CN113336729A - 硝呋齐特类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种硝呋齐特类衍生物及其制备方法和用途，属于化学医药领域。该硝呋齐特类衍生物的结构如式I所示。该硝呋齐特类衍生物能够有效抑制成纤维细胞的增殖，抑制人肝星形细胞的增殖，大部分化合物的抑制效果都优于硝呋齐特。该衍生物还能够减轻肺纤维化小鼠肺组织胶原纤维增生，改善小鼠肺间质纤维化，维持小鼠正常的肺结构，甚至能够逆转肺纤维化小鼠肺结构的改变，对肺纤维化小鼠具有良好的治疗效果，能够用来制备预防和/或治疗纤维化候选药物。同时，该衍生物对包括乳腺癌、结直肠腺癌、结肠癌和肝癌在内的多种肿瘤细胞的增殖具有优良的抑制效果，能够用来制备预防和/或治疗多种肿瘤候选药物，应用前景广阔。
Description
技术领域
本发明涉及硝呋齐特类衍生物及其制备方法和用途，属于化学医药领域。
背景技术
肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是一种致命的肺部疾病，其病理特征为肺泡上皮细胞的损伤和异常增殖，以及细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的沉积和成纤维细胞的增殖和活化，导致肺部结构破坏和呼吸功能的丧失。肺纤维化是一种慢性疾病，死亡率较高，但是目前其具体的发病机制尚不清楚。肺纤维化可能由许多因素引起，如肺损伤、吸烟、环境因素、药物等，这些因素导致肺泡上皮细胞的损伤，发生氧化应激、炎症反应、细胞凋亡等反应，这个阶段会释放大量的细胞因子和其他活性物质，刺激肌成纤维细胞的增殖和活化，促使肺成纤维细胞灶的形成及胶原沉积、细胞外基质的大量合成，最终出现肺纤维化。
目前针对肺纤维化的上市药物主要有吡非尼酮(Pirfenidone)和尼达尼布(Nintedanib)。尽管吡非尼酮和尼达尼布有效地减缓了疾病的进展并具有良好的安全性，但它们远不能逆转肺部损伤，其施用的目的主要只是缓解肺纤维化的症状并延缓其进展。因此，亟需开发出能够逆转肺纤维化引起的肺部损伤的药物。
硝呋齐特(Nifuroxazide，简写为NIF)是一种广谱抗菌药物，自1966年以来一直用于治疗感染性腹泻。申请号为CN201811504526.8的中国专利申请报道了硝呋齐特具有防治肺纤维化的作用，能够治疗博来霉素诱导的肺纤维化动物模型，而且其安全性良好，是一种针对肺纤维化的潜在治疗药物。但是，硝呋齐特对肺纤维化的防治作用还有待进一步提高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硝呋齐特类衍生物及其制备方法和用途。
本发明提供了式Ⅰ所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其同位素化合物、其前药或其晶体：
其中，R1选自氢、C1～8烷基、L1R4；
L1选自C1～10亚烷基；
R4选自C1～8烷基、卤素、NR5R6、未取代或被取代基取代的3～8元饱和杂环基、未取代或被取代基取代的3～8元饱和环烷基、未取代或被取代基取代的3～8元不饱和杂环基、未取代或被取代基取代的3～8元不饱和环烷基；所述取代基各自独立的选自C1～8烷基、C1～8烷氧基；
R5、R6各自独立的选自氢、C1～8烷基、C1～8烷氧基；
m选自0～4的整数；
R2各自独立的选自氢、羟基、卤素、C1～8烷基、C1～8烷氧基；
n选自0～4的整数；
R3各自独立的选自氢、硝基、羟基、卤素、C1～8烷基、C1～8烷氧基；
A环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基；
且式Ⅰ所示的化合物不为
进一步地，所述化合物的结构如式II所示：
其中，X选自O、S、NRa、CRbRc，Ra、Rb、Rc各自独立的选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基；
R1选自C1～6烷基、L1R4；
L1选自C1～10亚烷基；
R4选自C1～6烷基、卤素、NR5R6、未取代或被取代基取代的3～8元饱和杂环基、未取代或被取代基取代的3～8元饱和环烷基、未取代或被取代基取代的3～8元不饱和杂环基、未取代或被取代基取代的3～8元不饱和环烷基；所述取代基各自独立的选自C1～6烷基、C1～6烷氧基；
R5、R6各自独立的选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基。
进一步地，所述化合物的结构如式III-1或式III-2所示：
其中，R1选自C1～5烷基、L1R4；
L1选自C1～10亚烷基；
R4选自C1～5烷基、卤素、NR5R6、未取代或被取代基取代的5～6元饱和杂环基、未取代或被取代基取代的5～6元饱和环烷基、未取代或被取代基取代的5～6元不饱和杂环基、未取代或被取代基取代的5～6元不饱和环烷基；所述取代基各自独立的选自C1～5烷基、C1～5烷氧基；
