TWI478923B - 喹唑啉酮化合物及其用途 - Google Patents

喹唑啉酮化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI478923B
TWI478923B TW099135360A TW99135360A TWI478923B TW I478923 B TWI478923 B TW I478923B TW 099135360 A TW099135360 A TW 099135360A TW 99135360 A TW99135360 A TW 99135360A TW I478923 B TWI478923 B TW I478923B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
alkyl
amino
pyrazolo
hydroxyphenyl
Prior art date
Application number
TW099135360A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201124418A (en
Inventor
John King-Underwood
Kazuhiro Ito
Peter John Murray
George Hardy
Fredrick Arthur Brookfield
Christopher John Brown
Original Assignee
Respivert Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41462531&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI478923(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Respivert Ltd filed Critical Respivert Ltd
Priority to NZ599162A priority Critical patent/NZ599162A/xx
Priority to AU2010309832A priority patent/AU2010309832B2/en
Priority to UY0001033337A priority patent/UY33337A/es
Publication of TW201124418A publication Critical patent/TW201124418A/zh
Priority to CA2811171A priority patent/CA2811171A1/en
Priority to NZ609147A priority patent/NZ609147A/en
Priority to RS20150206A priority patent/RS53898B1/en
Priority to SG2013017470A priority patent/SG188958A1/en
Priority to BR112013009395A priority patent/BR112013009395A2/pt
Priority to MEP-2015-43A priority patent/ME02064B/me
Priority to MX2013004298A priority patent/MX346336B/es
Priority to ES11787742.3T priority patent/ES2533570T3/es
Priority to PE2013000869A priority patent/PE20131464A1/es
Priority to PT117877423T priority patent/PT2630149E/pt
Priority to KR1020137011430A priority patent/KR101857000B1/ko
Priority to DK11787742T priority patent/DK2630149T3/en
Priority to UAA201303201A priority patent/UA109667C2/ru
Priority to PCT/GB2011/052015 priority patent/WO2012052753A1/en
Priority to EP11787742.3A priority patent/EP2630149B1/en
Priority to AU2011317334A priority patent/AU2011317334B2/en
Priority to JP2013533289A priority patent/JP5422783B2/ja
Priority to PL11787742T priority patent/PL2630149T3/pl
Priority to SI201130442T priority patent/SI2630149T1/sl
Priority to EA201390579A priority patent/EA026946B1/ru
Priority to IL225212A priority patent/IL225212A/en
Priority to GT201300097A priority patent/GT201300097A/es
Priority to NI201300035A priority patent/NI201300035A/es
Priority to CL2013001057A priority patent/CL2013001057A1/es
Priority to US13/865,379 priority patent/US9340545B2/en
Priority to CO13106722A priority patent/CO6690816A2/es
Priority to ECSP13012612 priority patent/ECSP13012612A/es
Priority to ZA2013/03614A priority patent/ZA201303614B/en
Priority to CR20130233A priority patent/CR20130233A/es
Priority to HK13111905.6A priority patent/HK1184461A1/zh
Priority to HRP20150318TT priority patent/HRP20150318T1/hr
Priority to CY20151100287T priority patent/CY1116315T1/el
Priority to SM201500076T priority patent/SMT201500076B/xx
Publication of TWI478923B publication Critical patent/TWI478923B/zh
Application granted granted Critical
Priority to US15/092,707 priority patent/US9637494B2/en
Priority to US15/474,059 priority patent/US10028959B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

喹唑啉酮化合物及其用途
本發明係關於肌醇磷脂3-激酶(PI3激酶)抑制劑之化合物。特言之，本發明係關於抑制PI3激酶δ亞型及視需要，另外其γ和α亞型之化合物及其於治療上，包括於醫藥組合物中，特別是在治療發炎疾病，包括肺之發炎疾病例如COPD和氣喘之用途。本揭示文亦擴及製備該等化合物和包含該等化合物之醫藥組成物之方法。
脂質激酶催化脂質之磷酸化作用，產生各類涉及廣泛生理過程之調節作用，包括細胞遷移和黏附的物質。PI3-激酶屬於此類的酵素且為膜相關蛋白，其催化了與細胞膜相關的脂質之磷酸化作用。PI3-激酶(δ)同功酶(PI3激酶δ)為四種第I型PI3激酶的異構體之一，係負責產生各種媒介細胞訊號傳遞之3' -磷酸化肌醇磷脂，且牽涉許多細胞過程例如發炎、生長因子訊號傳遞、惡性轉化和免疫(參見Rameh,L. E.和Cantley,L. C.J. Biol. Chem .,1999, 274 :8347-8350)。
在數種模型中使用pan-PI3激酶抑制劑例如LY-2940 02和渥曼青黴素(wortmannin)，已確認PI3激酶與控制發炎有關(Ito,K.等人,J Pharmacol. Exp. Ther .,2007 ,321:1-8)。最近已進行使用選擇性PI3激酶抑制劑或缺乏特定酵素異構體之基因剔除小鼠之研究。這些研究已驗證PI3激酶酵素所控制的路徑在發炎中的角色。在卵白蛋白致敏、施予卵白蛋白的小鼠中已發現，PI3激酶δ選擇性抑制劑IC-87114 抑制了氣道過度反應、IgE釋放、前發炎細胞介素表現、發炎細胞累積在肺部和血管滲透[Lee,K. S.等人,J. Allergy Clin. Immunol .,2006 ,118:403-409及Lee,K.S.等人,FASEB J .,2006 ,20:455-65]。此外，IC-87114 降低了經TNFα刺激之嗜中性球累積在小鼠的肺及嗜中性球功能[Sadhu,C.等人,Biochem. Biophys. Res. Commun .,2003 ,308:764-9]。PI3激酶δ異構體係經由胰島素和其他生長因子，以及G-蛋白偶合蛋白訊號傳遞和發炎細胞介素所活化。最近，已提出在鼠類模型中經由氣霧施予，PI3激酶雙重δ/γ抑制劑TG100-115 抑制了肺嗜酸性細胞、介白素-13以及黏蛋白累積和氣道過度反應。同一位作者亦提出此化合物能抑制由LPS或菸霧所引起的肺嗜中性球增多症[Doukas,J.等人,J Pharmacol. Exp. Ther., 2009 ,328: 758-765]。
因為亦受到氧化壓力所活化，所以當涉及高度的氧化壓力時，PI3激酶δ異構體同樣的為這些疾病之治療措施的適當標的。PI3激酶訊號傳導路徑之下游介子包括Akt(絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶)及哺乳動物之雷帕黴素靶蛋白-酵素mTOR。最近的研究已顯示，導致Akt磷酸化之PI3激酶δ活化能引發其他皮質類固醇敏感細胞皮質類固醇阻抗之狀態[To,Y.等人,Am. J. Respir. Crit. Care Med .,2010 ,182:897-904]。這些觀察產生了此訊號傳遞聯集，如在患有COPD的病人及該等抽煙的氣喘患者之肺中所觀察到的，可能為造成發炎之皮質類固醇不敏感性的機制，因而使其肺部氧化壓力增加之假設。事實上，茶鹼(theophylline)，一種用於治療COPD和氣喘之化合物已顯示，經由涉及與PI3激酶δ所控制的路徑相互作用之機制可改變類固醇不敏感性[To,Y. 等人.,Am .J .Respir .Crit .Care Med .,2010 ,182:897-904]。目前主要的氣喘和COPD之治療為使用臨床上判斷適合的皮質類固醇、毒蕈鹼拮抗劑和β2-促進劑之組合物的吸入療法。一種尋求COPD和氣喘無藥可用的醫療需求之方法係辨識新的治療劑，例如適合用作為吸入醫藥，當其用作單一治療或與一或多種此三種藥理類型的醫藥品組合時，具有提供顯著利益之潛在性。因此，仍需要辨識及開發對氣喘、COPD和其他發炎疾病具有提供潛在增強的治療效力之異構型選擇性PI3激酶抑制劑。
根據本發明，係提供式(I)化合物：
其中R1 為H、飽和或不飽和，直鏈或支鏈C1-15 烷基鏈，其中視需要一或多個碳(例如1、2或3個碳，適合地1或2個，特別是1個)係經由O、N、S(O)p 選出之雜原子取代(例如CH2 基團係經O或經NH，或經S或經SO2 取代，或在直鏈末端或支鏈上的-CH3 基團係經OH或經NH2 取代)，其中該鏈視需要係經一或多個(例如1至3個，如2個基團)獨立地由側氧、鹵素、芳基基團、雜芳基基團、碳環基基團或雜環基基團選出之基團取代，各芳基、雜芳基、碳環基或雜環基基團帶有：0至3個選自下列之取代基：鹵素、-羥基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-C2-3 烷氧基OC1-3 烷基、-C2-3 烷基OC1-3 烷基、-C1-3 羥基烷基、-C1-6 鹵烷基、胺基、-C1-4 單或-C2-8 二-烷基胺基、-C1-4 單或-C2-8 二-醯基胺基、-C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基、-C0-6 烷基S(O)p NR6 R7 、-C0-6 烷基NR8 C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)OC0-6 烷基、-NR8 C0-6 烷基C(O)NR6 R7 -NR8 C0-6 烷基C(O)C0-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)NR6 R7 及-C0-6 烷基C(O)C1-6 烷基；及/或一個芳基、雜環基或碳環基；X為C6-10 芳基或C5-9 雜芳基，各經R2a 和R2b 取代其中R2a 係選自：氫、-C1-3 烷基、鹵基、羥基、氰基、-C1-3 鹵烷基、-C1-3 烷氧基、-C2-3 烷氧基OC1-3 烷基、-C2-3 烷基OC1-3 烷基、-C1-3 羥基烷基、-C0-6 烷基S(O)q C1-3 烷基、-C0-6 烷基S(O)p NR6 R7 、-C0-6 烷基NR8 C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)OH、-C0-6 烷基C(O)OC1-6 烷基、-NR8 C0-6 烷基C(O)NR6 R7 、-NR8 C0-6 烷基C(O)C1-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)NR6 R7 及-C0-6 烷基C(O)C1-6 烷基；且R2b 係選自：氫、C1-3 烷基、鹵基、羥基、氰基、-C1-3 鹵烷基、-C1-3 烷氧基和-C0-6 烷基S(O)q C1-3 烷基；R3a 為羥基；R3b 係選自：氫、羥基、鹵基、氰基、-C1-3 鹵烷基、-C1-3 羥基烷基、-C1-3 烷氧基及-S(O)q C1-3 烷基；R4 為氫或-C1-3 烷基；R5 為氫或-C1-3 烷基；R6 為氫或-C1-6 烷基；R7 為氫或-C1-6 烷基；R8 為氫或-C1-6 烷基；p為0或整數1或2；q為0整數1或2或其醫藥上可接受鹽，包括其所有的立體異構物、互變異構物和同位素衍生物。
在一實施例中，R1 為H、飽和或不飽和，直鏈或支鏈C1-12 烷基鏈，其中視需要一或多個碳(例如1、2或3個碳，適合地1或2個，特別是1個)係經由O、N、S(O)p 選出之雜原子取代(例如CH2 基團係經O或經NH，或經S或經SO2 取代，或在直鏈末端或支鏈上的-CH3 基團係經OH或經NH2 取代)，其中該鏈視需要係經一或多個(例如1至3個，如2個基團)獨立地由側氧、鹵素、芳基基團、雜芳基基團、碳環基基團或雜環基基團選出之基團取代，各芳基、雜芳基、碳環基或雜環基基團帶有：0至3個選自下列之取代基：鹵素、羥基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-C2-3 烷基OC1-3 烷基、-C2-3 烷氧基OC1-3 烷基、-C1-3 羥基烷基、-C1-6 鹵烷基、胺基、-C1-4 單或-C2-8 二-烷基胺基、-C1-4 單或C2-8 二-醯基胺基、-C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基，-C0-6 烷基S(O)p NR6 R7 、-C0-6 烷基NR8 C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)OC0-6 烷基、-NR8 C0-6 烷基C(O)NR6 R7 -NR8 C0-6 烷基C(O)C0-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)NR6 R7 和-C0-6 烷基C(O)C1-6 烷基；及/或一個芳基、雜環基或碳環基。
在一實施例中，係提供式(I)化合物：
其中R1 為H、飽和或不飽和，直鏈或支鏈C1-10 烷基鏈，其中視需要一或多個碳(例如1、2或3個碳，適合地1或2個，特別是1個)係經由O、N、S(O)p 選出之雜原子取代(例如CH2 基團係經O或經NH，或經S或經SO2 取代，或在直鏈末端或支鏈上的-CH3 基團係經OH或經NH2 取代)，其中該鏈視需要係經一或多個(例如1至3個，如2個基團)獨立地由側氧、鹵素、芳基基團、雜芳基基團、碳環基基團或雜環基基團選出之基團取代，各芳基、雜芳基、碳環基或雜環基基團帶有：0至3個選自下列之取代基：鹵素、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-C2-3 烷氧基OC1-3 烷基、-C1-6 鹵烷基，胺基、-C1-4 單或-C2-8 二-烷基胺基、-C1-4 單或-C2-8 二-醯基胺基、-C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基、-C0-6 烷基S(O)p NR6 R7 、-C0-6 烷基NR8 C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)OC0-6 烷基、-NC0-6 烷基C(O)NR6 R7 -NC0-6 烷基C(O)C0-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)NR6 R7 和-C0-6 烷基C(O)C1-6 烷基；及/或一個芳基、雜環基或碳環基；X為C6-10 芳基或C5-9 雜芳基，各經R2a 及視需要經R2b 取代其中R2a 為氫、-C1-3 烷基、鹵基、羥基、氰基、-C1-3 鹵烷基、-C1-3 烷氧基、-C2-3 烷氧基OC1-3 烷基、-C1-3 羥基烷基、-C0-6 烷基S(O)q C1-3 烷基、-C0-6 烷基S(O)p NR6 R7 、-C0-6 烷基NR8 C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)OH、-C0-6 烷基C(O)OC1-6 烷基、-NC0-6 烷基C(O)NR6 R7 、-NR8 C0-6 烷基C(O)C1-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)NR6 R7 及-C0-6 烷基C(O)C1-6 烷基；且R2b 為氫、C1-3 烷基、鹵基、氰基、-C1-3 鹵烷基、-C1-3 烷氧基、-C0-6 烷基S(O)q C1-3 烷基；R3a 為羥基；R3b 為氫、羥基、鹵基、氰基、-C1-3 鹵烷基、-C1-3 羥基烷基、-C1-3 烷氧基、-S(O)q C1-3 烷基；R4 為氫或-C1-3 烷基；R5 為氫或-C1-3 烷基；R6 為氫或-C1-6 烷基；R7 為氫或-C1-6 烷基；R8 為氫或-C1-6 烷基；p為0或整數1或2；q為或整數1或2；或其醫藥上可接受鹽，包括其所有的立體異構物、互變異構物和同位素衍生物。
在一實施例中，本揭示文係提供式(IA’ )化合物：
R1 為H、飽和或不飽和，直鏈或支鏈C1-15 烷基鏈，其中視需要一或多個碳(例如1、2或3個碳，適合地1或2個，特別是1個)係經由O、N、S(O)p 選出之雜原子取代(例如CH2 基團係經O或經NH，或經S或經SO2 取代，或在直鏈末端或支鏈上的-CH3 基團係經OH或經NH2 取代)，其中該鏈視需要係經一或多個(例如1至3個，如2個基團)獨立地由側氧、鹵素、芳基基團、雜芳基基團、碳環基基團或雜環基基團選出之基團取代，各芳基、雜芳基、碳環基或雜環基基團帶有：0至3個選自下列之取代基：鹵素、-羥基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-C2-3 烷氧基OC1-3 烷基、-C2-3 烷基OC1-3 烷基、-C1-3 羥基烷基、-C1-6 鹵烷基，胺基、-C1-4 單或-C2-8 二-烷基胺基、-C1-4 單或-C2-8 二-醯基胺基、-C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基、-C0-6 烷基S(O)p NR6 R7 、-C0-6 烷基NR8C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)OC0-6 烷基、-NR8 C0-6 烷基C(O)NR6 R7 -NR8 C0-6 烷基C(O)C0-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)NR6 R7 和-C0-6 烷基C(O)C1-6 烷基；及/或一個芳基、雜環基或碳環基；R2a 為氫、-C1-3 烷基、鹵基、羥基、氰基、-C1-3 鹵烷基、-C1-3 烷氧基、-C2-3 烷氧基OC1-3 烷基、-C1-3 羥基烷基、-C0-6 烷基S(O)q C1-3 烷基、-C0-6 烷基S(O)p NR6 R7 、-C0-6 烷基NR8 C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)OH、-C0-6 烷基C(O)OC1-6 烷基、-NC0-6 烷基C(O)NR6 R7 、-NR8 C0-6 烷基C(O)C1-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)NR6 R7 和-C0-6 烷基C(O)C1-6 烷基；R2b 為氫、C1-3 烷基、鹵基、氰基、C1-3 鹵烷基、C1-3 烷氧基、C0-6 烷基S(O)q C1-3 烷基；R3a 為羥基；R3b 為氫、羥基、鹵基、氰基、C1-3 鹵烷基、C1-3 羥基烷基、C1-3 烷氧基、S(O)q C1-3 烷基；R4 為氫或-C1-3 烷基；R5 為氫或-C1-3 烷基；R6 為氫或-C1-6 烷基；R7 為氫或-C1-6 烷基；R8 為氫或-C1-6 烷基；p為0或整數1或2；q為0或整數1或2或其醫藥上可接受鹽，包括其所有的立體異構物、互變異構物和同位素衍生物。
