KR101111085B1

KR101111085B1 - 신규 아데닌 화합물 및 그 용도

Info

Publication number: KR101111085B1
Application number: KR1020057005129A
Authority: KR
Inventors: 요시아키 이소베; 하루오 다카쿠; 하루히사 오기타; 마사노리 도베; 아유무 구리모토; 데츠히로 오기노; 히토시 후지타
Original assignee: 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2002-09-27
Filing date: 2003-09-26
Publication date: 2012-04-12
Also published as: TW200413374A; TWI349671B; WO2004029054A1; AU2003271064B2; US20100256118A1; NZ539064A; JPWO2004029054A1; ES2387388T3; CA2497765A1; EP1550662A1; ZA200501920B; US7754728B2; EP1550662B1; AU2003271064A1; JP4768263B2; KR20050062562A; NO20052038L; US20060052403A1; EP1550662A4; MXPA05003193A

Abstract

항알레르기제로서 유효한 국소투여용 약제 등을 제공한다.

하기 화학식 1 :

[화학식 1]

[식 중,

환 A는 6～10원의 단환식 또는 2환식 방향족 탄소환, 또는 0～2개의 질소원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 O 또는 1개의 황 원자로부터 선택되는 1～3개의 헤테로원자를 함유하는 5～10원의 단환식 또는 2환식 방향족 복소환을 나타내고, n 은 0～2의 정수를 나타내고, M 은 0～2의 정수를 나타내고, R 은, 할로겐원자 또는 치환 또는 무치환의 알킬기 등을 나타내고, X¹은 산소 원자, 황 원자, NR¹ (R¹은 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다) 또는 단일 결합을 나타내고, Y¹는, 단일 결합 또는 알킬렌 등을 나타내고, Y²는, 단일 결합 또는 알킬렌 등을 나타내고, Z 는 알킬렌을 나타내고, Q¹및 Q^{2 중 하나 이상이} -COOR¹⁰(식 중, R¹⁰은, 치환 또는 무치환의 알킬기 등을 나타낸다) 등을 나타낸다] 로 표시되는 아데닌 화합물 또는 이들의 약학상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 국소투여용 약제.

Description

신규 아데닌 화합물 및 그 용도 {NOVEL ADENINE COMPOUND AND USE THEREOF}

본 발명은, 바이러스성 질환, 또는 알레르기성 질환 등의 치료제ㆍ예방제로서 유용한, 신규 아데닌 화합물에 관한 것이다.

인터페론은, 포유동물의 면역계에서 중요한 역할을 하는 내재성 단백질이고, 생체의 비특이적 방어기구의 일익을 맡고 있을 뿐만 아니라 특이적 방어기구에도 크게 관여한다. 실제로, 인터페론은, B형 및 C형 간염 등의 바이러스성 질환 등의 치료제로서 임상 현장에서 사용되고 있다. 그 인터페론의 생합성을 유도하는 저분자 유기 화합물 (인터페론 유도제) 은, 차세대의 인터페론제로서 개발되고 있고, 이미다조퀴놀린 유도체 (유럽특허출원공개 A 145340호 명세서를 참조) 및 아데닌 유도체 (국제공개 제98/01448호 팜플렛 및 국제공개 제99/28321호 팜플렛을 참조) 등을 들 수 있고, 예를 들어 이미다조퀴놀린 유도체인 이미퀴모드는 성기 혹을 대상으로 한 외용의 항바이러스제로서 임상 현장에서 사용되어 있다.

그런데, 생체내에서 면역응답의 중심적 역할을 맡고 있는 T 세포는, Th1 세포와 Th2 세포의 2 종류로 분류되는데, 알레르기 질환 환자의 생체내에서는, Th2 세포가 분비하는 인터류킨-4 (IL-4) 및 인터류킨-5 (IL-5) 등의 사이토카인이 과잉으로 분비되고 있어, Th2 세포의 면역응답을 억제하는 화합물은 알레르기 질환의 치료제가 되는 것을 기대할 수 있다.

상기 이미다조퀴놀린 유도체 및 아데닌 유도체는, 인터페론 유도 활성과 함께, 인터류킨-4 (IL-4) 및 인터류킨-5 (IL-5) 의 생성억제활성을 나타내는 것이 알려져 있고, 실제로 동물모델에서 알레르기성 질환에 유효한 것이 알려져 있다.

그러나, 이들 유도체를 항알레르기약으로 사용하기 위해서는, 발열, 인터페론양 증상 등의 인터페론 유도 활성에 근거하는 전신성의 부반응 (adverse-effect) 이 문제가 될 우려가 있다.

발명의 개시

본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 인터페론 유도 활성에 근거하는 전신성의 부반응을 억제하는 것을 특징으로 하는 국소투여용 약제를 제공하는 것에 있다.

즉, 국소투여한 경우, 빠르게 대사되어 저활성 물질로 변화하는 것을 특징으로 하는 신규 아데닌 화합물, 및 이것을 유효성분으로 하는, 전신성의 약리학적 활성이 경감된, 바이러스성 질환, 암 또는 알레르기성 질환 등의 치료 또는 예방에 사용되는 국소투여용 약제를 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은, 천식 등의 질환에 유용한, 도포제, 분무제 등으로서 외용에 사용한 경우, 투여 국소에서 뛰어난 효과를 발휘하고, 또한 전신성의 부반응을 나타내지 않는 알레르기성 질환 등의 면역질환 치료제 또는 예방제를 얻기 위해, 예의 검토한 결과, 놀랍게도 본 발명의 아데닌 화합물이 국소투여에 의해 병태 모델 동물에 대하여 약효를 나타내고, 또한 투여 국소 또는 체내에서 신속하게 대사되어 저활성 물질로 변화한다는 특징을 갖는 것을 찾아내었다. 즉, 본 발명의 화합물은, 전신성의 약리학적 활성이 경감된 바이러스성 질환, 암 및 알레르기성 질환 등의 치료제 또는 예방제로서 유효하다. 본 발명은 상기의 지견을 바탕으로 완성하기에 이른 것이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명은,

[1] 하기 화학식 1 :

[화학식 1]

[식 중,

환 A는 6～10원의 단환식 또는 2환식 방향족 탄소환, 또는 0～2개의 질소원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 O 또는 1개의 황 원자로부터 선택되는 1～3개의 헤테로원자를 함유하는 5～10원의 단환식 또는 2환식 방향족 복소환을 나타내고,

n 은 0～2의 정수를 나타내고,

m 은 0～2의 정수를 나타내고,

R 은, 할로겐원자, 치환 또는 무치환의 알킬기, 치환 또는 무치환의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 알콕시기, 또는 치환 또는 무치환의 아미노기를 나타내고, n 이 2를 나타내는 경우 R 은 동일하거나 다를 수도 있고, X¹은 산소 원자, 황 원자, NR¹ (식 중, R¹은 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다) 또는 단일 결합을 나타내고,

X¹은 산소 원자, 황 원자, NR¹ (식 중, R¹은 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다) 또는 단일 결합을 나타내고,

Y¹는, 단일 결합, 옥소기로 치환될 수 있는 알킬렌, 또는 하기 식:

(식 중, r¹ 및 r²는 독립하여, 1～3의 정수를 나타낸다)

의 2가기를 나타내고,

Y²는, 단일 결합, 수산기 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 알킬렌, 옥시알킬렌, 시클로알킬렌, 옥시시클로알킬렌, 치환 또는 무치환의 1～2개의 질소원자, 산소 원자, 및 황 원자 (그 황 원자는 1 또는 2개의 산소 원자로 산화되어 있어도 된다) 로부터 선택되는 1～2개의 헤테로원자를 함유하는 단환식 5～7원의 포화 함질소 복소환의 2가기, 또는 하기 식:

(식 중 A' 는 시클로알킬렌을 나타내고, s¹은 1～3의 정수를 나타낸다)

의 2가기를 나타내고,

Z 는 알킬렌을 나타내고,

Q¹은, 수소 원자, 할로겐원자, 수산기, 알콕시기, 또는 이하의 치환기군으로부터 선택되는 임의의 치환기를 나타내고,

Q²는, 이하의 치환기군으로부터 선택되는 임의의 치환기를 나타내고,

Q²에 있어서의 R¹⁰ 또는 R¹¹은 R 과 결합하여, 인접하는 환 A 와 함께 2 또는 3환성의 9～14원의 축합환을 형성하고 있어도 되고,

m 이 0 을 나타내는 경우 Q¹은 이하의 치환기군으로부터 선택되는 임의의 치환기를 나타내고,

치환기군 :-COOR¹⁰;-COSR¹⁰;-OCOOR¹⁰;-OCOR¹⁰ ;-CONR¹¹R¹² ;-OCONR¹¹R¹²

(식 중, R¹⁰은, 치환 또는 무치환의 알킬기, 치환 또는 무치환의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 알케닐기, 치환 또는 무치환의 시클로알케닐기, 또는 치환 또는 무치환의 알키닐기를 나타내고, R¹¹ 및 R¹²는 독립하여, 수소 원자, 치환 또는 무치환의 알킬기, 치환 또는 무치환의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 알케닐기, 치환 또는 무치환의 시클로알케닐기, 또는 치환 또는 무치환의 알키닐기를 나타내거나, 또는 R¹¹ 및 R¹²가 결합하여, 인접하는 질소원자와 함께 5～7원의 함질소 복소환을 형성하고 있어도 된다.) ; 및, 하기 화학식 (3}～ (6) :

(식 중, M 은 단일 결합, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, q 는 1～3의 정수를 나타낸다) 로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고,

m 이 2 를 나타내는 경우 (Y²-Q²) 는 동일하거나 다를 수도 있다.]

로 표시되는 아데닌 화합물, 또는 이들의 약학상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 국소투여용 약제 ;

[2] 화학식 1 에 있어서, Q¹ 및 Q^{2 중 하나 이상이}, -COOR¹⁰, -COSR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCOOR¹⁰ 또는 -CONR¹¹R¹²를 나타내는, [1] 에 기재된 국소투여용 약제 ;

[3] 화학식 1 에 있어서, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²중의 알킬기, 알케닐기, 또는 알키닐기가 치환되어 있는 경우의 치환기가, 할로겐원자, 수산기, 치환 또는 무치환의 알콕시기, 치환 또는 무치환의 아미노기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 및 치환 또는 무치환의 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일하거나 다른 하나 이상의 치환기를 나타내는, [1] 또는 [2] 에 기재된 국소투여용 약제 ;

[4] 화학식 1 에 있어서, Z 가 메틸렌을 나타내고, 환 A 가 벤젠환을 나타내는, [1]～[3] 중 어느 하나에 기재된 국소투여용 약제 ;

[5] 화학식 1 에 있어서, Y¹이 탄소수 1～5의 알킬렌을 나타내고, Q¹이 수소 원자, 수산기 또는 알콕시기를 나타내고, Y²가 단일 결합을 나타내고, Q²가-COOR¹⁰을 나타내는, [4] 에 기재된 국소투여용 약제 ;

[6] 화학식 1 에 있어서, Z 가 메틸렌을 나타내고, 환 A 가 벤젠환을 나타내고, R¹⁰이 수산기, 아미노기, 알킬아미노기, 또는 디알킬아미노기로 치환된 알킬기를 나타내고, m 이 1 을 나타내는, [5] 에 기재된 국소투여용 약제 ;

[7] 화학식 1 에 있어서, Y¹이 탄소수 1～5의 알킬렌을 나타내고, Q¹이 수소 원자, 수산기, 또는 알콕시기를 나타내고, Y²가 탄소수 1～3의 알킬렌을 나타내고, Q²가-COOR¹⁰을 나타내고, m 이 1 을 나타내는, [4] 에 기재된 국소투여용 약제 ;

[8] 화학식 1 에 있어서, m 이 0 을 나타내고, Y¹이 탄소수 1～6의 옥소기로 치환되어 있어도 되는 알킬렌을 나타내고, Q¹이-COOR¹⁰, -COSR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCOOR¹⁰, -CONR¹¹R¹² 또는 -OCONR¹¹R¹²를 나타내는, [4] 에 기재된 국소투여용 약제 ;

[9] 화학식 1 에 있어서, X¹이 산소 원자, 황 원자 또는 NR¹ (R¹은 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다) 를 나타내는, [1]～[8] 중 어느 하나에 기재된 국소투여용 약제 ;

[10] 화학식 1 에 있어서, m 이 0 을 나타내고, X¹이 단일 결합을 나타내고, Y¹이 옥소기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1～4의 알킬렌을 나타내고, Q¹이-COOR¹⁰을 나타내는 [1]～[4] 중 어느 하나에 기재된 국소투여용 약제 ;

[11] 화학식 1 에 있어서, 이하의 1) 또는 2) :

1) n 이 O 을 나타내는 ;

2) n 이 1 또는 2 를 나타내고, R 이 알킬기, 알콕시기, 또는 할로겐원자를 나타내는 ;

인 [1]～[10] 중 어느 하나에 기재된 국소투여용 약제 ;

[12] [1] 의 화학식 1 에 있어서, Q¹ 및 Q^{2 중 하나 이상이}, 하기 화학식 (3)～(6) :

(식 중, M 은 단일 결합, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, q 는 1～3의 정수를 나타낸다)

로부터 선택되는 임의의 치환기를 나타내는, 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염;

[13] [1] 의 화학식 1 에 있어서, Q¹ 및 Q^{2 중 하나 이상이}, -COSR¹⁰, -OCOOR¹⁰, -OCOR¹⁰, 또는 -OCONR¹¹R¹² (R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 [1] 과 동일한 의미이다) 를 나타내는, 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염;

[14] [1] 의 화학식 1 에 있어서, Q¹이, -COOR²⁰ (R²⁰은 치환 또는 무치환의 알케닐기 또는 치환 또는 무치환의 알키닐기를 나타낸다) 를 나타내는, 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염;

[15] [1] 의 화학식 1 에 있어서, Q¹이, -CONR²¹R²² (R²¹ 및 R²²는, 독립하여, 치환 또는 무치환의 알케닐기 또는 치환 또는 무치환의 알키닐기를 나타내거나, 또는 R²¹ 및 R²²가 결합하여, 인접하는 질소원자와 함께 식 (2) :

[식 중, Y³은, 단일 결합, 메틸렌, 산소 원자, 황 원자, SO, SO₂, NR¹⁴ (R¹⁴는, 수소 원자, 탄소수 1～4의 알킬기, 탄소수 2～4의 알킬카르보닐기, 탄소수 2～4의 알콕시카르보닐기, 또는 탄소수 1～4의 알킬술포닐기를 나타낸다) 를 나타내고,

q¹은 0～4의 정수를 나타내고,

R¹³은, 수산기, 카르복시기, 탄소수 1～4의 알킬기, 탄소수 1～4의 알콕시기, 또는 탄소수 2～4의 알콕시카르보닐기를 나타낸다.]

로 표시되는 5～7원의 함질소 복소환을 형성하고 있다) 를 나타내는, 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염;

[16] [1] 의 화학식 1 에 있어서, Z 가 메틸렌을 나타내고, 환 A 가 나프탈렌환을 나타내는, 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염;

[17] [1] 의 화학식 1 에 있어서, Z 가 메틸렌을 나타내고, 환 A 가 0～2개의 질소원자, O 또는 1개의 산소 원자, 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택되는 1～3개의 헤테로원자를 함유하는 5～10원의 단환식 또는 2환식 방향족 복소환을 나타내는, 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염;

[18] [1] 의 화학식 1 에 있어서, 환 A 에서의 방향족 복소환이 푸란환, 티오펜환, 또는 피리딘환인, [17] 에 기재된 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염;

[19] [1] 의 화학식 1 에 있어서, Q¹이 수소 원자, 수산기 또는 알콕시기를 나타내고, Y¹이 탄소수 1～5의 알킬렌을 나타내고, Q²가-COOR¹⁰ (R¹⁰은 청구항 1 과 동일한 의미이다) 를 나타내고, m 이 1 을 나타내는, [16]～[18] 중 어느 하나에 기재된 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염;

[20] [1] 의 화학식 1 에 있어서, Y²가 단일 결합을 나타내는, [19] 에 기재된 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염;

[21] [1] 의 화학식 1 에 있어서, m 이 0 을 나타내고, Y¹이 옥소기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1～6의 알킬렌을 나타내고, Q¹이-COOR¹⁰, -COSR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCOOR¹⁰, -CONR¹¹R¹² 또는 -OCONR¹¹R¹² (R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 [1] 과 동일한 의미이다) 를 나타내는, [16]～[18] 중 어느 하나에 기재된 아데닌 화합물, 이들의 호변체, 또는 그 약학상 허용되는 염 ;

[22] [1] 의 화학식 1 에 있어서, Y²가 알킬렌 또는 옥시알킬렌을 나타내고,

Q²가-COSR¹⁰ 또는-CONR¹¹R¹² (R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 [1] 과 동일한 의미이다) 를 나타내는, 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염;

[23] [1] 의 화학식 1 에 있어서, Y²가 치환 또는 무치환의 1～2개의 질소원자, 산소 원자 및 황 원자 (그 황 원자는 1 또는 2개의 산소 원자로 산화되어 있어도 된다) 로부터 선택되는 1～2개의 헤테로원자를 함유하는 단환식 포화 함질소 복소환의 2가기를 나타내는, 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염;

[24] 포화 함질소 복소환의 2가기가, 피페라진-1,4-디일인, [23] 에 기재된, 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염;

[25] [1] 의 화학식 1 에 있어서, Q²가-COOR¹⁰ (R¹⁰은 [1] 과 동일한 의미이다) 를 나타내는, [23] 또는 [24] 에 기재된, 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염;

[26] R¹⁰, R¹¹, R¹², R²⁰, R²¹ 및 R²²중의 알킬기, 알케닐기, 또는 알키닐기가 치환되어 있는 경우의 치환기가, 할로겐원자, 수산기, 치환 또는 무치환의 알콕시기, 치환 또는 무치환의 아미노기, 치환 또는 무치환의 아릴기 및 치환 또는 무치환의 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기인, [12]～[25] 중 어느 하나에 기재된 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염;

[27] R 이 수소 원자, 알킬기, 알콕시기, 또는 할로겐원자를 나타내는, [12]～[26] 중 어느 하나에 기재된 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염;

[28] [1] 의 화학식 1 에 있어서, Z 가 메틸렌을 나타내고, 환 A 가 벤젠환을 나타내고, Q¹이 수소 원자, 수산기 또는 알콕시기를 나타내고, Y¹이 탄소수 1～5의 알킬렌을 나타내고, Y²가 단일 결합을 나타내고, Q²가 -COOR²³ (R²³은 아미노기, 알킬아미노기, 또는 디알킬아미노기로 치환된 알킬기를 나타낸다) 를 나타내고, m 이 1 을 나타내는, 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염;

[29] [1] 의 화학식 1 에 있어서, Z 가 메틸렌을 나타내고, 환 A 가 벤젠환을 나타내고, Q¹이 수소 원자, 수산기 또는 알콕시기를 나타내고, Y¹이 탄소수 1～5의 알킬렌을 나타내고, Y²가 단일 결합을 나타내고, Q²가-COSR²⁴ (R²⁴는, 수산기 또는 치환 또는 무치환의 아미노기로 치환된 알킬기를 나타낸다) 를 나타내는, 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염;

[30] [1] 의 화학식 1 에 있어서, Z 가 메틸렌을 나타내고, 환 A 가 벤젠환을 나타내고, Q¹이 수소 원자, 수산기 또는 알콕시기를 나타내고, Y¹이 탄소수 1～5의 알킬렌을 나타내고, Y²가 단일 결합을 나타내고, Q²가-CONR²⁵R²⁶ (R²⁵가 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 또는 알키닐기를 나타내고, R²⁶이, 수산기 또는 치환 또는 무치환의 아미노기로 치환된 알킬기를 나타낸다) 를 나타내는, 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염;

[31] [1] 의 화학식 1 에 있어서, X¹이 산소 원자, 황 원자 또는 NR¹ (R¹은 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다) 를 나타내는, [12]～[30] 중 어느 하나에 기재된 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염;

[32] [12]～[30] 중 어느 하나에 기재된 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 약제;

[33] [12]～[31] 중 어느 하나에 기재된 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 약학 조성물;

[34] [12]～[31] 중 어느 하나에 기재된 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 면역조절제 ;

[35] [12]～[31] 중 어느 하나에 기재된 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 바이러스성 질환 치료제 또는 예방제;

[36] [12]～[31] 중 어느 하나에 기재된 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 알레르기성 질환 치료제 또는 예방제;

[37] 상기 질환이 천식 또는 아토피성 피부염인, [36] 에 기재된 치료제 또는 예방제;

[38] [12]～[31] 중 어느 하나에 기재된 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 암질환 치료제 또는 예방제;

[39] [12]～[31] 중 어느 하나에 기재된 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 국소투여용 제제 ;

[40] 바이러스성 질환, 피부질환, 또는 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제인 것을 특징으로 하는 [1]～[11] 중 어느 하나에 기재된 국소투여용 제제 ;

[41] 알레르기성 질환이 천식인, [40] 에 기재된 국소투여용 제제 ;

[42] 알레르기성 질환이 아토피성피부염인, [40] 에 기재된 국소투여용 제제 ;

[43] 화학식 1 의 화합물이, 혈청중 반감기가 1시간 이하인 것을 특징으로 하는 화합물인, [1]～[11] 및 [39]～[42] 중 어느 하나에 기재된 국소투여용 제제 ;

[44] 화학식 1 의 화합물이, 간 S9 중 반감기가 1시간 이하인 것을 특징으로 하는 화합물인, [1]～[11] 및 [39]～[42] 중 어느 하나에 기재된 국소투여용 제제 ;

[45] 화학식 1 의 화합물이, 그 화합물이 국소투여된 후의, 혈중 인터페론 농도가, 1OIU/㎖ 이하인 것을 특징으로 하는 화합물인, [1]～[11] 및 [39]～[42] 중 어느 하나에 기재된 국소투여용 제제 ; 및

[46] 흡입용 약제인 것을 특징으로 하는, [1]～[11] 및 [39]～[42] 중 어느 하나에 기재된 국소투여용 제제

에 관한 것이다.

이하에, 본 발명의 태양에 관해서 상세히 설명한다.

「할로겐원자」 로는, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 들 수 있다. 특히 바람직하게는 불소, 또는 염소를 들 수 있다.

「알킬기」로는, 탄소수 1～10의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 들 수 있다. 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 1-메틸에틸기, 부틸기, 2-메틸프로필기, 1-메틸프로필기, l,1-디메틸에틸기, 펜틸기, 3-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 2,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 1,1-디메틸프로필기, 헥실기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 헵틸기, 1-메틸헥실기, 1-에틸펜틸기, 옥틸기, 1-메틸헵틸기, 2-에틸헥실기, 노닐기, 또는 데실기 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 탄소수 1～6의 알킬기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 탄소수 1～4의 알킬기를 들 수 있다.

「알킬카르보닐기」, 「알킬술포닐기」, 「알킬아미노기」및「디알킬아미노기」에 있어서의 알킬로는 상기 알킬기와 동일한 것을 들 수 있다. 여기서 상기 디알킬아미노기에서의 2개의 알킬은 동일하거나 다를 수도 있다.