R5、R6各自独立的选自氢、C1～5烷基、C1～5烷氧基。
进一步地，所述化合物的结构如式IV-1或式IV-2所示：
其中，q选自2～8的整数；
Y选自O、S、NRd、CReRf，Rd、Re、Rf各自独立的选自氢、C1～5烷基、C1～5烷氧基。
进一步地，所述q选自2～6的整数；
Y选自O、S、NRd、CReRf，Rd选自C1～3烷基、C1～3烷氧基，Re、Rf各自独立的选自氢、C1～3烷基、C1～3烷氧基。
进一步地，所述化合物的结构选自：
本发明还提供了一种抗纤维化或抗肿瘤的药物组合物，它是以上述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其同位素化合物、其前药或其晶体为活性成分，加上药学上可接受的辅料或药学上可接受的辅助性成分制得的制剂。
本发明还提供了上述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其同位素化合物、其前药或其晶体，或以下化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其同位素化合物、其前药或其晶体在制备预防和/或治疗纤维化的药物中的用途：
进一步地，所述纤维化为肺纤维化或肝纤维化。
进一步地，所述药物为抑制成纤维细胞活化的药物；和/或，所述药物为抑制上皮细胞-间充质转化的药物；和/或，所述药物为抑制上皮细胞迁移的药物；和/或，所述药物为STAT3抑制剂。
本发明还提供了上述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其同位素化合物、其前药或其晶体，或以下化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其同位素化合物、其前药或其晶体在制备预防和/或治疗癌症的药物中的用途：
进一步地，所述癌症为乳腺癌、结直肠腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌、膀胱癌、血液癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌或胃癌。
本发明还提供了上述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其同位素化合物、其前药或其晶体的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
式I-1所示化合物与式I-2所示化合物反应，即得；
其中，R1、R2、R3、m、n、A环如上所述。
进一步地，所述式I-1所示化合物与式I-2所示化合物的摩尔比为(1.0～1.5)：1；所述反应的条件为回流反应2～6小时；所述反应的溶剂为乙醇。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，C1～8烷基是指包含1～8个碳原子的直链或支链的烷基。
本文“取代”是指分子中的1个、2个或多个氢原子被其它不同的原子或分子所替换，包括该分子中同位原子或异位原子上的1个、2个或多个取代。
本发明中，“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。
“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
“同位素化合物”指化合物中的一个或两个以上的原子被其对应的同位素替换后得到的化合物。比如化合物中的一个或两个以上的氢(H)被氘(D)或氚(T)替换后得到的化合物。
“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环，且环原子均为碳。
“饱和环烷基”指饱和的环烷基，例如3～8元饱和环烷基。
“不饱和环烷基”指不饱和的环烷基，例如3～8元不饱和环烷基。
“杂环基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环，且携带至少一个环杂原子(包括但不限于O、S或N)。
“饱和杂环基”指饱和的杂环基，例如3～8元饱和杂环基。
“不饱和杂环基”指不饱和的杂环基，例如3～8元不饱和杂环基。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述药学上可接受的盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增溶剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
本发明所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