在一實施例中，本揭示文係提供式(IA )化合物：
R1 為H、飽和或不飽和，直鏈或支鏈C1-15 烷基鏈(例如C1-12 烷基鏈或C1-10 烷基鏈)，其中視需要一或多個碳(例如1、2或3個碳，適合地1或2個，特別是1個)係經由O、N、S(O)p 選出之雜原子取代(例如CH2 基團係經O或經NH，或經S或經SO2 取代，或在直鏈末端或支鏈上的-CH3 基團係經OH或經NH2 取代)，其中該鏈視需要係經一或多個獨立地由側氧、鹵素、芳基基團、雜芳基基團、碳環基基團或雜環基基團選出之基團取代，各芳基、雜芳基、碳環基或雜環基基團帶有：0至3個選自下列之取代基：鹵素、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-C2-3 烷氧基OC1-3 烷基、-C1-6 鹵烷基，胺基、-C1-4 單或-C2-8 二-烷基胺基、-C1-4 單或-C2-8 二-醯基胺基、-C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基、-C0-6 烷基S(O)p NR6 R7 、-C0-6 烷基NR8 C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)OC0-6 烷基、-NC0-6 烷基C(O)NR6 R7 -NC0-6 烷基C(O)C0-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)NR6 R7 和-C0-6 烷基C(O)C1-6 烷基；及/或一個芳基、雜環基或碳環基；R2a 為氫、-C1-3 烷基、鹵基、羥基、氰基、-C1-3 鹵烷基、-C1-3 烷氧基、-C2-3 烷氧基OC1-3 烷基、-C1-3 羥基烷基、-C0-6 烷基S(O)q C1-3 烷基、-C0-6 烷基S(O)p NR6 R7 、-C0-6 烷基NR8 C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)OH、-C0-6 烷基C(O)OC1-6 烷基、-NC0-6 烷基C(O)NR6 R7 、-NR8 C0-6 烷基C(O)C1-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)NR6 R7 及-C0-6 烷基C(O)C1-6 烷基；R2b 為氫、C1-3 烷基、鹵基、氰基、C1-3 鹵烷基、C1-3 烷氧基、C0-6 烷基S(O)q C1-3 烷基；R3a 為羥基；R3b 為氫、羥基、鹵基、氰基、C1-3 鹵烷基、C1-3 羥基烷基、C1-3 烷氧基、S(O)q C1-3 烷基；R4 為氫或-C1-3 烷基；R5 為氫或-C1-3 烷基；R6 為氫或-C1-6 烷基；R7 為氫或-C1-6 烷基；R8 為氫或-C1-6 烷基；p為0或整數1或2；q為0或整數1或2或其醫藥上可接受鹽，包括其所有的立體異構物、互變異構物和同位素衍生物。
根據本發明係提供式(IB’ )化合物：
其中R1 為H、飽和或不飽和，直鏈或支鏈C1-15 烷基鏈，其中視需要一或多個碳(例如1、2或3個碳，適合地1或2個，特別是1個)係經由O、N、S(O)p 選出之雜原子取代(例如CH2 基團係經O或經NH，或經S或經SO2 取代，或在直鏈末端或支鏈上的-CH3 基團係經OH或經NH2 取代)，其中該鏈視需要係經一或多個(例如1至3個，如2個基團)獨立地由側氧、鹵素、芳基基團、雜芳基基團、碳環基基團或雜環基基團選出之基團取代，各芳基、雜芳基、碳環基或雜環基基團帶有：0至3個選自下列之取代基：鹵素、-羥基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-C2-3 烷氧基OC1-3 烷基、-C2-3 烷基OC1-3 烷基、-C1-3 羥基烷基、-C1-6 鹵烷基，胺基、-C1-4 單或-C2-8 二-烷基胺基、-C1-4 單或-C2-8 二-醯基胺基、-C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基、-C0-6 烷基S(O)p NR6 R7 、-C0-6 烷基NR8 C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)OC0-6 烷基、-NR8 C0-6 烷基C(O)NR6 R7 -NR8 C0-6 烷基C(O)C0-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)NR6 R7 和-C0-6 烷基C(O)C1-6 烷基；及/或一個芳基、雜環基或碳環基；R2a 為氫、-C1-3 烷基、鹵基、羥基、氰基、-C1-3 鹵烷基、-C1-3 烷氧基、-C2-3 烷氧基OC1-3 烷基、-C1-3 羥基烷基、-C0-6 烷基S(O)q C1-3 烷基、-C0-6 烷基S(O)p NR6 R7 、-C0-6 烷基NR8 C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)OH、-C0-6 烷基C(O)OC1-6 烷基、-NC0-6 烷基C(O)NR6 R7 、-NR8 C0-6 烷基C(O)C1-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)NR6 R7 及-C0-6 烷基C(O)C1-6 烷基；R3a 為羥基；R4 為氫或-C1-3 烷基；R5 為氫或-C1-3 烷基；R6 為氫或-C1-6 烷基；R7 為氫或-C1-6 烷基；R8 為氫或-C1-6 烷基；p為0或整數1或2；q為0或整數1或2或其醫藥上可接受鹽，包括其所有的立體異構物、互變異構物和同位素衍生物。
根據本發明係提供式(IB )化合物：
其中R1 為H、飽和或不飽和，直鏈或支鏈C1-15 烷基鏈(例如C1-12 烷基鏈或C1-10 烷基鏈)，其中視需要一或多個碳(例如1、2或3個碳，適合地1或2個，特別是1個)係經由O、N、S(O)p 選出之雜原子取代(例如CH2 基團係經O或經NH，或經S或經SO2 取代，或在直鏈末端或支鏈上的-CH3 基團係經OH或經NH2 取代)，其中該鏈視需要係經一或多個獨立地由側氧、鹵素、芳基基團、雜芳基基團、碳環基基團或雜環基基團選出之基團取代，各芳基、雜芳基、碳環基或雜環基基團帶有：0至3個選自下列之取代基：鹵素、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-C2-3 烷氧基OC1-3 烷基、-C1-6 鹵烷基、胺基、-C1-4 單或-C2-8 二-烷基胺基、-C1-4 單或-C2-8 二-醯基胺基、-C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基、-C0-6 烷基S(O)p NR6 R7 、-C0-6 烷基NR8 C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)OC0-6 烷基、-NC0-6 烷基C(O)NR6 R7 -NC0-6 烷基C(O)C0-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)NR6 R7 和-C0-6 烷基C(O)C1-6 烷基；及/或一個芳基、雜環基或碳環基；R2a 為氫、-C1-3 烷基、鹵基、羥基、氰基、-C1-3 鹵烷基、-C1-3 烷氧基、-C2-3 烷氧基OC1-3 烷基、-C1-3 羥基烷基、-C0-6 烷基S(O)q C1-3 烷基、-C0-6 烷基S(O)p NR6 R7 、-C0-6 烷基NR8 C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)OH、-C0-6 烷基C(O)OC1-6 烷基、-NC0-6 烷基C(O)NR6 R7 、-NR8 C0-6 烷基C(O)C1-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)NR6 R7 及-C0-6 烷基C(O)C1-6 烷基；R3a 為羥基；R4 為氫或-C1-3 烷基；R5 為氫或-C1-3 烷基；R6 為氫或-C1-6 烷基；R7 為氫或-C1-6 烷基；R8 為氫或-C1-6 烷基；p為0或整數1或2；q為0或整數1或2或其醫藥上可接受鹽，包括其所有的立體異構物、互變異構物和同位素衍生物。
在一實施例中係提供式(IC )化合物：
其中R1 、R3a 、R3b 、R4 和R5 係如上述式(I )化合物所定義。
在一實施例中係提供式(ID )化合物：
其中R1 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R4 和R5 係如上述式(I )化合物所定義。
在一實施例中係提供式(IE )化合物：
其中R1 、R3a 、R3b 、R4 和R5 係如上述式(I )化合物所定義。
在一實施例中係提供式(IE )化合物：
其中R1 、R2a 、R3a 、R3b 、R4 和R5 係如上述式(I )化合物所定義。
在一實施例中係提供式(IG )化合物：
其中R1 、R2a 、R3a 、R3b 、R4 和R5 係如上述式(I )化合物所定義。
本揭示文之化合物為至少PI3Kδ抑制劑。本揭示文之特定化合物可為PI3Kα和δ抑制劑。本揭示文之特定化合物可為PI3Kδ和γ抑制劑。某些化合物可為α和γ異構酶抑制劑。其他的化合物可為α、δ和γ亞型抑制劑。此表示，不同的生物性質可能與這些不同的抑制性質有關，此性質可能對不同疾病之標的路徑為有利的。
本處所用的抑制劑意欲指在活體外的酵素分析中降低(例如至少50%)或消除標的物(例如PI3Kδ)生物活性之化合物。
本揭示文之化合物在細胞篩選系統中具活性且因此證明其具有適合的穿透細胞之特性。
除非內文中另有建議，否則本文式(I )化合物之一般參照係希望包括式(IA )-(IG )化合物之參照。
烷基如文中所用係指直鏈或支鏈烷基，例如(不限於)甲基、乙基、丙基、異 -丙基、丁基和第三丁基。在一實施例中，烷基係指直鏈烷基。
烷氧基如文中所用係指直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。文中所用之烷氧基亦包括氧原子位在烷基鏈內之實施例，例如-(CH2 )n OCH3 。在一實施例中，烷氧基係經由氧與分子的其餘部分相連接。在一實施例中，烷氧基係經由碳與分子的其餘部分相連接。在一實施例中，揭示文係關於直鏈的烷氧基。
-C2-3 烷氧基OC1-3 烷基如文中所用希望係指經由氧與分子的其餘部分相連接，得到氧-伸烷基-氧-烷基之-C2-3 烷氧基。
碳環基如文中所用希望係指C3-10 飽和或部分飽和碳環基系，例如環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
雜芳基為包括一或多個(例如1、2、3或4個)獨立地選自O、N和S之雜原子之C5-9 員芳香碳環或雙環系。雜芳基之實例包括：吡咯、唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、異唑、嗒、嘧啶、吡、苯并噻吩、苯并呋喃或1,2,3和1,2,4三唑。在雙環系中若至少一個環含有一個雜原子且至少一個環為芳香性，則可滿足雜芳基之定義。雜芳基可經由碳環或包含一雜原子之環與分子的其餘部分相連接。
在雙環系中，至少一個此系統中的環之芳香性質應滿足芳香系之定義。
雜環基團如文中所用意欲係指包含一或多個(例如1、2或3個，特別是1或2個)獨立地選自O、N和S之雜原子的飽和或部分飽和及非芳香系之5至10員環系，例如5或6或7員環，其包括吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、哌、嗎福啉、1,4-二烷、吡咯啶和側氧咪唑啶，例如吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、哌、嗎福啉和1,4-二烷，且特別是哌啶、哌和嗎福啉。飽和7員雜環之實例為1,4-二氮(1,4-diazepane)環，而部分飽和7員雜環之實例為2,3,4,5-四氫-1,4-氧氮呯(oxazepine)。
雜環基團可與(例如)烷基鏈經由碳或適合的雜原子(例如N)相連接。
側氧如文中所用係指=O基團且可與碳原子相連接得到C=O，或與雜原子相連接得到(例如)S=O或SO2 。
鹵烷基如文中所用係指具由1至6個鹵基原子(例如1至5個鹵基原子)之基團。在一實施例中，此鹵烷基為全鹵烷基，例如全氟烷基，如CF2 CF3 和CF3 。
鹵基代表溴、氯或氟。
C1-4 單或C2-8 二醯基意欲分別指-C(O)C1-4 烷基和-(COC1-4 烷基)2 。
芳基如文中所用係指，例如具有1至3個環，其中至少一個環為芳香性之C6-14 單或多環基團(例如C6-10 單或雙環基團)，其包括苯基、萘基、蒽基、5,6,7,8-四氫萘基及其類似物，例如苯基和萘基。
在一實施例中X為苯基。
在一實施例中X為C5-9 員雜芳基。
在一實施例中X為吡基，例如吡-2-基，特別是甲基吡-2-基，更特別是5-甲基吡-2-基。
在一實施例中X為苯并噻吩基，例如苯并噻吩-2-基。
在一實施例中X為苯并呋喃基，例如苯并呋喃-5-基。
在一實施例中X為噻唑基，例如噻唑-4-基吡
在一實施例中X為異唑，例如異唑-3-基，如5-甲基異唑-3-基。
R1 中一適合的雜原子可置換任何的碳包括連接的碳、支鏈碳或末端碳且若需要，氫可填滿剩餘的價數。
在一實施例中R1 為H。
在另一實施例中R1 為支鏈或非支鏈C1-10 烷基鏈，其中至少一個碳(例如1、2或3個碳)係經氧置換，例如C9 烷基包括1、2或3個氧原子，如-CH2 OCH2 CH2 OCH2 CH2 OCH3 。
在一實施例中R1 為-CH2 OCH3 。
在一實施例中R1 為-CH2 CH2 CH2 OH。
在一實施例中R1 為-CH2 OCH2 CH2 OCH2 CH2 OH。
在一實施例中R1 帶有至少一個側氧取代基。
在一實施例中R1 為-CH2 NHCONH2 。
在一實施例中R1 帶有至少一個碳環基基團作為取代基。
在一實施例中R1 帶有至少一個側氧取代基及一碳環取代基，例如與帶有一個側氧取代基之碳相連接的環戊基或環己基，例如下列片段：
在一實施例中R1 包括：
在一實施例中R1 包括：
在一實施例中R1 包括：
在一實施例中R1 包括：
在一實施例中R1 帶有至少一個雜環基取代基。
在一實施例中R1 帶有一個側氧取代基及一個雜環基取代基，例如該雜環基係與帶有一個側氧之碳相連接，例如R1 包括-C(O)嗎福啉基，其中該嗎福啉基可經由N相連接，特別是下列片段：
或-C(O)哌啶基，例如下列片段：
在一實施例中R1 帶有一個側氧取代基及一個雜環基取代基，例如該雜環基團係與帶有一個側氧取代基之碳相連接，其中該雜環基團本身帶有一C1-6 烷基或-C(O)C1-6 烷基取代基，例如，R1 包括-C(O)哌啶基C1-6 烷基或-C(O)哌啶基C(O)C1-6 烷基，其中此哌啶基可經由N相連接，特別是下列片段：
在一實施例中R1 代表：
在一實施例中R1 代表：
在一實施例中R1 代表：
在一實施例中R1 帶有一個側氧取代基及一個雜環基取代基，例如該雜環基團係與帶有一個側氧取代基之碳相連接，其中該雜環基團本身帶有一雜環基作為其上的取代基，例如R1 包括-C(O)哌啶基嗎福啉基，其中此嗎福啉基可經由N相連接，特別是下列片段：
在一實施例中R1 包括：
在一實施例中R1 包括：
在一實施例中R1包括：
在一實施例中R1 包括：
在一實施例中R1 代表：
在一實施例中R1 代表：
在一實施例中R1 代表：
在一實施例中R1 代表：
在一實施例中R1代表：
在一實施例中R1 代表：
在一實施例中R1 代表：
在一實施例中R1 代表：
在一實施例中R1 代表：
在一實施例中R1 代表：
在一實施例中R1 代表：
在一實施例中R1 代表：
在一實施例中R1 包括羧酸，例如C1-3 伸烷基CO2 H，例如片段-CH2 CH2 CH2 CO2 H或另一種選擇-CH2 CH2 CH2 CH2 CO2 H。
在一實施例中R1 代表-CH2 CH2 CH2 C(O)NHCH(CH3 )2 。
在一實施例中R1 代表-CH2 CH2 CH2 C(O)(CH3 )2 。
在一實施例中R1 代表-CH2 CH2 CH2 NHCH2 CH2 OCH3 。
在一實施例中R1 代表-CH2 CH2 CH2 N(CH2 CH2 OCH3 )2 。
在一實施例中R1 代表-CH2 CH2 CH2 C(O)N(CH2 CH2 OCH3 )2 。
在一實施例中R1 代表-CH2 NHC(O)CH2 NHC(O)CH3 。
在一實施例中R1 代表-CH2 CH2 CH2 C(O)NHCH2 CH2 OCH3 。
在一實施例中R1 包括：
在一實施例中R1 包括：
在一實施例中R1 代表：
在一實施例中R1 代表：
在一實施例中R2a 係位於鄰位。
在一實施例中R2a 係位於間位。
在一實施例中R2a 係位於對位。
在一實施例中R2a 為C1-3 烷基、鹵基、氰基、C1-3 鹵烷基、C1-3 烷氧基、S(O)q C1-3 烷基、-C(O)OC1-6 烷基、-NC(O)NC1-6 烷基、-NC(O)C1-6 烷基、-C(O)NC1-6 烷基和-C(O)C1-6 烷基。
在一實施例中R2a 係由包含下列之群中選出：甲基、氯、氟、氰基、甲氧基、三氟甲基及SO2 CH3 。
在一實施例中R2a 為氯。
在一實施例中R2a 為氟。
在一實施例中R2a 為氰基。
在一實施例中R2a 為甲氧基。
在一實施例中R2a 為甲基。
在一實施例中R2a 為SO2 CH3 。
在一實施例中R2a 為-C(O)OCH3 。
在一實施例中R2a 為CF3 。
在一實施例中R2b 為氫。
在一實施例中R2b 為氯。
在一實施例中R2b 為-OCH3 。
在一實施例中R2a 和R2b 係分別在2,3或2,4或3,4或3,5位置上。
在一實施例中R2a 為CF3 ，而R2b 為甲氧基。
R3a 適合地係在鄰、間或對位，例如鄰位或對位。
在一實施例中R3b 為氫。
在一實施例中R3b 為氟或氯，例如在4-位置。
在一實施例中R3a 和R3b 分別係在3,4位置。
在一實施例中R4 為H。
在一實施例中R5 為H。
在一實施例中p為2。
在一實施例中q為2。
在一實施例中係提供式(I )化合物之醫藥上可接受的酸加成鹽。
如上文所提醫藥上可接受的酸加成鹽類係指包括式(I)化合物可形成之具治療上活性、無毒的酸加成鹽形式。這些醫藥上可接受的酸加成鹽類方便地係藉由將鹼形式經此等適合的酸處理所製得。適合的酸包括，例如無機酸如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或有機酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(亦即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(亦即丁二酸)、順丁烯二酸、延胡索酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺基磺酸、柳酸、對胺基柳酸、雙羥萘酸及其類似酸。
化合物(I )鹽類之實例包括所有的醫藥上可接受鹽類，例如(不限於)無機酸的酸加成鹽例如HCl和HBr鹽，及有機酸之加成鹽例如甲磺酸鹽。
本揭示文亦擴及文中化合物之溶劑化物。溶劑化物之實例包括水合物。
本揭示文之化合物包括該等其中特定原子為天然生成的或非天然生成的同位素之化合物。在一實施例中此同位素為一穩定的同位素。因此本揭示文之化合物包括，例如該等含有一或多個氘原子取代氫原子諸如此類之化合物。
文中所述的化合物包括一或多個對掌中心，且本揭示文擴及包括外消旋物、二種鏡像異構物(例如各實質上無其他鏡像異構物)和所有的從其產生的立體異構物。在一實施例中一鏡像異構物係以實質上無對應的鏡像異構物之純的形式存在。
本揭示文亦擴及所有的文中所定義的化合物之多形物形式。
