KR20080000642A - 프탈라지논 유도체 및 그 의약 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 우수한 PDE4 저해 활성, TNF-α 생성 억제 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 발명은 아토피성피부염 등의 예방 및 치료약을 제공하고자 한다.
본 발명은, 신규한 하기의 화학식 [1]로 표시되는 프탈라지논 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염 및 그것을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물로 구성된다.
[화학식12]
Figure 112007079844597-PCT00019
상기 화학식에서
6위치로부터 7위치에 연결된 다음 부분 구조는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
[화학식 13]
Figure 112007079844597-PCT00020
R1, R2는 알킬 등을 나타내고, Y는 페닐렌 등을 나타내며, Z는 알킬렌 등을 나타내고, R3은 1∼3환성 포화 또는 불포화의 환상 아미노기 등을 나타내며, R31, R32는 알킬 등을 나타낸다.
프탈라지논 유도체

Description

프탈라지논 유도체 및 그 의약{PHTHALAZINONE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPRISING THE SAME}
본 발명은 프탈라지논 유도체 및 그것을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
중요한 세포내 세컨드 메신저인 사이클릭아데노신 3',5'-모노포스페이트(이하 「cAMP」라고 함) 및 사이클릭구아노신 3',5'-모노포스페이트(이하 「cGMP」라고 함)는 각각 cAMP 및 cGMP 의존성 프로테인키나제의 활성화를 통해 타겟 단백의 인산화를 행하여 여러 가지 세포 기능을 조절한다(예컨대, 비특허문헌 1∼3 참조). 이들 cAMP 및 cGMP의 세포내 농도의 조절은 그 생성계와 분해계에 따라 교묘하게 제어된다. 그 중에서도 이들 분해는 포스포디에스테라제(이하 「PDE」라고 함)라고 불리는 가수분해효소에 의해 행해지고 있다(예컨대, 비특허문헌 4∼5 참조). PDE는 현재까지 적어도 11종류의 아이소자임이 확인되어 1형 PDE∼11형 PDE라 불리고 있으며, 각각의 특징적인 구조, 효소 화학적 성질, 조직 및 세포내 국재(局在)가 알려져 있다(예컨대, 비특허문헌 6∼8 참조). 그 중에서, 4형 PDE(이하 「PDE4」라고 함)는 cAMP 특이적 PDE로서, 기도 평활근, 간장, 심장, 뇌 및 면역 조직 등의 조직에 널리 분포하고 있다.
뇌에 분포되는 PDE4는 포유류의 중추신경계에 있어서 주요한 PDE 아이소자임으로서, 신경 세포내 cAMP 농도를 조절하는 등, 중추신경 기능 제어에 크게 관여하고 있다(예컨대, 비특허문헌 81∼84 참조). 제1 세대의 PDE4 저해제로서 잘 알려져 있는 로리프램(rolipram)은 발견 당초에 항우울제로서 임상 개발된 경위가 있다(예컨대, 비특허문헌 85∼86 참조).
또한, PDE4는 림프구, 단구·대식세포, 비만세포, 호산구, 호염기구, 호중구 등의 염증 프로세스에 관여하는 면역계 및 염증성 세포 내에 국재하고 있다. PDE4는 이들 세포에 있어서 세포내 cAMP 농도를 조절하고, 염증성세포의 활성화 및 염증 부위로의 침윤, 케라티노사이트의 활성화 등, 염증성세포의 기능을 제어하고 있다(예컨대, 비특허문헌 9∼12 참조).
PDE4를 저해함으로써, 이들 염증성세포 내에서의 cAMP 농도가 상승하고, 히스타민 및 류코트리엔 등의 메디에이터의 생성·유리나 종양괴사인자 α(Tumor Necrosis Factor α, 이하 「TNF-α」라고 함) 및 인터루킨(Interleukin, 이하 「IL」이라고 함)-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-8 등의 여러 가지 염증성 사이토카인의 생성·유리가 억제된다(예컨대, 비특허문헌 13∼22 참조).
이들 염증성 사이토카인 중에서도 특히 염증 유발능이 강한 물질은 TNF-α이다. TNF-α는 당초 종양세포의 괴사를 일으키는 작용이 있는 가용성 인자로서 발견되었다(예컨대, 비특허문헌 23∼24 참조). 그 후, TNF-α는 전신에 염증성반응을 일으킬 뿐만 아니라, 아폽토시스 유도, 면역 제어, 악액질, 비가역적 쇼크, 혈관신생, HIV 바이러스의 복제 등, 광범위한 생리 활성을 갖는 강력한 염증성 사이토카 인으로서 이해되게 되었다(예컨대, 비특허문헌 25∼29).
인간 TNF-α는 아미노산 233개로 이루어진 26kDa의 막결합 단백으로서 생성되며, 세포막 표면에 수송된 후, TNF 변환 효소에 의해 절단되어, 아미노산 157개이고, 분자량 17kDa의 가용형 단백이 되어 세포 밖으로 방출된다(예컨대, 비특허문헌 30∼31 참조). TNF-α는 생체의 염증시에는 주로 활성화 대식세포에 의해 생성되며, 면역계 세포 등에 발현되는 TNF-α 수용체에 작용하면, NF-κB나 AP-1 등의 전사 인자의 활성화를 일으키고, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 등의 생성, IL-1이나 IL-6 수용체의 발현을 유도한다. TNF-α는 염증 반응을 유발하여 일으키는 사이토카인 캐스케이드에 있어서, 다른 염증성 사이토카인이나 그 수용체를 더욱 더 상류에서 제어하는 것으로 생각되며, TNF-α만을 억제함으로써, IL-1, IL-6, IL-8 등의 생성을 억제할 수 있다. 또한, IL-1의 억제만으로는 IL-6과 IL-8의 생성은 억제되고 않는 것을 알 수 있다(예컨대, 비특허문헌 26, 32∼38 참조).
또한 TNF-α는 염증 부위에 있어서의 E-셀렉틴 등의 접착 분자나 단구 주화성 단백질-1(Monocyte Chemoattractant Protein-1, MCP-1) 등의 케모카인의 발현을 유도하여, 순환 혈중으로부터 염증을 일으키고 있는 피부, 장관 및 관절 등의 병변부 국소로의 염증성세포의 침윤·집적을 증강시키는 작용을 갖는 것이 분명해지고 있다. 기타, 콜라게나제 등의 프로테아제, C3 보체단백, NO 합성효소, 시클로옥시게나제-2(COX-2) 등의 활성화 유도, 프로스타글란딘을 비롯한 각종 염증성 메디에이터의 생성 등에도 TNF-α는 관여하고 있다(예컨대, 비특허문헌 39∼43 참조).
이들 사실은 TNF-α라는 1종류의 분자를 특이적으로 저해하면, 염증성 사이 토카인 캐스케이드 반응을 시초의 단계에서 정지시켜 광범한 염증 반응을 다면적으로 억제할 수 있다는 가능성을 나타내고 있다. 따라서, TNF-α 생성 저해제는 각종 염증성질환에 있어서, 기존의 치료약에 비하여 매우 합목적성이 높은 차세대의 항염증약이 될 수 있을 것으로 기대된다(예컨대, 비특허문헌 44∼47 참조).
최근, TNF-α 저해를 기서로 하는 항TNF-α 항체 인플릭시맵(infliximab) 등이 TNF-α의 관여가 깊다고 하는 크론병(Crohn's disease), 관절류머티즘 및 건선 등의 난치성 만성 염증성질환에 대하여 극적인 치료 효과를 갖는 것이 알려져 있다. 이것에 의해, 의료 현장에서는 TNF-α 생성 저해제가 획기적 신약으로서 자리잡혀 TNF-α 저해 작용에 기초한 만성 염증 치료의 컨셉이 확립되고 있다(예컨대, 비특허문헌 48∼50 참조).
이상으로부터, PDE4 저해제는 강력한 염증 유발 물질인 TNF-α를 비롯하여 IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-8 등의 여러 가지 염증성 사이토카인의 생성·유리 등을 억제함으로써, 이들 염증 유발 물질 등에 의해 전파되는 염증 반응의 개시 및 진전·질질 끄는 것을 저지할 수 있는 것이 기대된다. 즉, PDE4 저해제는 사이토카인이 관여하는 질환, 예컨대, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 건선, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 만성 관절류머티즘, 궤양성 대장염, 크론병, 패혈증, 톡식쇼크증후군, 신장염, 간염, 순환부전, 다발성 경화증, AIDS, 동종이식거절, 변형성 관절증, 자가면역성 당뇨병, 자가면역성 뇌척수염 등 대부분의 염증성 또는 자가면역성 질환의 예방·치료약으로서 유용하다. 또한, PDE4의 관여가 알려져 있는 기타 질환, 예컨대, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐색성 호흡기계 질환(COPD) 등의 예방·치료약으로서 기대된다(예컨대, 비특허문헌 51∼61 참조).
전술한 바와 같이, PDE4 저해제는 우수한 광범한 항염증 작용을 갖는 한편, 중추신경 기능 제어에도 관여하고 있기 때문에, PDE4 저해제를 염증성 또는 자가면역성질환의 예방·치료제로서 사용하는 경우, 오심(惡心), 구토나 두통 등의 중추계의 부작용에 의해 그 사용이 제한되는 경우가 있다(예컨대, 비특허문헌 74, 76 내지 80 참조).