实验结果表明，本发明提供的硝呋齐特类衍生物能够有效抑制成纤维细胞的增殖，抑制人肝星形细胞LX-2的增殖，大部分化合物的抑制效果都优于硝呋齐特。此外，该硝呋齐特类衍生物还能够抑制TGF-β1诱导的成纤维细胞的活化，抑制TGF-β1诱导的肺上皮细胞A549的上皮细胞-间充质转化，抑制TGF-β1诱导的肺上皮细胞A549的迁移，抑制p-STAT3蛋白表达的升高；该硝呋齐特类衍生物还能够减轻肺纤维化小鼠肺组织胶原纤维增生，改善小鼠肺间质纤维化，维持小鼠正常的肺结构，甚至能够逆转肺纤维化小鼠肺结构的改变，对肺纤维化小鼠具有良好的治疗效果。本发明提供的硝呋齐特类衍生物能够用来制备预防和/或治疗纤维化疾病的药物，具有广阔的应用前景。
实验结果还表明，本发明提供的硝呋齐特类衍生物对包括乳腺癌细胞、结直肠腺癌细胞、结肠癌细胞和肝癌细胞在内的多种肿瘤细胞的增殖具有优良的抑制效果，能够用来制备预防和/或治疗包括乳腺癌、结直肠腺癌、结肠癌和肝癌在内的多种肿瘤的药物，具有广阔的应用前景。
本发明提供的硝呋齐特类衍生物水溶解度高，药代动力学性质优良，毒副作用小，制备方法简单，适合工业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1化合物对TGF-β1诱导的成纤维细胞活化的抑制结果。
图2化合物对TGF-β1诱导的肺上皮细胞A549的EMT的抑制结果。
图3化合物SN2-5和化合物SN1-25对TGF-β1诱导的肺上皮细胞A549的迁移的抑制结果；其中，***：与对照组(Control)相比，P＜0.001。
图4化合物对p-STAT3蛋白的表达的影响结果。
图5化合物在博来霉素诱导的肺纤维化模型中的抗纤维化实验的肺组织H&E染色的结果。
图6化合物在博来霉素诱导的肺纤维化模型中的抗纤维化实验的Masson染色结果。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1制备化合物SN2-5
取原料1(10mmol)，碳酸铯(15mmol)，溶于DMF(15mL)，再加入化合物2(50mmol)于60℃下反应1h，TLC检测反应完全后，依次用乙酸乙酯/水/饱和食盐水萃取，浓缩有机相，得粗品，经过柱层析(洗脱剂：PE/EA＝20/1～8/1)纯化得中间体1。白色固体，收率90％。
其中，PE为石油醚，EA为乙酸乙酯。
取中间体1(1mmol)和碳酸钾(2mmol)溶于乙腈(10mL)中，再加入哌啶(2mmol)于85℃下回流反应3h。TLC检测反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，依次用乙酸乙酯/水/饱和食盐水萃取，浓缩有机相得粗品。经过薄层层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝10:1)得中间体2。白色固体，收率95％。
取中间体2(1mmol)溶于10mL正丙醇中，再加入水合肼(30mmol)回流反应10h。TLC检测反应完全后，减压蒸馏除去溶剂及多余的水合肼，得中间体3，白色固体。直接按收率100％计算进行下一步。
取中间体3(1mmol)和5-硝基-2-糠醛(1.2mmol)溶于10mL乙醇中，回流反应5h。TLC检测反应完全后，经过薄层层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝10:1)得终产物SN2-5。棕色固体，收率56％。
参照实施例1的方法，将原料替换为对应的原料，制得本发明其余的化合物。本发明所有化合物的结构和表征见表1。
本发明化合物SN1-1～SN1-29不仅可以参照实施例1的方法制备，还可以参照以下实施例2的方法制备。
实施例2制备化合物SN1-7
取硝呋齐特(1mmol，276mg)，KI(碘化钾，0.1mmol，20mg)溶于DMF(10mL),再向该反应体系加入1,3-二溴丙烷(1.4mmol，143μL)和DIEA(N,N-二异丙基乙胺，1.5mmol，0.5mL)于80℃下反应5小时，TLC检测，反应完全后，将反应体系加入100mL水中，用乙酸乙酯萃取3次，再用饱和食盐水萃取1次，合并有机相浓缩得粗品，经过薄层层析(洗脱剂：DCM/MeOH＝50/1)纯化得终产物SN1-7。黄色固体，产率50％。
参照实施例2的方法，将原料替换为对应的原料，制得本发明化合物SN1-1～SN1-6、SN1-8～SN1-29。
表1本发明化合物的氢谱和质谱数据
通过以下生物学实验证明本发明的有益效果。
实验例1化合物的溶解度测试
1、实验方法
采用高效液相色谱法测定化合物的水溶解度。以化合物SN1-25为例，其水溶解度测试方法为：将化合物SN1-25以甲醇为溶剂按2，1，0.5，0.25，0.1，0mg/mL配置，通过HPLC测定得到标准曲线。然后将化合物SN1-25(2mg)分别加入1.5mL EP管中，并加入1mL纯水，将EP管超声30秒，静置1h得到饱和溶液，采用高效液相色谱法测试饱和溶液中化合物SN1-25的浓度，即化合物SN1-25的水溶解度。其余化合物的水溶解度的测试方法参照SN1-25化合物进行。以硝呋齐特为对照。