在一方面，式(I )化合物為：2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-乙炔基喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H )-酮；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)己-5-炔酸；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H )-酮；3-((2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-(3-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)-4-側氧喹唑啉-3(4H )-基)甲基)苯甲腈；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(3-(2-嗎福啉基乙氧基)丙-1-炔基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-乙炔基喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氯苯甲基)-5-乙炔基喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氯苯甲基)-5-乙炔基喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(2-氟苯甲基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(2-氟苯甲基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(3-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(3-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(3-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(3-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(4-氯苯甲基)-5-乙炔基喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(4-(甲基磺醯基)苯甲基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(4-(甲基磺醯基)苯甲基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-4(3H )-酮；3-((2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-4-側氧喹唑啉-3(4H )-基)甲基)苯甲腈；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(3-(甲基磺醯基)苯甲基)喹唑啉-4(3H )-酮；3-((2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-4-側氧喹唑啉-3(4H )-基)甲基)苯甲腈；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(4-氯苯甲基)-5-乙炔基喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(4-氯苯甲基)-5-(3-甲氧基丙-1-炔基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-甲氧基苯甲基)-5-(3-甲氧基丙-1-炔基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(3-甲氧基丙-1-炔基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-炔基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-((5-甲基異唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-((5-甲基異唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氯-2-氟苯甲基)-5-乙炔基喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2,6-二氟苯甲基)-5-乙炔基喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(4-氯-2-氟苯甲基)-5-乙炔基喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(3-氟-4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-乙炔基喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-(3-甲氧基丙-1-炔基)-3-(3-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(4-氟苯甲基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(3-環戊基丙-1-炔基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-(3-(苯甲基氧基)丙-1-炔基)-3-(2-氯苯甲基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(5-羥基戊-1-炔基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(2-氟-5-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3,4-二氯苯甲基)-5-乙炔基喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯甲基-5-乙炔基喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(2-三氟甲基苯甲基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4(3H )-酮；4-((2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-4-側氧喹唑啉-3(4H )-基)甲基)苯甲腈；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(2-氟-4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4(3H )-酮；1-(3-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丙-2-炔基)脲；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氟苯甲基)-5-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙-1-炔基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-氟-3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-乙炔基喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(3-苯氧基丙-1-炔基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氟苯甲基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H )-酮；6-(2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N -(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(7-嗎福啉基-7-側氧庚-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(5-嗎福啉基-5-側氧戊-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基)甲基)-3-((5-甲基吡-2-基)甲基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-側氧-6-(哌啶-1-基)己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H )-酮；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N,N -二乙基己-5-炔醯胺；7-(2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)庚-6-炔酸；2-乙醯胺基-N-(3-(2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丙-2-炔-1-基)乙醯胺；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-甲氧基苯乙基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(苯并[b ]噻吩-2-基甲基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氟-3-甲氧基苯甲基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H )-酮；3-((2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔-1-基)-4-側氧喹唑啉-3(4H )-基)甲基)苯甲酸甲酯；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-((1-甲基-1H 吡唑-4-基)甲基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(苯并呋喃-5-基甲基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-(4-甲基哌-1-基)-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-(4-嗎福啉基哌啶-1-基)-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H )-酮；5-(6-(4-乙醯基哌-1-基)-6-側氧己-1-炔-1-基)-2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)喹唑啉-4(3H )-酮；N -(4-(2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丁-3-炔-1-基)嗎福啉-4-甲醯胺；5-(6-(4-乙醯基哌-1-基)-6-側氧己-1-炔-1-基)-2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)喹唑啉-4(3H )-酮；N -(4-(2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丁-3-炔-1-基)嗎福啉-4-甲醯胺；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-(5-(雙(2-甲氧基乙基)胺基)戊-1-炔基)-3-(2-氯苯甲基)喹唑啉-4(3H )-酮；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N -環戊基己-5-炔醯胺；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N -(四氫-2H -哌喃-4-基)己-5-炔醯胺；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N -(2-嗎福啉基乙基)己-5-炔醯胺；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)-6-側氧己-1-炔基)喹唑啉-4(3H )-酮；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N -(2-(二甲基胺基)乙基)己-5-炔醯胺；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N -(吡啶-4-基)己-5-炔醯胺；6-(2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N -(吡啶-4-基)己-5-炔醯胺；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-6-側氧己-1-炔基)喹唑啉-4(3H )-酮；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N ,N -雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺；6-(2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N ,N -雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N -(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)己-5-炔醯胺；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N -甲基-N -(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)己-5-炔醯胺；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N -異丙基己-5-炔醯胺；6-(2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N -異丙基己-5-炔醯胺；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N ,N -二甲基己-5-炔醯胺；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-側氧-6-(吡咯啶-1-基)己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H )-酮；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N -(吡咯啶-3-基)己-5-炔醯胺；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-6-側氧己-1-炔基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-6-側氧己-1-炔基)喹唑啉-4(3H )-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-(4-甲基-1,4-二氮-1-基)-6-側氧己-1-炔基)喹唑啉-4(3H )-酮，2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-(4-甲基-1,4-二氮-1-基)-6-側氧己-1-炔基)喹唑啉-4(3H )-酮，2-((4-胺基-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔基)喹唑啉-4(3H )-酮或其醫藥上可接受鹽，包括其所有的立體異構物、互變異構物和同位素衍生物。
式(I )化合物可藉由下列方法來製備，其包括將式(II )化合物：
或其經保護的衍生物，其中X、R3a 、R3b 、R4 和R5 係如上述式(I )化合物所定義且LG1 代表一離去基，例如鹵基特別是溴，與式(III )化合物：
或其經保護的衍生物，其中R1 係如上式(I )化合物所定義，在適合的催化劑、有機鹼和極性非質子溶劑之存在下，於惰性氣壓下反應；且視需要去保護而得到式(I )化合物；及視需要藉由標準的功能基團轉化作用將式(I )化合物轉變為另一種式(I )化合物。
適合的催化劑包括鈀催化劑，例如雙( 三苯基膦)二氯化鈀(II )，在碘化銅的存在下。
適合的極性非質子溶劑為DMF。
適合的惰性氣壓為氮。
反應可使用放射線，例如使用120℃微波照射及200W的功率設定。
為了揭示式(I )化合物，例如當R1 為H，且保護基團為矽基基團時，去保護可藉由以試劑例如第三丁基氯化銨，在極性非質子溶劑例如DMF之存在下處理，來進行。此反應可在減低的溫度例如約0℃下進行。
式(I )化合物，其中R1 包括一羧酸基，可藉由慣用的技術例如醯胺偶合，轉變為其他的式(I )化合物。
將式(I )化合物轉變為其他的式(I )化合物之其他實例係由該等其中R1 包括一級醇之式(I )化合物所提供。此等化合物可轉變為其中R1 包括第一烷基鹵化物之式(I )化合物，及然後與一級或二級胺進行後續反應，轉變為其中R1 包括烷胺之式(I )化合物。
式(II )化合物可藉由將式(IV )化合物：
或其經保護的衍生物，其中LG1 和X係如上述式(II )化合物所定義且LG2 為一離去基，例如鹵基，如氯，與式(V )化合物：
或其經保護的衍生物，其中R3a 、R3b 、R4 和R5 係如上述式(I )化合物所定義，在鹼的存在下於極性非質子溶劑中反應來製備。
適合用於其中R3a 為羥基之式(V )化合物的保護基團包括第三丁基二甲基矽基醚。
適合的鹼包括碳酸鉀。
適合的極性非質子溶劑為DMF。
另一種選擇，式(II )化合物可藉由將式(VI )化合物：
或其經保護的衍生物，其中LG1 、X、R4 和R5 係如上述式(II )化合物所定義且LG3 為一離去基，例如鹵基，特別是碘，與式(VII )化合物：
或其經保護的衍生物，其中R3a 和R3b 係如上述式(I )化合物所定義，在適合的貴金屬催化劑、無機鹼和極性質子溶劑之存下於惰性氣壓下反應，接著若需要，將R3a 及/或R3b ，及/或X基團去保護來製備。
適合的催化劑為肆(三苯基膦)鈀(0)。
適合的無機鹼為碳酸鈉。
適合的極性質子溶劑為乙醇。
此反應可在升高的溫度下，例如85℃進行數天，例如3天，之後冷卻至RT。
式(VI )化合物可藉由將式(IV )化合物或其保護的衍生物，其中LG1 、LG2 和X係如上述所定義，與式(VIII )化合物：
或其經保護的衍生物反應來製備，其中R4 和R5 係如上述式(I )化合物所定義且LG3 為一離去基，例如鹵素原子，特別是碘取代基。此反應方便地係在極性非質子溶劑中及在無機鹼之存在下於周圍溫度例如RT下和黑暗中進行。
適合的無機鹼為碳酸鈉。
適合的極性非質子溶劑為DMF。
式(V )化合物，其中R3a 、R3b 、R4 和R5 係如上述所定義，可藉由將式(VIII )化合物，其中LG3 、R4 和R5 係如上述所定義，與式(VII )化合物或其保護的衍生物反應來製備，其中R3a 和R3b 係如上述式(I )化合物所定義：式(IV )化合物可藉由將式(IX )化合物：
或其經保護的衍生物，其中LG1 係如上述式(II )化合物所定義且LG4 為一離去基，例如鹵基，如氯或羥基，與式(X )化合物：
或其經保護的衍生物，其中X、R2a 和R2b 係如上述式(II )化合物所定義，在適合的試劑例如三鹵化磷、有機鹼及非極性溶劑之存在下反應來製備。
適合的三鹵化磷為三氯化磷。
適合的非極性溶劑為甲苯。
適合的有機鹼為三乙胺。
羥基之保護可例如使用TBDMSC1於適合的溶劑例如DMF中，在適合的鹼例如咪唑之存在下進行。
式(IX )化合物可藉由將式(XI )化合物：
或其經保護的衍生物，其中LG1 係如上述式(II )化合物所定義，與式(XII )化合物：
其中LG5 和LG6 為離去基，例如鹵基，如氯，在適合的溶劑和適合的鹼之存在下反應來製備。
適合的溶劑為甲苯而適合的鹼為吡啶。
在上述的一或多個反應期間，可能需要保護基團來保護化學上敏感的基團，以確保此方法為有效的。因此，若希望或需要，可使用習用的保護基團來保護中間化合物。保護基團和將其移除之方法係描述於Theodora W. Greene和Peter G.M. Wuts所著，John Wiley & Sons公司出版；第4修定版,2006年ISBN-10：0471697540之Protective Groups in Organic Synthesis”中。