이미 알려져 있는 프탈라지논 골격을 갖는 PDE4 저해제로서는, 하기의 화학식 [A]로 표시되는 화합물이 알려져 있다(예컨대, 특허문헌 1 참조).
Figure 112007079844597-PCT00001
특허문헌 1: WO98/31674
비특허문헌 1: Biochem. Biophys. Acta., 1224, 467-479, 1994
비특허문헌 2: Trends Biochem. Sci., 22, 217-224, 1997
비특허문헌 3: Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 3, 710-718, 2002
비특허문헌 4: Front Neuroendocrinol, 21, 103-132, 2000
비특허 문헌 5: Curr. Opin. Cell Biol., 12, 174-179, 2000
비특허문헌 6: Mol. Pharmacol., 46, 399-405, 1994
비특허문헌 7: Drugs, 59, 193-212, 2000
비특허문헌 8: J. Bio. Chem., 278, 5493-5496, 2003
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발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 주목적은 우수한 PDE4 저해 활성, TNF-α 생성 억제 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 데에 있다. 또한, 본 발명은 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 건선, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 만성 관절류머티즘, 궤양성 대장염, 크론병, 패혈증, 톡식쇼크증후군, 신장염, 간염, 순환부전, 다발성 경화증, AIDS, 동종이식거절, 변형성 관절증, 자가면역성 당뇨병, 자가면역성 뇌척수염, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐색성 호흡기계 질환(COPD) 등의 예방 및 치료약을 제공하는 것에 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 여러 가지 예의 검토한 결과, 신규한 하기의 화학식 [1]로 나타내는 프탈라지논 유도체(이하, 본 발명 화합물이라 함) 또는 그 의약상 허용되는 염이 상기 목적을 달성하는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
Figure 112007079844597-PCT00002
상기 화학식 [1]에서,
6위치로부터 7위치에 연결된 다음의 부분 구조는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다. 즉, 화학식 [1]은 4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 골격을 갖는 화합물과, 4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온 골격을 갖는 화합물의 양방을 포함하는 것이다. 본 명세서 안에서 나타내는 화학식에 있어서의 부분 구조도 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112007079844597-PCT00003
R1, R2는 동일하거나 또는 다른 알킬 또는 시클로알킬을 나타낸다.
Y는 페닐렌 또는 환 구성 원자수가 6이고, 환 구성 원자로서 질소 원자를 1개 또는 2개 갖는 2가의 방향족 복소환기를 나타낸다.
Z는 단일 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌을 나타낸다.
R3은 환 구성 원자수가 5∼10이고, 환 구성 원자로서 질소 원자를 적어도 1개 가지며, 또한 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1∼3개 가지고 있을 수 있는 1∼3환성 포화 또는 불포화의 환상 아미노기를 나타낸다. 이러한 환상 아미노기는 R31, R32로 치환되어 있을 수 있고, 환 구성 원자인 질소 원자가 옥사이드를 형성하고 있을 수 있다.
R31, R32는 동일하거나 또는 다른 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐 혹은 옥소를 나타내거나, 또는 R31과 R32가 함께 메틸렌디옥시 혹은 에틸렌디옥시를 형성한다.
또한, 본 발명으로서, 본 발명 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 상세하게는, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 건선, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 만성 관절류머티즘, 궤양성 대장염, 크론병, 패혈증, 톡식쇼크증후군, 신장염, 간염, 순환부전, 다발성 경화증, AIDS, 동종이식거절, 변형성 관절증, 자가면역성 당뇨병, 자가면역성 뇌척수염, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐색성 호흡기계 질환(COPD) 등의 예방 또는 치료약을 들 수 있다.
상기 화학식 [1]에서 6위치로부터 7위치에 연결된 부분 구조로서는 이중 결합이 바람직하다. 즉, 4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 골격을 갖는 화합 물이 바람직하다.
상기 화학식 [1]에서 R1, R2로서는 동일하거나 또는 다른 알킬이 바람직하다.
상기 화학식 [1]에서 Y로서는 페닐렌이 바람직하다.
상기 화학식 [1]에서 Z로서는 단일 결합 또는 알킬렌이 바람직하고, 특히, 알킬렌이 보다 바람직하다.
상기 화학식 [1]에서 R3로서는 R31, R32로 치환되어 있을 수 있는 모르폴린-4-일, 4-옥사이드-모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 티오모르폴린-4-일 또는 이미다졸-1-일이 바람직하고, R31, R32로서는 동일하거나 또는 다른 알킬 또는 옥소가 바람직하다.
본 발명 화합물로서는, 구체적으로, 예컨대, 하기 (1) 내지 (26) 중 어느 하나의 프탈라지논 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 들 수 있다.
(1) 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
(2) 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
(3) 시스-(-)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a, 5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
(4) 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(피페리딘-1-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a- 테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
(5) 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데크-8-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
(6) 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(4-옥소피페리딘-1-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
(7) 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(트랜스-2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
(8) 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
(9) 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(이미다졸-1-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
(10) 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[3-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
(11) 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[2-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
(12) 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[6-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일메틸]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
(13) 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온
(14) 시스-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤 질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
(15) 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
(16) 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(3-옥소피페라진-1-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
(17) 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(1,1-디옥사이드티오모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
(18) 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
(19) 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(2,6-디옥소-피페리딘-1-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
(20) 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[3-(3-옥소피페라진-1-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
(21) 시스-(+)-4-{4-[4-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일메틸]벤질}모르폴린4-옥사이드
(22) 시스-4-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
(23) 시스-4-(3,4-디에톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
(24) 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(4-모르폴린-4-일벤질)-4a,5,8,8a-테트라 히드로-2H-프탈라진-1-온
(25) 시스-4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
(26) 시스-4-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
본 발명 화합물은 프탈라지논 골격의 4a위 및 8a위에 비대칭탄소를 갖고 있다. 특별히 입체를 특정하지 않는 경우, 본 발명에는 기하 이성체(4a,8a-시스체, 4a,8a-트랜스체), 광학 이성체(4aS, 8aS체, 4aS, 8aR체, 4aR, 8aS체, 4aR, 8aR체) 및 이들의 혼합물도 포함된다.
이하에 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서의 「알킬」로서는, 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 1∼10개인 것, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실을 들 수 있다. 특히, 직쇄형의 탄소수 1∼6인 것이 바람직하고, 직쇄형의 탄소수 1∼3인 것이 보다 바람직하다.
「알콕시」의 알킬 부분으로서는 상기한 알킬을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「시클로알킬」로서는 예컨대 탄소수 3∼10의 1∼3환성의 환상알킬, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데카닐, 아다만틸(1-아다만틸, 2-아다만틸 등), 2-비시클로[3.1.1]헵틸, 2-비시클로[2.2.1]헵틸을 들 수 있다. 특히, 탄소수3 ∼8의 단환성(單環性)인 것이 바람직하고, 탄소수 4∼6의 단환성인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서의 「페닐렌」으로서는 예컨대 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「2가의 방향족 복소환기」로서는 환 구성 원자수가 6이고, 환 구성 원자로서 질소 원자를 1개 또는 2개 갖는 것, 예컨대, 이하와 같은 기를 들 수 있다.
Figure 112007079844597-PCT00004
본 발명에 있어서의 「알킬렌」으로서는 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 1∼6인 것, 예컨대, 이하와 같은 기를 들 수 있다.
Figure 112007079844597-PCT00005
특히, 탄소수 1∼4의 알킬렌이 바람직하고, 탄소수 1∼3의 알킬렌이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서의 「알케닐렌」으로서는 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 2∼6인 것, 예컨대, 이하와 같은 기를 들 수 있다.
Figure 112007079844597-PCT00006
특히, 탄소수 2∼4의 알케닐렌이 바람직하고, 탄소수 2 또는 3의 알케닐렌이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서의 「알키닐렌」으로서는 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 2 ∼6인 것, 예컨대, 이하와 같은 기를 들 수 있다.
Figure 112007079844597-PCT00007
특히, 탄소수 2∼4의 알키닐렌이 바람직하고, 탄소수 2 또는 3의 알키닐렌이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서의 「포화 또는 불포화의 환상 아미노기」로서는 환 구성 원자수가 5∼10이고, 환 구성 원자로서 질소 원자를 적어도 1개 가지며, 또한 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1∼3개 가지고 있을 수 있는 1∼3환성의 포화 또는 불포화의 환상 아미노기를 나타낸다. 이러한 환상 아미노기는 R31, R32로 치환되어 있을 수 있고, 환 구성 원자인 질소 원자가 옥사이드를 형성하고 있을 수 있다. 구체적으로는, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 4-옥사이드-모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 이미다졸-1-일, 디히드로피리딘-1-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 호모피페라진-1-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일, 옥타히드로퀴놀린-1-일을 들 수 있다. 이러한 환상 아미노기는 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있을 수 있다.
본 발명에 있어서의 「할로겐」으로서는 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있다.