「시클로알킬기」로는, 3～8원의 단환식 시클로알킬기를 들 수 있다. 구체적으로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.

「알콕시기」로는, 탄소수 1～10의 직쇄상 또는 분지상의 알콕시기를 들 수 있다. 구체적으로는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 1-메틸에톡시기, 부톡시기, 2-메틸프로폭시기, 1-메틸프로폭시기, 1,1-디메틸에톡시기, 펜톡시기, 3-메틸부톡시기, 2-메틸부톡시기, 2,2-디메틸프로폭시기, 1-에틸프로폭시기, 1,1-디메틸프로폭시기, 헥실옥시기, 4-메틸펜틸옥시기, 3-메틸펜틸옥시기, 2-메틸펜틸옥시기, 1-메틸펜틸옥시기, 3,3-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 헵틸옥시기, 1-메틸헥실옥시기, 1-에틸펜틸옥시기, 옥틸옥시기, 1-메틸헵틸옥시기, 2-에틸헥실옥시기, 노닐옥시기, 또는 데실옥시기 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 탄소수 1～6의 알콕시기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 탄소수 1～4의 알콕시기를 들 수 있다.

「알콕시카르보닐기」에 있어서의 알콕시로는, 상기 알콕시기와 동일한 것을 들 수 있다.

「알케닐기」로는, 1～3개의 2중결합을 갖는 탄소수 2～8의 직쇄상 또는 분지상의 알케닐기를 들 수 있다. 구체적으로는, 에테닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-메틸에테닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 1-펜테닐기, 2-펜테닐기, 4-펜테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 1-헥세닐기, 2-헥세닐기, 또는 1-옥테닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 탄소수 2～4의 알케닐기를 들 수 있다.

「시클로알케닐기」로는, 1 또는 2개의 2중결합을 갖는 3～8원의 단환식 시클로알케닐기를 들 수 있다. 구체적으로는, 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 시클로펜타디에닐기, 시클로헥세닐기, 시클로헥사디에닐기, 시클로헵테닐기, 시클로헵타디에닐기, 또는 시클로옥테닐기 등을 들 수 있다.

「알키닐기」로는, 1 또는 2개의 3중결합을 갖는 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지상의 알키닐기를 들 수 있다. 구체적으로는, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 1-메틸-2-프로피닐기, 1-펜티닐기, 2-펜티닐기, 3-펜티닐기, 5-펜티닐기, 1-메틸-3-부티닐기, 1-헥시닐기, 2-헥시닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 탄소수 2～4의 알키닐기를 들 수 있다.

「아릴기」로는, 페닐기, 1-나프틸기, 또는 2-나프틸기를 들 수 있다.

「복소환기」로는, 방향족 복소환기 또는 지방족 복소환기를 들 수 있다.

「방향족 복소환기」로는, 0～3의 질소원자, 0～1의 산소 원자, 0～1의 황 원자로부터 선택되는 1～3의 헤테로원자를 함유한, 5～10원의, 단환식 또는 2환식 방향족 복소환기를 들 수 있다. 구체적으로는, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 티아졸릴기, 또는 옥사졸릴기 등을 들 수 있다. 여기서 그 방향족 복소환기에서의 결합위치는 특별히 한정되지 않고, 임의의 질소원자 또는 탄소원자상에서 결합하고 있어도 된다.

「지방족 복소환기」로는, 0～3의 질소원자, 0～1의 산소 원자, 0～1의 황 원자로부터 선택되는 1～3의 헤테로원자를 함유한, 5～8원의, 단환식 지방족 복소환기를 들 수 있다. 구체적으로는, 피롤리디닐기, 피페라지닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 1-옥소티오모르폴리닐기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐기 등을 들 수 있다. 여기서 그 지방족 복소환기에서의 결합위치는 특별히 한정되지 않고, 임의의 질소원자 또는 탄소원자상에서 결합하고 있어도 된다.

「알킬렌」으로는, 탄소수 1～6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬렌을 들 수 있다. 구체적으로는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 1-메틸메틸렌, 1-에틸메틸렌, 1-프로필메틸렌, 1-메틸에틸렌, 2-메틸에틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2-메틸테트라메틸렌, 또는 3-메틸펜타메틸렌 등을 들 수 있다.

「옥시알킬렌」으로는, 탄소수 1～6의 직쇄상 또는 분지상의 옥시알킬렌을 들 수 있다. 구체적으로는, -OCH₂-, -O(CH₂)₂-, -O(CH₂)₃-, -O(CH₂)₄-, -O(CH₂)₅-, -O(CH₂)₆-, -OCH(CH₃)-, -OCH(CH₂CH₃)-, -O-CH(CH₂CH₂CH₃)-, -OCH(CH₃)CH₂-, -OCH₂CH(CH₃)-, -OCH(CH₃)CH₂CH₂-, -OCH₂CH(CH₃)CH₂-, -OCH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-, 또는-OCH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH_2-로 표시되는 2가기 등을 들 수 있다.

「시클로알킬렌」으로는, 4～7원의 단환식 시클로알킬렌을 들 수 있다. 구체적으로는, 1,3-시클로부탄디일, 1,3-시클로펜탄디일, 1,3-시클로헥산디일, 1,4-시클로헥산디일, 1,3-시클로헵탄디일, 또는 1,5-시클로헵탄디일 등을 들 수 있다.

「옥시시클로알킬렌」으로는, 4～7원의 단환식 옥시시클로알킬렌을 들 수 있다. 구체적으로는, 하기 화학식 (7)～식 (9) :

로 이루어지는 군으로부터 선택되는 임의의 2가기를 들 수 있다.

환 A 에서의「6～10원의 단환식 또는 2환식 방향족 탄소환」으로는, 벤젠환 또는 나프탈렌환을 들 수 있다.

환 A 에서의「0～2개의 질소원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택되는 1～3개의 헤테로원자를 함유하는 5～10원의 단환식 또는 2환식 방향족 복소환」으로는, 피롤환, 피리딘환, 푸란환, 티오펜환, 피리미딘환, 피리다진환, 피라진환, 트리아진환, 인돌환, 벤조푸란환, 벤조티오펜환, 벤조이미다졸환, 벤조티아졸환, 퀴놀린환, 퀴나졸린환 또는 퓨린환 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 피리딘환, 푸란환, 또는 티오펜환을 들 수 있다.

Y²에 있어서의「1～2개의 질소원자, 산소 원자, 및 황 원자 (그 황 원자는 1 또는 2개의 산소 원자로 산화되어 있어도 된다) 로부터 선택되는 1～2개의 헤테로원자를 함유하는 단환식, 5～7원의 포화 함질소 복소환의 2가기」로는, 피롤리딘디일기, 피페리딘디일기, 피페라진디일기, 모르폴린디일기, 티오모르폴린디일기, 1-옥소티오모르폴린디일기, 1,1-디옥소티오모르폴린디일기 등을 들 수 있고, 임의의 탄소원자 또는 질소원자로, 인접하는 환 A 및 Q²와 결합하고 있어도 된다. 그 포화 함질소 복소환의 2가기로서, 바람직하게는, 1,3-피롤리딘디일기, 1,4-피페라진디일기, 1,3-피페라진디일기, 1,4-피페리딘디일기, 1,3-피페리딘디일기, 2,4-모르폴린디일기, 2,4-티오모르폴린디일기, 1-옥소-2,4-티오모르폴린디일기, 또는 1,1-디옥소-2,4-티오모르폴린디일기 등을 들 수 있다.

R 에서의 알킬기, 시클로알킬기, 또는 알콕시기가 치환되어 있는 경우의 치환기로는, 할로겐원자, 수산기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기 또는 디알킬아미노기 등을 들 수 있고, 동일하거나 다른 1 또는 복수, 바람직하게는 1～5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다. 구체적으로는, 염소, 불소, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기 등을 들 수 있다.

R 에서의 알킬기로는, 바람직하게는, 탄소수 1～3의 알킬기를 들 수 있다. 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 1-메틸에틸기를 들 수 있다. R 에서의 치환 알킬기로는, 바람직하게는 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2-메톡시에틸기, 2-히드록시에틸기, 2-디메틸아미노에틸기 등을 들 수 있다. R 에서의 알콕시기로는, 바람직하게는 탄소수 1～3의 알콕시기를 들 수 있다. 구체적으로는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 1-메틸에톡시기를 들 수 있다. R 에서의 치환 알콕시기로는, 바람직하게는 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2-메톡시에톡시기, 2-히드록시에톡시기, 2-디메틸아미노에톡시기를 들 수 있다.

R 에서의 치환 아미노기의 치환기로는, 알킬기, 히드록시기로 치환된 알킬기, 또는 알콕시기로 치환된 알킬기를 들 수 있고, 동일하거나 다른 기가 1 또는 2개 치환되어 있어도 된다. 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 1-메틸에틸기, 2-에톡시에틸기, 2-히드록시에틸기, 2-에톡시에틸기 등을 들 수 있다. 또는, R 에서의 치환 아미노기의 2개의 치환기가 결합하여 인접하는 탄소원자와 함께 5～7원의 함질소 복소환을 형성하고 있어도 되고, 그 함질소 복소환으로는, 하기의 R¹¹ 및 R¹²가 결합하여 형성하는 함질소 복소환과 동일한 것을 들 수 있다. 구체적으로는, 피롤리딘, N-메틸피페라진, 피페리딘, 또는 모르폴린 등을 들 수 있다.

Y¹에 있어서의 알킬렌으로는, 바람직하게는, 탄소수 1～3의 알킬렌을 들 수 있다. 구체적으로는 메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌, 2-메틸에틸렌, 트리메틸렌 등을 들 수 있다.

Y¹에 있어서의 옥소기로 치환된 알킬렌은, 알킬렌을 구성하는 임의의 메틸렌이 카르보닐로 치환된 2가기를 나타내고, 바람직하게는, -COCH₂-, -CH₂COCH₂-, 또는-CH₂CO-으로 표시되는 2가기 등을 들 수 있다.

Y²에 있어서의 알킬렌으로는, 바람직하게는, 탄소수 1～3의 알킬렌을 들 수 있다. 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 등을 들 수 있다.

Y²에 있어서의 수산기 또는 옥소기로 치환된 알킬렌은, 알킬렌을 구성하는 임의의 메틸렌이 수산기 또는 카르보닐로 치환된 2가기를 나타내고, 바람직하게는, -CHOHCH₂-, -CH₂CHOHCH₂-, -CH₂CHOH-, -COCH₂-, -CH₂COCH₂-, 또는-CH₂CO-으로 표시되는 2가기 등을 들 수 있다.

Y²에 있어서의 옥시알킬렌으로는, 바람직하게는, -OCH₂-, -O(CH₂)₂-, 또는-O(CH₂)₃-로 표시되는 2가기 등을 들 수 있고, 당해 2가기에서의 산소 원자가 환 A 와 결합되어 있다.

Y²가 식 :

로 표시되는 2가기를 나타내는 경우, 임의의 방향에서 결합하고 있어도 된다.

Z 에서의 알킬렌으로는, 바람직하게는, 탄소수 1～3의 알킬렌을 들 수 있다. 구체적으로는 메틸렌, 메틸메틸렌 등을 들 수 있다.

Q¹에 있어서의 알콕시기로는, 바람직하게는, 직쇄상 또는 분지상의 탄소수 1～4의 알콕시기를 들 수 있다. 구체적으로는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 등을 들 수 있다.

Q¹ 또는 Q²가 이하의 치환기군 :

-COOR¹⁰;-COSR¹⁰;-OCOOR¹⁰;-OCOR¹⁰;-CONR¹¹R¹²;-OCONR¹¹R¹² (식 중, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 상기와 동일한 의미이다) ; 및 하기 화학식 (3) ～ (6) :

(식 중, M 및 q 는 상기와 동일한 의미이다)

로 표시되는 어느 하나의 기 ;

로부터 선택되는 치환기를 나타내는 경우, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²에 있어서의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기가 치환되어 있는 경우의 치환기로는, 할로겐원자, 수산기, 치환 또는 무치환의 알콕시기, 치환 또는 무치환의 아미노기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 또는 치환 또는 무치환의 방향족 복소환기 등을 들 수 있고, 동일하거나 다른 1 또는 복수, 바람직하게는1～5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다.

상기 치환의 아미노기에서의 치환기로는, 알킬기, 히드록시기로 치환된 알킬기, 또는 알콕시기로 치환된 알킬기를 들 수 있고, 동일하거나 다른 기가 1 또는 2개 치환되어 있어도 된다. 또는, 치환 아미노기의 2개의 치환기가 결합하여, 인접하는 질소원자와 함께 5～7원의 함질소 복소환을 형성하고 있어도 된다. 그 함질소 복소환으로는, 하기의 R¹¹과 R¹²가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께 형성하는 함질소 복소환과 동일한 것을 들 수 있다.

상기 아릴기로는, 페닐기, 1-나프틸기, 또는 2-나프틸기를 들 수 있고, 상기 방향족 복소환기로는, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-푸릴기 또는 3-푸릴기 등을 들 수 있다.

상기 치환의 아릴기 또는 치환의 방향족 복소환기에서의 치환기로는, 염소 또는 불소 등의 할로겐원자 ; 수산기 ; 메틸기 또는 에틸기 등의 알킬기 ; 메톡시기 또는 에톡시기 등의 알콕시기 ; 아미노기 ; 알킬아미노기 ; 디알킬아미노기 ; 또는 트리플루오로메틸기 등의 1～3개의 할로겐원자로 치환된 알킬기 등을 들 수 있다.

상기 치환의 알콕시기에서의 치환기로는, 염소 또는 불소 등의 할로겐원자 ; 수산기 ; 메톡시기, 에톡시기 또는 프로폭시기 등의 알콕시기 ; 치환 또는 무치환의 아릴기 ; 또는 치환 또는 무치환의 방향족 복소환기 등을 들 수 있다. 그 아릴기 또는 그 방향족 복소환기에서의 치환기는, 상기 서술한 R¹⁰, R¹¹ 및 R ¹²에 있어서의 알킬기 등의 치환기에서의 것과 동일한 의미이다.

R¹¹ 및 R¹²가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께 형성하는, 5～7원의 함질소 복소환으로는, 1～2개의 질소원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택되는 1～3개의 헤테로원자를 함유하는 5～7원의 포화 함질소 복소환을 들 수 있고, 당해 황 원자는 1 또는 2개의 산소 원자로 치환되어 있어도 된다. 구체적으로는, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 1-옥소티오모르폴린, 1,1-디옥소티오모르폴린 등을 들 수 있고, 각각 수산기, 카르복시기, 알킬기, 알킬카르보닐기, 알킬술포닐기, 알콕시기 또는 알콕시카르보닐기로 치환되어 있어도 된다. 그 함질소 복소환으로서, 바람직하게는 식 (2) :

q¹은 0～4의 정수를 나타내고,

로 표시되는 포화 함질소 복소환을 들 수 있다.

R¹⁰로서, 바람직하게는, 치환 또는 무치환의 직쇄상 또는 분지상의 탄소수 1～6의 알킬기를 들 수 있고, 치환기로는, 할로겐원자, 수산기, 알콕시기, 치환 또는 무치환의 아릴기 또는 치환 또는 무치환의 아미노기 등을 들 수 있다. R¹⁰로서 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 1-메틸에틸기, 부틸기, 2-메틸프로필기, 1-메틸프로필기, 1,1-디메틸에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기, 2-메톡시에틸기, 2-에톡시에틸기, 2-벤질옥시에틸기, 2-디메틸아미노에틸기 또는 2-모르폴리노에틸기 등을 들 수 있다.

R¹¹ 및 R¹²로는, 바람직하게는, 치환 또는 무치환의 직쇄상 또는 분지상의 탄소수 1～6의 알킬기를 들 수 있고, 치환기로는, 수산기, 또는 알콕시기 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 1-메틸에틸기, 부틸기, 2-메틸프로필기, 1-메틸프로필기, 1,1-디메틸에틸기, 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기, 2-메톡시에틸기, 2-에톡시에틸기 등을 들 수 있다. 또는, R¹¹ 및 R¹²가 결합하여, 인접하는 질소원자와 함께 5～7원의 함질소 복소환을 형성하는 경우도 바람직한 태양의 하나이다. 그 함질소 복소환으로서 구체적으로는, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 피페리딘, 또는 모르폴린 등을 들 수 있다.

Q¹ 또는 Q²가 상기 치환기군으로부터 선택되는 임의의 치환기를 나타내는 경우, 바람직하게는, -COOR¹⁰, -COSR¹⁰, -OCOOR¹⁰, 또는 -CONR¹¹R¹² 를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는, -COOR¹⁰을 들 수 있다.

또한, M 은 바람직하게는 1 을 나타낸다.

Q²에 있어서의 R¹⁰ 또는 R¹¹이 R 과 결합하여, 인접하는 환 A 와 함께 형성하는 2 또는 3환성의 9～14원의 축합환은, 바람직하게는 하기식 :

(식 중, 환 A" 은 환 A 와 동일한 의미이고, q 는 1～3 의 정수를 나타낸다)

로 표시된다. 더욱 바람직하게는 하기식 :

(식 중 q 는 상기와 동일한 의미이다)

로 표시된다.

본 발명의 아데닌 화합물은, 치환기의 종류에 따라서는, 모든 호변체, 기하 이성체, 입체 이성체를 함유하는 개념이고, 이들의 혼합물이어도 된다.

즉, 화학식 1 의 화합물에 있어서 부제 탄소원자가 1개 이상 존재하는 경우에는, 디아스테레오머나 광학이성체가 존재하지만, 이들 디아스테레오머나 광학이성체의 혼합물이나 단리된 것도 본 발명에 포함된다.

또한, 화학식 1 로 표시되는 아데닌 화합물과 그 호변체는 화학적으로 등가이고, 본 발명의 아데닌 화합물은 그 호변체도 포함한다. 그호변체는 구체적으로는, 화학식 1' :

[식 중, 환 A, m, n, R, X¹, Y¹, Y², Z, Q¹ 및 Q²는 상기와 동일한 의미이다.]

로 표시되는 옥소체이다.

약학상 허용되는 염으로는, 산부가염 및 염기부가염을 들 수 있다. 산부가염으로는, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 요오드화수소산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 시트르산염, 옥살산염, 아세트산염, 포름산염, 프로피온산염, 벤조산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있고, 염기부가염으로는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염 등의 무기염기염, 트리에틸암모늄염, 트리에탄올암모늄염, 피리디늄염, 디이소프로필암모늄염 등의 유기염기염 등을 들 수 있고, 알기닌, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 염기성 또는 산성 아미노산과 같은 아미노산염을 들 수 있다. 또한, 화학식 1 로 표시되는 화합물은, 수화물, 또는 에탄올화물 등의 용매화물이어도 된다.

화학식 1 로 표시되는 화합물은, 이하의 방법으로 제조할 수 있다. 또, 이하에 기재되지 않은 출발원료 화합물은, 이하의 방법에 준하여, 또는 국제공개 제98/01448호 팜플렛 또는 국제공개 제99/28321호 팜플렛에 기재된 방법 등의 공지 방법 또는 그것에 준한 방법에 따라서 제조할 수 있다.

제조방법 1

(식 중, Q³은 Q¹, 또는 카르복시기를 나타내고, Q⁴는 Q², 카르복시기 또는 수산기를 나타내고, L 은 이탈기를 나타내고, 환 A, m, n, R, X¹, Y¹, Y², Z, Q¹ 및 Q²는 상기와 동일한 의미이다)

화합물 (II) 는, 화합물 (I) 과 화합물 (VIII) 을 염기존재 하에서, 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

염기로는 예를 들어, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산칼슘 등의 알칼리 토금속 탄산염, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 금속 수산화물, 수소화나트륨 등의 금속 수소화물, 또는 t-부톡시칼륨 등의 금속 알콕시드 등을 사용할 수 있다. 용매로는 예를 들어, 4염화탄소, 클로로포름 또는 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 또는 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 아세토니트릴 등의 비프로톤성 용매 등을 사용할 수 있다. 반응온도는 예를 들어, 약 O℃ 부터 용매의 비점 부근까지의 범위로부터 선택된다.

화합물 (IV) 은, 화합물 (II) 와 화합물 (IX) 을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

X¹이 NR¹인 경우는, 염기존재 하 또는 비존재 하에 반응시킨다. 염기로는 예를 들어, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산칼슘 등의 알칼리 토금속 탄산염, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 금속 수산화물, 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기 등을 사용할 수 있다. 용매로는 예를 들어, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 디글라임 등의 에테르계 용매, 프로판올 또는 부탄올 등의 알코올계 용매, 또는 디메틸포름아미드 등의 비프로톤성 용매 등을 사용할 수 있고, 또는 무용매로 실시해도 된다. 반응온도는 예를 들어, 약 50℃ 부터 200℃ 까지의 범위로부터 선택된다.

X¹이 산소 원자 또는 황 원자인 경우는, 염기존재 하에 반응시킨다. 염기로는 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 등의 알칼리 금속, 또는 수소화나트륨 등의 알칼리 금속 수소화물 등을 사용할 수 있다. 용매로는 예를 들어, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 디글라임 등의 에테르계 용매, 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 용매 등을 사용할 수 있고, 또는 무용매로 실시해도 된다. 반응온도는 예를 들어, 약 50℃ 부터 200℃ 까지의 범위로부터 선택된다.

또, 화합물 (I) 부터 화합물 (IV) 을 제조하는 공정에서, 상기와 동일한 방법으로 최초에 화합물 (III) 을 합성하여, 이것을 화합물 (VIII) 과 반응시킴으로써 화합물 (IV) 을 얻을 수도 있다.

화합물 (V) 은, 화합물 (IV) 의 브로모화에 의해 얻을 수 있다. 브로모화제로는 예를 들어, 브롬, 브롬화수소산퍼브로미드, 또는 N-브로모삭시미드 등을 사용할 수 있고, 반응에 있어서 예를 들어, 아세트산나트륨 등의 반응보조제를 첨가해도 된다. 용매로는 예를 들어, 4염화탄소, 염화메틸렌 또는 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 아세트산, 또는 2황화탄소 등을 사용할 수 있다. 반응온도는 예를 들어, 약 O℃ 부터 용매의 비점 부근까지의 범위로부터 선택된다.

화합물 (VI) 은, 화합물 (V) 과 나트륨메톡시드 등의 금속 알콕시드 등을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

용매로는 예를 들어, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 디메틸포름아미드 등의 비프로톤성 용매, 또는 사용되는 금속 알콕시드에 대응하는 메탄올 등의 알코올계 용매 등을 사용할 수 있다. 반응온도는 예를 들어, 실온부터 용매의 비점 부근까지의 범위로부터 선택된다.

화합물 (VII) 은, 화합물 (VI) 또는 화합물 (V) 을 산성조건 하에서 처리함으로써 얻을 수 있다.

산으로는 예를 들어, 염산, 브롬화수소산 또는 황산 등의 무기산, 또는 트리플루오로아세트산 등의 유기산 등을 사용할 수 있다. 용매로는 예를 들어, 물, 또는, 물과 유기용매의 혼합용매를 사용할 수 있다. 상기 유기용매로는, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 등의 비프로톤성 용매, 또는 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올계 용매 등을 들 수 있다. 반응온도는 예를 들어, 실온부터 용매의 비점 부근까지의 범위로부터 선택된다.

