KR20090031544A - 치환된 비사이클릭 및 트리사이클릭 트롬빈 수용체 길항제 - Google Patents

치환된 비사이클릭 및 트리사이클릭 트롬빈 수용체 길항제 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 치환된 비사이클릭 및 트리사이클릭 개질된 힘바신 유도체 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 뿐만 아니라, 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 및 당해 화합물을 투여함으로써 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심장 기능상실 및 암과 관련된 질병을 치료하는 방법을 기재하고 있다:
화학식 I
Figure 112009000047396-PCT00206
상기식에서,
(DU)는 임의의 이중 결합을 나타내고,
En, Fn, Gn, Zn, Jn, X, R3, R9, R10, R11, R32, R33, B 및 Het은 본원에서 정의한 바와 같다.
또한, 기타 제제와의 조합 치료요법이 청구되어 있다.
힘바신 유도체, 비사이클릭, 트리사이클릭, 트롬빈 수용체 길항제, 혈전증

Description

치환된 비사이클릭 및 트리사이클릭 트롬빈 수용체 길항제{Substituted bicyclic and tricyclic thrombin receptor antagonists}
본 발명은 힘바신(himbacine) 유도체에 관한 것으로, 이는 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심장 기능상실(심부전), 대뇌 허혈, 뇌졸중, 신경 변성 질환 및 암에 관계된 질병을 치료하는데 있어서, 트롬빈 수용체 길항제로서 유용할 수 있다. 트롬빈 수용체 길항제는 또한 프로테아제 활성화된 수용체-1(PAR-1) 길항제로서 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 또한 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 다발경화증, 당뇨병, 골다공증, 신허혈, 뇌중풍, 뇌경색, 신장염, 폐 및 위장관의 염증성 질환, 및 가역성 기도 폐쇄, 만성 천식 및 기관지염과 같은 기도질환의 치료를 위한 칸나비노이드(CB2) 수용체 억제제로서 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
트롬빈은 상이한 세포 유형에서 다양한 활성을 가지는 것으로 알려져 있다. 트롬빈 수용체는 사람 혈소판, 맥관성 평활근 세포, 내피 세포 및 섬유모세포와 같은 세포 유형에서 존재하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 트롬빈 수용체 길항제는 혈전성, 염증성, 죽상경화성 및 섬유성 질환, 뿐만 아니라 트롬빈 및 이의 수용체 가 병리학적 역할을 하는 기타 질환을 치료하는데 유용할 것으로 기대된다.
트롬빈 수용체 길항제 펩타이드는 트롬빈 수용체 상의 아미노산의 치환을 포함하는 구조-활성 연구에 기초해 확인되어 왔다. 문헌[참고: Bernatowicz 등., J. Med. Chem ., 39 (1996), p. 4879-4887]에서, 테트라- 및 펜타펩타이드는 예를 들어, N-트랜스-신나모일-p-플루오로Phe-p-구아니디노Phe-Leu-Arg-NH2 및 N-트랜스-신나모일-p-플루오로Phe-p-구아니디노Phe-Leu-Arg-Arg-NH2와 같은 효능있는 트롬빈 수용체 길항제로서 기재되어 있다. 펩타이드 트롬빈 수용체 길항제는 또한 1994년 2월 17일자로 공개된 WO 제94/03479호에 기재되어 있다.
칸나비노이드 수용체는 G-단백질 커플된 수용체의 상과에 속한다. 이들은 우세한 신경 CB1 수용체 및 우세한 말초 CB2 수용체로 분류된다. 이 수용체들은 아데닐레이트 사이클라제 및 Ca+2 및 K+ 전류를 조정함으로써 생물학적 작용을 행사한다. CB1 수용체의 영향이 주로 중추 신경 시스템과 관련되어 있는 반면, CB2 수용체는 기관지 협착, 면역 제어 및 염증과 관련된 말초 영향을 가지는 것으로 여겨진다. 이처럼, 선택적 CB2 수용체 결합제는 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 다발경화증, 당뇨병, 골다공증, 신 허혈, 뇌중풍, 뇌경색, 신장염, 폐 및 위장관의 염증성 질환, 및 가역성 기도 폐쇄, 만성 천식 및 기관지염과 같은 기도 질환과 관계된 질병을 조절하는 치료학적 유용성을 가지는 것으로 기대된다(참조: R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem. 6(8), (1999), 635; M. Bensaid, Molecular Pharmacology, 63 (4), (2003), 908.).
힘바신, 화학식
Figure 112009000047396-PCT00001
의 피페리딘 알칼로이드는 무스카린 수용체 길항제로서 확인되어 왔다. (+)-힘바신의 전체 합성은 차칼라만닐(Chackalamannil) 등의 문헌[참조: J. Am . Chem . Soc , 118 (1996), p. 9812-9813]에 기재되어 있다.
치환된 트리사이클릭 트롬빈 수용체 길항제는 미국 특허 제6,063,847호, 미국 특허 제6,326,380호, 미국 특허 제09/880222호(WO 제01/96330호), 미국 특허 제10/271715호 및 미국 특허 제10/412,982호에 기재되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I로 나타내어지는 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112009000047396-PCT00002
상기식에서,
Figure 112009000047396-PCT00003
은 원자가 요건에 의해 허용된, 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내 고, 단, R10 또는 R11이 부착되는 탄소가 이중 결합의 일부인 경우, R10 또는 R11이 부재하고;
B는 -(CH2)n3-, -(CH2)-O-, -(CH2)S-, -(CH2)-NR6-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-,
Figure 112009000047396-PCT00004
, -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5- 또는 -(CH2)n4C≡C(CH2)n5-이고, 여기서, n3은 0 내지 5이고, n4 및 n5는 독립적으로 0 내지 2이고, 및 R12 및 R12a는 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
E, F, G, Z, 및 J는
-N(R1)-, -NR2-,
Figure 112009000047396-PCT00005
, -(CR1R2)-, -O-,
Figure 112009000047396-PCT00006
, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및
Figure 112009000047396-PCT00007
로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, E, F, G, Z 및 J의 선택은 인접한 산소 또는 황 원자를 생성시키지 않고, 하나 이상의 탄소 원자가 상기 산소, 질소 또는 황 원자 사이에서 나타나고;
X는
Figure 112009000047396-PCT00008
이고;
n은 각각 0, 1 또는 2이고, 단, 모든 n 변수가 0이 아닐 수 있고;
Het은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 1 내지 13개의 탄소 원자로 이루어진 5 내지 14개의 원자의 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로방향족 그룹이고, 단, 상기 헤테로방향족 그룹에 인접한 산소 또는 황 원자가 존재하지 않으며, 여기서 환 질소는 알킬 그룹을 가진 N-옥사이드 또는 4급 그룹(quaternary group)을 형성할 수 있고, 여기서 Het은 탄소 원자 환 원에 의해 B에 부착되고, 상기 Het 그룹은 1 내지 4개의 잔기, W에 의해 치환되며, 여기서 각 W는
수소,
알킬,
플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬,
사이클로알킬, 알킬에 의해 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 또는 알키닐,
헤테로사이클로알킬, 알킬에 의해 치환된 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 또는 알키닐,
R21-아릴알킬, R21-아릴-알케닐,
헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐,
하이드록시알킬, 디하이드록시알킬,
아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디-(알킬)-아미노알킬,
티오알킬,
알콕시, 알케닐옥시,
할로겐,
-NR4R5,
-SH,
-CN,
-OH,
-C(O)OR17, -COR16, -OS(O2)CF3, -CH2OCH2CF3,
알킬티오,
-C(O)NR4R5,
-OCHR6-페닐,
페녹시알킬,
-NHCOR16,
-NHSO2R16,
비페닐,
-OC(R6)2COOR7, -OC(R6)2C(O)NR4R5,
알킬에 의해 치환된 알콕시, 아미노 또는 -NHC(O)OR17,
아릴,
알킬, 할로겐, 알콕시, 메틸렌디옥시, 카복실산, 카복스아미드, 아민, 우레아, 아미드, 설폰아미드, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, 알킬아미노-, 디-(알킬)아미노-, -NR25R26알킬-, 하이드록시알킬-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13 및 -SR13으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴,
또는 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬, -S(O)2-알킬, -C(O)NR4R5, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, Het 환 상의 인접한 탄소는 메틸렌디옥시 그룹과 함께 임의로 환을 형성할 수 있고;
R1 및 R2는 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아민, 아미노알킬, 아릴, 티오하이드록시, CN, 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택 되거나; 또는
질소에 함께 부착된 경우 R1 및 R2는 함께, -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및
Figure 112009000047396-PCT00009
로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 4개 내지 10개 원자의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 단, S 및 O 환 원자는 서로 인접하지 않고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시 및 아릴알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
R3은 R1, 플루오로알콕시, 디플루오로알콕시, 트리플루오로알콕시, 사이클로알킬옥시, 알케닐옥시, 알콕시, 아릴알콕시, 아릴알케닐옥시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴알케닐옥시, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 아릴옥시 또는 티오알콕시이고;
R6은 수소, 알킬 또는 페닐이고;
R7은 수소 또는 알킬이고;
각각의 R13은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로겐, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n6은 0 내지 4이고;
각각의 R14는 수소, 알킬, -OH, 알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 할로겐, 할로알킬, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, n6은 0 내지 4이고; 여기서, R4 및 R5는 수소, 알킬, 페닐, 벤질 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성할 수 있고, 여기서, R4 및 R5에 의해 형성된 환은 =O, OH, OR1 또는 -C(O)OH로 임의로 치환되거나; 또는
R13 및 R14는 함께 3 내지 6개 환 원자의 스피로사이클릭 또는 헤테로스피로사이클릭 환을 형성하고, 상기 헤테로스피로사이클릭 환은 2 내지 5개의 탄소 환 원자 및 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 환 원자를 포함하고;
R16은 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택 되고;
R16a는 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R16b는 수소, 알콕시, 알킬, 알콕시알킬-, R22-O-C(O)-알킬-, 사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로 치환된 알케닐, 알키닐, 할로 치환된 알키닐, R21-헤테로아릴, (R21-헤테로아릴)-알킬-, (R21-헤테로사이클로알킬)-알킬-, R28R29N-알킬-, R28R29N-C(O)-알킬-, R28R29N-C(O)O-알킬-, R28OC(O)N(R29)-알킬-, R28S(O)2N(R29)-알킬-, R28R29N-C(O)-N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2N(R29)-알킬-, R28-C(O)N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2-알킬-, HOS(O)2-알킬-, (OH)2P(O)2-알킬-, R28-S-알킬-, R28-S(O)2-알킬-, 또는 하이드록시알킬이고;
R17은 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R18 및 R19는 수소, 알킬, 아릴, R21-아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 사이클로알킬옥시알킬, (헤테로사이클릴)알킬 옥시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, -S(O)2-알킬, -C(NH)NR1R2, 또는 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -C(O)NR1R2로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 치환된 알킬이거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 부착된 질소와 함께, 4 내지 10개 원자의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, -O-, -N-, -S-, -S(O)-, S(O)2- 및 -C(O)-로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 환 원자를 가지며, 단, S 및 O 원자가 서로 인접하지 않고, 상기 환은 치환되지 않거나 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OR1, -CONR1R2, 및 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OR1 또는 -CONR1R2로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
R21은 1 내지 3개의 잔기이고, R21은 각각 수소, -CN, -CF3, -OCF3, 할로겐, -NO2, 알킬, -OH, 알콕시, 알킬아미노-, 디-(알킬)아미노-, NR25R26알킬-, 하이드록 시알킬-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -C(NH)-NH2, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R16, -S(O)2R16, -SR16, -SO2NR4R5 및 -CONR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 두 개의 인접한 R21 잔기는 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
R22는 수소, 알킬, 페닐, 벤질, -COR16, -CONR18R19, -COR23, -S(O)R31, -S(O)2R31, -S(O2)NR24R25 또는 -C(O)OR27이고;
R23은
Figure 112009000047396-PCT00010
이고, 여기서, R35 및 R36은 수소, 알킬, 및 R37-치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R37은 HO-, HS-, CH2S-, -NH2, 페닐, p-하이드록시페닐 및 인돌릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R23은 알킬; 할로알킬; 알케닐; 할로알케닐; 알키닐; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 알콕시알킬, 알킬, 할로겐, 하이드록시 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OR1 및 -CONR1R2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 사이클로알킬; 아릴; 아르알킬; 헤테로아릴; 헤테로사이클로알킬; -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O2)R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OR1, -CONR1R2 또는 -SO3H로 치환된 알킬이고;
R24, R25 및 R26은 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R27은 1 내지 3개의 잔기이고, R27은 각각 수소, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R27은 -OH, -C(O)OH, 할로겐 및 알콕시로 임의로 치환되고;
R28 및 R29는 수소, 알킬, 알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R28 및 R29는 함께, 3 내지 6개의 환 원자를 가지는 스피로사이클릭 또는 헤테로스피로사이클릭 환을 형성하고;
R32 및 R33은 수소, R34-알킬, R34-알케닐, R34-알키닐, R40-헤테로사이클로알킬, R38-아릴, R38-아르알킬, R42-사이클로알킬, R42-사이클로알케닐, -OH, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR44R45, -NHS(O)2R43, -OC(O)NR43R44, R37-알콕시, R37-알케닐옥시, R37-알키닐옥시, R40-헤테로사이클로알킬옥시, R42-사이클로알킬옥시, R42-사이클로-알케닐옥시, R42-사이클로알킬-NH-, -NHSO2NHR16 및 -CH(=NOR17)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R32 및 R33은 결합되어 아래 환 구조 Q:
Figure 112009000047396-PCT00011
를 형성하고;
여기서,
R9는 수소, OH, 알콕시, 할로겐, 또는 할로알킬이고;
Q는 O, S, S(O), S(O)2 및 NR22 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8개 원자의 융합된 R-치환된 아릴, R-치환된 헤테로아릴, R-치환된 헤테로사이클릭 환이고, 단, S 및 O는 서로 인접할 수 없거나; 또는
