロペンタンまたはシクロヘキサン環を形成し、
Ａは結合またはメチレン（−ＣＨ２−）であり、
Ｒ９はフェニル、ピリド−２−イル、ピリド−４−イル、ピリミジン−２−イル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、フラン−２−イル−メタノイル、ホルミル、エトキシカルボニル、５−ニトロピリジン−２−イル、３，５−ジクロロピリジン−４−イル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル、１Ｈ−インドール−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、ピリジン−４−イルメチル、２−メチルキノリン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−ｏ−トリル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルまたは（Ｅ）−３−フェニルアリルであり、
ｓが１であり、
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である
化合物およびこれらの化合物の塩である。
特に有利な式Ｉの化合物は、
Ｒ１およびＲ２が一緒に付加的な結合を形成し、
Ｒ３が式（ａ）または（ｂ）
Figure 2006096766
 のベンゼン誘導体を表し、
上記式中、
Ｒ４はメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ５はメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ６はメトキシであり、
Ｒ７はメチルであり、かつ
Ｒ８が水素であり、
Ａは結合であり、
Ｒ９はフェニル、ピリド−２−イル、ピリド−４−イル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、フラン−２−イル−メタノイル、ホルミル、エトキシカルボニル、５−ニトロピリジン−２−イル、３，５−ジクロロピリジン−４−イル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル、１Ｈ−インドール−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、ピリジン−４−イルメチル、２−メチルキノリン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−ｏ−トリル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルまたは（Ｅ）−３−フェニルアリルであり、
ｓが１であり、
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である
化合物またはこれらの化合物の塩である。
他の特に有利な式Ｉの化合物は、
Ｒ１およびＲ２が一緒に付加的な結合を形成し、
Ｒ３が式（ｂ）
Figure 2006096766
 のベンゼン誘導体を表し、
上記式中、
Ｒ６がメトキシであり、
Ｒ７がメチルであり、かつ
Ｒ８が水素であり、
Ａがメチレン（−ＣＨ２−）であり、
Ｒ９がピリミジン−２−イル、３−ジメチルアミノプロピルまたは２−（モルホリン−４−イル）エチルであり、
ｓが１であり、
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である
化合物およびこれらの化合物の塩である。
有利な一般式Ｉの化合物の例は以下のものである。
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−｛４−［１−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニル｝−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−｛４−［１−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニル｝−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（１−フラン−２−イル−メタノイル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−フェニル｝−メタノイル）−ピペラジン−１−カルバルデヒド、
（シス）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロー２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−フェニル｝−メタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−２−（４−｛１−［４−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ，５，８．８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（４−｛１−［４−（１−フラン−２−イル−メタノイル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−２−｛４−［１−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニル｝−４ａ，５，８．８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（４−｛１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−４ａ、５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）―２−｛４−［４−（５−クロロ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フェニル｝−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フラタジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フェニル｝−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（４−｛１−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）―ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）―４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（２−モリホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）―ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（３−ｏ―トリル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−２−（４−｛１−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ、５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−｛４−［１−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニル｝−４ａ、５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（２−メチルキノリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−｛４−［１−