또한 화학식 1 의 화합물에 있어서 X¹이 단일 결합을 나타내는 경우, 본 명세서 실시예에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 화합물 (III) 에 상당하는 합성중간체를, 상기 국제공개 제98/01448호 팜플렛에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.

제조방법 2

(식 중, 환 A, m, n, R, X¹, Y¹, Y², Z, Q³ 및 Q⁴는 상기와 동일한 의미이고, X 는 아미노기, 수산기, 또는 메르캅토기를 나타내고, L 은 이탈기를 나타낸다)

화합물 (XII) 은, 화합물 (X) 와 화합물 (XI) 을 염기존재 하에서, 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

염기로는 예를 들어, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산칼슘 등의 알칼리 토금속 탄산염, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 금속 수산화물, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기, 또는 나트륨메톡시드 등의 금속 알콕시드 등을 사용할 수 있다. 용매로는 예를 들어, 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올계 용매, 또는 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 아세토니트릴 등의 비프로톤성 용매 등을 사용할 수 있다. 반응온도는 예를 들어, 약 0℃ 부터 용매의 비점 부근까지의 범위로부터 선택된다.

화합물 (XIV) 은, 화합물 (XII) 과 화합물 (XIII) 을 염기존재 하 또는 비존재 하에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

염기로는 예를 들어, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산칼슘 등의 알칼리 토금속 탄산염, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 금속 수산화물 등의 무기염기, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기, 또는 나트륨메톡시드 등의 금속 알콕시드 등을 사용할 수 있다. 용매로는 예를 들어, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 디글라임 등의 에테르계 용매, 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올계 용매, 또는 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 용매 등을 사용할 수 있고, 또는 무용매로 실시해도 된다. 반응온도는 예를 들어, 실온부터 용매의 비점 부근까지의 범위로부터 선택된다.

또, 화합물 (XII) 부터 화합물 (XIV) 을 제조하는 공정에서, 화합물 (XV) 을 합성하여, 화합물 (XIV) 을 얻을 수도 있다.

X 가 아미노기인 경우, 화합물 (XV) 은, 화합물 (XII) 과 구아니딘을 염기존재 하 또는 비존재 하에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

염기로는 예를 들어, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산칼슘 등의 알칼리 토금속 탄산염, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 금속 수산화물, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기, 또는 나트륨메톡시드 등의 금속 알콕시드 등을 사용할 수 있다. 용매로는 예를 들어, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 디글라임 등의 에테르계 용매, 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올계 용매, 또는 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 용매 등을 사용할 수 있고, 또는 무용매로 실시해도 된다. 반응온도는 예를 들어, 실온부터 용매의 비점 부근까지의 범위로부터 선택된다.

X 가 수산기의 경우, 화합물 (XV) 은, 화합물 (XII) 과 우레아를 염기존재 하 또는 비존재 하에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 염기로는 예를 들어, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산칼슘 등의 알칼리 토금속 탄산염, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 금속 수산화물, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기, 또는 나트륨메톡시드 등의 금속 알콕시드등을 사용할 수 있다. 용매로는 예를 들어, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 디글라임 등의 에테르계 용매, 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올계 용매, 또는, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 용매 등을 사용할 수 있고, 또는 무용매로 실시해도 된다. 반응온도는 예를 들어, 실온부터 용매의 비점 부근까지의 범위로부터 선택된다.

X 가 메르캅토기인 경우, 화합물 (XV) 은, 화합물 (XII) 과 벤조일이소시아네이트를 염기존재 하 또는 비존재 하에서 반응시키고, 이어서 환화반응을 실시함으로써 얻을 수 있다.

벤조일이소시아네이트와의 반응에서는, 염기로는 예를 들어, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산칼슘 등의 알칼리 토금속 탄산염, 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기 등을 사용할 수 있다. 용매로는 예를 들어, 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 용매 등을 사용할 수 있다. 반응온도는 예를 들어, 약 0℃ 부터 용매의 비점 부근까지의 범위로부터 선택된다.

환화반응에서는, 염기로는 예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 또는 나트륨메톡시드 또는 t-부톡시칼륨 등의 금속 알콕시드 등을 사용할 수 있다. 용매로는 예를 들어, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 에탄올 또는 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤계 용매 등을 사용할 수 있다. 반응온도는 예를 들어, 약 실온부터 용매의 비점 부근까지의 범위로부터 선택된다.

화합물 (XIV) 은, 화합물 (XV) 과 화합물 (XVI) 을 염기존재 하에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 염기로는 예를 들어, 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 탄산수소염, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산칼슘 등의 알칼리 토금속 탄산염, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 금속 수산화물, 수소화나트륨 등의 금속 수소화물, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 또는 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기, 또는 t-부톡시칼륨 등의 금속 알콕시드 등을 사용할 수 있다. 용매로는 예를 들어, 4염화탄소, 클로로포름 또는 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 또는 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 아세토니트릴 등의 비프로톤성 용매 등을 사용할 수 있다. 반응온도는 예를 들어, 약 O℃ 부터 용매의 비점 부근까지의 범위로부터 선택된다.

제조방법 3

상기 식 (II)～식 (XVI) 에 있어서, Q³ 또는 Q⁴가 카르복시기 또는 수산기인 경우, 당업자에 있어서 공지 방법 또는 그것에 준한 방법에 따라서, 각각 Q¹ 또는 Q²로 변환할 수 있다. 그 방법에 관해서는, 예를 들어, 「컴프리헨시브ㆍ오르가닉ㆍ트랜스포메이션, R.C. 랄록 저, (VCH 퍼블리셔즈, Inc, 1989) 」에 기재되어 있다. 이하, 구체적으로 설명한다.

(1) Q¹ 또는 Q²가 -COOR¹⁰으로 표시되는 경우

본 발명 화합물의 제조중간체인 카르복시산을 산할로겐화물로 한 후, R¹⁰OH 를 반응시킴으로써 에스테르체를 얻을 수 있다. 할로겐화제로는 예를 들어, 염화티오닐, 염화포스포릴, 5염화인, 3염화인 등을 사용할 수 있다. 용매로는 예를 들어, 4염화탄소, 클로로포름 또는 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 또는 톨루엔 또는 자일렌 등의 비프로톤성 용매 등을 사용할 수 있다. 반응온도는 예를 들어, 약 O℃ 부터 용매의 비점 부근까지의 범위로부터 선택된다. 에스테르화 반응에 있어서, 염기로서 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기 등을 사용할 수 있다. 용매로는 예를 들어, 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 용매 등을 사용할 수 있다. 반응온도는 예를 들어, 약 O℃ 부터 용매의 비점 부근까지의 범위로부터 선택된다.

(2) Q¹ 또는 Q² 가 -CONR¹¹R¹²로 표시되는 경우,

본 발명 화합물의 제조중간체인 카르복시산을 산할로겐화물로 한 후, R¹¹R¹²NH 를 반응시킴으로써 아미드체를 얻을 수 있다. 또는, 카르복시산과 R¹¹R¹²NH 와의 축합반응에 의해 얻을 수 있다. 산할로겐화물과의 반응에 있어서, 염기로서 예를 들어, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산칼슘 등의 알칼리 토금속 탄산염, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 금속 수산화물, 수소화나트륨 등의 금속 수소화물, 부틸리튬 등의 유기 리튬 화합물, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 또는 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기 등을 사용할 수 있다. 용매로는 예를 들어, 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 용매 등을 사용할 수 있다. 반응온도는 예를 들어, 약 0℃ 부터 용매의 비점 부근까지의 범위로부터 선택된다. 축합반응에 있어서는 활성 에스테르화 시약을 공존시켜도 되고, 축합제로는 예를 들어, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, 디시클로헥실카르보디이미드 등의 카르보디이미드류 등을 사용할 수 있다. 활성 에스테르화 시약으로는 예를 들어, N-히드록시벤조트리아졸, 또는 N-히드록시숙신산이미드 등을 사용할 수 있다. 용매로는 예를 들어, 클로로포름 또는 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 용매 등을 사용할 수 있다. 반응온도는 예를 들어, 약 0℃ 부터 용매의 비점 부근까지의 범위로부터 선택된다.

(3) Q¹ 또는 Q²가 -OCOOR¹⁰, -OCOR¹⁰또는 -OCONR¹¹R¹²로 표시되는 경우,

본 발명 화합물의 제조중간체인 수산기와 L¹COOR¹⁰, L¹COR¹⁰, 또는 L¹CONR¹¹R¹² (L¹은 이탈기를 나타내고, 바람직하게는, 할로겐원자를 나타내고, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 상기와 동일한 의미이다) 를 염기존재 하에서 반응시킴으로써 탄산 유도체, 아실체, 또는 우레탄 유도체를 얻을 수 있다. 염기로서 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 또는 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기 등을 사용할 수 있다. 용매로는 예를 들어, 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 용매 등을 사용할 수 있다. 반응온도는 예를 들어, 약 O℃ 부터 용매의 비점 부근까지의 범위로부터 선택된다.

(4) Q¹ 또는 Q² 가 식 (3) ～ (6) 의 어느 하나에 표시되는 경우

식 (3) 또는 (4) 의 락톤인 경우, 히드록시카르복시산을 산으로 처리함으로써 얻을 수 있다. 산으로는 예를 들어, 염산, 브롬화수소산 또는 황산 등의 무기산, 또는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산 등을 사용할 수 있다. 또한, 무수아세트산 등의 산무수물을 사용할 수도 있다. 용매로는 예를 들어, 물, 유기용매, 또는, 물과 유기용매와의 혼합용매를 사용할 수 있다. 상기 유기용매로는, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 벤젠 또는 아세토니트릴 등의 비프로톤성 용매 등을 들 수 있다. 반응온도는 예를 들어, 실온부터 용매의 비점 부근까지의 범위로부터 선택된다.

식 (5) 또는 (6) 의 고리형 탄산에스테르의 경우, 디히드록시 화합물과 트리포스겐을 염기존재 하에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 염기로서 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 또는 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기 등을 사용할 수 있다. 용매로는 예를 들어, 클로로포름 또는 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 또는 벤젠 또는 톨루엔 등의 비프로톤성 용매 등을 사용할 수 있다. 반응온도는 예를 들어, 약 0℃ 부터 용매의 비점 부근까지의 범위로부터 선택된다.

또한, 제조방법 3 에 기재된 각 제조공정은, 본 제조공정 이후에 실시하는 반응에 지장이 없는 한, 제조방법 1 또는 2 에 있어서의 어느 화합물을 원료 로 해도 되고, 제조방법 1 또는 2 에 기재된 반응식 중의 어느 공정으로 실시해도 된다.

본 발명의 아데닌 화합물, 그 중간체, 또는 그 원료화합물이 관능기를 갖고 있는 경우, 필요에 따라, 적당한 공정, 즉 제조법 1 또는 2 로 표시된 각 제조방법의 도중의 단계 등에서, 당업자의 통상적인 방법에 따라, 치환기 도입반응, 또는 관능기 변환반응 등을 실시할 수 있다. 이들에 관해서는「실험화학강좌 (일본화학회편, 마루젠)」, 또는「컴프리헨시브ㆍ오르가닉ㆍ트랜스푸메이션, R.C. 랄록 저, (VCH 퍼블리셔즈, Inc, 1989)」등에 기재된 방법 등을 사용할 수 있다. 관능기 변환반응으로는, 예를 들어, 산할라이드, 술포닐할라이드 등을 사용하여 아실화 또는 술포닐화를 하는 반응, 할로겐화알킬 등의 알킬화제를 반응시키는 반응, 가수분해반응, Friedel-Crafts 반응이나 Wittig 반응 등의 탄소-탄소결합형성반응, 산화 또는 환원반응 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물 또는 그 중간체가 아미노기, 카르복시기, 수산기, 옥소기 등의 관능기를 갖고 있는 경우, 필요에 따라 보호, 탈보호의 기술을 사용할 수 있다. 바람직한 보호기, 보호하는 방법, 및 탈보호하는 방법으로는, 「Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc. ; 1990) 」등에 상세히 기재되어 있다.

본 발명의 화학식 1 의 화합물 또는 그것을 제조하기 위한 중간체는 당업자에게 공지된 방법으로 정제할 수 있다. 예를 들어, 컬럼 크로마토그래피 (예를 들어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피, 또는 이온교환 컬럼 크로마토그래피), 또는 재결정 등으로 정제할 수 있다. 재결정 용매로서 예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매, 벤젠 또는 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 아세톤 등의 케톤계 용매, 헥산 등의 탄화수소계 용매, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 등의 비프로톤계 용매, 물 또는 이들 혼합용매 등을 사용할 수 있다. 기타 정제방법으로는, 실험화학강좌 (일본화학회편, 마루젠) 1권 등에 기재된 방법 등을 이용할 수 있다.

본 발명의 화학식 1 의 화합물에 있어서, 1개 이상의 부제점 (不齊点) 이 있는 경우, 통상의 방법에 따라, 그 부제점을 갖는 원료를 사용하거나, 또는 도중의 단계에서 부제를 도입함으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 광학이성체의 경우, 광학활성인 원료를 사용하거나, 제조공정의 적당한 단계에서 광학분할 등을 실시함으로써 얻을 수 있다. 광학분할법으로서 예를 들어, 화학식 1 의 화합물 또는 그 중간체를 불활성 용매중 (예를 들어 메탄올, 에탄올, 또는 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 또는 아세토니트릴 등의 비프로톤계 용매, 및 이들 혼합용매), 광학활성인 산 (예를 들어, 만델산, N-벤질옥시알라닌, 또는 락트산 등의 모노카르복시산, 타르타르산, o-디이소프로필리덴타르타르산 또는 말산 등의 디카르복실산, 또는 캄파술폰산 또는 브로모캄파술폰산 등의 술폰산) 과 염을 형성시키는 디아스테레오머법에 의해 실시할 수 있다.

화학식 1 의 화합물 또는 그 중간체가 카르복시기 등의 산성 관능기를 갖는 경우는 광학활성인 아민 (예를 들어 α-페네틸아민, 키닌, 키니딘, 신코니딘, 신코닌, 스트리키니네 등의 유기아민) 과 염을 형성시킴으로써 실시할 수도 있다.

염을 형성시키는 온도로는, 실온부터 용매의 비점까지의 범위로부터 선택된다. 광학순도를 향상시키기 위해서는, 일단, 용매의 비점 부근까지 온도를 올리는 것이 바람직하다. 석출된 염을 여과 수집하기 전에 필요에 따라 냉각시켜, 수율을 향상시킬 수 있다. 광학활성인 산 또는 아민의 사용량은, 기질에 대하여 약 0.5～약 2.0 당량의 범위, 바람직하게는 1 당량 전후의 범위가 적당하다. 필요에 따라 결정을 불활성 용매 중 (예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 아세토니트릴 등의 비프로톤계 용매 및 이들 혼합용매) 에서 재결정하여, 고순도의 광학활성인 염을 얻을 수도 있다. 또한, 필요에 따라, 광학분할한 염을 통상의 방법으로 산 또는 염기로 처리하여 프리체로서 얻을 수도 있다.

본 발명의 아데닌 화합물, 이들 호변체, 또는 그 약학상 허용되는 염은, 인터페론 유도 활성 및/또는 IL-4 및 IL-5 생성억제활성을 나타내고, 바이러스성 질환, 알레르기성 질환, 피부질환 등의 치료제 또는 예방제로서 유효하다. 또한, 본 발명의 아데닌 화합물, 이들 호변체, 또는 그 약학상 허용되는 염은, 국소투여된 경우에, 투여조직에서 약효를 나타내지만, 생체내의 효소에 의해, 실질적으로 약효가 액해진 다른 화합물 (분해물) 로 변환되어, 전신성의 약리학적 활성을 나타내지 않는 것을 특징으로 하는 국소투여용 약제로서 유용하다. 여기서 약효란 화합물의 약리학적 활성을 나타내고, 구체적으로는, 인터페론 유도 활성, IL-4 생성저해활성 및/또는 IL-5 생성저해활성 등을 들 수 있다.

바람직하게는, 분해물은 친화합물보다도 10배, 보다 바람직하게는 100배, 더욱 바람직하게는 1000배 약효가 감소되어 있다.

그 약리학적 활성은, 당업자에게 공지된 임의의 측정방법으로 평가할 수 있고, 바람직하게는 인비트로 측정방법으로 평가할 수 있다. 구체적인 측정방법으로는, Method in ENZYMOLOGY (아카데믹스 프레스) 등에 기재되어 있는 방법, 시판되는 ELISA 키트 (예를 들어, AN'ALYSA (Immunoassay System) 등) 을 사용하는 방법, 또는 본 명세서 실시예에 기재되어 있는 방법 등을 들 수 있다.

예를 들어, 인터페론 유도 활성을, 마우스 비장 세포를 사용한 바이오분석으로 측정하여, 친화합물 (본 발명의 화합물) 과 그 분해물에 관해서 동일 농도에서의 인터페론 생성량 (IU/㎖) 을 비교할 수 있다. 또한, 일정한 인터페론 생성능력을 나타내는 친화합물 및 그 분해물의 약품 농도를 비교할 수도 있다.

또한, 약리학적 활성으로서, 인터페론 유도 활성 등에 근거하는 생체내에서의 생체내 작용을 들 수 있다. 그 생체내 작용으로는, 면역부활작용, 인플루엔저양 증상 등을 들 수 있다. 면역부활작용으로는, 내츄럴 킬러 (NK) 세포 등의 세포장해활성을 유도하는 것 등을 들 수 있고, 인플루엔저양 증상으로는 발열 등을 들 수 있다. 발열이란 포유동물에 있어서의 체온의 상승을 나타내고, 예를 들어 인간에서는 보통체온 이상으로 체온이 상승하는 것을 나타낸다.

국소투여방법으로는 특별히 한정되지 않지만, 비강, 폐포 또는 기도에 대하여 투여하는 경우에는, 통기 또는 흡입에 의한 투여방법, 피부에 대하여 투여하는 경우에는 피부로의 도포에 의한 투여, 경안적으로 투여하는 경우에는 점안에 의한 투여 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 통기 또는 흡입에 의한 투여방법을 들 수 있다.

본 명세서의 화합물이, 국소투여된 경우, 인간 또는 동물의 혈중 등에서 분해되어 분해물이 되는 것은, 예를 들어 시험관 내에서, 혈청중, 또는 간 S9중에서의 반감기에 의해서도 확인할 수 있다. 시험관 내에서 본 발명의 화합물의 반감기를 결정하는 시험법에 관해서는 공지되어 있다.

상기 「분해물」이란, 화학식 1 에 있어서 Q¹및/또는 Q²에 있어서의 치환기에 함유되는, 아미드결합 또는 에스테르 결합이, 가수분해되어 생성하는 카르복시기 또는 수산기를 갖는 화합물을 나타낸다.

본 발명의 화합물의 간 S9 중의 반감기의 측정방법은 이하와 같다. 즉, 본 발명의 화합물을 간 S9 용액에 첨가하고, 37±0.5℃ 에서, 5분～2시간 인큐베이트한다. 일정시간마다, 간 S9 용액 중에 잔존하는 본 발명의 화합물량을 HPLC (고속 액체 크로마토그래피) 등으로 정량함으로써 소실 속도 상수를 구하여 반감기를 산출한다. 여기서 간 S9 란, 포유동물의 간을 생리식염수, 슈크로오스 용액, KCl 용액 등의 수용액 속에서 호모게나이즈한 후, 9000 xg 로 원심분리하여 그 상등액 분획을 모은 것을 나타낸다. 여기서 수용액은, 통상 간에 대하여 2～4배량 사용한다. 포유동물로는, 인간, 개, 토끼, 몰모트, 마우스, 또는 래트 등을 들 수 있다. 간 S9 는, 적절히 완충액 등으로 희석하여 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물의, 혈청중 반감기의 측정방법은 이하와 같다. 즉, 본 발명의 화합물을 혈청 용액에 첨가하고, 37±0.5℃ 에서, 5분～2시간 인큐베이트한다. 일정시간마다, 혈청용액 중에 잔존하는 본 발명의 화합물량을 HPLC (고속 액체 크로마토그래피) 등으로 정량함으로써 소실 속도 상수를 구하여 반감기를 산출한다. 구체적으로는 실시예에 기재된 방법을 들 수 있다.

여기서 혈청이란 혈액으로부터 혈구나 혈액응고인자를 원심분리 등에 의해 제거한 상등액 분획을 나타내고, 적절히 완충액 등으로 희석하여 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물은, 국소투여를 위해 사용되는 제제이면, 어떠한 제제로 처방해도 된다. 그 제제는, 종래 공지된 기술을 사용하여 조제되고, 허용되는 통상의 담체, 부형제, 결합제, 안정제, 완충제, 용해보조제, 등장제 등을 함유할 수 있다.

국소투여용 약제의 제제예로는, 연고, 로션제, 크림제, 겔제, 테이프제, 경피 패치 제제, 습포 제제, 스프레이 제제, 에어졸 제제, 또는 흡입기 또는 통기 용기 카트리지 분무용의 수제/현탁제, 점안제, 점비제, 외용산제 등이 함유된다.

연고, 크림제 및 겔제에는 통상 0.01～10w/w% 의 본 발명의 화합물이 함유되고, 물성 또는 유성 기제에 적합한 증점제 및/또는 겔화제 및/또는 용매를 첨가해도 된다. 그 기제로는, 예를 들어 물 및/또는 액체 파라핀 또는 스쿠알란 등의 오일, 각종 지방산 에스테르류, 낙화생유 또는 피마자유 등의 식물유, 스쿠알란 등의 동물유 또는 폴리에틸렌글리콜 등의 용매를 들 수 있다. 증점제 및 겔화제로는, 연파라핀, 스테아르산알루미늄, 세트스테아릴알코올, 폴리에틸렌글리콜, 양모지, 밀랍, 카르복시폴리메틸렌 및 셀룰로오스유도체 및/또는 모노스테아르산글리세릴 등의 비이온성 유화제를 들 수 있다.

로션제에는 통상 0.01～10w/w% 의 본 발명의 화합물이 함유되고, 수성 또는 유성 기제로 처방해도 되고, 일반적으로 유화제, 안정제, 분산제, 침전방지제 또는, 증점제를 함유하고 있어도 된다.

외용 산제에는 통상 0.01～1Ow/w% 의 본 발명의 화합물이 함유되고, 적합한 분말 기제, 예를 들어 탤크, 유당 또는 전분에 의해 형성해도 된다. 점적약은 수성 또는 비수성 기제로 처방해도 되고, 분산제, 가용화제, 침전방지제 또는 방부제를 함유하고 있어도 된다.

스프레이제는, 예를 들어 적합한 액화분사제를 사용하여, 수용액 또는 현탁액으로서, 또는 계량용량 흡입기와 같은 가압팩으로부터 송달되는 에어졸로서 처방해도 된다.

흡입에 알맞은 에어졸 제제는, 현탁액 또는 용액의 어느 하나이어도 되고, 일반적으로 본 발명의 화합물 및 플루오로카본 또는 수소함유 클로로플루오로카본 또는 이들의 혼합물 등의 적절한 분사제, 특히 히드로플루오로알칸, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물을 함유한다. 에어졸 제제는 필요에 따라 계면활성제, 예를 들어 올레산 또는 레시틴 및 공용매, 예를 들어 에탄올 등의 당 기술분야에서 충분히 공지된 다른 조제 부형제를 함유하여도 된다.