Q는
Figure 112009000047396-PCT00012
이고;
여기서, R10 및 R11은 R1 및 -OR1로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 환 Q는 방향족이고, R10 및 R11을 지니는 탄소 원자가 이중 결합에 의해 연결되는 경우, R10 및 R11이 부재하고;
R은 1 내지 5개의 잔기이고, 각각의 R은 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, -COR16, -C(O)OR17, -C(O)NR4R5, -SOR16, -S(O2)R16, -NR16COR16a, -NR16C(O)OR16a, -NR16CONR4R5, -NR16S(O2)NR4R5, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R34는 1 내지 3개의 잔기이고, 각각의 R34는 수소, 할로겐, -OH, 알콕시, R47-아릴, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 헤테로사이클로알킬, R39-사이클로알킬, R39-사이클로알케닐, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR44R45, -NHSO2R43, -OC(O)NR43R44, R34-알케닐옥시, R34-알키닐 옥시, R40-헤테로사이클로알킬옥시, R42-사이클로알킬옥시, R42-사이클로알케닐옥시, R42-사이클로알킬-NH-, -NHSO2NHR16 및 -CH(=NOR17)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R38은 1 내지 3개의 잔기이고, 각각의 R38은 수소, 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -C(O)OR48, -CN, -C(O)NR49R50, -NR51C(O)R52, -OR48, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 R52-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 인접한 환 탄소 상의 두 개의 R38 그룹은 융합된 메틸렌디옥시 그룹을 형성하고;
R39는 1 내지 3개의 잔기이고, 각각의 R39는 수소, 할로겐 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R40은 1 내지 3개의 잔기이고, 각각의 R40은 수소, R41-알킬, R41-알케닐 및 R41-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R41은 수소, -OH 또는 알콕시이고;
R42는 1 내지 3개의 잔기이고, 각각의 R42는 수소, 알킬, -OH, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R43, R44 및 R45는 수소, 알킬, 알콕시알킬, R38-아릴알킬, R46-사이클로알킬, R53-사이클로알킬알킬, R38-아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R46은 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시이고;
R47은 1 내지 3개의 잔기이고, 각각의 R47은 수소, 알킬, -OH, 할로겐, -CN, 알콕시, 트리할로알콕시, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, -OCF3, 하이드록시알킬, -CHO, -C(O)알킬아미노, -C(O)디(알킬)아미노, -NH2, -NHC(O)알킬 및 -N(알킬)C(O)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R48은 수소, 알킬, 할로알킬, 디할로알킬 또는 트리플루오로알킬이고;
R49 및 R50은 수소, 알킬, 아르알킬, 페닐 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R49 및 R50은 함께, -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)2-NR39-(CH2)2-이고, 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성하고;
R51 및 R52는 수소, 알킬, 아르알킬, 페닐 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그룹 -NR39C(O)R40내의 R51 및 R52는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 5 내지 8개의 환 원을 가지는 사이클릭 락탐을 형성하 고;
R53은 수소, 알콕시, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, 알킬, 할로겐, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아르알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 티오알킬, 알콕시알킬 또는 알킬아미노알킬이며;
R54는 수소; 알킬; 플루오로알킬; 디플루오로알킬; 트리플루오로알킬; 사이클로알킬; 알콕시알킬, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -CONR1R2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개 치환체에 의해 치환된 사이클로알킬; 알케닐; 알콕시; 아릴알킬; 아릴알케닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 하이드록시; 알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아미노알킬; 아릴; 헤테로아릴; 우레아, 설폰아미드, 카복스아미드, 카복실산, 카복실산 에스테르 및 설포닐우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개 치환체에 의해 치환된 티오알킬 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
본 발명의 화합물은 PAR-1 길항제로서, 또는 칸나비노이드(CB2) 수용체 길항 제로서 공지된 트롬빈 수용체 길항제로서 유용할 수 있다. 본 발명의 트롬빈 수용체 길항제 화합물은 항-트롬빈, 항-혈소판 응집, 항-죽상경화성, 항-재협착, 항-응고 및/또는 소염 활성을 지닐 수 있다. 본 발명의 CB2 수용체 억제제 화합물은 류마티스 관절염, 전신홍반 루푸스, 다발경화증, 당뇨병, 골다공증, 신허혈, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 폐 및 위장관의 염증 질환, 및 가역성 기도 폐쇄, 만성 천식 및 기관지염과 같은 기도질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 혈관형성 관련 질환, 부정맥, 심혈관 또는 순환계 질병 또는 상태, 심부전(심장 기능상실), 급성 관상 증후군(ACS), 심근경색, 사구체신염, 혈전성 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 말초혈관 질병, 깊은 정맥 혈전증, 정맥 혈전증, 호르몬 대체 치료요법과 관련된 심혈관병, 파종성 혈관내 응고 증후군, 뇌경색, 편두통, 발기 기능장애, 류마티스 관절염, 류마티스, 아스트로글리오시스(astrogliosis), 간, 신장, 폐 또는 장관의 섬유성 질환, 전신홍반루푸스, 다발경화증, 골다공증, 신장병, 급성 신부전, 만성신부전, 신장 혈관 항상성, 신허혈, 방광 염증, 당뇨병, 당뇨병신경병증, 뇌중풍, 뇌허혈, 신장염, 암, 흑색종, 신장 세포 암종, 신경병증, 악성 종양, 신경변성 및/또는 신경독성 질환, 상태 또는 손상, 알츠하이머병, 염증성 질환 또는 상태, 천식, 녹내장, 황반 변성, 건선, 간, 신장 또는 폐의 내피 기능장애 질환, 폐 및 위장관의 염증성 질환, 호흡기관 질병 또는 상태, 방사선 섬유증, 내피 기능장애, 치주병 또는 상처, 또는 척수 손상, 또는 이의 증상 또는 결과, 및 트롬빈과 이의 수용체가 병리학적 역활을 담당하는 기타 질환의 치료에 유용할 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 급성 관상동맥 증후군, 심근경색 또는 혈전성 뇌졸중을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 화합물을 또한 유효량의 하나 이상의 트롬빈 수용체 길항제를 심폐우회로 수술(CPB) 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 심폐우회로 수술과 관련된 상태를 치료하거나 또는 예방하는 방법에서 사용될 수 있다. CPB 수술은 관상 동맥 우회로 수술(CABG), 심장 판막 보수 및 교체 수술, 심장막 및 대동맥 보수 수술을 포함한다. 특히, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 트롬빈 수용체 길항제를 CABG 수술 환자에게 투여함을 포함하여, CABG 수술과 관련된 상태를 치료하거나 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. CABG와 관련된 상태는 출혈; 혈전증과 같은 혈전성 혈관 사건, 재협착; 정맥 이식 부전; 동맥 이식 부전; 죽상경화증, 협심증; 심근 허혈; 급성 관상 증후군 심근경색; 심부전; 부정맥; 고혈압; 일시적인 허혈 발작; 대뇌 기능 손상; 혈전색전성 뇌졸중; 대뇌 허혈; 뇌경색증; 혈전정맥염; 깊은 정맥 혈전증; 및 말초 혈관질환으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 환자의 비-악성 조직에서 방사선- 및/또는 화학물질-유도된 독성을 치료 및/또는 예방하는 방법에 유용할 수 있다. 특히, 방사선- 및/또는 화학물질 유도된 독성은 장 섬유증, 폐렴 및 점막염 중의 하나 이상이다. 바람직한 양태에서, 방사선- 및/또는 화학물질 유도된 독성은 장 섬유증이다. 다른 바람직한 양태에서, 방사선- 및/또는 화학물질-유도된 독성은 경구 점막염이다. 여전히 다 른 양태에서, 방사선- 및/또는 화학물질-유도된 독성은 장 점막염, 장 섬유증, 장 방사선 증후군 또는 장 방사선 노출의 병리생리학적 만연이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 방사선 및/또는 화학적 독성에 노출될, 현재 노출된, 또는 노출되었던 환자에서 구조적 방사선 손상을 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 방사선 및/또는 화학적 독성에 노출될, 현재 노출된, 또는 노출되었던 환자에서 염증을 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 방사선 및/또는 화학적 독성에 노출될, 현재 노출된 또는 노출되었던 환자에서 역 조직 리모델링(adverse tissue remodeling)하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 방사선 및/또는 화학적 독성에 노출될, 현재 노출된 또는 노출되었던 환자에서 섬유증식성 조직 영향을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 세포 증식성 질환으로 고생하는 환자에서 세포 증식성 질환을 치료하는데 유용한 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 세포 증식성 질환은 췌장암, 신경아교종, 난소암, 결장직장암 및/또는 결장암, 유방암, 전립선암, 갑상샘암, 폐암, 흑색종 또는 위암이다. 하나의 양태에서, 신경아교종은 역형성별세포종(anaplastic astrocytoma)이다. 다른 양태에서, 신경아교종은 다형성아교모세포종이다.
상기 사용된 것으로서, 용어 염증성 질환 또는 상태는 자극성 장 증후군, 크 론병(Crohn's disease), 신장염, 또는 위장관, 폐, 방광, 위장관 또는 기타 기관의 방사선- 또는 화학치료요법-유도된 증식성 또는 염증성 질환을 포함한다. 용어 호흡기관 질병 또는 상태는 가역성 기도 폐쇄, 천식, 만성 천식, 기관지염 또는 만성 기도질환을 포함한다. "암"은 신장 세포 암종 또는 혈관형성 관련 질환을 포함한다. "신경변성 질병"은 파킨슨병, 근육위축 가쪽 경화증, 알츠하이머병, 헌팅톤병(Huntington's disease) 또는 윌슨병(Wilson's disease)을 포함한다.
본 발명의 특정 양태는 또한 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 혈관형성 관련 질환, 부정맥, 심혈관 또는 순환계 질병 또는 상태, 심부전, 급성 관상 증후군(ACS), 심근경색, 사구체신염, 혈전성 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 말초 혈관병, 깊은 정맥 혈전증, 정맥 혈전색전증, 호르몬 대체 치료요법과 관련된 심혈관병, 파종혈관내응고 증후군, 뇌경색증, 편두통, 발기기능장애, 류마티스 관절염, 류마티스, 아스트로글리오시스, 간, 신장, 폐 또는 장관의 섬유성 질환, 전신홍반루푸스, 다발경화증, 골관절염, 신장병, 급성 신장 기능상실, 만성 신장 기능상실, 신장 혈관 항상성, 신허혈, 방광 염증, 당뇨병, 당뇨병신경병증, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 암, 흑색종, 신장 세포 암종, 신경병증, 악성 종양, 신경변성 및/또는 신경독성 질병, 상태 또는 손상, 알츠하이머병, 염증성 질환 또는 상태, 천식, 녹내장, 황반변성, 건선, 간, 신장 또는 폐의 내피 기능장애 질환, 폐 및 위장관의 염증성 질환, 호흡기관 질병 또는 상태, 방사선 섬유증, 내피 기능장애, 치주염 또는 상처, 또는 척수 손상, 또는 이의 증상 또는 결과의 치료를 위해 하나 이상의 추가의 제제와 함께 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조합물이, 상기 나열된 질환들 중의 하나 이상을 치료하는데 유용할 수 있음이 고려된다.
비-악성 조직에서 방사선- 및/또는 화학물질 유도된 독성을 치료하고/하거나 예방하기 위해, 본 발명은 이러한 치료가 요구되는 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물과, KepivanceTM(팔리페르민), L-글루타민, 테두글루타이드, 수크랄페이트 구강 세정액, 이세가난, 락토페린, 메스나 및 트레포일 인자로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 방사선-반응성 개질제의 조합물을 투여함을 포함한다.
세포 증식성 질환을 치료하기 위하여, 본 발명은 이러한 치료가 요구되는 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 다른 항신생물제의 조합물을 투여함을 포함한다. 하나의 양태에서, 다른 항신생물제는 테모졸로마이드이고 세포 증식성 질환은 신경아교종이다. 다른 양태에서, 다른 항신생물제는 인터페론이고 세포 증식성 질환은 흑색종이다. 하나의 양태에서, 다른 항신생물제는 PEG-인트론(페그인터페론 알파-2b)이고 세포 증식성 질환은 흑색종이다.
약제학적으로 허용되는 담체 중의 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가의 심혈관제의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
약제학적으로 허용되는 담체 중의 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 방사선-반응성 개질제의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
약제학적으로 허용되는 담체 중의 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 항신생물제의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
또한, 본 발명의 조합물은 단일 포장(package) 속에 약제학적 조성물 중의 하나 이상의 화학식 I의 화합물과, 심혈관제를 포함하는 하나 이상의 별개의 약제학적 조성물을 포함하는 키트(kit)로서 제공될 수 있다.
상세한 설명
하나의 양태에서, 본 발명은 구조 화학식 I로 나타내어지는 화합물(여기서, 다양한 잔기는 위에서 기재한 것과 같음), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I의 화합물에 있어서, 화학식 I의 화합물의 바람직한 양태는 다음과 같다:
Figure 112009000047396-PCT00013
Figure 112009000047396-PCT00014
Figure 112009000047396-PCT00015
.
화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 양태는 다음과 같다:
Figure 112009000047396-PCT00016
.
화학식 I의 다른 양태에서, R32 및 R33은 조합하여 환 구조 Q를 형성한다.
화학식 I의 다른 양태에서, Q는
Figure 112009000047396-PCT00017
이다.
화학식 I의 다른 양태에서, Q는
Figure 112009000047396-PCT00018
이다.
화학식 I의 다른 양태에서, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 R32 및 R33은 각각 알킬이다.
화학식 I의 다른 양태에서, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 R32 및 R33은 각각 메틸이다.
화학식 I의 다른 양태에서, B는
Figure 112009000047396-PCT00019
이다.
화학식 I의 다른 양태에서, Het은 W-치환되지 않은 피리딜이다.
화학식 I의 다른 양태에서, Het은 W로 치환된 피리딜이고, 여기서 W는 하나 이상의 -CN 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 아릴이다.
화학식 I의 다른 양태에서, Het은 W로 치환된 피리딜이고, 여기서 W는 치환되지 않거나 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있는 페닐이고, 여기서 잔기는 -CN 또는 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 다른 양태에서, En은 N(R1)-, -CH2-,
Figure 112009000047396-PCT00020
, -O-, 또는
Figure 112009000047396-PCT00021
이고, 여기서, n은 1이다.
화학식 I의 다른 양태에서, Fn은 N(R1)-, -NR2-,
Figure 112009000047396-PCT00022
, -O-, 또는
Figure 112009000047396-PCT00023
이고, 여기서, n은 1이다.
화학식 I의 다른 양태에서, Gn은
Figure 112009000047396-PCT00024
, 또는
Figure 112009000047396-PCT00025
이고, 여기서, R6 및 R1은 각각 수소, 알킬 또는 페닐이고, 추가로 n은 1이다.
화학식 I의 다른 양태에서, Gn은 G0이다.
화학식 I의 다른 양태에서, Zn은
Figure 112009000047396-PCT00026
또는
Figure 112009000047396-PCT00027
이고, 여기서, n은 1이다.
화학식 I의 다른 양태에서, Zn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이다.
화학식 I의 다른 양태에서, Jn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이다.
화학식 I의 다른 양태에서, X는
Figure 112009000047396-PCT00028
또는
Figure 112009000047396-PCT00029
이다.