新穎的中間物係申請為本發明之一態樣。
係如上述所定義之式(III )、(VII )、(VIII )、(X )和(XI )及(XII )係從市面上購得或可容易地由市售起始物質使用慣用公開的技術來製備(參見例如表I )。
揭示於文中，式(I)化合物之選擇已藉由對掌固定相HPLC篩選非互換旋轉異構物(另外亦稱為阻轉異構物(atropisomers))之存在。阻轉異構物係由一單鍵的位阻旋轉當自由旋轉之扭轉能量障礙夠高足以顯著地減緩不可重疊構像的互換作用所產生。下列所揭示的分析性和製備性方法已用於解晰許多已公開的PI3K抑制劑之個別的阻轉異構物，顯示其在生理條件下一般為具有非常長的半衰期(數月或數年)之立體異構物之混合物。(詳情請參照實驗部分)。阻轉異構物之發生代表對開發此等化合物作為治療劑之複雜性一額外的負擔，因為個別的阻轉異構物通常高度優於混合物，例如外消旋物。使用文中所揭示的層析法對選擇的樣本之分析並無證據顯示式(I )化合物具有阻轉異構現象。在缺乏已知能引發立體異構物(例如立體中心)之另外的性質下，本揭示文係提供有利地以單一個別的分子實體存在之化合物。因此本揭示文之化合物特別可有效的在醫藥組成物及治療中作為治療活性劑。
在一方面，此等化合物可有效用於治療，例如COPD及/或氣喘。
目前開發的PI3K化合物典型地係希望用於口服給藥。典型地，此方法係涉及化合物藥物動力學性質之最佳化，以達到足夠的作用持效期。在此方法中，需建立及維持劑量間夠高的藥物濃度，以提供持續的臨床利益。此方法之不可避免及經常性不欲的結果為非目標的身體組織，特別是肝和腸似乎暴露在藥物的藥理有效濃度中。
另外一種方法係設計其中藥物直接給劑至發炎的器官之治療療法(例如局部療法)。雖然此方法並不適合治療所有的慢性發炎症狀，但是其已廣泛地用於治療肺疾病(氣喘、COPD)、皮膚病灶(異位性皮膚炎和亁癬)、鼻部疾病(過敏性鼻炎)和胃腸病症(潰瘍性結腸炎)。
就局部療法，所欲的效力有時候可藉由確定藥物具有持續的作用持效期且主要係停留在目標器官中來達成，因而將全身性毒性減至最低。另一種選擇，可使用適合的調配物產生一活性藥物之「儲庫」然後而能持續所欲的效用。第一種方法係使用抗膽鹼藥噻托溴銨(tiotropium bromide)(Spiriva HandiHaler)作為例證，其係局部投予肺部供作COPD之治療。此化合物對其目標受體具有特高的親和力，產生非常緩慢的速率(解離速率)及後續持續的作用持效期。
根據本揭示文一方面係提供化合物之調配物作為PI3激酶抑制劑之用途，例如局部投予肺部。
在本揭示文一方面，文中之化合物係特別適用於局部遞送，例如局部遞送至肺，特別是用於治療COPD。
因此，一方面係提供藉由吸入(亦即局部施予肺部)將式(I )化合物用於治療COPD及/或氣喘，特別是COPD或嚴重的氣喘之用途。有利地，投予肺部對病患能實現化合物之有利的效用同時將副作用減至最低。
在一實施例中，此等化合物係適合用於敏化病患對皮質類固醇之治療。
文中之化合物亦可用於治療類風濕性關節炎。
再者，本發明提供了包含本揭示文之化合物，視需要與一或多種醫藥上可接受稀釋劑或載劑組合之醫藥組成物。
稀釋劑及載劑可包括該等適合非經腸、口服、局部、黏膜和直腸給藥之稀釋劑和載劑，且依照給藥的路徑可不同。
在一實施例中，組成物可製備成供非經腸、皮下、肌肉內、靜脈內、關節內或關節周圍給藥特別是液體溶液或懸浮液之形式；供口服給藥，特別是錠劑或膠囊；供局部，例如肺或鼻內給藥，特別是散劑、鼻部滴劑或氣霧及透皮給藥；供黏膜給藥，例如直腸給藥如栓劑形式。
組成物方便地係以單位劑型給藥並可以任何醫藥技術熟知之方法來製備，例如賓州伊斯頓市Mack出版公司之第17版(1985)Remington's Pharmaceutical Sciences中所述。
供非經腸給藥之調配物可含有作為賦形劑之無菌水或鹽水、伸烷基二醇例如丙二醇、聚伸烷基二醇例如聚乙二醇、蔬菜來源之油脂、氫化萘及其類似物。
供鼻部給藥之調配物可為固體並可含有賦形劑，例如乳糖或聚葡糖，或可為水性或油性溶液以鼻部滴劑或計量噴劑之形式來使用。就頰內給藥，典型的賦形劑包括糖、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、預明膠化澱粉及其類似物
適合用於口服給藥之組成物可包括一或多種生理上相容的載劑及/或賦形劑且可為固體或液體形式。錠劑和膠囊可以結著劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、角叉菜膠或聚乙烯吡咯酮；填充劑，例如乳糖、蔗糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨醇或甘胺酸；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、據乙二醇或矽石；及界面活性劑，例如月桂基硫酸鈉來製備。液體組成物可含有習用的添加劑例如懸浮劑，如山梨醇糖漿、甲基纖維素、糖漿、明膠、羧甲基纖維素或食用油脂；乳化劑例如卵磷脂或阿拉伯膠；蔬菜油例如杏仁油、椰子油、鱈魚肝油或花生油；防腐劑例如丁基羥基甲氧苯(BHA)及丁基羥基甲苯(BHT)。液體組成物可包膠於明膠中，以提供一單位劑型。
固體口服劑型包括錠劑、二件式硬殼膠囊和軟式彈性明膠(SEG)膠囊。
亁殼調配物典型地包括約40%至60%濃度的明膠，約20%至30%濃度的塑化劑(例如甘油、山梨醇或丙二醇)及約30%至40%濃度的水。亦可存有其他的物質例如防腐劑、染劑、乳白劑和調味劑。液體填充物質包括已溶解、溶化或分散(以懸浮劑例如蜂蠟、氫化蓖麻油或聚乙二醇4000)之固體藥物或於媒劑或媒劑組合物中(例如礦物油、蔬菜油、三酸甘油酯、甘油、多醇和界面活性劑)之液體藥物。
適合地，式(I )化合物係局部投予肺部。因此在一實施例中係提供包含本揭示文化合物視需要與一或多種局部可接受的稀釋劑或載劑組合之醫藥組成物。局部投予肺部可藉由使用氣霧調配物來施行。氣霧調配物典型地包括懸浮或溶解於適合的氣霧推進劑，例如氯氟碳化物(CFC)或氫氟碳化物(HFC)中之活性成份。適合的CFC推進劑包括三氯氟甲烷(推進劑11)、二氯四氟甲烷(推進劑114)及二氯二氟甲烷(推進劑12)。適合的HFC推進劑包括四氟乙烷(HFC-134a)和七氟丙烷(HFC-227)。推進劑典型地係包括以重量計總吸入組成物之40%至99.5%例如40%至90%。調配物可包括賦形劑，其包含共溶劑(例如乙醇)和界面活性劑(例如卵磷脂、山梨醇酐三油酸酯及其類似物)。氣霧調配物係包裝在容器中且適合的劑量係藉由計量閥來遞送(例如Bespak、Valois或3M所供應)。
局部投予肺部亦可使用不加壓調配物例如水性溶液或懸浮液來施行。其亦可藉由噴霧器來施予。局部投予肺部亦可使用亁粉調配物來施行。亁粉調配物將含有細粉狀之本揭示文調配物，典型地具1-10 μm之質量平均粒徑(MMAD)。調配物典型地含有局部可接受之稀釋劑例如乳糖，通常為大粒子，例如100 μm或更大之質量平均粒徑(MMAD)大小。亁粉遞送系統之實例包括SPINHALER、DISKHALER、TURBOHALER、DISKUS、SKYEHALER、ACCUHALER和CLICKHALER。
在一實施例中本發明化合物係供用作微粒化亁粉調配物，例如包括填入一裝置(例如DISKUS)中之適合等級的乳糖。
本揭示文之化合物係希望具有治療活性。在另一方面，本發明係提供本揭示文之化合物作為醫藥品。
本揭示文之化合物亦可有效用於治療呼吸病症，包括COPD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、氣喘、兒童氣喘、囊性纖維化、類肉瘤、特發性肺纖維化、過敏性鼻炎、鼻竇炎、特殊氣喘、慢性支氣管炎和COPD。
當病患症狀難以用皮質類固醇診治時，本揭示文之調配物亦可再敏化病患症狀對皮質類固醇之治療。
一或多種本揭示文之化合物可具有抗病毒活性且顯示可有效用於治療氣喘及/或COPD之病毒性惡化。
本揭示文之化合物亦可有效用於預防、治療或改善流感病毒、鼻病毒及/或呼吸融合病毒。
本揭示文之化合物預期亦可有效用於治療可以局部療法來治療之特定的症狀，包括過敏性關節炎、過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎、亁癬、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎或骨性關節炎之二期關節紅腫。
在一實施例中，當藉由適當的路徑給藥時，式(I )化合物被認為可有效的用於治療C型肝炎及/或HIV。給藥之適當路徑可包括口服、靜脈注射或輸注。
在一實施例中用於治療C型肝炎之式(I )化合物係遞送至血液再進入肝臟。
本揭示文之化合物亦預期可有效用於治療特定的其他症狀，其包括類風濕性關節炎、胰臟炎、惡質病、抑制腫瘤(包括小細胞肺癌、乳癌、胃癌、大腸直腸癌和惡性黑色素瘤)之生長和轉移。
因此，在另一方面，本發明係提供如文中所述之化合物於治療一或多種上述症狀之用途。
在另一方面，本發明係提供如文中所述之化合物用於製造醫藥品供治療一或多種上述症狀之用途。
在另一方面，本發明係提供治療上述症狀之方法，其包括投予一對象一有效量的本揭示文化合物或其醫藥組成物。
文中所述之化合物亦可用於製造醫藥品供治療一或多種上列標識之疾病。
「治療」一詞係希望包含預防以及治療處置。
本揭示文之化合物亦可與一或多種其他的活性成份(例如適合用於治療上述症狀之活性成份)組合給藥。例如用於治療呼吸病症之可能的組合包括與類固醇(例如布地奈德(budesonide)、倍氯米松二丙酸酯(beclomethasone dipropionate)、氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate)、氟羥氫化潑尼松(mometasone furoate)、氟替卡松糠酸酯(fluticasone furoate))，β促進劑(例如特布他林(terbutaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、茚達特羅(indacaterol))及/或黃嘌呤(例如茶鹼)，蕈毒鹼拮抗劑(例如異丙托銨(ipratropium))及/或p38 MAP激酶抑制劑之組合。
在一實施例中本揭示文之化合物係與抗病毒劑，例如無環鳥苷(acyclovir)、克流感(tamiflu)、瑞樂沙(relenza)或干擾素組合給藥。
在一實施例中活性成份之組合係共同調配。
在一實施例中活性成份之組合僅共同投予。
 實驗部分 縮寫
文中所用的縮寫具有下表中所定義之意義。出現在內文中之未經定義的任何縮寫意欲涵蓋其一般可接受之意義。
AcOH　冰醋酸
Aq　水溶液
Ac　乙醯基
ATP　腺苷-5'-三磷酸
BALF　支氣管肺泡灌洗液
Boc　第三丁氧基羰基
Br　廣
BSA　牛血清白蛋白
CDI　1,1-羰基-二咪唑
COPD　慢性阻塞性肺疾病
D　雙重峰
DCM　二氯甲烷
DIAD　氮二羧酸二異丙酯
DIBAL-H　二異丁基氫化鋰
DIPEA　N ,N -二異丙基乙基胺
DMF　N ,N -二甲基甲醯胺
DMSO　二甲基亞碸
dppf　1,1'-雙( 苯膦基)二茂鐵
EDC　1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺
(ES+)　電噴灑游離，正電模式
Et　乙基
Et2 O　乙醚
Et3 N　三乙胺
EtOH　乙醇
EtOAc　乙酸乙酯
FACS　螢光活化細胞分類
FCS　胎牛血清
G　克
HOBt　1-羥基苯并三唑
HPLC　高效液相層析
HPLC-MS　高效液相層析質譜
Hr　小時
HRP　山葵過氧化酶
i-n　鼻內
i-t　氣管內
KHMDS　六甲基二矽氮烷鉀
μL　微升
LPS　脂多糖
μM　微莫耳濃度
Mm　微米
M　莫耳濃度
(M+H)+ 　質子化分子離子
Me　甲基
MeOH　甲醇
MeOD　氘化甲醇
Mg　毫克
MHz　兆赫
Min　分鐘
mL　毫升
mM　毫莫耳濃度
Mm　毫米
mmol　毫莫耳
MTT　3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑鎓溴化物
m/z　質量對電荷比例
Ng　奈克
Nm　奈莫耳濃度
Nm　奈米
NMP　1-甲基吡咯啶-2-酮(N -甲基-2-吡咯啶酮)
NMR　核磁共振(光譜)
PBS　磷酸緩衝食鹽水
Pd2 (dba)3 　叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)
Ph　苯基
PIP2 　4,5-雙磷酸磷脂醯肌醇
PIP3 　3,4,5-三磷酸磷脂醯肌醇
PMA　佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯
Po　口服給藥
PPh3 　三苯基膦
PyBOP　(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽
Q　四重峰
Quin　五重峰
Rt　滯留時間
RT　室溫
RPHPLC　逆相高效液相層析
S　單峰
SCX　固載陽離子交換(樹脂)
SDS　十二烷基硫酸鈉
T　三重峰
TBAF　四丁基氟化銨
TBDMSCl　第三丁基二甲基矽基氯
TFA　三氟乙酸
THF　四氫呋喃
TLC　薄層層析
TMB　3,3' ,5,5' -四甲基聯苯胺
TNFα　腫瘤壞死因子α
TR-FRET　時差式螢光共振能量轉換
Vol　體積
VT　變溫
W　瓦
通用製程
該等無法由市面購得的中間物和訂製的化學建構物係根據文中所揭示的製程或使用所引述的文獻方法所製備。所有其他的起始物質和溶劑(HPLC等級)係由市面購得且使用時無進一步純化。當指出反應係藉由將氮氣流通過反應來脫氣其歷時至少10 min。微波反應係使用CEM Discover或Explorer聚焦式微波裝置來進行。有機溶液係使用硫酸鎂或硫酸鈉乾燥。快速管柱層析係使用最少量的矽石之質量等量物，以SiliCycle SiliaFlashP60(230-400網孔)或預裝Flash Si II之Biotage Isolute SPE管柱來進行。
分析方法
薄層層析(TLC)分析係以Kieselgel 60用螢光指示劑UV254 盤和使用UV光或以標準的TLC浸劑或碘染色使其可視化。
逆相分析式高效液相層析-質譜：
所有的樣本固定地以HPLC-MS使用下述儀器和條件來分析。除非另有說明否則最終的化合物係使用方法B進行分析而中間物係使用方法A分析。
方法A 係於Agilent HP1100和Shimadzu 2010系統上，使用逆相Atlantis dC18管柱(5 μm,2.1 x 50 mm)，梯度5-100% B(A=水/0.1%甲酸，B=乙腈/0.1%甲酸)於3 min期間，注射體積3 μL，流速=1.0 mL/min來進行。UV光譜係於215 nm使用Waters 2487雙波長UV偵測器或2010系統來記錄。質譜係在m/z150至850的範圍內以每秒掃描2次之取樣速度，使用Waters ZMD或於m/z 100至1000範圍內以2 Hz之取樣速度使用電噴灑游離法，利用Shimadzu 2010 LC-MS系統所獲得。
方法B 係於Agilent HP1100和Shimadzu 2010系統上，使用逆相Water Atlantis dC18管柱(3 μm,2.1 x 100mm)，梯度5-100% B(A=水/0.1%甲酸,B=乙腈/0.1%甲酸)於7 min期間，注射體積3 μL，流速=0.6 mL/min來進行。UV光譜係於215 nm使用Waters 2996光電二極管陣列或於Shimadzu 2010系統上所記錄。質譜係於m/z 150至850的範圍內以每秒掃描2次之取樣速度，使用Waters ZQ或於m/z 100至1000範圍內以2 Hz之取樣速度使用電噴灑游離法，利用Shimadzu 2010 LC-MS系統所獲得。
方法C 係於Agilent HP1100系統上，使用逆相Phenomenex Gemini dC18管柱(3μm,2.0 x 50 mm)，梯度1-100% B(A=2 mM碳酸氫銨pH10,B=乙腈)於3.5 min期間，注射體積3 μL，流速=1.0 mL/min來進行。UV光譜係於215 nm使用Waters 2487雙波長UV偵測器或Waters 2996光電二極管陣列所記錄。質譜係於m/z 150至850的範圍內以每秒掃描2次之取樣速度，使用Waters ZMD或Waters ZQ所獲得。
方法D： 係於Agilent HP1200系統上，使用Agilent Extend C18管柱(1.8 μm,4.6 x 30 mm)於40℃及2.5-4.5 mL min-1之流速，以含0.1% v/v甲酸之H2 O-MeCN梯度於4 min期間溶離來進行。梯度資料：0-3.00 min，斜度由95% H2 O-5% MeCN至5% H2 O-95% MeCN；3.00-3.01 min，維持在5% H2 O-95%MeCN，流速增加至4.5 mL.min-1 ；3.01-3.50 min，維持在5%H2 O-95% MeCN；3.50-3.60 min，回到95% H2 O-5% MeCN；流速降至3.50 mL min-1 ；3.60-3.90 min，維持在95% H2 O-5%MeCN；3.90-4.00 min，維持在95% H2 O-5% MeCN，流速降至2.5 mL.min-1 。UV偵測係於254 nm使用Agilent G1314B可變波長偵測器來進行。質譜係於m/z 60至2000的範圍內以1.6秒/周之取樣速度，使用Agilent G1956B所獲得。
對掌固定相分析式HPLC 係使用含其中一種下列固定相之Daicel管柱(5 μm x 5 cm x 4.6 mm)來進行：Chiralpak AD-H、Chiralcel OD-H、Chiralcel OJ-H和Chiralpak AS-H。使用1 mL/min之流速於等位條件下在6至20 min期間，以其中一個下列移動相來溶離：70：30庚烷：IPA(v/v)，85：15庚烷：EtOH(v/v)，50：50 MeOH：EtOH(v/v)及乙腈；使用254 nm之UV偵測。各移動相係與上述所指的管柱填料相容，提供十六種不同的溶劑和固定相之排列。可加入修飾劑，例如三乙胺(0.1%)、甲酸(0.1%)以改善解析度。
半製備式對掌固定相LC-UV 係於Gilson製備式模組系統使用Daicel Chiralpak AD半製備式管柱(10 mm,20 x 250 mm)和18 mL/min之流速以等位方法於20 min期間使用70：20庚烷：IPA和0.1%三乙胺，應用1.0 mL的注射體積溶離來進行。記錄UV光譜並分析於215 nm以Gilson 119 U偵測器收集的分溶液。
將數據整合並使用OpenLynx和OpenLynx Browser軟體或經由Shimadzu PsiPort軟體記載。
1H NMR光譜： 光譜係於Bruker DPX 250 MHz、Bruker Avance III 400 MHz或Bruker DRX 500 MHz光譜儀使用氘化溶劑之殘餘質子化共振作為內部參照所獲得。
非市售中間物之製備3-(3-( 第三丁基二 甲基矽基氧基)苯基)-1 H -吡唑并[3,4- d ]嘧啶-4-胺(3)
於經攪拌的3-碘-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-4-胺(1 )(8.22 g,31.5 mmol)、3-酚硼酸(13.0 g,94.5 mmol)和磷酸鉀(10.0 g,47.3 mmol)之脫氣的DMF/水(3：2,140 mL)懸浮液中加入[dppf]二氯化鈀(II)(13.0 g,15.7 mmol)。於反應混合物中充入氮氣，於120℃加熱2 hr及然後使其冷卻至RT。以EtOAc(500 mL)和鹽酸水溶液(2 M,500 mL)稀釋反應混合物並將所生成的懸浮液過濾。以鹽酸水溶液(2 M,2 x 500 mL)萃取濾液。將組合的水性萃取液以飽和的碳酸鈉鹼化至pH 10。將形成的沉澱過濾並以EtOAc(3 x 1 L)萃取濾液。將組合的有機萃取液乾燥，過濾並於真空下移除溶劑，得到一灰色固體。將在後續處理製程中所產生的所有固體物質組合並以DCM濕磨，得到3-(4-胺基-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-3-基)酚(2 )(6.04 g,84%)為灰色固體：m/z 228(M+H)+ (ES+ )。於經攪拌的化合物(2 )(4.69 g,20.66 mmol)和咪唑(2.10 g,30.99 mmol)之無水DMF(100 mL)溶液中加入TBDMSCl(4.70 g,30.99 mmol)。16 hr後，另再加入等份的咪唑(2.10 g,30.99 mmol)和TBDMSCl(4.70 g,30.99 mmol)並將混合物攪拌48 hr。以水(120 mL)稀釋反應混合物，並以DCM(2 x 200 mL)萃取。將組合的有機萃取液以水(2 x 200 mL)清洗，乾燥，過濾並於真空下蒸發將體積減至約100 mL。將生成的漿液過濾並以庚烷(50 mL)清洗固體，得到標題化合物(3 )(6.05 g,85%)為灰白色固體：m/z 343(M+H)+ (ES+ )。3-(4-( 第三丁基 二 甲基矽基氧基)苯基)-1 H -吡唑并[3,4 - d ]嘧啶-4-胺(5)