흡입기 또는 통기기에서 사용되는, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지는, 본 발명에서 사용되는 화합물을 흡입하기 위한 분말혼합물 및 유당 또는 전분 등의 바람직한 분말 기제를 함유하여 처방해도 된다. 각각의 캡슐 또는 카트리지에는 통상 20㎍～10㎎ 의 본 발명의 화합물이 함유된다. 또는 다른 방법으로서, 본 발명에서 사용되는 화합물은 유당 등의 부형제를 수반하지 않고 제공해도 된다.

발명의 국소투여용 약제 중, 본 발명에 사용되는 유효 화합물의 비율은, 제조되는 제제의 형태에 따라 다르기도 하지만, 일반적으로 0.001～10중량% 이고, 바람직하게는 O.005～1% 이다. 또한, 흡입 또는 통기용 산제에 있어서 사용되는 비율은, 0.1～5% 의 범위내이다.

에어졸 제제는 바람직하게는, 각각의 계량 용량 또는 에어졸의「1회의 스프레이량」에는, 본 발명에서 사용되는 화합물이 20㎍～2000㎍, 바람직하게는 약 20㎍～500㎍ 함유된다. 투여는 1일에 1회 또는 1일에 수회, 예를 들어 2, 3, 4 또는 8회가 좋고, 예를 들어 각 회 1, 2 또는 3 용량을 부여한다.

본 발명의 의약조성물은 또, 다른 치료상 유효한 약제와 조합하여 사용해도 된다. 예를 들어, 항천식약으로서 사용되는 경우는, 이것을 β2-아드레날린 수용체 애고니스트, 항히스타민제 또는 항알레르기제, 특히 β2-아드레날린 수용체 애고니스트 등과 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 조합의 개개의 화합물은, 의약 제제를 개별로 또는 조합하여, 순차 또는 동시의 어느 하나에 투여해도 된다.

도 1 은 HSV-2 질감염 마우스 모델에 있어서의 실시예 20 의 화합물의 항 HSV 활성을 나타내는 도이다. 미리 Depo-Provera 투여한 BALB/c 계 자성 마우스 질 내에 화합물 A 를 도포하여, 다음날 HSV-2 를 질 내에 감염시켜, 9 일 후의 마우스 생존율을 비교하였다.

이하에 실시예 및 참고예를 들어 본 발명을 상세히 설명하는데, 본 발명은 원래 이것에 한정되지 않는다.

참고예 1

2-부톡시아데닌의 합성

나트륨 13.56g (590m㏖) 을 n-부탄올 480㎖ 에 용해시킨 후, 2-클로로아데닌4.0g (23.59m㏖) 을 첨가하고, 140℃ 에서 19시간 교반하였다. 방랭하여, 물400㎖ 첨가하여 30분 교반한 후, 유기층을 분리, 농축하였다. 잔류물에 물 400㎖ 첨가하여, 진한 염산으로 중화, 석출 고체를 여과 수집, 에탄올로 세정하고, 3.72g (17.97m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 76%.

참고예 2

메틸3-브로모메틸벤조에이트의 합성

3-브로모메틸벤조일클로리드 1.96g (10.37mmo1) 을 메탄올 20㎖ 에 용해하고, 트리에틸아민 1.5㎖ 를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액에 부어, 디클로로메탄 추출을 하여 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하여, 1.90g (10.29m㏖) 의 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 97%.

참고예 3

2-부톡시-9-(3-메톡시카르보닐벤질)아데닌의 합성

참고예 1 에서 얻어진 2-부톡시아데닌 0.66g (3.19m㏖), 탄산칼륨 0.80g (5.79m㏖) 을 DMF 40㎖ 에 더한 후, 참고예 2 에서 얻어진 화합물 1.99g (10.78m ㏖) 을 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 물에 부어 디클로로메탄 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 20g, 용출용매 : CHCl₃/MeOH=300/1～50/1) 로 정제하고, 0.50g (1.41m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 44%.

참고예 4

8-브로모-2-부톡시-9-(3-메톡시카르보닐벤질)아데닌의 합성

참고예 3 에서 얻어진 2-부톡시-9-(3-메톡시카르보닐벤질)아데닌 0.41g (1.54m㏖), 아세트산나트륨 1.14g (13.90m㏖) 을 50㎖ 의 아세트산에 용해시킨 후, 브롬 0.1㎖ (7.7m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 물에 부어 디클로로메탄 추출, 유기층을 포화중조수, 포화아황산수소나트륨 수용액, 포화식염수의 순서로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하고, 0.45g (1.04m㏖) 의 황색 타르로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 90%.

참고예 5

2-부톡시-9-(3-카르복시벤질)-8-메톡시아데닌의 합성

Na 0.49g (21.30m㏖) 를 메탄올 50㎖ 에 용해시킨 후, 참고예 4 에서 얻어진 8-브로모-2-부톡시-9-(3-메톡시카르보닐벤질)아데닌 O.22g (0.51m㏖) 를 첨가하여, 30시간 환류 교반하였다. 방랭 후, 진한 염산으로 중화하여 농축하였다. 잔류물을 물에 부어 석출 개체를 여과 분리, 메탄올로 세정하고, 0.13g (0.35m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 69%.

참고예 6

2-n-부틸아미노아데닌의 합성

오토클레이브 (200㎖) 에 2-클로로아데닌 (6.0g, 35.4m㏖) 과 n-부틸아민 (30㎖) 을 첨가하여, 130℃ 에서 150시간 반응시켰다. 반응액을 감압농축한 후, 잔류물에 물을 주입하여 고체를 석출시켰다. 석출 고체를 염화메틸렌, 메탄올로 순차 세정하고, 2.08g 의 황등색 분말 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 30%.

참고예 7

9-벤질-2-(2-히드록시에틸아미노)아데닌의 합성

9-벤질-2-클로로아데닌 (9-benzyl-2-chloroadenine) 1.0g (3.8m㏖) 을 2-아미노에탄올 8㎖ 중, 110℃ 에서 4시간 교반하였다. 반응물에 물 100㎖ 를 첨가하여, 석출 고체를 여과 수집하고, 1.1g (3.8m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 100%.

참고예 8

9-벤질-8-브로모-2-(2-히드록시에틸아미노)아데닌의 합성

참고예 7 에서 얻어진 9-벤질-2-(2-히드록시에틸아미노)아데닌 l00㎎ (0.35m㏖) 의 아세트산 용액에 2.OM 브롬/아세트산 용액 0.18㎖ (0.36m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응물에 물 3㎖ 를 더한 후, 빙랭 하 40% 수산화나트륨 수용액으로 중화하여, 석출 고체를 여과 수집하고, 130㎎ (0.36m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 100%.

참고예 9

2-(2-히드록시에틸아미노)-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌의 합성

참고예 7 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

참고예 l0

8-브로모-2-(2-히드록시에틸아미노)-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌의 합성

참고예 8 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

참고예 11

2-(2-히드록시에톡시)-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌의 합성

나트륨 2.1g (91m㏖) 을 에틸렌글리콜 30㎖ 에 용해시킨 후, 2-클로로-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌 3.0g (11m㏖) 을 첨가하여, 100℃ 에서 3시간 교반하였다. 방랭 후, 물 80㎖ 를 첨가하여, 석출 고체를 여과 수집하고, 3.1g (10m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 94%.

참고예 12

8-브로모-2-(2-히드록시에톡시)-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌의 합성

참고예 8 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

참고예 13

2-(2-히드록시에톡시)-8-메톡시-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌의 합성

참고예 12 에서 얻어진 8-브로모-2-(2-히드록시에톡시)-9-{(6-메틸-3-피리 딜)메틸}아데닌 2.3g (7.7m㏖) 을 1N 수산화나트륨 수용액 (30㎖) 과 메탄올 (30㎖) 의 혼합용매에 현탁시킨 후, 100℃ 에서 l0시간 교반하였다. 반응물에 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하고, 670㎎ (2.0m㏖) 의 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 26%.

참고예 l4

2-{2-(N,N-디메틸아미노카르보닐옥시)에톡시}-8-메톡시-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌의 합성

참고예 13 에서 얻어진 2-(2-히드록시에톡시)-8-메톡시-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌 200㎎ (0.61m㏖), 디메틸아미노피리딘 5㎎ (0.4m㏖), N,N-디이소프로필에틸아민 0.32m㏖ (1.8m㏖) 의 피리딘 2㎖ 와 디메틸포름아미드 2㎖ 의 혼합용매의 용액에 빙랭 하, N,N-디메틸카르바모일클로라이드 1.1㎖ (12mmol) 을 첨가하여 21시간 교반하였다. 반응물에 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 66㎎ (0.16m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 27%.

참고예 15

9-벤질-8-히드록시-2-티오아데닌의 합성

아미노말로노니트릴p-톨루엔술포네이트 45g (178m㏖) 을 테트라히드로푸란에 더한 후, 벤질이소시아네이트 25g (188m㏖), N,N-디이소프로필에틸아민23.5㎖ (130m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 14시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 물에 부어 아세트산에틸 추출, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조후 농축하였다. 잔류물에 테트라히드로푸란, 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 50℃ 에서 20분간 교반하여, 15% 황산수소칼륨 수용액으로 중화하여, 석출된 결정을 여과 수집하였다. 결정을 테트라히드로푸란에 첨가하여, 벤조일이소티오시아네이트 41㎖ (305m㏖) 을 적하하여, 실온에서 하룻밤 교반한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 에테르를 첨가하여 결정을 여과 수집하여, 테트라히드로푸란과 2N 수산화나트륨 수용액의 혼합용매 중에서 50시간 환류한 후, 10% 황산수소칼륨 수용액으로 중화하여, 석출된 결정을 여과 수집, 아세트산에틸로부터 재결정하여, 백색 분말 고체로서 표제화합물을 얻었다.

참고예 16

2-(2,3-디히드록시프로필아미노)-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌의 합성

참고예 7 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

참고예 17

8-브로모-2-(2,3-디히드록시프로필아미노)-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌의 합성

참고예 10 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

참고예 18

2-(2,3-디히드록시프로필아미노)-8-메톡시-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌의 합성

참고예 13 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

참고예 19

8-메톡시-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}-2-{(2-옥소-l,3-디옥소란-4-일)메틸아미노}아데닌의 합성

참고예 18 에서 얻어진 2-(2,3-디히드록시프로필아미노)-8-메톡시-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌 230㎎ (0.64m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 5㎎ (0.04m㏖), 트리에틸아민 0.02㎖ (0.14m㏖) 의 디메틸포름아미드 2㎖ 용액에 50℃ 의 오일욕 하, 2탄산-디-t-부틸 410㎎ (1.9m㏖) 을 첨가하여 14시간 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 64㎎ (0.17m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 26%.

참고예 20

9-벤질-2-메톡시카르보닐메톡시아데닌의 합성

9-벤질-8-히드록시-2-(2-히드록시에톡시)아데닌 0.39g (1.37m㏖), PDC (피리디늄 디크로메이트) 5.28g (14.03m㏖) 을 DMF 14㎖ 에 첨가하여, 실온에서 23시간 교반하였다. 포화염화암모늄 수용액에 반응액을 부어, 클로로포름 추출, 유기층을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 100㎖ 에 더한 후에 황산 5㎖ 를 첨가하여, 환류 하 3시간 가열 교반하였다. 빙욕 하 포화중조수로 중화 후, 클로로포름 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂20g, 용출용매:CHCl₃/MeOH=300/1～100/1) 로 정제함으로써 0.12g (0.38m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

참고예 21

9-벤질-8-브로모-2-메톡시카르보닐메톡시아데닌의 합성

참고예 20 에서 얻어진 9-벤질-2-메톡시카르보닐메톡시아데닌 0.12g (0.38m㏖), 아세트산나트륨 57㎎ (0.69m㏖) 을 6㎖ 의 클로로포름에 용해시킨 후, 빙욕 하 브롬 92㎎ (0.58m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 물에 부어 클로로포름 추출, 유기층을 포화중조수, 10% 티오황산나트륨 수용액, 포화식염수의 순서로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 20g, 용출용매:CHCl₃/MeOH=200/1) 로 정제함으로써 0.1Og (0.25m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

참고예 22

2-(2-메톡시카르보닐에틸)아데닌의 합성

실시예 61 에서 얻어진 9-벤질-2-(2-메톡시카르보닐에틸)아데닌 0.29g (0.93m㏖), 20% Pd(OH)₂/C 0.32g 을 이소프로판올 8㎖, 포름산 8㎖ 의 혼합용매에 첨가하여, 2atm 의 수소분위기 하 70℃ 에서 40시간 교반하였다. 여과 후, 여과액을 농축함으로써 0.23g (0.86m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

참고예 23

2-(2-메톡시카르보닐에틸)-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌의 합성

참고예 22 에서 얻어진 2-(2-메톡시카르보닐에틸)아데닌 313㎎ (1.51m㏖), 탄산칼륨 0.44g (3.l8m㏖) 을 DMF 40㎖ 에 첨가하여 70℃ 에서 1시간 교반한 후에 실온으로 되돌려, 6-메틸-3-피리딜메틸클로라이드 히드로클로라이드 0.38g (2.13m㏖) 을 첨가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 물에 부어 클로로포름 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 2Og, 용출용매:CHCl₃/MeOH=l00/1～30/1) 로 정제하고, 358㎎ (1.15m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

참고예 24

8-브로모-2-(2-메톡시카르보닐에틸)-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌의 합성

참고예 23 에서 얻어진 2-(2-메톡시카르보닐에틸-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌 70㎎ (0.21m㏖), 아세트산나트륨 0.35g (4.27m㏖) 을 8㎖ 의 아세트산에 용해시킨 후, 브롬 0.34g (2.13m㏖) 을 첨가하여, 70℃ 에서 9시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 물에 부어 디클로로메탄 추출, 유기층을 포화중조수, 포화티오황산나트륨 수용액, 포화식염수의 순서로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하여, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 2Og, 용출용매:CHCl₃/MeOH=1O0/1～40/1) 로 정제하고, 31㎎ (0.076m㏖) 의 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

참고예 25

2-부톡시-8-히드록시-9-(5-히드록시메틸푸르푸릴)아데닌의 합성

수소화리튬알루미늄 54㎎ (1.42m㏖) 을 THF 4㎖ 에 첨가하여, 빙욕 하, 실시예 15 에서 얻어진 2-부톡시-8-히드록시-9-(5-메톡시카르보닐푸르푸릴)아데닌 62㎎ (0.17m㏖) 의 THF 10㎖ 용액을 적하하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 빙욕 하 물 54㎕, 1N 수산화나트륨 수용액 162㎕, 물 162㎕ 의 순서로 첨가하였다. 반응액을 여과, 여과액을 농축하여, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 20g, 용출용매:CHCl₃/MeOH=30/1～20/1) 로 정제하고, 50㎎ (0.15m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

참고예 26

2-부톡시-9-(5-시아노메틸푸르푸릴)-8-히드록시아데닌의 합성

참고예 25 에서 얻어진 2-부톡시-8-히드록시-9-(5-히드록시메틸푸르푸릴)아데닌 42㎎ (0.13m㏖) 을 클로로포름 10㎖ 에 용해시킨 후에 염화티오닐 0.2㎖ 를 첨가하여, 환류 하 2시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 DMF 5㎖ 에 녹인 후에 시안화나트륨 35㎎ (0.71m㏖) 을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후 잔류물을 물에 부어, 1N 염산으로 중화 후 클로로포름 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하여, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 2Og, 용출용매:CHCl₃/MeOH=50/1～30/1) 로 정제하고, 31㎎ (0.0 91m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

참고예 27

3,4-디메톡시카르보닐벤질브로마이드의 합성

3,4-디메톡시카르보닐톨루엔 5.28g (25.36m㏖) 을 4염화탄소 250㎖ 에 더한 후에, N-브로모숙신이미드 6.33g (35.56m㏖), 벤조일퍼옥시드 0.53g (2.19m㏖) 을 첨가하여 환류 하 10시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후에 잔류물을 물에 부어 에테르 추출하였다. 합친 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 250g, 용출용매: 헥산/CHCl₃=10/1～CHCl₃만) 으로 정제하고, 2.05g (7.14m㏖) 의 무색 투명 유성 물질로서 표제 화합물을 얻었다.

참고예 28

2-부톡시-9-(3,4-디메톡시카르보닐벤질)아데닌의 합성

참고예 1 에서 얻어진 2-부톡시아데닌 0.50g (2.41m㏖), 탄산칼륨 0.25g (1.81m㏖) 을 DMF 12㎖ 에 첨가하여, 70℃ 에서 1시간 교반한 후에 실온으로 되돌려, 참고예 27 에서 얻어진 3,4-디메톡시카르보닐벤질브로마이드 1.99g (10.78m㏖) 을 첨가하여 다시 실온에서 9시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 물에 부어 클로로포름 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 20g, 용출용매:CHCl₃/MeOH=300/1～100/1) 로 정제하고, 775㎎ (1.88m㏖) 의 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

참고예 29

2-부톡시-9-{(6-메톡시카르보닐-3-피리딜)메틸}-8-메톡시아데닌의 합성

2-부톡시-9-{(6-카르복시-3-피리딜)메틸}-8-메톡시아데닌 87㎎ (0.23m㏖), 탄산칼륨32㎎ (0.24m㏖), 요오드화메틸 66㎎ (0.46m㏖) 을 DMF 10㎖ 에 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 물에 부어 클로로포름 추출, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 2Og, 용출용매:CHCl₃/MeOH=1O0/1) 로 정제함으로써 78㎎ (0.20m㏖) 의 황색 타르상 물질로서 표제 화합물을 얻었다.

참고예 30

2-부톡시-9-{(6-티오-3-피리딜)메틸}-아데닌의 합성

2-부톡시-9-{(6-클로로-3-피리딜)메틸}-8-히드록시아데닌 1.00g (3.00m㏖), 70% NaSH nH₂0 3.40g 을 DMF 35㎖ 에 첨가하여, 120℃ 에서 9시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후 잔류물을 물에 부어 진한 염산으로 중화 후 석출 고체를 여과 분리, 얻어진 고체를 물, 클로로포름의 순서로 세정한 후에 가열 진공 건조시킴으로써 0.98g (2.97m㏖) 의 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

참고예 31

2-부톡시-9-{(6-(γ-부틸로락토닐)티오-3-피리딜)메틸}아데닌의 합성

참고예 30 에서 얻어진 2-부톡시-9-{(6-티오-3-피리딜)메틸}아데닌 0.25g (0.76m㏖), 탄산칼륨 78㎎ (0.51m㏖), α-브로모-γ-부티로락톤 190㎎ (1.15m㏖) 을 DMF 18㎖ 에 첨가하여, 실온에서 17시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 물에 부어 클로로포름 추출, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 1Og, 용출용매 :CHCl₃/MeOH=2OO/1～5 O/1) 로 정제함으로써 0.31g (0.75m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

참고예 32

8-브로모-2-부톡시-9-{4-(γ-부틸로락토닐옥시)벤질아데닌의 합성

8-브로모-2-부톡시-9-(4-히드록시벤질)아데닌 0.20g (0.51mmol), 탄산세슘 0.42g (1.29m㏖), α-브로모-γ-부티로락톤 O.42g (2.55m㏖) 을 DMF 7㎖ 에 첨가하여, 실온에서 55시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 물에 부어 클로로포름 추출, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 1Og, 용출용매:CHCl₃/MeOH=300/1～100/1) 로 정제함으로써 0.19g (0.40m㏖) 의 황색 타르상 물질로서 표제 화합물을 얻었다.

참고예 33

2-(2-메톡시에톡시)아데닌의 합성

나트륨 3.00g (130m㏖) 을 2-메톡시에탄올 150㎖ 에 용해시킨 후, 2-클로로아데닌 (2-chloroadenine) 3.00g (17.69m㏖) 을 첨가하여, 8시간 가열환류하였다. 방랭하여, 물 400㎖ 첨가하여, 진한 염산으로 중화, 석출 고체를 여과 수집, 메탄올로 세정하고, 3.06g (14.48m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 73%.

참고예 34

9-(3-메톡시카르보닐메틸벤질)-2-(2-메톡시에톡시)아데닌의 합성

참고예 33 에서 얻어진 2-(2-메톡시에톡시) 아데닌 0.19g (0.90m㏖), 탄산칼륨 0.87g (6.30m㏖) 을 DMF 10㎖ 에 첨가하여 60℃ 로 가열하고, 1.5시간 교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 메틸3-브로모메틸페닐아세테이트 (methyl 3-bromomethylphenylacetate) 0.44g (1.80mmol) 을 첨가하고 실온에서 1.5시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 5% 시트르산 수용액에 부어 클로로포름 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 6.0g, 용출용매:CHCl₃/MeOH=200/1～50/1) 로 정제하고, 0.23g (0.63m㏖) 의 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 70%.

참고예 35

8-브로모-9-(3-메톡시카르보닐메틸벤질)-2-(2-메톡시에톡시)아데닌의 합성

참고예 34 에서 얻어진 9-(3-메톡시카르보닐메틸벤질)-2-(2-메톡시에톡시)아데닌 0.23g (0.63m㏖), 아세트산나트륨 0.093g (1.13m㏖) 을 10㎖ 의 클로로포름에 용해시킨 후, 브롬 0.15g (0.95m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 물에 부어 클로로포름 추출, 유기층을 포화중조수, 포화아황산수소나트륨 수용액, 포화식염수의 순서로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂7.0g, 용출용매:CHCl₃/MeOH=100/0～200/1) 로 정제하고, 0.22g (0.50m㏖) 의 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 79%.

참고예 36

2-부틸아미노-9-(3-메톡시카르보닐메틸벤질)아데닌의 합성

참고예 6 에서 얻어진 2-부틸아데닌 0.21g (1.00m㏖), 탄산칼륨 O.69g (5.00m㏖) 을 DMF 7㎖ 에 첨가하고, 메틸 3-브로모메틸페닐아세테이트 0.49g (2.00m㏖) 을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 5% 시트르산 수용액에 부어 클로로포름 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 6.3g, 용출용매:CHCl₃/MeOH=100/0～50/1) 로 정제하고, 0.23g (0.61m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 61%.

참고예 37

8-브로모-2-부틸아미노-9-(3-메톡시카르보닐메틸벤질)아데닌의 합성

참고예 36 에서 얻어진 2-부틸아미노-9-(3-메톡시카르보닐메틸벤질)아데닌 0.23g (0.61m㏖) 을 10㎖ 의 클로로포름에 용해시킨 후, 브롬 0.15g (0.92m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 물에 부어 클로로포름 추출, 유기층을 포화중조수, 포화아황산수소나트륨 수용액, 포화식염수의 순서로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조후 농축하고, 0.23g (0.51m㏖) 의 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 83%.

참고예 38

2-클로로-9-(3-메톡시카르보닐메틸벤질)아데닌의 합성

2-클로로아데닌 1.70g (10.0m㏖), 탄산칼륨 9.67g (70.0m㏖) 을 DMF 35㎖ 에 첨가하여 60℃ 로 가열하고, 1.5시간 교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 메틸3-브로모메틸페닐아세테이트 3.16g (13.0m㏖) 를 첨가하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 클로로포름 50㎖ 를 첨가하여, 고체를 석출시키고, 석출 고체를 물로 세정함으로써, 2.13g (6.41m㏖) 의 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 64%.