2、实验结果
表2本发明化合物和硝呋齐特的水溶解度测试结果
| 化合物 | 溶解度(mg/mL) | 化合物 | 溶解度(mg/mL) |
| 硝呋齐特 | 0.11 | SN1-19 | 0.47 |
| SN1-6 | 0.11 | SN1-21 | 0.14 |
| SN1-7 | 0.42 | SN1-22 | 0.54 |
| SN1-8 | 0.08 | SN1-24 | 0.13 |
| SN1-9 | 0.11 | SN1-25 | 0.53 |
| SN1-12 | 1.11 | SN2-2 | 0.03 |
| SN1-13 | 0.36 | SN2-3 | 0.14 |
| SN1-14 | 0.14 | SN2-4 | 0.11 |
| SN1-15 | 0.37 | SN2-5 | 0.39 |
| SN1-18 | 1.45 | SN2-6 | 0.50 |
如表2所示，与硝呋齐特相比，本发明化合物具有明显更好或相当的水溶解度。
实验例2化合物对成纤维细胞增殖的影响
1、实验方法
细胞：小鼠胚胎成纤维细胞，NIH-3T3。
待测药物：本发明实施例制得的化合物，市售的硝呋齐特。
MTT法检测化合物对细胞增殖的影响：收集对数生长期的细胞，采用台盼蓝染色法测定细胞密度，按所需密度调整细胞悬液浓度，以每孔1.5×103～4.5×103个的数量接种于96孔板中，在37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养过夜24小时。采用DMEM完全培养基稀释已配制好的待测药物并加入到96孔板中，每种药物6个浓度梯度，每个浓度含5个复孔。在加药组中，浓度梯度为0μg/mL、0.11μg/mL、0.33μg/mL、1.1μg/mL、3.3μg/mL、10μg/mL。将96孔板置于37℃、5％CO2培养箱培养72h后，于每孔中加入5mg/mL的MTT溶液20μL，放入培养箱中继续培养3h。待甲臜形成后，终止培养，轻轻吸弃上清液，于每孔加入150μL的DMSO，放置在水平摇床上摇晃5min，使甲臜充分溶解。使用酶标仪在570nm波长下检测每孔细胞吸光度值(OD570)，并予以记录。
根据吸光度值计算得出抑制率％＝(对照孔OD570值-给药孔OD570值)/对照孔OD570值×100％，应用Graph Pad Prism 8软件拟合半数抑制浓度(IC50)。
2、实验结果
表3本发明化合物和硝呋齐特对NIH-3T3细胞的抑制效果
表4本发明化合物和硝呋齐特对NIH-3T3细胞的IC50值
可以看出，本发明化合物能够有效抑制NIH-3T3细胞增殖，并且大部分化合物的抑制活性明显优于硝呋齐特。
上述实验结果表明，本发明提供的化合物能够有效抑制小鼠胚胎成纤维细胞的增殖，是有潜力的抗纤维化候选化合物。
实验例3化合物对人肝星形细胞(LX-2)增殖的影响
1、实验方法
细胞：人肝星形细胞LX-2。
待测药物：化合物SN1-25，SN2-5；市售的硝呋齐特。
采用与实验例2相同的MTT法，分别检测待测药物对LX-2细胞增殖的影响。计算半数抑制浓度(IC50)。
2、实验结果
表5本发明化合物和硝呋齐特对LX-2细胞的抑制作用
表5中，A：IC50小于等于10μM。
可以看出，本发明化合物能够有效抑制LX-2细胞增殖，抑制活性与硝呋齐特相当。
上述实验结果表明，本发明提供的化合物能够有效抑制人肝星形细胞LX-2的增殖，具有成为抗肝纤维化候选药物的潜力。
实验例4化合物对肿瘤细胞增殖的影响
1、实验方法
肿瘤细胞：小鼠乳腺癌细胞，4T1；人乳腺癌细胞，MDA-MB-231；人乳腺癌细胞，MCF-7；人结直肠腺癌细胞，HCT116；小鼠结肠癌细胞，CT26；人肝癌细胞，HepG2。
待测药物：本发明实施例制得的化合物，市售的硝呋齐特。
采用与实验例2相同的MTT法，分别检测待测药物对上述6种肿瘤细胞增殖的影响。计算半数抑制浓度(IC50)。
2、实验结果
表6本发明化合物对6种肿瘤细胞的IC50值
表6中，A：IC50小于等于10μM；B：IC50大于10μM小于50μM。从表6可以看出，本发明的化合物能够有效抑制4T1、MDA-MB-231、MCF-7、HCT116、CT26和HepG2。
上述实验结果表明，本发明化合物能够有效抑制包括乳腺癌细胞、结直肠腺癌细胞、结肠癌细胞和肝癌细胞在内的多种肿瘤细胞的增殖，能够用来制备治疗包括乳腺癌、结直肠腺癌、结肠癌和肝癌在内的多种肿瘤的候选药物。
实验例5化合物对TGF-β1刺激后的A549细胞的EMT、纤维化相关蛋白表达和TGF-β1刺激后的NIH-3T3细胞的纤维化相关蛋白表达的影响
1、实验方法
检测化合物SN2-5对TGF-β1刺激后的A549细胞的EMT、纤维化相关蛋白表达和TGF-β1刺激后的小鼠胚胎成纤维细胞(NIH-3T3)的纤维化相关蛋白表达的影响：