도 1은 피검 화합물과 스테로이드제와의 순차 요법에서, 피부염에 대한 작용 효과를 나타낸다. 종축은 이개(耳介) 종창율(%), 횡축은 시간(일)을 나타낸다. 도면 중, -●-은 스테로이드제를 도포한 후에 본 발명 화합물을 도포한 경우의 실험 결과를 나타내고, -△-는 스테로이드제를 계속해서 도포한 경우의 실험 결과를 나타내며, -□-는 스테로이드제를 도포한 후에 바셀린을 도포한 경우의 실험 결과를 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명 화합물은 공지의 화합물 또는 용이하게 합성 가능한 중간체로부터 예컨대 하기의 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 제조에 있어서, 원료가 반응에 영향을 미치는 치환기를 갖는 경우에는, 원료를 미리 공지의 방법에 의해 적당한 보호기로 보호한 후에 반응을 행하는 것이 일반적이다. 보호기는 반응 후, 통상적인 방법에 의해 이탈할 수 있다.
제법 1(Z가 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌인 화합물 [1a]의 제조 방법)
Figure 112007079844597-PCT00008
(상기 반응식에서 Y, R1, R2, R3은 상기와 동일한 의미를 나타낸다. Z1은 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌을 나타내고, L1, L2는 이탈기를 나타낸다.)
공정 1
화합물 [2]와 화합물 [3]과의 반응은 통상적인 방법에 의해 행할 수 있다(예컨대, 특허문헌 1, 비특허문헌 62∼63 참조). 예컨대, 염기(예컨대, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 수소화나트륨, n-부틸리튬, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드)의 존재 또는 비존재 하에 -20∼150℃의 범위에서 반응을 행할 수 있다. 사용할 수 있는 용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 시간은 원료 및 염기의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상, 30분∼48시간의 범위가 적당하다. 화합물 [3] 및 염 기의 사용량은 화합물 [2]에 대하여 1∼10배 몰량이 적당하다.
이탈기 L1, L2는 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드 등의 할로겐계 치환기, 에스테르화 등에 의해 활성화된 히드록시기(예컨대, p-톨루엔술포닐기, 메탄술포닐기)가 적당하다.
공정 2
공정 1에서 얻어지는 화합물 [4]와 포화 또는 불포화의 환상 아민인 화합물 [5]와의 반응은 통상적인 방법에 의해 행할 수 있다. 예컨대, 염기(탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 수소화나트륨, n-부틸리튬, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등)의 존재 또는 비존재 하에 -20∼150℃의 범위에서 반응을 행할 수 있다. 사용할 수 있는 용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 시간은 원료 및 염기의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상, 30분∼48시간의 범위가 적당하다. 화합물 [5]의 사용량은 화합물 [4]에 대하여 1∼10배 몰량이 적당하다.
원료 화합물인 화합물 [2]는 예컨대 특허문헌 1, 비특허문헌 62∼64에 기재한 방법과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
원료 화합물인 화합물 [3]은 시판되고 있는 것 이외에 예컨대 비특허문헌 65∼67에 기재한 방법과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
제법 2(Z가 단일 결합인 화합물 [1c]의 제조 방법)
Figure 112007079844597-PCT00009
(상기 화학식에서 Y, R1, R2, R3은 상기와 동일한 의미를 나타낸다. Z3은 단일 결합을 나타내고, L4, L5는 이탈기를 나타낸다.)
공정 1
화합물 [2]와 화합물 [8]과의 반응은 통상적인 방법에 의해 행할 수 있다. 예컨대, 제법 1의 공정 1과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
이탈기 L4, L5는 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드 등의 할로겐계 치환기, 에스테르화 등에 의해 활성화된 히드록시기(예컨대, p-톨루엔술포닐기, 메탄술포닐기)가 적당하다.
공정 2
공정 1에서 얻어진 화합물 [9]와 포화 또는 불포화의 환상 아민인 화합물 [5]와의 반응은 통상법에 의해 행할 수 있다. 예컨대, 염기(예컨대, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 수소화나트륨, n-부틸리튬, 페닐리튬, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드)의 존재 또는 비존재 하에 -20∼200℃의 범위에서 반응을 행할 수 있다. 팔라듐 촉매, 구리 촉매를 이용한 방법에 의해서도 제조할 수 있다(예컨대, 비특허문헌 70∼72, 75 참조).
팔라듐 촉매로서는, 예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 구리 촉매로서는, 예컨대, 요오드화구리를 들 수 있다. 또한, 리간드로서는, 트리스(2-메틸페닐)포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 2,2'-비스(디페닐포스피노)1,1'-비나프틸, N-메틸글리신, L-프롤린을 들 수 있다. 사용할 수 있는 용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 2-메톡시에탄올 등의 알코올류, 디메틸술폭시드 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 시간은 원료 및 염기의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상, 30분∼48시간의 범위가 적당하다. 화합물 [5]의 사용량은 화합물 [9]에 대하여 1∼10배 몰량이 적당하다.
원료 화합물인 화합물 [8]은 시판되고 있는 것 이외에, 예컨대, 비특허문헌 68에 기재한 방법과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명 화합물이 N-옥사이드인 화합물(예컨대, 실시예 21 참조)은 최종 공정에서 얻어진 화합물을 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 예컨대, mCPBA나 과산화수소 등에 의해 산화함으로써 제조할 수 있다(예컨대, 비특허문헌 87, 88 참조).
본 발명 화합물은 그대로 의약으로서 이용할 수 있지만, 그 의약상 허용되는 염을 이용할 수도 있다. 이러한 염으로서는, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 무기산의 염, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 호박산, 푸마르산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산 등의 유기산의 염 등을 들 수 있다.
예컨대, 본 발명 화합물의 염산염은 본 발명 화합물을 염화수소의 알코올 용액, 아세트산에틸 용액 또는 에테르 용액에 용해함으로써 얻을 수 있다.
본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염은 후술하는 시험예에서 나타낸 바와 같이, 의약으로서 유용하며, 특히, 아토피성 피부염 등의 염증성 질환에 유용하다.
본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 의약으로서 투여하는 경우, 본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염은 그대로 또는 의약상 허용될 수 있는 무독성 또한 불활성 담체 중에 예컨대 0.0001∼99.5%, 바람직하게는 0.001∼90%를 함유하는 의약 조성물로서, 사람을 포함한 포유동물에게 투여할 수 있다.
담체로서는, 고형, 반고형 또는 액상의 희석제, 충전제 및 그 밖의 처방용 조제 1종 이상이 이용된다. 의약 조성물은 투여 단위 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 의약 조성물의 투여 형태는 특별히 묻지 않지만, 그 투여 방 법에 알맞은 제형으로 투여하는 것은 물론이다. 특히 국소 투여(경피 투여, 흡입 등)가 바람직하다.
아토피성 피부염을 포함한 염증성 질환의 치료제로서의 용량은 병의 성질과 정도, 연령, 체중 등의 환자의 상태, 투여 방법 등을 고려한 후에 설정하는 것이 바람직하지만, 통상은, 성인에 대하여 본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염의 유효 성분량으로서, 1일당, 0.01∼1000 ㎎/인간의 범위, 바람직하게는 0.1∼500 ㎎/인간의 범위가 일반적이다.
경우에 따라서는, 이 이하로 충분하고, 또한 반대로 이 이상의 용량을 필요로 하는 경우도 있다. 또한 1일 2∼5회로 분할하여 투여할 수도 있다.
실시예
이하에 참고예, 실시예, 시험예 및 제제예를 게재하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에만 한정되는 것은 아니다.
참고예 1 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
시스-2-(3,4-디메톡시벤조일)-1,2,3,6-테트라히드로안식향산 및 히드라진일수화물을 이용하여 공지의 방법(예컨대, 특허문헌 1 또는 비특허문헌 62 참조)에 따라 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.1-2.3(3H, m), 2.85(1H, t), 3.0(1H, d), 3.4(1H, m), 3.93(3H, s), 3.94(3H, s), 5.76(2H, m), 6.87(1H, d), 7.24(1H, d), 7.47(1H, d), 8.71(1H, s)
참고예 2 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
시스-(+)-2-(3,4-디메톡시벤조일)-1,2,3,6-테트라히드로안식향산(비특허문헌 64 참조) 및 히드라진일수화물을 이용하여 공지의 방법(예컨대, 특허문헌 1 또는 비특허문헌 64 참조)에 따라 제조하였다.
비선광도[α]D 25=581.09°(c=1.O, 클로로포름)
참고예 3 시스 -(-)-4-(3,4- 디메톡시페닐 )-4a,5,8,8a- 테트라히드로 -2H- 프탈라진 -1-온
시스-2-(-)-(3,4-디메톡시벤조일)-1,2,3,6-테트라히드로안식향산(비특허문헌 64 참조) 및 히드라진일수화물을 이용하여 공지의 방법(예컨대, 특허문헌 1 또는 비특허문헌 64 참조)에 따라 제조하였다.
비선광도[α]D 25=-665.79°(c=1.O, 클로로포름)
참고예 4 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온
시스-[2-(3,4-디메톡시벤조일)]시클로헥산카르복실산 및 히드라진일수화물을 이용하여 공지의 방법(예컨대, 특허문헌 1 또는 비특허문헌 62 참조)에 따라 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.3-1.9(7H, m), 2.55(1H, m), 2.76(1H, bs), 3.13(1H, m), 3.92(3H, s), 3.94(3H, s), 6.86(1H, d), 7.20(1H, dd), 7.45(1H, d), 8.5(1H, s)
참고예 5 시스-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
시스-2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤조일)-1,2,3,6-테트라히드로안식향산 및 히드라진일수화물을 이용하여 공지의 방법(예컨대, 특허문헌 1 또는 비특허문헌 63 참조)에 따라 제조하였다.