참고예 39

8-브로모-2-클로로-9-(3-메톡시카르보닐메틸벤질)아데닌의 합성

참고예 38 에서 얻어진 2-클로로-9-(3-메톡시카르보닐메틸벤질)아데닌 2.00g (6.03m㏖), 아세트산나트륨 2.95g (36.0m㏖) 을 100㎖ 의 클로로포름에 용해시킨 후, 브롬 4.79g (30.0m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 물에 부어 클로로포름 추출, 유기층을 포화중조수, 포화아황산수소나트륨 수용액, 포화식염수의 순서로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조후 농축하고, 1.78g (4.34m㏖) 의 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 72%.

참고예 40

메틸2-(4-브로모메틸)페닐프로피오네이트의 합성

빙랭 하 메탄올 100㎖ 에 염화티오닐 5.80㎖ (80m㏖) 을 첨가하여, 1시간 교반한 후, 2-(4-브로모메틸)페닐프로피온산 4.86g (20m㏖) 의 메탄올 용액 30㎖ 를 적하하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 용매를 증류 제거, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 5% 탄산나트륨 수용액, 5% 식염수로 세정 하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써 4.71g (18.3m㏖) 의 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 92%.

참고예 41

에틸α, α-디메틸-m-톨릴아세테이트의 합성

에틸 m-톨릴아세테이트 7.12g (40mmol), 요오드메탄 14.20g (100m㏖) 의 THF 용액 300㎖ 에 -80℃ 에서 t-부톡시칼륨 11.22g (50m㏖) 을 더한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 포화염화암모늄 수용액 200㎖ 를 더한 후, 용매를 증류 제거, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써 4.92g (23.9m㏖) 의 무색오일로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 84%.

참고예 42

에틸 α, α-디메틸-m-브로모메틸페닐아세테이트의 합성

참고예 41 에서 얻어진 에틸α, α-디메틸-m-톨릴아세테이트 (Ethyl α, α-dimethyl-m-tolylacetate) 4.12g (20m㏖) 의 4염화탄소 용액 140㎖ 에 N-브로모숙신이미드 3.56g (20m㏖) 및, 과산화벤조일 100㎎ (0.41m㏖) 을 첨가하여, 3시간 가열환류하였다. 반응액에 5% 아황산수소나트륨 수용액을 첨가하여 유기층을 분리하고, 식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써 4.62g 의 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

참고예 43

메틸4-(2-브로모에틸)벤조에이트 합성

빙랭 하 메탄올 100㎖ 에 염화티오닐 5.80㎖ (80m㏖) 을 첨가하여, 1시간 교반한 후, 4-(2-브로모에틸)벤조산 4.58g (20m㏖) 의 메탄올 용액 30㎖ 를 적하하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 용매를 증류 제거, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 5% 탄산나트륨 수용액, 5% 식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하고, 4.79g (18.3m㏖) 의 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 99%.

참고예 40 과 동일한 방법으로, 이하의 참고예 44～46 의 화합물을 얻었다.

참고예 44

메틸 o-톨릴아세테이트

(4.36g (26.6m㏖) 수율 89%)

참고예 45

메틸 p-톨릴아세테이트

(4.42g (27.0m㏖) 수율 90%)

참고예 46

메틸2-플루오로-5-메틸벤조에이트

(3.07g (18.3m㏖) 수율 91%)

참고예 47

메틸2-메톡시-5-메틸벤조에이트의 합성

5-메틸살리실산 3.04g (20m㏖) 의 DHF 용액 100㎖ 에 탄산칼륨 8.28g (60m㏖), 요오드메탄 6.24g (44mmol) 을 빙랭 하에서 더한 후, 실온에서 12시간 교반하였다. 5% 아황산수소나트륨 수용액과 아세트산에틸을 첨가하여 추출하여, 유기층을 5% 시트르산 수용액, 5% 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 로 정제, 무색 오일로서 3.43g (19.1m㏖) 의 표제 화합물을 얻었다. 수율 95%.

참고예 48

메틸 α,α-디메틸-p-톨릴아세테이트의 합성

실시예 41 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 2.26g (11.8m㏖). 수율 75%.

참고예 49

에틸(2R,S)-3-메틸페닐프로피오네이트의 합성

에틸 m-톨릴아세테이트 3.56g (20mmol) 의 THF 용액 300㎖ 에 요오드메탄3.12g (22m㏖) 을 첨가하고, -80℃ 에서 t-부톡시칼륨 2.47g (22m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. -80℃ 에서 포화염화암모늄수용액 200㎖ 를 더한 후, THF 를 증류 제거, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 로 정제, 무색의 오일로서 2.97g (15.5m㏖) 의 표제 화합물을 얻었다. 수율 77%.

참고예 42 와 동일한 방법으로, 이하의 참고예 50～54 의 화합물을 얻었다.

참고예 50

메틸 o-브로모메틸페닐아세테이트

참고예 51

메틸3-브로모메틸-6-플루오로벤조에이트

참고예 52

메틸3-브로모메틸-6-메톡시벤조에이트

참고예 53

메틸α, α-디메틸-p-브로모메틸페닐아세테이트

참고예 54

에틸(2R,S)-3-브로모메틸페닐프로피오네이트

참고예 55

메틸디메톡시(3-메틸페닐)아세테이트의 합성

3-메틸아세토페논 5.0g (37m㏖) 의 피리딘 50㎖ 용액에, 이산화셀렌 7.44g (67m㏖) 을 첨가하고, 3.5시간 가열환류하였다. 석출된 흑색 고체를 여과 분리하고, 여과액을 진한 염산으로 중화, 에테르로 추출함으로써, 3-메틸페닐옥소아세트산을 6.12g (37m㏖) 얻었다. 수율 100%. 이어서, 얻어진 3-메틸페닐옥소아세트산 4.0g (24m㏖) 의 메탄올 250㎖ 용액에, 진한 황산 13㎖ 를 첨가하여 5시간 가열환류하였다. 포화중조수로 중화 후, 클로로포름으로 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂170g, 용출용매:Hex/AcOEt=200/1～10/1) 로 정제하고, 3.75g (16.7m㏖) 의 담황색 유상 물질로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 69%.

참고예 56

메틸디메톡시(3-브로모메틸페닐)아세테이트의 합성

참고예 27 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 수율 69%.

참고예 57

2-부톡시-9-[3-(1,1,2-트리메톡시-2-옥소에틸)벤질]아데닌의 합성

참고예 3 과 동일한 방법으로, 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 75%.

참고예 58

8-브로모-2-부톡시-9-[3-(1,1,2-트리메톡시-2-옥소에틸)벤질]아데닌의 합성

참고예 21 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 수율 95%.

실시예 1

2-부톡시-8-히드록시-9-(3-메톡시카르보닐벤질)아데닌의 합성

참고예 5 에서 얻어진 2-부톡시-8-메톡시-9-(3-카르복시벤질)아데닌 0.60g (1.61mmol) 을 메탄올 20㎖ 에 녹인 후에 황산 1㎖ 를 첨가하여, 1시간 환류 교반하였다. 빙욕 하, 포화중조수로 중화한 후에 석출 고체를 여과 수집, 메탄올로 세정하고, 0.48g (1.29m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 80%.

실시예 1 과 동일한 방법으로, 이하의 실시예 2～4 의 화합물을 얻었다.

실시예 2

2-부톡시-8-히드록시-9-(3-에톡시카르보닐벤질)아데닌

실시예 3

2-부톡시-8-히드록시-9-(3-i-프로폭시카르보닐벤질)아데닌

실시예 4

2-부톡시-8-히드록시-9-{3-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)벤질}아데닌

실시예 5

2-부톡시-8-히드록시-9-{3-(2-벤질옥시에톡시카르보닐)벤질}아데닌의 합성

참고예 5 에서 얻어진 2-부톡시-9-(3-카르복시벤질)-8-메톡시아데닌 0.06g (0.16m㏖), 트리에틸아민 0.03g (0.28m㏖) 을 아세토니트릴 10㎖ 에 더한 후, 벤질 2-브로모에틸 에테르 0.06g (0.28m㏖) 을 첨가하여 50시간 환류 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 물에 부어 디클로로메탄 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 얻어진 고체를 메탄올 1O㎖, 진한 염산 1O㎖ 에 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 포화중조수로 중화 후 디클로로메탄 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하여, 메탄올로 세정하고, 0.03g (0.06m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 38%.

실시예 6

2-부톡시-8-히드록시-9-{3-(2-히드록시에톡시카르보닐)벤질}아데닌의 합성

실시예 5 에서 얻어진 2-부톡시-8-히드록시-9-{3-(2-벤질옥시에톡시카르보닐)벤질}아데닌 0.03g (0.06m㏖), 5% Pd/C 60㎎, 진한 염산 0.1㎖ 를 THF 30㎖ 메탄올 30㎖ 의 혼합용매에 첨가하여, 수소분위기 하, 실온에서 60시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 포화중조수로 중화 후 디클로로메탄 추출, 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조 후 농축하여, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 20g, 용출용매:CHCl₃/MeOH=1OO/1～5O/1) 로 정제, 메탄올로 세정하고, 0.01g (0.02m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 42%.

실시예 5 와 동일한 방법으로, 이하의 실시예 7～9 의 화합물을 얻었다.

실시예 7

2-부톡시-8-히드록시-9-{3-(2-디메틸아미노에톡시카르보닐)벤질}아데닌

실시예 8

2-부톡시-8-히드록시-9-{3-(2-모르폴리노에톡시카르보닐)벤질}아데닌

실시예 9

2-부톡시-8-히드록시-9-{3-(3-피리딜메톡시카르보닐)벤질}아데닌

실시예 10

2-부톡시-8-히드록시-9-{3-(S-메틸티오카르보닐)벤질}아데닌의 합성

참고예 5 에서 얻어진 2-부톡시-9-(3-카르복시벤질)-8-메톡시아데닌 O.06g (0.16m㏖), 트리에틸아민 0.02g (0.19m㏖) 을 DMF 10㎖ 에 더한 후, 빙욕 하 메탄술포닐 클로라이드 0.02g (0.19m㏖) 을 첨가하여 1시간 교반하고, 메탄티올 0.1㎖ (1.43m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 8시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 물에 부어 디클로로메탄 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 얻어진 고체를 메탄올 10㎖, 진한 염산 10㎖ 에 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 포화중조수로 중화 후 디클로로메탄 추출, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 농축하여, 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 2Og, 용출용매:CHCl₃/MeOH=80/1～20/1) 로 정제, 메탄올로 세정하고, O.01g (0.03m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 16%

실시예 1 과 동일한 방법으로, 이하의 실시예 11～12 의 화합물을 얻었다.

실시예 11

2-부톡시-8-히드록시-9-(4-메톡시카르보닐벤질)아데닌

실시예 12

2-부톡시-8-히드록시-9-(4-i-프로폭시카르보닐벤질)아데닌

실시예 13

2-부톡시-8-히드록시-9-{4-(3-피리딜메톡시카르보닐)벤질}아데닌의 합성

참고예 5 와 동일한 방법으로 얻은 2-부톡시-9-(4-카르복시벤질)-8-메톡시아데닌 O.05g (0.13m㏖), 탄산칼륨 0.03g (0.22m㏖) 을 DMF 10㎖ 에 더한 후, 3-클로로메틸피리딘 염산염 0.03g (0.18mmol) 을 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 물에 부어 디클로로메탄 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하여, 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 20g, 용출용매:CHCl₃/MeOH=300/1～30/1) 로 정제하였다. 얻어진 고체를 메탄올 10㎖, 진한 염산 10㎖ 을 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 포화중조수로 중화 후 디클로로메탄 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축, 메탄올로 세정하고, 0.03 g (0.07m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 52%.

실시예 14

2-부톡시-8-히드록시-9-(4-벤질옥시카르보닐벤질)아데닌의 합성

실시예 13 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 1 과 동일한 방법으로, 이하의 실시예 15～18 의 화합물을 얻었다.

실시예 15

2-부톡시-8-히드록시-9-(5-메톡시카르보닐푸르푸릴)아데닌

실시예 16

2-부톡시-8-히드록시-9-(5-i-프로폭시카르보닐푸르푸릴)아데닌

실시예 17

2-부톡시-8-히드록시-9-{(6-메톡시카르보닐-3-피리딜)메틸}아데닌

실시예 18

2-부톡시-8-히드록시-9-{(6-i-프로폭시카르보닐-3-피리딜)메틸}아데닌

실시예 19

2-부톡시-8-히드록시-9-(3-메톡시카르보닐메틸벤질)아데닌의 합성

수소화리튬알루미늄 0.08g (2.15m㏖) 을 THF 1O㎖ 에 첨가하여, 빙욕 하, 참고예 3 에서 얻어진 2-부톡시-9-(3-메톡시카르보닐)벤질아데닌 O.20g (0.56m㏖) 의 THF 10㎖ 용액을 적하하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 빙욕 하 물 0.1㎖, 5% 수산화나트륨 수용액 0.3㎖, 물 0.3㎖ 의 순서로 적하하였다. 반응액을 여과, 여과액을 농축하여, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 2Og, 용출용매 :CHCl₃/MeOH=100/1～30/1) 로 정제하고, 0.18g (0.55m㏖) 의 백색 고체로서 2-부톡시-9-(3-히드록시메틸벤질)아데닌을 얻었다. 수율 98%.

2-부톡시-9-(3-히드록시메틸벤질)아데닌 0.09g (0.27m㏖), 트리에틸아민 0.20g (1.98m㏖), 토실클로라이드 0.30g (1.57m㏖), 피리딘 0.4㎖ 를 DMF 10㎖ 에 첨가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 그 반응액에 시안화나트륨0.40g (9.16m㏖) 을 첨가하여 80℃ 에서 18시간 가열 교반하였다. 용매를 증류 제거 후 잔류물을 물에 부어, 디클로로메탄 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하여, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 20g, 용출용매:CHCl₃/MeOH=1O0/1) 로 정제하고, 0.04g (0.12m㏖) 의 백색 고체로서 2-부톡시-9-(3-시아노메틸벤질)아데닌 (2-Butoxy-9-(3-cyanomethylbenzyl)adenine) 를 얻었다. 수율 44%.

2-부톡시-9-(3-시아노메틸벤질)아데닌 0.04g (0.12m㏖) 를 5% 수산화나트륨 수용액 10㎖, 메탄올 10㎖ 의 혼합용매에 첨가하여, 80℃ 에서 19시간 가열 교반하였다. 디클로로메탄 추출후, 수상을 진한 염산으로 중화 후 용매를 감압증류 제거하여, 잔류물과 황산 1㎖ 를 메탄올 50㎖ 에 더한 후에 1시간 환류 교반하였다. 빙욕 하, 포화중조수로 중화 후 디클로로메탄 추출, 합친 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하고, 0.04g (0.11m㏖) 의 담황색 고체로서 2-부톡시-8-히드록시-9-(3-메톡시카르보닐메틸벤질)아데닌을 얻었다. 수율 92%.

이후 실시예 1 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 수율 3 공정 71%.

실시예 1 과 동일한 방법으로, 이하의 실시예 20～21 의 화합물을 얻었다.

실시예 20

2-부톡시-8-히드록시-9-(4-메톡시카르보닐메틸벤질)아데닌

실시예 21

2-부톡시-8-히드록시-9-(4-i-프로폭시카르보닐메틸벤질)아데닌

실시예 22

2-부톡시-8-히드록시-9-(4-메톡시카르보닐메톡시벤질)아데닌의 합성

참고예 4 와 동일한 방법으로 얻은 8-브로모-2-부톡시-9-(4-아세톡시벤질)아데닌 0.29g (0.67m㏖) 을 메탄올 10㎖, 5% 수산화나트륨 수용액 10㎖ 에 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 진한 염산으로 중화 후 석출 고체를 여과 분리, 메탄올로 세정하고, 0.19g (0.49m㏖) 의 백색 고체로서 8-브로모-2-부톡시-9-(4-히드록시벤질)아데닌을 얻었다. 수율 73%

얻어진 8-브로모-2-부톡시-9-(4-히드록시벤질)아데닌 0.05g (0.13m㏖), 탄산칼륨 0.02g (0.14m㏖) 을 DMF 1O㎖ 에 더한 후에, 에틸 브로모아세테이트 0.04g (0.24m㏖) 을 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후 잔류물을 물에 부어 디클로로메탄 추출, 합친 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 20g, 용출용매:CHCl₃/MeOH=100/1～50/1) 로 정제하고, 0.06g (0.12m㏖) 의 백색 고체로서 8-브로모-2-부톡시-9-(4-에톡시카르보닐메톡시벤질)아데닌을 얻었다. 수율 96%. 계속해서 실시예 1 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 수율 80%.

실시예 23

2-부톡시-8-히드록시-9-{3-브로모-4-(메톡시카르보닐메톡시)벤질}아데닌의 합성

참고예 1 에서 얻어진 2-부톡시아데닌 0.11g (0.53m㏖), 탄산칼륨 0.05 g (0.36m㏖) 을 DMF 10㎖ 에 더한 후, 4-(클로로메틸)페놀아세테이트 0.12g (6.50m㏖) 를 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 물에 부어 디클로로메탄 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 2Og, 용출용매:CHCl₃/MeOH=300/1～30/1) 으로 정제하고, 0.O8g (1.41m㏖) 의 백색 고체로서 2-부톡시-9-(4-아세톡시벤질)아데닌을 얻었다. 수율 42%. 얻어진 고체를 메탄올 10㎖, 5% 수산화나트륨 수용액 10㎖ 에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 진한 염산으로 중화 후 디클로로메탄 추출, 합친 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후 농축하고, 0.06g (0.19mmol) 의 백색 고체로서 2-부톡시-9-(4-히드록시벤질)아데닌을 얻었다. 수율 86%. 얻어진 고체, 탄산칼륨 0.02g (0.14m㏖) 을 DMF 1O㎖ 에 더한 후에, 에틸브로모아세테이트 0.04g (0.24m㏖) 을 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후 잔류물을 물에 부어 디클로로메탄 추출, 합친 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 2Og, 용출용매:CHCl₃/MeOH=100/1～50/1) 로 정제하고, 0.06g (0.15m㏖) 의 백색 고 체로서 2-부톡시-9-{4-(에톡시카르보닐메톡시)벤질}아데닌을 얻었다. 수율 79%. 계속해서 실시예 1 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 24

2-부톡시-8-히드록시-9-{6-(4-에톡시카르보닐-1-피페리딜)-3-피리딜메틸}아데닌의 합성

2-부톡시-9-(6-클로로-3-피리딜메틸)-8-메톡시아데닌 0.28㎎ (0.77m㏖) 을 4-에톡시카르보닐피페리딘 10㎖ 에 첨가하여 8시간 환류 교반하였다. 방랭 후에 에탄올을 첨가하여 석출 고체를 여과 수집하여, 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 20g, 용출용매:CHCl₃/MeOH=8O/1～2O/1) 로 정제하고, 0.15g (1.41m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 44%.

실시예 25

2-부톡시-8-히드록시-9-{6-(3-에톡시카르보닐-1-피페리딜)-3-피리딜메틸}아데닌의 합성

실시예 24 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 26

2-부톡시-8-히드록시-9-{(6-에톡시카르보닐메톡시-2-나프틸)메틸}아데닌

실시예 5 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 1 과 동일한 방법으로, 이하의 실시예 27～28 의 화합물을 얻었다.

실시예 27

2-부틸아미노-8-히드록시-9-(4-메톡시카르보닐벤질)아데닌의 합성

실시예 28

2-부틸아미노-8-히드록시-9-(5-에톡시카르보닐푸르푸릴)아데닌의 합성

실시예 29

9-벤질-8-히드록시-2-메톡시카르보닐메틸아데닌의 합성

시안화나트륨 0.20g (4.08m㏖), 9-벤질-2-클로로메틸-8-히드록시아데닌 0.20g (0.69m㏖) 을 DMF 10㎖ 에 더한 후, 80℃ 에서 7시간 가열 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 물에 부어 진한 염산으로 중화 후 디클로로메탄 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후 농축하여, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 20g, 용출용매:CHCl₃/MeOH=100/l～50/1) 로 정제, 메탄올로 세정하고, 0.16g (0.57m㏖) 의 담황색 고체로서 9-벤질-2-시아노메틸-8-히드록시아데닌을 얻었다. 얻어진 9-벤질-2-시아노메틸-8-히드록시아데닌 0.08g (0.29m㏖) 을 5% 수산화나트륨 수용액 20㎖, 메탄올 10㎖ 의 혼합용매을 첨가하여, 60℃ 에서 8시간 가열 교반하였다. 진한 염산으로 중화 후 용매를 증류 제거하여, 잔류물과 황산 1㎖ 를 메탄올 50㎖ 에 더한 후에 3시간 환류 교반하였다. 빙욕 하, 포화중조수로 중화 후 디클로로메탄 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하여, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 2Og, 용출용매:CHCl₃/MeOH=1O0/1～30/1) 로 정제, 메탄올로 세정하고, 0.02g (0.06m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

실시예 30

9-벤질-2-에톡시카르보닐메틸-8-히드록시아데닌의 합성

실시예 29 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 31

9-벤질-8-히드록시-2-메톡시카르보닐메틸아미노아데닌의 합성

9-벤질-2-클로로아데닌 0.30g (1.12m㏖), 글리신메틸에스테르염산염 0.72g (5.73m㏖), 디이소프로필에틸아민 1.48g (11.47mmol) 을 n-BuOH 10㎖ 에 첨가하여, 오토클레이브 중 150℃ 에서 19시간 가열 교반하였다. 용매를 증류 제거하여, 잔류물을 물에 부어 디클로로메탄 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하여, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 0.06g 의 갈색 타르로서 9-벤질-2-메톡시카르보닐메틸아미노아데닌을 얻었다. 얻어진 9-벤질-2-메톡시카르보닐메틸아미노아데닌을 디클로로메탄 10㎖ 에 용해시킨 후, 빙욕 하 브롬 0.05㎖ 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하여, 잔류물을 물에 부어 디클로로메탄 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후 농축하여, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 0.06g 의 황색 고체로서 9-벤질-8-브로모-2-메톡시카르보닐메틸아미노아데닌을 얻었다.

얻어진 9-벤질-8-브로모-2-메톡시카르보닐메틸아미노아데닌을 진한 염산 10㎖ 에 첨가하여, 8시간 100℃ 에서 교반하여, 빙욕 하 5% 수산화나트륨 수용액으로 중화 (pH 7) 후 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 메탄올 30㎖, 황산 1㎖ 를 첨가하여 4시간 환류하였다. 빙욕 하 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화 (pH 6) 후 디클로로메탄 추출을 하여, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하여, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제, 메탄올로 세정하고, 0.02g 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

실시예 32

8-히드록시-2-메톡시카르보닐메틸아미노-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌의 합성

실시예 31 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 33

2-(2-아세톡시에틸아미노)-8-히드록시-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌의 합성

비교예 10 에서 얻어진 8-히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노)-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌 l00㎎ (0.32mmol) 의 피리딘 1㎖ 용액에 빙랭하, 무수아세트산 0.033㎖ (0.35m㏖) 을 첨가하여 3시간 교반하였다. 반응물에 중조수을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피로 정제하고, 14㎎ (0.039m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 12%.