화학식 I의 다른 양태에서, R3, R9, R10 및 R11은 H이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 기재하고 있다:
Figure 112009000047396-PCT00030
상기식에서,
Q는
Figure 112009000047396-PCT00031
이고;
Het은 W-치환된 피리딜이고;
W는 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 시아노로 치환된 페닐이고;
B는
Figure 112009000047396-PCT00032
이고;
Fn은
Figure 112009000047396-PCT00033
이고, 여기서, n은 1이고;
En은 -O-이고, 여기서, n은 1이고;
Gn은 G0이고;
Jn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Zn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
X는
Figure 112009000047396-PCT00034
이며;
R3, R9, R10 및 R11은 H이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 기재하고 있다:
Figure 112009000047396-PCT00035
상기식에서,
Het은 W-치환된 피리딜이고;
W는 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 시아노로 치환된 페닐이고;
B는
Figure 112009000047396-PCT00036
이고;
Fn은
Figure 112009000047396-PCT00037
이고, 여기서, n은 1이고;
En은 -O-이고, 여기서, n은 1이고;
Gn은 G0이고;
Jn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Zn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
X는
Figure 112009000047396-PCT00038
이고;
R32 및 R33은 각각 메틸이며;
R3, R9, R10 및 R11은 H이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 기재하고 있다:
Figure 112009000047396-PCT00039
상기식에서,
Q는
Figure 112009000047396-PCT00040
이고;
Het은 W-치환된 피리딜이고;
W는 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 시아노로 치환된 페닐이고;
B는
Figure 112009000047396-PCT00041
이고;
Fn은 -O-이고, 여기서, n은 1이고;
En은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Gn은
Figure 112009000047396-PCT00042
이고, 여기서, n은 1이고;
Jn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Zn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
X는
Figure 112009000047396-PCT00043
이며;
R3, R9, R10 및 R11은 H이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 기재하고 있다:
Figure 112009000047396-PCT00044
상기식에서,
Het은 W-치환된 피리딜이고;
W는 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 시아노로 치환된 페닐이고;
B는
Figure 112009000047396-PCT00045
이고;
Fn은 -O-이고, 여기서, n은 1이고;
En은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Gn은
Figure 112009000047396-PCT00046
이고, 여기서, n은 1이고;
Jn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Zn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
X는
Figure 112009000047396-PCT00047
이고;
R3, R9, R10 및 R11은 H이며;
R32 및 R33은 각각 메틸이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 기재하고 있다:
Figure 112009000047396-PCT00048
상기식에서,
Q는
Figure 112009000047396-PCT00049
이고;
Het은 W-치환된 피리딜이고;
W는 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 시아노로 치환된 페닐이고;
B는
Figure 112009000047396-PCT00050
이고;
En은 -O-이고, 여기서, n은 1이고;
Gn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Fn은
Figure 112009000047396-PCT00051
이고, 여기서, n은 1이고;
Jn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Zn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
X는
Figure 112009000047396-PCT00052
이며;
R3, R9, R10 및 R11은 H이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 기재하고 있다:
Figure 112009000047396-PCT00053
상기식에서,
Het은 W-치환된 피리딜이고;
W는 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 시아노로 치환된 페닐이고;
B는
Figure 112009000047396-PCT00054
이고;
En은 -O-이고, 여기서, n은 1이고;
Gn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Fn은
Figure 112009000047396-PCT00055
이고, 여기서, n은 1이고;
Jn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Zn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
X는
Figure 112009000047396-PCT00056
이고;
R3, R9, R10 및 R11은 H이며;
R32 및 R33은 각각 메틸이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 기재하고 있다:
Figure 112009000047396-PCT00057
상기식에서,
Q는
Figure 112009000047396-PCT00058
이고;
Het은 W-치환된 피리딜이고;
W는 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 시아노로 치환된 페닐이고;
B는
Figure 112009000047396-PCT00059
이고;
En은
Figure 112009000047396-PCT00060
이고, 여기서, n은 1이고;
Gn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Fn은
Figure 112009000047396-PCT00061
이고, 여기서, n은 1이고;
Jn은 -CH2-이고;
Zn은 -CH2-이고;
X는
Figure 112009000047396-PCT00062
이고;
R1은 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R3, R9, R10 및 R11은 H이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 기재하고 있다:
Figure 112009000047396-PCT00063
상기식에서,
Het은 W-치환된 피리딜이고;
W는 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 시아노로 치환된 페닐이고;
B는
Figure 112009000047396-PCT00064
이고;
En은
Figure 112009000047396-PCT00065
이고, 여기서, n은 1이고;
Gn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Fn은
Figure 112009000047396-PCT00066
이고, 여기서, n은 1이고;
Jn은 -CH2-이고;
Zn은 -CH2-이고;
X는
Figure 112009000047396-PCT00067
이고;
R3, R9, R10 및 R11은 H이고;
R1은 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R32 및 R33은 각각 메틸이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 기재하고 있다:
Figure 112009000047396-PCT00068
상기식에서,
Q는
Figure 112009000047396-PCT00069
이고;
Het은 W-치환된 피리딜이고;
W는 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 시아노로 치환된 페닐이고;
B는
Figure 112009000047396-PCT00070
이고;
Fn은
Figure 112009000047396-PCT00071
이고, 여기서, n은 1이고;
En은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Gn은
Figure 112009000047396-PCT00072
이고, 여기서, n은 1이고;
Jn은 -CH2-이고;
Zn은 -CH2-이고;
X는
Figure 112009000047396-PCT00073
이고;
R1은 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R3, R9, R10 및 R11은 H이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 기재하고 있다:
Figure 112009000047396-PCT00074
상기식에서,
Het은 W-치환된 피리딜이고;
W는 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 시아노로 치환된 페닐이고;
B는
Figure 112009000047396-PCT00075
이고;
Fn은
Figure 112009000047396-PCT00076
이고, 여기서, n은 1이고;
En은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Gn은
Figure 112009000047396-PCT00077
이고, 여기서, n은 1이고;
Jn은 -CH2-이고; 여기서, n은 1이고;
Zn은 -CH2-이고; 여기서, n은 1이고;
X는
Figure 112009000047396-PCT00078
이고;
R3, R9, R10 및 R11은 H이고;
R1은 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R32 및 R33은 각각 메틸이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 기재하고 있다:
Figure 112009000047396-PCT00079
상기식에서,
Q는
Figure 112009000047396-PCT00080
이고;
Het은 W-치환된 피리딜이고;
W는 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 시아노로 치환된 페닐이고;
B는
Figure 112009000047396-PCT00081
이고;
Gn은
Figure 112009000047396-PCT00082
이고, 여기서, n은 1이고;
En은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Fn은
Figure 112009000047396-PCT00083
이고, 여기서, n은 1이고;
Jn은 -CH2-이고;
Zn은 -CH2-이고;
X는
Figure 112009000047396-PCT00084
이고;
R1은 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R3, R9, R10 및 R11은 H이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 기재하고 있다:
Figure 112009000047396-PCT00085
상기식에서,
Het은 W-치환된 피리딜이고;
W는 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 시아노로 치환된 페닐이고;
B는
Figure 112009000047396-PCT00086
이고;
Gn은
Figure 112009000047396-PCT00087
이고, 여기서, n은 1이고;
En은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Fn은
Figure 112009000047396-PCT00088
이고, 여기서, n은 1이고;
Jn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Hn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
X는
Figure 112009000047396-PCT00089
이고;
R3, R9, R10 및 R11은 H이고;
R1은 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R32 및 R33은 각각 메틸이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 기재하고 있다:
Figure 112009000047396-PCT00090
상기식에서,
Q는
Figure 112009000047396-PCT00091
이고;
Het은 W-치환된 피리딜이고;
W는 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 시아노로 치환된 페닐이고;
B는
Figure 112009000047396-PCT00092
이고;
Fn은
Figure 112009000047396-PCT00093
이고, 여기서, n은 1이고;
En은 -O-이고, 여기서, n은 1이고;
Gn은
Figure 112009000047396-PCT00094
이고, 여기서, n은 1이고;
Jn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Zn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
X는
Figure 112009000047396-PCT00095
이고;
R1은 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R3, R9, R10 및 R11은 H이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 기재하고 있다:
Figure 112009000047396-PCT00096
상기식에서,
Het은 W-치환된 피리딜이고;
W는 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 시아노로 치환된 페닐이고;
B는
Figure 112009000047396-PCT00097
이고;
Fn은
Figure 112009000047396-PCT00098
이고, 여기서, n은 1이고;
En은 -O-이고, 여기서, n은 1이고;
Gn은
Figure 112009000047396-PCT00099
이고, 여기서, n은 1이고;
Jn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Zn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
X는
Figure 112009000047396-PCT00100
이고;
R3, R9, R10 및 R11은 H이고;
R1은 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R32 및 R33은 각각 메틸이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 기재하고 있다:
Figure 112009000047396-PCT00101
상기식에서,
Q는
Figure 112009000047396-PCT00102
이고;
Het은 W-치환된 피리딜이고;
W는 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 시아노로 치환된 페닐이고;
B는
Figure 112009000047396-PCT00103
이고;
Fn은
Figure 112009000047396-PCT00104
이고, 여기서, n은 1이고;
En은 -O-이고, 여기서, n은 1이고;
Gn은 Go이고;
Jn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Zn은
Figure 112009000047396-PCT00105
이고, 여기서, n은 1이고;
X는
Figure 112009000047396-PCT00106
이고;
R1은 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R3, R9, R10 및 R11은 H이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 기재하고 있다:
Figure 112009000047396-PCT00107
상기식에서,
Het은 W-치환된 피리딜이고;
W는 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 시아노로 치환된 페닐이고;
B는
Figure 112009000047396-PCT00108
이고;
Fn은
Figure 112009000047396-PCT00109
이고, 여기서, n은 1이고;
En은 -O-이고, 여기서, n은 1이고;
Gn은 Go이고;
Jn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Zn은
Figure 112009000047396-PCT00110
이고, 여기서, n은 1이고;
X는
Figure 112009000047396-PCT00111
이고;
R3, R9, R10 및 R11은 H이고;
R1은 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R32 및 R33은 각각 메틸이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 기재하고 있다:
Figure 112009000047396-PCT00112
상기식에서,
Q는
Figure 112009000047396-PCT00113
이고;
Het은 W-치환된 피리딜이고;
W는 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 시아노로 치환된 페닐이고;
B는
Figure 112009000047396-PCT00114
이고;
Fn은
Figure 112009000047396-PCT00115
이고, 여기서, n은 1이고;
En은
Figure 112009000047396-PCT00116
이고, 여기서, n은 1이고;
Gn은 Go이고;
Jn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Zn은
Figure 112009000047396-PCT00117
이고, 여기서, n은 1이고;
X는
Figure 112009000047396-PCT00118
이고;
R1은 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R3, R9, R10 및 R11은 H이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 기재하고 있다:
Figure 112009000047396-PCT00119
상기식에서,
Het은 W-치환된 피리딜이고;
W는 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 시아노로 치환된 페닐이고;
B는
Figure 112009000047396-PCT00120
이고;
Fn은
Figure 112009000047396-PCT00121
이고, 여기서, n은 1이고;
En은
Figure 112009000047396-PCT00122
이고, 여기서, n은 1이고;
Gn은 Go이고;
Jn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Zn은
Figure 112009000047396-PCT00123
이고, 여기서, n은 1이고;
X는
Figure 112009000047396-PCT00124
이고;
R3, R9, R10 및 R11은 H이고;
R1 및 R2는 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R32 및 R33은 각각 메틸이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 기재하고 있다:
Figure 112009000047396-PCT00125
상기식에서,
Q는
Figure 112009000047396-PCT00126
이고;
Het은 W-치환된 피리딜이고;
W는 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 시아노로 치환된 페닐이고;
B는
Figure 112009000047396-PCT00127
이고;
Fn은
Figure 112009000047396-PCT00128
이고, 여기서, n은 1이고;
En은
Figure 112009000047396-PCT00129
이고, 여기서, n은 1이고;
Gn은
Figure 112009000047396-PCT00130
이고, 여기서, n은 1이고;
Jn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Zn은
Figure 112009000047396-PCT00131
이고, 여기서, n은 1이고;
X는
Figure 112009000047396-PCT00132
이고;
R1 및 R2는 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R3, R9, R10 및 R11은 H이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 기재하고 있다:
Figure 112009000047396-PCT00133
상기식에서,
Het은 W-치환된 피리딜이고;
W는 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 시아노로 치환된 페닐이고;
B는
Figure 112009000047396-PCT00134
이고;
Fn은
Figure 112009000047396-PCT00135
이고, 여기서, n은 1이고;
En은
Figure 112009000047396-PCT00136
이고, 여기서, n은 1이고;
Gn은
Figure 112009000047396-PCT00137
이고, 여기서, n은 1이고;
Jn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Zn은
Figure 112009000047396-PCT00138
이고, 여기서, n은 1이고;
X는
Figure 112009000047396-PCT00139
이고;
R3, R9, R10 및 R11은 H이고;
R1 및 R2는 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R32 및 R33은 각각 메틸이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 기재하고 있다:
Figure 112009000047396-PCT00140
상기식에서,
Q는
Figure 112009000047396-PCT00141
이고;
Het은 W-치환된 피리딜이고;
W는 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 시아노로 치환된 페닐이고;
B는
Figure 112009000047396-PCT00142
이고;
Fn은
Figure 112009000047396-PCT00143
이고, 여기서, n은 1이고;
En은
Figure 112009000047396-PCT00144
이고, 여기서, n은 1이고;
Gn은
Figure 112009000047396-PCT00145
이고, 여기서, n은 1이고;
Jn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Zn은
Figure 112009000047396-PCT00146
이고, 여기서, n은 1이고;
X는
Figure 112009000047396-PCT00147
이고;
R1 및 R2는 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, 알킬 또는 페닐이며;
R3, R9, R10 및 R11은 H이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 기재하고 있다:
Figure 112009000047396-PCT00148
상기식에서,
Het은 W-치환된 피리딜이고;
W는 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 시아노로 치환된 페닐이고;
B는
Figure 112009000047396-PCT00149
이고;
Fn은
Figure 112009000047396-PCT00150
이고, 여기서, n은 1이고;
En은
Figure 112009000047396-PCT00151
이고, 여기서, n은 1이고;
Gn은
Figure 112009000047396-PCT00152
이고, 여기서, n은 1이고;
Jn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Zn은
Figure 112009000047396-PCT00153
이고, 여기서, n은 1이고;
X는
Figure 112009000047396-PCT00154
이고;
R3, R9, R10 및 R11은 H이고;
R1 및 R2는 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, 알킬 또는 페닐이며;
R32 및 R33은 각각 메틸이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 기재하고 있다:
Figure 112009000047396-PCT00155
상기식에서,
Q는
Figure 112009000047396-PCT00156
이고;
Het은 W-치환된 피리딜이고;
W는 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 시아노로 치환된 페닐이고;
B는
Figure 112009000047396-PCT00157
이고;
Fn은
Figure 112009000047396-PCT00158
이고, 여기서, n은 1이고;
En은 -O-이고, 여기서, n은 1이고;
Gn은 GO이고;
Jn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Zn은
Figure 112009000047396-PCT00159
이고, 여기서, n은 1이고;
X는
Figure 112009000047396-PCT00160
이고;
R1 및 R2는 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R3, R9, R10 및 R11은 H이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 기재하고 있다:
Figure 112009000047396-PCT00161
상기식에서,
Het은 W-치환된 피리딜이고;
W는 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 시아노로 치환된 페닐이고;
B는
Figure 112009000047396-PCT00162
이고;
Fn은
Figure 112009000047396-PCT00163
이고, 여기서, n은 1이고;
En은 -O-이고, 여기서, n은 1이고;
Gn은 GO이고;
Jn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이고;
Zn은
Figure 112009000047396-PCT00164
이고, 여기서, n은 1이고;
X는
Figure 112009000047396-PCT00165
이고;
R3, R9, R10 및 R11은 H이고;
R1 및 R2는 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R32 및 R33은 각각 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 비-제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure 112009000047396-PCT00166
.
