JP5422783B2 - Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として使用するキナゾリン−４（３ｈ）−オン誘導体 - Google Patents

Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として使用するキナゾリン−４（３ｈ）−オン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）を阻害する化合物に関する。特に、本発明はＰＩ３キナーゼデルタサブタイプならびにさらにそのガンマおよびアルファサブタイプを阻害する化合物に、そしてＣＯＰＤおよび喘息のような、肺の炎症性疾患を包含する、特に炎症性疾患の処置における、製薬学的組み合わせにおいてを包含する、治療におけるその使用に関する。本開示はまた、該化合物を製造する方法およびそれらを含んでなる製薬学的組成物にも及ぶ。
脂質キナーゼは脂質のリン酸化を触媒して細胞移動および接着を包含する広範囲の生理学的過程の調節に関与する種を生成する。ＰＩ３キナーゼは膜会合タンパク質であり、そしてそれら自体が細胞膜と会合する脂質のリン酸化を触媒するこの酵素類に属する。ＰＩ３キナーゼデルタ（δ）アイソザイム（ＰＩ３キナーゼδ）は、細胞シグナル伝達を媒介しそして炎症、成長因子シグナル伝達、悪性形質転換および免疫のような多数の細胞過程に関わっている、様々な３’−リン酸化ホスホイノシチドを生成することに関与するＩ型ＰＩ３キナーゼの４つのアイソフォームの１つである［非特許文献１による総説を参照］。
炎症を制御することにおけるＰＩ３キナーゼの関与は、ＬＹ−２９４００２およびワートマニンのような汎ＰＩ３キナーゼ阻害剤を用いていくつかのモデルにおいて確かめられている［非特許文献２］。最近の研究は、選択的ＰＩ３キナーゼ阻害剤を用いるかもしくは特定の酵素アイソフォームを欠くノックアウトマウスにおいて行われている。これらの研究により、炎症においてＰＩ３キナーゼ酵素により制御される経路の役割が示されている。ＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤ＩＣ−８７１１４は、卵白アルブミンで感作し、卵白アルブミンで攻撃した（ｃｈａｌｌｅｎｇｅｄ）マウスにおいて気道過敏性、ＩｇＥ放出、炎症性サイトカイン発現、肺への炎症細胞蓄積および血管透過性を抑制することが見出された［非特許文献３および非特許文献４］。さらに、ＩＣ−８７１１４は、ＴＮＦαにより刺激される、マウスの肺における好中球蓄積および好中球機能を低下させた［非特許文献５］。ＰＩ３キナーゼδアイソフォームは、インシュリンおよび他の成長因子により、ならびにＧタンパク質共役タンパク質シグナル伝達および炎症性サイトカインにより活性化される。最近、ＰＩ３キナーゼ二重δ／γ阻害剤ＴＧ１００−１１５は、エアロゾル化により投与した場合に、マウスモデルにおいて肺好酸球増加およびインターロイキン−１３ならびにムチン蓄積および気道過敏性を抑制すると報告された。同著者はまた、ＬＰＳもしくはたばこの煙のいずれかにより誘発される肺好中球増加を該化合物が抑制できることも報告した［非特許文献６］。
ＩＰ３キナーゼδアイソフォームはまた酸化的ストレスによっても活性化されるので、それは高レベルの酸化的ストレスが関与している疾患における治療的介入の標的として関連する可能性がある。ＰＩ３キナーゼシグナル伝達経路の下流メディエーターには、Ａｋｔ（セリン／トレオニンプロテインキナーゼ）およびラパマイシンの哺乳類標的、酵素ｍＴＯＲが包含される。最近の研究により、Ａｋｔのリン酸化をもたらす、ＰＩ３キナーゼδの活性化は、そうでなければコルチコステロイドに感受性の細胞においてコルチコステロイド耐性の状態を誘導できることが示唆されている［非特許文献７］。これらの結果により、このシグナル伝達系は、ＣＯＰＤを患っている患者、ならびに喫煙しそれによって自分の肺を増大した酸化的ストレスにさらしている喘息患者の肺において認められる炎症のコルチコステロイド非感受性に関与する１つの機序であり得るという仮説がもたらされ
ている。実際に、ＣＯＰＤおよび喘息の両方の処置において使用される化合物、テオフィリンは、ＰＩ３キナーゼδにより制御される経路との相互作用が関与する機序によってステロイド非感受性を覆すことが示唆されている［非特許文献７］。
現在、喘息およびＣＯＰＤの両方の処置の中心は、臨床的に適切と判断される場合、コルチコステロイド、ムスカリンアンタゴニストおよびβ２−アゴニストの組み合わせを用いる吸入療法である。ＣＯＰＤおよび喘息における満たされていない医学的必要性に対処する１つの方法は、単剤療法としてまたはこれら３つの薬理学的分類からの１つもしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて使用する場合に大きな利益を与える潜在能力を有する、例えば吸入薬としての使用に適当な、新規治療薬を同定することである。従って、喘息、ＣＯＰＤおよび他の炎症性疾患において増大した治療効能を与える潜在能力を有するアイソフォーム選択的ＰＩ３キナーゼ阻害剤を同定しそして開発する必要性が依然としてある。
Ｒａｍｅｈ，Ｌ．Ｅ．ａｎｄ Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｌ．Ｃ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，２７４：８３４７−８３５０ Ｉｔｏ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００７，３２１：１−８ Ｌｅｅ，Ｋ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００６，１１８：４０３−４０９ Ｌｅｅ，Ｋ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，２００６，２０：４５５−６５ Ｓａｄｈｕ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００３，３０８：７６４−９ Ｄｏｕｋａｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００９，３２８：７５８−７６５ Ｔｏ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２０１０，１８２：８９７−９０４
発明の要約
本発明によれば、その全ての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を包含する、６−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ヘキシ−５−インアミドである式（Ｉ）：
Figure 0005422783
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩が提供される。
本開示の化合物は、二重ＰＩ３ＫデルタＰＩ３Ｋガンマ阻害剤である。
本明細書において用いる場合に阻害剤という用語は、インビトロ酵素アッセイにおいて標的タンパク質、例えばＰＩ３Ｋデルタアイソザイムの生物学的活性を下げるか（例えば少なくとも５０％）もしくは除く化合物をさすものとする。
本明細書において用いる場合にデルタ／ガンマ阻害剤という用語は、必ずしも同程度にではないが、化合物が両方の酵素アイソフォームをある程度阻害することをさすものとする。
本開示の化合物は細胞に基づくスクリーニング系において活性があり、従って、それが細胞に入り込むために適当な特性を有しそしてそれによって細胞内薬理効果を発揮することを示す。
本開示の化合物は治療的に関係のあるそして望ましい製薬学的性質、例えば適当な安定性、溶解性および強力な活性を有する。
１つの態様において、本発明の化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩が提供される。
上記のような製薬学的に許容しうる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸付加塩を含んでなるものとする。これらの製薬学的に許容しうる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基形態をそのような適切な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば塩酸、臭化水素酸および硫酸およびリン酸などのような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、パラ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸を含んでなる。
化合物（Ｉ）の塩の例には、ＨＣｌおよびＨＢｒ塩のような鉱酸の酸付加塩およびメタンスルホン酸塩のような有機酸の付加塩のような、しかしこれらに限定されるものではない全ての製薬学的に許容しうる塩が包含される。さらなる例には、硫酸塩およびリン酸塩が包含される。
１つの態様において、６−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ヘキシ−５−インアミド塩酸塩が提供される。