실시예 33 과 동일한 방법으로, 이하의 실시예 34～35 의 화합물을 얻었다.

실시예 34

8-히드록시-2-(2-메톡시카르보닐옥시에틸아미노)-9-{6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌

실시예 35

2-(2-아세톡시에틸아미노)-9-벤질-8-히드록시아데닌

실시예 36

2-(2-아세톡시에톡시)-8-히드록시-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌의 합성

비교예 11 에서 얻어진 8-히드록시-2-(2-히드록시에톡시)-9-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]아데닌 90㎎ (0.29m㏖), 디메틸아미노피리딘 5㎎ (0.4m㏖) 의 피리딘 2㎖ 용액에 빙랭 하, 무수아세트산 0.027㎖ (0.29m㏖) 을 첨가하여 15시간 교반하였다. 반응물에 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하여, 합친 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 1l㎎ (0.031m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 11%.

실시예 37

8-히드록시-9-(6-메틸-3-피리딜)메틸-2-{2-(프로피오닐옥시)에톡시}아데닌의 합성

실시예 36 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 38

2-{2-(메톡시카르보닐옥시)에톡시}-8-히드록시-9-({6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌의 합성

비교예 11 에서 얻어진 8-히드록시-2-(2-히드록시에톡시)-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌 90㎎ (0.29m㏖) 의 피리딘 2㎖ 용액에 빙랭 하, 클로로포름산메틸 0.022㎖ (0.29m㏖) 을 첨가하여 3시간 교반하였다. 반응물에 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하여, 합친 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하고, 68㎎ (0.18m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 63%.

실시예 39

2-{2-(N,N-디메틸아미노카르보닐옥시)에톡시}-8-히드록시-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌의 합성

비교예 11 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 40

9-벤질-8-히드록시-2-(메톡시카르보닐메틸)티오아데닌의 합성

참고예 7 에서 얻어진 9-벤질-8-히드록시-2-티오아데닌 200㎎ (0.73m㏖) 를 디메틸포름아미드 (8㎖) 에 더한 후, 탄산칼륨 150㎎ (1.1m㏖), 메틸브로모아세테이트 0.lml (1.1m㏖) 을 순서로 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 물에 부어 클로로포름 추출, 합친 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피-로 정제하여, 173㎎ 의 백색 고체로서 표제화합물을 얻었다. 수율 69%.

실시예 40 과 동일한 방법으로 이하의 실시예 41～59 의 화합물을 얻었다.

실시예 41

9-벤질-2-(에톡시카르보닐메틸)티오-8-히드록시아데닌

실시예 42

9-벤질-8-히드록시-2-(옥틸옥시카르보닐메틸)티오아데닌

실시예 43

9-벤질-2-(t-부톡시카르보닐메틸)티오-8-히드록시아데닌

실시예 44

2-(알릴옥시카르보닐메틸)티오-9-벤질-8-히드록시아데닌

실시예 45

2-(벤질옥시카르보닐메틸)티오-9-벤질-8-히드록시아데닌

실시예 46

9-벤질-2-(2-플루오로에톡시카르보닐메틸)티오-8-히드록시아데닌

실시예 47

9-벤질-2-(2,2-디플루오로에톡시카르보닐메틸)티오-8-히드록시아데닌

실시예 48

9-벤질-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐메틸)티오-8-히드록시아데닌

실시예 49

9-벤질-8-히드록시-2-(2-메톡시에톡시카르보닐메틸)티오아데닌

실시예 50

9-벤질-2-(에틸카르바모일메틸)티오-8-히드록시아데닌

실시예 51

9-벤질-8-히드록시-2-(1-피페리디노카르보닐메틸)티오아데닌

실시예 52

9-벤질-8-히드록시-2-(모르폴리노카르보닐메틸)티오아데닌

실시예 53

9-벤질-8-히드록시-2-(1-에톡시카르보닐에틸)티오아데닌

실시예 54

9-벤질-8-히드록시-2-(2-메톡시카르보닐에틸)티오아데닌

실시예 55

9-벤질-2-(2-에톡시카르보닐에틸)티오-8-히드록시아데닌

실시예 56

9-벤질-2-(3-에톡시카르보닐프로필)티오-8-히드록시아데닌

실시예 57

9-벤질-2-(4-에톡시카르보닐부틸)티오-8-히드록시아데닌

실시예 58

9-벤질-2-(에톡시카르보닐메틸카르보닐메틸)티오-8-히드록시아데닌

실시예 59

9-벤질-2-(2-부티로락티노)티오-8-히드록시아데닌

실시예 60

8-히드록시-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}-2-{(2-옥소-1,3-디옥소란-4-일)메틸아미노}아데닌의 합성

참고예 19 에서 얻어진 8-메톡시-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}-2-{(2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸아미노}아데닌 65㎎ (0.17m㏖) 의 진한 염산 용액을 빙랭 하에서 15시간 교반하였다. 빙랭 하 40% 수산화나트륨 수용액으로 중화, 석출한 백색결정을 분취 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 18㎎ (0.049m㏖) 의 백 색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 29%.

실시예 61

9-벤질-8-히드록시-2-(2-메톡시카르보닐에틸)아데닌의 합성

비교예 15 에서 얻어진 9-벤질-2-카르복시에틸)-8-히드록시아데닌 100㎎ (0.32m㏖) 를 메탄올 20㎖ 에 더한 후에 황산 2㎖ 를 첨가하여, 환류 하 4시간 가열 교반하였다. 빙욕 하 포화중조수로 중화 후, 클로로포름 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하여, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 20g, 용출용매:CHCl₃/MeOH=100/1～30/1) 로 정제, 메탄올로 세정하고, 74㎎ (0.23m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

실시예 62

9-벤질-2-에톡시카르보닐에틸-8-히드록시아데닌의 합성

실시예 61 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 63

9-벤질-8-히드록시-2-(S-메틸티오카르보닐에틸아데닌의 합성

비교예 15 에서 얻어진 9-벤질-2-(2-카르복시에틸)-8-히드록시아데닌 49㎎ (0.16m㏖), N-히드록시벤조트리아졸 47㎎ (0.35m㏖), 메탄티올, 나트륨염 15% 수용액 161㎎ (0.34m㏖), EDCHCl (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드) 66㎎ (0.34m㏖) 를 DMF 3㎖ 에 첨가하여 실온에서 30시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 물에 부어 클로로포름 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하여, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 20g, 용출용매:CHCl₃/MeOH=100/1～30/1) 로 정제, 메탄올로 세정하고, 17㎎ (0.050m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

실시예 64

9-벤질-8-히드록시-2-메톡시카르보닐메톡시아데닌의 합성

Na 0.30g (13.04m㏖) 를 메탄올 30㎖ 에 용해시킨 후, 참고예 21 에서 얻어진 9-벤질-8-브로모-2-메톡시카르보닐메톡시아데닌 0.10g (0.25m㏖) 를 첨가하여, 7시간 환류 교반하였다. 방랭 후, 진한 염산으로 중화하여 농축하였다. 잔류물을 메탄올 30㎖ 에 녹인 후에 황산 2㎖ 를 첨가하여, 7시간 환류 교반하였다. 빙욕 하 포화중조수로 중화 후, 클로로포름 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후 농축하여, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 20g, 용출용매:CHCl₃/MeOH=100/1～30/1) 로 정제, 메탄올로 세정하고, 62㎎ (0.19m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

실시예 65

9-벤질-2-에톡시카르보닐메톡시-8-히드록시아데닌의 합성

실시예 61 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 66

8-히드록시-2-메톡시카르보닐에틸-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌의 합성

참고예 24 에서 얻어진 8-브로모-2-(2-메톡시카르보닐에틸)-9-{(6-메틸-3-피 리딜)메틸}아데닌을 진한 염산 5㎖ 에 첨가하여, 100℃ 에서 4시간 교반하였다. 빙욕 하 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화 후 농축하고, 잔류물을 메탄올 70㎖ 에 녹인 후에 황산 7㎖ 를 첨가하여, 2시간 환류 교반하였다. 빙욕 하 포화중조수로 중화 후, 클로로포름 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 2Og, 용출용매:CHCl₃/MeOH=50/1～20/1) 로 정제, 클로로포름으로 세정, 가열 진공 건조함으로써 12㎎ (0.035m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

실시예 67

8-히드록시-2-(2-메톡시카르보닐에틸)-9-(메톡시카르보닐메틸벤질)아데닌의 합성

실시예 66 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 68

2-부톡시-8-히드록시-9-(4-에톡시카르보닐메틸벤질)아데닌의 합성

실시예 61 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 69

2-부톡시-8-히드록시-9-{4-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)메틸벤질}아데닌의 합성

참고예 5 와 동일한 방법으로 얻어진 2-부톡시-9-(4-카르복시메틸벤질)-8-메톡시아데닌 40㎎ (0.10m㏖), N-히드록시벤조트리아졸 31㎎ (0.23m㏖), 2,2,2-트리플루오로에탄올 23㎎ (0.23m㏖), 디이소프로필에틸아민 59㎎ (0.46m㏖), EDCHCl (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드) 44㎎ (0.23m㏖) 를 DMF 3㎖ 에 첨가하여 실온에서 17시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 물에 부어 클로로포름 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후 농축하여, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 20g, 용출용매:CHCl₃/MeOH=200/1～100/1) 로 정제하였다. 얻어진 잔류물을 THF 5.5㎖ 에 더한 후에, 진한 염산 0.5㎖ 를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 포화중조수로 중화 후 클로로포름 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후 농축하여, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 20g, 용출용매:CHCl₃/MeOH=200/1～4 0/1) 로 정제, 메탄올로 세정하고, 10㎎ (0.022m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

실시예 69 와 동일한 방법으로, 이하의 실시예 70～71 의 화합물을 얻었다.

실시예 70

2-부톡시-8-히드록시-9-{4-(2-플루오로에톡시카르보닐)메틸벤질}아데닌

실시예 71

2-부톡시-8-히드록시-9-{4-(2-히드록시에톡시카르보닐)메틸벤질}아데닌

실시예 72

2-부톡시-8-히드록시-9-{4-(2-디메틸아미노에톡시카르보닐)메틸벤질}아데닌염산염의 합성

참고예 5 와 동일한 방법으로 얻어진 2-부톡시-9-(4-카르복시메틸벤질)-8-메톡시아데닌 84㎎ (0.22m㏖), 탄산칼륨 133㎎ (0.96m㏖) 을 DMF 4㎖ 에 더한 후, 2- (디메틸아미노)에틸 클로라이드 히드로클로라이드 94㎎ (0.65m㏖) 를 첨가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 물에 부어 클로로포름 추출, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하여, 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 20g, 용출용매:CHCl₃/MeOH=100/1～30/1) 로 정제하였다. 얻어진 잔류물을 THF 5.5㎖ 에 더한 후에, 진한 염산 0.5㎖ 를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 포화중조수로 중화 후 클로로포름 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하여, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 2Og, 용출용매:CHCl₃/MeOH=200/1～40/1) 로 정제하였다. 얻어진 잔류물을 THF 3㎖ 에 용해한 후에 진한 염산을 5.5㎕ 첨가하여 실온에서 30분 교반한 후에 석출한 고체를 여과 수집, 가열 진공 건조함으로써 16㎎ (0.033m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

실시예 73

2-부톡시-8-히드록시-9-{4-(2-모르폴리노에톡시카르보닐)메틸벤질}아데닌의 합성

실시예 72 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 74

2-부톡시-8-히드록시-9-{4-(S-메틸티오카르보닐)메틸벤질}아데닌의 합성

실시예 63 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 69 와 동일한 방법으로, 이하의 실시예 75～79 의 화합물을 얻었다.

실시예 75

2-부톡시-9-{4-(S-에틸티오카르보닐)메틸벤질}-8-히드록시아데닌

실시예 76

2-부톡시-8-히드록시-9-(4-카르바모일메틸벤질)아데닌

실시예 77

2-부톡시-8-히드록시-9-(4-메틸카르바모일메틸벤질)아데닌

실시예 78

2-부톡시-8-히드록시-9-(4-디메틸카르바모일메틸벤질)아데닌

실시예 79

2-부톡시-8-히드록시-9-(4-모르폴리노카르보닐메틸벤질)아데닌

실시예 80

2-부톡시-9-(3-에톡시카르보닐메틸벤질)-8-히드록시아데닌의 합성

실시예 61 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 81

2-부톡시-8-히드록시-9-(5-메톡시카르보닐메틸푸르푸릴)아데닌의 합성

참고예 26 에서 얻어진 2-부톡시9-(5-시아노메틸푸르푸릴)-8-히드록시아데닌 29㎎ (0.085m㏖) 을 4N 수산화나트륨 수용액 3㎖, 메탄올 3㎖ 의 혼합용매을 첨가하여, 환류 하에서 4시간 가열 교반하였다. 빙욕 하 진한 염산으로 중화 후 용매를 감압증류 제거하여, 잔류물과 황산 3㎖ 를 메탄올 30㎖ 에 더한 후에 2시간 환류 교반하였다. 빙욕 하, 포화중조수로 중화 후 클로로포름 추출, 합친 유기 층을 무수황산마그네슘으로 건조후 농축하여 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 2Og, 용출용매:CHCl₃/MeOH=70/1～40/1) 로 정제하고, 메탄올 세정, 가열 진공 건조함으로써 l6㎎ (0.091m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

실시예 82

2-부톡시-8-히드록시-9-{(6-S-메틸티오카르보닐-3-피리딜)메틸}아데닌의 합성

실시예 63 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 83

2-부톡시-9-{(6-카르바모일-3-피리딜)메틸}-8-히드록시아데닌의 합성

실시예 69 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 84

2-부톡시-8-히드록시-9-(3-메톡시카르보닐에틸벤질)아데닌의 합성

실시예 81 과 동일한 방법으로 2-부톡시-9-(3-메톡시카르보닐에틸벤질) 아데닌을 얻었다.

이후 실시예 1 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 85

2-부톡시-8-히드록시-9-(4-메톡시카르보닐에틸벤질)아데닌의 합성

실시예 84 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 86

2-부톡시-9-(4-에톡시카르보닐에틸벤질)-8-히드록시아데닌의 합성

실시예 61 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 1 과 동일한 방법으로, 이하의 실시예 87～89 의 화합물을 얻었다.

실시예 87

2-부톡시-8-히드록시-9-{6-(4-메톡시카르보닐-1-피페리딜)-3-피리딜메틸}아데닌

실시예 88

2-부톡시-8-히드록시-9-{6-(3-메톡시카르보닐-1-피페리딜)-3-피리딜메틸}아데닌

실시예 89

2-부톡시-8-히드록시-9-{(6-메톡시카르보닐메톡시-2-나프틸)메틸}아데닌

실시예 90

2-부톡시-9-(3,4-디메톡시카르보닐벤질)-8-히드록시아데닌의 합성

참고예 28 에서 얻어진 2-부톡시-9-(3,4-디메톡시카르보닐벤질)아데닌으로부터 실시예 1 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 91

2-부톡시-9-(3,5-디메톡시카르보닐벤질)-8-히드록시아데닌의 합성

실시예 90 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 92

2-부톡시-8-히드록시-9-{(6-메톡시카르보닐메틸-3-피리딜)메틸}아데닌의 합 성

실시예 81 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 93

2-부톡시-9-{(6-(γ-부티로락토닐)티오-3-피리딜)메틸}-8-히드록시아데닌

참고예 31 에서 얻어진 2-부톡시-9-{(6-(γ-부티로락토닐)티오-3-피리딜)메틸}아데닌으로부터 실시예 1 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 94

2-부톡시-9-{4-(γ-부티로락토일옥시)벤질}-8-히드록시아데닌의 합성

참고예 32 에서 얻어진 8-브로모-2-부톡시-9-{4-(γ-부티로락토닐옥시) 벤질아데닌로부터 실시예 1 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 95

2-부톡시-9-{4-(1-히드록시-3-메톡시카르보닐프로폭시)벤질}-8-히드록시아데닌의 합성

실시예 1 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 96

8-히드록시-9-(3-메톡시카르보닐메틸벤질)-2-(2-메톡시에톡시)아데닌의 합성

비교예 27 에서 얻어진 9-(3-카르복시메틸벤질)-8-히드록시-2-(2-메톡시에톡시)아데닌 81mg (0.22m㏖) 을 메탄올 3㎖ 에 용해하고, 진한 황산 0.11g (1.10m㏖) 를 첨가하여, 20분 가열 환류하였다. 포화중조수로 중화 후, 클로로포름으로 추출, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔류물을 디에틸에테르로 세 정하여, 33㎎ 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 39%.

실시예 97

2-부틸아미노-8-히드록시-9-(3-메톡시카르보닐메틸벤질)아데닌의 합성

실시예 96 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 98

2-클로로-8-히드록시-9-(3-메톡시카르보닐메틸벤질)아데닌의 합성

참고예 39 에서 얻어진 8-브로모-2-클로로-9-(3-메톡시카르보닐메틸벤질) 아데닌 1.78g (4.34m㏖) 를 1N 수산화나트륨 수용액 (150㎖) 과 메탄올 (150㎖) 의 혼합용매에 현탁시켜, 100℃ 에서 30분간 교반하였다. 12N 염산으로 중화 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 메탄올 50㎖ 와 진한 황산 2.45g (25.0m㏖) 를 첨가하여, 1시간 가열 환류하였다. 포화중조수로 중화, 클로로포름으로 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂90.0g, 용출용매:CHCl₃/MeOH=100/0～50/1) 로 정제하고, 0.84g (2.41m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 56%.

실시예 99

8-히드록시-2-(2-히드록시에틸티오)-9-(3-메톡시카르보닐메틸벤질)아데닌의 합성

나트륨 67㎎ (2.90m㏖) 를 2-메르캅토에탄올 2.5㎖ 에 용해시켜, 실시예98 에서 얻어진 2-클로로-8-히드록시-9-(3-메톡시카르보닐메틸벤질)아데닌 100㎎ (0.29m㏖) 를 첨가하여, 120℃ 에서 4시간 교반하였다. 12N 염산으로 중화 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 메탄올 3.0㎖ 와 진한 황산 0.14g (1.43m㏖) 를 첨가하여, 30분 가열 환류하였다. 포화중조수로 중화, 클로로포름으로 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하여, 여과 분리, 물로 세정하고, 55㎎ (0.14m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 49%.

실시예 1 과 동일한 방법으로, 이하의 실시예 100～102 의 화합물을 얻었다.

실시예 100

2-부톡시-8-히드록시-9-[4-(1-메톡시카르보닐에틸)벤질]아데닌

실시예 101

2-부톡시-8-히드록시-9-[3-(2-메톡시카르보닐-2-프로필)벤질]아데닌

실시예 102

2-부톡시-8-히드록시-9-(4-메톡시카르보닐페네틸)아데닌

실시예 40 과 동일한 방법으로, 이하의 실시예 103～106 의 화합물을 얻었다.

실시예 103

9-벤질-8-히드록시-2-[(3-메톡시카르보닐벤질)티오]아데닌

실시예 104

9-벤질-8-히드록시-2-[(4-메톡시카르보닐벤질)티오]아데닌

실시예 105

9-벤질-8-히드록시-2-[(3-메톡시카르보닐메틸벤질)티오]아데닌

실시예 106

9-벤질-8-히드록시-2-[(4-메톡시카르보닐메틸벤질)티오]아데닌

실시예 29 와 동일한 방법으로, 이하의 실시예 107～109 의 화합물을 얻었다.

실시예 107

9-벤질-2-부톡시카르보닐메틸-8-히드록시아데닌

실시예 108

9-벤질-8-히드록시-2-(이소프로폭시카르보닐메틸)아데닌

실시예 109

9-벤질-2-(2-플루오로에톡시카르보닐)메틸-8-히드록시아데닌

실시예 110

9-벤질-8-히드록시-2-(모르폴리노카르보닐메틸)아데닌의 합성

비교예 8 에서 얻어진 9-벤질-2-카르복시메틸-8-히드록시아데닌 15㎎ (0.050m㏖), HOBt (N-히드록시벤조트리아졸) 12㎎ (0.075m㏖), 모르폴린 7㎎ (0.075m㏖), EDCㆍHCl (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로크롤라이드) 15㎎ (0.075m㏖) 를 디클로로메탄 10㎖ 에 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 물에 부어 클로로포름 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하여, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂20g, 용출용매:CHCl₃/MeOH=100/3～20/1) 로 정제하여, 8㎎ 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 43%.

실시예 1 과 동일한 방법으로, 이하의 실시예 111～115 의 화합물을 얻었다.

실시예 11l

2-부톡시-8-히드록시-9-[(2-메톡시카르보닐메틸)벤질]아데닌 (108㎎ (0.28m㏖))

실시예 112

2-부톡시-8-히드록시-9-[(4-플루오로-3-메톡시카르보닐)벤질]아데닌 (170㎎ (0.44m㏖))

실시예 113

2-부톡시-8-히드록시-9-[(4-메톡시-3-메톡시카르보닐)벤질]아데닌

(369㎎ (0.92m㏖))

실시예 114

2-부톡시-8-히드록시-9-[4-(2-메톡시카르보닐-2-메틸에틸)벤질]아데닌

(305㎎ (0.74mmol))

실시예 115

2-부톡시-8-히드록시-9-[3-((2R,S)-메톡시카르보닐에틸)벤질]아데닌

(287㎎ (0.72m㏖))

실시예 116

2-부톡시-8-히드록시-9-{3-[메톡시(옥소)아세틸]벤질}아데닌

비교예 43 에서 얻어진 2-부톡시-8-히드록시-9-[3-(옥소카르복시메틸)벤질] 아데닌 0.13g (0.34m㏖) 의 메탄올 3.5㎖ 용액에, 0℃ 에서 진한 황산 0.2㎖ 를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 포화중조수로 중화 후, 물을 첨가하여, 석출된 고체를 여과 수집 하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ 5.0g, 용출용매:CHCl₃/MeOH=10/1) 로 정제하여, 물로 세정함으로써, 0.086g (0.22m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 64%.

실시예 117

2-부톡시-8-히드록시-9-{3-[(1-히드록시-2-메톡시)아세틸]벤질}아데닌의 합성

실시예 116 과 동일한 방법으로, 표제 화합물을 얻었다. 수율 82%.

실시예 1 과 동일한 방법으로, 이하의 실시예 118～119 의 화합물을 얻었다.

실시예 118

2-부톡시-8-히드록시-8-{(2-메톡시카르보닐-4-피리딜)메틸}아데닌

실시예 119

2-부톡시-8-히드록시-9-{(5-메톡시카르보닐-2-티에닐)메틸}아데닌

실시예 81 과 동일한 방법으로, 이하의 실시예 120～121 의 화합물을 얻었다.