取对数生长期的细胞，进行细胞传代，传代的细胞密度以对照组48h后长到80％-90％为宜。24h后，用不含血清的培养基饥饿6h，然后加入含有5ng/mL TGF-β1的新鲜培养基刺激。1h后加入6μM的化合物SN2-5，继续放入培养箱中培养。干预24h后，取出培养皿，冰上放置10min后，弃去培养基，用预冷的PBS清洗两遍，然后每皿加入1mL PBS，刮取并收集皿中的细胞。于4℃，3000rpm，离心3min，弃上清，加入预冷的PBS洗涤2次。再次离心后，弃上清，加入适量的含蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂的RIPA裂解液，用移液枪吹打混匀后，置于冰上裂解60min，期间，每隔15min涡旋一次，使裂解液与细胞充分接触，裂解细胞。然后，采用超声辅助裂解使得蛋白裂解液澄清透明，充分裂解。于4℃，13300rpm，离心15min，取上清液，用BSA蛋白质定量试剂盒进行蛋白定量，按比例加入适量5×SDS上样缓冲液，100℃加热5min使蛋白质变性，放置室温后转移至-20℃保存。
根据目的蛋白的分子量大小，按照SDS-PAGE凝胶试剂盒的步骤，配制相应的凝胶。每孔上样量为50μg，80V，400mA跑上层浓缩胶，100V，400mA跑下层分离胶，当Marker跑到下层分离胶底部时可停止电泳。电泳结束后，依据所需蛋白分子量的大小切胶，将与胶大小相当的PVDF膜放入甲醇中活化10s左右，在转膜缓冲液中将凝胶和PVDF膜按照(白面)海绵→滤纸→PVDF膜→凝胶→滤纸→海绵(黑面)的顺序制成转膜“三明治”结构，排除PVDF膜与凝胶之间的气泡，并迅速插入转膜夹中，恒定电压100V进行转膜，转膜时间依据目的蛋白的分子量大小决定。转膜结束后，将膜放入TBST缓冲液中清洗1min后转移至已提前配制好的5％牛奶封闭液中，室温封闭1h。封闭过后的膜用TBST缓冲液清洗3次，每次5min。然后根据抗体说明书用一抗稀释液将一抗稀释至合适的浓度，将膜转移至稀释过后的一抗中，置于4℃摇床上孵育过夜。第二天，将膜取出置于水平摇床上，用TBST缓冲液清洗3次，每次10min。依据抗体说明书按适当比例用封闭液配制二抗，于37℃，水平摇床上孵育膜1h。取出膜，置于TBST缓冲液中清洗3次，每次10min。按比例配制ECL试剂盒的显影液，将PVDF膜浸湿在显影液中数秒，沥干后于曝光仪中曝光显影。
免疫荧光实验验证化合物SN2-5作用于TGF-β1刺激后的A549细胞和NIH-3T3细胞后对纤维化相关蛋白表达的影响：
收集对数生长期的细胞，用台盼蓝法测定细胞密度，按所需密度调整细胞悬液浓度，以每孔1×104个的数量接种于已放置细胞爬片的24孔板中，在37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养48h。取出24孔板，弃去孔中原有培养基，每孔加入2ml不含血清的DMEM培养基饥饿6h。弃去培养基后，加入含有5ng/mL TGF-β1的新鲜完全培养基刺激，1h后加入6μM的化合物SN2-5，继续培养24h，以不加刺激、不含药物的培养基为阴性对照组，NIF和Nintedanib作为阳性对照组。取出24孔板，PBS清洗两次，每次5min，配制固定液加打孔液作用15min(甲醇:丙酮＝1:1)。PBS清洗两次，每次5min，配制封闭液作用30min(BSA:PBS＝1g:20mL)。回收封闭液，不必清洗，根据抗体说明书用封闭液按比例配制相应一抗，每孔200μL，置于湿润暗盒中，4℃孵育16h。取出24孔板，室温避光放置半小时后，PBST清洗三次，每次5min。依据抗体说明书配制相应荧光二抗，每孔300μL，室温避光孵育1.5h。PBST清洗三次，每次5min，根据抗体说明书配制DAPI，每孔300μL，室温避光孵育10min。PBST清洗三次，每次5min，弃PBST，抠细胞爬片，将有细胞的一面覆盖于已提前滴有抗荧光淬灭剂的载玻片上。应用蔡司LSM880激光共聚焦显微镜进行观察并拍照记录。
2、实验结果
(1)化合物SN2-5对TGF-β1诱导的成纤维细胞活化的影响
为了研究SN2-5对TGF-β1诱导的成纤维细胞活化的作用，先饥饿成纤维细胞NIH-3T3 6h，然后给予TGF-β1(5ng/mL)刺激。结果如图1所示。与对照组相比，TGF-β1的刺激后会诱导ɑ-SMA和CollagenI的荧光增强及蛋白表达升高。单独给予化合物SN2-5对成纤维细胞的ɑ-SMA和CollagenI的荧光强度影响不大，但都可显著降低TGF-β1诱导的成纤维细胞的ɑ-SMA和CollagenI的荧光增强，且降低效果优于阳性对照硝呋齐特。
蛋白质免疫印迹实验结果也表明，化合物SN2-5可明显降低TGF-β1诱导的成纤维细胞的ɑ-SMA和CollagenI蛋白表达升高，且降低效果优于硝呋齐特。
(2)化合物SN2-5对TGF-β1诱导的肺上皮细胞A549的上皮细胞-间充质转化(EMT)的抑制作用