위에서 사용된 바와 같이, 및 본원의 기재 전반에 걸쳐, 다음의 용어는 달리 지시되지 않는 한, 다음 의미를 가지는 것으로 이해되어야한다:
"환자"는 사람 및 동물 모두를 포함한다.
"대상체"는 포유동물 및 비-포유동물 모두를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 다른 포유 동물을 의미한다.
"알킬"은 쇄 내에 약 1개 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 상기 쇄 내에 약 1개 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함한다. 보다 바람직한 알킬 그룹은 상기 쇄 내에 약 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함한다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄 내에 약 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 의미한다. "알킬"은 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되지 않거나 또는 임의로 치환될 수 있고, 각 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬)-, -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸, n-펜틸, 헵틸, 노닐, 데실, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 사이클로프로필메틸을 포함한다.
"알케닐"은 쇄 내에 약 2개 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 상기 쇄 내에 약 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 보다 바람직하게는 쇄 내에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알케닐 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄 내에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 의미한다. "알케닐"은 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되지 않거나 또는 임의로 치환될 수 있고, 각 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 알콕시, 및 -S(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데시닐을 포함한다.
"알킬렌"은 상기 정의된 알킬 그룹으로부터 수소 원자를 제거하여 수득된 2작용성 그룹을 의미한다. 알킬렌의 비-제한적 예는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 포함한다.
"알케닐렌"은 상기 정의된 알케닐 그룹으로부터 수소 원자를 제거하여 수득된 2가 그룹을 의미한다. 알케닐렌의 비-제한적 예는 -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, 및 -CH=CHCH2-를 포함한다.
"알키닐"은 쇄 내에 약 2개 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 상기 쇄 내에 약 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 가지고, 보다 바람직하게는, 쇄 내에 약 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알키닐 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄 내에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. "알키닐"은 동일하거나 상이할 수 있는 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각 치환체는 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
"아릴"은 약 6개 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는, 약 6개 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는, 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 상기 아릴 그룹은 본원에서 정의한 바와 같고, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 약 5개 내지 약 14개의 환 원자, 바람직하게는, 약 5개 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하고, 하나 이상의 환 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들어, 질소, 산소 또는 황의, 단독 또는 조합이다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5개 내지 약 6개 환 탄소를 포함한다. "헤테로아릴"은 본원에서 정의한 바와 같고, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 대응하는 N-옥사이드에 임의로 산화될 수 있다. 또한, "헤테로아릴"은 상기 정의한 바와 같이 아릴과 융합된 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈을 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥신돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미디닐, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한, 예를 들어, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등과 같은, 부분 포화된 헤테로아릴 잔기로 언급된다.
용어 "Het"은 바로 위에서 정의한 바와 같은 단일 환, 비사이클릭 및 벤조융합된 헤테로아릴 그룹으로 예시된다. Het 그룹은 탄소 환 원에 의해 그룹 B에 결합되어 있는데, 예를 들면, Het은 2-피리딜, 3-피리딜 또는 2-퀴놀릴이다. Het 환은 그룹 W에 의해 어떠한 이용가능한 환 탄소 상에서 치환될 수 있으며; 1 내지 4개의 W 치환체가 Het 환 상에 존재할 수 있다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 상기 아릴 및 알킬이 앞서 기재된 바와 같은 아릴-알킬-그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"알킬아릴"은 상기 알킬 및 아릴이 앞서 기재된 바와 같은 알킬-아릴-그룹을 의미한다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 알킬아릴 그룹의 비-제한적 예는 톨릴이다. 모 잔기에 대한 결합은 아릴을 통한다.
"사이클로알킬"은 약 3개 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5개 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5개 내지 약 7개의 환 원자를 포함한다. 상기 사이클로알킬은 위에서 정의한 바와 같고, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 상기 정의한 바와 같이, 모 핵에 대한 알킬 잔기(상기 정의한 바와 같음)를 통해 연결된 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 적합한 사이클로알킬알킬의 비-제한적 예는 사이클로헥실메틸, 아다만틸메틸 등을 포함한다.
"사이클로알케닐"은 약 3개 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 약 5개 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알케닐 환은 약 5개 내지 약 7개의 환 원자를 포함한다. 상기 사이클로알케닐은 위에서 정의한 바와 같이 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타-1,3-디에닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 노르보르닐레닐이다.
"사이클로알킬렌"은 상응하는 2가 환을 말하며, 여기서, 다른 그룹에 대한 부착 점은 모든 위치 이성체를 포함한다.
"디하이드록시알킬"은 2개의 상이한 탄소 원자상에서 2개의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬 쇄를 말한다.
"플루오로알킬", "디플루오로알킬" 및 "트리플루오로알킬"은, 말단 탄소가 각각 1, 2, 또는 3개의 불소 원자로 치환된 알킬 쇄, 예를 들면, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2 또는 -CH2CH2F를 의미한다.
"할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼을 말한다. 플루오로, 클로로 또는 브로모가 바람직하며, 플루오로 및 클로로가 보다 바람직하다.
"사이클로알케닐알킬"은 위에서 정의한 바와 같이 알킬 잔기(위에서 정의됨)를 통해 모 핵으로 연결된 사이클로알케닐 잔기를 의미한다. 적합한 사이클로알케닐알킬의 비-제한적 예는 사이클로펜테닐메틸, 사이클로헥세닐메틸 등을 포함한다.
"할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼을 말한다. 플루오로, 클로로 또는 브로모가 바람직하며, 플루오로 및 클로로가 보다 바람직하다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"환 시스템 치환체"는 예를 들어, 환 시스템상의 이용가능한 수소를 대체하는 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- 및 -SO2NY1Y2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Y1 및 Y2는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. "환 시스템 치환체"는 또한 환 시스템상 두 개의 인접한 탄소 원자(각 탄소 상 하나의 수소) 위에 두 개의 이용가능한 수소를 동시에 대체하는 단일 잔기를 의미할 수 있다. 이 잔기들의 예는, 예를 들면, 다음과 같은 잔기를 형성하는 메틸렌 디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- 등이다:
Figure 112009000047396-PCT00167
.
용어 "Boc"는 N-3급-부톡시카보닐을 말한다.
"헤테로아릴알킬"은 위에서 정의한 바와 같이 알킬 잔기(위에서 정의됨)를 통해 모 핵으로 연결된 헤테로아릴 잔기를 의미한다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 2-피리디닐메틸, 퀴놀리닐메틸 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 약 3개 내지 약 10개의 환 탄소, 바람직하게는 약 5개 내지 약 10개의 환 탄소를 포함하는 비-방향족 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하고, 환 시스템 상의 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들어, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 환 시스템 내 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5개 내지 약 6개의 환 원자를 포함한다. 헤테로사이클릴 근명 앞의 접두사 아자, 옥사, 티아는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로사이클릴 환 내 어떠한 -NH라도 예를 들어, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 그룹 등과 같이 보호된 채로 존재할 수 있고; 이러한 보호는 또한 본 발명의 일부로 고려되어진다. 헤테로사이클릴은 본원에서 정의한 바와 같이, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 대응하는 N-옥사이드, S-옥사이드, 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화시킬 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다. "헤테로사이클릴"은 또한 환 시스템 상의 동일한 탄소 원자 위에 2개의 이용가능한 수소로 동시에 치환하는 단일 잔기(예를 들어, 카보닐)를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 피롤리돈이다:
Figure 112009000047396-PCT00168
.
"헤테로사이클릴알킬" 또는 "헤테로사이클로알킬알킬"은 위에서 나타난 바와 같이, 알킬 잔기(위에서 정의됨)를 통해 모 핵으로 연결된 헤테로사이클릴 잔기를 의미한다. 적합한 헤테로사이클릴알킬의 비-제한적 예는 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸 등을 포함한다.
"헤테로사이클레닐"은 약 3개 내지 약 10개의 환 탄소, 바람직하게는 약 5개 내지 약 10개의 환 탄소를 포함하는 비-방향족 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하고, 환 시스템 상의 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들어, 질소, 산소 또는 황의, 단독 또는 조합으로, 이는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 포함한다. 환 시스템 내 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클레닐 환은 약 5개 내지 약 6개의 환 원자를 포함한다. 헤테로사이클레닐 근명 앞의 접두사 아자, 옥사, 티아는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로사이클레닐은 하나 이상의 환 시스템 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서, "환 시스템 치환체"는 위에서 정의된 것과 같다. 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황 원자는 대응하는 N-옥사이드, S-옥사이드, 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화시킬 수 있다. 적합한 헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적 예는 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 1,2-디하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘, 2-피롤리닐, 3- 피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디하이드로이미다졸, 디하이드로옥사졸, 디하이드로옥사디아졸, 디하이드로티아졸, 3,4-디하이드로-2H-피란, 디하이드로푸라닐, 플루오로디하이드로푸라닐, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵테닐, 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피라닐 등을 포함한다. "헤테로사이클레닐"은 또한 환 시스템 상의 동일한 탄소 원자 위에 2개의 이용가능한 수소로 동시에 치환하는 단일 잔기(예를 들어, 카보닐)를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 피롤리디논이다:
Figure 112009000047396-PCT00169
.
"헤테로사이클레닐알킬"은 위에서 나타난 바와 같이, 알킬 잔기(위에서 정의됨)를 통해 모 핵으로 연결된 헤테로사이클레닐 잔기를 의미한다.
본 발명의 환 시스템을 포함하는 헤테로-원자에서, N, O, 또는 S에 인접한 탄소 원자 상 하이드록실 그룹이 없을 뿐만 아니라, 다른 헤테로원자에 인접한 탄소 상의 N 또는 S 그룹이 없음을 주목해야 한다. 따라서, 예를 들어,
Figure 112009000047396-PCT00170
환에서, 2 및 5로 표시된 탄소에 직접적으로 부착된 -OH는 없다.
또한, 예를 들어, 잔기
Figure 112009000047396-PCT00171
와 같은 호변이성질체 형태가 본 발명의 특정 양태에서 동등한 것으로 간주됨을 주목해야한다.
용어 "헤테로스피로사이클릭"은 3개 내지 5개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 인접하지 않은 헤테로원자를 포함하는 스피로사이클릭 구조를 말한다.
"알킬아미노"는 알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, 알킬-아미노 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 아미노를 통한다.
"알킬아미노알킬"은 알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, 알킬-아미노-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"알킬사이클로알킬알킬"은 알킬 및 사이클로알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, 알킬-사이클로알킬-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"알킬헤테로아릴"은 알킬 및 헤테로아릴 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, 알킬-헤테로아릴 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 헤테로아릴을 통한다.
"알킬헤테로사이클로알킬"은 알킬 및 헤테로사이클로알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, 알킬-헤테로사이클로알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 헤테로사이클로알킬을 통한다.
"알콕시알킬옥시알킬"은 알콕시 및 알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, 알콕시-알킬-O-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통한다.
"알키닐알킬"은 알키닐 및 알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, 알키닐-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐알킬은 저급 알키닐 및 저급 알킬 그룹을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다. 적합한 알키닐알킬 그룹의 비-제한적 예는 프로파르길메틸을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 및 알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, 헤테로아릴-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 피리딜메틸, 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"할로알킬"은 알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, 할로-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다. 적합한 할로알킬 그룹의 비-제한적 예는 플루오로메틸 및 디플루오로메틸을 포함한다.
"헤테로아릴알케닐"은, 헤테로아릴 및 알케닐이 앞서 기술된 바와 같은 헤테로아릴-알케닐 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴알케닐은 저급 알케닐 그룹을 함유한다. 모 잔기에 대한 결합은 알케닐 그룹을 통한다.
"헤테로사이클로알킬옥시"는, 헤테로사이클로알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 헤테로사이클로알킬-O- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 원자를 통한다.
"헤테로아릴알콕시알킬"은, 헤테로아릴 및 알콕시알킬 그룹이 상기 기술된 바와 같은 헤테로아릴-알콕시알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통한다.
"하이드록시알킬"은 알킬이 앞서 기재된 바와 같은, HO-알킬-그룹을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 포함한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비-제한적 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"아실"은 다양한 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 또는 사이클로알킬-C(O)-그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 포함한다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적 예는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.
"아로일"은 아릴 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, 아릴-C(O)-그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 적합한 그룹의 비-제한적 예는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.
"알콕시"는 알킬 그룹이 앞서 기재된 것처럼 알킬-O-그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아릴옥시"는 아릴 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, 아릴-O-그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비-제한적 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아르알킬옥시"는 아르알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, 아르알킬-O-그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬옥시 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아미노알킬"은 알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, 아미노-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"알케닐옥시"는 알케닐 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, 알케닐-O- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"알키닐옥시"는 알키닐 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, 알키닐-O- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아릴옥시알킬"은 아릴 및 알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, 아릴-O-알킬 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시알킬 그룹의 비-제한적 예는 페녹시메틸 및 나프톡시메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통한다.
"아릴알콕시알킬"은 아릴 및 알콕시알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, 아릴-O-알콕시알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통한다.
"아르알킬옥시"는 아르알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, 아르알킬-O-그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬옥시 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(O2)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
"사이클로알케닐옥시"는 사이클로알케닐 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, 사이클로알케닐-O- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 원자를 통한다.
"아릴티오"는 아릴 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, 아릴-S-그룹을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비-제한적 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"아르알킬티오"는 아르알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, 아르알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(O2)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것들이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(O2)-그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
"사이클로알킬옥시" 또는 "사이클로알콕시"는 사이클로알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, 사이클로알킬-O-그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 원자를 통한다.
"사이클로알킬옥시알킬"은 사이클로알킬 및 알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, 사이클로알킬-O-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통한다.
"할로알콕시알킬"은 알콕시알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, 할로 알콕시알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통한다.
"헤테로사이클릴알콕시알킬"은 알콕시알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은, 헤테로사이클릴-알콕시알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통한다.
Figure 112009000047396-PCT00172
로 나타낸 임의의 이중 결합은, 하나 이상의 단일 결합이 존재하여야 하나, 이중 결합이 존재할 수 있으며; 이중 결합이 존재하는 경우, R10이 부재함을 의미한다.
R4 및 R5가 결합하여 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성하는 경우, 형성된 환은 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 및 1-피페라지닐이며, 여기서, 피페라지닐 환은 또한 4-위치의 질소에서 그룹 R7로 치환될 수 있다.