실시예 120

9-{3,5-비스(메톡시카르보닐메틸)벤질}-2-부톡시-8-히드록시아데닌

실시예 121

2-부톡시-8-히드록시-9-{(5-메톡시카르보닐메틸-3-피리딜)메틸}아데닌

실시예 122

마우스 비장 세포에서의 인터페론 유도작용 (시험관 내)

C3H/HeJ 계 마우스 (웅성; 생후 8-10주) 로부터 비장을 적출하여, 5% FBS를 함유하는 MEM 배지를 사용하여 2 x 10⁶ cel1s/㎖ 의 비세포 현탁액을 조제하고, 24-웰 마이크로플레이트의 각 웰에 0.5㎖씩 분주하였다. 그리고, 동 배지에서 희석한 피험 화합물 (0.2% DMS0 을 함유한다) 을 각 웰에 0.5㎖씩 첨가하여, 5% CO₂인큐베이터 내에서 37℃, 24시간 배양한 후, 배양액을 0.2 마이크로미터의 필터로 무균여과하여 배양 상등액을 얻었다. 배양 상등액 중의 인터페론 역가는 J. A. Armstrong, Methods in Enzymo1ogy 78, 381-7 에 기재된 바이오분석에 의해 정량하였다. 즉 1 x l0⁴ cel1s/50㎕ 의 마우스 섬유아세포 L929 를 96-웰의 배양 플레이트에서 24시간 배양후, 50㎕ 의 희석 배양 상등액을 첨가하여, 다시 24시간 배양하였다. 계속해서 수포성 구내염 바이러스를 100㎕씩 첨가하여, 바이러스 감염후 44시간에서의 세포 변성 효과를 크리스탈 바이올렛 염색에 의해 확인하였다. 정량은, 색소를 2% 데옥시콜산나트륨 수용액으로 용해하여, 595nm 의 흡수를 측정함으로써 실시하였다. 표 1 에 각 화합물의 인터페론 유도 활성 (최소 유효 농도) 를 나타낸다.

[표 1]

실시예 123

래트 비장 세포에 있어서의 인터페론 유도작용 (시험관 내)

SD 래트 (웅성; 생후 8-1O주) 로부터 비장을 적출하여, 무혈성 MEM 배지를 사용하여 1 ×10⁷ cel1s/㎖ 의 비세포 현탁액을 조제하고, 24-웰 마이크로플레이트의 각 웰에 0.5㎖씩 분주하였다. 그리고, 동배지에서 희석한 피험화합물 (0.2% DMS0 을 함유한다) 을 각 웰에 0.5㎖씩 첨가하여, 5% C0₂인큐베이터 내에서 37℃, 24시간 배양한 후, 배양액을 0.2마이크로미터의 필터로 무균여과하여 배양 상등액을 얻었다. 배양 상등액중의 인터페론 역가는 J. A. Armstrong, Methods in Enzymology 78, 381-7 에 기재된 바이오분석에 의해 정량하였다. 즉 1 ×10⁴ cel1s/50㎕ 의 마우스 섬유아세포 L929 를 96-웰의 배양 플레이트에서 24시간 배양후, 50㎕ 의 희석 배양 상등액을 첨가하여, 다시 24시간 배양하였다. 계속해서 수포성 구내염 바이러스를 100㎕씩 첨가하여, 바이러스 감염후 44시간에서의 세포 변성 효과를 뉴트럴 레드 염색에 의해 확인하였다. 정량은, 색소를 50% 에탄올/PBS 수용액으로 추출하여, 540 nm의 흡수를 측정함으로써 실시하였다. 표 2 에 각 화합물의 인터페론 유도 활성 (최소 유효 농도) 를 나타낸다.

[표 2]

실시예 124

혈청을 사용한 대사안정성 시험

SD 계 래트 (웅성; 생후 8-10주) 의 신선혈로부터 혈장을 조제하여, 종농도 10㎛ 의 피험 화합물을 첨가한 (1% DMSO을 함유한다). 그리고, 37℃ 에서 15분간, 혈장 에스테라제에 의한 대사반응을 한 후, 피험 화합물를 아세트산에틸로 추출하여, 역상 HPLC 에서 정량하였다. 피험 화합물의 대사안정성은, 대사반응 전의 농도를 100%로 한 경우의 잔존율 (%) 로 나타내었다. 결과를 표 3 에 나타내었다.

[표 3]

실시예 125

래트간 S9 를 사용한 대사안정성 시험

래트간 S9 를 사용한 반응은 96웰 플레이트상에서 Tecan 사 제조 스크린닝로봇을 사용하여 실시하였다. S9 용액은 래트간 S9 10㎖ 에 250 mM Kpi (ph 7.4) 20㎖ 와 탈이온수 20㎖ 를 첨가하여 조정하고, Cofactor 액을 MDPH 220 ㎎ 을 탈이온수 40.5㎖ 에 용해 (Fina1 6 mM) 하여 조정하여, IS (Internal Standard) 용액은 아세토니트릴 30㎖ 에 IS 용액 (lmMDMSO 용액) 300㎕ 을 첨가 (1O0 배 희석) 하여 조정하였다. 피험 화합물 (1㎛ DMS0 용액) 을 37℃ 의 인큐베이터 속에서 용해하여, 각 35㎕ 씩을 96 wel1 플레이트에 분주 (24 샘플/플레이트) 한 후, 플레이트류 (샘플 플레이트, 희석용 96 wel1 플레이트, 반응용 및 회수용의 각 Deep wel1 플레이트, 고상 추출 플레이트) 와 시약류 (S9 용액, Cofactor 액, IS (Internal Standard) 용액, Stop solution, 용출용 아세토니트릴) 을 로봇 부스내의 결정된 위치에 세트하여, 반응을 스타트하였다 (피험 화합물의 농도1㎛). 진탕하면서 37℃ 에서 인큐베이트 후, 고상 추출 (동시에 분석용의 내부 표준을 첨가한다) 하여, 회수된 200㎕/wel1 의 샘플에 대하여, 각 wel1 50㎕ 의 아세토니트릴을 첨가하여, FALC0N Deep wel1 플레이트 2장에 100㎕/wel1씩 분주 후, LC/MS분석을 하여, 피검물질 및 내부표준의 크로마토그램을 그려, 피크면적을 구한 후, 내부표준법으로 안정성 (반응 후의 잔존율) 을 산출하였다. 결과를 표 4 에 나타내었다.

[표 4]

실시예 126

마우스 천식 모델에 있어서의 기관지 폐포 세정액 (BALF) 중 백혈구수, 사이토카인량 측정

C57BL/6 마우스에게 가열 변성 난백 알부민 (40㎎) 피하 투여에 의해 감작하 여, 첫회 감작 14일 후에 100㎍ 난백 알부민 점비 부스트하였다. 첫회감작 21일 후에 생리식염수에 현탁한 피험물질 (1O㎎/kg) 을 1㎖/kg 점비투여 (체중 1Og 당 1O㎕) 하여, 2시간 후에 100㎍ 난백 알부민 점비 챌린지하였다. 18시간 후에 기관지 폐세포 세정액 (BALF) 채취하여, BALF 중 총백혈구수 측정과 사이트스핀 표본의 백혈구 분별측정 (%) 을 실시하였다. 또한, ELISA 법으로 BALF 상등액 중 IL-4, IL-5 를 측정하였다. 백혈구수 (저해 %) 를 표 5 에, IL-4, IL-5 생성 저해 활성 (대조구에 대한 저해 %) 을 표 6 에 각각 나타내었다.

[표 5]

화합물	총 백혈구수	호산구	호중구
실시예 15	84	101	-92
베클로메타손 디프로피오네이트	92	89	90

[표 6]

화합물	IL-4	IL-5
실시예 15	80	75
베클로메타손 디프로피오네이트	97	100

실시예 127

헤르페스 바이러스 (HSV) 질 감염 마우스 모델에 있어서의 안테드래그의 항 HSV 활성

생후 6주된 BALB/c 계 자성 마우스 (일본 에스엘시) 의 배부 피하에, 마우스 당3 ㎎ 의 Depo-Provera (등록상표) 를 투여하여, 6일간 사육하였다. 이것에 의해, 자성 마우스의 성주기를 동조시켜, 마우스사이의 헤르페스 바이러스에 대한 감수성을 균일하게 하였다. 베이비 면봉을 사용하여 마우스 질 점액을 제거하고, 실시예 20 의 화합물을 0.5% 함유하는 연고 20㎎, 또는 5% 함유하는 연고 10㎎ 을 질 내에 도포하였다 (각각, 마우스 당0.1㎎ 및 0.5㎎ 의 실시예 20 의 화합물을 투여하는 것에 상당). 대조군에는, 화합물을 함유하지 않은 플라세보 연고를 같이 도포하였다. 연고로는, 80% 바세린 및 20% 유동 파라핀으로 이루어지는 기제를 사용하였다. 다음날, 베이비 면봉을 사용하여 질 점액을 제거하고, 그 후 2 ×10⁴ pfu 의 2 형 헤르페스 바이러스 (HSV-2) 10㎕/mouse를 질 내에 피펫맨을 사용하여 주입하였다. 감염 후, 마우스의 생사를 관찰하였다.

도 1 에 바이러스 감염 9일 후의 마우스 생존율을 나타내었다. 0.5% 및 5% 의 실시예 20 의 화합물 함유 연고 도포군은 컨트롤군과 비교하여 분명히 생존율이 높고, 용량 의존성이 확인되었다. 또한 5% 연고군에서는, 컨트롤군의 생존율이 0% 인데 대하여, 100% 로 명확한 항바이러스효과가 확인되었다.

실시예 128

제제의 처방예

에어졸 제제 1g 중,

실시예 15 의 화합물 : 0.641mg (0.06%)

에탄올 : 26.816mg (2.68%)

1,1,1,2-테트라플루오로에탄 : 972.543mg (97.25%)

상기 성분을 함유하는 에어졸 용액을 조제한다.

실시예 129

제제의 처방예

에어졸 1g 중,

실시예 22 의 화합물 : 0.641mg (0.06%)

에탄올 : 26.816㎎ (2.68%)

1,1,1,2-테트라플루오로에탄 : 972.543mg (97.25%)

상기 성분을 함유하는 에어졸 용액을 조제한다.

실시예 130

제제의 처방예

에어졸 제제 1g 중,

실시예 41 의 화합물 : 0.641mg (0.06%)

에탄올 : 26.816㎎ (2.68%)

1,1,1,2-테트라플루오로에탄 : 972.543mg (97.25%)

상기 성분을 함유하는 에어졸 용액을 조제한다.

실시예 131

제제의 처방예

에어졸 제제 1g 중,

실시예 19 의 화합물 : 0.641mg (0.06%)

에탄올 : 26.816㎎ (2.68%)

1,1,1,2-테트라플루오로에탄 : 972.543mg (97.25%)

상기 성분을 함유하는 에어졸 용액을 조제한다.

실시예 132

제제의 처방예

에어졸 제제 1g 중,

실시예 67 의 화합물 : 0.641mg (0.06%)

에탄올 : 26.816㎎ (2.68%)

1,1,1,2-테트라플루오로에탄 : 972.543mg (97.25%)

상기 성분을 함유하는 에어졸 용액을 조제한다.

비교예 1

2-부톡시-8-히드록시-9-(3-카르복시벤질)아데닌 (2-Butoxy-8-hydroxy-9-(3-carboxybenzyl)adenine) 의 합성

실시예 1 에서 얻어진 2-부톡시-8-히드록시-9-(3-카르복시벤질)아데닌 0.10g (0.27m㏖) 를 5% 수산화나트륨 수용액 10㎖ 에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 진한 염산으로 중화 후 석출 고체를 여과 분리, 메탄올로 세정하고, 0.06g (0.17m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 61%.

비교예 1 과 동일한 방법으로, 비교예 3～8 의 화합물을 얻었다.

비교예 3

2-부톡시-8-히드록시-9-(5-카르복시푸르푸릴)아데닌 (2-Butoxy-8-hydroxy-9-(5-carboxyfurfuryladenine)

비교예 5

2-부톡시-8-히드록시-9-(3-카르복시메틸벤질)아데닌2-Butoxy-8-hydroxy-9-(3-carboxymethylbenzyl)adenine)

비교예 6

2-부톡시-8-히드록시-9-(4-카르복시메틸벤질)아데닌 (2-Butoxy-8-hydroxy-9-(4-carboxymethylbenzyl)adenine)

비교예 8

9-벤질-2-카르복시메틸-8-히드록시아데닌 (9-Benzyl-2-carboxymethyl-8-hydroxyadenine)

비교예 9

9-벤질-8-히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노)아데닌 (9-benzyl-8-hydroxy-2-(2-hydroxyethylamino)adenine) 의 합성

참고예 8 에서 얻어진 9-benzyl-8-bromo-2-(2-hydroxyethylamino)adenine 600㎎ (1.7m㏖) 를 6N 염산 3㎖ 중, 100℃ 에서 8시간 교반하였다. 반응물을 빙랭 하 40% 수산화나트륨 수용액으로 중화하여, 석출 고체를 여과 수집, 수세하고, 190㎎ (0.63m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 38%.

비교예 10

8-히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노)-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌 (8-hydroxy-2-(2-hydroxyethylamino)-9-{(6-methyl-3-pyridyl)methyl}adenine) 의 합성

비교예 9 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

비교예 11

8-히드록시-2-(2-히드록시에톡시)-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌 (8-hydroxy-2-(2-hydroxyethoxy)-9-{(6-methyl-3-pyridyl)methyl}adenine) 의 합성

참고예 13 에서 얻어진 2-hydroxyethoxy-8-methoxy-9-[(6-methyl-3-pyridyl)methyl]adenine 640㎎ (1.9m㏖) 를 진한 염산 5㎖ 중, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응물을 빙랭 하 24% 수산화나트륨 수용액으로 중화하여, 석출 고체를 여과 수집, 수세하고, 440㎎ (1.4m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 73%.

비교예 12

9-벤질-8-히드록시-2-(카르복시메틸)티오아데닌 (9-Benzyl-8-hydroxy-2-(calboxylmehyl)thioadenine) 의 합성

500㎎ 의 수산화나트륨의 메탄올 용액 5㎖ 에 64㎎ (O.19m㏖) 의 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(메톡시카르보닐메틸)티오퓨린을 첨가하여, 2시간 가열 환류하였다. 2N 염산으로 중화한 후, 여과 수집, 수세하여, 32㎎의 백색 분말 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 52%

비교예 13

9-벤질-8-히드록시-2-(2-카르복시에틸)티오아데닌 (9-Benzyl-8-hydroxy-2-(2-calboxylethyl)thioadenine) 의 합성

실시예 40 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

비교예 14

2-(2,3-디히드록시프로필아미노)-8-히드록시-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌 (2-(2,3-dihydroxypropylamino)-8-hydroxy-9-{(6-methyl-3-pyridyl)methyl}adenine) 의 합성

비교예 10 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

비교예 15

9-벤질-2-(2-카르복시에틸)-8-히드록시아데닌 (9-Benzyl-2-(2-carboxyethyl)-8-hydroxyadenine) 의 합성

마론산메틸에스테르 (Dimethyl malonate) 493㎎ (3.73m㏖) 을 DMF 8㎖ 에 더한 후에 빙욕 하 수소화나트륨 75㎎ (3.13m㏖) 을 첨가하였다. 그 후 실온에서 30분 교반한 후에, 9-벤질-2-클로로메틸-8-히드록시아데닌 (9-Benzyl-2-ch1oromethyl-8-hydroxyadenine) 0.10g (0.37m㏖) 을 첨가하여, 다시 실온에서 21시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 물에 부어 진한 염산으로 중화 후 석출 고체를 여과 분리, 얻어진 고체를 물로 세정후 가열 진공 건조함으로써 92㎎ (0.24m㏖) 의 백색 고체로서 9-벤질-2-(2,2-디메톡시카르보닐에틸-8-히드록시아데닌 (9-Benzyl-2-(2,2-dimethoxycarbony1ethyl)-8-hydroxyadenine) 를 얻었다. 얻어진 9-벤질-2-(2,2-디메톡시카르보닐에틸)-8-히드록시아데닌 (9-Benzyl-2-(2,2-dimethoxycarbonylethyl)-8-hydroxyadenine) 79㎎ (0.20m㏖) 을 진한 염산 2㎖, 1,4-디옥산 6㎖ 의 혼합용매을 첨가하여, 환류 하 6시간 가열 교반하였다. 빙욕 하 포화중조수로 중화 후, 석출 고체를 여과 분리, 물로 세정후 가열 진공 건조함으로써 55㎎ (0.18m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

비교예 16

9-벤질-8-히드록시-2-카르복시메톡시아데닌 (9-Benzyl-8-hydroxy-2-calboxylmethoxyadenine) 의 합성

비교예 1 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

비교예 17

2-(2-카르복시에틸)-8-히드록시-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌염산염 (2-(2-Carbonxylethyl)-8-hydroxy-9-{(6-methyl-3-pyridyl)methyl}adenine)hydrochloride salt 의 합성

실시예 66 에서 얻어진 8-히드록시-2-(2-메톡시카르보닐에틸)-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌 (8-Hydroxy-2-(2-methoxycarbonylethyl)-9-{(6-methyl-3-pyridyl)methyl}adenine) 9㎎ (0.026m㏖) 을 진한 염산 1㎖ 에 첨가하여, 100℃ 에서 1시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후 메탄올에 용해시켜 디이소프로필에테르를 첨가하여, 석출된 고체를 여과 수집, 가열 진공 건조함으로써 7㎎ (0.019m㏖) 의 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

비교예 1 과 동일한 방법으로, 비교예 18～26 의 화합물을 얻었다.

비교예 l8

2-(2-카르복시에틸)-9-(4-카르복시메틸벤질)-8-히드록시아데닌 (2-(2-Carboxylethyl)-9-(4-caboxylmethylbenzyl)-8-hydroxyadenine)

비교예 19

2-부톡시-9-(5-카르복시메틸푸르푸릴)-8-히드록시아데닌 (2-Butoxy-9-(5-carboxylmethylfurfuryl)-8-hydroxyadenine)

비교예 20

2-부톡시-9-(3-카르복시에틸벤질)-8-히드록시아데닌 (2-Butoxy-9-(3- carboxy1ethylbenzyl)-8-hydroxyadenine)

비교예 21

2-부톡시-9-{6-(4-카르복시-1-피페리딜)-3-피리딜메틸-8-히드록시아데닌 (2-Butoxy-9-{6-(4-oarboxyl-1-piperidyl)-3-pyridylmethyl-8-hydroxyadenine}

비교예 22

2-부톡시-9-{6-(3-카르복시-1-피페리딜)-3-피리딜메틸}-8-히드록시아데닌 (2-Butoxy-9-{6-(3-carboxyl-1-piperidyl)-3-pyridylmethyl-8-hydroxyadenine}

비교예 23

2-부톡시-9-(3,4-디카르복시벤질)-9-히드록시아데닌 (2-Butoxy-9-(3,4-dicarboxylbenzyl)-8-hydroxyadenine)

비교예 24

2-부톡시-9-(3,5-디카르복시벤질)-8-히드록시아데닌 (2-Butoxy-9-(3,5-dicarboxylbenzyl)-8-hydroxyadenine)

비교예 25

2-부톡시-9-{(6-카르복시메틸-3-피리딜)메틸}-8-히드록시아데닌 (2-Butoxy-9-{(6-carboxylmethyl-3-pyridyl)methyl}-8-hydroxyadenine)

비교예 26

2-부톡시-9-{(6-(1-히드록시-3-카르복시프로필)티오-3-피리딜)메틸}-8-히드록시아데닌 (2-Butoxy-9-{6-(1-hydroxy-3-carboxylpropyl)thio-3-pyridy1} methyl}-8-hydroxyadenine)

비교예 27

9-(3-카르복시메틸벤질)-8-히드록시-2-(2-메톡시에톡시)아데닌 (9-(3-Carboxymethylbenzyl)-8-hydroxy-2-(2-methoxyethoxy)adenine) 의 합성

참고예 35 에서 얻어진 8-브로모-9-(3-메톡시카르보닐메틸벤질)-2-(2-메톡시에톡시)아데닌 (8-Bromo-9-(3-methoxycarbonylmethylbenzyl)-2-(2-methoxyethoxy)adenine) 0.22g (0.50m㏖) 을 1N 수산화나트륨 수용액 (15㎖) 과 메탄올 (15㎖) 의 혼합용매에 현탁시킨 후, 100℃ 에서 2.5시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 12N 염산 1O㎖ 를 반응물에 첨가하고, 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응혼합물에 포화중조수을 첨가하여 중화하여, 고체를 석출시켜, 석출 고체를 물, 메탄올로 순차 세정하고 0.14g (0.37m㏖) 의 담적색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 73%.

비교예 28

2-부틸아미노-9-(3-카르복시메틸벤질)-8-히드록시아데닌 (2-Butylamino-9-(3-carboxymethylbenzyl)-8-hydroxyadenine) 의 합성

비교예 27 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

비교예 29

9-(3-카르복시메틸벤질)-2-클로로-8-히드록시아데닌 (9-(3-Carboxymethylbenzyl)-2-chloro-8-hydroxyadenine) 의 합성

실시예 98 에서 얻어진 2-클로로-8-히드록시-9-(3-메톡시카르보닐메틸벤질)아데닌 (2-Chloro-8-hydroxy-9-(3-nethoxycarbonylmethylbenzyl)adenine) 50㎎ (0.14m㏖) 을 1N 수산화나트륨 수용액 (5㎖) 과 메탄올 (5㎖) 의 혼합용매에 용해시킨 후, 100℃ 에서 5분 교반하였다. 12N 염산으로 중화한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하여 석출 고체를 여과 분리, 물로 세정하고, 24㎎ (0.072mmol) 의 담적색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 50%.

비교예 30

9-(3-카르복시메틸벤질)-8-히드록시-2-(2-히드록시에틸티오)아데닌 (9-(3-Carboxymethylbenzyl)-8-hydroxy-2-(2-hydroxyethylthio)adenine) 의 합성

비교예 29 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

비교예 1 과 동일한 방법으로, 비교예 31～37 의 화합물을 얻었다.

비교예 31

2-부톡시-8-히드록시-9-[4-(1-카르복시에틸)벤질]아데닌 (2-Butoxy-8-hydroxy-9-[4-(1-carboxyethyl)benzyl] adenine)

비교예 32

2-부톡시-8-히드록시-9-[3-(2-카르복시-2-프로필)벤질]아데닌 (2-Butoxy-8-hydroxy-9-[3-(2-carboxy-2-propyl)benzyl]adenine)

비교예 33

2-부톡시-8-히드록시-9-(4-카르복시페네틸)아데닌 (2-Butoxy-8-hydroxy-9- (4-carboxyphenethyl)adenine)

비교예 34

9-벤질-8-히드록시-2-[(3-카르복시벤질)티오]아데닌 (9-Benzyl-8-hydroxy-2- [(3-carboxybenzyl)thio]adenine)

비교예 35

9-벤질-8-히드록시-2-[(4-카르복시벤질)티오]아데닌 (9-Benzyl-8-hydroxy-2-[(4-carboxybenzyl)thio] adenine)

비교예 36

9-벤질-8-히드록시-2-[(3-카르복시메틸벤질)티오]아데닌 (9-Benzyl-8-hydroxy-2-[(3-carboxymethylbenzyl)thio]adenine)

비교예 37

9-벤질-8-히드록시-2-[(4-카르복시메틸벤질)티오]아데닌 (9-Benzy1-8-hydroxy-2-[(4-carboxymethylbenzyl)thio]adenine)

이하에 참고예ㆍ실시예ㆍ비교예의 화합물의 구조식 및 물성치를 나타낸다.