上皮细胞的EMT是肺纤维化发展的重要方式，本发明验证化合物SN2-5是否能抑制上皮细胞EMT的结果如图2所示，可以看出，与对照组相比，TGF-β1诱导A549细胞上皮标志物E-Cadherin的表达降低。而给予本发明化合物SN2-5 24h后，能够有效抑制TGF-β1诱导的A549细胞E-Cadherin表达的降低，且抑制效果优于硝呋齐特。
(3)化合物SN2-5对NIH-3T3和A549细胞中p-STAT3蛋白表达的抑制作用
结果如图4所示。蛋白质免疫印迹结果表明TGF-β1会诱导NIH-3T3和A549细胞中STAT3的活化，使p-STAT3蛋白表达升高。但在给予化合物SN2-5后，能够显著抑制p-STAT3蛋白的表达，且效果优于硝呋齐特。
上述实验结果表明，上述实验结果表明，本发明化合物SN2-5在体外可抑制TGF-β1诱导的成纤维细胞的活化，且抑制效果优于硝呋齐特；本发明化合物能够有效抑制TGF-β1诱导的上皮细胞的EMT，且抑制效果优于硝呋齐特；本发明化合物能够有效抑制NIH-3T3和A549细胞中p-STAT3蛋白的表达，且效果优于硝呋齐特。
实验例6化合物SN2-5对TGF-β1诱导的肺上皮细胞A549的迁移的抑制作用
1、实验方法
取对数生长期的A549细胞，胰酶清洗、消化后离心，37℃，1200转/分钟，离心3分钟。弃去上清液，加入新鲜的完全培养基吹打混匀后，以一定密度均匀地接种于6孔板中，每孔2mL细胞悬液，密度为接种48h后阴性对照孔长至80％-90％。接种24h后，用不含血清的培养基饥饿6h。然后用适宜大小的枪尖于每孔中央划一直线，新鲜完全培养基清洗一遍后，加入含有5ng/mL TGF-β1的新鲜完全培养基刺激，于倒置显微镜下白光观察、记录并拍摄划痕位置。1h后加入6μM的化合物SN2-5继续培养，以不加刺激、不含药物的培养基为阴性对照组，硝呋齐特(NIF)为阳性对照组。24h后，取出6孔板，用倒置显微镜白光观察并拍摄已标记位置处的划痕愈合情况。
采用相同的方法对10μM的化合物SN1-25进行测试。
2、实验结果
如图3所示，与对照组相比，TGF-β1刺激A549后划痕的伤口愈合比例由46.52％增加至75.83％。但是在给予化合物SN2-5后，可将伤口的愈合比例降至61.09％；同样的，在给予化合物SN1-25后，伤口的愈合比例明显降低。
以上结果表明，本发明化合物SN2-5、化合物SN1-25均能够抑制TGF-β1诱导的A549的迁移，且化合物SN1-25的抑制效果优于硝呋齐特。
实验例7化合物SN1-25和SN2-5在博来霉素诱导的肺纤维化模型中的抗纤维化作用
1、建立博来霉素诱导的肺纤维化模型
1.1腹腔注射戊巴比妥钠麻醉小鼠(C57BL/6小鼠(6-10周龄)，购自华富康(中国北京))成功后，用无菌器械剪开其颈部皮肤，暴露出支气管，注意不能破坏小鼠血管等其他重要组织。
1.2找到其支气管后，用注射器于气管内滴注2mg/kg博来霉素，缓慢滴注所有博来霉素后再缓慢拔出针尖，然后双手提起小鼠前肢，上下左右均匀摇晃，使博来霉素均匀分布在其肺部。
1.3用手术缝合线将剪开的颈部皮肤缝合，并喷以碘伏消毒。
1.4造模完成后，将小鼠头部垫高放于干净笼具内，待其苏醒，注意保暖，观察小鼠心跳、呼吸情况，防止窒息。
2、用博来霉素诱导的肺纤维化模型对药物的抗肺纤维化作用进行评估
1)给药途径及分组：实验组口服灌胃给药；博来霉素滴注组(命名为Vehicle组)为建模后给予同等给药剂量的溶剂；生理盐水对照组(命名为Sham组)为以同等体积的生理盐水造模，给予同等给药剂量的生理盐水。
2)给药时间：
预防肺纤维化实验：造模24h后开始口服灌胃给药(化合物SN1-25或SN2-5)，低剂量组30mg/kg/天，高剂量组60mg/kg/天，连续给药21天；阳性对照为硝呋齐特(NIF)和尼达尼布(Nintedanib)，30mg/kg/天。
治疗肺纤维化实验：造模后的第七天开始给药(化合物SN2-5)，60mg/kg/天，连续给药14天；阳性对照为NIF和Nintedanib，60mg/kg/天。
3)评价指标：
预防肺纤维化实验在给药21天后，观察小鼠状态，称重并处死后，取左肺组织浸泡于福尔马林中。将肺组织石蜡包埋并切片，用HE染色和Masson染色来评价小鼠的组织病理结构。
治疗肺纤维化实验在给药14天后，观察小鼠状态，称重并处死后，取左肺组织浸泡于福尔马林中。将肺组织石蜡包埋并切片，用HE染色和Masson染色来评价小鼠的组织病理结构。
3、实验结果
(1)预防肺纤维化实验结果
肺组织H&E染色的结果如图5A所示。可以看出，生理盐水对照组(sham组)小鼠肺组织结构完整清晰，肺泡壁未见增厚，无炎性细胞浸润，无成纤维细胞增生。而博来霉素滴注组(vehicle组)的小鼠肺泡结构破坏，肺泡间隔增宽，大量的炎性细胞浸润及成纤维细胞增生，形成肺纤维化，说明博来霉素诱导的肺纤维化模型构建成功。相比于博来霉素组，SN1-25、SN2-5给药后病变范围明显减少，肺实质结构破坏较少(图5A)，且效果与阳性对照组相当。