１つの態様において、６−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ヘキシ−５−インアミド臭化水素酸塩が提供される。
１つの態様において、６−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ヘキシ−５−インアミドトシル酸塩が提供される。
本開示はまた、本明細書の化合物の溶媒和物にも及ぶ。溶媒和物の例には水和物が包含される。
本開示の化合物には、特定される原子が天然に存在するかもしくは天然に存在しない同位体であるものが包含される。１つの態様において、同位体は安定な同位体である。従って、本開示の化合物には、例えば水素原子の代わりに１個もしくはそれ以上の重水素原子を含有するものなどが包含される。
式（Ｉ）の化合物が重水素標識化合物である本発明の１つの態様において、同位体標識化合物は式（ＩＡ）のヘキサ重水素（ｈｅｘａｄｅｕｔｅｒｉｏ）誘導体である。
Figure 0005422783
本開示はまた、本明細書に定義する化合物の全ての多形にも及ぶ。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 0005422783
［式中、ＬＧ１はハロ、特にブロモのような脱離基を表す］
の化合物もしくはその保護された誘導体を式（ＩＩＩ）：
Figure 0005422783
の化合物と適当な触媒および有機塩基の存在下でそして極性非プロトン性溶媒中で不活性雰囲気下で反応させることを含んでなる方法により都合良く製造することができる。適当な触媒には、ヨウ化銅の存在下の、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドのようなパラジウム触媒が包含され、そして適当な極性非プロトン性溶媒はＤＭＦである。適当な不活性雰囲気は窒素である。
あるいはまた、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物もしくはその保護された誘導体を式（ＩＶ）：
Figure 0005422783
［式中、Ｒは好適にはＨである］
の化合物と反応させて式（Ｖ）の化合物もしくはその保護された誘導体を生成せしめることを含んでなる方法により製造することができる。次に式（Ｉ）の化合物は、１つもしくはそれ以上の標準的な官能基転化により式（Ｖ）の化合物から得られる。例えばＲがＨである場合、式（Ｉ）の化合物はアミンとの、最も好適にはビス（２−メトキシエチル）アミンとのアミドカップリンング反応により式（Ｖ）の化合物から生成することができる。
式（ＩＩ）の化合物が保護された誘導体である合成方法では、式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野において周知でありそして実施される通り、適切な脱保護工程により生成される（ｒｅｖｅａｌｅｄ）。例えば式（Ｉ）の化合物に存在するフェノールがシリル基で、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基で保護される場合、保脱護工程はＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒の存在下でフッ化テトラブチルアンモニウムのような試薬での処理により行うことができる。反応は、約０℃のような低下した温度で行うことができる。
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）：
Figure 0005422783
［式中、ＬＧ１は式（ＩＩ）の化合物について上記に定義した通りの脱離基であり、そしてＬＧ２もまたハロ、例えばハロゲン原子および好適には塩素のような脱離基である］
の化合物もしくはその保護された誘導体を式（ＶＩＩ）：
Figure 0005422783
の化合物もしくはその保護された誘導体と、塩基の存在下でそして極性非プロトン性溶媒中で反応させることにより製造することができる。
この転化に適当な塩基には炭酸カリウムが包含され、そして適当な極性非プロトン性溶媒はＤＭＦである。
合成方法には、カップリング工程中に式（ＶＩＩ）の化合物のフェノール性ヒドロキシルを保護することが有益であると考えられるものが包含され、そして適当な保護された誘導体にはｔｅｒｔブチルジメチルシリルエーテルおよびｔｅｒｔ−ブチルエーテルが包含される。
あるいはまた、式（ＩＩ）の化合物は式（ＶＩＩＩ）：
Figure 0005422783
［式中、ＬＧ１は式（ＩＩ）の化合物について上記に定義した通りであり、そしてＬＧ３はハロ、特にヨードのような脱離基を表す］
の化合物もしくはその保護された誘導体を式（ＩＸ）：
Figure 0005422783
の化合物もしくはその保護された誘導体と、適当な貴金属触媒、無機塩基および極性プロトン性溶媒の存在下で、不活性雰囲気下で反応させ、続いて適切な場合、脱保護により製造することができる。
適当な触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。
適当な無機塩基は炭酸ナトリウムであり、そして適当な極性プロトン性溶媒はエタノールである。
反応は昇温で、例えば８５℃で例えば３日のような長期間にわたって行うことができ、その後にＲＴまで冷却する。
方法の１つもしくはそれ以上が効率的であることを保証するために、上記の反応順序の１つもしくはそれ以上の間に化学的に感受性の基をマスクするために保護基が有益であり得る。従って、所望もしくは必要に応じて、中間化合物は通常の保護基を用いて保護することができる。保護基およびそれらの除去手段は、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ
Ｉｎｃにより出版された、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」；４ｔｈ Ｒｅｖ Ｅｄ．，２００６，ＩＳＢＮ−１０：０４７１６９７５４０に記述される。
新規中間体は本発明の態様として請求される。
都合良く、本発明の化合物はアトロプ異性を示さない。
１つの態様において、化合物は処置、例えばＣＯＰＤおよび／もしくは喘息において有
用である。
これまでに開発されたＰＩ３Ｋ化合物は、典型的に経口投与を目的としている。典型的にこの戦略は、適切な作用時間を得るために化合物の薬物動態プロフィールの最適化を伴う。このようにして十分に高い薬剤濃度が確立されそして投与間で維持されて持続的な臨床利益を与える。この方法の不可避のそして高頻度で望ましくない結果は、非標的化生体組織、特に肝臓および胃が薬剤の薬理学的有効濃度にさらされる可能性があることである。
代替戦略は、薬剤が炎症臓器に直接投与される処置処方計画を考案することである（例えば局所治療）。この方法は全ての慢性炎症症状を処置するために適しているとは限らないが、肺疾患（喘息、ＣＯＰＤ）、皮膚損傷（アトピー性皮膚炎および乾癬）、鼻疾患（アレルギー性鼻炎）および胃腸疾患（潰瘍性大腸炎）を処置することにおいて広く利用されている。
局所治療において、薬剤が持続した作用時間を有しそして標的臓器において主に保持され、それにより全身毒性の危険を最小限に抑えることを保証することにより所望の効能を達成できることもある。あるいはまた、所望の効果を持続するために次に利用できる活性薬剤の「リザーバー」をもたらす適切な製剤を用いることができる。第１の方法は、ＣＯＰＤの処置として肺に局所的に投与される、抗コリン作用薬臭化チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標））の使用において例示される。この化合物はその標的受容体に対する非常に高い親和性を有し、非常に遅いオフ速度（解離速度）および結果として持続した作用時間をもたらす。
例えば肺に局所的に投与される、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としての、式（Ｉ）の化合物もしくはそれ由来の適当な製剤の使用が本開示の１つの態様に従って提供される。
本開示の１つの態様において、本明細書の化合物は肺への局所送達のような局所送達に、特にＣＯＰＤの処置に特に適している。
従って、１つの態様において、吸入による、すなわち肺への局所投与によるＣＯＰＤおよび／もしくは喘息、特にＣＯＰＤもしくは重度の喘息の処置のための本発明の化合物の使用が提供される。都合良く、肺への投与は、患者に対して、副作用を最小限に抑えながら化合物の有益な効果を実現させる。
１つの態様において、化合物はコルチコステロイドでの処置に対して患者を感受性にするために適している。
本明細書に開示される化合物はまた、関節リウマチの処置にも有用であることができる。
さらに、本発明は場合により１つもしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる希釈剤もしくは担体と組み合わせて本開示の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
希釈剤および担体は非経口、経口、局所、粘膜および直腸投与に適当なものを包含することができ、そして投与の経路により異なり得る。
