KR20070101216A - 트롬빈 수용체 길항제 - Google Patents

트롬빈 수용체 길항제 Download PDF

Info

Publication number
KR20070101216A
KR20070101216A KR1020077007897A KR20077007897A KR20070101216A KR 20070101216 A KR20070101216 A KR 20070101216A KR 1020077007897 A KR1020077007897 A KR 1020077007897A KR 20077007897 A KR20077007897 A KR 20077007897A KR 20070101216 A KR20070101216 A KR 20070101216A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
compound
group
substituted
Prior art date
Application number
KR1020077007897A
Other languages
English (en)
Inventor
사무엘 착칼라만닐
마리아판 브이. 첼리아
얀 치아
키이쓰 에이. 이젠
Original Assignee
쉐링 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쉐링 코포레이션 filed Critical 쉐링 코포레이션
Publication of KR20070101216A publication Critical patent/KR20070101216A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Abstract

화학식 I의 헤테로사이클릭-치환된 트리사이클릭, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 이성체 또는 라세미 혼합물 뿐만 아니라, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 및 당해 화합물을 투여함으로써 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전 및 암과 연관된 질병을 치료하는 방법이 기술되어 있다:
[화학식 I]
Figure 112007026641358-PCT00148
상기 화학식 I에서,
Figure 112007026641358-PCT00149
는 임의의 이중 결합을 나타내고,
점선은 임의로 결합이거나 결합이 아니어서, 원자가 요건에 의해 허용되는 것으로서 이중 결합 또는 단일 결합을 생성하고,
A, G, M, X, J, n, Het, R3, R10, R11, R32 및 R33은 본원에 정의한 바와 같으며,
나머지 치환체는 본원의 명세서에서 정의한 바와 같다. 기타 심혈관 제제와 의 조합 치료요법이 또한 청구되어 있다.
트롬빈 수용체 길항제, 혈전증, 노르-세코 힘바신 유도체

Description

트롬빈 수용체 길항제{Thrombin receptor antagonists}
본 발명은 혈전증, 죽상동맥경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심장기능상실, 대뇌허혈, 뇌졸중, 신경변성질환 및 암 치료시 트롬빈 수용체 길항제로서 유용할 수 있는 노르-세코 힘바신 유도체(nor-seco himbacine derivative)에 관한 것이다. 트롬빈 수용체 길항제는 또한 프로테아제 활성화된 수용체-1(PAR-1) 길항제로 알려져 있다. 본 발명의 화합물은 또한 류마티스 관절염, 전신홍반 루푸스, 다발 경화증, 당뇨병, 골다공증, 신허혈, 뇌 중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 폐 및 위장관의 염증 질환, 및 가역적 기도 폐쇄, 만성 천식 및 기관지염과 같은 호흡기관 질환 치료용의 칸나비노이드(CB2) 수용체 억제제로서 유용할 수 있다.
트롬빈은 상이한 세포 유형에서 각종 활성을 지닌 것으로 알려져 있다. 트롬빈 수용체는 사람 혈소판, 혈관 평활근 세포, 내피 세포 및 섬유아세포와 같은 세포 유형에서 존재하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 트롬빈 수용체 길항제는 혈전 질환, 염증 질환, 죽상경화증 질환 및 섬유증식성 질환, 뿐만 아니라 트롬빈 및 이의 수용체가 병리학적 역활을 담당하는 기타 질환의 치료에도 유용할 것이다.
트롬빈 수용체 길항제 펩타이드는 트롬빈 수용체상의 아미노산의 치환을 포 함하는 구조-활성 연구를 기초로 확인되어왔다. 문헌[참조: Bernatowicz et al., J. Med. Chem., 39 (1996), p. 4879-4887]에서는, 테트라- 및 펜타펩타이드가 강력한 트롬빈 수용체 길항제, 예를 들면, N-트랜스-신나모일-p-플루오로Phe-p-구아니디노Phe-Leu-Arg-NH2 및 N-트랜스-신나모일-p-플루오로Phe-p-구아니디노Phe-Leu-Arg-Arg-NH2인 것으로 기술되어 있다. 펩타이드 트롬빈 수용체 길항제는 또한 1994년 2월 17일자로 공개된 제WO 94/03479호에 기술되어 있다.
칸나비노이드 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체의 상과(suprfamily)에 속한다. 이들은 주로 뉴우런 CB1 수용체 및 주로 말초 CB2 수용체로 분류된다. 이들 수용체는 아데닐레이트 사이클라제와 Ca+2 및 K+ 전류를 조절함으로써 자체 생물학적 적용을 발휘한다. CB1 수용체의 효과는 주로 중추 신경계와 연관되어 있지만, CB2 수용체는 기관지 수축, 면역조절 및 염증과 관련된 말초 효과를 지니는 것으로 여겨진다. 이와같이, 선택적 CB2 수용체 결합제는 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 다발경화증, 당뇨병, 골다공증, 신허혈, 뇌 중풍, 뇌 허혈, 신장염, 폐 및 위장관의 염증 질환, 및 가역적 기도 폐쇄, 만성 천식 및 기관지염과 같은 호흡관 질환과 연관된 질병을 조절하는데 있어서 치료학적 유용성을 지니는 것으로 예측되고 있다[참조: R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem. 6(8), (1999), 635; M. Bensaid, Molecular Pharmacology. 63 (4), (2003), 908].
힘바신, 즉 하기 화학식의 피페리딘 알칼로이드는 무스카린성 수용체 길항제 로서 확인되어 왔다. (+)-힘바신의 전체 합성은 문헌[참조: Chackalamannil et al., J. Am. Chem. Soc., 118 (1996), p. 9812-9813]에 기술되어 있다.
Figure 112007026641358-PCT00001
치환된 트리사이클릭 트롬빈 수용체 길항제는 미국 특허 제6,063,847호, 미국 특허 제6,326,380호, 및 미국 특허원 제09/880222호(제WO 01/96330호) 및 제10/271715호에 기술되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112007026641358-PCT00002
상기 화학식 I에서,
Figure 112007026641358-PCT00003
는 원자가 요건에 의해 허용되는 것으로서, 이중 결합 또는 단일 결합 을 나타내고; 단, R3는, R3가 부착되는 탄소가 이중 결합의 일부인 경우 부재하며;
B는 -(CH2)n3-, -(CH2)O-, -(CH2)S-, -(CH2)-NR6-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-,
Figure 112007026641358-PCT00004
, -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5- 또는 -(CH2)n4C≡C(CH2)n5-이고, 여기서, n3은 0 내지 5이며, n4 및 n5는 독립적으로 0 내지 2이고, R12 및 R12a는 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
E는
Figure 112007026641358-PCT00005
또는 -S(O)m- (여기서, m은 0, 1 또는 2이다)이고;
A, G, M 및 J는 -N(R54)-, -(CR1R2)-, -O-,
Figure 112007026641358-PCT00006
, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및
Figure 112007026641358-PCT00007
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
X는
Figure 112007026641358-PCT00008
, -CH- 또는 -N-이며, 단, A, G, M 및 X의 선택은 인접한 산소 또는 황 원자에 영향을 미치지 않으며;
각각의 n은 O, 1 또는 2이고, 단, 모든 n 변수는 0일 수 없고;
Het는 1 내지 13개의 탄소 원자 및, N, O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14개의 원자의 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로방향족 그룹이고, 단, 헤테로방향족 그룹내에는 인접한 산소 또는 황 원자가 존재하지 않으며, 여기서, 환 질소는 알킬 그룹과 함께 N-산화물 또는 4급 그룹을 형성할 수 있으며, 여기서, Het는 탄소 원자 환 원에 의해 B에 부착되고, Het 그룹은 1 내지 4개의 잔기, W에 의해 치환되며, 여기서, 각각의 W는 수소; 알킬; 플루오로알킬; 디플루오로알킬; 트리플루오로알킬; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 알킬 또는 알케닐에 의해 치환된 헤테로사이클로알킬; 알케닐; R21-아릴알킬; R21-아릴-알케닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 하이드록시알킬; 디하이드록시알킬; 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 디-(알킬)-아미노알킬; 티오알킬; 알콕시; 알케닐옥시; 할로겐; -NR4R5; -CN; -OH; -C(O)OR17; -COR16; -OS(O2)CF3; -CH2OCH2CF3; 알킬티오; -C(O)NR4R5; -OCHR6-페닐; 페녹시알킬; -NHCOR16; -NHSO2R16; 비페닐; -OC(R6)2COOR7; -OC(R6)2C(O)NR4R5; 알킬, 아미노 또는 -NHC(O)OR17로 치환된 알콕시; 아릴; 알킬, 할로겐, 알콕시, 메틸렌디옥시, 카복실산, 카복스아미드, 아민, 우레아, 아미드, 설폰아미드, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, 알킬아미노-, 디-(알킬)아미노-, -NR25R26알킬-, 하이드록시알킬-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13 및 -SR13로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴; 또는 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬 또는 -S(O)2-알킬로 임의 치환된 알킬; -C(O)NR4R5 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, Het 환 상의 인접한 탄소는 메틸렌디옥시 그룹과 함께 임의로 환을 형성할 수 있으며;
R1 및 R2는 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 질소에 부착되는 경우, 함께 취해져서 -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및
Figure 112007026641358-PCT00009
중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자와 함께 4 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클 환을 형성하며, 단, S 및 O 환 원자는 서로 인 접하고 있지 않고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시 및 아릴알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
R3는 아르알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아르알콕시, -CN, -NO2, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N3, -C(O)NR18R19, -C(=NR1)NR1R2, -N(R1)C=(NR1)NR1R2; -N=C(R1)NR1R2, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)NR18R19, -NR18C(O)OR19, -NR18S(O)2R19, -NR18S(O)2NR18R19, -NHNR18R19, -NR18NR18R19 또는 -알킬-NR18R19이며;
R6은 수소, 알킬 또는 페닐이고;
R7은 수소 또는 알킬이며;
각각의 R13은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로겐, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서, n6은 0 내지 4이며;
각각의 R14는 수소, 알킬, -OH, 알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 할로겐, 할로알킬, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서, n6은 0 내지 4이며; 여기서, R4 및 R5는 수소, 알킬, 페닐, 벤질 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성할 수 있고, 여기서, R4 및 R5에 의해 형성된 환은 =O, OH, OR1 또는 -C(O)OH로 임의 치환되거나; 또는
R13 및 R14는 3 내지 6개의 환 원자의 스피로사이클릭 또는 헤테로스피로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 헤테로스피로사이클릭 환은 2 내지 5개의 탄소 환 원자, 및 O, S 및 N으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 환 원자를 함유하며;
R16은 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R16a는 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R16b는 수소, 알콕시, 알킬, 알콕시알킬-, R22-O-C(O)-알킬-, 사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로 치환된 알케닐, 알키닐, 할로 치환된 알키닐, R21-헤테로아릴, (R21-헤테로아릴)-알킬-, (R21-헤테로사이클로알킬)-알킬-, R28R29N-알킬-, R28R29N-C(O)-알킬-, R28R29N-C(O)O-알킬-, R28OC(O)N(R29)-알킬-, R28S(O)2N(R29)-알킬-, R28R29N-C(O)-N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2N(R29)-알킬-, R28-C(O)N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2-알킬-, HOS(O)2-알킬-, (OH)2P(O)2-알킬-, R28-S-알킬-, R28-S(O)2-알킬- 또는 하이드록시알킬이고;
R17은 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R18 및 R19는 수소, 알킬, 아릴, R21-아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 사이클로알킬옥시알킬, (헤테로사이클릴)알킬옥시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, -S(O)2-알킬, -C(NH)NR1R2 , 또는 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -C(O)NR1R2 중에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환된 알킬이거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 부착된 질소와 함께, -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및
Figure 112007026641358-PCT00010
중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 환 원자를 갖는 4 내지 10개 원자의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 단, S 및 O 원자는 서로 인접되지 않으며, 당해 환은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OR1, -CONR1R2 , 및 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OR1 또는 -CONR1R2로 치환된 알킬 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되며;
R21은 1 내지 3개의 잔기이고, 각각의 R21은 수소, -CN, -CF3, -OCF3, 할로겐, -NO2, 알킬, -OH, 알콕시, 알킬아미노-, 디-(알킬)아미노-, -NR25R26알킬-, 하이드록시알킬-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -C(NH)-NH2, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13, -SR13; -SO2NR4R5 및 -CONR4R5로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; 2개의 인접한 R21 잔기는 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
R22는 수소, 알킬, 페닐, 벤질, -COR16, -CONR18R19, -COR23, -S(O)R31, -S(O)2R31, -S(O2)NR24R25 또는 -C(O)OR27이고;
R23은
Figure 112007026641358-PCT00011
이며, 여기서, R35 및 R36은 수소, 알킬, 및 R37-치환된 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서, R37은 HO-, HS-, CH2S-, -NH2, 페닐, p-하이드록시페닐 및 인돌릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는 R23은 알킬; 할로알킬; 알케닐; 할로알케닐; 알키닐; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 알콕시알킬, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -CONR1R2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 사이클로알킬; 아릴; 아르알킬; 헤테로아릴; 헤테로사이클로알킬; -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O2)R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2 및 -SO3H로 치환된 알킬이고;
R24, R25 및 R26은 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R27은 1 내지 3개의 잔기이고, 각각의 R27은 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, R27은 -OH, -C(O)OH, 할로겐 및 알콕시로 임의 치환되고;
R28 및 R29는 수소, 알킬, 알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 및 할로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R28 및 R29는 함께 취해져서 3 내지 6개의 환 원자를 지닌 스피로사이클릭 또는 헤테로스피로사이클릭 환을 형성하고;
R32 및 R33은 수소, R34-알킬, R34-알케닐, R34-알키닐, R40-헤테로사이클로알킬, R38-아릴, R38-아르알킬, R42-사이클로알킬, R42-사이클로알케닐, -OH, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR44R45, -NHS(O)2R43, -OC(O)NR43R44, R37-알콕시, R37-알케닐옥시, R37-알키닐옥시, R40-헤테로사이클로알킬옥시, R42-사이클로알킬옥시, R42-사이클로-알케닐옥시, R42-사이클로알킬-NH-, -NHSO2NHR16 및 -CH(=NOR17)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R32 및 R33은 결합하여 하기 환 구조 Q를 형성하고;
Figure 112007026641358-PCT00012
상기 환에서,
R9는 수소, OH, 알콕시, 할로겐 또는 할로알킬이며;
Q는 O, S, S(O), S(O)2 및 NR22 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8개 원자의 융합된 R-치환된 아릴, R-치환된 헤테로아릴, R-치환된 헤테로사이클릭 환이고, 단, S 및 O는 서로 인접할 수 없거나; 또는
Q는
Figure 112007026641358-PCT00013
이고; 여기서, R10 및 R11은 R1 및 -OR1으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 단, 환 Q가 방향족이고, R10 및 R11을 지닌 탄소 원자들이 이중 결합에 의해 연결된 경우, R10 및 R11은 부재하며;
R은 1 내지 5개의 잔기이고, 각각의 R은 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, -COR16, -C(O)OR17, -C(O)NR4R5, -SOR16, -S(O2)R16, -NR16COR16a, -NR16C(O)OR16a, -NR16CONR4R5, -NR16S(O2)NR4R5, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R34는 1 내지 3개의 잔기이고 각각의 R34는 수소, 할로겐, -OH, 알콕시, R47-아릴, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 헤테로사이클로알킬, R39-사이클로알킬, R39-사이클로알케닐, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR44R45, -NHSO2R43, -OC(O)NR43R44, R34-알케닐옥시, R34-알키닐옥시, R40-헤테로사이클로알킬옥시, R42-사이클로알킬옥시, R42-사이클로알케닐옥시, R42-사이클로알킬-NH-, -NHSO2NHR16 및 -CH(=NOR17)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R38은 1 내지 3개의 잔기이고 각각의 R38은 수소, 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -C(O)OR48, -CN, -C(O)NR49R50, -NR51C(O)R52, -OR48, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 R52-헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 인접한 환 탄소상의 2개의 R38 그룹은 융합된 메틸렌디옥시 그룹을 형성하고;
R39는 1 내지 3개의 잔기이며, 각각의 R39는 수소, 할로겐 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R40은 1 내지 3개의 잔기이며 각각의 R40은 수소, R41-알킬, R41-알케닐 및 R41-알키닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R41은 수소, -OH 또는 알콕시이고;
R42는 1 내지 3개의 잔기이며 각각의 R42는 수소, 알킬, -OH, 알콕시 및 할로 겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R43, R44 및 R45는 수소, 알킬, 알콕시알킬, R38-아릴알킬, R46-사이클로알킬, R53-사이클로알킬알킬, R38-아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R46은 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시이고;
R47은 1 내지 3개의 잔기이며 각각의 R47은 수소, 알킬, -OH, 할로겐, -CN, 알콕시, 트리할로알콕시, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, -OCF3, 하이드록시알킬, -CHO, -C(O)알킬아미노, -C(O)디(알킬)아미노, -NH2, -NHC(O)알킬 및 -N(알킬)C(O)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R48은 수소, 알킬, 할로알킬, 디할로알킬 또는 트리플루오로알킬이며;
R49 및 R50은 수소, 알킬, 아르알킬, 페닐 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R49 및 R50은 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)2-NR39-(CH2)2-이고 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성하며;
R51 및 R52는 수소, 알킬, 아르알킬, 페닐 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 그룹 -NR39C(O)R40내의 R51 및 R52는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 내지 8개의 환 원을 갖는 사이클릭 락탐을 형성하며;
R53은 수소, 알콕시, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, 알킬, 할로겐, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아르알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 티오알킬, 알콕시알킬 또는 알킬아미노알킬이고,
R54는 수소; 알킬; 플루오로알킬; 디플루오로알킬; 트리플루오로알킬; 사이클로알킬; 알콕시알킬, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -CONR1R2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 사이클로알킬; 알케닐; 알콕시; 아릴알킬; 아릴알케닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 하이드록시; 알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아미노알킬; 아릴; 헤테로아릴; 우레아, 설폰아미드, 카복스아미드, 카복실산, 카복실산 에스테르 및 설포닐 우레아로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 알킬 및 티오알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 본 발명의 화합물은 심혈관 또는 순환성 질병 또는 상태, 염증병 또는 염증 상태, 호흡관 또는 질병 또는 상태, 암, 급성 신부전, 별아교신경아교증(astrogliosis), 간, 신장, 폐 또는 위장관의 섬유성 질환, 알츠하이머병, 당뇨병, 당뇨신경병증, 류마티스 관절염, 신경변성 질병, 신경독성 질병, 전신 홍반 루푸스, 다발경화증, 골다공증, 녹내장, 황반변성, 건선, 방사 섬유증, 내피세포 기능장애, 상처 또는 척수 손상, 또는 이의 증상 또는 결과 치료용 트롬빈 수용체 길항제 또는 PAR-1 길항제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 트롬빈 수용체 길항제 화합물은 항-트롬빈, 항-혈소판 응집, 항-죽상경화성, 항-재협착성 및/또는 항-응고 활성을 지닐 수 있다. 본 발명의 화합물로 치료된 혈전증-관련 질병은 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전, 심근경색, 사구체신염, 혈전성 및 혈전색전성 뇌졸중, 말초혈관 질병, 기타 심혈관 질병, 대뇌 허혈, 염증성 질환 및 암, 및 또한 트롬빈 및 이의 수용체가 병리학적 역활을 하는 기타 질환을 포함한다.
본 발명의 특정 양태는 또한 하나 이상의 추가의 심혈관제와 함께 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이러한 조합은 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 혈관형성 관련 질환, 부정맥, 심혈관 또는 순환계 질병 또는 상태, 심부전, 심근경색, 사구체신염, 혈전성 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 말초혈관 질병, 대뇌 허혈, 류마티스 관절염, 류마티스, 별아교신경아교종, 간, 신장, 폐 또는 장관의 섬유성 질환, 전신 홍반 푸푸스, 다발경화증, 골다공증, 사구체신염, 신장병, 급성 신부전, 만성 신부전, 신혈관 항상성, 신 허혈, 방광염, 당뇨병, 당뇨신경병증, 대뇌 뇌졸중, 대뇌 허혈, 신장염, 암, 흑색종, 콩팥세포 암종, 신경병증 및/또는 악성 종양, 신경변성 및/또는 신경독성 질병, 상태 또는 손상, 염증, 천식, 녹내장, 황반변성, 건선, 내피세포 기능장애, 간, 신장 또 는 폐의 질환, 폐 및 위장관의 염증 질환, 호흡관 질병 또는 상태, 방사 섬유증, 내피세포 기능장애, 치주병 또는 상처 또는 척수 손상, 또는 이의 증상 또는 결과를 치료하는데 유용할 수 있다. 본 발명의 조합물은 나열된 질병들 중의 하나 이상을 치료하는 데 유용할 수 있다.
치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가의 심혈관제의 조합물을 약제학적으로 허용되는 담체 속에 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
본 발명의 양태는 혈전증, 혈소판 응집, 응고, 암, 염증병 또는 호흡병 치료용의 하나 이상의 추가의 심혈관제와 함께, 본원에서 참조로 인용된 미국 특허 제6,063,847호, 제6,326,380호, 제6,645,987호, 미국 특허원 제10/271715호 중의 어느 하나에 기술된 트롬빈 수용체 길항제의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 혈관형성 관련 질환, 부정맥, 심혈관 또는 순환계 질병 또는 상태, 심부전, 심근경색, 사구체신염, 혈전성 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 말초 혈관 질병, 대뇌허혈, 류마티스 관절염, 류마티스, 별아교신경아교종, 간, 신장, 폐 또는 장관의 섬유성 질환, 전신 홍반 루푸스, 다발경화증, 골다공증, 사구체신염, 신장병, 급성 신부전, 만성 신부전, 신혈관 항상성, 신허혈, 방광염, 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 뇌중풍, 뇌허혈, 신장병, 암, 흑색종, 신세포 암종, 신경병증 및/또는 악성 종양, 신경변성 및/또는 신경독성 질병, 상태 또는 손상, 염증, 천식, 녹내장, 황반변성, 건선, 내피세포 기능장애, 간, 신장 또는 폐의 질환, 폐 및 위장관의 염증 질환, 호흡관 질병 또는 상태, 방사 섬유 증, 내피세포 기능장애, 치주병 또는 상처 또는 척수 손상, 또는 이의 증상 또는 결과의 치료시 상기 조합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 미국 특허 제6,063,847호, 제6,326,380호, 제6,645,987호, 미국 특허원 제10/271715호중 어느 하나에 기술된 트롬빈 수용체 길항제, 및 심혈관제와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 조합물은 단일 포장(single package)속에 약제학적 조성물 중의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 심혈관제를 포함하는 하나 이상의 별개의 약제학적 조성물을 포함하는 키트(kit)로서 제공될 수 있음이 또한 고려된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서, 다양한 변수들은 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 I의 화합물의 바람직한 양태는 다음과 같다:
Figure 112007026641358-PCT00014
상기식에서,
X는 -CH- 또는 -N-이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 양태는 다음과 같다:
Figure 112007026641358-PCT00015
화학식 I의 화합물의 더욱 바람직한 양태는 다음과 같다:
Figure 112007026641358-PCT00016
Figure 112007026641358-PCT00017
화학식 I의 더욱 바람직한 양태는 다음과 같다:
Figure 112007026641358-PCT00018
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, R3는 부재하고 이중 결합은 X와 탄소사이에 존재하며, 여기서, R3가 기타의 경우에 부착되어 있다.
화학식 I의 화합물의 양태에서, R32 및 R33은 결합하여 환 Q를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, A는 O이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, An의 경우, n은 1이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, Mn의 경우, n은 0이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, G는 -CR1R2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R1은 수소이고 R2는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, J는 -CR1R2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, Jn의 경우 n은 1이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, X는 CH이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, B는 -(CH)n4CR12=CR12a(CH2)n5-이고, 여기서, n4 및 n5는 0이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R3는 헤테로아릴, -C(O)NR18R19, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)OR19, -NR18S(O)2R19 또는 -NR18C(O)NR18R19이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R18 및 R19는 수소, 알킬, 헤테로아릴, -C(NH)-NH2, 아릴, R21-아릴, 또는 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 또는 -C(O)NR1R2 중에서 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 치환된 알킬이고; 여기서, R1 및 R2는 수소, 알킬 또는 알콕시이거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 부착된 질소와 함께 O, N, S, S(O), S(O)2 및 C=O 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌, 4 내지 10개의 원자의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 단, S 또는 O 원자는 서로 인접하지 않고, 치환되지 않거나, 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2, 및 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 또는 -CONR1R2로 임의 치환된 알킬 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, Het는 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, W는 아릴, 헤테로아릴, 또는 할로겐 또는 -CN으로 치환된 아릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R32 및 R33은 수소 또는 알킬이거나 또는 R32 및 R33은 결합하여 환 구조물 Q를 형성하고, 여기서, Q는
Figure 112007026641358-PCT00019
이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 양태에서, B는 시스 또는 트랜스-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5-이고, 여기서, n4 및 n5는 0이며;
An은 O이고, 여기서, n은 1이고;
Gn은 CH2, CH(알킬) 또는 C(알킬)2이며;
X는 -CH-이고;
Jn은 CH2이며, 여기서, n은 1이고;
R3은 -C(O)NR18R19이며;
R10 및 R11은 수소이고;
R18 및 R19는 수소, 알킬, 헤테로아릴, -C(NH)-NH2, 아릴, R21-아릴, 또는 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 또는 -C(O)NR1R2 중에서 선택된 하나 또는 2개의 잔기로 치환되고; 여기서, R1 및 R2는 수소, 알킬 또는 알콕시이거나; 또는
R18 및 R19는, 이들이 부착된 질소와 함께, O, N, S, S(O), S(O)2 및 C=O 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌, 4 내지 10원의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 단, S 또는 O 원자는 서로 인접하지 않으며, 치환되지 않거나, 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2 및, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 또는 -CONR1R2로 임의 치환된 알킬 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
Het는 헤테로아릴이며;
W는 아릴, 헤테로아릴, 또는 할로겐 또는 -CN으로 치환된 아릴이고;
R32 및 R33은 수소 또는 알킬이거나, 또는 R32 및 R33은 임의로 결합하여 환 구조물 Q를 형성하고, 여기서, Q는
Figure 112007026641358-PCT00020
이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 양태에서, B는 -CH=CH-이고; Het는 W로 치환된 헤테로아릴이며; W는 할로겐 또는 CN으로 치환된 아릴이고;
R32 및 R33은 결합하여 Q를 형성하고, Q는
Figure 112007026641358-PCT00021
이고;
R3은 다음과 같이 정의된다:
Figure 112007026641358-PCT00022
화학식 I의 화합물의 추가의 양태에서, B는 시스 또는 트랜스 -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5이고, 여기서, n4 및 n5는 0이며;
An은 O이고, 여기서, n은 1이며;
Gn은 CH2, CH(알킬) 또는 C(알킬)2이고;
X는 -CH-이며;
Jn은 CH2이고, 여기서, n은 1이며;
R3은 헤테로아릴, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)OR19 또는 -NR18S(O)2R19이고;
R10 및 R11은 수소이며;
R18 및 R19는 수소, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(NH)-NH2, 아릴, R21-아릴, 또는 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, 또는 -CONR1R2 중에서 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 치환된 알킬이고; 여기서, R1 및 R2는 수소, 알킬 또는 알콕시이거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 부착된 질소와 함께, O, N, S, S(O), S(O)2 및 C=O 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌, 4 내지 10개의 원자의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고,, 단, S 또는 O 원자는 서로 인접하지 않으며, 치환되지 않거나 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2, 및 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 또는 -CONR1R2로 임의 치환된 알킬 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
Het는 헤테로아릴이며;
W는 아릴, 헤테로아릴, 또는 할로겐 또는 -CN으로 치환된 아릴이고;
R32 및 R33은 수소 또는 알킬이거나 또는 R32 및 R33은 임의로 결합하여 환 구조물 Q를 형성하고, 여기서, Q는
Figure 112007026641358-PCT00023
이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 양태에서, B는 -CH=CH-이고;
Het는 W로 치환된 헤테로아릴이며;
W는 할로겐으로 치환된 아릴이고;
R32 및 R33은 결합하여 Q를 형성하고, Q는
Figure 112007026641358-PCT00024
이며; R3는 하기 정의한 바와 같다:
Figure 112007026641358-PCT00025
화학식 I의 화합물의 추가의 양태에서, B는 시스 또는 트랜스-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5이고, 여기서, n4 및 n5는 O이며;
An은 O이고, 여기서, n은 1이며;
Gn은 CR1R2이고, 여기서, n은 1이며, R1 및 R2는 알킬 또는 수소이고;
X는 -CH-이며;
Jn은 CR1R2이고, 여기서, n은 1이고, 여기서, R1 및 R2는 수소이며;
R3은 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -O-아릴, N3, -NR18C(O)OR19, -NR18COR19, -NHNR18R19, -NR18S(O)2R19, -NR18C(O)NR18R19 또는 -NR18NR18R19이고;
R9, R10 및 R11은 수소이며;
R18은 수소이고;
R19는 O-알킬 또는 NH2이며;
Het는 헤테로아릴이고;
W는 할로겐, -CF3, CN, 알킬, 알콕시 및 -C(O)OR17로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴이며;
R32 및 R33은 알킬이거나 또는 R32 및 R33은 이들이 부착된 탄소와 함께 조합하여 Q를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, Q는 사이클로알킬이고, 바람직하게는 Q는 사이클로헬실이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, W는 할로겐 또는 CN으로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, 할로겐은 F이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R3은 -NHC(O)O-에틸, -C(O)NHCH2CH2OH, -NHC(NH)-NH2, N3, -O-페닐 또는
Figure 112007026641358-PCT00026
이다.
본 발명의 화합물 그룹은 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
Figure 112007026641358-PCT00027
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서는, 하기 구조식의 화합물을 제공한다:
Figure 112007026641358-PCT00028
상기 화학식에서,
R3, R32 및 R33은 본원에 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서는, 하기 구조식의 화합물을 제공한다:
Figure 112007026641358-PCT00029
상기 화학식에서,
R3은 본원에 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, B는 시스 또는 트랜스 -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5이고, 여기서, n4 및 n5는 0이며;
An은 O이고, 여기서, n은 1이며;
Gn은 CR1R2이고, 여기서, n은 1이며, R1 및 R2는 알킬 또는 수소이고;
Jn은 CR1R2이고, 여기서, n은 1이며, R1 및 R2는 수소이고;
R9, R10 및 R11은 수소이며;
Het는 헤테로아릴이고;
W는 할로겐, -CF3, CN, 알킬, 알콕시 및 -C(O)OR17로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴이며;
R32 및 R33은 알킬이거나, 또는 R32 및 R33은, 이들이 부착된 탄소와 함께 결합하여 Q를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, 다음 구조식의 화합물이 제공된다:
Figure 112007026641358-PCT00030
상기 화학식에서,
W는
Figure 112007026641358-PCT00031
이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, 다음 구조식의 화합물이 제공된다:
Figure 112007026641358-PCT00032
상기 화학식에서,
W는
Figure 112007026641358-PCT00033
이다.
상기 및 본 명세서 전체에서 사용된 것으로서, 하기 용어는, 달리 제시하지 않는 한, 다음 의미를 지니는 것으로 이해되어야 한다:
"환자"는 사람 및 동물 둘 다를 포함한다.
"대상체"는 포유동물 및 비-포유동물 둘 다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 기타 포유동물을 의미한다.
하기 정의는, 달리 제시하지 않는 한, 용어가 자체로 사용되거나, 또는 다른 용어와 함께 사용되는 것에 상관없이 적용된다. 따라서, "알킬"의 정의는 "알킬" 뿐만 아니라, "하이드록시알킬", "할로알킬", "알콕시" 등의 "알킬" 부위에도 적용된다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 20개인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 12개이다. 더욱 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6개이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알킬에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6인 그룹을 의미한다. 용어 "치환된 알킬"은, 알킬 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미하며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 헵틸, 노닐, 데실, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 사이클로프로필메틸을 포함한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은, 아릴 및 알킬이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-알킬- 그룹을 의한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"알킬아릴"은, 알킬 및 아릴이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-아릴- 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함하다. 적합한 알킬아릴 그룹의 비-제한적 예는 톨릴이다. 모 잔기에 대한 결합은 아릴을 통한다.
"알케닐"은 쇄내에 하나 이상의 이중 결합을 포함하고 공액되거나 또는 공액되지 않을 수 있는 지방족 탄화수소 그룹(직쇄 또는 측쇄 탄소 쇄)를 의미한다. 유용한 알케닐 그룹은 쇄내에 2 내지 약 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 쇄내에 2 내지 약 12개의 탄소 원자, 및 더욱 바람직하게는 쇄내에 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 알케닐 그룹은 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-에닐 및 n-펜테닐을 포함한다.
알킬 또는 알케닐 쇄가 2개의 다른 변수와 결합함으로써 2가인 경우, 용어 알킬렌 및 알케닐렌이 각각 사용된다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12; 및 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 4이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알키닐 쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐 및 데시닐을 포함한다. 용어 "치환된 알키닐"은, 알키닐 그룹이 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
"아릴"은, 탄소수가 약 6 내지 약 14, 바람직하게는 약 6 내지 약 10인 방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고, 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예는 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라하이드로나프틸 및 인다닐을 포함한다. "아릴렌"은 오르토, 메타 및 파라-치환을 포함하는, 2가 페닐 그룹을 의미한다.
"환 시스템 치환체"는 예를 들면 환 시스템상의 유용한 수소를 대체하는 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- 및 -SO2NY1Y2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서, Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 및 아르알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. "환 시스템 치환체"는 또한 환 시스템상에서 2개의 인접한 탄소 원자상의 2개의 유용한 수소(각각의 탄소상의 하나의 H)를 동시에 대체하는 단일 잔기를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 예를 들면,
Figure 112007026641358-PCT00034
와 같은 잔기를 형성하는 메틸렌 디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- 등이다.
용어 "Boc"는 N-3급-부톡시카보닐을 말한다.
"사이클로알킬"은, 탄소수가 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은, 동일하거나 상이할 수 있고 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등, 및 예를 들면, 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등과 같은 부분 포화된 종을 포함한다.
"사이클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 탄소수 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 탄소수 약 5 내지 약 10의 비-방향족의 모노 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알케닐 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알케닐은, 동일하거나 상이할 수 있고 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 노르보르닐레닐이다.
"사이클로알킬렌"은, 다른 그룹에 대한 부착 점이 모든 위치 이성체를 포함하는 상응하는 2가 환을 말한다.
"디하이드록시알킬"은 2개의 상이한 탄소 원자상에 2개의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬 쇄를 의미한다.
"플루오로알킬", "디플루오로알킬" 및 "트리플루오로알킬"은, 말단 탄소가 각각 1, 2 또는 3개의 불소 원자로 치환된 알킬 쇄, 예를 들면, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2 또는 -CH2CH2F를 의미한다.
"할로"는 불소, 브롬 또는 요오드 라디칼을 말한다. 플루오로, 클로로 또는 브로모가 바람직하며, 플루오로 및 클로로가 더욱 바람직하다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"헤테로아릴"은, 환 원자 중의 하나 이상이 탄소 이외의 성분, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 이들의 조합이나, 단, 당해 환은 인접한 산소 및/또는 황 원자를 포함하지 않는, 약 5 내지 약 14개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 환 질소의 N-산화물, 및 환 질소가 알킬 그룹으로 치환되어 4급 아민을 형성하는 화합물을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있고, 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근명 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리미딜, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 나프티리딜(예를 들면, 1,5 또는 1,7), 피리도[2,3]이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 피리도피리미디닐, 7-아자인돌릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 예를 들면, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등과 같은 부분 포화된 헤테로아릴 잔기를 말한다. 모든 위치 이성체로서 예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이 고려된다.
용어 "Het"는 바로 위에서 정의된 바와 같이 단일 환, 비사이클릭 및 벤조융합된 헤테로아릴 그룹으로 예시된다. Het그룹은 그룹 B에 탄소 환 원에 의해 결합되며, 예를 들어, Het는 2-피리딜, 3-피리딜 또는 2-퀴놀릴이다. Het 환은 어떠한 유용한 환 원자 상에서 그룹 W에 의해 치환될 수 있으며, 1 내지 4개의 W 치환체는 Het 환 위에 존재할 수 있다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬"은, 환 시스템내 하나 이상의 원자가 탄소 이외의 성분, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 이의 조합인, 환 원자 수 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 환 원자 수 약 5 내지 약 10의 비-방향족의 포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 환 시스템내에 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴 환내 어떠한 -NH도 예를 들면, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 그룹 등과 같이 보호된 상태로 존재할 수 있으며; 이러한 보호도 또한 본 발명의 일부로 고려된다. 헤테로사이클릴은, 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다.
본 발명의 헤테로-원자 함유 환 시스템에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자상에 하이드록실 그룹은 존재하지 않으며 다른 헤테로원자에 인접한 탄소상에 N 또는 S 그룹은 존재하지 않는다. 따라서, 예를 들면, 환
Figure 112007026641358-PCT00035
에서, 2 및 5로 표시된 탄소에 직접 부착된 -OH는 없다.
또한, 예를 들면, 잔기
Figure 112007026641358-PCT00036
와 같은 토우토머 형태도 본 발명의 특정 양태에서 동등한 것으로 고려된다.
용어 "헤테로스피로사이클릭"은 N, S 및 O로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 및 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 스피로사이클릭 구조를 의미하며, 단, 헤테로원자는 인접하지 않는다.
"알킬아미노"는, 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-아미노 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 아미노를 통한다.
"알킬아미노알킬"은, 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-아미노-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"알킬사이클로알킬알킬"은, 알킬 및 사이클로알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-사이클로알킬-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"알킬헤테로아릴"은, 알킬 및 헤테로아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-헤테로아릴 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 헤테로아릴을 통한다.
"알킬헤테로사이클로알킬"은, 알킬 및 헤테로사이클로알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-헤테로사이클로알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 헤테로사이클로알킬 그룹을 통한다.
"알콕시알킬옥시알킬"은, 알콕시 및 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알콕시-알킬-O-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통한다.
"알키닐알킬"은, 알키닐 및 알킬이 앞서 기술한 바와 같은 알키닐-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐알킬은 저급 알키닐 및 저급 알킬 그룹을 함유한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다. 적합한 알키닐알킬 그룹의 비-제한적 예는 프로파길메틸을 포함한다.
"할로알킬"은, 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 할로-알킬- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다. 적합한 할로알킬 그룹의 비-제한적 예는 플루오로메틸 및 디플루오로메틸을 포함한다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은, 헤테로아릴 및 알킬이 앞서 기술한 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 함유한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 피리딜메틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"헤테로아릴알케닐"은, 헤테로아릴 및 알케닐이 앞서 기술한 바와 같은 헤테로아릴-알케닐 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴알케닐은 저급 알케닐 그룹을 함유한다. 모 잔기에 대한 결합은 알케닐 그룹을 통한다.
"헤테로사이클릴알킬" 또는 "헤테로사이클로알킬알킬"은, 헤테로사이클릴 및 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 헤테로사이클릴-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통한다.
"헤테로사이클로알킬옥시"는, 헤테로사이클로알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 헤테로사이클로알킬-O- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 원자를 통한다.
"헤테로아릴알콕시알킬"은, 헤테로아릴 및 알콕시알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 헤테로아릴-알콕시알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통한다.
"하이드록시알킬"은, 알킬이 앞서 정의한 바와 같은 OH-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비-제한적 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"아실"은, 각종 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 H-C(O)-, 알킬-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적 예는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.
"아미노알킬"은, 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아미노-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"아로일"은, 아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 적합한 그룹의 비-제한적 예는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.
"알케닐옥시"는, 알케닐 그룹이 앞서기술한 바와 같은 알케닐-O- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"알키닐옥시"는, 알케닐 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알키닐-O- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"알콕시"는, 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-O-그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아르알콕시" 또는 아릴알콕시"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아르알킬-O- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 산소 원자를 통한다.
"알콕시알킬" 또는 알킬옥시알킬"은, 알킬 및 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-O-알킬 그룹을 의미한다. 적합한 알킬옥시알킬 그룹의 비-제한적 예는 메톡시메틸 및 에톡시메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합을 알킬 그룹을 통한다.
"아릴옥시"는, 아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비-제한적 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아릴옥시알킬"은, 아릴 및 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-O-알킬 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시알킬 그룹의 비-제한적 예는 페녹시메틸 및 나프톡시메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통한다.
"아릴알콕시알킬"은, 아릴 및 알콕시알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-알콕시알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통한다.
"아르알킬옥시"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아르알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬옥시 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아릴알케닐"은, 아릴 및 알케닐 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-알케닐- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알케닐을 통한다.
"알킬티오"는, 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합을 황을 통한다.
"아릴티오"는, 아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비-제한적 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합을 황을 통한다.
"아르알킬티오"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아르알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(O2)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은, 알킬 그룹이 저급 알킬인 것들이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(O2)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
"사이클로알케닐옥시"는, 사이클로알케닐 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 사이클로알케닐-O- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 원자를 통한다.
"사이클로알킬알킬"은, 사이클로알킬 및 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 사이클로알킬-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통한다.
"사이클로알킬옥시" 또는 "사이클로알콕시"는, 사이클로알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 사이클로알킬-O- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 원자를 통한다.
"사이클로알킬옥시알킬"은, 사이클로알킬 및 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 사이클로알킬-O-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통한다.
"할로알콕시알킬"은, 알콕시알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알콕시알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통한다.
"헤테로사이클릴알콕시알킬"은, 알콕시알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 헤테로사이클릴-알콕시알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통한다.
Figure 112007026641358-PCT00037
로 나타낸 임의의 이중 결합은, 하나 이상의 단일 결합이 반드시 존재하여야 하지만, 이중 결합은 존재할 수 있으며; 이중 결합이 존재하는 경우, R10이 부재함을 의미한다.
R4 및 R5가 결합하여 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성하는 경우, 형성된 환은, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 및 1-피페라지닐이고, 여기서, 피페라지닐 환은 또한 4번 질소에서 그룹 R7으로 치환될 수 있다.
상기 기술에서, 예를 들어, R4 및 R5가 치환체의 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 것은, R4 및 R5가 동일한 질소에 부착되는 경우 독립적으로 선택되지만, R4 또는 R5 변수가 분자내에 1회 이상 존재하는 경우, 이들의 존재는 독립적으로 선택됨을 의미한다. 유사하게, R13 또는 R14의 각각의 존재는 동일한 Q 환내 다른 어떤 R13 또는 R14와는 독립적이다. 당해 분야의 숙련가들은, 치환체의 크기 및 특성이 존재할 수 있는 다수의 치환체에 영향을 미칠 것을 인지할 것이다.
용어 "치환된"은, 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가 나타낸 그룹으로부터 선택된 것으로 대체됨을 의미하지만, 단, 존재하는 상황하에서 지정된 원자의 원자가는 초과하지 않으며 치환으로 적합한 화합물이 생성된다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용될 수 있다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 충분히 강하여 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리되어 유효한 치료제로 제형화되는 화합물을 의미한다.
용어 "임의 치환된"은 특정 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의 치환을 의미한다.
화합물에 대해 용어 "분리된" 또는 "분리된 형태"는 합성 과정 또는 이의 천연 공급원 또는 조합물로부터 분리된 후의 당해 화합물의 물리적 상태를 말한다. 화합물에 대해 용어 "정제된" 또는 "정제된 형태"는 본원에 기술되거나 숙련가에게 잘 알려진 정제 과정 또는 과정들로부터 수득된 후 본원에 기술되거나 또는 숙련가에게 잘 알려진 표준 분석 기술에 의해 특성화되기에 충분한 순도를 지닌 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다.
화학식 I의 화합물에서 구조
Figure 112007026641358-PCT00038
는 임의의 이중 결합을 나타내며, 점선은 결합이거나 또는 결합이 부재함으로써 원자가 요건에 의해 허용되는 이중 결합 또는 단일 결합을 생성시키는 것을 의미하나, 단, R3는, R3가 부착된 탄소가 이중 결합의 일부인 경우 부재한다.
본원의 내용, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 지닌 특정 탄소 및 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)을 지니는 것으로 추정됨을 인지하여야 한다.
화합물에서 작용 그룹이 "보호된"으로 명명되는 경우, 이는, 화합물을 반응시키는 경우 당해 그룹이 보호 위치에서 바람직하지 않는 부반응을 배제하도록 개질된 형태임을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가 및 예를 들면, 문헌[참조: T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis(1991), Wiley, New York]과 같은 표준 교재를 참조로 인지할 것이다.
어떠한 변수(예를 들면, 아릴, 헤테로사이클, R2 등)가 어떠한 구성체 또는 화학식 I에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각이 발생시 이의 정의는 매 다른 발생시 이의 정의와 독립적이다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은 명시된 양의 특정 성분, 및 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 특정 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 전구약물, 용매화물 및 공-결정은 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "전구약물"은, 대상체에 투여시 대사 과정 또는 화학 과정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 전구약물에 대한 논의는 둘 다 본원에 참고로 인용된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에서 제공된다.
"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소결합을 포함하는, 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 내에 혼입되는 경우 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 둘다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매분자가 H2O인 용매화물이다.
공-결정은 활성의 약제학적 중간체와, 결합된 형태에 결정성을 생산하는 불활성 분자를 결합시킴으로써 형성된 결정성 초구조물(superstructure)이다. 공-결정은 종종 포름산, 석신산 등과 같은 디카복실산과, 공-결정의 특성에 따라 상이한 비율로 본 발명의 화합물 I로 나타낸 화합물과 같은 염기성 아민 사이에 이루어진다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 트롬빈 수용체 길항제로서 효과적이어서 바람직한 치료학적 효과, 완화 효과, 억제 효과 또는 예방 효과를 생성하는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술하는 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물은, 역시 본 발명의 영역내에 존재하는 염을 형성할 수 있다. 본원의 화학식 I의 화합물에 대한 참조는 달리 제시하지 않는 한, 이의 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기산과 함께 형성된 산성 염 뿐만 아니라, 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염도 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기, 및 카복실산과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 산성 잔기를 함유하는 경우, 양쪽성이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염 또한 유용하다고 해도, 약제학적으로 허용되는(즉, 비-독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 등량과 같은 산 또는 염기의 양과, 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질속에서 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다.
예시적인 산 부가 염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로서 공지됨) 등을 포함한다. 추가로, 일반적으로 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성하기에 적합한 것으로 고려되는 산은 예를 들면, 문헌[참조: P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book (미국 워싱톤주 식품의약국, 이들의 웹사이트상]에 기술되어 있다. 이러한 기술은 본원에서 참조로 인용된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예를 들면, 유기 아민)과의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예를 들면, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예를 들면, 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예를 들면, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드), 및 기타와 같은 제제로 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내에서 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 고려된다.
화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물, 공-결정 및 전구약물은 이들의 토우토머형(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르)으로 존재할 수 있다. 모든 이러한 토우토머형은 본원에서 본 발명의 일부로 고려된다.
본 발명의 화합물(당해 화합물의 염, 용매화물, 공-결정 및 전구약물, 및 전구약물의 염 및 용매화물, 공-결정 포함)의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등), 예를 들면 거울상 이성체형(이는 심지어 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있다), 토우토머형, 아트로프이성체 및 부분입체이성체형을 포함하여, 각종 치환체상의 비대칭 탄소로 인하여 존재할 수 있는 것들도 본 발명의 영역내에 속하는 것으로 고려되며, 위치 이성체(예를 들면, 4-피리딜 및 3-피리딜)도 그러하다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 예를 들면, 다른 이성체와는 실질적으로 유리될 수 있거나, 또는 예를 들면, 라세메이트로서 또는 다른 모든 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 추천(Recommendation)에 의해 정의되는 바와 같이 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염", "용매화물", 전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 위치 이성체, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 공-결정 및 전구약물의 다형cp형은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명에 따른 화합물은 약리학적 특성을 지니며, 특히, 화학식 I의 화합물은 트롬빈 수용체 길항제로서 유용한 노르-세코 힘바신 유도체일 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 지니므로 화학식 I의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머 및 라세메이트를 포함하는 모든 이성체는 본 발명의 일부인 것으로 고려된다. 본 발명은 순수한 형태 및 혼합된 형태, 예를 들면, 라세미 혼합물 둘다의 d 및 l 이성체를 포함한다. 이성체는 광학적으로 순수하거나 또는 광학적으로 풍부한 출발 물질을 반응시키거나, 또는 화학식 I의 화합물의 이성체를 분리시켜 통상의 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 이성체는 또한 예를 들면, 이중 결합이 존재하는 경우, 기하 이성체를 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 다형체 형은, 결정성 또는 무정형에 관계없이 또한 본 발명의 일부인 것으로 고려된다.
당해 분야의 숙련가들은, 화학식 I의 화합물의 일부의 경우, 하나의 이성체는 다른 이성체보다 큰 약리학적 활성을 나타낼 것임을 인지할 것이다.
본 발명의 통상의 바람직한 화합물은 다음 입체화학을 지니며; 절대 입체화학을 지닌 화합물이 더욱 바람직하다:
Figure 112007026641358-PCT00039
당해 분야의 숙련가들은 화학식 I의 화합물의 일부의 경우, 하나의 이성체가 다른 이성체보다 큰 약리학적 활성을 나타낼 것임을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물은 다음에 따른 방법으로 일반적으로 제조된다.
하기 화합물, 중간체 및 과정중 일부는 본원에 모두 참조로 인용된 미국 특허 제6,063,847호, 제6,326,380호, 제6,645,987호, 미국 특허원 제10/271715호에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.
다음은 화학식 I의 화합물 및 출발 물질을 제조하기 위한 실시예이다. 과정에서, 다음 약자가 사용된다:
rt: 실온
THF: 테트라하이드로푸란
Et2O: 에틸 에테르
Me: 메틸
Et: 에틸
EtOAc: 에틸 아세테이트
BnOCH2Cl: 벤질클로로메틸에테르
BuLi: 부틸 리튬
DBAD 디-3급-부틸 아조디카복실레이트
DCE: 1,2-디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 메틸 설폭사이드
HATU: 헥사플루오로포스페이트
HOBT 또는 HOBt 하이드록시벤조트리아졸
KHMDS: 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드
LiHMDS 또는 LHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
NaB(O2CCH3)3H: 나트륨 드리아세톡시보로하이드라이드
PhSeBr: 페닐 셀레늄 브로마이드
PS: 지지된 중합체
PS-EDC: 디메틸 아미노프로필 에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 지지된 중합체
PS-NCO: 이소시아네이트 지지된 중합체
PS-트리스-NH2: 트리스아민 지지된 중합체
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
Ti(OiPr)4: 티탄 이소프로폭사이드
TLC: 박층 크로마토그래피
TMSI: 트리메틸실릴 요오다이드 또는 요오도트리메틸실란
7a- 카복실산 및 아미드
7a-카복실산을 다음 대표적인 과정으로 제조할 수 있다:
Figure 112007026641358-PCT00040
아르곤하에 0℃에서 50ml의 무수 THF중 2.5g의 화합물 1(6.59mmol)의 교반 용액에 LHMDS(9.88mmol, THF 중의 9.9 ml의 1.0M 용액)을 가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 온도를 -78℃로 강하시키고 785μL (9.88mmol)의 메틸시아노포르메이트를 가하였다. 2시간 후, 암모늄 철(II)설페이트 헥사하이드레이트(10% w/v)의 대략 75mL의 수용액을 가한 후, 혼합물을 3부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며 증발 건조시켰다. 헥산중 15% 에틸 아세테이트를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2.47g의 화합물 2를 수득하였다. MS (ESI) m/z 424 (MH+)
N2하에 0℃에서 5OmL의 무수 THF중 2.47g의 화합물 2 (5.65mmol)의 교반 용액에 삼브롬화붕소(11.3mmol)를 가하고 당해 혼합물을 대략 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 50mL의 디클로로메탄으로 희석시키고 pH를 수성 중탄산나트륨으로 대략 pH=4로 조절하고 혼합물을 3부분의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며 증발시켜 2.32g의 화합물 3을 수득하였다. MS (ESI) m/z 424.1 (MH+)
7a- 카복스아미드
Figure 112007026641358-PCT00041
당해 산은 표준 커플링 과정을 사용하여 아미드 4로 전환시킬 수 있다. 시판되는 아민 또는 합성으로 제조할 수 있는 아민을 사용하여, 광범위한 아미드 유사체를 제조하였다. 다음 표는 이들 유사체의 일부를 요약한다.
Figure 112007026641358-PCT00042
Figure 112007026641358-PCT00043
Figure 112007026641358-PCT00044
Figure 112007026641358-PCT00045
Figure 112007026641358-PCT00046
다음 트리사이클릭 유사체를 유사한 과정을 사용하여 제조하였다:
Figure 112007026641358-PCT00047
Figure 112007026641358-PCT00048
Figure 112007026641358-PCT00049
7a-아미노 유도체
7a-아미노 화합물은 다음의 대표적인 과정으로 제조할 수 있다:
Figure 112007026641358-PCT00050
0℃에서 20ml의 THF중 화합물 5 (1.01 g, 2.57 mmol)의 용액에 THF(3.34ml)중 1M LHMDS를 가하고 20분 동안 교반하였다. 이를 -78 ℃로 냉각시키고 2.5ml의 THF중 디-3급-부틸아조디카복실레이트(890 mg, 3.87 mmol)의 용액을 가하였다. 이를 -78℃에서 2시간 동안 및 0℃에서 1시간 동안 교반하고 수성 NH4Cl을 가하여 퀀칭(quenching)시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다.
조 생성물을 5 ml의 DCM 및 10 ml의 트리플루오로아세트산과 함께 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고 100ml의 수성 K2CO3 속에 현탁하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하여 조 하이드라지드를 수득하였다.
당해 조 물질을 10 ml의 빙초산 및 2ml의 아세톤속에 용해하였다. 여기에 2g의 Zn 분진을 부분으로 가하였다. 현탁액을 2시간 동안 격렬히 교반하고 셀라이트를 통해 여과하고 다량의 DCM으로 세척하였다. DCM 층을 물에 이어 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 이를 MgSO4 위에서 건조시키고, 농축시키며 크로마토그래피로 정제하여 500 mg의 화합물 6을 수득하였다. MS: 409.2 (MH+)
7a-아미노 화합물을 또한 다음의 다른 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007026641358-PCT00051
0℃에서 40ml의 THF중 화합물 7 (2.Og, 5.18 mmol)의 용액에 톨루엔(13.5 ml, 13.5 mmol, 1.3 eq)중 KHMDS의 0.5M 용액을 가하고 혼합물을 15분 동안 교반한 후 -78℃로 냉각시켰다. 여기에 8ml의 THF중 트리실 아지드(2.4g, 7.76 mmol, 1.5 eq.)의 용액을 가하고 대략 3분 동안 교반하였다. 반응물을 추가의 아세트산(0.9 m, 15.72 mmol, 3 eq.)으로 퀀칭시키고 수-욕을 사용하여 실온으로 즉시 가온시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 THF를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 100ml의 CH2Cl2 속에 용해하고 2x50ml의 수성 NaHCO3 및 50ml의 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1.8g의 화합물 8을 수지로서 수득하였다. MS: 428.2 (MH+)
50ml EtOAc 및 5ml HO 중의 화합물 8의 용액(3.6G, 8.42mmol)에 THF 중의 1M PMe3의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득한 용액을 농축시키고 크로마토그래피로 정제하여 2.7g의 화합물 9를 백색 발포체로서 수득하였다. MS: 402.1 (MH+).
Figure 112007026641358-PCT00052
화합물 6과 같은 아민을 이소-니코틴산과 커플링시켜 아미드 10으로 전환시킬 수 있다. 유사하게, 아민을 알데하이드, 알킬 할라이드, 산 또는 산 클로라이드, 클로로포르메이트, 설포닐 클로라이드 및 이소시아네이트와 같은 시약과 반응시켜 2급 및 3급 아민, 아미드, 카바메이트, 설폰아미드 및 우레아를 수득할 수 있다. 이들 유사체중 일부는 다음 표에 나타낸다.
Figure 112007026641358-PCT00053
Figure 112007026641358-PCT00054
Figure 112007026641358-PCT00055
Figure 112007026641358-PCT00056
다음 트리사이클릭 유사제를 유사한 과정을 사용하여 제조하였다:
Figure 112007026641358-PCT00057
Figure 112007026641358-PCT00058
고 수율 합성(high throughput synthesis):
고수율 합성 기술을 사용하여 7a-카복실산 11을 아민과 커플링시켜 128 7a-카복스아미드 라이브러리 12를 수득한다. 유사하게, 7a-아미노 유사체 9를 화합물 48개의 우레아 13의 라이브러리 및 아미드 14의 라이브러리로 전환시켰다.
화합물 11은 화합물 3의 제조에 사용된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조할 수 있다.
7a -카복스아미드 라이브러리
Figure 112007026641358-PCT00059
2개의 96웰 깊은 웰 폴리프로필렌 미세역가 플레이트(two 96well polypropylene microtiter plate)의 144개의 웰에 약 36mg의 PS-EDC (3eq.)에 이어 DMF (3OmL)속에 용해된 1.2g의 카복실산 코어 9 및 565mg의 HOBT (1.5eq.), MeCN (7OmL) 및 THF (5OmL)를 함유하는 1mL의 스톡 용액(stock solution)을 가하였다. 1.2당량의 144개의 개개의 아민(1.0M 용액)을 각각의 웰에 웰당 하나의 아민으로 가한 다음, 플레이트를 밀봉하고 20시간 동안 진탕시켰다. 용액을 폴리프로필렌 프릿(frit)을 통해 각각의 웰의 약 36mg의 PS-이소시아네이트 수지(3eq.) 및 26mg의 PS-트리스아민 수지(6eq.)를 함유하는 제2 세트의 플레이트 내로 여과하였다. 제1 플레이트의 각각의 웰을 0.5mL의 MeCN으로 세척한 후, 제2 플레이트를 밀봉하고 20시간 동안 진탕시켰다. 이후에, 제2 플레이트를 폴리프로필레 프릿을 통해 96 웰 수집 플레이트내로 여과하고, 각각의 웰을 0.5mL의 MeCN으로 세척하였다. 용액을 수집 플레이트로부터 2드램 바이알(dram vial) 내로 이전시키고 스피드백 증발기(SpeedVac evaporator) 속에서 증발 건조시켜 카복스아미드를 수득하였다.
7a-우레아 라이브러리
Figure 112007026641358-PCT00060
96웰 깊은 웰 폴리프로필렌 미세역가 플레이트의 48개의 웰에, 48mg의 DCE/MeCN(1:1)속에 용해된 아미드 코어 9를 함유하는 1mL의 용액을 가하였다. 이후에, 48개의 개개의 이소시아네이트의 0.5M 용액(DCE중) 80μL를 웰에 웰당 하나 의 이소시아네이트로 가하였다. 플레이트를 밀봉하고 20시간 동안 진탕시켰다. 밀봉을 제거하고 각각의 웰에 약 33mg의 PS-이소시아네이트 수지(3eq.) 및 30mg의 PS-트리스아민 수지(6eq.)를 가하였다. 플레이트를 재밀봉하고 20시간 동안 진탕시켰다. 용액을 폴리프로필렌 프릿을 통해 수집 플레이트내로 여과하고, 각각의 웰을 0.5mL의 MeCN으로 세척하였다. 용액을 수집 플레이트로부터 2드램 바이알 내로 이전시키고 스피드백 증발기 속에서 증발 건조시켜 우레아를 수득하였다.
7a-아미드 라이브러리
Figure 112007026641358-PCT00061
깊은 웰 폴리프로필렌 미세역가 플레이트중 각각의 웰에(여기서, 당해 플레이트는 96개의 웰을 함유한다), 56mg의 PS-EDC (3eq.)에 이어서 MeCN (96mL) 속에 용해된 0.8g의 아민 코어 9 및 520mg의 HOBT (1.5eq.)를 함유하는 1mL의 스톡 요액을 가하였다. 1.3 eq.의 96개의 개개의 카복실산(1.0M 용액)을 각각의 웰에 가하고, 웰당 하나의 카복실산을 가한 후, 플레이트를 밀봉하고 20시간 동안 진탕시켰다. 당해 용액을 폴리프로필렌 프릿을 통해 각각의 웰에 약 44mg의 PS-이소시아네이트 수지(3eq.) 및 42mg의 PS-트리스아민 수지(6eq.)를 함유하는 제2 플레이트내로 여과하였다. 제1 플레이트의 각각의 웰을 0.5mL의 MeCN으로 세척한 후, 제2 플 레이트를 밀봉한 후 20시간 동안 진탕시켰다. 이후에, 제2 플레이트를 폴리프로필렌 프릿을 통해 96 웰 수집 플레이트내로 여과하고, 각각의 웰을 0.5mL의 MeCN으로 세척하였다. 용액을 수집 플레이트로부터 2드램 바이알로 이전시키고 스피드백 증발기 속에서 증발 건조시켜 아미드를 수득하였다.
유사체의 당해 라이브러리로부터 대표적인 예를 하기에 나타낸다:
Figure 112007026641358-PCT00062
Figure 112007026641358-PCT00063
Figure 112007026641358-PCT00064
Figure 112007026641358-PCT00065
Figure 112007026641358-PCT00066
Figure 112007026641358-PCT00067
Figure 112007026641358-PCT00068
Figure 112007026641358-PCT00069
Figure 112007026641358-PCT00070
Figure 112007026641358-PCT00071
Figure 112007026641358-PCT00072
Figure 112007026641358-PCT00073
Figure 112007026641358-PCT00074
Figure 112007026641358-PCT00075
Figure 112007026641358-PCT00076
Figure 112007026641358-PCT00077
Figure 112007026641358-PCT00078
Figure 112007026641358-PCT00079
Figure 112007026641358-PCT00080
Figure 112007026641358-PCT00081
Figure 112007026641358-PCT00082
Figure 112007026641358-PCT00083
7a 하이드록시메틸
Figure 112007026641358-PCT00084
아르곤하에 -10℃에서 무수 THF중 0.65g (1.71 mmol)의 화합물 1에 LHMDS(2.06 mmol)를 가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이후에, 벤질클로로메틸에테르(2.57 mmol)를 가하고 60분 후, 혼합물을 수성 염화암모늄에 붓고 3 부분의 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며 증발 건조시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.69g의 화합물 15를 수득하였다. MS (ESI) m/z 500 (MH+).
무수 디클로로메탄중 2.19g(4.38 mmol)의 화합물 15에 요오도트리메틸실란(87.6 mmol)을 가하고 혼합물을 아르곤 벌룬하에 2.5시간 동안 가열하여 환류시 켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 중탄산나트륨 수용액에 붓고 3부분의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 아황산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며 증발 건조시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 화합물 16을 수득하였다. MS (ESI) m/z 410.1 (MH+).
다음 화합물을 유사한 과정을 사용하여 제조하였다:
7a- 벤질옥시메틸
Figure 112007026641358-PCT00085
하이드록시메틸에서 아민으로
Figure 112007026641358-PCT00086
무수 디클로로메탄중 0.10g (2.44 mmol)의 화합물 16에 50mg의 중탄산나트륨 및 0.155g의 데쓰-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin periodinane)(3.66mmol)을 가하고 혼합물을 질소하에 1시간 동안 가열하였다. 이후에, 혼합물을 티오황산나트륨에 붓고 3부분의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며 증발 건조시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.087g의 화합물 17을 수득하였다. MS (ESI) m/z 408 (MH+)
무수 디클로로메탄중 0.15Og (0.368mmol)의 화합물 17에 0.074g의 N-메틸피페라진(0.736mmol) 및 0.117g의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(.552mmole)를 가하고 혼합물을 18시간 동안 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 3 부분의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며 증발 건조시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.099g의 화합물 18을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 492 (MH+)
Figure 112007026641358-PCT00087
다음 화합물들을 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007026641358-PCT00088
4- 하이드록실화 :
Figure 112007026641358-PCT00089
4ml의 디옥산중 화합물 19(200 mg, 0.51 mmol) 및 SeO2(225 mg, 2.03 mmol, 4 eq.)의 혼합물을 밀봉 튜브 속에서 120℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 이를 플로리실(florisil)의 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세정하였다. 용출물을 H2O 및 염수로 2회 세정하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 이를 여과하고, 농축시키고 CH2Cl2 중 10% 아세톤으로 용출시키는 제조 TLC로 정제하여 190 mg의 화합물 20을 수득하였다. HRMS: 408.2181 (MH+), 계산치: 408.2175
비사이클릭 및 트리사이클릭 알켄 유도체의 제조
Figure 112007026641358-PCT00090
화합물 I을 LHMDS에 이어 PhSeBr로 처리함으로써 이중 결합을 화합물 I에 도입시킨다. 수득되는 셀레나이드를 과산화수소를 사용하여 산화시키고 제거하여 화합물 II를 수득하였다.
Figure 112007026641358-PCT00091
달리는, 알데하이드 III을 포스포네이트 IV와 커플링시켜 화합물 V를 수득할 수 있다. 이는 불포화된 락톤 VI으로 유사하게 전환시킬 수 있으며, 이는 각종 보론산과 커플링시켜 유사체 VII을 수득할 수 있다. 유사하게, 화합물 VIII을 유사체 X로 전환시킬 수 있다.
Figure 112007026641358-PCT00092
불포화된 락톤에 대한 시험
Figure 112007026641358-PCT00093
0℃에서 20ml의 THF중 화합물 I(2.Og, 4.39 mmol)의 용액에 THF (8.8ml, 8.8 mmol)중 LHMDS의 1M 용액을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시키고, 10ml의 THF중 PhSeBr(2.1 g, 8.9 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 수성 NH4Cl을 첨가하여 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하여 조 셀레나이드를 수득하였다.
셀레나이드를 30ml의 CH2Cl2 속에 용해하고 3.8ml의 30% aq. H2O2를 당해 용 액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석시키고 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 이를 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하며, 농축시키고 크로마토그래피로 정제하여 1.59g의 화합물 II를 수득하였다.
MS: 454.1 (MH+)
Figure 112007026641358-PCT00094
0℃에서 20ml의 THF중 화합물 IV (1.7g, 5.52 mmol)의 용액에 THF(5.5ml, 5.5 mmol)중 1M LHMDS의 용액을 가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 여기에 Ti(OiPr)4 (1.9ml, 6.44 mmol)에 이어 5ml의 THF중 화합물 III (14.2 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하여 수성 나트륨 칼륨 타르트레이트를 첨가하여 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하여 조 생성물을 수득하고 이를 크로마토그래피로 정제하여 1.26g의 화합물 V를 수득하였다.
MS: 390.1 (MH+)
화합물 II의 제조에 사용된 유사한 과정을 사용하여, 화합물 V를 화합물 VI로 전환시키고, 이를 표준 스즈키 커플링 조건(standard Suzuki coupling condition)에 적용시켜 생성물 VII을 수득하였다.
Figure 112007026641358-PCT00095
Figure 112007026641358-PCT00096
유사하게, 화합물 VIII을 상기 기술한 동일한 화학 과정을 사용하여 생성물 X로 전환시킬 수 있다.
Figure 112007026641358-PCT00097
본 발명의 추가의 양태는 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 추가의 심혈관제를 투여하는 것을 포함한다. 고려되는 추가의 심혈관제는 화학식 I의 화합물로부터의 원자 제조(atomic make up) 또는 배열이 상이한 것이다. 본 발명의 신규 화합물과 함께 사용될 수 있는 추가의 심혈관제는 항-혈전성, 항-혈소판 응집, 항죽상경화증, 항재협착 및/또는 항-응고 활성을 지니는 약물을 포함한다. 이러한 약물은 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 혈관형성 관련 질환, 부정맥, 심혈관 또는 순환계 질병 또는 상태를 포함하는 혈전증-관련 질병, 심부전, 심근경색, 사구체신염, 혈전성 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 말초 혈관병, 대뇌 허혈, 류마티스 관절염, 류마티즘, 별아교신경아교증(astrogliosis), 간, 신장, 폐 또는 장 관의 섬유성 질환, 전신 홍반 루푸스, 다발경화증, 골관절염, 사구체신염, 신장병, 급성 신부전, 만성 신부전, 신장혈관 항상성, 신장 허혈, 방광 염증, 당뇨병, 당뇨성 신경병증, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 암, 흑색종, 신장 세포 암종, 신경병증 및/또는 악성 종양, 신경변성 및/또는 신경독성 질병, 상태 또는 손상, 염증, 천식, 녹내장, 황반변성, 건선, 간, 신장 또는 폐의 내피세포 기능장애 질환, 폐 및 위장관의 염증 질환, 호흡관 질병 또는 상태, 방사 섬유증, 내피세포 기능장애, 치주병 또는 상처 또는 척수 손상, 또는 이의 증상 또는 결과, 및 또한 트롬빈 및 이의 수용체가 병리학적 역활을 담당하는 기타 질환을 치료하는데 유용하다. 적합한 심혈관제는 아스피린과 같은 트롬복산 A2 생합성 억제제; 세라트로다스트, 피코타미드 및 라마트로반과 같은 트롬복산 길항제; 클로피도그렐과 같은 아데노신 디포스페이트(ADP) 억제제; 아스피린, 멜록시캄, 로페콕시브 및 셀레콕시브와 같은 사이클로옥시게나제 억제제; 발사르탄, 텔미사르탄, 칸데사르트란, 이르베사르트란, 로사르탄 및 에프로사르탄과 같은 안지오텐신 길항제; 테조센탄과 같은 엔도텔린 길항제; 밀리눈 및 에녹시몬과 같은 포스포디에스테라제 억제제; 카프토프릴, 에날라프릴, 에날리프릴라트, 스피라프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 트란돌라프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴 및 베나자프릴과 같은 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제; 칸독사트릴 및 에카도트릴과 같은 중성 엔도펩티다제 억제제; 지멜라가트란, 폰다파린 및 에녹사파린과 같은 항응고제; 클로로티아지드, 하이드로클로티아지드, 에타크린산, 푸로세미드 및 아밀로라이드와 같은 이뇨제; 아브킥시마브 및 에프티피바티드와 같은 혈소판 응집 억제제; 및 GP IIb/IIIa 길항제로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 신규 화합물과 함께 사용하기에 바람직한 유형의 약물은 트롬복산 A2 생합성 억제제, GP IIb/IIIa 길항제, 트롬복산 길항제, 아데노신 디포스페이트 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제, 안지오텐신 길항제, 엔도텔린 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 항응고제, 이뇨제 및 혈소판 응집 억제제이다. 배합하여 사용하기에 특히 바람직한 것은 아스피린, 칸그렐로르 및/또는 클로피도그렐 비설페이트이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물과 다른 심혈관제의 배합물을 포함하는 경우, 2개의 활성 성분들을 동시에 또는 연속적으로 투여하거나, 또는 화학식 I의 화합물과 다른 심혈관제를 약제학적으로 허용되는 담체속에 포함하는 단일 약제학적 조성물을 투여할 수 있다. 배합물의 성분들은 개별적으로, 또는 함께 캅셀제, 정제, 산제, 카쉐제(cachet), 현탁제, 액제, 좌제, 비강 스프레이 등과 같은 통상의 용량형으로 투여할 수 있다. 심혈관제의 용량은 공지된 물질로부터 계량할 수 있으며 투여량당 1 내지 1000mg의 범위일 수 있다.
당해 명세서에서, 용어 "하나 이상의 화학식 I의 화합물"은, 1 내지 3개의 상이한 화학식 I의 화합물을 약제학적 조성물 또는 치료 방법에서 사용할 수 있음을 의미한다. 바람직하게는, 하나의 화학식 I의 화합물이 사용된다. 유사하게, 용어 "하나 이상의 추가의 심혈관제"는, 1 내지 3개의 추가의 약물을 화학식 I의 화합물과 함께 투여할 수 있음을 의미하며; 바람직하게는, 하나의 추가의 화합물은 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다. 추가의 심혈관제는 화학식 I의 화합물을 참 조로 연속적으로 또는 동시에 투여할 수 있다.
별도의 화학식 I의 화합물 및 기타 심혈관제를 별도의 조성물로 투여하여야 하는 경우, 이들은 단일 포장 내에, 약제학적으로 허용되는 담체중 화학식 I의 화합물을 포함하는 하나의 용기, 및 약제학적으로 허용되는 담체중 다른 심혈관제를 포함하는 별개의 용기를 포함하는 키트로 제공될 수 있으며, 화학식 I의 화합물과 다른 심혈관제는, 배합물이 치료학적으로 효과적인 양으로 존재한다. 키트는, 예를 들면, 성분들을 상이한 시간 간격으로 투여하여야 하거나, 또는 이들이 상이한 용량형인 경우, 배합물을 투여하기에 유리하다.
다음 제형들은 본 발명의 용량 형 중의 일부를 예시한다. 각각에서, 용어 "활성 화합물"은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
실시예 A-정제
번호 성분 mg/정제 mg/정제
1 활성 화합물 100 500
2 락로즈 USP 122 113
3 옥수수 전분, 식품 등급, 정제수중 10% 페이스트로서 30 40
4 옥수수 전분, 식품 등급 45 40
5 마그네슘 스테아레이트 3 7
합계 300 700
제조 방법
적합한 혼합기 속에 성분 1 및 2를 10 내지 15분 동안 혼합한다. 혼합물을 성분 3과 함께 과립화한다. 경우에 따라, 조악한 체(예를 들면, 1/4'', 0.63cm)를 통해 습기찬 과립을 제분한다. 습기찬 과립을 건조시킨다. 경우에 따라 건조된 과립을 체질하고 항목 4와 혼합하여 10 내지 15분 동안 혼합한다. 성분 5를 가하 고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물을 적절한 크기로 압착시키고 적합한 타정기상에서 칭량한다.
실시예 B- 캅셀제
번호 성분 mg/정제 mg/정제
1 활성 화합물 100 500
2 락토즈 USP 106 123
3 옥수수 전분, 식품 등급 40 70
4 마그네슘 스테아레이트 NF 4 7
합계 250 700
제조 방법
성분 1, 2 및 3을 적합한 배합기 속에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 성분 4를 가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물을 적합한 2-조각 경질 젤라틴 캅셀내로 적합한 캡슐화기(encapsulating machine)상에서 채운다.
화학식 I의 화합물의 활성은 다음 과정으로 측정할 수 있다.
트롬빈 수용체 길항제에 대한 시험관내 시험 과정
[ 3 H] haTRAP 의 제조
A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2(1.03 mg) 및 10% Pd/C(5.07 mg)를 DMF (250 μl) 및 디이소프로필에틸아민(10㎕)속에 현탁시켰다. 용기를 액체 질소 속에서 동결시키고 배기시킨 3중 수소 라인에 부착시켰다. 3중 수소 가스(342 mCi)를 플라스크에 가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 과량의 3중 수소를 제거하고 반응한 펩타이드 용액을 DMF(0.5 ml)로 희석시키고 여과하여 촉매를 제거하였다. 조 펩타이드의 수집된 DMF 용액을 물로 희석시키고 동결건조 시켜 불안정한 삼중수소를 제거하였다. 고체 펩타이드를 수중에 재용해하고 동결 건조 과정을 반복하였다. 삼중수소 펩타이드([3H]haTRAP)를 0.5 ml의 0.1% 수성 TFA 속에 용해하고 다음 조건을 사용하여 HPLC로 정제하였다: 컬럼, Vydac™ C18, 25 cm x 9.4 mm I.D.; 이동상, (A) 수중 0.1% TFA, (B) CH3CN중 0.1% TFA; 구배, (A/B) 30분에 걸쳐 100/0 내지 40/60; 유속(flow rate), 5 ml/분; 검출, 215 nm에서 UV. [3H]haTRAP의 방사화학 순도는 HPLC에 의해 분석한 것으로서 99%이었다. 18.4 Ci/mmol의 특이적 활성에서 14.9 mCi의 배취(batch)를 수득하였다.
혈소판 막의 제조
혈소판 막을 수집 48시간 내에 노쓰 저지 혈액 센터(North Jersey Blood Center; 뉴저지주 이스트 오렌지 소재)로부터 입수한 혈소판 농축액 20 단위로부터 나타라잔(Natarajan) 등의 방법[참조: Natarajan et al, Int . J. Peptide Protein Res. 45:145-151 (1995)]을 변형시켜 제조하였다. 모든 단계는 승입된 생물학적 위험 안전 조건(biohazard safety condition)하에 4℃에서 수행하였다. 혈소판을 4℃에서 20분 동안 100xg로 원심분리하여 적혈구 세포를 제거하였다. 현탁액을 경사분리하고 3000xg에서 15분 동안 원심분리하여 혈소판을 펠렛화하였다. 혈소판을 10 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 150 mM NaCl, 5 mM EDTA 속에 재현탁시켜 최종 용적이 200ml가 되도록 하고 4400 xg에서 10분 동안 원심분리시켰다. 이 단계를 추가로 2회 반복하였다. 혈소판을 5mM 트리스-HCl, pH 7.5, 5 mM EDTA 속에 재현탁시켜 최종 용적이 대략 30ml가 되도록 하고 Dounce™ 균질화기 속에서 20 스트로 크(stroke)로 균질화하였다. 막을 41,000 xg에서 펠렛화하고, 40 내지 50 ml의 20 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 1 mM EDTA, 0.1 mM 디티오트레이톨 속에 재현탁시키고, 10 ml 분취량을 액체 질소(N2) 속에 동결시키고 080℃에서 보관하였다. 막 제조를 완료시키기 위해, 분취량을 해동시키고, 혼주(pooling)하고, 5 스트로크의 다운스 균질화기로 균질화하였다. 막을 펠렛화하고 10 mM 트리에탄올아민-HCl, pH 7.4, 5 mM EDTA 속에서 3회 세척하고, 20 내지 25 ml의 50 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 및 1% DMSO 속에서 재현탁시켰다. 막의 분취량을 액체 질소속에서 동결시키고 -80℃에 저장하였다. 막은 3개월 이상 동안 안정하였다. 20단위의 혈소판 농축물은 통상적으로 250mg의 막 단백질을 생산하였다. 단백질 농도는 로우리 검정(Lowry assay)[참조: Lowry et al., J. Biol . Chem ., 193:265-275 (1951)]으로 측정하였다.
고 배출 트롬빈 수용체 방사리간드 결합 검정
트롬빈 수용체 길항제를 안(Ahn) 등의 트롬빈 수용체 방사리간드 결합 검정[참조: Ann et al., Mol. Pharmacol., 51:350-356 (1997)]을 변형시켜 선별하였다. 검정을 200㎕의 최종 검정 용적에서 96웰 눈크 플레이트(Nunc plate; 제품 번호 제269620호) 속에서 수행하였다. 혈소판 막 및 [3H]haTRAP를 결합 완충액(50 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.1 % BSA) 속에서 각각 0.4 mg/ml 및 22.2 nM로 희석시켰다. 시험 화합물의 스톡 용액(100% DMSO중 10 mM)을 100% DMSO 속에서 추가로 희석시켰다. 달리 제시하지 않는 한, 10 μl의 희석된 화합물 용액 및 90 μl의 방사리간드(5% DMSO중 10 nM의 최종 농도)를 각각의 웰에 가하고, 100 μl의 막(40 μg 단백질/웰)을 가하여 반응을 개시하였다. 결합은 5% DMSO에 의해 현저히 억제되지 않았다. 화합물을 3개 농도(0.1, 1 및 10 μM)에서 시험하였다. 플레이트를 덮고 Lab-Line™ 역가 플레이트 진탕기상에서 1시간 동안 실온으로 온화하게 와동-혼합하였다. Packard UniFilter™ GF/C 여과기 플레이트를 0.1% 폴리에틸렌이미드속에서 1시간 디상 동안 침지시켰다. 항온처리한 막을 Packard FilterMate™ 유니버설 하베스터(Universal Harvester)를 사용하여 수거하고 300 μl의 빙냉 50 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA로 4회 신속하게 세척하였다. MicroScint™ 20 신틸레이션 콕테일(25 μl)을 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 Packard TopCount™ 미세플레이트 신틸레이션 카운터(Microplate Scintillation Counter) 속에서 계수하였다. 특이적 결합을, 총 결합에서 과량의(50μM)의 표지되지 않은 haTRAP의 존재하에서 관측된 비특이적 결합을 감함으로써 정의하였다. 트롬빈 수용체에 대한 [3H]haTRAP 결합의 화합물에 의한 억제%를 다음 식으로부터 계산하였다:
총 결합 - 시험 화합물의 존재하의 결합
억제% = ----------------------------------------- X 100
총 결합 - 비특이적 결합
물질
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2 및 A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2는 업자[AnaSpec Inc. (캘리포니아주 샌 조세 소재)]에 의해 통상적으로 합성되었다. 이들 펩타이드의 순도는 >95%이었다. 삼중 수소 가스(97%)를 오하이오주 미암니스부르크 소재의 업자(EG&G Mound)로부터 구입하였다. 가스를 연속적으로 로딩(loading)하고 IN/US Systems Inc의 Trisorber에 의해 저장하였다. MicroScint™ 20 신틸레이션 콕테일은 Packard Instrument Co.로부터 입수하였다.
시노몰구스 ( Cynomolgus ) 전혈 세포에서 시험관내 혈소판 응집에 대한 프로토콜
약물 투여 및 혈액 수집:
의식이 있고 의자에 앉힌 시노몰구스 원숭이를 30분 동안 평형을 유지하도록 한다. 침 카테터(needle catheter)를 시험 약물을 주입시키기 위해 기관지 정맥 내로 삽입하였다. 다른 침 카테터를 다른 기관지 또는 대복재정맥내로 삽입하여 혈액 샘플링에 사용하였다. 화합물을 경구 투여하는 이들 시험에서는 단지 하나의 카테터를 사용한다. 기본 혈액 샘플(1 내지 2ml)을 항응집제로서 트롬빈 억제제 CVS 2139 (100 ㎍/0.1 ml 식염수)를 함유하는 진공채혈관 내에 수집한다. 이후에, 약물을 30분에 걸쳐서 정맥내 주입한다. 혈액 샘플(1ml)을 약물 주입 동안 5, 10, 20, 30분, 및 약물 주입 종결 후 30, 60, 90분째에 수집한다. PO 시험에서, 동물에 영양 캐뉼라(gavage cannula)를 사용하여 약물을 투여한다. 혈액 샘플을 투여후 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360분째에 수집한다. 0.5 ml의 혈액을 전혈 응집에 사용하고 다른 0.5 ml를 약물 또는 이의 대사산물의 혈장 농도를 측정하는데 사용한다. 하기 기술한 바와 같이 혈액 샘플을 수집한 직후 응집을 수행한다.
전혈 응집:
0.5 ml의 혈액 샘플을 0.5 ml의 염수에 가하고 크로놀로그 전혈 응집기(Chronolog whole blood aggregometer) 속에서 37℃로 가온하였다. 동시에, 임피던스 전극(impedance electrode)을 염수 속에서 37℃로 가온시킨다. 교반 바아와 혈액 샘플을 가열 블록 웰내에 두고, 임피던스 전극을 혈액 샘플내에 두고 수집 소프트웨어를 개시하였다. 소프트웨어를 기준이 안정화될 때까지 작동시킨 후 20 Ω 구경 체크(calibration check)를 수행한다. 20 Ω는 컴퓨터 소프트웨어에 의해 생성된 그래프상의 4개 블록과 동등하다. 효능제(haTRAP)를 조절가능한 용적 피펫(5-25 ㎕)으로 가하고 응집 커브를 10분 동안 기록하였다. 효능제후 6분내에 최대 응집은 기록된 값이다.
시험관내 혈소판 응집 과정
혈소판 응집 연구는 베드나(Bednar) 등의 문헌[참조: Bednar, B., Condra, C, Gould, R.J., 및 Connolly, T.M., Throm. Res., 77:453-463 (1995)]의 방법에 따라 수행하였다. 항응고제로서 ACD를 사용하는 항응고제로서 정맥천자(venipuncture)에 의해 7일 이상 동안 아스피린을 제공받지 않은 건강한 사람 환자로부터 혈액을 입수하였다. 혈소판이 풍부한 혈장을 15℃에서 15분 동안 100xg로 원심분리하여 제조하였다. 혈소판을 3000xg에서 펠렛화하고 1mM EGTA 및 20μg/ml 아피라제를 함유하는 완충 염수속에서 2회 세척하여 응집을 억제하였다. 응집은 0.2 mg/ml의 사람 피브리노겐이 보충된 완충된 염수속에서 실온으로 수행하였다. 시험 화합물 및 혈소판을 60분 동안 96-웰 평편-바닥 플레이트 속에서 예비항 온처리하였다. 응집을 0.3μM haTRAP 또는 0.1 U/ml 트롬빈을 가하고 혼합물을 Lab Line™ 역가 플레이트 진탕기(속도 7)를 사용하여 혼합물을 신속하게 와동시킴으로써 개시하였다. 응집률을 Spectromax™ 플레이트 판독기 속에서 405nm로 광 투과를 증가시켜 모니터하였다.
생체내 항종양 과정:
누드 마우스에서 사람 유방 암종 모델내 시험을 에스. 에반-람(S. Even-Ram) 등의 문헌[참조: Nature Medicine. 4, 8 (1988), p. 909-914]에 보고된 과정에 따라 수행한다.
칸나비노이드 CB 2 수용체 결합 검정
사람 칸나비노이드 CB2 수용체에 대한 결합을 쇼왈터(Showalter) 등의 문헌[참조: 1996, J. Pharmacol Exp Ther . 278(3), 989-99]의 과정을 약간 변형시켜 수행하였다. 모든 검정을 100㎕의 최종 용적으로 수행하였다. 시험 화합물을 DMSO중 10mM로 재-현탁시킨 후, 50 mM 트리스, pH 7.1, 3 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 50% DMSO 속에서 일련으로 희석시켰다. 각각의 희석된 샘플의 분취량(10㎕)을 96-웰 미세역가 플레이트의 개개의 웰에 이전시켰다. 사람 CB2 혈질감염된 CHO/Ki 세포[리셉터 바이올로지, 인코포레이티드(Receptor Biology, Inc)]로부터의 막을 결합 완충액(50 mM 트리스, pH 7.1, 3 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0.1 % 지방산 유리된 소 혈청 알부민)속에 재현탁시킨 후, 결합 반응물(검정당 50㎕중 약 15㎍)에 가하였다. 반응을, 결합 완충액 속에 940배 희석시킨 [3H] CP-55[특이 활성 = 180 Ci/mmol; 미국 매사츄세츠주 보스톤 소재의 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear) 제조원]를 첨가하여 개시하였다. 결합 반응물중 최종 리간드 농도는 0.48nM이었다. 실온에서 2시간 동안 항온처리한 후, 막을 예비처리(0.5% 폴리에틸렌이민; 시그마 P-3143) GF-C 여과기 플레이트[유니필터-96, 팩카드(Packard) 제조원]을 통해 TomTec™ Mach 3U 96-웰 세포 수거기(미국 코넷티컷주 함덴 소재)를 사용하여 여과함으로써 수거하였다. 플레이트를 100㎕의 결합 완충액 속에서 10회 세척하고, 막을 공기 건조시켰다. Packard Omniscint™ 20 신틸레이션 유액을 TopCount™ NXT 마이크로플레이트 신틸레이션 및 발광 계수기[미국 코넷티컷주 메리덴 소재의 팩카드(Packard) 제조원]를 사용하여 첨가함으로써 막상에서 방사활성을 적량화하였다. 비-선형 회귀 분석을 Prism™ 20b[미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software) 제조원]를 사용하여 수행하였다.
상기 기술한 시험 과정을 사용하여, 화학식 I의 대표적인 화합물이 1 내지 1000nM, 바람직하게는 1 내지 100nM, 더욱 바람직하게는 1 내지 20nM의 트롬빈 수용체 IC50 값(즉, 트롬빈 수용체의 50% 억제가 관측된 농도)을 지님을 발견하였다. CB2 Ki 값은 1 내지 1000 nM, 바람직하게는 1 내지 200 nM, 더욱 바람직하게는 1 내지 100 nM의 범위이다.

Claims (58)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112007026641358-PCT00098
    상기 화학식 I에서,
    Figure 112007026641358-PCT00099
    는 원자가 요건에 의해 허용되는 것으로서, 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고; 단, R3는, R3가 부착되는 탄소가 이중 결합의 일부인 경우 부재하며;
    B는 -(CH2)n3-, -(CH2)O-, -(CH2)S-, -(CH2)-NR6-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-,
    Figure 112007026641358-PCT00100
    , -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5- 또는 -(CH2)n4C≡C(CH2)n5-이고, 여기서, n3은 0 내지 5이며, n4 및 n5는 독립적으로 0 내지 2이고, R12 및 R12a는 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    E는
    Figure 112007026641358-PCT00101
    또는 -S(O)m- (여기서, m은 0, 1 또는 2이다)이고;
    A, G, M 및 J는 -N(R54)-, -(CR1R2)-, -O-,
    Figure 112007026641358-PCT00102
    , -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및
    Figure 112007026641358-PCT00103
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    X는
    Figure 112007026641358-PCT00104
    , -CH- 또는 -N-이며, 단, A, G, M 및 X의 선택은 인접한 산소 또는 황 원자에 영향을 미치지 않으며;
    각각의 n은 O, 1 또는 2이고, 단, 모든 n 변수는 0일 수 없고;
    Het는 1 내지 13개의 탄소 원자 및, N, O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14개의 원자의 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로방향족 그룹이고, 단, 헤테로방향족 그룹내에는 인접한 산소 또는 황 원자가 존재하지 않으며, 여기서, 환 질소는 알킬 그룹과 함께 N-산화물 또는 4급 그룹을 형성할 수 있으며, 여기서, Het는 탄소 원자 환 원에 의해 B에 부착되고, Het 그룹은 1 내지 4개의 잔기, W에 의해 치환되며, 여기서, 각각의 W는 수소; 알킬; 플루오로알킬; 디플루오로알킬; 트리플루오로알킬; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 알킬 또는 알케닐에 의해 치환된 헤테로사이클로알킬; 알케닐; R21-아릴알킬; R21-아릴-알케닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 하이드록시알킬; 디하이드록시알킬; 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 디-(알킬)-아미노알킬; 티오알킬; 알콕시; 알케닐옥시; 할로겐; -NR4R5; -CN; -OH; -C(O)OR17; -COR16; -OS(O2)CF3; -CH2OCH2CF3; 알킬티오; -C(O)NR4R5; -OCHR6-페닐; 페녹시알킬; -NHCOR16; -NHSO2R16; 비페닐; -OC(R6)2COOR7; -OC(R6)2C(O)NR4R5; 알킬, 아미노 또는 -NHC(O)OR17로 치환된 알콕시; 아릴; 알킬, 할로겐, 알콕시, 메틸렌디옥시, 카복실산, 카복스아미드, 아민, 우레아, 아미드, 설폰아미드, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, 알킬아미노-, 디-(알킬)아미노-, -NR25R26알킬-, 하이드록시알킬-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13 및 -SR13로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴; 또는 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬 또는 -S(O)2-알킬로 임의 치환된 알킬; -C(O)NR4R5 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, Het 환 상의 인접한 탄소는 메틸렌디옥시 그룹과 함께 임의로 환을 형성할 수 있으며;
    R1 및 R2는 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 질소에 부착되는 경우, 함께 취해져서 -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및
    Figure 112007026641358-PCT00105
    중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자와 함께 4 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클 환을 형성하며, 단, S 및 O 환 원자는 서로 인접하고 있지 않고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시 및 아릴알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    R3는 아르알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아르알콕시, -CN, -NO2, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N3, -C(O)NR18R19, -C(=NR1)NR1R2, -N(R1)C=(NR1)NR1R2; -N=C(R1)NR1R2, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)NR18R19, -NR18C(O)OR19, -NR18S(O)2R19, -NR18S(O)2NR18R19, -NHNR18R19, -NR18NR18R19 또는 -알킬-NR18R19이며;
    R6은 수소, 알킬 또는 페닐이고;
    R7은 수소 또는 알킬이며;
    각각의 R13은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로겐, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서, n6은 0 내지 4이며;
    각각의 R14는 수소, 알킬, -OH, 알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 할로겐, 할로알킬, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서, n6은 0 내지 4이며; 여기서, R4 및 R5는 수소, 알킬, 페닐, 벤질 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성할 수 있고, 여기서, R4 및 R5에 의해 형성된 환은 =O, OH, OR1 또는 -C(O)OH로 임의 치환되거나; 또는
    R13 및 R14는 3 내지 6개의 환 원자의 스피로사이클릭 또는 헤테로스피로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 헤테로스피로사이클릭 환은 2 내지 5개의 탄소 환 원자, 및 O, S 및 N으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 환 원자를 함유하며;
    R16은 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R16a는 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R16b는 수소, 알콕시, 알킬, 알콕시알킬-, R22-O-C(O)-알킬-, 사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로 치환된 알케닐, 알키닐, 할로 치환된 알키닐, R21-헤테로아릴, (R21-헤테로아릴)-알킬-, (R21-헤테로사이클로알킬)-알킬-, R28R29N-알킬-, R28R29N-C(O)-알킬-, R28R29N-C(O)O-알킬-, R28OC(O)N(R29)-알킬-, R28S(O)2N(R29)-알킬-, R28R29N-C(O)-N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2N(R29)-알킬-, R28- C(O)N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2-알킬-, HOS(O)2-알킬-, (OH)2P(O)2-알킬-, R28-S-알킬-, R28-S(O)2-알킬- 또는 하이드록시알킬이고;
    R17은 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R18 및 R19는 수소, 알킬, 아릴, R21-아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 사이클로알킬옥시알킬, (헤테로사이클릴)알킬옥시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, -S(O)2-알킬, -C(NH)NR1R2 , 또는 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -C(O)NR1R2 중에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환된 알킬이거나; 또는
    R18 및 R19는 이들이 부착된 질소와 함께, -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및
    Figure 112007026641358-PCT00106
    중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 환 원자를 갖는 4 내지 10개 원자의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 단, S 및 O 원자는 서로 인접되지 않으며, 당해 환은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OR1, -CONR1R2 , 및 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OR1 또는 -CONR1R2로 치환된 알킬 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되며;
    R21은 1 내지 3개의 잔기이고, 각각의 R21은 수소, -CN, -CF3, -OCF3, 할로겐, -NO2, 알킬, -OH, 알콕시, 알킬아미노-, 디-(알킬)아미노-, -NR25R26알킬-, 하이드록시알킬-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -C(NH)-NH2, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13, -SR13; -SO2NR4R5 및 -CONR4R5로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; 2개의 인접한 R21 잔기는 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    R22는 수소, 알킬, 페닐, 벤질, -COR16, -CONR18R19, -COR23, -S(O)R31, -S(O)2R31, -S(O2)NR24R25 또는 -C(O)OR27이고;
    R23은
    Figure 112007026641358-PCT00107
    이며, 여기서, R35 및 R36은 수소, 알킬, 및 R37-치환된 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서, R37은 HO-, HS-, CH2S-, -NH2, 페닐, p-하이드록시페닐 및 인돌릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는 R23은 알킬; 할로알킬; 알케닐; 할로알케닐; 알키닐; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 알콕시알킬, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -CONR1R2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 사이클로알킬; 아릴; 아르알킬; 헤테로아릴; 헤테로사이클로알킬; -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O2)R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2 및 -SO3H로 치환된 알킬이고;
    R24, R25 및 R26은 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R27은 1 내지 3개의 잔기이고, 각각의 R27은 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, R27은 -OH, -C(O)OH, 할로겐 및 알콕시로 임의 치환되고;
    R28 및 R29는 수소, 알킬, 알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 및 할로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    R28 및 R29는 함께 취해져서 3 내지 6개의 환 원자를 지닌 스피로사이클릭 또는 헤테로스피로사이클릭 환을 형성하고;
    R32 및 R33은 수소, R34-알킬, R34-알케닐, R34-알키닐, R40-헤테로사이클로알킬, R38-아릴, R38-아르알킬, R42-사이클로알킬, R42-사이클로알케닐, -OH, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR44R45, -NHS(O)2R43, -OC(O)NR43R44, R37-알콕시, R37-알케닐옥시, R37-알키닐옥시, R40-헤테로사이클로알킬옥시, R42-사이클로알킬옥시, R42-사이클로-알케닐옥시, R42-사이클로알킬-NH-, -NHSO2NHR16 및 -CH(=NOR17)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    R32 및 R33은 결합하여 하기 환 구조 Q를 형성하고:
    Figure 112007026641358-PCT00108
    ;
    상기 환에서,
    R9는 수소, OH, 알콕시, 할로겐 또는 할로알킬이며;
    Q는 O, S, S(O), S(O)2 및 NR22 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8개 원자의 융합된 R-치환된 아릴, R-치환된 헤테로아릴, R-치환된 헤테로사이클릭 환이고, 단, S 및 O는 서로 인접할 수 없거나; 또는
    Q는
    Figure 112007026641358-PCT00109
    이고; 여기서, R10 및 R11은 R1 및 -OR1으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 단, 환 Q가 방향족이고 R10 및 R11을 지닌 탄소 원자들이 이중 결합에 의해 연결된 경우, R10 및 R11은 부재하며;
    R은 1 내지 5개의 잔기이고, 각각의 R은 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, -COR16, -C(O)OR17, -C(O)NR4R5, -SOR16, -S(O2)R16, -NR16COR16a, -NR16C(O)OR16a, -NR16CONR4R5, -NR16S(O2)NR4R5, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R34는 1 내지 3개의 잔기이고 각각의 R34는 수소, 할로겐, -OH, 알콕시, R47-아릴, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 헤테로사이클로알킬, R39-사이클로알킬, R39-사이클로알케닐, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR44R45, -NHSO2R43, -OC(O)NR43R44, R34-알케닐옥시, R34-알키닐옥시, R40-헤테로사이클로알킬옥시, R42-사이클로알킬옥시, R42-사이클로알케닐옥시, R42-사이클로알킬-NH-, -NHSO2NHR16 및 -CH(=NOR17)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R38은 1 내지 3개의 잔기이고 각각의 R38은 수소, 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -C(O)OR48, -CN, -C(O)NR49R50, -NR51C(O)R52, -OR48, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시 알킬, 및 R52-헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 인접한 환 탄소상의 2개의 R38 그룹은 융합된 메틸렌디옥시 그룹을 형성하고;
    R39는 1 내지 3개의 잔기이며, 각각의 R39는 수소, 할로겐 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R40은 1 내지 3개의 잔기이며 각각의 R40은 수소, R41-알킬, R41-알케닐 및 R41-알키닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R41은 수소, -OH 또는 알콕시이고;
    R42는 1 내지 3개의 잔기이며 각각의 R42는 수소, 알킬, -OH, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R43, R44 및 R45는 수소, 알킬, 알콕시알킬, R38-아릴알킬, R46-사이클로알킬, R53-사이클로알킬알킬, R38-아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R46은 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시이고;
    R47은 1 내지 3개의 잔기이며 각각의 R47은 수소, 알킬, -OH, 할로겐, -CN, 알콕시, 트리할로알콕시, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, -OCF3, 하이드록시알킬, -CHO, -C(O)알킬아미노, -C(O)디(알킬)아미노, -NH2, -NHC(O)알킬 및 -N(알킬)C(O)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R48은 수소, 알킬, 할로알킬, 디할로알킬 또는 트리플루오로알킬이며;
    R49 및 R50은 수소, 알킬, 아르알킬, 페닐 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R49 및 R50은 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)2-NR39-(CH2)2-이고, 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성하며;
    R51 및 R52는 수소, 알킬, 아르알킬, 페닐 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 그룹 -NR39C(O)R40내의 R51 및 R52는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 내지 8개의 환 원을 갖는 사이클릭 락탐을 형성하며;
    R53은 수소, 알콕시, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, 알킬, 할로겐, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아르알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 티오알킬, 알콕시알킬 또는 알킬아미노알킬이고,
    R54는 수소; 알킬; 플루오로알킬; 디플루오로알킬; 트리플루오로알킬; 사이클로알킬; 알콕시알킬, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -CONR1R2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 사이클로알킬; 알케닐; 알콕시; 아릴알킬; 아릴알케닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 하이드록시; 알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아미노알킬; 아릴; 헤테로아릴; 우레아, 설폰아미드, 카복스아미드, 카복실산, 카복실산 에스테르 및 설포닐 우레아로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 알킬 및 티오알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R3가 부재하고 이중 결합이 X와 탄소 사이에 존재하며, 여기서 R3가 달리 부착되어 있는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R32 및 R33이 결합하여 환 Q를 형성하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A가 O인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, An의 경우, n이 1이고,Mn이 부재하는 경우, 화학식 I의 화합물이 다음 식을 지니는 화합물:
    Figure 112007026641358-PCT00110
    .
  6. 제1항에 있어서, G가 -CR1R2-인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 수소인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, J가 -CR1R2-인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1이 수소이고 R2가 메틸인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, Jn의 경우 n이 1인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, An이 산소이고, G가 -CH(Me)이며, Mn이 부재하고, 여기서, 화학식 I의 화합물이 다음 식을 갖는 화합물:
    Figure 112007026641358-PCT00111
    .
  12. 제1항에 있어서, X가 CH인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, B가 -(CH)n4CR12=CR12a(CH2)n5-이고, 여기서, n4 및 n5가 0인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R3가 헤테로아릴, -C(O)NR18R19, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)OR19, -NR18S(O)2R19 또는 -NR18C(O)NR18R19인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R18 및 R19가 수소, 알킬, 헤테로아릴, -C(NH)-NH2, 아릴, R21-아릴, 또는 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 또는 -C(O)NR1R2 중에서 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 치환된 알킬이고; 여기서, R1 및 R2는 수소, 알킬 또는 알콕시이거나; 또는
    R18 및 R19가, 이들이 부착된 질소와 함께, O, N, S, S(O), S(O)2 및 C=O 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 4 내지 10개 원자의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 단, S 또는 O 원자는 서로 인접하지 않고, 치환되지 않거나, 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2, 및 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 또는 -CONR1R2로 임의 치환된 알킬 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, Het가 환 탄소에 의해 B에 부착된 피리딜이고 R21-페닐 및 R21-피리딜중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 화합물.
  17. 제1항에 있어서, W가 아릴, 헤테로아릴 또는, 할로겐 또는 -CN으로 치환된 아릴인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R32 및 R33이 수소 또는 알킬이거나 또는 R32 및 R33이 결합하여 환 구조물 Q를 형성하고, 여기서, Q는
    Figure 112007026641358-PCT00112
    인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, B가 시스 또는 트랜스-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5-이고, 여기서, n4 및 n5는 0이며;
    An이 O이고, 여기서, n은 1이고;
    Gn이 CH2, CH(알킬) 또는 C(알킬)2이며;
    X가 -CH-이고;
    Jn이 CH2이며, 여기서, n은 1이고;
    R3이 -C(O)NR18R19이며;
    R10 및 R11이 수소이고;
    R18 및 R19가 수소, 알킬, 헤테로아릴, -C(NH)-NH2, 아릴, R21-아릴, 또는 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 또는 -C(O)NR1R2 중에서 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 치환되고; 여기서, R1 및 R2는 수소, 알킬 또는 알콕시이거나; 또는
    R18 및 R19가, 이들이 부착된 질소와 함께, O, N, S, S(O), S(O)2 및 C=O 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌, 4 내지 10원의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 단, S 또는 O 원자는 서로 인접하지 않으며, 치환되지 않거나, 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2 및, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, 또는 -CONR1R2로 임의 치환된 알킬 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    Het가 피리딜이며;
    W가 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 페닌 또는 헤테로아릴은 할로겐, -CN, -CF3, OH, O-알킬, -SO2NR4R5 또는 -CONR4R5이거나, 또는 2개의 인접한 잔기들은 이들이 부착되는 다ㅌ소와 함께 융합된 메틸렌 디옥시를 형성하며;
    R32 및 R33이 수소 또는 알킬이거나, 또는 R32 및 R33은 결합하여 환 구조물 Q를 형성하고, 여기서, Q는
    Figure 112007026641358-PCT00113
    인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R3, R32, R33 및 W가 하기 정의된 바와 같은 화합물:
    Figure 112007026641358-PCT00114
    Figure 112007026641358-PCT00115
    Figure 112007026641358-PCT00116
  21. 제20항에 있어서,
    B가 -CH=CH-이고;
    Het가, W로 치환된 환 탄소를 통해 B에 결합된 피리딜이며;
    W가, 할로겐, CN, -CF3, OH, O-알킬, -SO2NR4R5 또는 -CONR4R5로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 인접한 잔기가 이들이 부착된 탄소와 함께 융합된 메틸렌 디옥시 환을 형성하고;
    R32 및 R33이 결합하여 Q를 형성하고, Q는
    Figure 112007026641358-PCT00117
    이고;
    R3이 다음과 같은 화합물:
    Figure 112007026641358-PCT00118
  22. 제1항에 있어서,
    B가 시스 또는 트랜스 -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5이고, 여기서, n4 및 n5는 0이며;
    An이 O이고, 여기서, n은 1이며;
    Gn이 CH2, CH(알킬) 또는 C(알킬)2이고;
    X가 -CH-이며;
    Jn이 CH2이고, 여기서, n은 1이며;
    R3이 헤테로아릴, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)OR19 또는 -NR18S(O)2R19이고;
    R10 및 R11이 수소이며;
    R18 및 R19가 수소, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(NH)-NH2, 아릴, R21-아릴, 또는 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, 또는 -CONR1R2 중에서 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 치환된 알킬이고; 여기서, R1 및 R2는 수소, 알킬 또는 알콕시이거나; 또는
    R18 및 R19가 이들이 부착된 질소와 함께, O, N, S, S(O), S(O)2 및 C=O 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 4 내지 10개 원자의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 단, S 또는 O 원자는 서로 인접하지 않으며, 치환되지 않거나 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2 및, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 또는 -CONR1R2로 임의 치환된 알킬 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    Het가 피리딜이며;
    W가 할로겐, -CN, -CF3, OH, O-알킬, -SO2NR4R5 또는 -CONR4R5로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 인접한 잔기가 이들이 부착된 탄소와 함께 융합된 메틸렌 디옥시 환을 형성하고;
    R32 및 R33이 수소 또는 알킬이거나 또는 R32 및 R33이 결합하여 환 구조물 Q를 형성하고, 여기서, Q는
    Figure 112007026641358-PCT00119
    인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R3, R32, R33 및 W가 하기 정의한 바와 같은 화합물:
    Figure 112007026641358-PCT00120
    Figure 112007026641358-PCT00121
    Figure 112007026641358-PCT00122
  24. 제22항에 있어서, B가 -CH=CH-이고;
    Het가 W로 치환된 헤테로아릴이며;
    W가 할로겐 또는 CN으로 치환된 아릴이고;
    R32 및 R33가 결합하여 Q를 형성하고 Q는
    Figure 112007026641358-PCT00123
    이며; R3는 하기 정의한 바와 같은 화합물:
    Figure 112007026641358-PCT00124
  25. 제1항에 있어서,
    B가 시스 또는 트랜스-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5이고, 여기서, n4 및 n5는 O이며;
    An이 O이고, 여기서, n은 1이며;
    Gn이 CR1R2이고, 여기서, n은 1이며, 여기서, R1 및 R2는 알킬 또는 수소이고;
    X가 -CH-이며;
    Jn이 CR1R2이고, 여기서, n은 1이고, 여기서, R1 및 R2는 수소이며;
    R3은 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -O-아릴, N3, -NR18C(O)OR19, -NR18COR19, -NHNR18R19, -NR18S(O)2R19, -NR18C(O)NR18R19 또는 -NR18NR18R19이고;
    R9, R10 및 R11이 수소이며;
    R18가 수소이고;
    R19가 O-알킬 또는 NH2이며;
    Het가 헤테로아릴이고;
    W가 할로겐, -CF3, CN, 알킬, 알콕시 및 -C(O)OR17로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴이며;
    R32 및 R33이 알킬이거나 또는 R32 및 R33이 결합하여 이들이 부착된 탄소와 함께 Q를 형성하는 화합물.
  26. 제25항에 있어서, Q가 치환된 사이클로알킬인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, Q가 사이클로헥실인 화합물.
  28. 제25항에 있어서, W가 할로겐 또는 CN으로 치환된 페닐인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 할로겐이 F인 화합물.
  30. 제25항에 있어서, R3이 -NHC(O)O-에틸, -C(O)NHCH2CH2OH, -NHC(NH)-NH2, N3, -O-페닐 또는
    Figure 112007026641358-PCT00125
    인 화합물.
  31. 다음 식들로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학식 I의 화합물:
    Figure 112007026641358-PCT00126
    .
  32. 제1항에 있어서, 하기 식의 화합물:
    Figure 112007026641358-PCT00127
    상기식에서,
    W, R3, R32 및 R33은 하기 정의한 바와 같다:
    Figure 112007026641358-PCT00128
    Figure 112007026641358-PCT00129
    Figure 112007026641358-PCT00130
    Figure 112007026641358-PCT00131
  33. 제1항에 있어서, 하기 식의 화합물:
    Figure 112007026641358-PCT00132
    상기식에서,
    R3는 하기 정의한 바와 같다:
    Figure 112007026641358-PCT00133
  34. 제1항에 있어서, 하기 식의 화합물:
    Figure 112007026641358-PCT00134
    상기식에서, R3, R32, R33 및 W는 하기 정의한 바와 같다:
    Figure 112007026641358-PCT00135
    Figure 112007026641358-PCT00136
    Figure 112007026641358-PCT00137
  35. 제1항에 있어서, 하기 식의 화합물:
    Figure 112007026641358-PCT00138
    상기식에서, R3는 하기 정의한 바와 같다:
    Figure 112007026641358-PCT00139
  36. 제1항에 있어서, R3이 부재하고, 이중 결합이 X와, 카보닐 그룹 및 Jn 사이의 탄소 사이의 환 연결부에 존재하며;
    B는 시스 또는 트랜스 -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5이고, 여기서, n4 및 n5는 0이며;
    An이 O이고, 여기서, n은 1이며;
    Gn이 CR1R2이고, 여기서, n은 1이며, 여기서, R1 및 R2는 알킬 또는 수소이고;
    Jn이 CR1R2이고, 여기서, n은 1이며, 여기서, R1 및 R2는 수소이고;
    R9, R10 및 R11이 수소이며;
    Het가 헤테로아릴이고;
    W가, 할로겐, -CF3, CN, 알킬, 알콕시 및 -C(O)OR17로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴이며;
    R32 및 R33이 알킬이거나, 또는 R32 및 R33이, 이들이 부착된 탄소와 함께 결합하여 Q를 형성하는 화합물.
  37. 제36항에 있어서, 하기 식의 화합물:
    Figure 112007026641358-PCT00140
    상기식에서,
    W는
    Figure 112007026641358-PCT00141
    이다.
  38. 제36항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112007026641358-PCT00142
    상기 식에서,
    W는
    Figure 112007026641358-PCT00143
    이다.
  39. 제1항에 있어서, 하기 식의 화합물:
    Figure 112007026641358-PCT00144
    상기 식에서,
    X는 -CH- 또는 -N-이다.
  40. 제1항에 있어서, 하기 식의 화합물:
    Figure 112007026641358-PCT00145
    .
  41. 제1항에 있어서, 하기 식의 화합물:
    Figure 112007026641358-PCT00146
  42. 제1항에 있어서, 하기 식의 화합물:
    Figure 112007026641358-PCT00147
  43. 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  44. 유효량의 제1항에 따른 화합물을 트롬빈 수용체를 억제하는 치료가 요구되는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 트롬빈 수용체를 억제하는 방법.
  45. 유효량의 제1항에 따른 화합물을 다음 질환의 치료가 요구되는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 혈관형성 관련 질환, 협심증, 부정맥, 심혈관 또는 순환 질환 또는 상태, 심부전, 심근경색, 사구체신염, 혈전성 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 말초혈관 질병, 대뇌 허혈, 류마티스 관절염, 류마티스, 별아교신경아교종(astrogliosis), 간, 신장, 폐 또는 장관의 섬유성 질환, 전신 홍반 루푸스, 다발경화증, 골다공증, 사구체신염, 신장병, 급성 신부전, 만성 신부전, 신혈관 항상성, 신 허혈, 방광염, 당뇨병, 당뇨신경병증, 대뇌 뇌졸 중, 대뇌 허혈, 신장염, 암, 흑색종, 신장세포 암종, 신경병증 및/또는 악성 종양, 신경변성 및/또는 신경독성 질병, 상태 또는 손상, 염증, 천식, 녹내장, 황반변성, 건선, 내피세포 기능장애, 간, 신장 또는 폐의 질환, 폐 및 위장관의 염증 질환, 호흡관 질병 또는 상태, 방사 섬유증, 내피세포 기능장애, 치주병 또는 상처 또는 척수 손상, 또는 이의 증상 또는 결과를 치료하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 염증 질환 또는 상태가 자극성 장 질환, 크론병(Cohn's disease), 신장염 또는 위장관, 폐, 방광, 위장관 또는 기타 기관의 방사- 또는 화학치료요법-유도된 증식 또는 염증 질환인 방법.
  47. 제45항에 있어서, 호흡관 질병 또는 상태가 가역성 기도 폐쇄, 천식, 만성 천식, 기관지염 또는 만성 기도 질병인 방법.
  48. 제45항에 있어서, 암이 신장 세포 암종 또는 혈관형성 관련 질환인 방법.
  49. 제45항에 있어서, 신경변성 질병이 파킨슨병(Parkinson's disease), 근육위축가쪽경화증, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅톤 질병(huntington's disease) 또는 윌슨병(Wilson's disease)인 방법.
  50. 제45항에 있어서, 2개 이상의 치료학적으로 유효한 제제를 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  51. 유효량의 제1항에 따른 화합물과 하나 이상의 추가의 심혈관제를 다음 질환의 치료가 요구되는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 혈관형성 관련 질환, 부정맥, 심혈관 또는 순환계 질병 또는 상태, 심부전, 심근경색, 사구체신염, 혈전성 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 말초 혈관 질병, 대뇌허혈, 류마티스 관절염, 류마티스, 별아교신경아교종, 간, 신장, 폐 또는 장관의 섬유성 질환, 전신 홍반 루푸스, 다발경화증, 골다공증, 사구체신염, 신장병, 급성 신부전, 만성 신부전, 신혈관 항상성, 신허혈, 방광염, 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 뇌중풍, 뇌허혈, 신장병, 암, 흑색종, 신장 세포 암종, 신경병증 및/또는 악성 종양, 신경변성 및/또는 신경독성 질병, 상태 또는 손상, 염증, 천식, 녹내장, 황반변성, 건선, 내피세포 기능장애, 간, 신장 또는 폐의 질환, 폐 및 위장관의 염증 질환, 호흡관 질병 또는 상태, 방사 섬유증, 내피세포 기능장애, 치주병 또는 상처 또는 척수 손상, 또는 이의 증상 또는 결과를 치료하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 추가의 심혈관제 또는 제제가 트롬복산 A2 생합성 억제제, GP IIb/IIIa 길항제, 트롬복산 길항제; 아데노신 디포스페이트 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제, 안지오텐신 길항제, 엔도텔린 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 항응고제, 이뇨제, 및 혈소판 응집 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방법.
  53. 제52항에 있어서, 추가의 심혈관제 또는 심혈관 제제들이 아스피린, 칸그렐로르 또는 클로피도그렐 비설페이트인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 추가의 심혈관제가 아스피린 및 클로피도그렐 비설페이트인 방법.
  55. 제54항에 있어서, 추가의 심혈관제가 아스피린 및 칸그렐로르인 방법.
  56. 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 칸나비노이드 수용체를 억제하는 치료가 요구되는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 칸나비노이드 수용체를 억제하는 방법.
  57. 제1항에 있어서, 정제된 형태의 화합물.
  58. 제1항에 있어서, 분리된 형태의 화합물.
KR1020077007897A 2004-10-08 2005-10-05 트롬빈 수용체 길항제 KR20070101216A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61751404P 2004-10-08 2004-10-08
US60/617,514 2004-10-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070101216A true KR20070101216A (ko) 2007-10-16

Family

ID=36061549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077007897A KR20070101216A (ko) 2004-10-08 2005-10-05 트롬빈 수용체 길항제

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7488752B2 (ko)
EP (2) EP1802609A2 (ko)
JP (1) JP2008515899A (ko)
KR (1) KR20070101216A (ko)
CN (1) CN101072772A (ko)
AR (1) AR054611A1 (ko)
AU (1) AU2005294490A1 (ko)
BR (1) BRPI0518159A (ko)
CA (1) CA2582639A1 (ko)
EC (1) ECSP077372A (ko)
IL (1) IL182355A0 (ko)
MX (1) MX2007004197A (ko)
NO (1) NO20072344L (ko)
RU (1) RU2408594C2 (ko)
TW (1) TW200626584A (ko)
WO (1) WO2006041872A2 (ko)
ZA (1) ZA200702790B (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040192753A1 (en) * 2000-06-15 2004-09-30 Samuel Chackalamannil Methods of use of thrombin receptor antagonists
AR060354A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Schering Corp Terapias de combinacion antagonistas receptor trombina (tra)
US8828966B2 (en) * 2006-10-03 2014-09-09 Claire Mitchell Method for treatment of macular degeneration by modulating P2Y12 or P2X7 receptors
US8153664B2 (en) * 2006-10-04 2012-04-10 Schering Corporation Bicyclic and tricyclic derivatives as thrombin receptor antagonists
US8227412B2 (en) * 2007-03-29 2012-07-24 Tsopanoglou Nikos E Bioactive parstatin peptides and methods of use
WO2008128038A2 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 The Scripps Research Institute Methods and compositions for treating cardiac dysfunctions
WO2011128421A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi Trizyklische pyridyl-vinyl-pyrrole als par1-inhibitoren
EP2558462B1 (de) 2010-04-16 2014-10-22 Sanofi Pyridyl-vinyl-pyrazolo-chinoline als par1-inhibitoren
US9340530B2 (en) * 2012-03-06 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation and use of bicyclic himbacine derivatives as PAR-1 receptor antagonists
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
MX2014013428A (es) * 2012-05-04 2015-02-04 Novartis Ag Moduladores de la ruta del complemento y usos de los mismos.
CN105229003B (zh) 2013-03-14 2017-03-15 诺华股份有限公司 作为补体因子b抑制剂用于治疗眼科疾病的2‑(1h‑吲哚‑4‑基甲基)‑3h‑咪唑并[4,5‑b]吡啶‑6‑甲腈衍生物
EP3035928B1 (en) 2013-08-22 2023-10-18 Merck Sharp & Dohme LLC 3'-pyridyl substituted- 6,6-difluoro bicyclic himbacine derivatives
WO2015026693A1 (en) * 2013-08-22 2015-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 7a-amide substituted-6,6-difluoro bicyclic himbacine derivatives
WO2015026685A1 (en) * 2013-08-22 2015-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 7a-heterocycle substituted- 6, 6-difluoro bicyclic himbacine derivatives
CN104447927A (zh) * 2013-09-13 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 坎格雷洛一水合物晶体及其制备方法
CN104447928A (zh) * 2013-09-13 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 坎格雷洛二水化合物
US9676728B2 (en) 2013-10-30 2017-06-13 Novartis Ag 2-benzyl-benzimidazole complement factor B inhibitors and uses thereof
WO2016058144A1 (en) * 2014-10-15 2016-04-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation and use of cyclic sulfonamide derivatives as par-1 receptor antagonists
CN105732595B (zh) * 2015-12-22 2018-08-28 山东大学 基于萜类衍生物的par-1抑制剂及其制备方法和在治疗血栓性疾病中的用途
TW201738237A (zh) * 2016-04-22 2017-11-01 Jiangsu Tasly Diyi Pharmaceutical Co Ltd 新的喜巴辛類似物、其藥物組合物及其在醫藥中的應用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL106197A (en) 1992-07-30 1999-11-30 Cor Therapeutics Inc Agagonists for the rhombin receptors and pharmaceutical preparations containing them
US6063847A (en) * 1997-11-25 2000-05-16 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
CN1290265A (zh) * 1997-11-25 2001-04-04 先灵公司 凝血酶受体拮抗剂
US7488742B2 (en) * 2000-06-15 2009-02-10 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
ES2291323T3 (es) * 2000-06-15 2008-03-01 Schering Corporation Antagonistas de receptores de trombina.
KR100960170B1 (ko) * 2001-10-18 2010-05-26 쉐링 코포레이션 트롬빈 수용체 길항제로서의 힘바신 동족체
US7086034B2 (en) * 2002-06-28 2006-08-01 Canon Kabushiki Kaisha Method, program, and storage medium for acquiring logs

Also Published As

Publication number Publication date
MX2007004197A (es) 2007-06-15
RU2007116850A (ru) 2008-11-20
RU2408594C2 (ru) 2011-01-10
EP2075250A3 (en) 2009-10-14
EP1802609A2 (en) 2007-07-04
ZA200702790B (en) 2008-09-25
CN101072772A (zh) 2007-11-14
EP2075250B1 (en) 2015-03-04
CA2582639A1 (en) 2006-04-20
AU2005294490A1 (en) 2006-04-20
US7488752B2 (en) 2009-02-10
EP2075250A2 (en) 2009-07-01
AR054611A1 (es) 2007-07-04
BRPI0518159A (pt) 2008-11-04
NO20072344L (no) 2007-07-04
WO2006041872A3 (en) 2007-01-04
IL182355A0 (en) 2007-07-24
TW200626584A (en) 2006-08-01
WO2006041872A2 (en) 2006-04-20
ECSP077372A (es) 2007-05-30
JP2008515899A (ja) 2008-05-15
US20060079684A1 (en) 2006-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070101216A (ko) 트롬빈 수용체 길항제
EP1863778B1 (en) Spirocyclic thrombin receptor antagonists
EP2069326B1 (en) Bicyclic and tricyclic derivatives as thrombin receptor antagonists
EP2032560B1 (en) Substituted bicyclic and tricyclic thrombin receptor antagonists
US7888377B2 (en) Monocyclic and bicyclic himbacine derivatives useful as thrombin receptor antagonists
KR20080083672A (ko) 트롬빈 수용체 길항제로서 옥사졸로이소퀴놀린 유도체
US8372980B2 (en) Fused ring thrombin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E601 Decision to refuse application