Masson染色结果如图5B所示。同样可以看出，生理盐水对照组(sham组)小鼠肺组织结构正常，而博来霉素滴注组(vehicle组)小鼠在肺泡间隔、肺泡壁，以及终末细支气管、呼吸性细支气管和小支气管管壁周围均可见到大量増生的蓝色胶原纤维。相比博来霉素滴注组，SN1-25、SN2-5给药组纤维化程度轻，胶原总含量少，且效果与阳性对照相当。
以上结果表明，本发明化合物SN1-25、SN2-5能减轻胶原纤维增生，改善肺间质纤维化，维持小鼠正常的肺结构，可以用来制备预防肺纤维化的候选药物。
(2)治疗肺纤维化实验结果
肺组织H&E染色的结果如图6A所示，Masson染色结果如图6B所示.可以看出，本发明化合物SN2-5能够逆转博来霉素诱导的肺纤维化小鼠肺结构改变，且效果与阳性对照相当。
以上结果表明，本发明化合物SN2-5能够逆转博来霉素诱导的肺纤维化小鼠肺结构改变，可以用来制备治疗肺纤维化的候选药物。
实验例8化合物SN2-5的药代动力学性质
1、实验方法
准确称取适量的化合物SN2-5，按5％DMSO+10％Solutol+85％Acetate buffer(pH4.65)配制溶液，涡旋或超声使其充分溶解，分别得到0.4mg/mL、2mg/mL的澄清给药溶液，用于静脉给药和口服灌胃给药。
动物：SD大鼠，SPF级，雄性，8只(实需，6只)。
给药方式：给药前称重，根据体重，计算给药量。通过静脉或口服灌胃给药。
采血时间点：IV：给药前，给药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，8h，24h；PO：给药前，给药后0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，24h。
样品采集和处置：经颈静脉或其它合适方式采血，每个样品采集约0.20mL，肝素钠抗凝，血液样本采集后放置于冰上，并于2小时内离心分离血浆(离心条件：离心力6800g，6分钟，2-8℃)。采集的血浆样本在分析前存放于-80℃冰箱内，分析后剩余血浆样本继续存放于-80℃冰箱暂存，保存期限为一个月。
生物分析和数据处理：检测化合物SN2-5血药浓度，进行血浆药物浓度-时间曲线绘制时，BLQ均记为0。进行药代参数计算时，给药前的浓度按照0计算；Cmax之前的BLQ(包括“No peak”)按照0计算；Cmax之后出现的BLQ(包括“No peak”)一律不参与计算。通过不同时间点的血药浓度数据，运用WinNonlin计算药代动力学参数。
2、实验结果
表7化合物SN2-5的药代动力学参数
从表7可以看出，本发明化合物SN2-5具有优良的药代动力学性质。
综上，本发明提供了一类硝呋齐特类衍生物及其制备方法和用途。实验结果表明，该硝呋齐特类衍生物能够有效抑制成纤维细胞的增殖，抑制人肝星形细胞的增殖，大部分化合物的抑制效果都优于硝呋齐特。该硝呋齐特类衍生物还能够抑制TGF-β1诱导的成纤维细胞的活化，抑制TGF-β1诱导的肺上皮细胞A549的上皮细胞-间充质转化，抑制TGF-β1诱导的肺上皮细胞A549的迁移，抑制p-STAT3蛋白表达的升高；该硝呋齐特类衍生物还能够减轻肺纤维化小鼠肺组织胶原纤维增生，改善小鼠肺间质纤维化，维持小鼠正常的肺结构，甚至能够逆转肺纤维化小鼠肺结构的改变，对肺纤维化小鼠具有良好的治疗效果。实验结果还表明，该硝呋齐特类衍生物对包括乳腺癌细胞、结直肠腺癌细胞、结肠癌细胞和肝癌细胞在内的多种肿瘤细胞的增殖具有优良的抑制效果，能够用来制备预防和/或治疗包括乳腺癌、结直肠腺癌、结肠癌和肝癌在内的多种肿瘤的候选药物，应用前景广阔。
Claims (14)
1.式Ⅰ所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其同位素化合物、其前药或其晶体：
其中，R1选自氢、C1～8烷基、L1R4；
L1选自C1～10亚烷基；
R4选自C1～8烷基、卤素、NR5R6、未取代或被取代基取代的3～8元饱和杂环基、未取代或被取代基取代的3～8元饱和环烷基、未取代或被取代基取代的3～8元不饱和杂环基、未取代或被取代基取代的3～8元不饱和环烷基；所述取代基各自独立的选自C1～8烷基、C1～8烷氧基；
R5、R6各自独立的选自氢、C1～8烷基、C1～8烷氧基；
m选自0～4的整数；
R2各自独立的选自氢、羟基、卤素、C1～8烷基、C1～8烷氧基；
n选自0～4的整数；
R3各自独立的选自氢、硝基、羟基、卤素、C1～8烷基、C1～8烷氧基；
A环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基；
且式Ⅰ所示的化合物不为
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其同位素化合物、其前药或其晶体，其特征在于：所述化合物的结构如式II所示：
其中，X选自O、S、NRa、CRbRc，Ra、Rb、Rc各自独立的选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基；
R1选自C1～6烷基、L1R4；