１つの態様において、組成物は、例えば非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内もしくは関節周囲投与用に、特に液状液剤もしくは懸濁剤の形態において；経口投与用に、特に錠剤もしくはカプセル剤の形態において；局所、例えば肺もしくは鼻腔内投与用に、特に
散剤、点鼻薬もしくはエアロゾルおよび経皮投与の形態において；例えば口腔、舌下もしくは膣粘膜への粘膜投与用に、そして直腸投与用に、例えば座薬の形態において製造することができる。
これらの組成物は単位投与形態物において都合良く投与することができ、そして製薬学的分野において周知である方法のいずれかにより、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ．，（１９８５）に記載の通り製造することができる。
非経口投与用の製剤は、賦形剤として滅菌水もしくは食塩水、プロピレングリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物由来の油、水素化ナフタレンなどを含有することができる。
鼻腔内投与用の製剤は固体であることができ、そして賦形剤、例えばラクトースもしくはデキストランを含有することができ、または点鼻薬もしくは定量スプレーの形態において使用する水性もしくは油性液剤であることができる。口腔投与用に典型的な賦形剤には糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化澱粉などが包含される。
経口投与に適当な組成物は１つもしくはそれ以上の生理学的に適合する担体および／もしくは賦形剤を含んでなることができ、そして固体もしくは液体形態であることができる。錠剤およびカプセル剤は結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；増量剤、例えばラクトース、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；および界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを用いて製造することができる。液状組成物は、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、シュガーシロップ、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースもしくは食用脂；乳化剤、例えばレシチンもしくはアカシア；植物油、例えば扁桃油、ヤシ油、タラ肝油もしくはラッカセイ油；防腐剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のような通常の添加剤を含有することができる。液状組成物は、単位投与形態物を提供するために例えばゼラチンにカプセル封入することができる。
固形経口投与形態物には、錠剤、ツーピースハードシェルカプセル剤およびソフト弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセル剤が包含される。
ドライシェル（ｄｒｙ ｓｈｅｌｌ）製剤は、典型的に、約４０％〜６０％濃度のゼラチン、約２０％〜３０％濃度の可塑剤（例えばグリセリン、ソルビトールもしくはプロピレングリコール）および約３０％〜４０％濃度の水を含んでなる。防腐剤、色素、乳白剤および香料のような他の材料もまた存在し得る。液状充填材料は、溶解されるか、可溶化されるかもしくは分散されている（蜜ロウ、水素化ヒマシ油もしくはポリエチレングリコール４０００のような懸濁化剤で）固形薬剤または鉱油、植物油、トリグリセリド、グリコール、ポリオールおよび界面活性剤のような賦形剤もしくは賦形剤の組み合わせ中の液状薬剤を含んでなる。
好適には、式（Ｉ）の化合物は肺に局所投与される。従って、１つの態様において、場合により１つもしくはそれ以上の局所的に許容しうる希釈剤もしくは担体と組み合わせて本開示の化合物を含んでなる製薬学的組成物が提供される。肺への局所投与は、エアロゾル製剤を用いて成し遂げることができる。エアロゾル製剤は、典型的に、クロロフルオロ
カーボン（ＣＦＣ）もしくはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）のような適当なエアロゾル噴射剤に懸濁するかもしくは溶解した有効成分を含んでなる。適当なＣＦＣ噴射剤には、トリクロロモノフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロテトラフルオロメタン（噴射剤１１４）およびジクロロジフルオロメタン（噴射剤１２）が包含される。適当なＨＦＣ噴射剤には、テトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）およびヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）が包含される。噴射剤は、典型的に、総吸入組成物の４０重量％〜９９．５重量％、例えば４０重量％〜９０重量％を含んでなる。製剤は、共溶媒（例えばエタノール）および界面活性剤（例えば、レシチン、三オレイン酸ソルビタンなど）を包含する賦形剤を含んでなることができる。エアロゾル製剤はキャニスターに包装され、そして適当な用量は絞り弁を用いて送達される（例えば、Ｂｅｓｐａｋ、Ｖａｌｏｉｓもしくは３Ｍにより供給されるような）。
肺への局所投与はまた、水性液剤もしくは懸濁剤のような非加圧製剤を用いて成し遂げることもできる。これは、ネブライザーを用いて投与することができる。肺への局所投与はまた、乾燥粉末製剤を用いて成し遂げることもできる。乾燥粉末製剤は、典型的に１〜１０μｍの質量平均直径（ＭＭＡＤ）を有する、微粉化形態における本開示の化合物を含有する。製剤は、通常は大きい粒径、例えば１００μｍもしくはそれ以上の質量平均直径（ＭＭＡＤ）の、ラクトースのような局所的に許容しうる希釈剤を典型的に含有する。典型的な乾燥粉末送達系には、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＵＳ、ＳＫＹＥＨＡＬＥＲ、ＡＣＣＵＨＡＬＥＲおよびＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲが包含される。
１つの態様において、本発明の化合物は、ＤＩＳＫＵＳのような装置に充填された、例えば適当な等級のラクトースを含んでなる、微粉化乾燥粉末製剤として提供される。
本開示の化合物は、治療活性を有するものとする。さらなる態様において、本発明は薬剤としての使用のための本開示の化合物を提供する。
本開示の化合物はまた、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎を包含する呼吸器疾患、特に喘息、慢性気管支炎およびＣＯＰＤの処置において有用であることもできる。
本開示の化合物はまた、患者の症状がすでにコルチコステロイドに耐性になっていた場合に、それでの処置に患者の症状を再感受性にすることもできる。
本発明の１つの態様において、単剤療法としての使用に適当であるものと等しいがコルチコステロイドと組み合わせて投与する本発明の化合物の用量が用いられる。
１つの態様において、単剤として治療量以下である式（Ｉ）の化合物の用量がコルチコステロイドと組み合わせて用いられ、それによって、患者がすでにそれに耐性になっていた場合に、後者への患者の反応性を回復させる。
さらに、本開示の化合物は抗ウイルス活性を示し、そして喘息および／もしくはＣＯＰＤのような炎症症状のウイルス増悪の処置において有用であると判明し得る。
本開示の化合物はまた、インフルエンザウイルス、ライノウイルスおよび／もしくは呼吸器合胞体ウイルスの予防、処置もしくは改善においても有用であり得る。
本開示の式（Ｉ）の化合物はまた、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎
、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節炎に続発する炎症関節を包含する局所（ｔｏｐｉｃａｌ）もしくは局所（ｌｏｃａｌ）治療により処置することができるある種の症状の処置においても有用であると期待される。
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、適切な経路により投与した場合に、Ｃ型肝炎および／もしくはＨＩＶの処置において有用であると考えられる。適切な投与経路には、経口、静脈内注射もしくは注入を包含することができる。
１つの態様において、Ｃ型肝炎の処置のための式（Ｉ）の化合物は肝臓への血液プレエントリー（ｐｒｅ−ｒｅｎｔｒｙ）に送達される。
本開示の化合物はまた、関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制を包含するある種の他の症状の処置においても有用であると期待される。
１つの態様において、本開示化合物およびそれらを含んでなる製薬学的製剤は、特に肺への局所投与による、癌、特に肺癌の処置もしくは予防において有用である。