於經攪拌的3-碘-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-4-胺(1 )(10.0 g,38.4 mmol)、[dppf]二氯化鈀(II)(1.37 g,1.92 mmol)和4-酚硼酸(15.8 g,115.2 mmol)之DMF(90 mL)懸浮液中加入氫氧化鈉(1 M,76.0 mL,76.8 mmol)。於反應中充入氮氣並加熱18 hr。讓反應混合物冷卻至RT並以水(200 mL)稀釋。過濾收集所生成的沉澱並以水清洗，然後以DCM清洗，直到濾液變為無色，得到4-(4-胺基-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-3-基)酚(4 )(5.25 g,60%)為棕色固體：m/z 228(M+H)+ (ES+ )。於經攪拌的化合物(4 )(5.25 g,23.1 mmol)和咪唑(3.85 g,57.8 mmol)之無水DMF(70 mL)溶液中加入TBDMSCl(4.19 g,27.7 mmol)。16 hr後，另再加入等份的(1.93 g,28.9 mmol)和TBDMSCl(2.10 g,13.9 mmol)並將混合物攪拌4 hr。以水(200 mL)稀釋反應混合物並以過濾收集所生成的沉澱，以水(200 mL)和庚烷(300 mL)清洗，得到標題化合物(5 )(7.31 g,93%)為棕色固體：m/z 344(M+H)+ (ES+ )。5-溴-3-(2-氯苯甲基)-2-(氯甲基)喹唑啉-4(3 H )-酮(8)
於冰浴中冷卻至0℃、經攪拌的2-胺基-6-溴-苯甲酸(6 )(3.06 g,14.2 mmol)之甲苯(75 mL)溶液中加入吡啶(0.60 mL,7.10 mmol)，接著於1 hr期間逐滴加入氯乙醯氯(2.26 mL,28.4 mmol)之甲苯(75 mL)溶液。讓反應混合物升溫至RT，及於115℃加熱3 hr及然後使其冷卻至RT。於真空下蒸發將溶劑體積減至一半。因放置至隔夜，產物沉澱出並以過濾收集，得到2-溴-6-(2-氯乙醯胺基)苯甲酸(7a )(1.44 g)為白色固體：m/z 290/292(M+H)+ (ES+ )。將濾液真空濃縮並將殘餘物以乙醇/庚烷濕磨得到2-溴-6-(2-羥基乙醯胺基)苯甲酸(7b )(1.02 g,組合產率59%)：m/z 274/276(M+H)+ (ES+ )。7a 和7b 可用於下個步驟無進一步純化。於經攪拌的化合物(7a )(7.50 g,27.4 mmol)、2-氯苯甲基胺(5.00 mL,41.05 mmol)和三乙胺(5.70 mL,41.1 mmol)之甲苯(250 mL)混合物中，於1 hr期間逐滴加入三氯化磷(2.60 mL,30.1 mmol)之甲苯(250 mL)溶液。將反應混合物於110℃加熱24 hr，於是將熱溶液輕輕倒出並於真空下縮。殘餘物以丙-2-醇(50 mL)濕磨，得到標題化合物(8 )(6.41 g,59%)為黃色固體：m/z 397/399(M+H)+ (ES+ )。3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙-1-炔(9)
於冰浴中冷卻至5℃、經攪拌的氫化鈉(3.12 g,78.0 mmol)之THF(100 mL)溶液中逐滴加入炔丙醇(4.60 g,78.0 mmol)之THF(20 mL)溶液。將混合物於5℃攪拌30 min及然後使其升溫至RT並逐滴以1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(7.00 mL,52.0 mmol)處理。將反應混合物於RT攪拌16 hr及然後以水(100 mL)稀釋並以乙醚(2 x 100 mL)萃取。將組合的有機萃取液乾燥，過濾並於真空下蒸發。將殘餘物以管柱層析純化，以30% EtOAc之庚烷溶液溶離，得到標題化合物(9 )(250 mg,9%)為無色油狀物：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δ：4.18(2H,d),3.66-3.69(2H,m),3.60-3.66(4H,m),3.52-3.56(2H,m),3.36(3H,s),2.84(1H,t)。2-(2-(丙-2-炔基氧基)乙氧基)乙醇(10)
於冰浴中冷卻至0℃、經攪拌的第三丁醇鉀(1.06 g,9.42 mmol)之THF(300 mL)懸浮液中加入2,2'-氧基二乙醇(4.60 g,78.0 mmol)之THF(10 mL)溶液。將混合物於0℃攪拌30 min及然後使其升溫至RT並逐滴以炔丙基溴(1.68 mL之80%的甲苯溶液,11.30 mmol)處理。將反應混合物於RT攪拌16 hr及以鹽水和水(5：1,50 mL)稀釋並以EtOAc(3 x 500 mL)萃取。將組合的有機萃取液乾燥，過濾並於真空下蒸發。將殘餘物以快速管柱層析純化，以25至60% EtOAc之庚烷溶液溶離，得到標題化合物(10 )(410 mg,30%)為黃色油狀物：1 H NMR(250 MHz,CDCl3 )δ：2.22(1H,s),2.45(1H,t),3.58-3.66(2H,m),3.67-3.79(6H,m),4.22(2H,d).1-嗎福啉基己-5-炔-1-酮(11)
於己-5-炔酸(500 mg,4.46 mmol)、DMAP(27 mg,0.23 mmol)和EDC鹽酸鹽(940 mg,4.90 mmol)之DCM(10 mL)溶液中加入嗎福啉(391 μL,4.46 mmol)。將反應於RT攪拌至隔夜及然後以DCM(50 mL)稀釋。將生成的溶液以水(3 x 10 mL)、鹽水(10 mL)和鹽酸水溶液(2 M,2 x 20 mL)清洗及然後乾燥,過濾並於真空下蒸發，得到標題化合物(11 )(808 mg,100%)為黃色油狀物：1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ：273.65-3.71(4H,m),3.63(2H,d),3.45-3.54(2H,m),2.46(2H,t),2.26-2.33(2H,m),1.98(1H,t),1.88(2H,quin)。2-乙醯按基- N -(丙-2-炔基)乙醯基(12)
於N -乙醯基甘胺酸(200 mg,1.71 mmol)、DMAP(11 mg,0.09 mmol)和EDC鹽酸鹽(360 mg,1.88 mmol)之DCM(10 mL)溶液中加入炔丙胺(109 μL,1.71 mmol)。將反應混合物於RT攪拌至隔夜及真空蒸發。將殘餘物以快速管柱層析純化，以0至5%甲醇之DCM溶液溶離，得到標題化合物(12 )(218 mg,83%)為白色固體：1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ：2.07(3H,s),2.25(1H,t),3.95(2H,d),4.07(2H,dd),6.34(1H,br s),6.49(1H,bs). N -(丁-3-炔基)嗎福啉-4-甲醯胺(13 )
於丁-3-炔-1-胺鹽酸鹽(200 mg,1.89 mmol)和三乙胺(425 μL,3.78 mmol)之DCM(60 mL)懸浮液中加入嗎福啉-4-羰基氯(218 μL,1.89 mmol)。將反應混合物於RT攪拌至隔夜及然後以鹽酸水溶液(2 M,2 x 20 mL)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(2 x 20 mL)清洗乾燥，過濾並於真空下蒸發。將殘餘物以快速管柱層析純化，以0-100%乙酸乙酯之庚烷溶液溶離，得到標題化合物(13 )(164 mg,48%)為白色固體。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 )δ：2.28(2H,td),2.82(1H,t),3.09-3.18(2H,m),3.20-3.27(4H,m),3.48-3.57(4H,m),6.74(1H,t).(2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺(15)
於經攪拌的碳酸氫鈉(2.73 g,32.5 mmol)之水(50 mL)溶液中於30 min期間分次加入羥基胺鹽酸鹽(2.30 g,33.2 mmol)。將生成的溶液加到經劇烈攪拌的2-氟-3-甲氧基苯甲醛(5.00 g,32.5 mmol)之乙醇(45 mL)懸浮液中並將反應混合物於RT攪拌16 hr。過濾移出所生成的沉澱並以水(3 x 100 mL)清洗，及然後將其風亁，得到2-氟-3-甲氧基苯甲醛肟(14 )(4.69 g,85%)為白色結晶固體：m/z 170(M+H)+ (ES+ )。於經攪拌的肟(14 )(1.50 g,8.86 mmol)之乙醇(70 mL)溶液中在氮氣下加入10%鈀碳(100 mg)。將反應混合物放置於氫氣壓下並於RT攪拌2 hr。將反應混合物經由矽藻土(CeliteTM )過濾並於真空下蒸發移除乙醇。將生成的粗殘餘物置於乙酸乙酯(50 mL)和鹽酸水溶液(2 M,50 mL)間分溶。將水層分離出並以飽和的碳酸氫鈉中和及然後以乙酸乙酯(70 mL)再萃取，接著以2-丙醇和氯仿混合物(1：1,2 x 70 mL)再萃取。將丙醇/氯仿萃取液乾燥，過濾並於真空下蒸發，得到二批的標題化合物(15 )(第1批：346 mg,25%；第2批：370 mg,27%)為白色固體：m/z 156(M+H)+ (ES+ )(方法C)。2-((4-胺基-3-碘-1 H -吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-(2-氯苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮：中間物A
於經攪拌的5-溴-3-(2-氯苯甲基)-2-(氯甲基)喹唑啉-4(3H )-酮(8 )、(13.6 g,30.7 mmol)和3-碘-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1 )(8.09 g,30.7 mmol)之DMF(300 mL)混合物中加入碳酸鉀(6.36 g，46.0 mmol)及將反應混合物於RT黑暗中保持24 hr。將混合物倒在水上(4.0 L)並將生成的懸浮物於RT攪拌1 hr。過濾將沉澱分離並於真空下乾燥，得到標題化合物中間物A 為無色固體(18.0 g,94%)；m/z 622/624[M+H]+ (ES+ )。2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4- d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-(2-氯苯甲基)喹唑啉-4(3 H )-酮：中間物B
於經攪拌的化合物(8 )(100 mg,0.25 mmol)和碳酸鉀(42 mg,0.30 mmol)之DMF(2.5 mL)混合物中加入化合物(3 )(94mg,0.28 mmol)之DMF(2.5 mL)溶液並將反應混合物於RT攪拌18 hr。於30 hr期間分三次加入碳酸鉀(3 x 5 35 mg,0.75 mmol)。於真空下移除溶劑並將粗物質以快速管柱層析純化，以4.5%甲醇之DCM溶液溶離，得到標題化合物(中間物B )(94 mg,64%)為灰白色固體：m/z 588/590(M+H)+ (ES+ )(方法B)。2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1 H -吡唑并[3,4- d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-(2-氯苯甲基)喹唑啉-4(3 H )-酮：中間物C
路徑A： 將完全磨碎之中間物A (10.0 g,15.3 mmol)、Na2 CO3 .10H2 O(9.60 g,33.6 mmol)、4-羥基苯基硼酸(4.21 g,30.5 mmol)和Pd(Ph3 )4 (1.32 g,1.14 mmol)於EtOH(300 mL)中的混合物以氮淨化及然後於85℃攪拌3天。將混合物冷卻至RT並以過濾將沉澱分離並以EtOH(100 mL)清洗。將固體懸浮於水(100 mL)中及另攪拌30 min，然後過濾分離，以EtOH(50 mL)清洗並真空乾燥，得到標題化合物中間物C 為灰白色固體(4.86 g,51%)；m/z 588/590(M+H)+ (ES+ )。路徑B： 於經攪拌的化合物(8 )(100 mg,0.25 mmol)和碳酸鉀(42 mg,0.30 mmol)之DMF(2.5 mL)混合物中加入化合物(5 )(94 mg,0.28 mmol)之DMF(2.5 mL)溶液並將反應混合物於RT攪拌18 hr。於真空下移除溶劑並將粗物質以快速管柱層析純化，以4.5%甲醇之DCM溶液溶離，得到標題化合物中間物C (82 mg,55%)為乳狀固體：m/z 588/590(M+H)+ (ES+ )(方法B)。
2-((4-胺基-3-(3-氟-4-羥基苯基)-1 H -吡唑并[3,4- d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-(2-氯苯甲基)喹唑啉-4(3 H )-酮：中間物D.
於經攪拌的化合物(8 )(200 mg,0.502 mmol)和碳酸鉀(83 mg,0.60 mmol)之DMF(2.0 mL)混合物中加入4-(4-胺基-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟酚(參見下表1 )(148 mg,0.602 mmol)之DMF(2.0 mL)溶液並將反應混合物於RT攪拌18 hr。於真空下移除溶劑並將粗物質以快速管柱層析純化，以5%甲醇之DCM溶液溶離，得到標題化合物中間物D (81 mg,27%)為灰白色固體：m/z 606/608(M+H)+ (ES+ )(方法B)。2-((4-胺基-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1 H -吡唑并[3,4- d ]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-(2-氯苯甲基)喹唑啉-4(3 H )-酮：中間物E.
將中間物A (400 mg,0.630 mmol)、2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)酚(189 mg,0.755 mmol)、Na2 CO3 .10H2 O(396 mg,1.39 mmol)和Pd(Ph3 )4 (55 mg,0.047 mmol)之EtOH(12 mL)混合物以氮淨化及然後於85℃攪拌24 hr。將混合物冷卻及於真空下蒸發並將粗物質以快速管柱層析純化(SiO2 ,80 g,MeOH之H2 Cl2 ,0-10%,梯度溶離)，得到標題化合物中間物E 為淡棕色固體(225 mg,56%)；m/z 618/620(M+H)+ (ES+ )。2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1 H -吡唑并[3,4- d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(5-碘戊-1-炔基)喹唑啉-4(3 H )-酮：中間物F.
於中間物C (503 mg,0.854 mmol)、碘化酮(I)(17 mg,0.089 mmol)和雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(64 mg,0.089 mmol)之二乙胺(3.2 mL,31 mmol)的混合物中加入戊-4-炔-1-醇(157 μL,1.70 mmol)。將反應混合物以N2 脫氣並於60℃加熱2.5 hr，及然後冷卻至RT。將生成的混合物於真空下蒸發並將殘餘物以EtOAc(5.0 mL)濕磨及於真空下乾燥，得到2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(5-羥基戊-1-炔基)喹唑啉-4(3H)-酮(16 )為棕色固體(488 mg,92%純度,89%)；m/z 590/592(M+H)+ (ES+ )(方法D)。
於經攪拌的醇(16 )(162 mg,92%純度,0.252 mmol)之DCM(8.0 mL)懸浮液中加入碘(121 mg,0.477 mmol)、三苯基膦(115 mg,0.438 mmol)和咪唑(35 mg,0.51 mmol)，並將混合物於RT保持2 hr。將反應混合物於真空下蒸發並將殘餘物以快速管柱層析純化(SiO2 ,40 g,MeOH之DCM溶液,0-10%,梯度溶離)得到中間物F (109 mg,73%純度,45.0%)為黃色固體m/z 702/704(M+H)+ (ES+ )(方法D)，將其用於後續轉化作用無進一步純化。
出現在所伴隨的反應流程中額外的中間物和非市售建構物係使用上述用於類似衍生物之製程所製備，或藉由引述的參考文獻中所述之方法來製備(表1 ).
化合物實例 實例1：2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-乙炔基喹唑啉-4(3H )-酮.
於中間物B (91mg,0.15mmol)、(三異丙基矽基)乙炔(87μ１L,0.39mmol)、碘化銅(I)(1.8mg,0.01mmol)和二乙胺(242μ１L,2.31mmol)之脫氣的DMF(2.0mL)混合物中加入雙( 三苯基膦)二氯化鈀(II)(6.5mg,0.01mmol)。將反應混合 物以氮氣淨化，密封及然後於微波照射下(120℃,200W,CEM：Discover微波)加熱20min。讓反應冷卻至RT，以EtOAc(3mL)稀釋及以水(1mL)清洗。將水層以EtOAc(1.0mL)反萃取並將組合的有機萃取液以水(1.0mL)清洗。將水層以EtOAc(1.0mL)反萃取並將組合的有機萃取液以水(1.0mL)清洗。將水層以EtOAc(1.0mL)反萃取並將組合的有機萃取液以飽和的氯化銨水溶液(2 x 2.0mL)清洗，及然後乾燥，過濾和真空下蒸發。將粗物質以甲醇(1.0mL)濕磨並將生成的固體以快速管柱層析純化，以50%甲醇之DCM溶液溶離，得到2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-((三異丙基矽基)乙炔基)喹唑啉-4(3H )-酮(19 )(107mg,100%)為白色固體：m/z 690/692(M+H)+ (ES+ )。
於經攪拌的化合物(19 )(107mg,0.15mmol)之DMF(0.50mL)溶液中加入四丁基氟化銨(190μ１L之1.0M的THF溶液，0.19mmol)。10min後，將反應混合物以水(3.0mL)稀釋並冷卻至0℃計30min。過濾收集所生成的固體並以快速管柱層析純化，以4.5%甲醇之DCM溶液溶離，得到標題化合物實例1 (70mg,85%)為白色固體：m/z 534/536(M+H)+ (ES+ )；Rt 3.73min；1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ：4.42(1H,s),5.30(2H,s),5.77(2H,s),6.16(1H,d),6.79(1H,t),6.84(1H,dd),6.89-6.96(2H,m),7.04(1H,t),7.14(1H,d),7.30(1H,t),7.70(1H,d),7.75(1H,d),7.80-7.87(1H,m),8.18(1H,s),9.67(1H,s).
實例2：2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1- 基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H )-酮.
於中間物B (50mg,84.9１１μmol)、乙炔(9 )(20mg,0.13mmol)、碘化銅(1.0mg,5.09μ１mol)和二乙胺(133μ１L,1.27mmol)之脫氣的DMF(1.0mL)混合物中加入雙( 三苯基膦)二氯化鈀(II)(3.6mg,5.09１１μmol)。將反應混合物以氮氣淨化，密封及然後於微波照射下(120℃,200W,CEM：Discover微波)加熱20min。讓反應冷卻至RT，以EtOAc(3mL)水(10mL)稀釋及以EtOAc(2 x 20mL)萃取。將組合的有機萃取乾燥，過濾及於真空下蒸發。將殘餘物以快速管柱層析純化，以0-8% MeOH之DCM溶液溶離，得到標題化合物實例2 (21mg,36%)為橙色固體：m/z 667(M+H)+ (ES+ )；Rt 3.68min；1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ：3.19(3H,s),3.37(2H,dd),3.46(2H,dd),3.48-3.52(2H,m),3.59-3.64(2H,m),4.38(2H,s),5.30(2H,s),5.76(2H,s),6.16(1H,d),6.76-6.81(1H,m),6.84(1H,dd),6.89-6.95(2H,m),7.01-7.07(1H,m),7.13(1H,d), 7.30(1H,t),7.67(1H,d),7.73(1H,d),7.84(1H,t),8.17(1H,s),9.66(1H,s).