융점 153-155℃(융해)
참고예 6 트랜스-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온
트랜스-[2-(3,4-디메톡시벤조일)]시클로헥산카르복실산 및 히드라진일수화물을 이용하여 공지의 방법(예컨대, 특허문헌 1 또는 비특허문헌 62 참조)에 따라 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.0-1.5(4H, m), 1.8-1.95(2H, m), 2.1-2.25(2H, m), 2.4-2.7(2H, m), 3.91(6H, s), 6.88(3H, s), 8.56(1H, S)
참고예 7 시스 -4-(3,4- 디에톡시페닐 )-4a,5,8,8a- 테트라히드로 -2H- 프탈라진 -1-온
시스-3-[6-(3,4-디에톡시벤조일)]시클로헥세닐카르복실산 및 히드라진일수화물을 이용하여 공지의 방법(예컨대, 특허문헌 1 또는 비특허문헌 63 참조)에 따라 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.45(6H, t), 2.1-2.6(3H, m), 2.84(1H, t), 2.98(1H, bd), 3.32-3.41(1H, m), 4.13(4H, dd), 5.74(2H, m), 6.86(1H, d), 7.19(1H, dd), 7.44(1H, d), 8.84(1H, s)
실시예 1 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
공정 1 시스 2-(4-브로모메틸벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
참고예 1에서 얻어진 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 6.33 g을 63 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해한 후, 얼음물 냉각 하에 수소화나트륨 1.06 g을 첨가하여 실온에서 45분 교반하였다. 그 현탁액을 1,4-비스-브로모메틸벤젠 29.2 g의 N,N-디메틸포름아미드 63 ㎖ 용액에 15분에 걸쳐 천천히 적하한 후, 실온에서 1시간 30분 교반하였다. 1.5 ℓ의 얼음물에 부은 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 조생성물(粗生成物)을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 5.81 g을 무색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.95-2.30(3H, m), 2.82(1H, t), 3.0(1H, d), 3.34(1H, ddd), 3.92(6H, s), 4.46(2H, s), 5.03(2H, dd), 5.73(2H, m), 6.85(1H, d), 7.0-7.5(6H, m)
공정 2 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
공정 1에서 얻어진 시스-2-(4-브로모메틸벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 5.72 g 및 탄산칼륨 2.52 g을 무수 테트라히드로푸란(122 ㎖)에 첨가한 후, 모르폴린 1.84 ㎖를 첨가하여 실온에서 21시간 교반하였다. 불용물을 여과지로 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 5.51 g을 백색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.95-2.3(3H, m), 2.42(4H, t), 2.82(1H, t), 3.04(1H, d), 3.35(1H, ddd), 3.46(2H, s), 3.69(4H, t), 3.92(3H, s), 3.93(3H, s), 5.04(2H, dd), 5.72(2H, m), 6.85(1H, d), 7.2-7.37(5H, m), 7.45(1H, d)
원소 분석치(C28H33N3O4·0.2H2O로서)
계산치(%) C:70.18 H:7.03 N:8.77
실측치(%) C:70.12 H:7.10 N:8.75
실시예 2-1 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]- 4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
공정 1 시스(+)-2-(4-브로모메틸벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 1 공정 1의 방법에 따라 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 대신에 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온(참고예 2)을 이용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.95-2.30(3H, m), 2.82(1H, t), 3.0(1H, d), 3.34(1H, ddd), 3.92(6H, s), 4.46(2H, s), 5.03(2H, dd), 5.73(2H, m), 6.85(1H, d), 7.0-7.5(6H, m)
비선광도[α]D 25=385.79°(c=1.O, 클로로포름)
공정 2 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 1 공정 2의 방법에 따라 시스-2-(4-브로모메틸벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 대신에 공정 1에서 얻어진 시스-(+)-2-(4-브로모메틸벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온을 이용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.95-2.3(3H, m), 2.42(4H, t), 2.82(1H, t), 3.04(1H, d), 3.35(1H, ddd), 3.46(2H, s), 3.69(4H, t), 3.92(3H, s), 3.93(3H, s), 5.04(2H, dd), 5.72(2H, m), 6.85(1H, d), 7.2-7.37(5H, m), 7.45(1H, d)
비선광도[α]D 25=397.59°(c=1.O, 클로로포름)
실시예 2-2 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 1말레산염
실시예 2-1 공정 2에서 얻어진 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 200 ㎎의 2-프로필알코올(2 ㎖) 용액에 가열 교반 하에 말레산 49 ㎎을 첨가한 후, 에탄올을 소량 첨가하여 실온에서 교반한 후 감압 증류 제거하여 목적 화합물 103 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
원소 분석치(C32H37N3O8로서)
계산치(%) C:64.96 H:6.30 N:7.10
실측치(%) C:64.66 H:6.19 N:7.04
실시예 3 시스-(-)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 1의 방법에 따라 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 대신에 시스-(-)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온(참고예 3)을 이용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.95-2.3(3H, m), 2.42(4H, t), 2.82(1H, t), 3.04(1H, d), 3.35(1H, ddd), 3.46(2H, s), 3.69(4H, t), 3.92(3H, s), 3.93(3H, s), 5.04(2H, dd), 5.72(2H, m), 6.85(1H, d), 7.2-7.37(5H, m), 7.45(1H, d)
비선광도[α]D 25=-419.19°(c=1.O, 클로로포름)
실시예 4 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(피페리딘-1-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 1 공정 2의 방법에 따라 모르폴린 대신에 피페리딘을 이용하여 목적 화합물을 백색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.4-1.62(6H, m), 1.9-2.37(8H, m), 2.82(1H, t), 3.03(1H, bd), 3.33(1H, ddd), 3.45(2H, s), 3.91(3H, s), 3.92(3H, s), 5.02(2H, dd), 5.70(2H, m), 6.85(1H, d), 7.20-7.36(5H, m), 7.45(1H, d)
실시예 5 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데크-8-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 1 공정 2의 방법에 따라 모르폴린 대신에 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸을 이용하여 목적 화합물을 백색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.6-1.8(4H, m), 1.9-2.3(3H, m), 2.50(4H, t), 2.82(1H, t), 3.02(1H, bd), 3.36(1H, ddd), 3.48(2H, s), 3.92(10H, m), 5.02(2H, dd), 5.72(2H, m), 6.85(1H, d), 7.2-7.36(5H, m), 7.45(1H, d)
원소 분석치(C31H37N3O5·0.5H2O로서)
계산치(%) C:68.87 H:7.08 N:7.77
실측치(%) C:68.72 H:6.80 N:7.73
실시예 6 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(4-옥소피페리딘-1-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 1 공정 2의 방법에 따라 모르폴린 대신에 4-피페리돈염산염일수화물을 이용하여 목적 화합물을 백색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.9-2.3(3H, m), 2.47(4H, t), 2.72(4H, t), 2.83(1H, t), 3.02(1H, d), 3.34(1H, ddd), 3.58(2H, s), 3.92(3H, s), 3.93(3H, s), 5.05(2H, dd), 5.72(2H, m), 6.86(1H, d), 7.22-7.39(5H, m), 7.46(1H, d)
실시예 7 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(트랜스-2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 1 공정 2의 방법에 따라 모르폴린 대신에 2,6-디메틸모르폴린을 이용하여 목적 화합물을 백색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.2(6H, d), 1.9-2.3(4H, m), 2.43(2H, dd), 2.82(1H, t), 3.02(1H, d), 3.27-3.40(3H, m), 3.92(3H, s), 3.93(3H, s), 4.0(2H, m), 5.07(2H, dd), 5.72(2H, m), 6.86(1H, d), 7.21-7.36(5H, m), 7.46(1H, d)
실시예 8 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 7의 방법에 따라 목적 화합물을 백색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.11(6H, d), 1.73(2H, t), 1.9-2.3(3H, m), 2.68(2H, d), 2.85(1H, t), 3.03(1H, d), 3.37(1H, m), 3.45(2H, s), 3.66(2H, m), 3.92(3H, s), 3.93(3H, s), 5.05(2H, dd), 5.72(2H, m), 6.86(1H, d), 7.21-7.37(5H, m), 7.45(1H, d)
실시예 9 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(이미다졸-1-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
이미다졸의 N,N-디메틸포름아미드 1 ㎖ 용액에 얼음물 냉각 하에 수소화나트륨 30 ㎎을 첨가하여 10분간 교반하였다. 계속해서, 실시예 1 공정 1에서 얻어진 시스-2-(4-브로모메틸벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 230 ㎎의 N,N-디메틸포름아미드 2 ㎖ 용액을 적하하여 10분 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압 증류 제거하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 110 ㎎을 백색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.8-2.3(3H, m), 2.81(1H, t), 3.02(1H, d), 3.35(1H, ddd), 3.92(6H, s), 5.00(2H, dd), 5.08(2H, s), 5.72(2H, m), 6.86(1H, d), 6.88(1H, s), 7.07-7.11(3H, m), 7.23(1H, dd), 7.36-7.44(3H, m), 7.52(1H, s)
실시예 10 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[3-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