예를 들어, R4 및 R5가 치환체들의 그룹 중에서 독립적으로 선택된다고 일컬어지는 경우, 상기 기술은, R4 및 R5가 동일한 질소에 부착되는 경우 독립적으로 선택됨을 의미하나, R4 또는 R5 변수가 분자내에 1회 이상 존재하는 경우, 이들의 존재는 독립적으로 선택된다. 유사하게, R13 또는 R14의 각각의 존재는 동일한 Q 환내에서 다른 어떠한 R13 또는 R14와는 독립적이다. 당해 분야의 숙련가들은, 치환체의 크기 및 특성이 존재할 수 있는 치환체들의 수에 영향을 미칠 것을 인지할 것이다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 하나 이상의 수소가 지정된 그룹으로부터 선택과 함께 대체됨을 의미하고, 여기서 지정된 원자의 정상 원자가는 존재하는 상황 하에 초과되지 않으며, 상기 치환은 안정한 화합물 내로 수득된다. 치환체 및/또는 변형의 조합물은 단지 이러한 조합물이 안정한 화합물로 수득되는 경우에만 허용된다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조물"은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리, 및 유효한 치료학적 제제로 형성하기 위해 충분히 강한 화합물을 의미한다.
용어 "임의 치환된"은 특정한 그룹, 라디칼 또는 잔기를 가진 임의 치환체를 의미한다.
화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리된 및 정제된 형태"는 합성 과정(예를 들어, 반응 혼합물로부터) 또는 천연 공급원 또는 이의 조합으로부터 분리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다. 따라서, 화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리된 및 정제된 형태"는 본원에 기술되거나, 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 과정 또는 과정들(예를 들어, 크로마토그래피, 재결정 등)로부터 수득된 후의, 본원에 기술되거나, 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화되기에 충분한 순도의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다.
화학식 I의 화합물에서 구조
Figure 112009000047396-PCT00173
는 임의 이중 결합을 나타내며, 점선은 결합이거나 또는 결합이 아니어서, 원자가 요건에 의해 허용되는, 이중 결합 또는 단일 결합을 생성하며, 단, R3이 부착된 탄소가 이중 결합의 일부인 경우 R3은 부재한다.
또한, 본원의 내용, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않는 원자가를 지닌 어떠한 탄소 및 헤테로 원자도 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)을 지니는 것으로 추정됨을 주목해야만 한다.
화합물에서 작용 그룹이 "보호된"으로 명명되는 경우, 이는, 화합물이 반응에 적용되는 경우에, 당해 그룹이 개질된 형태이어서 보호된 부위에서 바람직하지 않은 부 반응이 제외됨을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해, 또는 예를 들면, 문헌[참조: T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]과 같은 표준 교재를 참조로 인지할 것이다.
어떠한 변수(예: 아릴, 헤테로사이클, R2 등)도 화학식 I에 또는 어떠한 성분 내에 1회 이상 존재하는 경우, 각각의 존재시 이의 정의는 매 다른 존재시 이의 정의와는 독립적이다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은, 정의된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물, 및 명시된 양의 정의된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 특정 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 프로드럭, 용매화물 및 공동-결정이 또한 본원에서 고려된다. 프로드럭에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi 및 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 의해 제공된다. 용어 "프로드럭"은 화학식(I)의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 수득하기 위한 생체 내 전환된 화합물(예: 약물 전구체)을 의미한다. 이러한 전환은 예를 들어, 혈액 내 가수분해를 통한 것과 같은 다양한 메카니즘(예: 대사공정 또는 화학공정)에 의해 발생할 수 있다. 프로드럭의 사용에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi 및 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 의해 제공된다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 작용 그룹을 포함하는 경우, 프로드럭은 예를 들어, (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 4개 내지 9개 탄소 원자를 가지는 1-(알카노일옥시)에틸, 5개 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카보닐옥시메틸, 4개 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 5개 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3개 내지 9개의 탄소 원자를 가지는 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 4개 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예: β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1- C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 그룹을 가진 산 그룹의 수소 원자를 대체하여 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 화학식 I의 화합물이 알콜 작용 그룹을 포함하는 경우, 프로드럭은 예를 들어, (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카닐, 아릴아실 및 α-아미노아실 또는 -α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 그룹을 가진 알콜 그룹의 수소 원자를 대체함으로써 형성될 수 있고, 여기서, 각 α-아미노아실 그룹은 자연적으로 발생한 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태에서 하이드록실 그룹의 제거로부터 야기된 라디칼)등으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물이 아민 작용 그룹을 포함하는 경우, 프로드럭은 예를 들어, R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐, 여기서 R 및 R'는 각각 (C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 벤질에 독립적이거나, 또는 R-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY1이고, 여기서 Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질, -C(OY2)Y3이고, Y2는 (C1-C4)알킬이며, Y3은 (C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬, -C(Y4)Y5이고, 여기서 Y4는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등과 같은 그룹을 가진 아민 그룹에서 수소 원자를 대체함으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들어, 물, 에탄올 등을 가진 용매화된 형태, 뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 모두를 포함하는 것으로 의도된다. "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자를 가진 본 발명의 화합물의 물리적 연합을 의미한다. 이 물리적 연합은 수소 결합을 포함하여, 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자에 포함되는 경우, 용매화물은 유리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액상 및 유리시킬 수 있는 용매화물 모두를 망라한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조가 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 문헌[참조: M. Caira 등, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]에는 에틸 아세테이트에서 뿐만 아니라 물로부터 항진균제 플루코나졸의 용매화물의 제조가 기술되어 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조는 문헌[참조: E. C. van Tonder 등, AAPS PharmSciTech., 5(1), 아티클 12 (2004); 및 A. L. Bingham 등, Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기술되어 있다. 전형적, 비-제한적 공정은 주변 온도 이상에서 바람직한 용매(유기 또는 물 또는 이의 혼합물)의 바람직한 양으로 본 발명의 화합물을 용해시키고, 결정을 형성하기에 충분한 비율에서 용액을 냉각시킨 이후에 표준 방법에 의해 분리하는 공정을 포함한다. 예를 들어, I. R. 분광법과 같은 분석 기술은 용매화물(또는 수화물)로서 결정 내 용매(또는 물)의 존재를 보여준다.
보조-결정은 조합된 형태로 결정성을 생성하는 불활성 분자와 활성 약제학적 중간체를 결합시켜 형성시킨 결정성 초구조물이다. 보조-결정은 종종 푸마르산, 숙신산 등과 같은 디카복실산과 본 발명의 화학식 I의 화합물로 나타낸 것과 같은 염기성 아민 사이에 보조-결정의 특성에 따라 상이한 비로 제조된다(참조: Rmenar, J. F. et. al. J Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8456).
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 트롬빈 수용체 길항제로서 효과적이어서 바람직한 치료학적 효과, 완화 효과, 억제 효과 또는 예방 효과를 생성하는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술함을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원의 화학식 I의 화합물에 대한 참조는, 달리 제시하지 않는 한, 이의 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기산과 함께 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기, 및 카복실산과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 산성 잔기 둘다를 함유하는 경우, 양쪽성이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하다고 해도, 약제학적으로 허용되는(예를 들면, 무-독성의, 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 산 또는 염기의 등량과 같은 양과, 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질속에서 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한, 토실레이트로서 공지됨) 등을 포함한다. 또한, 염기성의 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성시키기에 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은 예를 들면, 문헌[참조: P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. on their website]에 논의되어 있다. 이들 기술들은 본원에 참조로 인용된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예: 유기 아민)와의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내에서 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태와 균등한 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 (1) 하이드록시 그룹의 에스테르화에 의해 수득된 카복실산 에스테르, 여기서 에스테르 그룹화의 카복실산 부분의 비-카보닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄 알킬(예를 들어, 아세틸, n-프로필, t-부틸, 또는 n-부틸), 알콕시알킬(예를 들어, 메톡시메틸), 아르알킬(예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬(예를 들어, 페녹시메틸), 아릴(예를 들어, 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알콕시 또는 아미노와 임의로 치환된 페닐); (2) 알킬- 또는 아르알킬설포닐(예: 메탄설포닐)과 같은 설포네이트 에스테르; (3) 아미노산 에스테르(예: L-발릴 또는 L-이소루실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르 그룹을 포함한다. 포스페이트 에스테르는 예를 들어, (C1-C20) 알콜 또는 이의 반응성 유도체, 또는 2,3-디-(C6-C24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화 될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 에스테르 및 프로드럭은 호변이성질체 형태(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르로서) 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성체 형태는 본 명세서에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 이에 따라 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 뿐만 아니라 라세미 혼합물(racemic mixture)을 포함한 이의 혼합물도 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 한다. 또한, 본 발명은 모든 기하이성질체 및 위치이성질체를 포함한다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 이중결합 또는 융합 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스- 형태 둘 다 뿐만 아니라 이의 혼합물도 본 발명의 범위내에 포함된다.
부분입체이성질체 혼합물은 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지된 방법으로, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이의 물리화학적 차이를 기초로 하여 개별적인 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 에난티오머는, 에난티오머 혼합물을 적당한 광학 활성 화합물(예를 들면, 키랄성 보조제, 예를 들면, 키랄성 알콜 또는 모셔 산 클로라이드)와 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 에난티오머로 전환(예를 들면, 가수분해)함으로써 분리할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 중의 일부는 회전장애 이성질체(예를 들면, 치환된 비아릴)일 수 있으며, 이것도 본 발명의 일부로서 간주된다. 에난티오머는 키랄성 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수도 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 상이한 호변이성체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 형태도 본 발명의 범위내에 포함된다. 또한, 예를 들면, 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물(화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 프로드럭 뿐만 아니라 프로드럭의 염, 용매화물 및 에스테르 포함)의 모든 입체이성질체(예를 들면, 기하이성질체, 광학이성질체 등), 예를 들면, 에난티오머 형태(비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있음), 회전 이성질체, 회전장애 이성질체 및 부분입체이성질체 형태를 포함하여 각종 치환체 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들은 위치이성질체(예를 들면, 4-피리딜 및 3-피리딜)과 마찬가지로 본 발명의 범위내에 있는 것으로 간주된다. (예를 들어, 화학식 I의 화합물이 이중결합 또는 융합 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스- 형태 둘 다 뿐만 아니라 이의 혼합물도 본 발명의 범위내에 포함된다. 또한, 예를 들어, 본 발명의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태도 본 발명에 포함된다.)
본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들면, 다른 이성질체를 실질적으로 함유하지 않거나, 예를 들면, 라세미체로서 또는 다른 모든 입체이성질체나 기타의 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권장서에 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "프로드럭" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 에난티오머, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체, 라세미체 또는 프로드럭의 염, 용매화물, 에스테르 및 프로드럭에도 동일하게 적용되는 것으로 한다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 천연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 다른 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에 언급된 것과 동일한 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 삽입할 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O5 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다.
특정 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물(예를 들면, 3H 및 14C로 표지된 것)이 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 제조 용이성 및 검출능에 있어 특히 바람직하다. 추가로, 중수소(즉, 2H)와 같은 중질 동위원소로의 치환이 보다 높은 대사 안정성(예를 들면, 생체내 반감기 증가 또는 투여 필요량 감소)으로 인한 특정 치료학적 장점을 제공하여 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 및/또는 실시예에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 비-동위원소 표지된 시약을 적당한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 다형체 형태 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 프로드럭의 다형체는 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 한다.
본 발명에 따른 화합물은 약리학적 특성을 가지며; 특히, 화학식 I의 화합물은 트롬빈 수용체 길항제로서 유용한 노르-세코 힘바신 유도체일 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지므로, 화학식 I의 화합물의 에난티오머, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체 및 라세미체(이들이 존재할 경우)는 본 발명의 일부인 것으로 고려된다. 본 발명은 순수한 형태 및 라세미 혼합물을 포함하는 혼합물 둘다의 d 및 l 이성체를 포함한다. 이성체들은 광학적으로 순수하거나 또는 광학적으로 풍부한 출발 물질을 반응시키거나, 또는 화학식 I의 화합물의 이성체를 분리함에 의해 통상의 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 이성체들은 또한 예를 들어, 이중 결합이 존재하는 경우, 기하학적 이성체를 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 다형체 형은, 결정성이거나 또는 무정형이거나에 상관없이, 또한 본 발명의 일부인 것으로 고려된다.
본 발명의 대표적으로 바람직한 화합물은 다음 입체화학을 가지며, 절대 입체화학을 갖는 화합물이 보다 바람직하다:
Figure 112009000047396-PCT00174
.
당해 분야의 숙련가들은, 화학식 I의 화합물의 일부 화합물에 대해, 하나의 이성체가 다른 이성체보다 더 큰 약리학적 활성을 나타낸다는 것을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물은 트리사이클릭 중간체로부터 당해 분야에서 공지된 과정들(전형적인 과정은 아래 반응식 1 및 2에서 나타남)에 의해 제조된다.
다음은 화학식 I의 화합물 및 출발 물질의 제조 예이다. 이 과정에서, 다음 약어들이 사용된다:
rt 실온
THF 테트라하이드로푸란
Et2O 에틸 에테르
Me 메틸
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMAP 디메틸아미노피리딘
LiHMDS 또는 LHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
Ti(OiPr)4 티타늄 이소프로폭사이드
TLC 박층 크로마토그래피
TMSI 트리메틸실릴 요오다이드 또는 요오도트리메틸실란
화합물 4 및 화합물 5와 같은 락톤은 반응식 1에 기재된 바와 같이 케톤 2로부터 제조될 수 있다. 케톤을 3급-부틸 브로모아세테이트로 알킬화하여 중간체 3을 수득하고, 이를 수소화붕소나트륨으로 환원시킨 다음, 폐환 반응시켜 시스 및 트랜스 락탐 4 및 5를 수득하였다.
Figure 112009000047396-PCT00175
화합물 2의 제조
0℃에서 150ml THF 중의 화합물 1(9.0 g, 23.3 mmol)(참조: 화합물 1의 제조에 관한 미국 특허원 제2004/0152736 A1호)의 용액에 THF(35 ml, 35 mmol, 1.5 당량) 중의 1M 용액으로서 LHMDS를 가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음 비우고, 벌룬(balloon)을 사용하여 산소로 충전시켰다. 혼합물을 0℃에서 30분 및 실온에서 1시간 동안 산소 대기하에 교반시켰다. 반응물을 수성 아황산 나트륨을 가하여 퀀칭(quenching)하고, 1시간 동안 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 300mg의 화합물 2를 부 생성물로서 수득하였다.
MS: 331.1 (MH+)
화합물 3의 제조
0℃에서 5ml THF 중의 화합물 2(160 mg, 0.48 mmol)의 용액에 THF(0.58 ml, 058 mmol, 1.2 당량) 중의 LHMDS의 1M 용액을 가한 다음, 10분 동안 교반시킨 후, 3급-부틸 브로모아세테이트를 가하였다. 혼합물을 밤새 교반시키면서 실온으로 가온하도록 두었다. 수성 염화암모늄을 첨가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 조 생성물을 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 제조 TLC로 정제하여 36mg의 화합물 3을 수득하였다.