實例3：2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H )-酮.
於中間物B (50mg,85μ１mol)、化合物(11 )(38mg,212１１μmol)、碘化銅(1.0mg,5.1μ１mol)和二乙胺(133１１μL,1.27mmol)之脫氣的DMF(2.0mL)混合物中加入雙( 三苯基膦)二氯化鈀(II)(4.0mg,5.1μmol)。將反應混合物以氮氣淨化，密封及然後於微波照射下(120℃,200W,CEM：Discover微波)加熱20min。將反應混合物濃縮並以快速管柱層析純化，以0-50%甲醇之DCM溶液溶離，得到標題化合物實例3 (31mg,53%)為白色固體：m/z 689/691(M+H)+ (ES+ ),Rt 3.63min；1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ：1.66-1.76(2H,m),2.45-2.55(4H,m),3.19-3.26(2H,m),3.28-3.36(4H,m),3.41-3.47(2H,m),5.29(2H,s),5.75(2H,s),6.14(1H,d),6.78(1H,t),6.84(1H,d)6.89-6.94 (2H,m)7.03(1H,t)7.11(1H,d)7.26-7.33(1H,m)7.60(1H,d)7.68(1H,d),7.77-7.83(1H,m),8.18(1H,s),9.68(1H,s).
實例4：6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)己-5-炔酸.
於中間物C (150mg,0.25mmol)、己-5-炔酸(69μ１L,0.63mmol)、碘化銅(3.0mg,0.02mmol)和二乙胺(400１１μL,3.75mmol)之脫氣的DMF(1.5mL)混合物中加入雙( 三苯基膦)二氯化鈀(II)(11.0mg,0.02mmol)。將反應混合物以氮氣淨化，密封及然後於微波照射下(120℃,200W,CEM：Discover微波)加熱20min。讓反應冷卻至RT，以水(2mL)和EtOAc(2.0mL)稀釋及以1M的鹽酸水溶液中和至pH 7。將懸浮液濃縮並以快速管柱層析純化，以0-50%甲醇之DCM溶液溶離，得到標題化合物實例4 (22mg,14%)為黃色固體：m/z 620/622(M+H)+ (ES+ )；Rt 3.47min；1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ：1.68-1.78(2H,m),2.29-2.41(2H,m),2.42-2.47(2H,m),5.29(2H,s),5.72(2H,s),6.19(1H,d),6.79(1H,t),6.88(2H,d),7.03(1H,t),7.12(1H,d),7.32(2H,d),7.60(1H,d),7.66(1H,d),7.78(1H,t),8.16(1H,s),9.73(1H,s),12.04(1H,s).實例5：2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1 H -吡唑并[3,4- d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3 H )-酮.
於實例4 (16.0 mg,26 μmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.6 mg,5.2 μmol)和EDC鹽酸鹽(5.3 mg,28 μmol)之DMF(0.5 mL)溶液中加入嗎福啉(2.3 μL,26 μmol)。將反應混合物於RT攪拌至隔夜，及然後以水(5.0 mL)稀釋。過濾收集所生成的固體並以快速管柱層析純化，以0-7%甲醇之DCM溶液溶離，得到標題化合物實例5 (7.0 mg,57%)為黃色固體：m/z 689/691(M+H)+ (ES+ )；Rt 3.54 min；1 H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 )δ：1.71(2H,quin),2.43-2.49(2H,m),2.52-2.55(2H,m),3.20-3.26(2H,m),3.28-3.33(4H,m),3.44(2H,t),5.28(2H,s),5.72(2H,s),6.17(1H,d),6.78(1H,t),6.87(2H,d),7.02(1H,t),7.10(1H,d),7.32(2H,d),7.60(1H,d),7.67(1H,d),7.79(1H,t),8.16(1H,s),9.75(1H,s).實例6：3-((2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-(3-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)-4-側氧喹唑啉-3(4H )-基)甲基)苯甲腈.
於芳基溴(18 )、(參見上表1 )(50 mg,86 μmol)、乙炔(10 )(31 mg,216 μmol)、碘化銅(1.0 mg,5.1 μmol)和二乙胺(135 μL,1.29 mmol)之脫氣的DMF(1.0 mL)混合物中加入雙(三 苯基膦)二氯化鈀(II)(3.6 mg,5.2 μmol)。將反應混合物以氮氣淨化，密封及然後於微波照射下(120℃,200 W,CEM：Discover微波)加熱20 min。將反應混合物濃縮並將殘餘物以快速管柱層析純化，以5.5%甲醇之DCM溶液溶離，得到標題化合物實例6 (21 mg,38%)為白色固體：m/z 643(M+H)+ (ES+ ),Rt (min)3.22；1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ：3.37-3.40(2H,m),3.41-3.47(2H,m),3.49-3.55(2H,m),3.62-3.67(2H,m),4.40(2H,s),4.59(1H,t),5.37(2H,s),5.74(2H,s),6.81-6.86(1H,m),6.89-6.97(3H,m),7.18(1H,t),7.22(1H,s),7.29(1H,t),7.51(1H,d),7.63-7.68(2H,m),7.77-7.83(1H,m),8.27(1H,br s),9.68(1H,s).實例7：2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1 H -吡唑并[3,4- d ]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(5-(環戊基胺基)戊-1-炔基)喹唑啉-4(3 H )-酮.
於中間物F (100 mg,73%純度,0.142 mmol)之DCM(10 mL)懸浮液中於RT下加入環戊胺(0.100 mL,1.01 mmol)。將懸浮液快速溶解並將生成的溶液於RT攪拌3天，然後於真空下蒸發。將殘餘物以快速管柱層析純化(SiO2 ,12 g,MeOH之EtOAc溶液,0-100%梯度溶離)並所得到的將粗產物以MeCN濕磨，得到實例7 為黃色固體(16 mg,17%)；Rt 1.39 min；m/z 659/661(M+H)+ (ES+ )(方法D)；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ：1.22(2H,m),1.38(2H,m),1.50-1.64(6H,重疊m),2.46(2H,t),2.60(2H,t),2.89(1H,quin),5.29(2H,s),5.73(2H,s),6.15(1H,d),6.77(1H,td),6.87(2H,d),7.02(1H,m),7.11(1H,dd),7.32(2H,d),7.58(1H,dd),7.67(1H,dd),7.78(1H,m),8.16(1H,s),9.77(1H,br s).
下文所列的其他實例(表2) 係利用與上文所揭示者相同之合成方法所製備。
對掌固定相HPLC之化合物實例的立體化學分析
前述已提出作為有效的PI3K抑制劑之許多喹唑啉酮類化合物同享的共同結構性質為，存有一與雙環系的N -3直接鍵結之芳香環(參見例如WO 2001/081346和WO 2008/127226)。依照芳基取代基之確切的性質，此模體可能造成立體上壓縮的二芳基，其中N -3至C-芳基單鍵周圍的旋轉自由度會顯著降低。已得到具說服力的證據，若化合物併入一鄰位經取代的苯環，則鍵旋轉可因受阻而發生個別的構象異構物。例如，PIK294 之對掌固定相HPLC分析(WO 2008/127226之實例‘S3’)顯示化合物係以容易分離、不可重疊的立體異構物存在，亦即1：1的鏡像異構性阻轉異構物之混合物(圖1 )。
此項陳述已藉由使用對掌固定相HPLC將PIK294 之樣本分離成個別的阻轉異構物而確認(圖2 )。如預期的，這些鏡像異構物具有相同的質子NMR光譜(數據未顯示)，且在周圍溫度和升高的溫度下數天的期間皆無顯現可偵測的互換訊號，其顯示個別的旋轉異構物在生理環境下具有不確定的半衰期。穩定的阻轉異構物之存在亦驗證二個額外的N -3芳基喹唑啉酮：巰嘌呤衍生物20 (WO 2001/081346之實例D-026)及第二吡唑并嘧啶，類似物21 ，顯示此為其化學型的通用結構性質(圖3 )。
反之，使用對掌固定相HPLC(16種不同條件)對上文揭示的示例結構中選出超過二十個化合物(實例1、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、31、32、33、34 和38 )進行篩選，並無觀察到阻轉異構物之證據。阻轉異構物之立體化學意義最近已描述為「若忽略，則為顯著增加醫藥研究和開發成本潛在性之潛藏威脅」(Claydon,J.等人,Angew. Chem. Int. Ed. ,2009 ,48 ,6398-6401)。
因阻轉異構物所產生的藥物開發之附加的複雜性和後果與其他因分子異構現象來源(例如對掌中心的存在)所起的後果類似。此性質使得分子例如20 和21 (圖3 )二者皆為對掌性，且除非解晰，否則為外消旋混合物；其組份可能具有不同的藥理性質和毒物學性質。此性質可能會顯著地增加此等分子之下游開發成本，而於文中所揭示的化合物中並無阻轉異構物，因此為高度所欲的及有利的性質。
酵素抑制分析
PI3激酶在ATP及Mg2+ 離子之存在下催化了4,5-雙磷酸磷脂醯肌醇(PIP2)至3,4,5-三磷酸磷脂醯肌醇之磷酸化作用。PIP3產物可藉由銪標定的抗-GST單株抗體、GST-標定的普列克底物蛋白(Pleckstrin)同源(PH)結構域、生物素化PIP3和鏈親和素-異藻藍素(streptavidin-allophycocyanin)(APC)組成的能量轉移複合物之生物素-PIP3置換，以時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)(HTRFPI3K酵素分析,Millipore)來偵測。複合物中的銪激發(330 nm)，使得能量轉移至APC並於665 nm發射螢光，雖然銪本身係在其特有的620 nm發射。PI3K活化所形成的PIP3產物置換了複合物之生物素-PIP3，並產生能量轉移耗損(漸減的訊號)。
將所欲最終濃度的試驗化合物加到PIP2基質與重組的PI3激酶α、δ或γ酵素(Millipore)之混合物中，並將混合物於RT培養2 hr。培養期間過後，將ATP(20 μM)加到酵素/化合物/PIP2基質混合物中並將所生成的混合物於RT培養30 min。然後加入含生物素化PIP3之停止溶液及含GST標定的GRP1普列克底物蛋白同源(PH)結構域之偵測混合物，及然後加入螢光團(fluorophore)並將混合物於RT培養15-18 hr，之後於微量盤螢光判讀儀中偵測(VarioskanFlash,ThermoFisher Scientific)。
根據下式計算結果：APC訊號(於665 nm發射)/銪訊號：(於620 nm發射)x104 。計算各反應相對於DMSO處理的對照組之抑制百分率，及然後由濃度反應曲線計算50%抑制濃度(IC50 值)(表3 和表4 )。
PI3Kδ細胞分析
就評估PI3Kδ回應刺激的活化作用之方法，係測定Akt蛋白(PI3Kδ之下游產物)訊號傳遞之磷酸化狀況。
人類單核細胞(U937細胞)以佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯(PMA；100 ng/mL)培養48至72 hr而分化為巨噬型細胞。然後將細胞以試驗化合物或媒劑預培養2 hr，及然後暴露於H2 O2 (10 mM；5-7 min)短暫地刺激並以4%甲醛溶液接替此培養基使反應停止。以驟冷緩衝液(含0.1% Triton X-100之0.1%疊氮鈉、1% H2 O2 的PBS溶液)培養20 min.使內生性的過氧化物活性和甲醛不活化。以緩衝液(含0.1% Triton X-100之PBS)清洗細胞並以阻斷溶液(1% BSA之PBS溶液)培養1 hr，及然後以緩衝液再清洗並以抗-pAkt抗體或抗pan-Akt抗體(二者皆來自Cell Signaling Technology公司)培養至隔夜。以緩衝液(含0.1% Triton X-100之PBS)清洗後，將細胞以HRP-結合的第二抗體(Dako)培養，並使用TMB基質(R&D Systems公司所供應的基質試劑包)測量所產生的訊號之色度(OD：450 nm與655 nm之參照波長)。
添加100 μL的1N H2 SO4 溶液使反應停止。然後以緩衝液(含0.1% Triton X-100之PBS)清洗細胞並施予100 μL的5%結晶紫計30 min。以緩衝液(含0.1% Triton X-100之PBS)清洗後，將100 μL的1% SDS加到各孔槽並將測定盤輕微震盪1 hr，之後測量595 nm處之吸收度(VarioskanFlash,Thermo-Fisher Scientific)。以OD450-655 讀數除以OD595 讀數將所測量的OD450-655 讀數校正為細胞數。使用pAkt訊號對總Akt訊號之比率來定量PI3Kδ活化的程度。計算各孔槽相對於10 μg/mL標準對照組(LY294002 )(設為100%抑制)與僅含H2 O2 的對照組(為0%抑制)之抑制百分率。由試驗化合物之連續稀釋液所產生的濃度反應曲線計算IC50 值(表3 和表4 )。
MTT分析
將PMA-分化的U937細胞以化合物於5% FCS中預培養4 hr或於10% FCS中預培養24 hr。將上清液以200μL的新培養基替換並將10 μL的MTT儲存溶液(5 mg/ml)加到各孔槽中。培養1hr後，將培養基移出，於各孔槽加入200 μL的DMSO並將測定盤輕微震盪1 hr，之後於550 nm判讀吸收度。計算各孔槽相對於媒劑(0.5% DMSO)處理的細胞存活力之耗損百分率(表3 )。
a )++IC50 <50 nM,+IC50 <1000nM,->1000nM.