공정 1 시스-2-(3-브로모메틸벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 1 공정 1의 방법에 따라 1,4-비스-브로모메틸벤젠 대신에 1,3-비스-브로모메틸벤젠을 이용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.9-2.30(3H, m), 2.83(1H, t), 3.04(1H, d), 3.34(1H, ddd), 3.92(3H, s), 3.93(3H, s), 4.47(2H, s), 5.03(2H, dd), 5.73(2H, m), 6.86(1H, d), 7.2-7.44(6H, m)
공정 2 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[3-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 1 공정 2의 방법에 따라 시스-2-(4-브로모메틸벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 대신에 공정 1에서 얻어진 시스-2-(3-브로모메틸벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온을 이용하여 목적 화합물을 백색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.80-2.3(3H, m), 2.39(4H, t), 2.83(1H, t), 3.04(1H, d), 3.37(1H, ddd), 3.46(2H, s), 3.64(4H, t), 3.92(6H, s), 5.03(2H, dd), 5.72(2H, m), 6.85(1H, d), 7.21-7.44(5H, m), 7.44(1H, d)
실시예 11 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[2-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
공정 1 시스-2-(2-브로모메틸벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 1 공정 1의 방법에 따라 1,4-비스-브로모메틸벤젠 대신에 1,2-비스-브로모메틸벤젠을 이용하여 목적 화합물을 무색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.8-2.30(3H, m), 2.84(1H, t), 3.05(1H, d), 3.34(1H, ddd), 3.92(3H, s), 3.93(3H, s), 4.85(2H, dd), 5.2(2H, dd), 5.73(2H, m), 6.86(1H, d), 7.2-7.5(6H, m)
공정 2 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[2-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 1 공정 2의 방법에 따라 시스-2-(4-브로모메틸벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 대신에 공정 1에서 얻어진 시스-2-(2-브로모메틸벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온을 이용하여 목적 화합물을 백색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.90-2.3(3H, m), 2.46(4H, t), 2.82(1H, t), 3.03(1H, d), 3.35(1H, ddd), 3.65-3.7(6H, m), 3.90(3H, s), 3.92(3H, s), 5.25(2H, dd), 5.72(2H, m), 6.85(1H, d), 7.2-7.27(4H, m), 7.38-7.41(2H, m)
실시예 12 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[6-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일메틸]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
공정 1 시스-2-(6-브로모메틸피리딘-2-일메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 1 공정 1의 방법에 따라 1,4-비스-브로모메틸벤젠 대신에 2,6-비스-브로모메틸피리딘(예컨대, 비특허문헌 73 참조)을 이용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.15-2.4(2H, m), 2.8-3.1(3H, m), 3.4(1H, m), 3.89(3H, s), 3.91(3H, s), 4.51(2H, s), 5.22(2H, dd), 5.75(2H, m), 6.88(1H, d), 7.12(1H, d), 7.2-7.3(2H, m), 7.43(1H, dd), 7.63(1H, t)
공정 2 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[6-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일메틸]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 1 공정 2의 방법에 따라 시스-2-(4-브로모메틸벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 대신에 공정 1에서 얻어진 시스-2-(6-브로모메틸피리딘-2-일메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온을 이용하여 목적 화합물을 백색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.1-2.4(3H, m), 2.49(4H, t), 2.92(1H, t), 3.05(1H, d), 3.40(1H, ddd), 3.62(2H, s), 3.68(4H, t), 3.88(3H, s), 3.91(3H, s), 5.20(2H, dd), 5.76(2H, m), 6.85(1H, d), 7.07(1H, d), 7.2-7.31(2H, m), 7.40(1H, d), 7.59(1H, t)
원소 분석치(C27H32N4O4·H2O로서)
계산치(%) C:65.57 H:6.93 N:11.33
실측치(%) C:65.65 H:6.56 N:11.30
실시예 13 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온
공정 1 시스-2-(4-브로모메틸벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 1 공정 1의 방법에 따라 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 대신에 참고예 4에서 얻어진 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온을 이용하여 목적 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.2-1.9(7H, m), 2.57(1H, d), 2.73(1H, s), 3.09(1H, m), 3.91(6H, s), 4.47(2H, s), 5.03(2H, dd), 6.85(1H, d), 7.17(6H, m)
공정 2 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(4-모르폴린-4-일메틸벤질)-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 1 공정 2의 방법에 따라 시스-2-(4-브로모메틸벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 대신에 공정 1에서 얻어진 시스-2-(4-브로모메틸벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라 진-1-온을 이용하여 목적 화합물을 백색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.2-1.9(7H, m), 2.42(4H, t), 2.55(1H, m), 2.73(1H, m), 3.08(1H, m), 3.46(2H, s), 3.69(4H, t), 3.91(6H, s), 5.03(2H, dd), 6.85(1H, d), 7.2-7.45(6H, m)
원소 분석치(C28H35N3O4·0.2H2O로서)
계산치(%) C:69.89 H:7.41 N:8.73
실측치(%) C:69.75 H:7.20 N:8.57
실시예 14 시스-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
공정 1 시스-2-(4-브로모메틸벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 1 공정 1의 방법에 따라 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 대신에 참고예 5에서 얻어진 시스-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온을 이용하여 목적 화합물을 백색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.55-2.3(11H, m), 2.82(1H, t), 3.1(1H, d), 3.35(1H, ddd), 3.88(3H, s), 4.47(2H, s), 4.75-4.9(1H, m), 5.0(2H, dd), 5.75(2H, m), 6.84(1H, d), 7.18-7.43(6H, m)
공정 2 시스-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 1 공정 2의 방법에 따라 시스-2-(4-브로모메틸벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 대신에 공정 1에서 얻어진 시스-2-(4-브로모메틸벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온을 이용하여 목적 화합물을 백색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.6-2.3(11H, m), 2.42(4H, t), 2.8(1H, t), 3.03(1H, d), 3.30(1H, ddd), 3.45(2H, s), 3.69(4H, t), 3.87(3H, s), 4.80(1H, m), 5.0(2H, dd), 5.72(2H, m), 6.83(1H, d), 7.19-7.45(6H, m)
원소 분석치(C32H39N3O4로서)
계산치(%) C:72.56 H:7.42 N:7.93
실측치(%) C:72.31 H:7.16 N:7.96
실시예 15 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
2-피페리돈 36 ㎎의 N,N-디메틸포름아미드 2 ㎖ 용액에 얼음물 냉각 하에 수소화나트륨 16 ㎎을 첨가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 계속해서, 얼음물 냉각 하에 실시예 2-1 공정 1에서 얻어진 시스-(+)-2-(4-브로모메틸벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 154 ㎎의 N,N-디메틸포름아미드 4 ㎖ 용액을 적하하여 1시간 교반하였다. 그 후, 실온으로 한 후 2시간 교반하였 다. 반응액에 1N 염산을 몇 방울 첨가하여 아세트산에틸로 희석하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 55 ㎎을 백색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.7-1.9(4H, m), 1.9-2.3(3H, m), 2.45(2H, t), 2.82(1H, t), 3.02(1H, bd), 3.18(2H, t), 3.34(1H, ddd), 3.92(3H, s), 3.93(3H, s), 4.56(2H, s), 5.02(2H, dd), 5.72(2H, m), 6.86(1H, d), 7.16-7.46(6H, m)
비선광도[α]D 25=503.40°(c=1.O, 클로로포름)
실시예 16 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(3-옥소피페라진-1-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 2-1 공정 1에서 얻어진 시스-(+)-2-(4-브로모메틸벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 152 ㎎을 테트라히드로푸란 3 ㎖에 용해하고, 2-피페라지논 162 ㎎ 및 탄산칼륨 224 ㎎을 첨가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 157 ㎎을 백색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.9-2.3(3H, m), 2.62(2H, t), 2.82(1H, t), 3.02(1H, bd), 3.14(2H, s), 3.3-3.5(3H, m), 3.54(2H, s), 3.92(3H, s), 3.94(3H, s), 5.02(2H, dd), 5.73(2H, m), 5.94(1H, bs), 6.86(1H, s), 7.2-7.3(3H, m), 7.3-7.4(2H, m), 7.46(1H, d)
비선광도[α]D 25=432.49°(c=1.0,클로로포름)