화합물 4 및 화합물 5의 제조
0℃에서 1 ml 메탄올 중의 화합물 3(43 mg, 0.097 mmol)의 용액에 NaBH4(4 mg, 0.106 mmol, 1.0 당량)을 가한 다음, 10분 동안 교반시켰다. 반응물을 수성 염화암모늄을 첨가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 45mg의 조 생성물을 수득하였다. 수득한 조 생성물을 실온에서 각각 0.5 ml의 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산으로 2.5시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 조 생성물을 헥산 중의 35% 에틸 아세테이트를 사용하여 제조 TLC로 정제하여 16mg의 화합물 4 및 21mg의 화합물 5를 수득하였다.
화합물 4에 대한 MS: 373.1 (MH+)
화합물 5에 대한 MS: 373.1 (MH+)
이러한 유형의 화합물을 제조하는 대안적 접근법이 반응식 2에 기재되어 있다. 카복실산 6을 알콜 7을 통해 알데히드 8로 전환시켰다. 포스포네이트 9로 호 르너-워즈워스 반응(Horner-Wordsworth reaction)시켜 비닐 피리딘 10을 수득하고 이를 α-하이드록시화하여 화합물 11을 수득하였다. 락톤을 락톨로 환원시킨 다음, 데스-마틴 페리오디난 시약(Dess-Martin periodinane reagent)으로 반응시켜 포르메이트 13을 수득하고, 이를 염기성 조건하에 케톤 14를 수득하였다. 3급-부틸 브로모아세테이트로 알킬화하여 중간체 15 및 16을 수득하였다. 케톤 16을 L-셀렉트라이드를 사용하여 축상 알콜(axial alcohol)로 환원시키고 산성 조건하에 락톤 17로 폐환 반응시켰다. 화합물 17을 스즈키 커플링(Suzuki coupling)하여 표적 화합물 18 내지 20을 수득하였다.
Figure 112009000047396-PCT00176
화합물 7의 제조
400ml 디클로로메탄 중의 화합물 6(30 g, 0.119 mol)(참조: 화합물 6의 제조 에 관한 미국 특허 제6,063,847호)의 용액에 옥살릴 클로라이드(21 ml, 0.241 mol, 2 당량)를 첨가한 다음, DMF(275 μl, 3.55 mmol, 5 mol%)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 농축시킨 다음, 톨루엔으로 증발시켜 산 클로라이드를 수득하였다. 이를 500ml THF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 리튬 트리-3급-부톡시알루미노하이드라이드(76 g, 0.299 mol, 2.5 당량)를 가한 다음, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이를 물로 희석시키고, HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 21.6g의 화합물 7을 수득하였다.
화합물 8의 제조
0℃에서 200ml 디클로로메탄 중의 화합물 7(12.0 g, 50.4 mmol)의 용액에 10 ml의 물 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥시(160 mg, 1.02 mmol, 2 mol%) 및 브롬화 칼륨의 용액(600 mg, 5.04 mmol, 0.1 당량)을 가하였다. 이 혼합물에 고체 NaHCO3으로 포화된 클로록스 용액(Clorox solution)(92 g, ~6.15% NaOCl 함량)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 20분 동안 교반시키고, 유기 층을 분리한 다음 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 Na2S2O3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음 농축시켜 12g의 화합물 8을 수지로서 수득하였다.
화합물 10의 제조
0℃에서 200ml THF 중의 화합물 9(20 g, 65 mmol)(참조: 화합물 9의 제조에 관한 미국 특허원 제2004/0152736 A1호)의 용액에 THF 중의 LHMDS(65 ml, 65 mmol) 의 1M 용액을 가한 다음, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 Ti(OiPr)4(22.3 ml, 75.5 mmol)를 가한 다음 50 ml THF 중의 알데히드 8(12 g)의 용액을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 실온에서 30분 동안 교반한 다음 수성 NH4Cl로 퀀칭하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 0% 내지 15% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 3.3g의 화합물 10을 수득하였다.
화합물 11의 제조
0℃에서 50ml THF 중의 화합물 10(3.3 g, 8.46 mmol)의 용액에 THF 중의 1M 용액의 LHMDS(12.7 ml, 12.7 mmol, 1.5 당량)를 가한 다음 30분 동안 교반하였다. 플라스크를 비우고 산소로 채운 다음 산소 대기하에 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 Na2SO3을 첨가하여 퀀칭시키고, 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음 0% 내지 20% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 3g의 화합물 11을 수득하였다.
MS: 406.1 (MH+)
화합물 12의 제조
-78℃에서 75ml 디클로로메탄 중의 화합물 11(4.2 g, 10.3 mmol)의 용액에 톨루엔 중의 DIBALH의 20 중량% 용액(34.2 mmol, 41.4 mmol, 4 당량)을 가한 다음 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트를 첨가하여 퀀 칭시키고, 디클로메탄으로 추출하여 2.89g의 화합물 12를 수득하였다.
MS: 408.22 (MH+)
화합물 13의 제조
실온에서 50ml 디클로로메탄 중의 화합물 12(2.89 g, 7.08 mmol)의 용액에 NaHCO3(1.2 g, 14.28 mmol, 2 당량)을 가한 다음 데스-마틴 페리오디난(3.90 g, 9.19 mmol, 1.3 당량)을 가하고, 현탁액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 수성 Na2S2O3 및 NaHCO3으로 2개의 층이 투명해 질 때까지 교반하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 Na2S2O3, NaHCO3 혼합물 및 염수로 세척하였다. 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨 다음 증발시켜 약 3.0g의 화합물 13을 수득하였다.
MS: 406.2 (MH+)
화합물 14의 제조
50ml 메탄올 중의 화합물 14(약 7.08 mmol)의 용액을 K2CO3(3.9 g, 28.2 mmol, 4 당량)으로 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 물로 희석하였다. 이를 에테르로 추출한 다음 조 생성물을 0% 내지 10% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 1.74g의 화합물 14를 수득하였다.
MS: 334.1 (MH+)
화합물 16의 제조
0℃에서 30ml THF 중의 화합물 14(1.39 g, 4.15 mmol)의 용액에 THF(5.0 ml, 5.0 mmol, 1.2 당량) 중의 LHMDS의 1M 용액을 가한 다음 30분 동안 교반시키고, 3급-부틸 브로모아세테이트(0.92 ml, 6.23 mmol, 1.5 당량)를 가한 다음, 혼합물을 밤새 교반시켜, 실온으로 가온 되도록 하였다. 용액을 수성 NH4Cl로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 920mg의 화합물 15 및 420mg의 화합물 16(약 20%의 화합물 14를 포함함)을 수득하였다.
화합물 15에 대한 MS: 448.1 (MH+)
화합물 16에 대한 MS: 448.1 (MH+)
화합물 17의 제조
-78℃에서 10ml THF 중의 화합물 16(420 mg, 0.937 mmol)의 용액에 THF(2.8 ml, 2.8 mmol, 3 당량) 중의 L-셀렉트라이드의 1M 용액을 가한 다음 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세톤 몇 방울을 첨가하여 퀀칭시키고, 실온에서 수 분 동안 교반하였다. 용매를 농축 건조시키고, 잔사를 5ml 디클로로메탄 및 10ml 트리플루오로아세트산으로 교반시킨 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고 수성 NaHCO3 중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 0% 내지 20% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 80mg의 화합물 17을 수득하였다.
MS: 376.2 (MH+)
화합물 18의 제조
0.7ml 톨루엔, 0.3ml 에탄올 및 0.15ml 물의 혼합물 중의 화합물 17(25 mg, 0.066 mmol), m-플루오로페닐보론산(19 mg, 0.136 mmol, 2 당량), K2CO3(37 mg, 0.268 mmol, 4 당량) 및 Pd(PPh3)4(4 mg, 3.5 μmol, 5 mol)의 용액을 아르곤으로 버블링(bubbling)하고, 100℃에서 5시간 동안 밀폐된 튜브 속에서 가열하였다. 용액을 물 속으로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨 다음 10% 에틸 아세테이트-디클로로메탄을 사용하여 제조 TLC로 정제하여 6mg의 화합물 18을 수득하였다.
화합물 19 및 20을 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 18에 대한 MS: 392.1 (MH+)
화합물 19에 대한 MS: 442.1 (MH+)
화합물 20에 대한 MS: 399.1 (MH+)
본 발명의 추가의 양태는 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 추가의 제제와 함께 투여함을 포함한다. 고려된 추가의 제제는 화학식 I의 화합물로부터의 원자 적 제조 또는 정렬 면에서 상이한 것이다. 본 발명의 신규 화합물과 함께 사용될 수 있는 추가의 제제는 혈전증을 포함하는 혈전증-관련 질병, 죽상경화증, 재협착증, 고혈압, 협심증, 혈관형성 관련 질환, 부정맥, 심혈관 또는 순환기 질환 또는 상태, 심장기능상실, 심근경색, 사구체신염, 혈전성 뇌중풍, 혈전색전증성 뇌중풍, 말초 혈관병, 대뇌 허혈, 류마티스 관절염, 류마티스, 별아교신경아교증, 간, 신장, 폐 또는 장관의 섬유성 질환, 전신 홍반성 루푸스, 다발경화증, 골다공증, 사구체신염, 신장병, 급성 신부전, 만성 신부전, 신장 혈관 항상성, 신 허혈, 방광 염증, 당뇨병, 당뇨병신경병증, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 암, 흑색종, 신장 세포 암종, 신경병증 및/또는 악성 종양, 신경변성 및/또는 신경독성 질병, 상태 또는 손상, 염증, 천식, 녹내장, 황반 변성, 건선, 간, 신장 또는 폐의 내피 기능장애 질환, 폐 및 위장관의 염증성 질환, 호흡관 질병 또는 상태, 방사선 섬유증, 내피세포 기능장애, 치주병 또는 상처 또는 척수 손상, 또는 이의 증상 또는 결과, 및 트롬빈 및 이의 수용체가 생리학적 역활을 담당하는 다른 질환을 치료하는데 유용한 약물을 포함한다.
적합한 심혈관제는 트롬복산 A2 생합성 억제제; 트롬복산 길항제; 아데노신 디포스페이트 억제제; 사이클로옥시게나제 억제제; 안지오텐신 길항제; 엔도텔린 길항제; 포스포디에스테라제 억제제; 안지오텐신 전환 효소 억제제; 중성 엔도펩티다제 억제제; 항응고제; 이뇨제; 혈소판 응집 억제제; 및 GP IIb/IIIa 길항제로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 신규 화합물과 함께 사용하기 위한 바람직한 유형의 약물은 트롬복산 A2 생합성 억제제, GP IIb/IIIa 길항제, 트롬복산 길항제, 아데노신 디포스페이트 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제, 안지오텐신 길항제, 엔도텔린 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 항응고제, 이뇨제 및 혈소판 응집 억제제이다.
특히, 적합한 심혈관제는 아스피린, 세라트로다스트, 피코타미드 및 라마트로반, 클로피도그렐, 멜록시캄, 로페콕시브, 셀레콕시브, 발사르탄, 텔미사르탄, 칸데사르트란, 이르베사르트란, 로사르탄, 에프로사르탄, 테조센탄, 밀리누네, 에녹시몬, 캅토프릴, 에날라프릴, 에날리프릴라트, 스피라프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 트란돌라프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 베나자프릴, 칸독사트릴, 에카도트릴, 크시멜라가트란, 폰다파린, 에녹사파린, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 에타크린산, 푸로세마이드, 아밀로라이드, 아브식시마브, 에프티피바티드, 파르수그렐 및 프라그민으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
조합하여 사용하기에 특히 바람직한 것은 아스피린, 칸그렐로르, 클로피도그렐 비설페이트, 파르수그렐 및 프라그민이다.
본 발명이 화학식 I의 화합물 및 기타 제제와의 조합물을 포함하는 경우, 2개의 활성 성분들은 동시에 또는 연속적으로 함께 투여될 수 있거나, 또는 화학식 I의 화합물과 다른 제제를 약제학적으로 허용되는 담체속에 포함하는 단일의 약제학적 조성물이 투여될 수 있다. 조합물의 성분은 개별적으로 또는 함께 캅셀제, 정제, 산제, 카쉐제, 현탁제, 액제, 좌제, 비강 스프레이 등과 같은 어떠한 통상의 용량형으로 투여될 수 있다. 추가 제제의 용량은 공개된 물질로부터 결정할 수 있으며 투여량당 1 내지 1000mg의 범위일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "하나 이상의 화학식 I의 화합물"은, 1 내지 3개의 상이한 화학식 I의 화합물이 약제학적 조성물 또는 치료 방법에서 사용될 수 있음을 의미한다. 바람직하게는, 하나의 화학식 I의 화합물이 사용된다. 유사하게, 용어 "하나 이상의 추가의 심혈관제"는, 1 내지 3개의 추가의 약물이 화학식 I의 화합물과 함께 투여될 수 있으며; 바람직하게는, 하나의 추가의 화합물이 화학식 I의 화합물과 함께 투여됨을 의미한다. 추가의 제제는 화학식 I의 화합물을 참조하여 연속적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명에 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 불활성의, 약제학적으로 허용되는 담체가 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카쉐제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체, 예를 들어, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토즈는 당해 분야에 공지되어 있다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제는 경구 투여에 적합한 고체 용량형으로서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 및 각종 조성물의 제조 방법의 예들은 문헌[참조: A. Gennaro (ed.), The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD]에서 찾을 수 있다.
액제형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서, 비경구 주사용의 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유백화제의 첨가제가 언급될 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강 투여용 용액을 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 분말형 고체를 포함할 수 있으며, 이는 불활성 압착 가스, 예를 들면, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용의 액체형 제제로 전환될 의도의 고체형 제제가 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 당해 목적을 위해 당해 분야에서 통상적인 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피 패취 속에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 경구 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기에 효과적인 양을 함유하는 적합한 크기의 단위 투여량으로 세분(subdividing)된다.
단위 투여량의 제제 중의 활성 화합물의 양은 특정 적용에 따라 약 1mg 내지 약 150mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 75mg, 보다 바람직하게는 약 1mg 내지 약 50mg으로 변하거나 또는 조절할 수 있다.
사용된 실제 용량은 환자의 요구도 및 치료하는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황을 위한 적절한 용량 섭생(regimen)의 결정은 당해 분야의 기술내에 있다. 편의를 위해, 총 1일 용량은 경우에 따라, 하루 동안 분리되어 일부씩 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 치료하는 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여용의 대표적으로 추천되는 1일 용량 섭생은 2 내지 4회의 분할된 투여량으로 약 1mg/일 내지 약 300mg/일, 바람직하게는 1mg/일 내지 75mg/일의 범위일 수 있다.
별개의 화학식 I의 화합물 및 기타 제제를 별개의 조성물로서 투여하는 경우, 이들은 단일 포장 속에, 약제학적으로 허용되는 담체 중의 화학식 I의 화합물을 포함하는 하나의 용기, 및 약제학적으로 허용되는 담체 중의 다른 심혈관제를 포함하는 별개의 용기를 포함하는 키트(kit)로 제공될 수 있으며, 여기서 화학식 I의 화합물과 다른 제제는 당해 배합이 치료학적으로 효과적이도록 하는 양으로 존재한다. 키트는 예를 들면, 성분들을 상이한 시간 간격으로 투여하여야 하거나, 또는 이들이 상이한 용량형인 경우에 조합물로 투여하기에 유리하다.
화학식 I의 화합물의 활성은 다음 과정으로 측정할 수 있다.
트롬빈 수용체 길항제에 대한 시험관내 시험 과정:
[ 3 H]haTRAP의 제조
A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2 (1.03 mg) 및 10% Pd/C (5.07 mg)을 DMF(250 μl) 및 디이소프로필에틸아민(10 μl) 속에 현탁시켰다. 용기를 삼중수소 관에 부착시키고, 액체 질소속에서 동결시키고 배기시킨다. 이후에, 삼중수소 가스(342 mCi)를 플라스크에 가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 과량의 삼중수소를 제거하고 반응한 펩타이드 용액을 DMF (0.5 ml)로 희석시키 고 여과하며 촉매를 제거시켰다. 조 펩타이드의 회수된 DMF 용액을 물로 희석시키며 동결 건조시켜 불안정한 삼중수소를 제거하였다. 고체 펩타이드를 물 속에 재용해시키고 동결 건조 과정을 반복하였다. 삼중수소처리된 펩타이드([3H]haTRAP)를 0.5 ml의 0.1% 수성 TFA 속에 용해하고 HPLC에 의해 다음 조건을 사용하여 정제하였다: 컬럼, VydacTM C18, 25 cm x 9.4 mm I.D.; 이동 상, (A) 물 속의 0.1% TFA, (B) CH3CN 중의 0.1 % TFA, (A/B) 100/0 내지 40/60로 30분에 걸쳐; 유동 속도, 5 ml/분; 검출, 215nm에서 UV. [3H]haTRAP의 방사화학 순도는 HPLC에 의해 분석한 것으로서 99%이었다. 18.4 Ci/mmol의 비활성(specific activity)에서 14.9 mCi의 배취(batch)가 수득되었다.
혈소판 막의 제조
혈소판 막을 나타라잔(Natarajan 등의 문헌[참조: Natarajan et al, Int. J. Peptide Protein Res. 45:145-151 (1995)]의 방법을 변형하여 노쓰 저지 블러드 센터[North Jersey Blood Center (뉴저지주 이스트 오렌지 소재)]로부터 수집한지 48시간 내에 입수한 20 단위의 혈소판 농축물로부터 제조하였다. 모든 단계를 승인된 바이오하자드 안전 조건(biohazard safety condition) 하에서 4℃로 수행하였다. 혈소판을 100 x g에서 20분 동안 4℃에서 원심분리하여 적혈구 세포를 제거하였다. 상층액을 경사여과시키고 3000 x g에서 15분 동안 원심분리하여 혈소판을 펠렛화하였다. 혈소판을 10 mM의 트리스-HCl, pH 7.5, 150 mM NaCl, 5 mM EDTA 속 에 재-현탁시켜 총 용량이 200 ml가 되도록 하고 4400 x g에서 10분 동안 원심분리하였다. 당해 단계를 추가로 2회 반복하였다. 혈소판을 5 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 5 mM EDTA에 재-현탁시켜 최종 용적이 대략 30ml로 되도록 하고 DounceTM 균질화기 속에서 20 스트로크로 균질화하였다. 막을 41,000 x g에서 펠렛화하고, 40 내지 50 ml의 20 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 1 mM EDTA, 0.1 mM 디티오트레이톨 속에 재-현탁시키고, 10 ml의 분취량을 액체 N2 속에서 동결시키고 -80℃에서 저장하였다. 막 제조를 완료시키기 위해, 분취량을 해동시키고, 혼주(pooling)하고, 5 스트로크의 Dounce 균질화기로 균질화하였다. 막을 펠렛화하고 10 mM 트리에탄올아민-HCl, pH 7.4, 5 mM EDTA 속에서 3회 세척하고, 20 내지 25 ml의 50 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 및 1% DMSO 속에 재-현탁시켰다. 막의 분취량을 액체 N2 속에 동결시키고 -80℃에서 저장하였다. 막은 3개월 이상 동안 안정하였다. 20 단위의 혈소판 농축물은 통상적으로 250mg의 막 단백질을 생성하였다. 단백질 농도는 로우리 검정(Lowry assay)[참조: Lowry et al., J. Biol. Chem.. 193:265-275 (1951)]으로 측정하였다.
고 배출 트롬빈 수용체 방사선리간드 결합 검정
혈소판 수용체 길항제를 안(Ahn) 등의 트롬빈 수용체 방사선리간드 결합 검정[참조: Ahn et al., Mol. Pharmacol., 51:350-356 (1997)]의 변형을 사용하여 스크리닝하였다. 당해 검정은 96 웰 눈크 플레이트(96 well Nunc plate; 제품 번호 제269620호) 속에서 200μl의 최종 검정 용적으로 수행하였다. 혈소판 막 및 [3H]haTRAP를 각각 0.4 mg/ml 및 22.2 nM로 결합 완충액(50 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.1% BSA) 속에서 희석시켰다. 시험 화합물의 스톡 용액(100% DMSO중 10mM)을 100% DMSO 속에 추가로 희석시켰다. 달리 제시하지 않는 한, 10μl의 희석된 화합물 용액 및 90μl의 방사선리간드(5% DMSO중 10 nM의 최종 농도)를 각각의 웰에 가하고, 반응을 100μl의 막(40㎍ 단백질/웰)을 첨가하여 개시하였다. 결합은 5% DMSO에 의해 현저히 억제되지 않았다. 화합물을 3개의 농도(0.1, 1 및 10μM)에서 시험하였다. 혈소판을 덮고 Lab-LineTM 역가 플레이트 진탕기상에서 1시간 동안 실온으로 온화하게 와동-혼합하였다. Packard UniFilterTM GF/C 여과기 플레이트를 1시간 이상 동안 0.1% 폴리에틸렌이민 속에 침지시켰다. 항온처리된 막을 Packard FilterMateTM 유니버설 수거기(Universal Harverster)를 사용하여 수거하고 300μl의 빙냉시킨 50 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA로 4회 신속하게 세척하였다. MicroScintTM 20 신틸레이션 콕테일(25μl)을 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 Packard TopCountTM 마이크로플레이트 신틸레이션 계수기 속에서 계수하였다. 특이적 결합은 총 결합으로부터 과량(50μM)의 표지되지 않는 haTRAP의 존재하에서 관측된 비특이적 결합을 차감한 것으로 정의하였다. 트롬빈 수용체에 대한 [3H]haTRAP 결합에 있어 화합물의 억제율(%)은 다음 식으로부터 계산하였다:
Figure 112009000047396-PCT00177
물질
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2 및 A(pF-F)R(ChA)(hR)(l2-Y)-NH2를 아나스펙 인코포레이티드(AnaSpec Inc.)(캘리포니아주 샌 호세 소재)에 의해 통상적으로 합성하였다. 이들 펩타이드의 순도는 > 95%이었다. 삼중수소 가스(97%)는 이지 앤드 지 마운드(EG&G Mound: 오하이오주 미아미스버그 소재)로부터 구입하였다. 가스를 후속적으로 로딩(loading)하고 아이엔/유에스 시스템즈 인코포레이티드(IN/US Systems Inc.)의 트리조버(Trisober)에 저장하였다. MicroScintTM 20 신틸레이션 콕테일은 팩카드 인스트루먼트 코포레이션(Packard Instrument Co.)에서 입수하였다.
칸나비노이드 CB 2 수용체 결합 검정
사람 칸나비노이드 CB2 수용체에 대한 결합을 쇼왈터(Showalter) 등의 과정[참조: 1996, J. Pharmacol Exp Ther. 278(3), 989-99]을 약간 변형하여 수행하였다. 모든 검정을 100 μl의 최종 용적으로 수행하였다. 시험 화합물을 DMSO 속에 10 mM로 재-현탁시킨 후 50 mM 트리스, pH 7.1, 3 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 50% DMSO 속에 일련으로 희석시켰다. 각각의 희석된 샘플의 분취량(10μl)을 96-웰 미세역가 플레이트의 개개의 웰에 이동시켰다. 사람 CB2 형질감염된 CHO/Ki 세포[리셉터 바이올로지, 인코포레이티드(Receptor Biology, Inc) 제조원]으로부터의 막을 결합 완충액(50 mM 트리스, pH 7.1, 3 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0.1 % 지방산이 없는 소 혈청 알부민) 속에 재-현탁시킨 후, 결합 반응물(검정당 50 μl중 약 15㎍)에 가하였다. 반응은 결합 완충액[특이 활성 = 180 Ci/mmol; 매사츄세츠주 보스톤 소재의 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear)] 속에 희석된 [3H] CP-55, 940을 첨가하여 개시하였다. 결합 반응물중 최종 리간드 농도는 0.48nM이었다. 실온에서 2시간 동안 항온처리한 후, 막을 예비처리된(0.5% 폴리에틸렌이민; 시그마 P-3143) GF-C 여과기 플레이트(유니필터-96, 팩카드 제조원)을 통해 TomTecTM Mach 3U 96-웰 세포 수거기(커넥티컷주 함덴 소재)를 사용하여 여과함으로써 수거하였다. 플레이트를 100 μl의 결합 완충액 속에서 10회 세척하고, 막을 공기 건조시켰다. 막에서의 방사활성을 정량화한 후, Packard OmniscintTM 20 신틸레이션 액을 TopCountTM NXT 마이크로플레이트 신틸레이션 및 루미네센스 계수기(커넥티컷주 메리덴 소재의 팩카드)를 사용하여 첨가하였다. 비-선형 회귀 분석을 PrismTM 20b[캘리포니아주 샌 디에고 소재의 그라프패드 소프트웨어(GraphPad Software) 제조원]을 사용하여 수행하였다.
상기 기술한 시험 과정을 사용하여, 아래 표 1에서 나타난 바와 같이, 화학식 I의 대표적인 화합물은 약 3nM 내지 약 20nM의 트롬빈 수용체 Ki 값, 및 약 5nM 내지 약 70nM의 트롬빈 수용체 IC50 값을 지니는 것으로 밝혀졌다.
Figure 112009000047396-PCT00178
Figure 112009000047396-PCT00179

Claims (42)

  1. 화학식 I로 나타내어지는 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 에스테르:
    [화학식 I]
    Figure 112009000047396-PCT00180
    상기식에서,
    Figure 112009000047396-PCT00181
    은 원자가 요건에 의해 허용된, 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고, 단, R10 또는 R11이 부착되는 탄소가 이중 결합의 일부인 경우, R10 또는 R11이 부재하고;
    B는 -(CH2)n3-, -(CH2)-O-, -(CH2)S-, -(CH2)-NR6-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-,
    Figure 112009000047396-PCT00182
    , -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5- 또는 -(CH2)n4C≡C(CH2)n5-이고, 여기서, n3은 0 내지 5이고, n4 및 n5는 독립적으로 0 내지 2이고, 및 R12 및 R12a는 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    E, F, G, Z, 및 J는
    -N(R1)-, -NR2-,
    Figure 112009000047396-PCT00183
    , -(CR1R2)-, -O-,
    Figure 112009000047396-PCT00184
    , -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및
    Figure 112009000047396-PCT00185
    로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, E, F, G, Z 및 J의 선택은 인접한 산소 또는 황 원자를 생성시키지 않고, 하나 이상의 탄소 원자가 상기 산소, 질소 또는 황 원자 사이에서 나타나고;
    X는
    Figure 112009000047396-PCT00186
    , -CH- 또는
    Figure 112009000047396-PCT00187
    이고;
    각각의 n은 0, 1 또는 2이고, 단, 모든 n 변수가 0이 아닐 수 있고;
    Het은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 1 내지 13개의 탄소 원자로 이루어진 5 내지 14개의 원자의 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로방향족 그룹이고, 단, 상기 헤테로방향족 그룹에 인접한 산소 또는 황 원자가 존재하지 않으며, 여기서 환 질소는 알킬 그룹을 가진 N-옥사이드 또는 4급 그룹(quaternary group)을 형성할 수 있고, 여기서 Het은 탄소 원자 환 원에 의해 B에 부착되고, 상기 Het 그룹은 1 내지 4개의 잔기, W에 의해 치환되며, 여기서 각 W는
    수소,
    알킬,
    플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬,
    사이클로알킬, 알킬에 의해 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 또는 알키닐,
    헤테로사이클로알킬, 알킬에 의해 치환된 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 또는 알키닐,
    R21-아릴알킬, R21-아릴-알케닐,
    헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐,
    하이드록시알킬, 디하이드록시알킬,
    아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디-(알킬)-아미노알킬,
    티오알킬,
    알콕시, 알케닐옥시,
    할로겐,
    -NR4R5,
    -SH,
    -CN,
    -OH,
    -C(O)OR17, -COR16, -OS(O2)CF3, -CH2OCH2CF3,
    알킬티오,
    -C(O)NR4R5,
    -OCHR6-페닐,
    페녹시알킬,
    -NHCOR16,
    -NHSO2R16,
    비페닐,
    -OC(R6)2COOR7, -OC(R6)2C(O)NR4R5,
    알킬에 의해 치환된 알콕시, 아미노 또는 -NHC(O)OR17,
    아릴,
    알킬, 할로겐, 알콕시, 메틸렌디옥시, 카복실산, 카복스아미드, 아민, 우레아, 아미드, 설폰아미드, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, 알킬아미노-, 디-(알킬)아미노-, -NR25R26알킬-, 하이드록시알킬-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16 -NHS(O)2R16, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13 및 -SR13으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴,
    또는 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬, -S(O)2-알킬, -C(O)NR4R5, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서, Het 환 상의 인접한 탄소는 메틸렌디옥시 그룹과 함께 임의로 환을 형성할 수 있고;
    R1 및 R2는 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아민, 아미노알킬, 아릴, 티오하이드록시, CN, 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    질소에 함께 부착된 경우 R1 및 R2는 함께, -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및
    Figure 112009000047396-PCT00188
    로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 4개 내지 10개 원자의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 단, S 및 O 환 원자는 서로 인접하지 않고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시 및 아릴알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    R3은 R1, 플루오로알콕시, 디플루오로알콕시, 트리플루오로알콕시, 사이클로알킬옥시, 알케닐옥시, 알콕시, 아릴알콕시, 아릴알케닐옥시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴알케닐옥시, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 아릴옥시 또는 티오알콕시이고;
    R6은 수소, 알킬 또는 페닐이고;
    R7은 수소 또는 알킬이고;
    각각의 R13은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로겐, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n6은 0 내지 4이고;
    각각의 R14는 수소, 알킬, -OH, 알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 할로겐, 할로알킬, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, n6은 0 내지 4이고; 여기서, R4 및 R5는 수소, 알킬, 페닐, 벤질 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성할 수 있고, 여기서, R4 및 R5에 의해 형성된 환은 =O, OH, OR1 또는 -C(O)OH로 임의로 치환되거나; 또는
    R13 및 R14는 함께 3 내지 6개 환 원자의 스피로사이클릭 또는 헤테로스피로사이클릭 환을 형성하고, 상기 헤테로스피로사이클릭 환은 2 내지 5개의 탄소 환 원자 및 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 환 원자를 포함하고;
    R16은 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R16a는 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R16b는 수소, 알콕시, 알킬, 알콕시알킬-, R22-O-C(O)-알킬-, 사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로 치환된 알케닐, 알키닐, 할로 치환된 알키닐, R21-헤테로아릴, (R21-헤테로아릴)-알킬-, (R21-헤테로사이클로알킬)-알킬-, R28R29N-알킬-, R28R29N-C(O)-알킬-, R28R29N-C(O)O-알킬-, R28OC(O)N(R29)- 알킬-, R28S(O)2N(R29)-알킬-, R28R29N-C(O)-N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2N(R29)-알킬-, R28-C(O)N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2-알킬-, HOS(O)2-알킬-, (OH)2P(O)2-알킬-, R28-S-알킬-, R28-S(O)2-알킬-, 또는 하이드록시알킬이고;
    R17은 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R18 및 R19는 수소, 알킬, 아릴, R21-아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 사이클로알킬옥시알킬, (헤테로사이클릴)알킬옥시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, -S(O)2-알킬, -C(NH)NR1R2, 또는 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2,
    -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -C(O)NR1R2로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 치환된 알킬이거나; 또는