従って、さらなる態様において、本発明は上記の症状の１つもしくはそれ以上の処置における使用のための本明細書に記載の通りの化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は上記の症状の１つもしくはそれ以上の処置用の薬剤の製造のための本明細書に記載の通りの化合物の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は本開示の化合物もしくはその製薬学的組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる上記の症状の処置の方法を提供する。
本明細書に記載の化合物はまた、上記に同定される疾患の１つもしくはそれ以上の処置用の薬剤の製造において用いることもできる。
「処置」という用語は、予防ならびに治療的処置を包含するものとする。
本開示の化合物はまた、１つもしくはそれ以上の他の有効成分、例えば上記の症状を処置するために適当な有効成分と組み合わせて投与することもできる。例えば呼吸器疾患の処置のための可能な組み合わせには、ステロイド（例えばブデソニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、フロ酸フルチカゾン）、ベータアゴニスト（例えば、テルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロール）および／もしくはキサンチン（例えばテオフィリン）、ムスカリン性アンタゴニスト（例えばイプラトロピウム）および／もしくはｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤との組み合わせが包含される。
１つの態様において、本開示の化合物は抗ウイルス薬、例えばアシクロビル、タミフル、リレンザもしくはインターフェロンと組み合わせて投与される。
１つの態様において、有効成分の組み合わせは共調合される。
１つの態様において、本開示の化合物は吸入用の、例えばＣＯＰＤもしくは肺癌の維持療法（後者の予防を包含する）において使用する製剤としてコルチコステロイドと共調合される。
１つの態様において、有効成分の組み合わせは単に共投与される。
１つの態様において、本開示の化合物は吸入により投与され、そしてコルチコステロイドは経口的にもしくは吸入により組み合わせてもしくは別個に投与される。
実験項
本明細書において用いる略語は、以下に定義される（表１）。定義されていない任意の略語は、それらの一般に認められている意味を含むものとする。
表１：略語
ａｑ 水性
Ａｃ アセチル
ＡＴＰ アデノシン−５’−３リン酸
ＢＡＬＦ 気管支肺胞洗浄液
ｂｒ ブロードな
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＣＯＰＤ 慢性閉塞性肺疾患
ｄ ダブレット
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ．ＨＣｌ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩
（ＥＳ＋） エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡＣＳ 蛍光活性化細胞分類
ＦＣＳ ウシ胎仔血清
ＦＰ プロピオン酸フルチカゾン
ｇ グラム
ＨＰＬＣ−ＭＳ 高速液体クロマトグラフィー質量分析
ｈｒ 時間
ＨＲＰ 西洋ワサビペルオキシダーゼ
ＨＲＶ ヒトライノウイルス
ｉ−ｎ 鼻腔内
ｉ−ｔ 気管内
ＩＬ−８ インターロイキン８
μＬ マイクロリットル
ＬＰＳ リポ多糖
μＭ マイクロモル濃度
Ｍ モル濃度
（Ｍ＋Ｈ）＋ プロトン化分子イオン
ＭＣＰ−１ 単球走化性タンパク質
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍＭ ミリモル濃度
ｍｍｏｌ ミリモル
ＭＴＴ ３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェ
ニルテトラゾリウムブロミド
ｍ／ｚ 質量電荷比
ｎｇ ナノグラム
ｎＭ ナノモル濃度
ｎｍ ナノメートル
ＮＭＲ 核磁気共鳴（分光法）
ＯＶＡ 卵白アルブミン
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩水
Ｐｈ フェニル
ＰＩＰ２ ホスファチジルイノシトール４，５−２リン酸
ＰＩＰ３ ホスファチジルイノシトール３，４，５−３リン酸
ＰＭＡ ホルボールミリスチン酸アセテート
ｐｏ 経口投与による
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ｑ カルテット
ｑｕｉｎ クインテット
Ｒｔ 保持時間
ＲＴ 室温
ＲＰ ＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＳＶ 呼吸器合胞体ウイルス
ｓ シングレット
ＳＤＳ ドデシル硫酸ナトリウム
ＳＥＭ 平均の標準誤差
ｔ トリプレット
ＴＭＢ ３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン
ＴＮＦα 腫瘍壊死因子アルファ
ＴＲ−ＦＲＥＴ 時間分解蛍光共鳴エネルギー移動
ｖｏｌ 体積
一般的方法
全ての出発材料および溶媒は商業的供給源から入手するか、もしくは文献引用に従って製造した。他に記載されない限り、全ての反応は攪拌した。有機溶液は、通常、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
ＨＰＬＣ−ＭＳは、４分にわたって０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で溶出する、４０℃および２．５〜４．５ｍＬ ｍｉｎ−１の流速でＡｇｉｌｅｎｔ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８カラム（１．８μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ）を用いてＡｇｉｌｅｎｔ
ＨＰ１２００システム上で行った。勾配情報：０〜３．００分、９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜をつける；３．００〜３．０１分、５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持し、流速を４．５ｍＬ ｍｉｎ−１まで上げる；３．０１〜３．５０分、５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持する；３．５０〜３．６０分、９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻す；流速を３．５０ｍＬ ｍｉｎ−１まで下げる；３．６０〜３．９０分、９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持する；３．９０〜４．００分、９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持し、流速を２．５ｍＬ ｍｉｎ−１まで下げる。ＵＣ検出は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１４Ｂ可変波長検出器を用いて２５４ｎｍで行った。
質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９５６Ｂを用いて１．６秒／サイクルのサンプリング速度で範囲ｍ／ｚ ６０〜２０００にわたって、Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤを用いて２Ｈｚのサンプリング速度でｍ／ｚ １５０〜８５０にわたってもしくはＳｈｉｍａｄｚｕ ２０１０ ＬＣ−ＭＳシステムを用いて２Ｈｚのサンプリング速度でｍ／ｚ １００〜１０００にわたってエレクトロスプレーイオン化（ＥＳ）を用いて得られた。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、基準として残留非重水素化溶媒を用いて４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ
Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計上で得られた。
５−ブロモ−３−（２−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン．
Figure 0005422783
氷浴中で０℃に冷却したトルエン（７５ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモ−安息香酸（３．０６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にピリジン（０．６０ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）、続いてトルエン（７５ｍＬ）中の塩化クロロアセチル（２．２６ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）の溶液を１ｈｒにわたって滴下して加えた。反応混合物をＲＴまで温めておき、そして１１５℃で３ｈｒ加熱し、そして次にＲＴまで冷却させた。溶媒容量を真空中での蒸発により半分減らした。一晩静置すると、生成物が沈殿し、そして濾過により集めて２−ブロモ−６−（２−クロロアセトアミド）安息香酸（１ａ、Ｘ＝Ｃｌ）（１．４４ｇ）を白色の固体として生成せしめた：ｍ／ｚ ２９０／２９２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。濾液を真空中で濃縮し、そして残留物をエタノール／ヘプタンで研和して２−ブロモ−６−（２−ヒドロキシアセトアミド）安息香酸（１ｂ Ｘ＝ＯＨ）（１．０２ｇ、合わせた収率、５９％）を生成せしめた：ｍ／ｚ ２７４／２７６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１ａおよび１ｂは両方とも次の工程においてさらに精製せずに使用することができる。