실시예 17 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(1,1-디옥사이드티오모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 2-1 공정 1에서 얻어진 시스-(+)-2-(4-브로모메틸벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 158 ㎎을 N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖에 용해하고, 1,1-디옥사이드티오모르폴린염산염 1.10 g 및 탄산칼륨 1.77 g을 첨가하여 실온에서 9시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 827 ㎎을 백색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.9-2.3(3H, m), 2.83(1H, t), 2.9-3.1(9H, m), 3.35(1H, ddd), 3.61(2H, s), 3.92(3H, s), 3.93(3H, s), 5.02(2H, dd), 5.73(2H, m), 6.86(1H, d), 7.2-7.3(3H, m), 7.36(2H, d), 7.46(1H, d)
비선광도[α]D 25=418.59°(c=1.O, 클로로포름)
실시예 18 시스 -(+)-4-(3,4- 디메톡시페닐 )-2-[4-(4- 메틸 -3- 옥소피페라진 -1- 일메틸)벤질]-4a,5,8,8a- 테트라히드로 -2H- 프탈라진 -1-온
실시예 16에서 얻어진 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(3-옥소피페라진-1-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 98 ㎎을 N,N-디메틸포름아미드 2 ㎖ 용액에 용해하고, 얼음물 냉각 하에서 수소화나트륨 10 ㎎을 첨가한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 얼음물 냉각 하에서 요오드화메틸 14 ㎕을 적하하여 1시간 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 소량 첨가하고, 아세트산에틸로 희석하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 26 ㎎을 백색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.9-2.3(3H, m), 2.64(2H, t), 2.82(1H, t), 2.93(3H, s), 3.02(1H, bd), 3.13(2H, s), 3.2-3.4(3H, m), 3.51(2H, s), 3.92(3H, s), 3.93(3H, s), 5.02(2H, dd), 5.73(2H, m), 6.86(1H, d), 7.2-7.3(3H, m), 7.35(2H, d), 7.46(1H, d)
비선광도[α]D 25=443.19°(c=1.0,클로로포름)
실시예 19 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(2,6-디옥소-피페리딘-1-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 15의 방법에 따라 2-피페리돈 대신에 글루타르이미드를 이용하여 목적 화합물을 백색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.9-2.3(5H, m), 2.66(4H, t), 2.8(1H, t), 3.02(1H, bd), 3.33(1H, ddd), 3.92(3H, s), 3.93(3H, s), 4.91(2H, s), 4.99(2H, dd), 5.72(2H, m), 6.85(1H, d), 7.2-7.4(5H, m), 7.44(1H, d)
비선광도[α]D 25=423.39°(c=1.0,클로로포름)
실시예 20 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[3-(3-옥소피페라진-1-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 10 공정 2의 방법에 따라 모르폴린 대신에 2-피페라지논을 이용하여 목적 화합물을 백색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.8-2.3(3H, m), 2.62(2H, t), 2.83(1H, t), 3.02(1H, bd), 3.13(2H, s), 3.25-3.4(3H, m), 3.54(2H, s), 3.92(3H, s), 3.93(3H, s), 5.03(2H, dd), 5.72(2H, m), 5.89(1H, bs), 6.86(1H, d), 7.2-7.4(5H, m), 7.44(1H, d)
비선광도[α]D 25=395.80°(c=1.O, 클로로포름)
실시예 21 시스-(+)-4-{4-[4-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일메틸]벤질}모르폴린4-옥사이드
실시예 2-1에서 얻어진 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(4-모르폴린-4-일메틸벤질)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 100 ㎎을 MeOH 1 ㎖에 용해하 였다. 0.062 ㎖의 30% 과산화수소수 용액을 첨가하여 실온에서 24시간 교반한 후 50℃에서 2일간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 104 ㎎을 백색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.9-2.3(3H, m), 2.83(1H, t), 2.94(2H, d), 3.0(1H, bd), 3.2-3.4(3H, m), 3.72(2H, dd), 3.92(3H, s), 3.93(3H, s), 4.35(2H, s), 4.44(2H, dd), 5.05(2H, dd), 5.73(2H, m), 6.86(1H, d), 7.25(1H.dd), 7.4-7.5(5H, m)
비선광도[α]D 25=392.39°(c=1.O, 클로로포름)
실시예 22 시스-4-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
공정 1 시스-4-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 14 공정 2에서 얻어진 시스-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 257 ㎎을 톨루엔 4 ㎖에 용해하고, 파라톨루엔술폰산 140 ㎎을 첨가하여 4시간 환류하였다. 방냉한 후 아세트산에틸로 희석하고, 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액, 물 및 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 감 압 증류 제거하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 176 ㎎을 백색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.9-2.3(3H, m), 2.42(4H, t), 2.81(1H, t), 3.01(1H, bd), 3.3(1H, ddd), 3.46(2H, s), 3.71(4H, t), 3.93(3H, s), 5.0(2H, dd), 5.71(2H, m), 6.85(1H, d), 7.3-7.5(6H, m)
공정 2 시스-4-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
공정 1에서 얻어진 시스-4-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 49 ㎎의 무수 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 용액에 탄산칼륨 23 ㎎ 및 요오드화프로필 22 ㎎을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압 증류 제거하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 29 ㎎을 백색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.07(3H, t), 1.88(2H, dt), 1.9-2.3(3H, m), 2.42(4H, t), 2.81(1H, t), 3.02(1H, bd), 3.2(1H, ddd), 3.46(2H, s), 3.69(4H, t), 3.90(3H, s), 4.02(2H, t), 5.0(2H, dd), 5.71(2H, m), 6.85(1H, d), 7.2-7.5(6H, m)
실시예 23 시스-4-(3,4-디에톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
공정 1 시스-2-(4-브로모메틸벤질)-4-(3,4-디에톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 1 공정 1의 방법에 따라 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 대신에 참고예 7에서 얻어진 시스-4-(3,4-디에톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온을 이용하여 목적 화합물을 백색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(6H, t), 1.9-2.3(3H, m), 2.81(1H, t), 3.01(1H, bd), 3.32(1H, ddd), 4.13(4H, q), 4.47(2H, s), 5.01(2H, dd), 5.72(2H, m), 6.84(1H, d), 7.19-7.43(6H, m)
공정 2 시스-4-(3,4-디에톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 1 공정 2의 방법에 따라 시스-2-(4-브로모메틸벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 대신에 공정 1에서 얻어진 시스-2-(4-브로모메틸벤질)-4-(3,4-디에톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온을 이용하여 목적 화합물을 백색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.47(6H, t), 1.9-2.3(3H, m), 2.42(4H, t), 2.81(1H, t), 3.03(1H, bd), 3.32(1H, ddd), 3.46(2H, s), 3.69(4H, t), 4.15(4H, q), 5.01(2H, dd), 5.71(2H, m), 6.85(1H, d), 7.2-7.4(5H, m), 7.44(1H, d)
실시예 24 시스 -4-(3,4- 디메톡시페닐 )-2-(4-모르폴린-4- 일벤질 )-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H- 프탈라진 -1-온
공정 1 시스-2-(4-아이오도벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 1 공정 1의 방법에 따라 1,4-비스-브로모메틸벤젠 대신에 4-아이오도벤질브로마이드를 이용하여 목적 화합물을 얻었다.
공정 2 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(4-모르폴린-4-일벤질)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
요오드화구리 77 ㎎, 포타슘포스페이트 686 ㎎을 2-프로판올 2 ㎖에 현탁시킨 후, 아르곤 기류 하에 에틸렌 글리콜 0.18 ㎖, 공정 1에서 얻어진 시스-2-(4-아이오도벤질)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 406 ㎎ 및 모르폴린 0.14 ㎖를 첨가하여 80℃에서 33시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압 증류 제거하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 41 ㎎을 백색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.8-2.3(3H, m), 2.79(1H, t), 3.05(1H, bd), 3.12(4H, t), 3.31(1H, ddd), 3.84(4H, t), 3.92(3H, s), 3.94(3H, s), 4.95(2H, dd), 5.70(2H, m), 6.8-6.9(3H, m), 7.2-7.3(3H, m), 7.46(1H, d)
실시예 25 시스-4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
실시예 22 공정 2의 방법에 따라 요오드화프로필 대신에 요오드화에틸을 이용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(3H, t), 1.9-2.3(3H, m), 2.42(4H, t), 2.81(1H, t), 3.02(1H, bd), 3.2(1H, ddd), 3.46(2H, s), 3.69(4H, t), 3.91(3H, s), 4.14(2H, q), 5.0(2H, dd), 5.71(2H, m), 6.85(1H, d), 7.2-7.5(6H, m)
실시예 26 시스 -4-(3- 이소프로폭시 -4- 메톡시페닐 )-2-[4-(모르폴린-4- 일메틸 )벤질]-4a,5,8,8a- 테트라히드로 -2H- 프탈라진 -1-온
실시예 22 공정 2의 방법에 따라 요오드화프로필 대신에 요오드화이소프로필을 이용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.39(6H, d), 1.9-2.3(3H, m), 2.42(4H, t), 2.81(1H, t), 3.02(1H, bd), 3.2(1H, ddd), 3.46(2H, s), 3.69(4H, t), 3.89(3H, s), 4.58(1H, tt), 5.0(2H, dd), 5.71(2H, m), 6.88(1H, d), 7.2-7.5(6H, m)
상기 실시예 1 내지 실시예 26에서 얻어진 본 발명 화합물의 구조식을 표 1에 나타낸다.
[표 1-1]
Figure 112007079844597-PCT00010
[표 1-2]
Figure 112007079844597-PCT00011
시험예 1 PDE4 저해 활성
인간 PDE4에 대한 피검 화합물의 저해 활성에 대해서 이하와 같이 평가를 행하였다.
피검 화합물(10-7∼10-12M)의 공존 하에 1 pmol의 cAMP를 5 ng의 인간 재조합 PDE4D(ABNOVA사 #H00005144-P01, Lot. FAK0050713Jb01, 대만)와 30℃, 30분간 인큐베이트함으로써 가수분해하였다. 가수분해 후의 cAMP 농도를, 화학 발광을 이용한 HitHunter cAMP Ⅱ Assay 키트(아머샴 바이오사이언스사)를 이용하여 측정하였다. 피검 화합물이 PDE4를 저해한 구간의 농도와 상대 발광량(RLU)을 지수 함수에 의해 근사시키고, 그 근사 곡선이 동시에 측정한 반량(半量)(2.5 ng)의 효소가 동일 조건으로 가수분해했을 때의 RLU와 교차하는 점의 농도를 IC50으로 하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure 112007079844597-PCT00012
표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명 화합물은 우수한 PDE4 저해 활성을 갖는 것이 분명하다.
시험예 2 TNF-α 생성 억제 활성
피검 화합물의 LPS 자극에 의한 랫트 전혈 세포로부터의 TNF-α 생성 억제 활성의 평가는 이하의 같이 행하였다(J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, 390-396, 2000).
에테르 마취 하에 있어서 10주령의 웅성 SD 랫트(♂, 10주령)의 복부정맥으로부터 적량의 혈액을 EDTA(1.6 ㎎/㎖)가 들어 있는 튜브에 채취하였다. 피검 화합물은 디메틸술폭시드로써 10-2M의 용액을 조제하여, 용시(用時) 희석하여 이용하였다. 80 ㎕의 랫트 혈액을 96웰 플레이트에 분취하여 각종 피검 화합물을 10 ㎕ 첨가한 후, 37℃, 5% CO2의 조건으로 30분간 인큐베이트하였다. 피검 화합물과 혈액을 충분히 혼합시킨 후, 100 ㎍/㎖의 LPS를 10 ㎕ 첨가하고, 37℃, 5% CO2의 조건으로 5시간 배양하였다. 또한, 100 ㎕의 PBS를 각 웰에 첨가하여 플레이트를 4000 rpm으로 2분간 원심 분리하여 상청을 채집한 후, 측정시까지 -80℃에서 동결 보존하였다. TNF-α의 생성량에 대해서는 ELISA법을 이용하여 측정하였다. TNF-α 생성 억제 활성의 IC50은 TNF-α 생성량을 50% 저해하는 피검 화합물 농도로서 산출하였다.
그 결과를 표 3에 나타낸다. 또한, 대조 화합물로서 전술한 공지 화합물 [화학식 [A]로 나타내는 화합물로서, R이 카르복실기인 시스-4-[4-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일-일메틸]안식향산(이하, 대조화합물 A라 함)]을 이용하였다.
[표 3]
Figure 112007079844597-PCT00013
표 3에 나타내는 바와 같이, 본 발명 화합물은 대조 화합물 A에 비하여 매우 강력한 TNF-α 생성 억제 작용을 갖는 것이 분명하다.
시험예 3 피부염 모델에 있어서의 피부염 억제 작용
피검 화합물의 피부염 억제 작용을 트리니트로클로로벤젠(TNCB) 유발 피부염 모델을 이용하여 검토하였다(J. Invest. Dermatol., 105, 749-755, 1995, J, Immuno., 159, 2484-2491, 1997).
1%(w/v) TNCB 아세톤 용액을 20 ㎕씩 BALB/C 마우스(♂, 8주령)의 우측귀 이개의 양측에 적하함으로써, 마우스를 감작하였다. TNCB 감작한 후 7일째부터 1% TNCB 아세톤 용액을 1일 간격으로 3회/1주일 총 3주일 동안 우측귀 이개의 양측에 도포하였다. TNCB를 2주일 동안 도포하고, 피부염을 충분히 유발시키고 나서 피검 화합물의 1.0% 바셀린 연고제를 1주일 동안에 걸쳐 총 5회 우측귀 이개의 양측에 20 ㎎씩 도포하였다. 마지막 도포의 6시간 후에, 마우스의 우측 이개의 두께를 측 정함으로써, 피검 화합물의 피부 염증에 대한 작용을 평가하였다. 억제율의 산출 방법은 이하의 식을 이용하여 행하였다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
억제율(%)={1-[약물 처치군의 염증 이개(우측귀)의 두께의 평균-비염증 이개(좌측귀)의 두께의 평균]/[발증 대조군의 염증 이개(우측귀)의 두께의 평균-비염증 이개(좌측귀)의 두께의 평균]}×100
[표 4]
Figure 112007079844597-PCT00014
표 4로부터 밝혀진 바와 같이, 생체내(in vivo)의 실험계에 있어서도 실시예의 각 본 발명 화합물은 대조 화합물 A에 비하여 TNCB 유발 피부염에 대하여 현저한 치료 효과를 갖는다.
시험예 4 인간 간 마이크로솜에 대한 대사
피검 화합물의 대사 특성에 대해서 인간 간 마이크로솜을 이용하여 검토하였다.
1.5 ㎖ 마이크로 튜브에 EP 버퍼(0.25 mMEDTA, 0.25M 인산칼륨 완충액, pH 7.4)를 400 ㎕, 20 ㎎/㎖의 인간 간 마이크로솜 분획(주식회사 KAC)을 50 ㎕, 정제수를 350 ㎕ 및 1×10-4M의 피검 화합물을 100 ㎕ 첨가하여 37℃에서 5분간 프리 인 큐베이트하였다. NADPH 생성계(정제수 1 ㎖ 속에 NADP+ 20 ㎎, G6P 70 ㎎, G6PDH 40 유닛 염화마그네슘육수화물 20 ㎎을 포함함)를 100 ㎕ 첨가하여 인큐베이트하였다. 인큐베이션 개시 10분 후의 샘플 100 ㎕로 등량의 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 10,000회전으로 5분간 원심 분리한 후 상청을 회수하고, 고속액체 크로마토그래피(시마즈세이사꾸쇼 SPD-10A, LC-10AS, CTO-10A, C-R6A)에 20 ㎕ 주입하며, C18 컬럼(Cadenza, CD-C18, 75x4.6 ㎜)을 이용하여 320 ㎚에서의 각 피검 화합물의 피크 면적을 측정하였다. 실시예 2-1에서 얻어진 화합물의 경우, 이동층은 30% 아세토니트릴 0.1% 메탄술폰산 수용액으로 측정하였다. 대조 화합물 A는 50% 아세토니트릴 0.1% 메탄술폰산 수용액에서의 피크 면적을 측정하였다. 대사율은 상기 프리 인큐베이트한 용액 90 ㎕에 아세토니트릴 100 ㎕를 첨가한 후, NADPH 생성계를 10 ㎕ 첨가한 용액을 이용하여 측정한 각 피검 화합물의 피크 면적을 기초로 인큐베이션 10분 후의 대사율을 산출하였다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
[표 5]
Figure 112007079844597-PCT00015
표 5에 나타낸 바와 같이, 실시예 2-1에서 얻어진 화합물은 대조 화합물 A에 비하여 신속하게 대사된다. 따라서, 본 발명 화합물을 염증성 또는 자가면역성질환의 예방·치료제를 외용제로서 사용하는 경우, PDE4 저해제 특유의 중추계 부작용 (오심, 구토, 두통 등)의 저감을 기대할 수 있다(예컨대, 비특허문헌 74, 76∼8 참조).
시험예 5 스테로이드제와의 병용 효과
피검 화합물과 스테로이드제와의 병용 효과를 4-에톡시메틸렌-2-페닐-2-옥사졸린-5-온(옥사졸론) 유발 피부염 모델을 이용하여 검토하였다(Pharmacol. 75, 45-52, 2005, Br. J. Dermatolol. 151, 1133-1142, 2004).
항원 감작은 1%(w/v) 옥사졸론 아세톤 용액을 20 ㎕씩, Balb/c 마우스(♂, 8주령)의 우측귀 이개의 양측에 적하함으로써 행하였다. 피부염의 야기는 항원 감작 7일 후(이날을 0일째로 함), 2, 4, 7, 9, 11, 14, 16, 18, 21, 23, 25, 28, 30일째에 우측귀 이개의 양측에 적하하여 행하였다. 피부염을 충분히 유발하고 나서 피검 화합물의 작용을 검토하기 위해서 피검 화합물을 함유하는 연고제의 도포는 14∼18일째, 21∼25일째, 28∼30일째에 행하였다. 다음 번 시험에서는 이하의 3종의 연고제를 이용하였다.
1) 실시예 2-2에서 얻어진 화합물을 1% 함유하는 바셀린 연고제(연고제 A)
2) 시판품인 린데론(등록상표) V 연고(시오노기세이야꾸 가부시키가이샤)(길초산 베타메타손 0.12% 함유, 연고제 B)
3) 시판품인 린데론(등록상표) V 연고(시오노기세이야꾸 가부시키가이샤)를 바셀린으로 1/64(v/v)로 희석한 연고제(연고제 C)
연고제는 우측귀 이개에 25 ㎕씩 도포하였다. 30일째의 옥사졸론 적하 6시간 후에 마우스의 우측귀 이개의 두께를 측정하여 피검 화합물의 피부염에 대한 작용 을 평가하였다. 억제율의 산출 방법은 이하의 식을 이용하여 행하였다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
억제율(%)={1-[약물 처치군의 염증 이개(우측귀)의 두께의 평균-정상군의 아개(우측귀)의 두께의 평균]/[발증 대조군의 염증 이개(우측귀)의 두께의 평균-정상군의 이개(우측귀)의 두께의 평균]}×100
[표 6]
Figure 112007079844597-PCT00016
표 6에 나타낸 바와 같이, 시판되고 있는 스테로이드제(연고제 B)를 단독 사용한 경우와, 본 발명 화합물 함유 연고제(연고제 A)와 이 스테로이드제의 용량을 1/64로 감량한 연고제(연고제 C)를 병용한 경우를 비교하면, 그 피부염 치료 효과는 동등하다. 또한, 연고제 A, C의 병용은 각각 단독으로 이용한 경우의 치료 효과로부터 예상되는 효과를 훨씬 뛰어넘는 것이다.
시험예 6 스테로이드제와의 순차 요법
피검 화합물과 스테로이드제와의 순차 요법을 4-에톡시메틸렌-2-페닐-2-옥사졸린-5-온(옥사졸론) 유발 피부염 모델을 이용하여 검토하였다(Pharmacol. 75, 45-52, 2005, Br. J. Dermatolol. 151, 1133-1142, 2004).
항원 감작은 1%(w/v) 옥사졸론 아세톤 용액을 20 ㎕씩 Balb/c 마우스(♂, 8 주령)의 우측귀 이개의 양측에 적하함으로써 행하였다. 피부염의 야기는 항원 감작 7일 후(이날을 0일째로 함), 2, 4, 7, 9, 11, 14, 16, 18, 21, 23, 25, 28, 30, 32, 35, 37, 39일째에 우측귀 이개의 양측에 적하하여 행하였다. 린데론(등록상표) V 연고(시오노기세이야꾸 가부시키가이샤)는 14∼18일째(5일간)에 도포하였다. 그 이후, 계속해서 린데론 V를 도포하는 군, 실시예 2-2에서 얻어진 화합물을 1% 함유하는 바셀린 연고를 도포하는 군, 바셀린만을 도포하는 군으로 나누어 각각 21∼25일째, 28∼32일째, 35∼39일째에 약물 도포를 행하였다. 0, 11, 18, 25, 32, 39일째의 옥사졸론 적하 6시간 후에 마우스의 좌우의 이개의 두께를 측정하여 그 차를 이개 종창으로 하고, 피부염에 대한 피검 화합물의 작용을 평가하였다. 이개 종창율의 산출 방법은 이하의 식을 이용하여 행하였다. 그 결과를 도 1에 나타낸다.
이개 종창율(%)=(약물 처치군의 염증 이개(우측귀)의 두께-비염증 이개(좌측귀)의 두께의 평균)/(발증 대조군의 염증 이개(우측귀)의 두께-비염증 이개(좌측귀)의 두께의 평균)×100
도 1에 도시된 바와 같이, 스테로이드제를 5일간 도포한 후, 본 발명 화합물을 함유하는 연고제로 치환하여도, 그 후 스테로이드제를 계속해서 도포한 경우와 비교하여 그 치료 효과는 동등하다. 따라서, 본 발명 화합물은 현재 행해지고 있는 스테로이드제를 이용한 피부염의 치료에 있어서, 사용상 주의가 필요한 스테로이드제의 장기 투여를 막을 수 있고, 새로운 치료 방법을 제공하는 약물로서 기대할 수 있다.
제제예 1
정제(내복제)
처방 1정 85 ㎎ 중
실시예 2-1의 화합물 10.0 ㎎
옥수수 전분 46.6 ㎎
결정 셀룰로오스 24.0 ㎎
메틸셀룰로오스 4.0 ㎎
스테아린산마그네슘 0.4 ㎎
이 비율의 혼합분말을 통상의 방법에 의해 타정 성형하여 내복정으로 한다.
제제예 2
연고제(외용제)
처방 1 g 중
실시예 2-2의 화합물 3.0 ㎎
백색 바셀린 997.0 ㎎
백색 바셀린을 유화한 후, 실시예 2-2의 화합물을 혼화하여 전질을 균등하게 하여 연고제로 한다.
본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염은 작용 기서로서 강한 PDE4 저해 활성을 보이고, 특히 염증 유발능이 가장 강하다고 하는 TNF-α의 생성 억제 활성이 우수하기 때문에, TNF-α를 비롯한 각종 염증성 사이토카인이 관여하는 질환, 예컨대, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 건선, 알레르기성 비염, 알레르기성 결 막염, 만성 관절류머티즘, 궤양성 대장염, 크론병, 패혈증, 톡식쇼크증후군, 신장염, 간염, 순환부전(심부전, 동맥경화, 심근경색, 뇌졸중 등), 다발성 경화증, AIDS, 동종이식거절, 변형성 관절증, 자가면역성 당뇨병, 자가면역성 뇌척수염 등 대부분의 염증성 또는 자가면역성 질환의 예방·치료약으로서 유용하다. 특히 피부과 질환(아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 건선) 등의 예방·치료제로서 유용하다. 또한, PDE4의 관여가 알려져 있는 그 밖의 질환, 예컨대, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐색성 호흡기계 질환(COPD), 폐렴성 질환, 성인 호흡 궁박 증후군(ARDS)의 예방·치료약으로서도 유용하다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 [1]로 표시되는 프탈라지논 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure 112007079844597-PCT00017
    화학식 [1]에서,
    6위치로부터 7위치에 연결된 다음의 부분 구조는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고:
    [화학식 2]
    Figure 112007079844597-PCT00018
    R1, R2는 동일하거나 또는 다른 알킬 또는 시클로알킬을 나타내고,
    Y는 페닐렌 또는 환 구성 원자수가 6이고, 환 구성 원자로서 질소 원자를 1개 또는 2개 갖는 2가의 방향족 복소환기를 나타내고,
    Z는 단일 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌을 나타내고,
    R3은 환 구성 원자수가 5∼10이고, 환 구성 원자로서 질소 원자를 적어도 1개 가지며, 또한 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1∼3개 가지고 있을 수 있는 1∼3환성 포화 또는 불포화의 환상 아미노기를 나타내고; 이러한 환상 아미노기는 R31, R32로 치환되어 있을 수 있고, 환 구성 원자인 질소 원자가 옥사이드를 형성하고 있을 수 있고,
    R31, R32는 동일하거나 또는 다른 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐 혹은 옥소를 나타내거나; 또는 R31과 R32가 함께 메틸렌디옥시 혹은 에틸렌디옥시를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 골격을 갖는 프탈라지논 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2가 동일하거나 또는 다른 알킬인 프탈라지논 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 페닐렌인 프탈라지논 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 단일 결합 또는 알킬렌인 프탈라지논 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 알킬렌인 프탈라지논 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 R31, R32로 치환되어 있을 수 있는 모르폴린-4-일, 4-옥사이드-모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 티오모르폴린-4-일 또는 이미다졸-1-일이며, R31, R32가 동일하거나 또는 다른 알킬 또는 옥소인 프탈라지논 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 골격을 가지며, R1, R2가 동일하거나 또는 다른 알킬이며, Y가 페닐렌이고, Z가 단일 결합 또는 알킬렌이며, R3이 R31, R32로 치환되어 있을 수 있는 모르폴린-4-일, 4-옥사이드-모르 폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 티오모르폴린-4-일 또는 이미다졸-1-일이고, R31, R32가 동일하거나 또는 다른 알킬 또는 옥소인 프탈라지논 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 골격을 가지며, R1, R2가 동일하거나 또는 다른 알킬이며, Y가 페닐렌이고, Z가 알킬렌이며, R3이 R31, R32로 치환되어 있을 수 있는 모르폴린-4-일, 4-옥사이드-모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 티오모르폴린-4-일 또는 이미다졸-1-일이고, R31, R32가 동일하거나 또는 다른 알킬 또는 옥소인 프탈라지논 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, 하기 (1) 내지 (26) 중 어느 하나인 프탈라지논 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
    (1) 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
    (2) 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
    (3) 시스-(-)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]- 4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
    (4) 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(피페리딘-1-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
    (5) 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데크-8-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
    (6) 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(4-옥소피페리딘-1-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
    (7) 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(트랜스-2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
    (8) 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
    (9) 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(이미다졸-1-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
    (10) 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[3-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
    (11) 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[2-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
    (12) 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[6-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일메틸]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
    (13) 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]- 4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-프탈라진-1-온
    (14) 시스-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
    (15) 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
    (16) 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(3-옥소피페라진-1-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
    (17) 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(1,1-디옥사이드티오모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
    (18) 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
    (19) 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(2,6-디옥소-피페리딘-1-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
    (20) 시스-(+)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[3-(3-옥소피페라진-1-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
    (21) 시스-(+)-4-{4-[4-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일메틸]벤질} 모르폴린4-옥사이드
    (22) 시스-4-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
    (23) 시스-4-(3,4-디에톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a- 테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
    (24) 시스-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(4-모르폴린-4-일벤질)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
    (25) 시스-4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
    (26) 시스-4-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재한 프탈라지논 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재한 프탈라지논 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 4형(type 4) 포스포디에스테라제 저해제.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재한 프탈라지논 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 TNF-α 생성 억제제.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재한 프탈라지논 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 건 선, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 천식 또는 만성 폐색성 호흡기계 질환의 예방 또는 치료약.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재한 프탈라지논 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 건선, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 궤양성 대장염, 크론병, 천식 또는 만성 폐색성 호흡기계 질환의 예방 또는 치료용 외용제.
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