b )++IC50 <10nM；+IC50 <1000nM；c )-<30%；+>30%. ND：未試驗
LPS-引起小鼠之嗜中性球增多症：效用及作用持效期之測定
於LPS治療開始相關的時間點(前劑)，以氣管內路徑給予未禁食小鼠媒劑或試驗物質。於T=0時，將小鼠放置於接觸室中並暴露於LPS中。施予LPS八小時後，將動物麻醉，插管及經由導管注入和抽回1 mL的PBS進入肺中萃取BALF。使用Neubaur血球計數器測量BALF樣本中總計的和分化的白細胞數。於RT以200 rpm離心5 min及使用DiffQuik染色系統(Dade Behring)染色，製備BALF樣本之細胞離心塗片。使用油浸顯微鏡計算細胞數。
實例1 化合物之結果係如圖4 所示。上圖係顯示當於施予LPS前2 hr給予化合物，在投予實例1 後對BAL嗜中性球數之效應。下圖係顯示當在施以內毒素前於不同的時間點給予化合物時，實例1 對抑制BAL嗜中性球增多症之時程實驗結果。嗜中性球數目之數據係以每mL的BALF之細胞總數和分化數目(試驗物質相對於媒劑)平均值±S.E.M.(n=8)所記載。
二種另外的化合物之性質：羧酸衍生物實例4 及嗎福啉醯胺實例5 ，係於此肺發炎模型中測定。在施予內毒素2 hr前以試驗化合物治療動物，對誘發的發炎反應產生可比較的及劑量依賴的抑制作用，如測量流入肺中的嗜中性球之量所定(表5 )。
然而，當投予相同劑量時，將藥物治療及後續施予LPS的時間間隔由2 hr增加至8 hr，可分辨二種化合物之作用持效期的差異。在這些試驗條件下，於8 hr時間點，，化合物實例5 之抗發炎活性的量仍超過其原數值(於藥物治療2 hr後所測)之一半(表6 )。反之，於相同的條件下，化合物實例4 之剩餘的抗發炎效用下降了90%，至不顯著的程度(<5%抑制)，此證明其藥理活性無法持續。
菸霧模型
將A/J小鼠(雄性,5星期大)使用小型動物用的菸霧吸入實驗系統(Model SIS-CS；日本東京柴田科學株式會社)於菸霧中(經壓縮空氣稀釋之4%菸霧)暴露30 min/天，共計11天。於最後的菸霧暴露後，以鼻內給予試驗物質(35 μL之50% DMSO/PBS溶液)且每天治療二次共計3天。最後給劑後十二小時，將動物麻醉，插管並收集支氣管肺泡灌洗液(BALF)。以FACS分析(EPICSALTRA II,美國加州富爾頓Beckman Coulter公司)，使用抗小鼠MOMA2抗體(巨噬細胞)或抗小鼠7/4抗體(嗜中性球)測定肺泡巨噬細胞和嗜中性球之數目。
實例1 化合物之結果係如圖5 所示，巨噬細胞(上圖)，及活化的肺泡嗜中性球(下圖)。根據報告，用於此項研究之菸霧模型為皮質類固醇難治系統[To,Y.等人,Am. J. Respir. Crit. Care Med.,2010,182：897-904；Medicherla,S.等人,J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008,324：921-9]且數據顯示地塞米松(dexamethasone)(0.3-10 mg/kg,p.o.)不具效用。實例1 所得到的結果證明，當以單一治療給藥時，該化合物具有抗發炎活性。再者，當實例1 與單一治療無效的氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate)劑量共投予時，偵測到明顯增強的抗發炎活性。細胞數目之數據係以平均值±SEM表示。
在說明書全文及下列申請專利範圍中，除非內文中需要，否則「包括(comprise)」一詞或其變化「包含(comprises和comprising)」應了解係意指包括所述的整體、步驟、整體之群組或步驟之群組，但不排除任何其他的整體、步驟、整體之群組或步驟之群組。
文中提到的所有專利和專利申請案其全文係以引用的方式併入本文中。
此說明書和申請專利範圍形成的部分之應用可優先用作有關任何後續申請案之基礎。此後續申請案之申請專利範圍可與文中所述的任何內容或內容之組合相關。其可採用產物、組成物、方法之形式，或使用申請專利範圍以及可包括(例如且不限於)此等專利範圍。
圖1顯示PIK294之對掌固定相HPLC分析。
圖2顯示PIK294阻轉異構物之製備式對掌HPLC分離。
圖3顯示藉由對掌HPLC將N -3芳基喹啉酮分離成阻轉異構物。
圖4顯示以化合物實例1抑制小鼠中LPS-誘發之肺嗜中性球增多症。
圖5顯示以化合物實例1抑制小鼠中菸霧誘發之肺巨噬細胞和嗜中性球流量。

Claims (31)

  1. 一種式(I)化合物， 其中R1 為H、飽和或不飽和，直鏈或支鏈C1-15 烷基鏈，其中視需要一或多個碳係經由O、N、S(O)p 選出之雜原子取代，其中該鏈視需要係經一或多個獨立地由側氧、鹵素、芳基基團、雜芳基基團、碳環基基團或雜環基基團選出之基團取代，各芳基、雜芳基、碳環基或雜環基基團帶有：0至3個選自下列之取代基：鹵素、-羥基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-C2-3 烷氧基OC1-3 烷基、-C2-3 烷基OC1-3 烷基、-C1-3 羥基烷基、-C1 -6 鹵烷基、胺基、-C1-4 單或-C2-8 二-烷基胺基、-C1-4 單或-C2-8 二-醯基胺基、-C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基、-C0-6 烷基S(O)p NR6 R7 、-C0-6 烷基NR8 C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)OC0-6 烷基、-NR8 C0-6 烷基C(O)NR6 R7 -NR8 C0-6 烷基C(O)C0-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)NR6 R7 及-C0-6 烷基C(O)C1-6 烷基；及/或一個芳基、雜 環基或碳環基；X為C6-10 芳基或C5-9 雜芳基，各經R2a 和R2b 取代其中R2a 係選自：氫、-C1-3 烷基、鹵基、羥基、氰基、-C1-3 鹵烷基、-C1-3 烷氧基、-C2-3 烷氧基OC1-3 烷基、-C2-3 烷基OC1-3 烷基、-C1-3 羥基烷基、-C0-6 烷基S(O)q C1-3 烷基、-C0-6 烷基S(O)p NR6 R7 、-C0-6 烷基NR8 C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)OH、-C0-6 烷基C(O)OC1-6 烷基、-NR8 C0-6 烷基C(O)NR6 R7 、-NR8 C0-6 烷基C(O)C1-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)NR6 R7 及-C0-6 烷基C(O)C1-6 烷基；且R2b 係選自：氫、C1-3 烷基、鹵基、羥基、氰基、-C1-3 鹵烷基、-C1-3 烷氧基和-C0-6 烷基S(O)q C1-3 烷基；R3a 為羥基；R3b 係選自：氫、羥基、鹵基、氰基、-C1-3 鹵烷基、-C1-3 羥基烷基、-C1-3 烷氧基及-S(O)q C1-3 烷基；R4 為氫或-C1-3 烷基；R5 為氫或-C1-3 烷基；R6 為氫或-C1-6 烷基；R7 為氫或-C1-6 烷基；R8 為氫或-C1-6 烷基；p為0或整數1或2；q為0整數1或2或其醫藥上可接受鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中R1 為H、飽和或不飽和，直鏈或支鏈C1-10 烷基鏈，其中視 需要一或多個碳係經由O、N、S(O)p 選出之雜原子取代，其中該鏈視需要係經一或多個獨立地由側氧、鹵素、芳基基團、雜芳基基團、碳環基基團或雜環基基團選出之基團取代，各芳基、雜芳基、碳環基或雜環基基團帶有：0至3個選自下列之取代基：鹵素、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-C2-3 烷氧基OC1-3 烷基、-C1-6 鹵烷基、胺基、-C1-4 單或-C2-8 二-烷基胺基、-C1-4 單或-C2-8 二-醯基胺基、-C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基、-C0-6 烷基S(O)p NR6 R7 、-C0-6 烷基NR8 C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)OC0-6 烷基、-NC0-6 烷基C(O)NR6 R7 -NC0-6 烷基C(O)C0-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)NR6 R7 和-C0-6 烷基C(O)C1-6 烷基；及/或一個芳基、雜環基或碳環基；X為C6-10 芳基或C5-9 雜芳基，各經R2a 及視需要經R2b 取代其中R2a 係選自氫、-C1-3 烷基、鹵基、羥基、氰基、-C1-3 鹵烷基、-C1-3 烷氧基、-C2-3 烷氧基OC1-3 烷基、-C1-3 羥基烷基、-C0-6 烷基S(O)q C1-3 烷基、-C0-6 烷基S(O)p NR6 R7 、-C0-6 烷基NR8 C0-6 烷基S(O)p C1-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)OH、-C0-6 烷基C(O)OC1-6 烷基、-NC0-6 烷基C(O)NR6 R7 、-NR8 C0-6 烷基C(O)C1-6 烷基、-C0-6 烷基C(O)NR6 R7 及-C0-6 烷基C(O)C1-6 烷基；且R2b 係選自氫、C1-3 烷基、鹵基、氰基、-C1-3 鹵烷基、-C1-3 烷氧基、-C0-6 烷基S(O)q C1-3 烷基；R3a 為羥基； R3b 為氫、羥基、鹵基、氰基、-C1-3 鹵烷基、-C1-3 羥基烷基、-C1-3 烷氧基、-S(O)q C1-3 烷基；R4 為氫或-C1-3 烷基；R5 為氫或-C1-3 烷基；R6 為氫或-C1-6 烷基；R7 為氫或-C1-6 烷基；R8 為氫或-C16 烷基；p為0或整數1或2；q為或整數1或2；或其醫藥上可接受鹽。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中R1 為CH2 CH2 CH2 C(O)N(CH2 CH2 OCH3 )2 。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中R1 為-CH2 OCH2 CH2 OCH2 CH2 OCH3 。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中R2a 係由下列組成之群中選出：氯、氟、氰基、甲氧基、三氟甲基及SO2 CH3 。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中R2a 係在鄰位上。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中R4 為氫。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中R5 為氫。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中R3a 係在間位上。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中碳環基 為C3-10 飽和或部分飽和碳環系。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中雜芳基為包含一或多個獨立地選自O、N和S之雜原子的C5-9 員芳香碳環或雙環系。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中雜環意欲係指包含一或多個獨立地選自O、N和S之雜原子的飽和或部分飽和及非芳香系之5至10員環系。
  13. 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中芳基為具有1至3個環，其中至少一個環為芳香系之C6-14 單或多環基團。
  14. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中該化合物係由下列選出：2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)己-5-炔酸；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基) 甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮；3-((2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-(3-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)-4-側氧喹唑啉-3(4H)-基)甲基)苯甲腈；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(5-(環戊胺基)戊-1-炔基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(3-(2-嗎福啉基乙氧基)丙-1-炔基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氯苯甲基)-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氯苯甲基)-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(2-氟苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(2-氟苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(3-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基) 甲基)-5-乙炔基-3-(3-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(3-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(3-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(4-氯苯甲基)-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(4-(甲基磺醯基)苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(4-(甲基磺醯基)苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；3-((2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-4-側氧喹唑啉-3(4H)-基)甲基)苯甲腈；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(3-(甲基磺醯基)苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮； 3-((2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-4-側氧喹唑啉-3(4H)-基)甲基)苯甲腈；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(4-氯苯甲基)-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(4-氯苯甲基)-5-(3-甲氧基丙-1-炔基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-甲氧基苯甲基)-5-(3-甲氧基丙-1-炔基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(3-甲氧基丙-1-炔基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-炔基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-((5-甲基異唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基) 甲基)-5-乙炔基-3-((5-甲基異唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氯-2-氟苯甲基)-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2,6-二氟苯甲基)-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(4-氯-2-氟苯甲基)-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(3-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-(3-甲氧基丙-1-炔基)-3-(3-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(4-氟苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(3-環戊基丙-1-炔基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-(3-(苯甲基氧基)丙-1-炔基)-3-(2-氯苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(5-羥基戊-1-炔基)喹唑啉-4(3H)-酮； 2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(2-氟-5-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3,4-二氯苯甲基)-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯甲基-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(2-三氟甲基苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；4-((2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-4-側氧喹唑啉-3(4H)-基)甲基)苯甲腈；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔基-3-(2-氟-4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；1-(3-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丙-2-炔基)脲；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氟苯甲基)-5-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙-1-炔基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-氟-3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(3-苯氧基丙-1-炔基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氟苯甲基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮；6-(2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(7-嗎福啉基-7-側氧庚-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(5-嗎福啉基-5-側氧戊-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-((5-甲基吡-2-基)甲基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-側氧-6-(哌啶-1-基)己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N,N- 二乙基己-5-炔醯胺；7-(2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)庚-6-炔酸；2-乙醯胺基-N-(3-(2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丙-2-炔-1-基)乙醯基；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-甲氧基苯乙基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氟-3-甲氧基苯甲基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮；3-((2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔-1-基)-4-側氧喹唑啉-3(4H)-基)甲基)苯甲酸甲酯；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(6-嗎福啉基-6- 側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(苯并呋喃-5-基甲基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-(4-甲基哌-1-基)-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-(4-嗎福啉基哌啶-1-基)-6-側氧己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮；5-(6-(4-乙醯基哌-1-基)-6-側氧己-1-炔-1-基)-2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；N-(4-(2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丁-3-炔-1-基)嗎福啉-4-甲醯胺；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-(5-(雙(2-甲氧基乙基)胺基)戊-1-炔基)-3-(2-氯苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N-環 戊基己-5-炔醯胺；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)己-5-炔醯胺；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N-(2-嗎福啉基乙基)己-5-炔醯胺；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)-6-側氧己-1-炔基)喹唑啉-4(3H)-酮；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)己-5-炔醯胺；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N-(吡啶-4-基)己-5-炔醯胺；6-(2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N-(吡啶-4-基)己-5-炔醯胺；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-6-側氧己-1-炔基)喹唑啉-4(3H)-酮；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N,N- 雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺；6-(2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)己-5-炔醯胺；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N-甲基-N-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)己-5-炔醯胺；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N-異丙基己-5-炔醯胺；6-(2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N-異丙基己-5-炔醯胺；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N,N-二甲基己-5-炔醯胺；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-側氧-6-(吡咯啶-1-基)己-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮；6-(2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-5- 基)-N-(吡咯啶-3-基)己-5-炔醯胺；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-6-側氧己-1-炔基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-6-側氧己-1-炔基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-(4-甲基-1,4-二氮-1-基)-6-側氧己-1-炔基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-(4-甲基-1,4-二氮-1-基)-6-側氧己-1-炔基)喹唑啉-4(3H)-酮；及2-((4-胺基-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-5-(6-嗎福啉基-6-側氧己-1-炔基)喹唑啉-4(3H)-酮；或其醫藥上可接受鹽。
  15. 一種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第1或2項之化合物與一或多種醫藥上可接受稀釋劑或載劑組合。
  16. 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，係用作為醫藥品。
  17. 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，係用於治療或預防選自下列之症狀：COPD、氣喘、囊性纖維化、類肉瘤、特發性肺纖維化、 鼻炎、鼻竇炎、關節炎、過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎、亁癬、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎或骨性關節炎之二期關節紅腫、類風濕性關節炎、胰臟炎及惡質病或用於抑制腫瘤之生長和轉移。
  18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其中COPD為慢性支氣管炎或肺氣腫；氣喘為兒童氣喘；鼻炎為過敏性鼻炎及關節炎為過敏性關節炎。
  19. 如申請專利範圍第17項之化合物，其用於抑制小細胞肺癌、乳癌、胃癌、大腸直腸癌或惡性黑色素瘤之生長和轉移。
  20. 如申請專利範圍第17項之化合物，其與一或多種其他活性成分組合使用。
  21. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其與一或多種選自類固醇、β促進劑、黃嘌呤、蕈毒鹼拮抗劑及p38 MAP激酶抑制劑之活性成分組合用於治療呼吸道疾病；或如申請專利範圍第1或2項之化合物與一或多種抗病毒劑組合使用。
  22. 如申請專利範圍第21項之化合物，其中類固醇選自由布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、氟羥氫化潑尼松及氟替卡松糠酸酯組成之群組。
  23. 如申請專利範圍第21項之化合物，其中β促進劑選自由特布他林、沙丁胺醇、沙美特羅、福莫特羅及茚達特羅組成之群組。
  24. 如申請專利範圍第21項之化合物，其中黃嘌呤為茶鹼。
  25. 如申請專利範圍第21項之化合物，其中蕈毒鹼拮抗劑為異丙托銨。
  26. 如申請專利範圍第21項之化合物，其中抗病毒劑選自由克流感、瑞樂沙及干擾素組成之群組。
  27. 一種如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物之用途，係用於製造醫藥品供治療或預防選自下列之症狀：COPD、氣喘、囊性纖維化、類肉瘤、特發性肺纖維化、鼻炎、鼻竇炎、關節炎、過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎、亁癬、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎或骨性關節炎之二期關節紅腫、類風濕性關節炎、胰臟炎、惡質病及抑制腫瘤之生長和轉移。
  28. 如申請專利範圍第27項之用途，其中COPD為慢性支氣管炎或肺氣腫；氣喘為兒童氣喘；鼻炎為過敏性鼻炎及關節炎為過敏性關節炎。
  29. 如申請專利範圍第27項之用途，其用於製造抑制小細胞肺癌、乳癌、胃癌、大腸直腸癌或惡性黑色素瘤之生長和轉移之醫藥品。
  30. 一種式(II)中間體， 其中LG1 代表離去基且X、R3a 、R3b 、R4 及R5 如申請專利 範圍第1項所定義。
  31. 如申請專利範圍第30項之中間體，其中LG1 為溴。
TW099135360A 2009-10-19 2010-10-18 喹唑啉酮化合物及其用途 TWI478923B (zh)

Priority Applications (38)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NZ599162A NZ599162A (en) 2009-10-19 2010-10-19 Compounds having Phosphoinositide 3-kinase Inhibitor Activity
AU2010309832A AU2010309832B2 (en) 2009-10-19 2010-10-19 Compounds
UY0001033337A UY33337A (es) 2010-10-18 2011-04-15 DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
PT117877423T PT2630149E (pt) 2010-10-18 2011-10-18 Derivados de quinazolin-4(3h)-ona utilizados como inibidores de pi3-cinase
EP11787742.3A EP2630149B1 (en) 2010-10-18 2011-10-18 Quinazolin-4(3h)-one derivatives used as pi3 kinase inhibitors
EA201390579A EA026946B1 (ru) 2010-10-18 2011-10-18 Производные хиназолин-4(3h)-она, используемые как ингибиторы pi3-киназы
RS20150206A RS53898B1 (en) 2010-10-18 2011-10-18 QUINAZOLINE-4 (3H) -ONE DERIVATIVES USED AS PI3 KINASE INHIBITORS
SG2013017470A SG188958A1 (en) 2010-10-18 2011-10-18 Quinazolin-4 (3h) -one derivatives used as pi3 kinase inhibitors
BR112013009395A BR112013009395A2 (pt) 2010-10-18 2011-10-18 derivados de quinazolin-4 (3h)-ona usados como inibidores da pi3 cinase
MEP-2015-43A ME02064B (me) 2009-10-19 2011-10-18 Derivati kvinazolin-4(3h)-ona korisceni kao inhibitori pi3 kinaze
MX2013004298A MX346336B (es) 2010-10-18 2011-10-18 Derivados de quinazolin-4 (3h)-ona utilizados como inhibidores de pi3 cinasa.
ES11787742.3T ES2533570T3 (es) 2010-10-18 2011-10-18 Derivados de quinazolin-4(3H)-ona, que se usan como agentes inhibidores de las PI3 cinasas
PE2013000869A PE20131464A1 (es) 2010-10-18 2011-10-18 Derivados de quinazolin-4 (3h)-ona utilizados como inhibidores de pi3 cinasa
NZ609147A NZ609147A (en) 2009-10-19 2011-10-18 Quinazolin-4 (3h) -one derivatives used as pi3 kinase inhibitors
KR1020137011430A KR101857000B1 (ko) 2010-10-18 2011-10-18 Ｐｉ3 키나아제 저해제로 사용되는 퀴나졸린-4(3ｈ)-온 유도체
DK11787742T DK2630149T3 (en) 2010-10-18 2011-10-18 Quinazolin-4 (3H) -one derivatives, USED AS PI 3-kinase inhibitors
UAA201303201A UA109667C2 (xx) 2010-10-18 2011-10-18 Похідні хіназолін-4(3h)-ону, що використовуються як інгібітори pi3-кінази
PCT/GB2011/052015 WO2012052753A1 (en) 2010-10-18 2011-10-18 Quinazolin-4 (3h) -one derivatives used as pi3 kinase inhibitors
CA2811171A CA2811171A1 (en) 2010-10-18 2011-10-18 Quinazolin-4 (3h) -one derivatives used as pi3 kinase inhibitors
AU2011317334A AU2011317334B2 (en) 2010-10-18 2011-10-18 Quinazolin-4(3H)-one derivatives used as PI3 kinase inhibitors
JP2013533289A JP5422783B2 (ja) 2010-10-18 2011-10-18 Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として使用するキナゾリン−４（３ｈ）−オン誘導体
PL11787742T PL2630149T3 (pl) 2010-10-18 2011-10-18 Pochodne chinazolin-4(3H)-onu stosowane jako inhibitory kinazy PI3
SI201130442T SI2630149T1 (sl) 2010-10-18 2011-10-18 Derivati kinazolin-4(3H)-ona uporabljeni kot inhibitorji PI3 kinaze
IL225212A IL225212A (en) 2010-10-18 2013-03-14 6 - (2 - ((4-Amino-3- (3-Hydroxyphenyl) - h1- pyrazolo [d-3,4] pyrimidin-1-yl) methyl) -3- (2-chlorobenzyl) -4-oxo- 3,4-Dehydroquinazoline-5-yl) - n, n-bis (2-methoxyethyl) hex-5-inamide, Pharmaceutical preparations containing it and uses
GT201300097A GT201300097A (es) 2010-10-18 2013-04-11 Derivados de quinazolin-4 (3h)-ona utilizados como inhibidores de p13 cinasa
NI201300035A NI201300035A (es) 2009-10-19 2013-04-16 Derivados de quinazolin - 4 (3h) - ona utilizados como inhibidores de pi3 cinasa
CL2013001057A CL2013001057A1 (es) 2010-10-18 2013-04-17 Un compuesto 6-(2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-n,n-bis(2-metoxietil)hex-5-inamida, inhibidores de pi3 cinasa; compuesto intermediario; composicion farmaceutica, util para tratar o prevenir epoc, rinitis, artritis reumatoidea y carcinomas.