    R18 및 R19는 이들이 부착된 질소와 함께, 4 내지 10개 원자의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, -O-, -N-, -S-, -S(O)-, S(O)2- 및 -C(O)- 로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 환 원자를 가지며, 단, S 및 O 원자가 서로 인접하지 않고, 상기 환은 치환되지 않거나 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OR1, -CONR1R2, 및 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OR1 또는 -CONR1R2로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    R21은 1 내지 3개의 잔기이고, 각각의 R21은 수소, -CN, -CF3, -OCF3, 할로겐, -NO2, 알킬, -OH, 알콕시, 알킬아미노-, 디-(알킬)아미노-, NR25R26알킬-, 하이드록시알킬-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -C(NH)-NH2, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R16, -S(O)2R16, -SR16, -SO2NR4R5 및 -CONR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 두 개의 인접한 R21 잔기는 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    R22는 수소, 알킬, 페닐, 벤질, -COR16, -CONR18R19, -COR23, -S(O)R31, -S(O)2R31, -S(O2)NR24R25 또는 -C(O)OR27이고;
    R23은
    Figure 112009000047396-PCT00189
    이고, 여기서, R35 및 R36은 수소, 알킬, 및 R37-치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R37은 HO-, HS-, CH2S-, -NH2, 페닐, p-하이드록시페닐 및 인돌릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R23은 알킬; 할로알킬; 알케닐; 할로알케닐; 알키닐; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 알콕시알킬, 알킬, 할로겐, 하이드록시 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OR1 및 -CONR1R2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 사이클로알킬; 아릴; 아르알킬; 헤테로아릴; 헤테로사이클로알킬; -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O2)R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OR1, -CONR1R2 또는 -SO3H로 치환된 알킬이고;
    R24, R25 및 R26은 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R27은 1 내지 3개의 잔기이고, 각각의 R27은 수소, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R27은 -OH, -C(O)OH, 할로겐 및 알콕시로 임의로 치환되고;
    R28 및 R29는 수소, 알킬, 알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R28 및 R29는 함께, 3 내지 6개의 환 원자를 가지는 스피로사이클릭 또는 헤테로스피로사이클릭 환을 형성하고;
    R32 및 R33은 수소, R34-알킬, R34-알케닐, R34-알키닐, R40-헤테로사이클로알킬, R38-아릴, R38-아르알킬, R42-사이클로알킬, R42-사이클로알케닐, -OH, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR44R45, -NHS(O)2R43, -OC(O)NR43R44, R37-알콕시, R37-알케닐옥시, R37-알키닐옥시, R40-헤테로사이클로알킬옥시, R42-사이클로알킬옥시, R42-사이클로-알케닐옥시, R42-사이클로알킬-NH-, -NHSO2NHR16 및 -CH(=NOR17)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R32 및 R33은 결합되어 아래 환 구조 Q:
    Figure 112009000047396-PCT00190
    를 형성하고;
    여기서,
    R9는 수소, OH, 알콕시, 할로겐, 또는 할로알킬이고;
    Q는 O, S, S(O), S(O)2 및 NR22 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8개 원자의 융합된 R-치환된 아릴, R-치환된 헤테로아릴, R-치환된 헤테로사이클릭 환이고, 단, S 및 O는 서로 인접할 수 없거나; 또는
    Q는
    Figure 112009000047396-PCT00191
    이고;
    여기서, R10 및 R11은 R1 및 -OR1로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 환 Q는 방향족이고, R10 및 R11을 지니는 탄소 원자가 이중 결합에 의해 연결되는 경우, R10 및 R11이 부재하고;
    R은 1 내지 5개의 잔기이고, 각각의 R은 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, -COR16, -C(O)OR17, -C(O)NR4R5, -SOR16, -S(O2)R16, -NR16COR16a, -NR16C(O)OR16a, -NR16CONR4R5, -NR16S(O2)NR4R5, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R34는 1 내지 3개의 잔기이고, 각각의 R34는 수소, 할로겐, -OH, 알콕시, R47-아릴, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 헤테로사이클로알킬, R39-사이클로알킬, R39-사이클로알케닐, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR44R45, -NHSO2R43, -OC(O)NR43R44, R34-알케닐옥시, R34-알키닐옥시, R40-헤테로사이클로알킬옥시, R42-사이클로알킬옥시, R42-사이클로알케닐옥시, R42-사이클로알킬-NH-, -NHSO2NHR16 및 -CH(=NOR17)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R38은 1 내지 3개의 잔기이고, 각각의 R38은 수소, 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -C(O)OR48, -CN, -C(O)NR49R50, -NR51C(O)R52, -OR48, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시 알킬, 및 R52-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 인접한 환 탄소 상의 두 개의 R38 그룹은 융합된 메틸렌디옥시 그룹을 형성하고;
    R39는 1 내지 3개의 잔기이고, 각각의 R39는 수소, 할로겐 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R40은 1 내지 3개의 잔기이고, 각각의 R40은 수소, R41-알킬, R41-알케닐 및 R41-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R41은 수소, -OH 또는 알콕시이고;
    R42는 1 내지 3개의 잔기이고, 각각의 R42는 수소, 알킬, -OH, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R43, R44 및 R45는 수소, 알킬, 알콕시알킬, R38-아릴알킬, R46-사이클로알킬, R53-사이클로알킬알킬, R38-아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R46은 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시이고;
    R47은 1 내지 3개의 잔기이고, 각각의 R47은 수소, 알킬, -OH, 할로겐, -CN, 알콕시, 트리할로알콕시, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, -OCF3, 하이드록시알킬, -CHO, -C(O)알킬아미노, -C(O)디(알킬)아미노, -NH2, -NHC(O)알킬 및 -N(알킬)C(O)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R48은 수소, 알킬, 할로알킬, 디할로알킬 또는 트리플루오로알킬이고;
    R49 및 R50은 수소, 알킬, 아르알킬, 페닐 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R49 및 R50은 함께, -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)2-NR39-(CH2)2-이고, 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성하고;
    R51 및 R52는 수소, 알킬, 아르알킬, 페닐 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그룹 -NR39C(O)R40내의 R51 및 R52는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 5 내지 8개의 환 원을 가지는 사이클릭 락탐을 형성하고;
    R53은 수소, 알콕시, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, 알킬, 할로겐, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아르알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 티오알킬, 알콕시알킬 또는 알킬아미노알킬이며;
    R54는 수소; 알킬; 플루오로알킬; 디플루오로알킬; 트리플루오로알킬; 사이클로알킬; 알콕시알킬, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -CONR1R2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개 치환체에 의해 치환된 사이클로알킬; 알케닐; 알콕시; 아릴알킬; 아릴알케닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 하이드록시; 알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아미노알킬; 아릴; 헤테로아릴; 우레아, 설폰아미드, 카복스아미드, 카복실산, 카복실산 에스테르 및 설포닐우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개 치환체에 의해 치환된 티오알킬 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R32 및 R33이 조합하여 환 구조 Q를 형성하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Q가
    Figure 112009000047396-PCT00192
    인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Q가
    Figure 112009000047396-PCT00193
    인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 R32 및 R33이 각각 알킬인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 R32 및 R33이 각각 메틸인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, B가
    Figure 112009000047396-PCT00194
    인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Het이 치환되지 않은 피리딜인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Het이 W로 치환된 피리딜이고, 여기서 W는 하나 이상의 -CN 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 아릴인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, Het이 W로 치환된 피리딜이고, 여기서 W는 치환될 수 없거나 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있는 페닐이고, 여기서 잔기는 -CN 또는 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, En은 N(R1)-, -CH2-,
    Figure 112009000047396-PCT00195
    , -O-, 또는
    Figure 112009000047396-PCT00196
    이고, 여기서, n이 1인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, Fn은 N(R1)-, -NR2-,
    Figure 112009000047396-PCT00197
    , -O-, 또는
    Figure 112009000047396-PCT00198
    이고, 여기서, n이 1인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, Gn이
    Figure 112009000047396-PCT00199
    또는
    Figure 112009000047396-PCT00200
    이고, 여기서, R6 및 R1이 각각 수소, 알킬 또는 페닐이고, 추가로 n이 1인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, Gn이 Go인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, Zn이
    Figure 112009000047396-PCT00201
    또는
    Figure 112009000047396-PCT00202
    이고, 여기서, n이 1인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, Zn이 -CH2-이고, 여기서, n이 1인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, Jn이 -CH2-이고, 여기서, n이 1인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, X가
    Figure 112009000047396-PCT00203
    또는
    Figure 112009000047396-PCT00204
    인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R3, R9, R10 및 R11이 H인 화합물.
  20. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112009000047396-PCT00205
    .
  21. 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 트롬빈 수용체 억제 치료가 요구되는 포유동물에게 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 트롬빈 수용체를 억제하는 방법.
  23. 하기 질환의 치료가 요구되는 포유동물에게 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 혈관형성 관련 질환, 부정맥, 심혈관 또는 순환계 질병 또는 상태, 심부전, 급성 관상 증후군, 심근경색, 사구체신염, 혈전성 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 말초혈관 질병, 깊은 정맥 혈전증, 정맥 혈전증, 호르몬 대체 치료요법과 관련된 심혈관병, 파종성 혈관내 응고 증후군, 뇌 경색증, 편두통, 발기 기능장애, 류마티스 관절염, 류마티스, 아스트로글리오시스(astrogliosis), 간, 신장, 폐 또는 장관의 섬유성 질환, 전신홍반루푸스, 다발경화증, 골다공증, 신장병, 급성 신부전, 만성신부전, 신장 혈관 항상성, 신허혈, 방광 염증, 당뇨병, 당뇨병신경병증, 뇌 중풍, 뇌 허혈, 신장염, 암, 흑색종, 신장 세포 암종, 신경병증, 악성 종양, 신경변성 및/또는 신경독성 질병, 상태 또는 손상, 알츠하이머병, 염증성 질환 또는 상태, 천식, 녹내장, 황반 변성, 건선, 간, 신장 또는 폐의 내피 기능장애 질환, 폐 및 위장관의 염증성 질환, 호흡기관 질병 또는 상태, 방사선 섬유증, 내피 기능장애, 치주병 또는 상처, 또는 척수 손상, 또는 이의 증상 또는 결과를 치료하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 염증성 질환 또는 상태가 자극성 장 증후군, 크론병(Crohn's disease), 신장염, 또는 위장관, 폐, 방광, 위장관 또는 기타 기관의 방사선- 또는 화학치료요법-유도된 증식성 또는 염증성 질환인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 기도질환 또는 상태가 가역성 기도 폐쇄, 천식, 만성 천식, 기관지염 또는 만성 기도질환인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 암이 신장 세포 암종 또는 혈관형성 관련 질환인 방법.
  27. 제23항에 있어서, 신경변성 질환이 파킨슨병, 근육위축 가쪽 경화증, 알츠하이머병, 헌팅톤병(Huntington's disease) 또는 윌슨병(Wilson's disease)인 방법.
  28. 제23항에 있어서, 2개 이상의 치료학적으로 유효한 제제를 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  29. 제23항에 있어서, 하나 이상의 추가의 심혈관제를 투여함을 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 추가의 심혈관제(들)가 트롬복산 A2 생합성 억제제, GP IIb/IIIa 길항제, 트롬복산 길항제, 아데노신 디포스페이트 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제, 안지오텐신 길항제, 엔도텔린 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 항응고제, 이뇨제 및 혈소판 응집 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  31. 제29항에 있어서, 추가의 심혈관제(들)가 아스피린, 칸그렐로르, 클로피도그 렐 비설페이트, 파르수그렐 및 프라그민으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  32. 제29항에 있어서, 추가의 심혈관제가 아스피린 및 클로피도그렐 비설페이트인 방법.
  33. 제29항에 있어서, 추가의 심혈관제가 아스피린 및 파르수그렐인 방법.
  34. 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하여, 칸나비노이드 수용체를 억제하는 방법.
  35. 제1항에 있어서, 정제된 형태인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, 분리된 형태인 화합물.
  37. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 환자에서 환자의 비-악성 조직에서의 방사선- 또는 화학물질-유도된 독성을 치료 또는 예방하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 방사선- 및/또는 화학물질-유도된 독성이 장 섬유증, 폐렴, 장 점막염, 경구 점막염, 장 방사선 증후군 또는 장 방사선 노출의 병리생리학 적 만연 중의 하나 이상인 방법.
  39. 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 방사선 및/또는 화학적 독성에 노출될, 현재 노출된, 또는 노출되었던 환자에서 구조적 방사선 손상을 감소시키거나; 방사선 및/또는 화학적 독성에 노출될, 현재 노출된, 또는 노출되었던 환자에서 염증을 감소시키거나; 방사선 및/또는 화학적 독성에 노출될, 현재 노출된, 또는 노출되었던 환자에서 역 조직 리모델링(adverse tissue remodeling)하거나; 또는 방사선 및/또는 화학적 독성에 노출될, 현재 노출된 또는 노출되었던 환자에서 섬유증식성 조직 영향을 감소시키는 방법.
  40. 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 세포 증식성 질환으로 고통받는 환자에서 세포 증식성 질환을 치료하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 세포 증식성 질환이 췌장암, 신경아교종, 난소암, 결장직장암, 결장암, 유방암, 전립선암, 갑상샘암, 폐암, 흑색종 또는 위암인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 신경아교종이 역형성별세포종 또는 다형성아교모세포종인 방법.
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