L1选自C1～10亚烷基；
R4选自C1～6烷基、卤素、NR5R6、未取代或被取代基取代的3～8元饱和杂环基、未取代或被取代基取代的3～8元饱和环烷基、未取代或被取代基取代的3～8元不饱和杂环基、未取代或被取代基取代的3～8元不饱和环烷基；所述取代基各自独立的选自C1～6烷基、C1～6烷氧基；
R5、R6各自独立的选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基。
3.根据权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其同位素化合物、其前药或其晶体，其特征在于：所述化合物的结构如式III-1或式III-2所示：
其中，R1选自C1～5烷基、L1R4；
L1选自C1～10亚烷基；
R4选自C1～5烷基、卤素、NR5R6、未取代或被取代基取代的5～6元饱和杂环基、未取代或被取代基取代的5～6元饱和环烷基、未取代或被取代基取代的5～6元不饱和杂环基、未取代或被取代基取代的5～6元不饱和环烷基；所述取代基各自独立的选自C1～5烷基、C1～5烷氧基；
R5、R6各自独立的选自氢、C1～5烷基、C1～5烷氧基。
4.根据权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其同位素化合物、其前药或其晶体，其特征在于：所述化合物的结构如式IV-1或式IV-2所示：
其中，q选自2～8的整数；
Y选自O、S、NRd、CReRf，Rd、Re、Rf各自独立的选自氢、C1～5烷基、C1～5烷氧基。
5.根据权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其同位素化合物、其前药或其晶体，其特征在于：所述q选自2～6的整数；
Y选自O、S、NRd、CReRf，Rd选自C1～3烷基、C1～3烷氧基，Re、Rf各自独立的选自氢、C1～3烷基、C1～3烷氧基。
6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其同位素化合物、其前药或其晶体，其特征在于：所述化合物的结构选自：
7.一种抗纤维化或抗肿瘤的药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其同位素化合物、其前药或其晶体为活性成分，加上药学上可接受的辅料或药学上可接受的辅助性成分制得的制剂。
8.权利要求1～6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其同位素化合物、其前药或其晶体，或以下化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其同位素化合物、其前药或其晶体在制备预防和/或治疗纤维化的药物中的用途：
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述纤维化为肺纤维化或肝纤维化。
10.根据权利要求8或9所述的用途，其特征在于：所述药物为抑制成纤维细胞活化的药物；和/或，所述药物为抑制上皮细胞-间充质转化的药物；和/或，所述药物为抑制上皮细胞迁移的药物；和/或，所述药物为STAT3抑制剂。
11.权利要求1～6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其同位素化合物、其前药或其晶体，或以下化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其同位素化合物、其前药或其晶体在制备预防和/或治疗癌症的药物中的用途：
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于：所述癌症为乳腺癌、结直肠腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌、膀胱癌、血液癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌或胃癌。
13.权利要求1～6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其同位素化合物、其前药或其晶体的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
式I-1所示化合物与式I-2所示化合物反应，即得；
其中，R1、R2、R3、m、n、A环如权利要求1～6任一项所述。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于：所述式I-1所示化合物与式I-2所示化合物的摩尔比为(1.0～1.5)：1；所述反应的条件为回流反应2～6小时；所述反应的溶剂为乙醇。
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