US13/865,379 US9340545B2 (en) 2010-10-18 2013-04-18 Quinazolin-4 (3H)—one derivatives used as P13 kinase inhibitors
CO13106722A CO6690816A2 (es) 2010-10-18 2013-04-26 Derivados de quinazolin-4(3h)-ona utilizados como inhibidores de pi3 cinasa
ECSP13012612 ECSP13012612A (es) 2010-10-18 2013-05-08 Derivados de quinazolin-4-(3h)-ona utilizados como inhibidores de p13 cinasa
ZA2013/03614A ZA201303614B (en) 2010-10-18 2013-05-17 Quinazolin-4(3h)-one derivatives used as p13 kinase inhibitors
CR20130233A CR20130233A (es) 2010-10-18 2013-05-20 Derivados que quinazolin-4 (3h)-ona utilizados como inhibidores de pi3 cinaza
HK13111905.6A HK1184461A1 (zh) 2010-10-18 2013-10-23 用作 激酶抑制劑的喹唑啉- -酮衍生物
HRP20150318TT HRP20150318T1 (en) 2010-10-18 2015-03-19 Quinazolin-4 (3h) -one derivatives used as pi3 kinase inhibitors
SM201500076T SMT201500076B (it) 2010-10-18 2015-03-23 Derivati di chinazolin-4(3H)-one utilizzati come inibitori della PI3 chinasi
CY20151100287T CY1116315T1 (el) 2010-10-18 2015-03-23 Παραγωγα κιναζολιν-4(3η)-ονης που χρησιμοποιουνται ως αναστολεις κινασης ρι3
US15/092,707 US9637494B2 (en) 2010-10-18 2016-04-07 Quinazolin-4 (3H)-one derivatives used as P13 kinase inhibitors
US15/474,059 US10028959B2 (en) 2010-10-18 2017-03-30 Quinazolin-4 (3H)-one derivatives used as P13 kinase inhibitors

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0918249.4A GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-10-19 Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201124418A TW201124418A (en) 2011-07-16
TWI478923B true TWI478923B (zh) 2015-04-01

Family

ID=41462531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099135360A TWI478923B (zh) 2009-10-19 2010-10-18 喹唑啉酮化合物及其用途

Country Status (35)

Country Link
US (4) US8741909B2 (zh)
EP (1) EP2491037B1 (zh)
JP (1) JP5889792B2 (zh)
KR (1) KR101770616B1 (zh)
CN (1) CN102712645B (zh)
AR (1) AR078674A1 (zh)
AU (1) AU2010309832B2 (zh)
BR (1) BR112012009214A2 (zh)
CA (1) CA2777902C (zh)
CL (1) CL2012000981A1 (zh)
CR (1) CR20120264A (zh)
CY (1) CY1116057T1 (zh)
DK (1) DK2491037T3 (zh)
EA (1) EA020330B3 (zh)
EC (1) ECSP12011805A (zh)
ES (1) ES2477270T3 (zh)
GB (1) GB0918249D0 (zh)
HK (1) HK1173728A1 (zh)
HR (1) HRP20140599T1 (zh)
IL (1) IL219248A (zh)
ME (1) ME02064B (zh)
MX (1) MX2012004525A (zh)
MY (1) MY164731A (zh)
NI (2) NI201200061A (zh)
NZ (2) NZ599162A (zh)
PE (1) PE20121390A1 (zh)
PL (1) PL2491037T3 (zh)
PT (1) PT2491037E (zh)
RS (1) RS53385B (zh)
SI (1) SI2491037T1 (zh)
SM (1) SMT201400086B (zh)
TW (1) TWI478923B (zh)
UA (1) UA108743C2 (zh)
WO (1) WO2011048111A1 (zh)
ZA (1) ZA201203662B (zh)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ586418A (en) 2007-12-19 2012-09-28 Cancer Rec Tech Ltd Pyrido[2,3-b]pyrazine-8-substituted compounds and their use
GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
WO2011092469A1 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Cancer Research Technology Limited 1-(5-tert-butyl-2-phenyl-2h-pyrazol-3-yl)-3-[2-fluoro-4-(1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yloxy)-phenyl]-urea and related compounds and their use in therapy
UY33337A (es) * 2010-10-18 2011-10-31 Respivert Ltd DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
US9949979B2 (en) 2011-12-15 2018-04-24 Novartis Ag Use of inhibitors of the activity or function of PI3K
MY171125A (en) 2012-03-13 2019-09-26 Respivert Ltd Crystalline pi3 kinase inhibitors
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6434416B2 (ja) 2012-11-08 2018-12-05 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー ＰＤＥ４阻害剤とＰＩ３δ阻害剤または二重ＰＩ３δ−γキナーゼ阻害剤とを含有する薬学的組成物
JO3279B1 (ar) 2013-03-15 2018-09-16 Respivert Ltd مشتقات 2-((4- امينو -3- (3- فلورو-5- هيدروكسي فينيل)-h1- بيرازولو [d-3,4] بيرمدين-1-يل )ميثيل )- 3- (2- تراي فلورو ميثيل ) بينزيل ) كوينازولين -4 (h3)- واحد واستخدامها كمثبطات فوسفواينوسيتايد 3- كاينيز
AR095353A1 (es) 2013-03-15 2015-10-07 Respivert Ltd Compuesto
EP3007711B1 (en) 2013-06-14 2020-10-21 Psioxus Therapeutics Limited A dosing regime and formulations for type b adenoviruses
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2900806T3 (es) 2013-10-04 2022-03-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos
GB201320729D0 (en) 2013-11-25 2014-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
GB201320732D0 (en) 2013-11-25 2014-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Methods of chemical synthesis
JP6701088B2 (ja) 2014-03-19 2020-05-27 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋ−ガンマ媒介障害の治療で使用するための複素環式化合物
GB201510197D0 (en) 2014-06-12 2015-07-29 Psioxus Therapeutics Ltd Method of treating ovarian cancer
UA115296C2 (uk) 2014-07-04 2017-10-10 Люпін Лімітед Хінолізинонові похідні як інгібітори pi3k
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
US10160761B2 (en) 2015-09-14 2018-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN108516976B (zh) * 2018-04-27 2020-07-03 四川大学华西医院 一种7-脱氮嘌呤衍生物及其四元环超分子结构
WO2020058072A1 (en) * 2018-09-18 2020-03-26 Société des Produits Nestlé S.A. Src inhibitor compounds for skeletal muscle modulation, methods and uses thereof
CN114258393A (zh) * 2020-07-21 2022-03-29 中国医药研究开发中心有限公司 具有磷脂酰肌醇3-激酶δ和γ的双重抑制剂活性的杂环化合物及其医药用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101031569A (zh) * 2004-05-13 2007-09-05 艾科斯有限公司 作为人磷脂酰肌醇3－激酶δ抑制剂的喹唑啉酮
CN101448505A (zh) * 2006-04-04 2009-06-03 加利福尼亚大学董事会 Pi3激酶拮抗剂

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1204826B (it) 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
CZ303154B6 (cs) 1998-11-13 2012-05-09 Jagotec Ag Suchá prášková formulace k inhalaci obsahující stearát horecnatý
WO2000042042A2 (en) 1999-01-11 2000-07-20 Princeton University High affinity inhibitors for target validation and uses thereof
ATE363892T1 (de) 1999-03-05 2007-06-15 Chiesi Farma Spa Verbesserte pulverformulierungen zur inhalation
PE20011227A1 (es) 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
DK1278748T3 (da) 2000-04-25 2011-04-18 Icos Corp Inhibitorer af human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US6667300B2 (en) * 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
DE60144322D1 (de) 2000-04-27 2011-05-12 Astellas Pharma Inc Kondensierte heteroarylderivate
US6608053B2 (en) 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
EP1578898A2 (en) 2001-07-13 2005-09-28 Virtual Drug Development, Inc. Nad synthetase inhibitors and uses thereof
WO2003007955A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
EP1553947A4 (en) 2002-10-21 2006-11-29 Bristol Myers Squibb Co QUINAZOLINONES AND DERIVATIVES THEREOF AS FACTOR XA INHIBITORS
TWI344955B (en) 2003-03-14 2011-07-11 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
US20050002930A1 (en) 2003-04-03 2005-01-06 Johnson Dale E. Methods of production and use of anti-integrin antibodies for the control of tissue granulation
US7429596B2 (en) 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
GB0316341D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
JPWO2005012221A1 (ja) 2003-08-04 2006-09-14 小野薬品工業株式会社 ジフェニルエーテル化合物、その製造方法および用途
US20050054614A1 (en) 2003-08-14 2005-03-10 Diacovo Thomas G. Methods of inhibiting leukocyte accumulation
US20050043239A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Jason Douangpanya Methods of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
GB0326632D0 (en) 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
WO2005067901A2 (en) 2004-01-08 2005-07-28 Michigan State University Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders
CA2566436C (en) 2004-05-13 2011-05-10 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
WO2005117889A1 (en) 2004-05-25 2005-12-15 Icos Corporation Methods for treating and/or preventing aberrant proliferation of hematopoietic
CN101123968A (zh) 2004-06-04 2008-02-13 艾科斯有限公司 肥大细胞病的治疗方法
TWI400232B (zh) 2004-09-13 2013-07-01 Ono Pharmaceutical Co 含氮雜環衍生物及以該含氮雜環衍生物為有效成分之藥劑
GB0425758D0 (en) 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
CA2598409A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
GB0525254D0 (en) 2005-12-12 2006-01-18 Jagotec Ag Powder compositions for inhalation
GB2453058A (en) * 2006-04-04 2009-03-25 Univ California Kinase antagonists
CA2652886A1 (en) 2006-05-24 2007-11-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft High affinity human and humanized anti-.alpha.5.beta.1 integrin function blocking antibodies with reduced immunogenicity
JP2009542662A (ja) 2006-06-29 2009-12-03 シェーリング コーポレイション 置換二環系および置換三環系トロンビン受容体アンタゴニスト
GB0622818D0 (en) 2006-11-15 2006-12-27 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
US8362066B2 (en) 2006-11-17 2013-01-29 Treventis Corporation Compounds and methods for treating protein folding disorders
US20090035306A1 (en) 2006-11-29 2009-02-05 Kalypsys, Inc. Quinazolinone modulators of tgr5
EP2137158A4 (en) 2007-02-28 2012-04-18 Methylgene Inc LOW-MOLECULAR INHIBITORS OF PROTEINARGININE METHYLTRANSFERASES (PRMTS)
EA200901488A1 (ru) * 2007-05-09 2010-04-30 Новартис Аг Замещенные имидазолопиридазины, как ингибиторы липидкиназы
WO2008140750A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Hydra Biosciences Inc. Compounds for modulating trpv3 function
KR101897881B1 (ko) * 2008-01-04 2018-09-12 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
CA2738429C (en) * 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
WO2010059593A1 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Intellikine, Inc. Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions
EP2365810A2 (en) 2008-12-04 2011-09-21 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Phosphatidylinositol-3-kinase p110 delta-targeted drugs in the treatment of cns disorders
US8658648B2 (en) 2008-12-05 2014-02-25 Designmedix, Inc. Modified chloroquines with single ring moiety or fused ring moiety
US20110135655A1 (en) * 2009-01-13 2011-06-09 PHILADELPHIA HEALTH AND EDUCATION CORPORATION d/b/a Drexel University College of Medicine; Role of PI3K p110 delta Signaling in Retroviral Infection and Replication
WO2010111432A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Calistoga Pharmaceuticals Inc. Atropisomers of2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use
EP2462138B1 (en) 2009-08-05 2014-09-24 Versitech Limited Antiviral compounds and methods of making
GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
PL2621494T3 (pl) 2010-09-30 2019-04-30 Chiesi Farm Spa Zastosowanie stearynianu magnezu w preparatach w postaci suchego proszku do inhalacji
UY33337A (es) 2010-10-18 2011-10-31 Respivert Ltd DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
MY171125A (en) 2012-03-13 2019-09-26 Respivert Ltd Crystalline pi3 kinase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101031569A (zh) * 2004-05-13 2007-09-05 艾科斯有限公司 作为人磷脂酰肌醇3－激酶δ抑制剂的喹唑啉酮
CN101448505A (zh) * 2006-04-04 2009-06-03 加利福尼亚大学董事会 Pi3激酶拮抗剂

Also Published As

Publication number Publication date
IL219248A0 (en) 2012-06-28
RS53385B (en) 2014-10-31
SMT201400086B (it) 2014-09-08
EA201270575A1 (ru) 2012-09-28
CR20120264A (es) 2013-01-25
EA020330B1 (ru) 2014-10-30
MX2012004525A (es) 2012-05-29
EP2491037A1 (en) 2012-08-29
HK1173728A1 (zh) 2013-05-24
CN102712645B (zh) 2015-10-21
US8741909B2 (en) 2014-06-03
NI201300035A (es) 2013-06-04
AR078674A1 (es) 2011-11-23
US9321773B2 (en) 2016-04-26
EP2491037B1 (en) 2014-04-30
NI201200061A (es) 2013-05-15
TW201124418A (en) 2011-07-16
PT2491037E (pt) 2014-07-11
ES2477270T3 (es) 2014-07-16
GB0918249D0 (en) 2009-12-02
SI2491037T1 (sl) 2014-08-29
US20120208799A1 (en) 2012-08-16
JP5889792B2 (ja) 2016-03-22
HRP20140599T1 (hr) 2014-09-12
ZA201203662B (en) 2013-10-30
CA2777902C (en) 2018-03-06
US9834560B2 (en) 2017-12-05
JP2013508334A (ja) 2013-03-07
BR112012009214A2 (pt) 2016-08-16
US20180118754A1 (en) 2018-05-03
MY164731A (en) 2018-01-30
CN102712645A (zh) 2012-10-03
ECSP12011805A (es) 2012-06-29
PL2491037T3 (pl) 2014-09-30
US20160264583A1 (en) 2016-09-15
UA108743C2 (uk) 2015-06-10
CY1116057T1 (el) 2017-02-08
CL2012000981A1 (es) 2012-08-31
KR101770616B1 (ko) 2017-08-23
WO2011048111A1 (en) 2011-04-28
NZ599162A (en) 2013-08-30
AU2010309832A1 (en) 2012-04-19
EA020330B3 (ru) 2015-07-30
KR20120114225A (ko) 2012-10-16
PE20121390A1 (es) 2012-10-15
US20140249164A1 (en) 2014-09-04
DK2491037T3 (da) 2014-07-21
AU2010309832B2 (en) 2014-01-30
NZ609147A (en) 2014-03-28
ME02064B (me) 2015-05-20
IL219248A (en) 2015-02-26
CA2777902A1 (en) 2011-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI478923B (zh) 喹唑啉酮化合物及其用途
ES2936517T3 (es) Triazol azinas de ácido ciclohexílico como antagonistas de LPA
JP6663857B2 (ja) ピラゾロピリジンおよびピラゾロピリミジン
JP7208142B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのチロシンアミド誘導体
ES2962367T3 (es) Acidos carbamoil ciclohexílicos N-enlazados a pirazol como antagonistas de receptores del ácido lisofosfatídico (LPA)
JP5391264B2 (ja) １−ヘテロシクリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びそれらのｐｄｅ９ａモジュレーターとしての使用
EP2718293B1 (en) Substituted pyridopyrazines as novel syk inhibitors
KR20140026627A (ko) 인다졸
KR20110063447A (ko) 피라졸로피리미딘 및 ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 이들의 용도
EP2788348A1 (en) Kinase inhibitors
WO2021228248A1 (zh) 氮杂稠环酰胺类化合物及其用途
CN104837844A (zh) 作为酪蛋白激酶1 d/e抑制剂的吡唑取代的咪唑并哌嗪
WO2020147097A1 (zh) 一种新型的脂质体激酶抑制剂
JP2008501618A6 (ja) Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
JP2008501618A (ja) Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
WO2022012593A1 (zh) 5，6-二氢吡嗪并[2，3-c]异喹啉化合物
JP2006219374A (ja) Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体
KR20210149077A (ko) 포스포이노시타이드 3-키나아제 억제제로서 아이소크로멘 유도체
WO2024131265A1 (zh) 用于治疗PI3Kγ介导的疾病的化合物及其用途
WO2023185073A1 (zh) Parp7抑制剂及其用途
NZ795112A (en) Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
JP2008501617A (ja) Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees