RU2007116850A - Антагонисты рецептора тромбина - Google Patents

Антагонисты рецептора тромбина Download PDF

Info

Publication number
RU2007116850A
RU2007116850A RU2007116850/04A RU2007116850A RU2007116850A RU 2007116850 A RU2007116850 A RU 2007116850A RU 2007116850/04 A RU2007116850/04 A RU 2007116850/04A RU 2007116850 A RU2007116850 A RU 2007116850A RU 2007116850 A RU2007116850 A RU 2007116850A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
group
hydrogen
compound according
halogen
Prior art date
Application number
RU2007116850/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2408594C2 (ru
Inventor
Самуэль ЧАКАЛАМАННИЛ (US)
Самуэль ЧАКАЛАМАННИЛ
Мариаппан В. ЧЕЛЛИА (US)
Мариаппан В. ЧЕЛЛИА
Ян КСИА (US)
Ян КСИА
Кейт А. ИГЕН (US)
Кейт А. ИГЕН
Original Assignee
Шеринг Корпорейшн (US)
Шеринг Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Корпорейшн (US), Шеринг Корпорейшн filed Critical Шеринг Корпорейшн (US)
Publication of RU2007116850A publication Critical patent/RU2007116850A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2408594C2 publication Critical patent/RU2408594C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Claims (58)

1. Соединение, представленное структурной формулой I
Figure 00000001
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где
Figure 00000002
означает двойную связь или одинарную связь в соответствии с требованиями валентности; при условии, что R3 отсутствует, если атом углерода, к которому R3 должен быть присоединен, участвует в двойной связи;
В означает -(СН2)n3-, -(СН2)-О-, -(CH2)S-, -(СН2)-NR6-, -C(O)NR6-,-NR6C(O)-,
Figure 00000003
, -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5- или -(CH2)n4C=C(CH2)n5- или -(СН2)n4С≡С(СН2)n5-, где n3 равно 0-5, n4 и n5 независимо равны 0-2, и R12 и R12a независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил и галоген;
Е означает
Figure 00000004
или -S(O)m-, где m равно 0, 1 или 2;
A, G, М и J независимо выбраны из группы, включающей -N(R54)-, -(CR1R2)-, -O-,
Figure 00000005
, -S-, -S(O)-, -S(O)2- и
Figure 00000006
;
Х означает
Figure 00000007
, -СН- или -N-, при условии, что выбор A, G, М и Х не приводит к наличию соседних атомов кислорода или серы;
каждое n равно 0, 1 или 2 при условии, что все переменные n не могут быть равны 0;
Het означает моно-, би- или трициклическую гетероароматическую группу, содержащую от 5 до 14 атомов, содержащую от 1 до 13 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей N, О и S, при условии, что в гетероароматической группе не имеется соседних атомов кислорода или серы, где кольцевой атом азота может образовать N-оксид или четвертичную группу с алкильной группой, где Het присоединен к В циклическим атомом углерода, и где группа Het замещена 1-4 фрагментами, W, где каждый W независимо выбран из группы, включающей водород; алкил; фторалкил; дифторалкил; трифторалкил; циклоалкил; гетероциклоалкил; гетероциклоалкил, замещенный алкилом или алкенилом; алкенил; R21-арилалкил; R21-арилалкенил; гетероарил; гетероарилалкил; гетероарилалкенил; гидроксиалкил; дигидроксиалкил; аминоалкил; алкиламиноалкил; ди-(алкил)-аминоалкил; тиоалкил; алкоксигруппу; алкенилоксигруппу; галоген; -NR4R5; -CN; -ОН; -C(O)OR17; -COR16; -OS(O2)CF3; -CH2OCH2CF3; алкилтиогруппу; -C(O)NR4R5; -OCHR6-фенил; феноксиалкил; -NHCOR16; -NHSO2R16; бифенил; -OC(R6)2COOR7; -OC(R6)2C(O)NR4R5; алкоксигруппу, замещенную алкилом, аминогруппой или -NHC(O)OR17; арил; арил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген, алкоксигруппу, метилендиоксигруппу, карбоксигруппу, карбоксамидную группу, аминогруппу, мочевинную группу, амидную группу, сульфонамидную группу, -CN, -CF3, -OCF3, -ОН, алкиламиногруппу, ди-(алкил)аминогруппу, -NR25R26алкил-, гидроксиалкил-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13 и - SR13 или алкил, необязательно замещенный с помощью -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2гетероарила, гидроксиалкила, алкила или -S(O)2-алкила; -C(O)NR4R5 или гетероарил;
где соседние атомы углерода кольца Het необязательно могут образовать кольцо с метилендиоксигруппой;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, фторалкил, дифторалкил, трифторалкил, циклоалкил, алкенил, алкоксигруппу, арилалкил, арилалкенил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гидроксигруппу, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, арил и тиоалкил; или
R1 и R2 в случае присоединения к атому азота, взятые совместно, образуют моно- или бицикпическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 10 атомов, включая 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- и
Figure 00000008
, при условии, что кольцевые атомы S и О не находятся рядом друг с другом, где указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещено одной или большим количеством групп, выбранных из алкила, галогена, гидроксигруппы, алкоксигруппы, арилокси группы и арилалкоксигруппы;
R3 означает аралкоксигруппу, арилоксигруппу, гетероарил, гетероаралкоксигруппу, -CN, -NO2, -О-арил, -О-гетероарил, N3, -C(O)NR18R19, -C(=NR1)NR1R2, -N(R1)C=(NR1)NR1R2; -N=C(R1)NR1R2, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)NR18R19, -NR18C(O)OR19, -NR18S(O)2R19, -NR18S(O)2NR18R19, -NHNR18R19, -NR18NR18R19 и -алкил-NR18R19;
R6 означает водород, алкил или фенил;
R7 означает водород или алкил;
каждый R13 независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, галогеналкил, галоген, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, (CH2)n6NHSO2NR4R5, и -(CH2)n6C(O)NR28R29, где n6 равно 0-4;
каждый R14 независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, -ОН, алкоксигруппу, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, галоген, галогеналкил, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, (CH2)n6NHSO2NR4R5, и -(CH2)n6C(O)NR28R29, где n6 равно 0-4; где R4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, фенил, бензил и циклоалкил, или R4 и R5 совместно могут образовать кольцо совместно с атомом азота, к которому они присоединены, где указанное кольцо, образованное группами R4 и R5, необязательно замещено с помощью =O, ОН, OR1 или -С(O)ОН; или
R13 и R14, взятые вместе, образуют спироциклическое или гетероспироциклическое кольцо, содержащее 3-6 кольцевых атомов, где указанное гетероспироциклическое кольцо содержит от 2 до 5 кольцевых атомов углерода и 1 или 2 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, включающей О, S и N;
R16 независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, фенил и бензил;
R16а независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, фенил и бензил;
R16b означает водород, алкоксигруппу, алкил, алкоксиалкил-, R22-O-C(O)-алкил-, циклоалкил, R21-арил, R21-арилалкил, галогеналкил, алкенил, галогензамещенный алкенил, алкинил, галогензамещенный алкинил, R21-гетероарил, (R21-гетероарил)-алкил-, (R21-гетероциклоалкил)-алкил-, R28R29N-алкил-, R28R29N-С(O)-алкил-, R28R29N-C(O)O-алкил-, R28OC(O)N(R29)-алкил-, R28S(O)2N(R29)-алкил-, R28R29N-C(O)-N(R29)-алкил-, R28R29N-S(O)2N(R29)-алкил-, R28-C(O)N(R29)-алкил-, R28R29N-S(O)2-алкил-, HOS(O)2-алкил-, (ОН)2Р(O)2-алкил-, R28-S-алкил-, R28-S(O)2-алкил- или гидроксиалкил;
R17 независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, фенил и бензил;
R18 и R19 означают водород, алкил, арил, R21-арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, алкоксиалкил, галогеналкоксиалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, гетероарилоксиалкил, гетероарилалкоксиалкил, циклоалкилоксиалкил, (гетероциклил)алкилоксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил, -S(O)2-алкил, -C(NH)NR1R2 или алкил, замещенный одним или большим количеством фрагментов, выбранных из группы, включающей цикпоалкил, галоген, гидроксигруппу, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 и -C(O)NR1R2; или
R18 и R19 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 10 атомов, включающее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- и
Figure 00000009
, при условии, что атомы S и О не находятся рядом друг с другом, кольцо является незамещенным или замещено одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей алкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OR1, -CONR2 и алкил, замещенный с помощью -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR2, -C(O)OR1 или -CONR1R2;
R21 означает от 1 до 3 фрагментов и каждый R21 независимо выбран из группы, включающей водород, -CN, -CF3, -OCF3, галоген, -NO2, алкил, -ОН, алкоксигруппу, алкиламиногруппу, ди-(алкил)аминогруппу, -NR25R26алкил-, гидроксиалкил-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -C(NH)-NH2, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13, -SR13; -SO2NR4R5 и -CONR4R5; или два соседних фрагмента R21 могут образовать метилендиокси группу;
R22 означает водород, алкил, фенил, бензил, -COR16, -CONR18R19, -COR, -S(O)R31, -S(O)2R31, -S(O2)NR24R25 или -C(O)OR27;
R23 означает
Figure 00000010
, где R35 R36 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, и R37 - замещенный алкил, где R37 выбран из группы, включающей НО-, HS-, CH2S-, -NH2, фенил, п-гидроксифенил и индолил; или R23 означает алкил; галогеналкил; алкенил; галогеналкенил; алкинил; циклоалкил; циклоалкилалкил; циклоалкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкоксиалкил, алкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 и -CONR1R2; арил; арилалкил; гетероарил; гетероциклоалкил; алкил, замещенный с помощью -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O2)R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2 и -SO3H;
R24, R25 и R26 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, циклоалкил, галогенциклоалкил, алкоксиалкил, гидроксигруппу и алкоксигруппу;
R27 означает от 1 до 3 фрагментов и каждый R27 выбран из группы, включающей водород, алкил и циклоалкил, где R27 необязательно замещен с помощью -ОН, -С(O)ОН, галогена и алкоксигруппы;
R28 и R29 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкоксигруппу, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, гетероциклил, гетероциклоалкил и галогеналкил; или
R28 и R29, взятые вместе, образуют спироциклическое или гетероспироциклическое кольцо, содержащее 3-6 кольцевых атомов;
R32 и R33 независимо выбраны из группы, включающей водород, R34-алкенил, R34-алкинил, R40-гетероциклоалкил, R38-арил, R38-аралкил, R42-циклоалкил, R42-циклоалкенил, -ОН, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR44R45, -NHS(O)2R43, OC(O)NR43R443R44, R37-алкоксигруппу, R37-алкенилоксигруппу, R37-алкинилоксигруппу, R40-гетероциклоалкилоксигруппу, R42-циклоалкилоксигруппу, R42-циклоалкенилоксигруппу, R42-циклоалкил-NH-, -NHSO2NHR16 и -CH(=NOR17);
или R32 и R33 можно объединить с образованием кольцевой структуры Q, приведенной ниже
Figure 00000011
в которой R9 означает водород, ОН, алкоксигруппу, галоген или галогеналкил;
Q означает R-замещенный арил, R-замещенный гетероарил, R-замещенное гетероциклическое кольцо, включающее 4-8 атомов, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, S, S(O), S(O)2 и NR22, при условии, что S и О не могут находиться рядом друг с другом; или Q означает
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
или
Figure 00000015
где R10 и R11 независимо выбраны из группы, включающей R1 и -OR1, при условии, что, когда кольцо Q является ароматическим и атомы углерода, к которым присоединены R10 и R11, соединены двойной связью, то R10 и R11 отсутствуют;
R означает от 1 до 5 фрагментов и каждый R независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкоксигруппу, -COR16, -C(O)OR17 -C(O)NR4R5, -SOR16, -S(O2)R16, -NR16COR16a -NR16C(O)OR16a, - NR16CONR4R5, -NR16S(O2)NR4R5, фторалкил, дифторалкил, трифторалкил, циклоалкил, алкенил, арилалкил, арилалкенил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гидроксиалкил, аминоалкил, арил и тиоалкил;
R34 означает от 1 до 3 фрагментов и каждый R34 независимо выбран из группы, включающей водород, галоген, -ОН, алкоксигруппу, R47-арил, алкил-С(O)-, алкенил-С(О)-, алкинил-С(О)-, гетероциклоалкил, R39-циклоалкил, R39-циклоалкенил, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR44R45, -NHSO2R43, -OC(O)NR43R44, R34-алкенилоксигруппу, R34-алкинилоксигруппу, R40-гетероциклоалкилоксигруппу, R42-циклоалкилоксигруппу, R42-циклоалкенилоксигруппу, R42-циклоалкил-NH-, -NHSO2NHR16 и -CH(=NOR17);
R38 означает от 1 до 3 фрагментов и каждый R38 независимо выбран из группы, включающей водород, гетероциклоалкил, галоген, -C(O)OR48, -CN, -C(O)NR49R50, -NR51C(O)R52, -OR48, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкилалкил, галогеналкилциклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, и R52-гетероарил; или две группы R38 у соседних кольцевых атомов углерода образуют конденсированную метилендиоксигруппу;
R39 означает от 1 до 3 фрагментов и каждый R39 независимо выбран из группы, включающей водород, галоген и алкоксигруппу;
R40 означает от 1 до 3 фрагментов и каждый R40 независимо выбран из группы, включающей водород, R41-алкил, R41-алкенил и R41-алкинил;
R41 означает водород, -ОН или алкоксигруппу;
R42 означает от 1 до 3 фрагментов и каждый R42 независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, -ОН, алкоксигруппу и галоген;
R43, R44 и R45 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкоксиалкил, R38-арилалкил, R46-циклоалкил, R53-циклоалкилалкил, R38-арил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкилалкил и гетероарилалкил;
R46 означает водород, алкил, гидроксиалкил или алкоксигруппу;
R47 означает от 1 до 3 фрагментов и каждый R47 независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, -ОН, галоген, -CN, алкоксигруппу, тригалогеналкоксигруппу, алкиламиногруппу, ди(алкил)аминогруппу, -OCF3, гидроксиалкил, -СНО, -С(O)алкиламиногруппу, -С(O)ди(алкил)аминогруппу, -NH2, -NHC(O)алкил и -N(алкил)С(O)алкил;
R48 означает водород, алкил, галогеналкил, дигалогеналкил или трифторалкил;
R49 и R50 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, арилалкил, фенил и циклоалкил, или R49 и R50 совместно означают -(СН2)4-, -(CN2)5- или -(CH2)2-NR39-(CH2)2- и образуют кольцо совместно с атомом азота, к которому они присоединены;
R51 и R52 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, арилалкил, фенил и циклоалкил, или R51 и R52 в группе -NR39C(O)R40 совместно с атомами азота, к которым они присоединены, образуют циклический пактам, содержащий 5-8 кольцевых элементов;
R53 означает водород, алкоксигруппу, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, алкил, галоген, фторалкил, дифторалкил, трифторалкил, циклоалкил, алкенил, арилалкил, арилалкенил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гидроксиалкил, аминоалкил, арил, тиоалкил, алкоксиалкил или алкиламиноалкил; и
R54 выбран из группы, включающей водород; алкил; фторалкил; дифторалкил; трифторалкил; циклоалкил; циклоалкил, замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранных из группы, включающей алкоксиалкил, алкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 и -CONR1R2; алкенил; алкоксигруппу; арилалкил; арилалкенил; гетероарилалкил; гетероарилалкенил; гидроксигруппу; алкоксигруппу; гидроксиалкил; алкоксиалкил; аминоалкил; арил; гетероарил; тиоалкил и алкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранных из группы, включающей мочевинную группу, сульфонамидную группу, карбоксамидную группу, карбоксигруппу, сложноэфирную группу и сульфонилмочевинную группу;
и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, в котором отсутствует R3 и присутствует двойная связь между Х и атомом углерода, к которому в противоположном случае присоединен R3.
3. Соединение по п.2, в котором R32 и R33 объединены с образованием кольца Q.
4. Соединение по п.1, в котором А означает О.
5. Соединение по п.4, в котором в An n равно 1 и Мn отсутствует, и соединение формулы I обладает следующей структурой
Figure 00000016
.
6. Соединение по п.1, в котором G означает -CR1R2-.
7. Соединение по п.1, в котором R1 и R2 означают водород.
8. Соединение по п.1, в котором J означает -CR1R2-.
9. Соединение по п.1, в котором R1 означает водород и R2 означает метил.
10. Соединение по п.1, в котором в Jn n равно 1.
11. Соединение по п.1, в котором An означает кислород, G означает -СН(Ме) и Мn отсутствует, где соединение формулы I имеет следующую структуру
Figure 00000017
.
12. Соединение по п.1, в котором Х означает СН.
13. Соединение по п.1, в котором В означает -(СН2)n4CR12=CR12a(CH2)n5-, где n4 и n5 равны 0.
14. Соединение по п.1, в котором R3 означает гетероарил, -C(O)NR18R19, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)OR19, -NR18S(O)2R19 или -NR18C(O)NR18R19.
15. Соединение по п.1, в котором R18 и R19 означают водород, алкил, гетероарил, -C(NH)-NH2, арил, R21-арил, или алкил, замещенный одним или двумя фрагментами, выбранные из группы, включающей циклоалкил, галоген, гидроксигруппу, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 или -C(O)NR1R2; где R1 и R2 означают водород, алкил или алкоксигруппу;
или R18 и R19 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 10 атомов, включая 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N, S, S(O), S(O)2 и С=O, при условии, что атомы S или О не находятся рядом друг с другом, незамещенное или замещенное одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей алкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2 и алкил, необязательно замещенный с помощью -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 или -CONR1R2.
16. Соединение по п.1, в котором Het означает пиридил, присоединенный к В с помощью кольцевого атома углерода, и содержит от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей R21-фенил и R21-пиридил.
17. Соединение по п.1, в котором W означает арил, гетероарил или арил, замещенный галогеном или -CN.
18. Соединение по п.1, в котором R32 и R33 означают водород или алкил или в котором R32 и R33 объединены с образованием кольцевой структуры Q, где Q означает
Figure 00000018
.
19. Соединение по п.1, в котором
В означает цис- или транс-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5-, где n4 и n5 равны 0;
Аn означает О, где n равно 1;
Gn означает СН2, СН(алкил) или С(алкил)2;
X означает -СН-;
Jn означает СН2, где n равно 1;
R3 означает-C(O)NR18R19;
R10 и R11 означают водород;
R18 и R19 означают водород, алкил, гетероарил, -C(NH)-NH2, арил, R21-арил или алкил, замещенный одним или двумя фрагментами, выбранные из циклоалкила, галогена, гидроксигруппы, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 или -C(O)NR1R2; где R1 и R2 означают водород, алкил или алкоксигруппу;
или
R18 и R19 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 10 атомов, включая 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N, S, S(O), S(O)2 и С=O, при условии, что атомы S или О не находятся рядом друг с другом, незамещенное или замещенное одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей алкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2 и алкил, необязательно замещенный с помощью -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 или -CONR1R2;
Het означает пиридил;
W означает фенил или гетероарил, в котором указанный фенил или гетероарил замещен следующими фрагментами: галогеном, -CN, -CF3, ОН, O-алкилом, -SO2NR4 R5 или -CONR4 R5, или два соседних фрагмента образуют конденсированное метилендиоксильное кольцо с катионами, к которым они присоединены; и
R32 и R33 означают водород или алкил или R32 и R33 объединены с образованием кольцевой структуры Q, где Q означает
Figure 00000018
.
20. Соединение по п.19, в котором R3, R32, R33 и W определены следующим образом:
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
21. Соединение по п.20, в котором В означает -СН=СН-; Het означает пиридил, присоединенный к В через кольцевой атом углерода, замещенный с помощью W; W означает фенил или гетероарил, в котором указанный фенил или гетероарил замещен следующими фрагментами: галогеном, -CN, -CF3, ОН, O-алкилом, -SO2NR4 R5 или -CONR4 R5, или два соседних фрагмента образуют конденсированное метилендиоксильное кольцо с атомами углерода, к которым они присоединены; и
R32 и R33 объединены с образованием Q и Q означает
Figure 00000018
;
R3 определяется следующим образом:
Figure 00000023
22. Соединение по п.1, в котором
В означает цис- или транс-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5, где n4 и n5 равны 0;
An означает О, где n равно 1;
Gn означает СН2, СН(алкил) или С(алкил)2;
Х означает -СН-;
Jn означает СН2, где n равно 1;
R3 означает гетероарил, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)OR19 или -NR18S(O)2R19;
R10 и R11 означают водород;
R18 и R19 означают водород, алкил, гетероарил, гетероциклил, -C(NH)-NH2, арил, R21-арил, или алкил, замещенный одним или двумя фрагментами, выбранные из группы, включающей циклоалкил, галоген, гидроксигруппу, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1C(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 или -C(O)NR1R2; где R1 и R2 означают водород, алкил или алкоксигруппу;
или
R18 и R19 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 10 атомов, включая 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N, S, S(O), S(O)2 и С=O, при условии, что атомы S или О не находятся рядом друг с другом, незамещенное или замещенное одной или большим количеством групп, выбранных из алкила, галогена, гидроксигруппы, апкоксигруппы, арилоксигруппы, арилалкоксигруппы, NR1COR2, NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)NR1R2-C(O)OH, -C(O)OR1, CONR1R2 и алкил, необязательно замещенный с помощью -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 или -C(O)NR1R2;
Het означает пиридил;
W означает фенил или гетероарил, в котором указанный фенил или гетероарил замещен следующими фрагментами: галогеном, -CN, -CF3, ОН, O-алкилом, -SO2NR4 R5 или -CONR4 R5, или два соседних фрагмента образуют конденсированное метилендиоксильное кольцо с атомами углерода, к которым они присоединены; и
и
R32 и R33 означают водород или алкил или R32 и R33 объединены с образованием кольцевой структуры Q, где Q означает
Figure 00000018
.
23. Соединение по п.22, в котором R3, R32, R33 и W определены следующим образом:
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
24. Соединение по п.22, в котором
В означает -СН=СН-;
Het означает гетероарил, замещенный с помощью W;
W означает арил, замещенный галогеном или CN;
R32 и R33 объединены с образованием Q и Q означает
Figure 00000018
;
и R3 определяется следующим образом:
R3  
Figure 00000028
  
Figure 00000029
  
Figure 00000030
  
Figure 00000031
  
25. Соединение по п.1, в котором В означает цис- или транс-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5, где n4 и n5 равны 0;
An означает О, где n равно 1;
Gn означает CR1R2, где n равно 1, где R1 и R2 означают алкил или водород;
Х означает -СН-;
Jn означает CR1R2, где n равно 1, где R1 и R2 означают водород;
R3 означает гетероарил, гетероарилалкил, -O-арил, N3, -NR18C(O)OR19, -NR18COR19, -NHNR18R19, -NR18S(O)2R19, -NR18C(O)NR18R19 или -NR18NR18R19;
R9, R10 и R11 означают водород;
R18 означает водород;
R19 означает O-алкил или NH2;
Het означает гетероарил;
W означает арил, содержащий 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -CF3, CN, алкил, алкоксигруппу и -C(O)OR17;
и
R32 и R33 означают алкил или R32 и R33 и с атомами углерода, к которым они присоединены, объединяются с образованием Q.
26. Соединение по п.25, в котором Q означает циклоалкил.
27. Соединение по п.26, в котором Q означает замещенный циклогексил.
28. Соединение по п.25, в котором W означает фенил, замещенный галогеном или CN.
29. Соединение по п.28, в котором указанным галогеном является F.
30. Соединение по п.25, в котором R3 означает -МНС(O)O-этил, - C(O)NHCH2CH2OH, -NHC(NH)-NH2, N3, -O-фенил или
Figure 00000032
.
31. Соединение формулы I, выбранное из группы, включающей
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
и
Figure 00000039
32. Соединение по п.1, обладающее следующей структурой:
Figure 00000040
в которой W, R3, R32 и R33 определены следующим образом:
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
33. Соединение по п.1 со следующей структурой:
Figure 00000045
в которой R3 определяется следующим образом:
R3  
Figure 00000046
  
Figure 00000047
  
Figure 00000048
  
Figure 00000049
  
Figure 00000050
  
34. Соединение по п.1, со следующей структурой:
Figure 00000040
в которой R3 R32, R33 и W определены следующим образом:
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
35. Соединение по п.1, обладающее следующей структурой:
Figure 00000055
в которой R3 определяется следующим образом:
R3  
Figure 00000028
  
Figure 00000029
  
Figure 00000030
  
Figure 00000031
  
36. Соединение по п.1, в котором отсутствует R3 и в котором присутствует двойная связь в кольце сопряжения между Х и углеродом между карбонильной группой и Jn:
В означает цис- или транс-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5, где n4 и n5 равны 0;
An означает О, где n равно 1;
Gn означает CR1R2, где n равно 1, где R1 и R2 означают алкил или водород;
Jn означает CR1R2, где n равно 1, где R1 и R2 означают водород;
R9, R10 и R11 означают водород;
Het означает гетероарил;
W означает арил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, -CF3, CN, алкил, алкоксигруппу и - C(O)ORl7;
и
R32 и R33 означают алкил или R32 и R33 с атомами углерода, к которым они присоединены, объединяются с образованием Q.
37. Соединение по п.36, обладающее следующей формулой:
Figure 00000056
в которой W означает
Figure 00000057
Figure 00000058
или
Figure 00000059
.
38. Соединение по п.36 со следующей формулой:
Figure 00000060
в которой W означает
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
или
Figure 00000065
39. Соединение по п.1, обладающее следующими формулами:
Figure 00000066
Figure 00000067
в которых Х означает -СН- или -N-.
40. Соединение по п.1 со следующими формулами:
Figure 00000068
Figure 00000069
.
41. Соединение по п.1 со следующими формулами:
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
.
42. Соединение по п.1, со следующими формулами:
Figure 00000078
Figure 00000079
.
43. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
44. Способ ингибирования рецепторов тромбина, содержащий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.1.
45. Способ лечения тромбоза, атеросклероза, рестеноза, гипертензии, стенокардии, связанных с ангиогенезом нарушений, аритмии, сердечно-сосудистого или связанного с расстройством кровообращения заболевания или состояния, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, гломерулонефрита, тромбоцитарного удара, тромбоэмболического удара, заболеваний периферических сосудов, ишемии головного мозга, ревматоидного артрита, ревматизма, астроглиоза, фиброзного нарушения печени, почек, легких или кишечника, системной красной волчанки, рассеянного склероза, остеопороза, громерулонефрита, заболевания почек, острой почечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, почечного сосудистого гомеостаза, ишемии почек, воспаления мочевого пузыря, диабета, диабетической невропатии, мозгового инсульта, ишемии головного мозга, нефрита, рака, меланомы, почечно-клеточной карциномы, невропатии и/или злокачественных опухолей, нейродегенеративных и/или нейротоксических заболеваний, состояний или поражений, воспаления, астмы, глаукомы, дегенерации желтого пятна, псориаза, эндотелиальной дисфункции, нарушений печени, почек или легких, воспалительных нарушений печени и желудочно-кишечного тракта, заболевания или состояния дыхательных путей, лучевого фиброза, эндотелиальной дисфункции, заболеваний периодонта или ран или поражения спинного мозга, или его симптома или последствия, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.1.
46. Способ по п.45, в котором воспалительное заболевание или состояние представляет собой синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Крона, нефрит или вызванное облучением или химиотерапией пролиферативное или воспалительное нарушение желудочно-кишечного тракта, легких, мочевого пузыря, желудочно-кишечного тракта или другого органа.
47. Способ по п.45, в котором нарушение или состояние дыхательных путей представляет собой обратимую обструкцию дыхательных путей, астму, хроническую астму, бронхит или хроническое заболевание дыхательных путей.
48. Способ по п.45, в котором рак представляет собой почечно-клеточную карциному или связанное с ангиогенезом нарушение.
49. Способ по п.45, в котором нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона или болезнь Вильсона.
50. Способ по п.45, дополнительно содержащий введение по меньшей мере двух терапевтически эффективных препаратов.
51. Способ лечения тромбоза, атеросклероза, рестеноза, гипертензии, стенокардии, связанных с ангиогенезом нарушений, аритмии, сердечно-сосудистого или связанного с расстройством кровообращения заболевания или состояния, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, гломерулонефрита, тромбоцитарного удара, тромбоэмболического удара, заболеваний периферических сосудов, ишемии головного мозга, ревматоидного артрита, ревматизма, астроглиоза, фиброзного нарушения печени, почек, легких или кишечника, системной красной волчанки, рассеянного склероза, остеопороза, громерулонефрита, заболевания почек, острой почечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, почечного сосудистого гомеостаза, ишемии почек, воспаления мочевого пузыря, диабета, диабетической невропатии, мозгового инсульта, ишемии головного мозга, нефрита, рака, меланомы, почечно-клеточной карциномы, невропатии и/или злокачественных опухолей, нейродегенеративных и/или нейротоксических заболеваний, состояний или поражений, воспаления, астмы, глаукомы, дегенерации желтого пятна, псориаза, эндотелиальной дисфункции, нарушений печени, почек или легких, воспалительных нарушений печени и желудочно-кишечного тракта, заболевания или патологического состояния дыхательных путей, лучевого фиброза, эндотелиальной дисфункции, заболеваний периодонта или ран или поражения спинного мозга, или его симптома или последствия, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.1 в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным сердечно-сосудистым препаратом.
52. Способ по п.51, в котором дополнительный сердечно-сосудистый препарат или препараты выбраны из группы, включающей ингибиторы биосинтеза тромбоксана А2, антагонисты GP IIb/IIIa, антагонисты тромбоксана, ингибиторы аденозиндифосфата, ингибиторы циклооксигеназы, антагонисты ангиотензина, антагонисты эндотелина, ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента, ингибиторы нейтральной эндопептидазы, антикоагулянты, диуретики и ингибиторы агрегации тромбоцитов.
53. Способ по п.52, в котором дополнительным сердечно-сосудистым препаратом или препаратами являются аспирин, кангрелор или клопидрогрелбисульфат.
54. Способ по п.53, в котором дополнительными сердечно-сосудистыми препаратами являются аспирин и клопидрогрелбисульфат.
55. Способ по п.54, в котором дополнительными сердечно-сосудистыми препаратами являются аспирин и кангрелор.
56. Способ ингибирования каннабиноидных рецепторов, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.1.
57. Соединение по п.1 в очищенной форме.
58. Соединение по п.1 в выделенной форме.
RU2007116850/04A 2004-10-08 2005-10-05 Антагонисты рецептора тромбина RU2408594C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61751404P 2004-10-08 2004-10-08
US60/617,514 2004-10-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007116850A true RU2007116850A (ru) 2008-11-20
RU2408594C2 RU2408594C2 (ru) 2011-01-10

Family

ID=36061549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007116850/04A RU2408594C2 (ru) 2004-10-08 2005-10-05 Антагонисты рецептора тромбина

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7488752B2 (ru)
EP (2) EP1802609A2 (ru)
JP (1) JP2008515899A (ru)
KR (1) KR20070101216A (ru)
CN (1) CN101072772A (ru)
AR (1) AR054611A1 (ru)
AU (1) AU2005294490A1 (ru)
BR (1) BRPI0518159A (ru)
CA (1) CA2582639A1 (ru)
EC (1) ECSP077372A (ru)
IL (1) IL182355A0 (ru)
MX (1) MX2007004197A (ru)
NO (1) NO20072344L (ru)
RU (1) RU2408594C2 (ru)
TW (1) TW200626584A (ru)
WO (1) WO2006041872A2 (ru)
ZA (1) ZA200702790B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040192753A1 (en) * 2000-06-15 2004-09-30 Samuel Chackalamannil Methods of use of thrombin receptor antagonists
AR060354A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Schering Corp Terapias de combinacion antagonistas receptor trombina (tra)
US8828966B2 (en) * 2006-10-03 2014-09-09 Claire Mitchell Method for treatment of macular degeneration by modulating P2Y12 or P2X7 receptors
US8153664B2 (en) * 2006-10-04 2012-04-10 Schering Corporation Bicyclic and tricyclic derivatives as thrombin receptor antagonists
US8227412B2 (en) * 2007-03-29 2012-07-24 Tsopanoglou Nikos E Bioactive parstatin peptides and methods of use
WO2008128038A2 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 The Scripps Research Institute Methods and compositions for treating cardiac dysfunctions
WO2011128421A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi Trizyklische pyridyl-vinyl-pyrrole als par1-inhibitoren
EP2558462B1 (de) 2010-04-16 2014-10-22 Sanofi Pyridyl-vinyl-pyrazolo-chinoline als par1-inhibitoren
US9340530B2 (en) * 2012-03-06 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation and use of bicyclic himbacine derivatives as PAR-1 receptor antagonists
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
MX2014013428A (es) * 2012-05-04 2015-02-04 Novartis Ag Moduladores de la ruta del complemento y usos de los mismos.
CN105229003B (zh) 2013-03-14 2017-03-15 诺华股份有限公司 作为补体因子b抑制剂用于治疗眼科疾病的2‑(1h‑吲哚‑4‑基甲基)‑3h‑咪唑并[4,5‑b]吡啶‑6‑甲腈衍生物
EP3035928B1 (en) 2013-08-22 2023-10-18 Merck Sharp & Dohme LLC 3'-pyridyl substituted- 6,6-difluoro bicyclic himbacine derivatives
WO2015026693A1 (en) * 2013-08-22 2015-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 7a-amide substituted-6,6-difluoro bicyclic himbacine derivatives
WO2015026685A1 (en) * 2013-08-22 2015-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 7a-heterocycle substituted- 6, 6-difluoro bicyclic himbacine derivatives
CN104447927A (zh) * 2013-09-13 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 坎格雷洛一水合物晶体及其制备方法
CN104447928A (zh) * 2013-09-13 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 坎格雷洛二水化合物
US9676728B2 (en) 2013-10-30 2017-06-13 Novartis Ag 2-benzyl-benzimidazole complement factor B inhibitors and uses thereof
WO2016058144A1 (en) * 2014-10-15 2016-04-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation and use of cyclic sulfonamide derivatives as par-1 receptor antagonists
CN105732595B (zh) * 2015-12-22 2018-08-28 山东大学 基于萜类衍生物的par-1抑制剂及其制备方法和在治疗血栓性疾病中的用途
TW201738237A (zh) * 2016-04-22 2017-11-01 Jiangsu Tasly Diyi Pharmaceutical Co Ltd 新的喜巴辛類似物、其藥物組合物及其在醫藥中的應用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL106197A (en) 1992-07-30 1999-11-30 Cor Therapeutics Inc Agagonists for the rhombin receptors and pharmaceutical preparations containing them
US6063847A (en) * 1997-11-25 2000-05-16 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
CN1290265A (zh) * 1997-11-25 2001-04-04 先灵公司 凝血酶受体拮抗剂
US7488742B2 (en) * 2000-06-15 2009-02-10 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
ES2291323T3 (es) * 2000-06-15 2008-03-01 Schering Corporation Antagonistas de receptores de trombina.
KR100960170B1 (ko) * 2001-10-18 2010-05-26 쉐링 코포레이션 트롬빈 수용체 길항제로서의 힘바신 동족체
US7086034B2 (en) * 2002-06-28 2006-08-01 Canon Kabushiki Kaisha Method, program, and storage medium for acquiring logs

Also Published As

Publication number Publication date
MX2007004197A (es) 2007-06-15
RU2408594C2 (ru) 2011-01-10
EP2075250A3 (en) 2009-10-14
EP1802609A2 (en) 2007-07-04
ZA200702790B (en) 2008-09-25
CN101072772A (zh) 2007-11-14
EP2075250B1 (en) 2015-03-04
CA2582639A1 (en) 2006-04-20
AU2005294490A1 (en) 2006-04-20
US7488752B2 (en) 2009-02-10
EP2075250A2 (en) 2009-07-01
AR054611A1 (es) 2007-07-04
BRPI0518159A (pt) 2008-11-04
NO20072344L (no) 2007-07-04
WO2006041872A3 (en) 2007-01-04
KR20070101216A (ko) 2007-10-16
IL182355A0 (en) 2007-07-24
TW200626584A (en) 2006-08-01
WO2006041872A2 (en) 2006-04-20
ECSP077372A (es) 2007-05-30
JP2008515899A (ja) 2008-05-15
US20060079684A1 (en) 2006-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2007116850A (ru) Антагонисты рецептора тромбина
KR101937501B1 (ko) 치환된 2,3-디히드로이미다조[1,2-ｃ]퀴나졸린 염
KR102477187B1 (ko) 피리돈 유도체, 이의 입체 이성질체 및 항인플루엔자 바이러스 약물로서의 응용
ES2864035T3 (es) Derivados de 4,5,6,7-tetrahidro-1h-imidazo[4,5-c]piridina y 1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepina como inhibidores de la quinasa janus
AU2019264253B2 (en) Factor XIIa inhibitors
US10898500B2 (en) Combination of regorafenib and acetylsalicylic acid for treating cancer
JP2021519766A (ja) ＸＩＩａ因子インヒビター
TW201927299A (zh) 醛化合物及其醫藥組成物及用途
WO2013163241A1 (en) Imidazothiadiazole and imidazopyridazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
JP6407955B2 (ja) クマリン誘導体、ならびに過剰増殖疾患を治療する際の使用方法
KR20070091013A (ko) 아미노카르복실산 유도체 및 그 의약 용도
WO2012038058A1 (en) Treatment of conditions by toll-like receptor modulators
JP2014210790A (ja) 液性腫瘍を治療するための方法および組成物
AU2021257948B2 (en) CFTR regulators and methods of use thereof
CN105263924A (zh) Cxcr7受体调节剂
EP3262053A1 (en) Imidazopyridazine and imidazothiadiazole compounds
MX2014008686A (es) Nuevas formas y sales de un inhibidor de aromatasa o sintasa de aldosterona de dihidro-pirrolo- [1,2-,c] -imidazolilo.
EP3564242A1 (en) Compound for selectively inhibiting kinase and use thereof
KR20110021946A (ko) 니코틴 수용체 부분 효능제와 아세틸콜린에스테라제 억제제의 조합물, 이를 함유하는 제약 조성물, 및 인지 장애를 치료하는 데에 있어서의 그의 용도
KR20170054424A (ko) 피라졸로[3,4-c]피리딘 유도체
KR20180102590A (ko) Cftr 조절제 및 이의 사용방법
CN113336729A (zh) 硝呋齐特类衍生物及其制备方法和用途
US9056111B1 (en) Selective efflux inhibitors and related pharmaceutical compositions and methods of treatment
KR20180101416A (ko) Cftr 조절제 및 이의 이용 방법
RU2768451C1 (ru) Селективный антагонист рецепторов типа A2A

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20111006