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニル｝−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−［４−（１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジンー２−イル］−フェニル｝−メタノイル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）２−（４−｛１−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）―４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−２−（４−｛１−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−ベンジル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−２−（４−｛１−［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−ベンジル）−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝―フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（シス）−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−２−［４−（１−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２´］ビピラジニル−４−イルメタノイル）−ベンジル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
およびこれらの化合物の塩。
本発明の化合物の特別な実施態様は、Ｒ１およびＲ２が一緒に付加的結合を形成し、Ｒ４およびＲ５が１〜２Ｃ−アルコキシであり、Ｒ６がメトキシであり、Ｒ７がメチルであり、Ｒ８が水素であり、ｓが１である式Ｉの化合物を含む。
本発明の化合物の他の特別な実施態様は、Ｒ１およびＲ２が一緒に付加的結合を形成し、Ｒ３が式（ａ）のベンゼン誘導体を表し、Ｒ４およびＲ５が１〜２Ｃ−アルコキシであり、ｓが１である式Ｉの化合物を含む。
本発明の化合物の他の特別な実施態様は、Ａが結合であり、ｓが１である式Ｉの化合物を含む。
本発明の化合物の他の特別な実施態様は、Ｒ１およびＲ２が一緒に付加的結合を形成し、ｓが１であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物を含む。
本発明の化合物の他の特別な実施態様は、Ｒ１およびＲ２が一緒に付加的結合を形成し、ｓが１であり、Ｒ３が式（ｂ）のベンゼン誘導体を表し、Ｒ６がメトキシである式Ｉの化合物を含む。
本発明の化合物の他の特別な実施態様は、Ｒ１およびＲ２が一緒に付加的結合を形成し、ｓが１であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３が式（ｂ）のベンゼン誘導体を表し、Ｒ６がメトキシであり、Ｒ７がメチルであり、Ｒ８が水素である式Ｉの化合物を含む。
式Ｉの化合物はキラル化合物である。キラル中心は式Ｉの化合物の４ａおよび８ａ位に存在する。Ｒ３が式（ｂ）のベンゼン誘導体を表す場合に、置換基−Ｒ７および−ＣＨ２Ｒ８が同じでない場合は、ジヒドロフラン環にほかの１つのキラル中心が存在する。しかしこの関係で置換基−Ｒ７および−ＣＨ２Ｒ８が同じであるかまたは一緒におよびこれらが結合している２つの炭素原子を含めてスピロ結合した５、６または７員の炭化水素環を形成する化合物が有利である。
従って本発明は、式Ｉの化合物のすべての考えられる純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーおよびラセミ化合物を含む比率に独立のこれらのすべての混合物を含む。４ａ位および８ａ位の水素原子がシス配置である式Ｉの化合物が有利である。この関係で絶対配置（Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ ａｎｄ Ｐｒｅｌｏｇの規則による）が４ａ位でＳおよび８ａ位でＲである化合物が特に有利である。
Figure 2006096766
ラセミ化合物は当業者に周知の方法により相当するエナンチオマーに分離することができる。有利にはラセミ混合物を、シクロヘキサンカルボン酸または１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（例えば出発化合物Ａ８、Ａ９およびＡ１０）の段階で、製造中に光学的活性分離剤を用いて２つのジアステレオマーに分離することができる。分離剤として、例えば１−フェニルエチルアミンの（＋）形および（−）形［（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン＝Ｄ−α−メチルベンジルアミンまたは（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン＝Ｌ−α−メチルベンジルアミン］およびエフェドリン、光学的活性アルカロイド、キニン、シンコニン、シンコニジンおよびブルシンのような光学的活性アミンを挙げることができる。
本発明の化合物は、例えば反応式１に記載されるように製造することができる。
Figure 2006096766
反応式１は式Ｉの（４ａＳ、８ａＲ）配置化合物の製造を例示する。式Ｉの（４ａＳ、８ａＲ）配置化合物は第１反応工程で反応式１に示される光学的アミンの鏡像異性体を使用して同様に製造することができる。
式ＶＩのラセミ体の（シス）−ケト−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ安息香酸またはラセミ体の（シス）−ケト−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸から出発して、１−フェニルエチルアミンの（＋）形および（−）形［（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン＝Ｄ−α−メチルベンジルアミンまたは（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン＝Ｌ−α−メチルベンジルアミン］、エフェドリン、光学的活性アルカロイド、キニン、シンコニン、シンコニジンおよびブルシンのような光学的活性アミンを使用して、２つのシス配置のエナンチオマーがジアステレオマーの塩（式Ｖの化合物）の形で分離される。
第２反応工程で、式Ｖの化合物を４−ヒドラジン安息香酸または４−ヒドラジノベンゼンスルホン酸と縮合してＡが結合を表す式ＩＩＩの化合物を形成する。選択的に式Ｖの化合物をまずヒドラジンと反応させ、式ＩＶの化合物を形成し、これを引き続き４−クロロメチル安息香酸または４−クロロメチルベンゼンスルホン酸と反応させ、Ａがメチレン（−ＣＨ２−）を表す式ＩＩＩの化合物を形成する。
式ＩＩＩの化合物を、例えば五塩化燐のような塩素化剤により活性化する（式ＩＩの化合物）かまたは選択的に、例えばＤＣＣまたはＥＤＣのような適当なカルボジイミドにより活性化し、引き続きＲ９により置換されたピペラジン（またはＲ９により置換されたホモピペラジン）と反応させ、式Ｉの化合物を形成する。
適当には、前記反応を、当業者に周知の方法に類似して、例えば以下の例に記載されるやり方で実施する。
本発明による物質は公知の方法で、例えば真空下で溶剤を蒸留分離し、得られる残留物を適当な溶剤から再結晶するかまたは適当な担体材料上のカラムクロマトグラフィーのような通常の精製法の１つで処理することにより、単離し、精製する。