トルエン（２５０ｍＬ）中の化合物（１ａ）（７．５０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、２−クロロベンジルアミン（５．００ｍＬ、４１．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．７０ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物にトルエン（２５０ｍＬ）中の三塩化リン（２．６０ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液を１ｈｒにわたって滴下して加えた。反応混合物を１１０℃に２４ｈｒ加熱し、すぐに（ｗｈｅｒｅｕｐｏｎ）熱溶液をデカンテーションし、そして真空中で濃縮した。残留物をプロパン−２−オール（５０ｍＬ）で研和して表題化合物（２）（６．４１ｇ、５９％）を黄色の固体として生成せしめた：Ｒｔ ２．６７分；ｍ／ｚ ３９７／３９９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
２−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−ブロモ−３−（２−クロロベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン．
Figure 0005422783
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（２−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２）（１３．６ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）および３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３）（８．０９ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に炭酸カリウム（６．３６ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を暗所でＲＴで２４ｈｒ維持した。混合物を水（４．０Ｌ）上に注ぎ、そして得られる懸濁液をＲＴで１ｈｒ攪拌した。沈殿物を濾過により単離し、そして真空中で乾燥させて表題化合物（４）を無色の固体として生成せしめた（１８．０ｇ、９４％）；Ｒｔ ２．１７分；ｍ／ｚ ６２２／６２４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン．
Figure 0005422783
脱気したＤＭＦ／水（３：２、１４０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３）（８．２２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、３−フェノールボロン酸（１３．０ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１０．０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に［ｄｐｐｆ］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でフラッシュし、１２０℃で２ｈｒ加熱し、そして次にＲＴまで冷却させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および塩酸（２Ｍ、５００ｍＬ）で希釈し、そして得られる懸濁液を濾過した。濾液を塩酸（２Ｍ、２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた水性抽出物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液でｐＨ１０に塩基性化した。生じた沈殿物を濾過し、そして濾液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空中で除いて灰色の固体を生成せしめた。後処理（ｗｏｒｋｕｐ）過程中に生成した全ての固形物を合わせ、そしてＤＣＭで研和して３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノール（５）（６．０４ｇ、８４％）を灰色の固体として生成せしめた：ｍ／ｚ ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
乾式ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のフェノール（５）（４．６９ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．１０ｇ、３０．９９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＴＢＤＭＳＣｌ（４．７０ｇ、３０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。１６ｈｒ後に、イミダゾール（２．１０ｇ、３０．９９ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（４．７０ｇ、３０．９９ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを加え、そして混合物を４８ｈｒ攪拌した。反応混合物を水（１２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして真空中での蒸発により容量を約１００ｍＬまで減らした。得られるスラリーを濾過し、そして固体をヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄して表題化合物（６）（６．０５ｇ、８５％）を黄色がかった白色の固体として生成せしめた：ｍ／ｚ ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ａ：２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−ブロモ−３−（２−クロロベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン．
Figure 0005422783
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（２−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物にＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３）（９４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして反応混合物をＲＴで１８ｈ攪拌した。炭酸カリウム（３ｘ３５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を３０ｈｒにわたって３回に分けて加え、その後に溶媒を真空中で除き、そして粗物質（ｃｒｕｄｅ ｍａｔｅｒｉａｌ）をＤＣＭ中４．５％のメタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物、中間体Ａ（９４ｍｇ、６４％）を黄色がかった白色の固体として生成せしめた；Ｒｔ ２．０１分；ｍ／ｚ ５８８／５９０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｂ：Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ヘキシ−５−インアミド．
Figure 0005422783
０℃でＤＣＭ（６００ｍＬ）中のヘキシ−５−イン酸（７．１１ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１４．０ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３８７ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液にビス（２−メトキシエチル）アミン（９．３ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物をＲＴまで２０ｈｒ温め、そして次に塩酸（１Ｍ、２ｘ５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、そして真空中で蒸発させて表題化合物、中間体Ｂを黄色の油（１６ｇ、９７％）として生成せしめた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８８（３Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｍ），３．３２（６Ｈ，ｓ），３．５１（４Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｍ）
６−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ヘキシ−５−インアミド：式（Ｉ）の化合物．
Figure 0005422783
ジエチルアミン（４００ｍＬ、３．８ｍｏｌ）中の中間体Ｂ（９．１１ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．９８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、中間体Ａ（８．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、そして次に６０℃で４ｈｒ攪拌し、次にＲＴまでさらに７２ｈｒ冷却した。混合物を真空中で蒸発させ、そして残留物を水性酢酸アンモニウム（５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、そしてブライン（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、そして次に乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２０ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜５％、勾配溶出）により精製して式（Ｉ）の表題化合物を黄色がかった白色の固体として生成せしめた（６．９ｇ、６６％）：Ｒｔ １．９２分；ｍ／ｚ ７３５／７３７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）（方法Ｄ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７０（２Ｈ，ｑｕｉｎ），２．４６（２Ｈ，ｔ），２．５５（２Ｈ，ｔ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，オーバーラップするｍ），３．３１（４Ｈ，ｍ，ＨＯＤピークにより部分的に隠される），３．３５（２Ｈ，ｑ），５．３０（２Ｈ，ｓ），５．７６（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｄｄ），６．８０（１Ｈ，ｄｔ），６．８５（１Ｈ ｄｄｄ），６．９２−６．９４（２Ｈ，オーバーラップするｍ），７．０５（１Ｈ，ｔｄ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ），８
．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
アトロプ異性に起因する薬剤開発のさらなる複雑さおよび結果は、ステレオジェン中心の存在のような分子異性の他の起源から生じるものと同様である。この性質はそのような分子を両方ともキラルのそして分割されない場合にはラセミ混合物にし；その成分は異なる薬理学的および毒物学的プロフィールを保有し得る。この特徴はそのような分子の下流開発費用を著しく増加すると思われ、従って、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物にアトロプ異性がないことは非常に望ましくそして有益な性質である。
生物学的試験：実験方法
酵素阻害アッセイ
ＰＩ３キナーゼは、ＡＴＰおよびＭｇ２＋イオンの存在下でホスファチジルイノシトール３，４，５−３リン酸（ＰＩＰ３）へのホスファチジルイノシトール４，５−２リン酸（ＰＩＰ２）のリン酸化を触媒する。ＰＩＰ３生成物は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）（ＨＴＲＦ（登録商標） ＰＩ３Ｋ酵素アッセイ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によりユーロピウム標識した抗ＧＳＴモノクローナル抗体、ＧＳＴタグを付けたプレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン、ビオチニル化ＰＩＰ３およびストレプトアビジン−アロフィコシアニン（ＡＰＣ）からなるエネルギー移動複合体からのビオチン−ＰＩＰ３の置換により検出することができる。複合体中のユーロピウムの励起（３３０ｎｍ）は、ユーロピウム自体はその特有の６２０ｎｍで発光するがＡＰＣへのエネルギー移動および６６５ｎｍでの蛍光発光をもたらす。ＰＩ３Ｋ活性により生じるＰＩＰ３生成物は複合体からビオチン−ＰＩＰ３を置換し、そしてエネルギー移動の減少をもたらす（シグナルを減少する）。
ＰＩＰ２基質および組換えＰＩ３キナーゼα、δもしくはγ酵素（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の混合物に、所望の最終濃度で、試験する化合物を加え、そして混合物をＲＴで２ｈｒインキュベーションした。このインキュベーション期間の後に、ＡＴＰ（２０μＭ）を酵素／化合物／ＰＩＰ２基質混合物に加え、そして得られる混合物をＲＴで３０分インキュベーションした。次に、ビオチニル化ＰＩＰ３を含有する停止溶液ならびにＧＳＴタグを付けたＧＲＰ１プレクストリン相同（ＰＨ）ドメインおよびフルオロフォアを含有する検出ミックスを加え、そして混合物をＲＴで１５〜１８ｈインキュベーションし、その後に蛍光マイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標） Ｆｌａｓｈ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）において検出した。
式：ＡＰＣシグナル（６６５ｎｍでの発光）／ユーロピウムシグナル（６２０ｎｍでの発光）ｘ１０４に従って結果を計算した。各反応の阻害パーセンテージをＤＭＳＯ処理したコントロールに対して計算し、そして次に濃度反応曲線から５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を計算した。
ＰＩ３Ｋδの細胞に基づくアッセイ
刺激に応答したＰＩ３Ｋδ活性化を評価する手段として、ＰＩ３Ｋδシグナル伝達の下流生成物、タンパク質Ａｋｔのリン酸化状態を決定した。
ヒト単球細胞（Ｕ９３７細胞）をＰＭＡ（１００ｎｇ／ｍＬ）との４８〜７２ｈｒのインキュベーションによりマクロファージ型細胞に分化させた。次に細胞を試験化合物もしくは賦形剤のいずれかと２ｈｒプレインキュベーションし、そして次にＨ２Ｏ２（１０ｍＭ；５〜７分）にさらすことにより短時間刺激し、そして４％ホルムアルデヒド溶液で培地を置換することにより反応を停止させた。クエンチングバッファー（０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を有するＰＢＳ中０．１％アジ化ナトリウム、１％Ｈ２Ｏ２）と２０分インキュベーションすることにより内因性過酸化物活性およびホルムアルデヒドを不活性
化した。細胞をバッファー（０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含有するＰＢＳ）で洗浄し、そしてブロッキング溶液（ＰＢＳ中１％ＢＳＡ）と１ｈｒインキュベーションし、そして次にバッファーで再洗浄し、そして抗ｐＡｋｔ抗体もしくは抗汎Ａｋｔ抗体（両方ともＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから）のいずれかと一晩インキュベーションした。バッファー（０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含有するＰＢＳ）で洗浄した後に、細胞をＨＲＰ結合二次抗体（Ｄａｋｏ）とインキュベーションし、そして得られるシグナルをＴＭＢ基質（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．により供給される基質試薬パック）を用いて比色分析によって決定した（ＯＤ：６５５ｎｍの参照波長で４５０ｎｍ）。
この反応は、１００μＬの１Ｎ Ｈ２ＳＯ４溶液の添加により停止させた。次に細胞をバッファー（０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含有するＰＢＳ）で洗浄し、そして１００μＬの５％クリスタルバイオレット溶液を３０分間適用した。バッファー（０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含有するＰＢＳ）で洗浄した後に、１００μＬの１％ＳＤＳを各ウェルに加え、そしてプレートを１ｈｒ軽く振盪させ、その後で５９５ｎｍの吸光度を測定した（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標） Ｆｌａｓｈ，Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）。ＯＤ４５０〜６５５をＯＤ５９５の読み取りで割ることにより測定したＯＤ４５０〜６５５の読み取りを細胞数に関して補正した。総Ａｋｔシグナルに対するｐＡｋｔシグナルの比率を用いてＰＩ３Ｋδ活性化の程度を定量した。各ウェルの阻害パーセンテージは、０％阻害としてのＨ２Ｏ２のみのコントロールに対して１００％阻害に設定した１０μｇ／ｍＬの標準コントロール（ＬＹ２９４００２）と比較して計算した。試験化合物の連続希釈物により生成した濃度反応曲線からＩＣ５０値を計算した。
ＰＩ３Ｋγの細胞に基づくアッセイ
刺激に応答したＰＩ３Ｋγの活性化を評価する手段として、ＰＩ３Ｋγシグナル伝達の下流生成物、タンパク質Ａｋｔのリン酸化状態をＭＣＰ−１での刺激後に決定した。
ヒト単球細胞（ＴＨＰ１細胞）を１％ＦＣＳ ＲＰＭＩ−１６４０培地中で１ｈｒプレインキュベーションした。次に細胞を試験化合物もしくは賦形剤のいずれかで１ｈｒ処理し、そしてＭＣＰ−１（５０ｎＭ、５〜７分；Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ，ＭＮ，ＵＳＡ）にさらすことにより短時間刺激した。４％ホルムアルデヒド溶液で培地を置換することにより反応を停止させ、続いてＩｎｔｒａＰｒｅｐＴＭ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｒａｎｃｅ）を製造業者の説明書に従って用いて透過処理した。細胞を洗浄バッファー（０．１％ＢＳＡを含有するＰＢＳ）で洗浄し、そして次に抗ホスホＡｋｔ（＃９２７１；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ，ＵＳＡ）とＲＴで１５分間インキュベーションした。洗浄バッファーで洗浄した後に、細胞をパシフィック・ブルー結合ヤギ抗ウサギ抗体（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）とインキュベーションし、そしてＡＴＴＵＮＥフローサイトメーター（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．）を用いて蛍光レベルを決定した。ヒストグラムから、陽性細胞の最小パーセンテージをベースラインコントロールと比較して各サンプルにおいて計算し、そしてＰＩ３Ｋγ活性化の程度を定量するために使用した。各ウェルの阻害パーセンテージは、０％阻害としてのＭＣＰ１のみのコントロールに対して１００％阻害に設定した１０μｇ／ｍＬ標準コントロール（ＬＹ２９４００２）と比較して計算した。試験化合物の連続希釈物により生成した濃度反応曲線からＩＣ５０値を計算した。
ライノウイルスにより誘導されるＩＬ−８放出
ヒトライノウイルスＲＶ１６は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した。ウイルスストックは、細胞
の８０％が細胞変性であるまでＨｅｌａ細胞にＨＲＶを感染させることにより生成せしめた。ＢＥＡＳ２Ｂ細胞に５のＭＯＩでＨＲＶを感染させ、そして吸収を促進するために穏やかに振盪しながら３３℃で２ｈｒインキュベーションした。次に細胞をＰＢＳで洗浄し、新しい培地を加え、そして細胞をさらに７２ｈｒインキュベーションした。Ｄｕｏｓｅｔ ＥＬＩＳＡ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔキット（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）を用いるＩＬ−８濃度のアッセイ用に上清を集めた。
初代気管支上皮細胞におけるインビトロＲＳＶウイルス負荷
９６ウェルプレートにおいて培養したＮＨＢＥＣ（正常ヒト気管支上皮細胞）に１５ｍＭ塩化マグネシウムを含有するＬＨＣ８培地：ＲＰＭＩ−１６４０（５０：５０）中でＲＳＶ Ａ２（Ａ２株，ＨＰＡ，Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ，ＵＫ；０．００１のＭＯＩで）を感染させ、そして吸着のために３７℃で１ｈｒインキュベーションした。次に細胞をＰＢＳで洗浄し、新しい培地を加え、そして細胞を４日間インキュベーションした。適切な場合、細胞を試験化合物もしくはＤＭＳＯと２ｈｒプレインキュベーションし、そして次にウイルスの洗浄後に再び加えた。
細胞をＰＢＳ中４％ホルムアルデヒド溶液で２０分間固定し、洗浄バッファー（０．５％ＢＳＡおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳ）で洗浄し、そしてブロッキング溶液（ＰＢＳ中５％のコンデンスミルク）と１ｈｒインキュベーションした。次に細胞を洗浄バッファーで洗浄し、そして抗ＲＳＶ（２Ｆ７）Ｆ−融合タンパク質抗体（マウスモノクローナル；ロット７９８７６０，カタログ番号ａｂ４３８１２，Ａｂｃａｍ）とＲＴで１ｈｒインキュベーションした。洗浄後に、細胞をＨＲＰ結合二次抗体（ロット０００５３１７０，カタログ番号Ｐ０４４７，Ｄａｋｏ）とインキュベーションし、そして次にＴＭＢ基質（基質試薬パックロット２６９４７２，カタログ番号ＤＹ９９９，Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ）を加えた。２Ｎ Ｈ２ＳＯ４（５０μＬ）の添加によりこの反応を停止させ、そして得られるシグナルをマイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標） Ｆｌａｓｈ，ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）において比色分析によって決定した（ＯＤ：６５５ｎｍの参照波長で４５０ｎｍ）。次に細胞を洗浄し、そして２．５％クリスタルバイオレット溶液（ロット８６５６，カタログ番号ＰＬ７０００，Ｐｒｏ−Ｌａｂ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を３０分間適用した。洗浄バッファーでの洗浄後に、１００μＬの１％ＳＤＳを各ウェルに加え、そしてプレートをシェーカー上で１ｈｒ軽く振盪させ、その後で５９５ｎｍの吸光度を読み取った。ＯＤ４５０〜６５５をＯＤ５９５の読み取りで割ることにより測定したＯＤ４５０〜６５５の読み取りを細胞数に関して補正した。各ウェルの阻害パーセンテージを計算し、そして化合物の連続希釈物により生成した濃度反応曲線からＩＣ５０値を計算した。
ＭＴＴアッセイ
ＰＭＡで分化させたＵ９３７細胞を５％ＦＣＳ中で４ｈｒもしくは１０％ＦＣＳ中で２４ｈｒ試験化合物とプレインキュベーションした。上清を２００μＬの新しい培地で置換し、そして１０μＬのＭＴＴストック溶液（５ｍｇ／ｍｌ）を各ウェルに加えた。１ｈｒのインキュベーション後に、培地を除き、２００μＬのＤＭＳＯを各ウェルに加え、そしてプレートを１ｈｒ軽く振盪させ、その後で５５０ｎｍの吸光度を読み取った。細胞生存の減少パーセンテージを賦形剤（０．５％ＤＭＳＯ）処理に対して各ウェルについて計算した。
インビボスクリーニング：薬力学および抗炎症活性
マウスにおける卵白アルブミンにより誘導される鼻好酸球および好中球蓄積
ＢＡＬＢ／ｃマウス（６〜８週齢）を１および５日にＯＶＡ（４０μｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で免疫した。鼻における局所炎症反応を引き起こすために、マウスにＯＶＡ（食塩水中３％のＯＶＡ）で１２〜１９日に鼻腔内に（鼻孔当たり１０μＬ）繰り返し攻撃した。
１９日に最終ＯＶＡ攻撃の開始に対してＴ＝−２ｈｒで非絶食マウスに賦形剤もしくは試験化合物のいずれかを鼻腔内投与した（１０μＬ／鼻孔）。Ｔ＝０で、各動物に最終鼻腔内ＯＶＡ（３％）攻撃を与えた。さらに８ｈｒ後に、各動物に麻酔をかけ、そして後鼻孔の前約１ｍｍである位置に達する吻側に埋め込んだ気管カニューレを介して後鼻孔に１ｍＬのＰＢＳを注入することにより鼻洗浄を実施した。約２ｍＬの洗浄液の収量を得るためにこの方法を繰り返した。鼻洗浄液サンプル中の総細胞数を血球計を用いて測定した。ＲＴで２分間１２００ｒｐｍでの遠心分離により鼻洗浄液サンプルのサイトスピンスメアを調製し、そして差動細胞計数用にディフクイック染色システム（Ｄａｄｅ Ｂｅｈｒｉｎｇ）を用いて染色した。油浸顕微鏡検査を用いて細胞を計数した。データは鼻洗浄液のｍＬ当たりの差動細胞数、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表される。
マウスにおけるポリ−Ｉ：Ｃにより誘導される細胞蓄積
特定病原体を含まないＡ／Ｊマウス（オス、５週齢）にポリ（Ｉ：Ｃ）−ＬＭＷ（ポリ−ＩＣ；１ｍｇ／ｍＬ、４０μＬ、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡにおける）を３％イソフルランでの麻酔下で３日間毎日２回鼻腔内投与した。試験物質を各ポリ−Ｉ：Ｃ処置の２ｈｒ前に鼻腔内に与えた（３５μＬの５０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中溶液）。最後のポリ−Ｉ：Ｃ攻撃後２４時間で、動物に麻酔をかけ、気管にカニューレを挿入し、そしてＢＡＬＦを集めた。抗マウスＭＯＭＡ２抗体（マクロファージ）もしくは抗マウス７／４抗体（好中球）を用いてＦＡＣＳ分析（ＥＰＩＣＳ（登録商標） ＡＬＴＲＡ ＩＩ，Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）によりＢＡＬＦ中の肺胞マクロファージおよび好中球の濃度を決定した。
たばこの煙モデル
小動物用のたばこの煙吸入実験系（モデルＳＩＳ−ＣＳ；Ｓｉｂａｔａ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を用いてＡ／Ｊマウス（オス、５週齢）をたばこの煙（圧縮空気で希釈した、４％のたばこの煙）に３０分間／日で１１日間さらした。最後のたばこの煙暴露後に試験物質を鼻腔内に（３５μＬの５０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中溶液）そして治療的に毎日２回３日間与えた。最後の投与後２４ｈｒで、動物に麻酔をかけ、気管にカニューレを挿入し、そして気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を集めた。抗マウスＭＯＭＡ２抗体（マクロファージ）もしくは抗マウス７／４抗体（好中球）を用いてＦＡＣＳ分析（ＥＰＩＣＳ（登録商標） ＡＬＴＲＡ ＩＩ，Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）により肺胞マクロファージおよび好中球の数を決定した。
インビトロおよびインビボスクリーニング結果の要約
上記の方法を用いて決定した場合の、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物のインビトロプロフィールを以下に示す（表２および３）。本発明の化合物はＰＩ３キナーゼδおよびγアイソフォーム両方の強力な阻害を示し、そして酵素アッセイにおいてＰＩ３キナーゼαに対するごく限られた阻害活性を示す。これらの効果は、過酸化水素もしくはＭＣＰ−１のいずれかでの細胞の刺激により誘導されるＡｋｔリン酸化の強力な阻害、ならびに上皮細胞におけるＨＲＶにより誘導されるＩＬ−８放出およびＲＳＶにより誘導されるＦタンパク質発現に対する阻害活性につながる。式（Ｉ）の化合物とのインキュベーションに起因する細胞生存への影響は検出されなかった。
Figure 0005422783
Figure 0005422783
本明細書に開示される化合物でのマウスの鼻腔内処置は、アレルゲン攻撃後の鼻洗浄中の好酸球および好中球蓄積の両方の用量依存的阻害をもたらすことが見出された（表４）。
Figure 0005422783
ポリ−Ｉ：Ｃへのマウスの暴露後のＢＡＬＦ中のマクロファージおよび好中球蓄積への本発明の化合物での処置の効果もまた調べた。式（Ｉ）の化合物での処置は、ＢＡＬＦ中
へのポリ−Ｉ：Ｃにより誘導されるマクロファージおよび好中球蓄積の用量依存的阻害をもたらすことが見出された（表５）。
Figure 0005422783
たばこの煙への暴露後のＢＡＬＦ中のマクロファージおよび好中球蓄積への式（Ｉ）の化合物での処置の効果を決定した（表６）。この研究に使用したたばこの煙モデルはコルチコステロイド耐性系であると報告され［Ｔｏ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２０１０，１８２：８９７−９０４；Ｍｅｄｉｃｈｅｒｌａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００８，３２４：９２１−９］、そしてデータはデキサメタゾン（０．３〜１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）が予想通り不活性であったことを示す。ＢＡＬＦ好中球へのそして活性化肺胞マクロファージ数への式（Ｉ）の化合物での処置の効果は、それが単剤療法として投与した場合に抗炎症活性を保有することを示す。さらに、単剤療法として任意の有意な効果を欠く用量で、プロピオン酸フルチカゾンと本開示の化合物を共投与した場合に、抗炎症活性の顕著な増大が検出された。
Figure 0005422783
要約すると、本発明の化合物はＰＩ３キナーゼδおよびγアイソフォームの両方の強力な阻害剤である。インビトロプロフィールは、インビボにおける広い抗炎症表現型につながる。この設定において、気道におけるポリＩ：Ｃにより誘導される細胞蓄積に対する本明細書に開示される化合物の阻害効果は特筆すべきである。ＰＩ３キナーゼδの選択的阻害剤と異なり、本明細書に開示される化合物での処置は単独でたばこの煙により誘導される気道炎症の顕著な阻害をもたらすことおよびコルチコステロイド単独での処置が効果のない条件下で、それをコルチコステロイド、プロピオン酸フルチカゾンと共投与する場合にこれらの効果がより低い用量で起こることもまた特に魅力的である。
明細書および以下の請求項の全体にわたって、文脈が他に必要としない限り、「含んでなる」という用語、ならびに「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のようなバリエーションは、記載の整数、工程、整数の群もしくは工程の群の包含を意味するが任意の他の整数、工程、整数の群もしくは工程の群を排除しないと理解される。
本明細書に引用される全ての特許および特許出願は、引用することによりそれらの全部が組み込まれる。

Claims (15)

  1. その全ての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を包含する、６−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ヘキシ−５−インアミドである式（Ｉ）
    Figure 0005422783
     の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩。
  2. １つもしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる希釈剤もしくは担体と組み合わせて、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
  3. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
  4. ＣＯＰＤ、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節炎に続発する炎症関節、関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制から選択される症状の処置もしくは予防における使用のための請求項２に記載の製薬学的組成物。
  5. 呼吸器疾患の処置または予防に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
  6. １つもしくはそれ以上の他の有効成分と組み合わせられる、請求項４または５に記載の製薬学的組成物。
  7. ステロイド、ベータアゴニスト、キサンチン、ムスカリン性アンタゴニストおよびｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤から選択される１つもしくはそれ以上の他の有効成分と組み合わせられる、請求項５に記載の製薬学的組成物。
  8. ブデソニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾンおよびフロ酸フルチカゾンから選択されるステロイドと組み合わせられる、請求項５に記載の製薬学的組成物。
  9. テルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロールおよびインダカテロールから選択されるベータアゴニストと組み合わせられる、請求項５に記載の製薬学的組成物。
  10. テオフィリンであるキサンチンと組み合わせられる、請求項５に記載の製薬学的組成物。
  11. イプラトロピウムであるムスカリン性アンタゴニストと組み合わせられる、請求項５に記載の製薬学的組成物。
  12. ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤と組み合わせられる、請求項５に記載の製薬学的組成物。
  13. 抗ウイルス剤と組み合わせられる、請求項３に記載の製薬学的組成物。
  14. アシクロビル、オセルタミビル、ザナミビルおよびインターフェロンから選択される抗ウイルス剤と組み合わせられる、請求項３に記載の製薬学的組成物。
  15. ＣＯＰＤ、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節炎に続発する炎症関節、関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制から選択される症状の処置もしくは予防用の薬剤の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
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