遊離化合物を、所望の酸を含有するかまたは引き続き所望の酸が添加される適当な溶剤（例えばアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンのようなケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル、塩化メチレンまたはクロロホルムのような塩素化炭化水素、またはエタノール、イソプロパノールのような低分子量脂肪族アルコール）に溶解することにより塩が得られる。付加塩のための溶剤を使用せずに濾過、再沈殿、沈殿することによりまたは溶剤を蒸発することにより塩が得られる。得られた塩を塩基化により遊離化合物に変換し、更に塩に変換することができる。このやり方で薬理的に許容されない塩を薬理的に許容される塩に変換することができる。
以下の実施例により本発明を実施例に限定されることなく詳細に説明する。同様に製造が明確に記載されていない式Ｉの他の化合物は類似の方法によりまたは当業者に周知の方法により通常の製造法を使用して製造することができる。
実施例に記載される化合物およびその塩は本発明の有利な化合物である。
実施例
最終化合物
１.（４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−｛４−［１−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニル｝−４ａ、５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
ジクロロメタン５０ｍｌ中の中間生成物Ａ１ ４ミリモルおよびＰＣｌ５４ミリモルの溶液を３０分間撹拌し、その後溶剤を蒸発する。残留物をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、ピリジン２０ｍｌ中の１−フェニルピペラジン３ミリモルの溶液に緩慢に添加する。得られた混合物を３０分間撹拌した後に、溶剤を蒸発し、残留物を水性炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルの間に分配する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、その後ジエチルエーテル中の塩酸の溶液を添加する。沈殿物を濾過し、乾燥する。
融点１４６〜１４７℃。
２. （４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−｛４−［１−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニル｝−４ａ、５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
化合物１に関して記載されると同様に中間生成物Ａ１および１−（２−ピリジル）ピペラジンから製造した。遊離塩基としてジエチルエーテルから晶出した。融点１８３〜１８４℃。
３. （４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ、５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン二塩酸塩
化合物１に関して記載されると同様に中間生成物Ａ１および１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペラジンから製造した。遊離塩基としてジエチルエーテルから晶出した。融点２４８℃（分解を伴う）。
４. （４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（１−フラン−２−イル−メタノイル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ、５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
化合物１に関して記載されると同様に中間生成物Ａ１および１−（フラン−２−イル−メタノイル）ピペリジンから製造した。遊離塩基としてジエチルエーテルから晶出した。融点１１４〜１１５℃。
５.４−（１−｛４−［（４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ、５，８、８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−フェニル｝−メタノイル）−ピペラジン−１−カルバルデヒド
化合物１に関して記載されると同様に中間生成物Ａ１およびピペラジニルカルバルデヒドから製造した。遊離塩基としてジエチルエーテルから晶出した。融点１４３〜１４４℃。
６.（シス）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−４ａ、５、８、８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
化合物１に関して記載されると同様に中間生成物Ａ５および１−（２−ピリジル）ピペラジンから製造した。遊離塩基としてジエチルエーテルから晶出した。融点１８１〜１８２℃。
７.４−（１−｛４−［（４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ、５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−フェニル｝−メタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
化合物１に関して記載されると同様に中間生成物Ａ１および１−（エトキシカルボニル）ピペラジンから製造した。遊離塩基としてジエチルエーテルから晶出した。融点１４６〜１４７℃。
８.（４ａＳ、８ａＲ）−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−２−（４−｛１−［４−（（Ｅ）−３−フェニルアリル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ、５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中の中間生成物Ａ２ ２ミリモル、１−｛（Ｅ）−３−フェニルアリル｝−ピペラジン２ミリモルおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の混合物を１８時間撹拌し、その後混合物を水性炭酸ナトリウムに注入する。この混合物をジエチルエーテルを用いて抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥する。エーテル中の塩酸の溶液の添加により表題化合物の沈殿を生じる。融点２３０〜２３１℃。
９.（４ａＳ、８ａＲ）−２−（４−｛１−［４−（１−フラン−２−イル−メタノイル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−４ａ、５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
化合物８に関して記載されると同様に中間生成物Ａ２および１−（フラン−２−イル−メタノイル）−ピペラジンから製造した。遊離塩基としてジエチルエーテルから晶出した。融点１３８〜１４０℃。
１０. （４ａＳ、８ａＲ）−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−２−｛４−［１−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニル｝−４ａ、５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
化合物８に関して記載されると同様に中間生成物Ａ２および１−フェニルピペラジンから製造した。遊離塩基としてジエチルエーテルから晶出した。融点１８５〜１８６℃。
１１.（４ａＳ、８ａＲ）−２−（４−｛１−［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−４ａ、５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン二塩酸塩
化合物８に関して記載されると同様に中間生成物Ａ２および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−ピペラジンから製造した。融点２６２℃（分解を伴う）。
１２.（４ａＳ、８ａＲ）−２−｛４−［４−（５−クロロ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フェニル｝−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ、５，８、８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
化合物８に関して記載されると同様に中間生成物Ａ１および１−（５−クロロ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）ピペラジンから製造した。メタノールから晶出した。融点１４８〜１５１℃。
１３.（４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ、５、８、８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン二塩酸塩
化合物８に関して記載されると同様に中間生成物Ａ６および１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペラジンから製造した。融点２２３〜２２６℃。
１４. （４ａＳ、８ａＲ）−２−｛４−［４−（２−ジメチルアミノエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フェニル｝−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−４ａ、５、８、８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン二塩酸塩
化合物８に関して記載されると同様に中間生成物Ａ２および１−（２−ジメチルアミノエチル）−ピペラジンから製造した。融点２４５℃（分解を伴う）
１５.（４ａＳ、８ａＲ）−２−（４−｛１−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ、５，８、８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
化合物８に関して記載されると同様に中間生成物Ａ６および１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジンから製造した。遊離塩基としてメタノールから晶出した。融点１３７〜１３９℃。
１６.（４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ、５，８、８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン二塩酸塩
化合物８に関して記載されると同様に中間生成物Ａ１および１−｛２−（４−モルホリノ）エチル｝ピペラジンから製造した。融点２５５℃（分解を伴う）。
１７. （４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ、５，８、８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
化合物８に関して記載されると同様に中間生成物Ａ１および１−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−ピペラジンから製造した。遊離塩基としてジエチルエーテルから晶出した。融点１６８〜１６９℃。
１８. （４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ、５，８、８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
化合物８に関して記載されると同様に中間生成物Ａ１および１−（５−ニトロピリジン−２−イル）−ピペラジンから製造した。融点１１７〜１１８℃。
１９. （４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（３−ｏ−トリル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ、５，８、８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
化合物８に関して記載されるように中間生成物Ａ１および１−（３−ｏ−トリル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−ピペラジンから製造した。融点１１５〜１１８℃。
２０.（４ａＳ、８ａＲ）−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２、３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−２−（４−｛１−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ、５，８、８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン二塩酸塩
化合物８に関して記載されるように中間生成物Ａ２および４−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−モルホリンから製造した。融点２７１℃（分解）。
２１. （４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ、５，８、８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
化合物８に関して記載されると同様に中間生成物Ａ１および４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールから製造した。融点１４２〜１４５℃。
２２. （４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ、５，８、８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン二塩酸塩
化合物８に関して記載されると同様に中間生成物Ａ１および４−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−モルホリンから製造した。融点１７０〜１７１℃。
２３. （４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ、５，８、８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
化合物８に関して記載されると同様に中間生成物Ａ１および１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジンから製造した。融点１３１〜１３３℃
２４. （４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ、５，８、８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン二塩酸塩
化合物８に関して記載されると同様に中間生成物Ａ１および１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−ピペラジンから製造した。融点１８５〜１８６℃
２５. （４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−｛４−［１−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニル｝−４ａ、５，８、８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン二塩酸塩
化合物８に関して記載されると同様に中間生成物Ａ１および１−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジンから製造した。融点８３〜８５℃
２６. （４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（２−メチルキノリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］メタノイル｝−フェニル）−４ａ、５，８、８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
化合物８に関して記載されると同様に中間生成物Ａ１および２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−キノリンから製造した。融点２０３〜２０６℃（分解）
２７. （４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−｛４−［１−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニル｝−４ａ、５，８、８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
化合物８に関して記載されると同様に中間生成物Ａ１および１−ピリジン−４−イル−ピペラジンから製造した。融点１６４〜１６７℃
２８. （４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］メタノイル｝−フェニル）−４ａ、５，８、８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン二塩酸塩
化合物８に関して記載されると同様に中間生成物Ａ１および１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジンから製造した。融点２７５℃（分解）
２９. （４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］メタノイル｝−フェニル）−４ａ、５，８、８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
化合物８に関して記載されると同様に中間生成物Ａ１および１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジンから製造した。融点１２１〜１２３℃。
３０.２−［４−（１−｛４−［（４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ、５，８、８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−フェニル｝−メタノイル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩
化合物８に関して記載されると同様に中間生成物Ａ６およびＮ、Ｎ−ジメチル−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミドから製造した。融点９３〜９４℃。
３１. （４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ、５，８、８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
化合物８に関して記載されると同様に中間生成物Ａ６および１−モルホリン−４−イル−２−ピペラジン−１−イル−エタノンから製造した。融点１６８〜１６９℃
３２.（シス）−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−２−（４−｛１−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−ベンジル）−４ａ、５、８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン二塩酸塩
化合物８に関して記載されると同様に中間生成物Ａ１１および４−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−モルホリンから製造した。
３３.（シス）−２−（４−｛１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−ベンジル）−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−４ａ、５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン二塩酸塩
化合物８に関して記載されると同様に中間生成物Ａ１１およびジメチル−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−アミンから製造した。
３４. （４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−｛１−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−４ａ、５，８、８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
化合物８に関して記載されると同様に中間生成物Ａ６および２−ピペラジン−１−イル−１−ピロリジン−１−イル−エタノンから製造した。融点１６０〜１８１℃。
３５.（シス）−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−２−［４−（１−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−イル−メタノイル）−ベンジル］−４ａ、５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン二塩酸塩
化合物８に関して記載されると同様に中間生成物Ａ１１および３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピラジニルから製造した。融点１２４〜１２８℃。
出発化合物および中間生成物
Ａ１（４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ、５．８、８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−安息香酸
１−プロパノール１００ｍｌおよびトリエチルアミン５ｍｌの混合物中の中間生成物Ａ４ ８ｇおよび４−ヒドラジノ安息香酸８ｇの溶液を１８時間還流する。溶剤を蒸発後、残留物を希釈塩酸およびジクロロメタンの間に分配する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発する。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製する。ジエチルエーテルから晶出する。融点２０４〜２０７℃。
Ａ２.４−｛（４ａＳ、８ａＲ）−４−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラニル）−１−オキソ−４ａ、５，８、８ａ−テトラヒドロフタラジン−２−イル｝安息香酸
ピリジン５０ｍｌ中の中間生成物Ａ３ １０ｇ、４−ヒドラジノ安息香酸１０ｇおよびピリジン塩酸塩３ｇの溶液を１８時間還流する。溶剤を蒸発後、残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸で３回洗浄する。引き続き溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発する。ジエチルエーテルから表題化合物を晶出する。
Ａ３.（１Ｒ、２Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（１Ｒ、２Ｓ）−（−）−エフェドリン塩
酢酸エチル１５０ｍｌ中の出発化合物Ａ１０ １０ミリモルおよび（１Ｒ、２Ｓ）−（−）−エフェドリン５ミリモルの混合物を１８時間撹拌し、その後沈殿物を濾過し、乾燥する。
Ａ４.（１Ｒ、２Ｓ）−２−（３，４−ジエトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（−）−α−メチルベンジルアミン塩
酢酸エチル１００ｍｌ中の出発化合物Ａ８ １０ミリモルおよびＬ−α−メチルベンジルアミン５ミリモルの混合物を１８時間撹拌し、その後沈殿物を濾過し、乾燥する。
Ａ５.（シス）−４−｛４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ、５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝ベンゼンスルホン酸
１−プロパノール１００ｍｌ中の出発化合物Ａ８ １６ミリモル、４−ヒドラジノベンゼンスルホン酸１６ミリモルおよびトリエチルアミン５ｍｌの溶液を６時間還流する。蒸発後、残留物を酢酸１００ｍｌに溶解し、２時間還流する。蒸発後、残留物を１Ｎ塩酸および酢酸エチルの間に分配する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発する。ジエチルエーテルから表題化合物を晶出する。融点６５〜６９℃。
Ａ６.（４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ、５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝安息香酸
出発化合物Ａ１に関して記載されると同様に中間生成物Ａ７から製造した。融点１８５〜１８６℃。
Ａ７.（１Ｒ、２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（−）−α−メチルベンジルアミン塩
出発化合物Ａ８の代わりにＡ９を使用して中間生成物Ａ４に関して記載されると同様に製造した。
Ａ８.（シス）−２−（３，４−ジエトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸
ＷＯ９８／３１６７４号に記載のように製造した。
Ａ９.（シス）−２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸
ＷＯ９８／３１６７４号に記載のように製造した。
Ａ１０.（シス）−２−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸
ＷＯ９９／３１０９０号に記載のように製造した。
Ａ１１.（シス）−４−［４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）-１−オキソ−４ａ、５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イルメチル］−安息香酸
ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中の（シス）−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−１−オキソ−４ａ、５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−１−オン（出発化合物Ａ１２）０.０５モルおよび水素化ナトリウム０.１５モルの溶液を室温で３０分間撹拌し、その後４−クロロメチル安息香酸０.０５モルを添加する。この混合物を１８時間撹拌し、その後水に注入する。この溶液を塩酸で酸性にし、引き続きジクロロメタンで抽出する。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発する。ジエチルエーテルから化合物を晶出する。
融点２１９〜２２０℃。
Ａ１２.（シス）−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−４ａ、５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
ＷＯ９９／３１０９０号に記載のように製造した。
商業的有用性
本発明の化合物は工業的に利用可能にする有効な薬理特性を有する。この化合物は、選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（特にタイプ４）として、一方では気管支治療薬として（拡張作用および呼吸率増加作用または呼吸推進力増加作用による気管閉塞の治療のために）および血管拡張作用による勃起機能障害の除去のために適しており、他方で特に炎症性の病気、特にヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、ロイコトリエンおよびプロスタグランジンのようなアラキドン酸誘導体、サイトキニン、インターロイキン、ケモカイン、α−、β−、γ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）または酸素ラジカルおよびプロテアーゼのようなメディエーターにより介在される、例えば気管（気管支喘息）、皮膚、腸、目、ＣＮＳおよび関節の病気の治療に適している、この関係で本発明の化合物は低い毒性、良好な腸吸収（高い生体適合性）、大きい治療の幅および著しい副作用の不在により際立っている。
本発明による化合物はそのＰＤＥ阻害特性により、例えば以下の病気の治療および予防に使用することができる治療薬として人間医学および獣医学に使用することができる。種々の起源の急性および慢性の（特に炎症性およびアレルギー誘発性）気管支疾患（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、気腫、ＣＯＰＤ）、皮膚病（特に増殖性、炎症性およびアレルギータイプ）、例えば乾癬（尋常性）、毒性およびアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、限局性神経皮膚炎、日焼け、肛門性器のかゆみ、円形脱毛症、過形成性瘢痕、円板状エリテマトーデス、エリテマトーデス、小胞性濃皮症、増殖性濃皮症、内因性および外因性アクネ、酒さ性アクネおよび他の増殖性、炎症性およびアレルギー性皮膚疾患、ＴＮＦおよびロイコトリエンの過剰放出にもとづく病気、例えば関節炎タイプの病気（リューマチ性関節炎、リューマチ性脊椎炎、骨関節炎、および他の関節炎の状態）、免疫系の病気（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、対宿主性移植片反応、同種移植拒絶、ショックのタイプ（敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群およびＡＲＤＳ（成人呼吸促進症候群））および胃腸領域の一般的な炎症（クローン病および潰瘍性大腸炎）、上部気管支領域（咽頭、鼻）および隣接領域（副鼻腔、目）のアレルギー性および/または慢性、免疫性偽反応にもとづく病気、例えばアレルギー性鼻炎/洞炎、慢性鼻炎/洞炎、アレルギー性結膜炎、および鼻ポリープ、ＰＤＥ阻害剤により治療できる心臓疾患、例えば心不全、またはＰＤＥ阻害剤の組織弛緩作用により治療できる病気、例えば勃起機能障害、腎臓結石と結びついた腎臓および尿管の痛み。更に本発明の化合物は尿崩症および脳の代謝阻害と結びついた症状、例えば脳老化、老人性痴呆（アルツハイマー病）、パーキンソン病と結びついた記憶喪失または多発脳梗塞痴呆および中枢神経の病気、例えばうつ病または動脈硬化性痴呆の治療に有効である。
本発明は更に前記疾患の１つを患っている人間を含めた哺乳動物を治療する方法に関する。この方法は、治療に有効で、薬理的に有効な、許容される量の本発明の化合物の１種以上を病気の哺乳動物に投与することを特徴とする。
本発明は更に病気、特に前記病気の治療および/または予防に使用するための本発明の化合物に関する。
本発明は更に前記病気の治療および/または予防に使用する薬剤を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
本発明は更に本発明の化合物の１種以上を含有する、前記病気を治療および/または予防するための薬剤に関する。
付加的に、本発明はパッキング材料と前記パッキング材料内部に含有される薬剤からなる製造物品に関し、前記薬剤がタイプ４の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）の作用に拮抗し、ＰＤＥ４が介在した病気の症状を改善する治療に有効であり、前記パッキング材料がラベルまたはパッケージ挿入物を有し、これがＰＤＥ４が介在した病気の予防または治療に薬剤が有効であることを指示し、かつ前記薬剤が本発明による一般式Ｉの１種以上の化合物を有する。パッキング材料、ラベルおよびパッケージ挿入物はその他の点で該当する有効性を有する薬剤の標準的パッキング材料、ラベルおよびパッケージ挿入物と一般にみなされるものに匹敵するかまたは類似する。
前記薬剤は、自体公知であり、当業者に周知の方法により製造する。薬剤として、本発明の化合物（＝活性化合物）はそのまま、または有利には適当な製薬助剤および/または賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル、座薬、パッチ（例えばＴＴＳのような）、エマルション、懸濁液、ゲルまたは溶液の形で使用し、活性化合物含量は有利には０.１〜９５％であり、助剤および/または賦形剤の適当な選択により、活性化合物および/または作用の所望の開始に厳密に適した薬剤投与形（例えば遅延して放出する形または腸の形）を達成することができる。
当業者は熟練した知識により所望の薬剤形に適した助剤または賦形剤を熟知している。溶剤のほかに、ゲル形成剤、軟膏ベースおよびほかの活性化合物賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存料、可溶化剤、着色料、錯生成剤または浸透推進剤を使用することができる。
本発明の薬剤の投与はこの技術で入手できる一般に許容される任意の投与形で行うことができる。適当な投与形の示される例は静脈内、経口、鼻、非経口、局所的、経皮、および直腸による放出を含む。
呼吸器管の病気の治療のために、本発明の化合物は、有利にはエーロゾルの形で吸入により投与する。固体、液体または混合した組成のエーロゾル粒子は、有利には０.５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する。
エーロゾル形成は、例えば圧力推進ジェット噴霧器または超音波噴霧器により行うことができるが、有利には噴射剤推進配量エーロゾルまたは吸入カプセルからの微細化活性化合物の噴射剤のない投与により行う。
使用される吸入系に依存して、活性化合物のほかに、投与形は付加的に必要な賦形剤、例えば噴射剤（例えば配量エーロゾルの場合にフリーゲン）、界面活性剤、乳化剤、安定剤、保存剤、香味剤、充填剤（例えば粉末吸入剤の場合にラクトース）または適当な場合は他の活性化合物を含有する。
吸入の目的のために、患者にできるだけ適切な吸入技術を使用して、最適粒度のエーロゾルを製造し、投与できる、多くの数の装置を使用することができる。アダプター（スペーサー、エキスパンダー）および西洋なし形容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））および特に粉末吸入剤の場合に、配量エーロゾルのために吹き出しスプレーを排出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））のほかに、多くの技術的解決手段（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｋｅｒ（登録商標），または欧州特許第０５０５３２１に記載される吸入装置）を使用でき、これらを使用して活性化合物の最適の投与が達成される。
皮膚炎の治療のために、本発明の化合物は特に局所的適用に適した薬剤の形で投与する。薬剤を製造するために、本発明の化合物（＝活性化合物）は有利には適当な製薬助剤と混合し、更に処理して適当な製薬製剤にする。適当な製薬製剤は、例えば粉末、エマルション、懸濁液、スプレー、オイル、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、ペースト、ゲルまたは溶液である。
本発明の薬剤は公知方法により製造する。活性化合物の配量はＰＤＥ阻害剤の通常の大きさの程度で行う。皮膚炎の治療のための局所的適用形（例えば軟膏）は活性化合物を、例えば０.１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は一般に１日当たり０.１〜３ｍｇである。全身治療の場合の通常の用量（ｐ.ｏまたはｉ.ｖ.）は１日当たり０.０３〜３ｍｇ/ｋｇである。
生物的検査
第２メッセンジャーサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は炎症性および免疫性細胞の阻害に関して周知である。ＰＤＥ４アイソエンザイムは炎症性の病気の開始および増殖に関係する細胞に広く表現され（Ｈ.Ｔｅｎｏｒ ａｎｄ Ｃ.Ｓｃｈｕｄｔ，Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，２１−４０，Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９９６）、その阻害は細胞内ｃＡＭＰ濃度を高め、細胞活性化の阻害を生じる（ＪＥ Ｓｏｕｎｅｓｓ ｅｔ ａｌ.Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ４７，１２７−１６２，２０００）。
種々の動物モデルでの生体内ＰＤＥ４阻害剤の抗炎症性能力は記載されている（ＭＭ Ｔｅｉｘｅｉｒａ、ＴｉＰＳ１８、１６４−１７０、１９９７）。細胞レベルのＰＤＥ４阻害を検査するために、多くの種類のプロ炎症性の応答を測定できる。例は好中球（Ｃ.Ｓｃｈｕｄｔ ｅｔ ａｌＡｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ３４４，６８２−６９０，１９９１）または好酸球（Ａ.Ｈａｔｚｅｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ.Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ１１４，８２１−８３１，１９９５）顆粒球のスーパーオキシド産生であり、これはルミノール増強化学発光または単球、マクロファージまたは樹状細胞での腫瘍壊死因子−αの合成（Ｇａｎｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ.Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ１２１，２２１−２３１，１９９７，Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒａｐ１２，３７７−３８６，１９９９）として測定される。更にＰＤＥ４阻害剤の免疫調節性能力がサイトカイン合成または増殖のようなＴ−細胞応答の阻害から明らかである（ＤＭ Ｅｓｓａｙａｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ５７，９６５−９７３，１９９９）。前記プロ炎症性メディエーターの分泌を阻害する物質はＰＤＥ４を阻害する物質である。本発明の化合物によるＰＤＥ４阻害は炎症過程を抑制する中心的指示薬である。
ＰＤＥ４活性の阻害を測定する方法
ＰＤＥ４活性はＴｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔａｌ.（Ａｄｖ Ｃｙｃｌ ＮｕｃｌＲｅｓ１０、６９−９２，１９７９）により記載されるように、いくつかの変形（Ｂａｕｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｂｅ，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ３１１，１９３−１９８，１９８０）を有して決定された。最終アッセイ容積２００μｌ（９６個のウェルマイクロタイタープレート）で、アッセイ混合物はトリス２０ミリモル（ｐＨ７.４）、ＭｇＣｌ2５ミリモル、ｃＡＭＰ０.５μモル、［３Ｈ］ｃＡＭＰ（約３００００ｃｐｍ/アッセイ）、試験化合物およびＳｃｈｕｄｔ ｅｔ ａｌ.（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ３４４，６８２−６９０，１９９１）により記載されたＰＤＥ４活性を主に有するヒト好中球からのサイトゾルのアリコートを含有した。ＰＤＥ３特異的阻害剤モタピゾン（１μモル）を汚染する血小板に由来するＰＤＥ３活性を抑えるために導入した。ＤＭＳＯ中で化合物の一連の希釈液を製造し、更にアッセイ中で１：１００（ｖ/ｖ）に希釈し、ＰＤＥ４活性にわずかにのみ影響する１％（ｖ/ｖ）のＤＭＳＯ濃度で阻害剤の最終濃度を得た．
３７℃で５分間プレインキュベートの後に、基質（ｃＡＭＰ）の添加により反応を開始し、３７℃で更に１５分間インキュベートした。０.２ＮＨＣｌ５０μｌを添加し、反応を中断し、アッセイを氷上で約１０分間放置した。３７℃で１０分間５´−ヌクレオチダーゼ（ガラガラヘビ毒）２５μｇとともに引き続きインキュベートし、アッセイをＱＡＥ セファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ａ−２５（層容積１ｍｌ）に配置した。カラムを３０ミリモル蟻酸アンモニウム２ｍｌ（ｐＨ６.０）で溶離し、溶離液の放射能を計測した。結果を、全放射能５％未満であるブランク値（変性したたんぱく質で測定した）で補正した。加水分解されたサイクリックヌクレオチドの量は本来の基質濃度の３０％を上回らなかった。ＰＤＥ４活性を阻害するための本発明による化合物のＩＣ５０値を非線形回帰による濃度阻害曲線から決定した。
以下の化合物に関して９より高い阻害値［−ｌｏｇＩＣ５０（モル/ｌ）として測定した］を決定した。化合物の番号は例の番号に相当する。
化合物８〜１５および１８〜２９

Claims (3)

  1. 病気を治療するための、一般式Ｉ
    Figure 2006096766
     で示され、
    上記式中、
    Ｒ１およびＲ２は両方水素であるかまたは付加的な結合を形成し、
    Ｒ３は一般式（ａ）または（ｂ）
    Figure 2006096766
     のベンゼン誘導体を表し、
    上記式中、
    Ｒ４は１〜４Ｃ−アルコキシまたはフッ素により完全にまたは大部分置換されている１〜４Ｃ−アルコキシであり、
    Ｒ５は１〜８Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシ、またはフッ素により完全にまたは大部分置換されている１〜４Ｃ−アルコキシであり、
    Ｒ６は１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜５Ｃ−シクロアルコキシ、３〜５Ｃ−シクロアルキルメトキシ、またはフッ素により完全にまたは大部分置換されている１〜４Ｃ−アルコキシであり、
    Ｒ７は１〜４Ｃ−アルキルであり、
    Ｒ８は水素または１〜４Ｃ−アルキルであり、または
    Ｒ７およびＲ８は一緒におよびこれらが結合している２つの炭素原子を含んで、酸素または硫黄原子により中断されていてもよい、スピロ結合した５員、６員または７員の炭化水素環を形成し、
    Ａは結合またはメチレン（−ＣＨ２−）であり、
    Ｒ９は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＲ１２，アリール、ヘタリール、フェニルプロプ−１−エン−３−イルまたは１−メチル−ピペリジン−４−イルであり、
    Ｒ１０は水素、１〜４Ｃ−アルキル、−ＯＲ１３、フラニル、インドリル、フェニル、ピリジル、Ｒ１６および／またはＲ１７により置換されたフェニルまたはＲ１８および／またはＲ１９により置換されたピリジルであり、
    Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５であり、
    Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、テトラヒドロフラニルまたはピリジニルであり、
    Ｒ１３は１〜４Ｃ−アルキルであり、
    Ｒ１４は水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、または３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであり、
    Ｒ１５は水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、または３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであり、
    またはＲ１４およびＲ１５は一緒におよびこれらが結合している窒素原子を含んで４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環または１−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成し、
    アリールはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、Ｒ１６および／またはＲ１７により置換されたフェニル、Ｒ１８および／またはＲ１９により置換されたピリジルであり、
    Ｒ１６はハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃ−アルキル、トリフルオロメチル、または１〜４Ｃ−アルコキシであり、
    Ｒ１７はハロゲンまたは１〜４Ｃ−アルキルであり、
    Ｒ１８はハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃ−アルキル、トリフルオロメチルまたは１〜４Ｃ−アルコキシであり、
    Ｒ１９はハロゲンまたは１〜４Ｃ−アルキルであり、
    ヘタリールはインドール−４−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、５−クロロ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルまたは３−ｏ−トリル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルであり、
    ｎは１〜４の整数であり、
    ｍは１〜４の整数であり、
    ｓは１〜２の整数であり、
    Ｘは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である
    化合物。
  2. 一般的な製薬助剤および／または担持材料と一緒に請求項１記載の一般式Ｉの化合物の１種以上を含有する薬剤。
  3. 気管の病気を治療する薬剤を製造するための請求項１記載の一般式Ｉの化合物の使用。
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