[표 7]

[표 8]

[표 9]

[표 10]

[표 11]

[표 12]

[표 13]

[표 14]

[표 15]

[표 16]

[표 17]

[표 18]

[표 19]

[표 20]

[표 21]

[표 22]

[표 23]

[표 24]

이하 본 발명의 적합한 화합물을 예시한다.

[표 25]

[표 26]

[표 27]

[표 28]

본 발명은, 투여 국소에서 약효를 나타내고, 또한 전신성의 약리작용을 나타내지 않는 것을 특징으로 하는, 국소투여용 약제로서 우수한 아데닌 화합물을 제공하는 것이다. 이에 의해, 천식 및 아토피성 피부염 등의 알레르기성 질환, 헤르페스 등의 바이러스성 질환 등의 치료 또는 예방이 가능하게 되었다.

Claims

하기 화학식 1:

[화학식 1]

[식 중,

환 A 는 벤젠환을 나타내고,

n 은 0～2의 정수를 나타내고,

m 은 1을 나타내고,

R 은 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내고, n 이 2를 나타내는 경우, R 은 동일하거나 다를 수도 있고,

X¹은 산소 원자, 황 원자, NR¹ (식 중, R¹은 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다) 또는 단일 결합을 나타내고,

Y¹은 알킬렌을 나타내고,

Y²는 단일 결합을 나타내고,

Z 는 메틸렌을 나타내고,

Q¹은 수소 원자, 수산기 또는 알콕시기를 나타내고,

Q²에 -COOR¹⁰(식 중, R¹⁰은, 수산기, 또는 치환 또는 무치환의 아미노기로 치환된 알킬기, 여기서 상기 아미노기의 치환기는, 알킬기, 수산기로 치환된 알킬기, 또는 상기 아미노기의 2개의 치환기가 결합하여, 인접하는 질소 원자와 함께 5～7원의 함질소 복소환을 형성하고, 그 함질소 복소환은 1 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 0 또는 1개의 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유한다)를 나타낸다]

로 표시되는 아데닌 화합물, 또는 이들의 약학상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 화학식 1 에 있어서, R¹⁰이 수산기, 아미노기, 알킬아미노기, 또는 디알킬아미노기로 치환된 알킬기를 나타내는 아데닌 화합물, 또는 이들의 약학상 허용되는 염.
하기 화학식 1:

[화학식 1]

[식 중,

환 A 는 벤젠환을 나타내고,

n 은 0～2의 정수를 나타내고,

m 은 1을 나타내고,

R 은 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내고, n 이 2를 나타내는 경우, R 은 동일하거나 다를 수도 있고,

X¹은 산소 원자, 황 원자, NR¹ (식 중, R¹은 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다) 또는 단일 결합을 나타내고,

Y¹은 알킬렌을 나타내고,

Y²는 알킬렌을 나타내고,

Z 는 메틸렌을 나타내고,

Q¹은 수소 원자, 수산기 또는 알콕시기를 나타내고,

Q²는 -COOR¹⁰(식 중, R¹⁰은, 치환 또는 무치환의 알킬기, 여기서 알킬기는 수산기, 또는 치환 또는 무치환의 아미노기로 치환될 수 있고, 여기서 상기 아미노기의 치환기는, 알킬기, 수산기로 치환된 알킬기, 또는 상기 아미노기의 2개의 치환기가 결합하여, 인접하는 질소원자와 함께 5～7원의 함질소 복소환을 형성하고, 그 함질소 복소환은 1 또는 2개의 질소원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 0 또는 1개의 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유한다)를 나타낸다]

로 표시되는 아데닌 화합물, 또는 이들의 약학상 허용되는 염.
제 3 항에 있어서, R¹⁰은 알킬기를 나타내는 아데닌 화합물, 또는 이들의 약학상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, X¹이 산소 원자, 황 원자 또는 NR¹ (식 중, R¹은 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다) 를 나타내는 아데닌 화합물, 또는 이들의 약학상 허용되는 염.
제 3 항에 있어서, X¹이 산소 원자, 황 원자 또는 NR¹ (식 중, R¹은 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다) 를 나타내는 아데닌 화합물, 또는 이들의 약학상 허용되는 염.
하기 화학식 1:

[화학식 1]

[식 중,

환 A 는 벤젠환을 나타내고,

n 은 0～2의 정수를 나타내고,

m 은 0을 나타내고,

R 은 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내고, n 이 2를 나타내는 경우, R 은 동일하거나 다를 수도 있고,

X¹은 단일 결합을 나타내고,

Y¹은 옥소기로 치환될 수 있는 C_1-4 알킬렌을 나타내고,

Z 는 알킬렌을 나타내고,

Q¹은 -COOR¹⁰(식 중, R¹⁰은, 치환 또는 무치환의 알킬기, 치환 또는 무치환의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 알케닐기, 치환 또는 무치환의 시클로알케닐기, 또는 치환 또는 무치환의 알키닐기를 나타내고,

R¹⁰에 있어서의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기가 치환되어 있는 경우의 치환기는, 할로겐 원자, 수산기, 치환 또는 무치환의 알콕시기, 치환 또는 무치환의 아미노기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 및 치환 또는 무치환의 방향족 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택되고,

상기 치환의 알콕시기에서의 치환기는, 할로겐 원자, 수산기, 알콕시기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 및 치환 또는 무치환의 방향족 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택되고,

상기 치환의 아미노기에서의 치환기는, 알킬기, 수산기로 치환된 알킬기, 및 알콕시기로 치환된 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 치환기는 동일 또는 상이하고, 치환기의 수는 1 또는 2이고, 여기서, 치환 아미노기의 2개의 치환기가 인접하는 질소원자와 함께 5～7원의 복소환을 형성하고 있어도 되며,

상기 5～7원의 복소환은, 1 또는 2개의 질소원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택되는 1～3개의 헤테로원자를 함유하고,

상기 치환의 아릴기 또는 치환의 방향족 복소환기에서의 치환기는, 할로겐 원자, 수산기, 알킬기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기 및 1～3개의 할로겐 원자로 치환된 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)를 나타내고,

Y¹ 및 Q²은 부재이다],

로 표시되는 아데닌 화합물, 또는 이들의 약학상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 화학식 1에 있어서,

(1) n은 0 을 나타내거나; 또는

(2) n은 1 또는 2를 나타내고, R은 알킬기, 알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타내는 아데닌 화합물, 또는 이들의 약학상 허용되는 염.
제 3 항에 있어서, 화학식 1 에 있어서,

(1) n은 0 을 나타내거나; 또는

(2) n은 1 또는 2를 나타내고, R은 알킬기, 알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타내는 아데닌 화합물, 또는 이들의 약학상 허용되는 염.
제 7 항에 있어서, 화학식 1 에 있어서,

(1) n은 0 을 나타내거나; 또는

(2) n은 1 또는 2를 나타내고, R은 알킬기, 알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타내는 아데닌 화합물, 또는 이들의 약학상 허용되는 염.
[화학식 1]

[식 중,

환 A는 6～10원의 단환식 또는 2환식 방향족 탄소환, 또는 0～2개의 질소원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 O 또는 1개의 황 원자로부터 선택되는 1～3개의 헤테로원자를 함유하는 5～10원의 단환식 또는 2환식 방향족 복소환을 나타내고,

n 은 0～2의 정수를 나타내고,

m 은 0～2의 정수를 나타내고,

R 은 할로겐 원자, 알킬기, 시클로알킬기 또는 알콕시기를 나타내고, n 이 2를 나타내는 경우, R 은 동일하거나 다를 수도 있고,

X¹은 산소 원자, 황 원자, NR¹ (식 중, R¹은 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다) 또는 단일 결합을 나타내고,

Y¹은 단일 결합, 옥소기로 치환될 수 있는 알킬렌, 또는 하기 식:

(식 중, r¹ 및 r²는 독립하여, 1～3의 정수를 나타낸다)

의 2가기를 나타내고,

Y²는, 수산기 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 알킬렌, 옥시알킬렌, 시클로알킬렌, 옥시시클로알킬렌, 1 또는 2개의 질소원자, 산소 원자, 및 황 원자 (그 황 원자는 1 또는 2개의 산소 원자로 산화되어 있어도 된다) 로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 단환식 복소환의 2가기, 또는 하기 식:

(식 중 A' 는 시클로알킬렌을 나타내고, s¹은 1～3의 정수를 나타낸다)

의 2가기를 나타내고,

Z 는 알킬렌을 나타내고,

Q¹은, 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 알콕시기, 또는 이하의 치환기군으로부터 선택되는 기를 나타내고,

Q²는, 이하의 치환기군으로부터 선택되는 기를 나타내고,

m 이 0 을 나타내는 경우 Q¹은 이하의 치환기군으로부터 선택되는 기를 나타내고,

치환기군 : 하기 화학식 (3)～(6) :

(식 중, M 은 단일 결합, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, q 는 1～3의 정수를 나타낸다) 로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고,

m 이 2 를 나타내는 경우, (Y²-Q²) 는 동일하거나 다를 수도 있다.]

로 표시되는 아데닌 화합물, 또는 이들의 약학상 허용되는 염.
[화학식 1]

[식 중,

환 A는 나프탈렌을 나타내고,

n 은 0～2의 정수를 나타내고,

m 은 0～2의 정수를 나타내고,

R 은 할로겐 원자, 알킬기, 시클로알킬기 또는 알콕시기를 나타내고, n 이 2를 나타내는 경우, R 은 동일하거나 다를 수도 있고,

X¹은 산소 원자, 황 원자, NR¹ (식 중, R¹은 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다) 또는 단일 결합을 나타내고,

Y¹은 단일 결합, 옥소기로 치환될 수 있는 알킬렌, 또는 하기 식:

(식 중, r¹ 및 r²는 독립하여, 1～3의 정수를 나타낸다)

의 2가기를 나타내고,

Y²는, 수산기 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 알킬렌, 옥시알킬렌, 시클로알킬렌, 옥시시클로알킬렌, 1 또는 2개의 질소원자, 산소 원자, 및 황 원자 (그 황 원자는 1 또는 2개의 산소 원자로 산화되어 있어도 된다) 로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 단환식 복소환의 2가기, 또는 하기 식:

(식 중 A' 는 시클로알킬렌을 나타내고, s¹은 1～3의 정수를 나타낸다)

의 2가기를 나타내고,

Z 는 메틸렌을 나타내고,

Q¹은, 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 알콕시기, 또는 이하의 치환기군으로부터 선택되는 기를 나타내고,

Q²는, 이하의 치환기군으로부터 선택되는 기를 나타내고,

m 이 0 을 나타내는 경우, Q¹은 이하의 치환기군으로부터 선택되는 기를 나타내고,

치환기군 :-COOR¹⁰;-COSR¹⁰;-OCOOR¹⁰;-OCOR¹⁰ ;-CONR¹¹R¹² ;-OCONR¹¹R¹²

(식 중, R¹⁰은, 치환 또는 무치환의 알킬기, 치환 또는 무치환의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 알케닐기, 치환 또는 무치환의 시클로알케닐기, 또는 치환 또는 무치환의 알키닐기를 나타내고, R¹¹ 및 R¹²는 독립하여, 수소 원자, 치환 또는 무치환의 알킬기, 치환 또는 무치환의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 알케닐기, 치환 또는 무치환의 시클로알케닐기, 또는 치환 또는 무치환의 알키닐기를 나타내거나, 또는 R¹¹ 및 R¹²가 결합하여, 그들이 부착하고 있는 인접하는 질소원자와 함께 5～7원의 복소환을 형성하고 있어도 된다.) ; 및 하기 화학식 (3)～(6) :

(식 중, M 은 단일 결합, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, q 는 1～3의 정수를 나타낸다) 로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고,

R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²에 있어서의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기가 치환되어 있는 경우의 치환기는, 할로겐 원자, 수산기, 치환 또는 무치환의 알콕시기, 치환 또는 무치환의 아미노기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 및 치환 또는 무치환의 방향족 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택되고,

상기 치환의 알콕시기에서의 치환기는, 할로겐 원자, 수산기, 알콕시기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 또는 치환 또는 무치환의 방향족 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택되고,

상기 치환의 아미노기에서의 치환기는, 알킬기, 수산기로 치환된 알킬기, 및 알콕시기로 치환된 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 치환기는 동일 또는 상이하고, 치환기의 수는 1 또는 2이고, 여기서, 치환 아미노기의 2개의 치환기가 인접하는 질소원자와 함께 5～7원의 복소환을 형성하고 있어도 되며,

상기 5～7원의 복소환은, 1 또는 2개의 질소원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택되는 1～3개의 헤테로원자를 함유하고,

상기 치환의 아릴기 또는 치환의 방향족 복소환기에서의 치환기는, 할로겐 원자, 수산기, 알킬기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기 및 1～3개의 할로겐 원자로 치환된 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고,

m 이 2 를 나타내는 경우, (Y²-Q²) 는 동일하거나 다를 수도 있다.]

로 표시되는 아데닌 화합물, 또는 이들의 약학상 허용되는 염.
[화학식 1]

[식 중,

환 A는 0～2개의 질소원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 O 또는 1개의 황 원자로부터 선택되는 1～3개의 헤테로원자를 함유하는 5～10원의 단환식 또는 2환식 방향족 복소환을 나타내고,

n 은 0～2의 정수를 나타내고,

m 은 0～2의 정수를 나타내고,

R 은 할로겐 원자, 알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 치환 또는 무치환의 아미노기를 나타내고, n 이 2를 나타내는 경우, R 은 동일하거나 다를 수도 있고,

X¹은 산소 원자, 황 원자, NR¹ (식 중, R¹은 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다) 또는 단일 결합을 나타내고,

Y¹은 단일 결합, 옥소기로 치환될 수 있는 알킬렌, 또는 하기 식:

(식 중, r¹ 및 r²는 독립하여, 1～3의 정수를 나타낸다)

의 2가기를 나타내고,

Y²는, 수산기 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 알킬렌, 옥시알킬렌, 시클로알킬렌, 옥시시클로알킬렌, 1 또는 2개의 질소원자, 산소 원자, 및 황 원자 (그 황 원자는 1 또는 2개의 산소 원자로 산화되어 있어도 된다) 로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 단환식 복소환의 2가기, 또는 하기 식:

(식 중 A' 는 시클로알킬렌을 나타내고, s¹은 1～3의 정수를 나타낸다)

의 2가기를 나타내고,

Z 는 메틸렌을 나타내고,

Q¹은, 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 알콕시기, 또는 이하의 치환기군으로부터 선택되는 기를 나타내고,

Q²는, 이하의 치환기군으로부터 선택되는 기를 나타내고,

Q²에 있어서의 R¹⁰ 또는 R¹¹은 R과 결합하여, 인접하는 환 A와 함께 2 또는 3환성의 9～14 원의 축합환을 형성하고 있어도 되고,

m 이 0 을 나타내는 경우, Q¹은 이하의 치환기군으로부터 선택되는 기를 나타내고,

치환기군 :-COOR¹⁰;-COSR¹⁰;-OCOOR¹⁰;-OCOR¹⁰ ;-CONR¹¹R¹² ;-OCONR¹¹R¹²

(식 중, R¹⁰은, 치환 또는 무치환의 알킬기, 치환 또는 무치환의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 알케닐기, 치환 또는 무치환의 시클로알케닐기, 또는 치환 또는 무치환의 알키닐기를 나타내고, R¹¹ 및 R¹²는 독립하여, 수소 원자, 치환 또는 무치환의 알킬기, 치환 또는 무치환의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 알케닐기, 치환 또는 무치환의 시클로알케닐기, 또는 치환 또는 무치환의 알키닐기를 나타내거나, 또는 R¹¹ 및 R¹²가 결합하여, 그들이 부착하고 있는 인접하는 질소 원자와 함께 5～7원의 복소환을 형성하고 있어도 된다.) ; 및 하기 화학식 (3}～(6) :

(식 중, M 은 단일 결합, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, q 는 1～3의 정수를 나타낸다) 로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고,

R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²에 있어서의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기가 치환되어 있는 경우의 치환기는, 할로겐 원자, 수산기, 치환 또는 무치환의 알콕시기, 치환 또는 무치환의 아미노기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 및 치환 또는 무치환의 방향족 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택되고,

상기 치환의 알콕시기에서의 치환기는, 할로겐 원자, 수산기, 알콕시기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 및 치환 또는 무치환의 방향족 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택되고,

상기 치환의 아미노기에서의 치환기는, 알킬기, 수산기로 치환된 알킬기, 및 알콕시기로 치환된 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 치환기는 동일 또는 상이하고, 치환기의 수는 1 또는 2이고, 여기서, 치환 아미노기의 2개의 치환기가 인접하는 질소원자와 함께 5～7원의 복소환을 형성하고 있어도 되며,

상기 5～7원의 복소환은, 1 또는 2개의 질소원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택되는 1～3개의 헤테로원자를 함유하고,

상기 치환의 아릴기 또는 치환의 방향족 복소환기에서의 치환기는, 할로겐 원자, 수산기, 알킬기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기 및 1～3개의 할로겐 원자로 치환된 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고,

m 이 2 를 나타내는 경우, (Y²-Q²) 는 동일하거나 다를 수도 있다.]

로 표시되는 아데닌 화합물, 또는 이들의 약학상 허용되는 염.
제 13 항에 있어서, 화학식 1 에 있어서, 환 A 에서의 방향족 복소환이 푸란, 티오펜, 또는 피리딘인, 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
제 12 항에 있어서, 화학식 1 에 있어서, Q¹이 수소 원자, 수산기 또는 알콕시기를 나타내고, Y¹이 탄소수 1～5의 알킬렌을 나타내고, Q²가 -COOR¹⁰ (식 중, R¹⁰은 제 12 항에 정의된 것과 동일한 의미이다) 를 나타내고, m 이 1 을 나타내는, 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
제 13 항에 있어서, 화학식 1 에 있어서, Q¹이 수소 원자, 수산기 또는 알콕시기를 나타내고, Y¹이 탄소수 1～5의 알킬렌을 나타내고, Q²가 -COOR¹⁰ (식 중, R¹⁰은 제 13 항에 정의된 것과 동일한 의미이다) 를 나타내고, m 이 1 을 나타내는, 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
제 12 항에 있어서, 화학식 1 에 있어서, m 이 0 을 나타내고, Y¹이 옥소기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1～6의 알킬렌을 나타내고, Q¹이 -COOR¹⁰, -COSR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCOOR¹⁰, -CONR¹¹R¹² 또는 -OCONR¹¹R¹² (식 중, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 제 12 항에 정의된 것과 동일한 의미이다) 를 나타내는, 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
제 13 항에 있어서, 화학식 1 에 있어서, m 이 0 을 나타내고, Y¹이 옥소기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1～6의 알킬렌을 나타내고, Q¹이 -COOR¹⁰, -COSR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCOOR¹⁰, -CONR¹¹R¹² 또는 -OCONR¹¹R¹² (식 중, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 제 13 항에 정의된 것과 동일한 의미이다) 를 나타내는, 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[화학식 1]

[식 중,

환 A는 6~10원의 단환식 또는 2환식 방향족 탄화수소 환, 또는 0～2개의 질소원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 O 또는 1개의 황 원자로부터 선택되는 1～3개의 헤테로원자를 함유하는 5～10원의 단환식 또는 2환식 방향족 복소환을 나타내고,

n 은 0～2의 정수를 나타내고,

m 은 1 또는 2를 나타내고,

R 은, 할로겐 원자, 알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 치환 또는 무치환의 아미노기를 나타내고, n 이 2를 나타내는 경우, R 은 동일하거나 다를 수도 있고,

X¹은 산소 원자, 황 원자, NR¹ (식 중, R¹은 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다) 또는 단일 결합을 나타내고,

Y¹은 단일 결합, 옥소기로 치환될 수 있는 알킬렌, 또는 하기 식:

(식 중, r¹ 및 r²는 독립하여, 1～3의 정수를 나타낸다)

의 2가기를 나타내고,

Y²는 알킬렌 또는 옥시알킬렌을 나타내고,

Z 는 알킬렌을 나타내고,

Q¹은, 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 알콕시기, 또는 이하의 치환기군으로부터 선택되는 기를 나타내고,

Q²는, 이하의 치환기군으로부터 선택되는 기를 나타내고,

치환기군 : -COSR¹⁰; -OCONR¹¹R¹²

(식 중, R¹⁰은, 치환 또는 무치환의 알킬기, 치환 또는 무치환의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 알케닐기, 치환 또는 무치환의 시클로알케닐기, 또는 치환 또는 무치환의 알키닐기를 나타내고, 및 R¹¹ 및 R¹²는 독립하여, 수소 원자, 치환 또는 무치환의 알킬기, 치환 또는 무치환의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 알케닐기, 치환 또는 무치환의 시클로알케닐기, 또는 치환 또는 무치환의 알키닐기를 나타내거나, 또는 R¹¹ 및 R¹²가 결합하여, 그들이 부착하고 있는 인접하는 질소원자와 함께 5～7원의 복소환을 형성하고 있어도 된다.) 로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고,

R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²에 있어서의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기가 치환되어 있는 경우의 치환기는, 할로겐 원자, 수산기, 치환 또는 무치환의 알콕시기, 치환 또는 무치환의 아미노기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 또는 치환 또는 무치환의 방향족 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택되고,

상기 치환의 알콕시기에서의 치환기는, 할로겐 원자, 수산기, 알콕시기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 및 치환 또는 무치환의 방향족 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택되고,

상기 치환의 아미노기에서의 치환기는, 알킬기, 수산기로 치환된 알킬기, 및알콕시기로 치환된 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 치환기는 동일 또는 상이하고, 치환기의 수는 1 또는 2이고, 여기서, 치환 아미노기의 2개의 치환기가 인접하는 질소원자와 함께 5～7원의 복소환을 형성하고 있어도 되며,

상기 5~7원의 복소환은, 1 또는 2개의 질소원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자로부터 선택되는 1～3개의 헤테로원자를 함유하고,

상기 치환의 아릴기 또는 치환의 방향족 복소환기에서의 치환기는, 할로겐 원자, 수산기, 알킬기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기 및 1～3개의 할로겐 원자로 치환된 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고,

m 이 2 를 나타내는 경우, (Y²-Q²) 는 동일하거나 다를 수도 있다.]

로 표시되는 아데닌 화합물, 또는 이들의 약학상 허용되는 염.
제 12 항에 있어서, 화학식 1 에 있어서, R 이 수소 원자, 알킬기, 알콕시기, 또는 할로겐 원자를 나타내는, 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
제 13 항에 있어서, 화학식 1 에 있어서, R 이 수소 원자, 알킬기, 알콕시기, 또는 할로겐 원자를 나타내는, 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
제 19 항에 있어서, 화학식 1 에 있어서, R 이 수소 원자, 알킬기, 알콕시기, 또는 할로겐 원자를 나타내는, 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
제 12 항에 있어서, 화학식 1 에 있어서, X¹이 산소 원자, 황 원자 또는 NR¹ (R¹은 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다) 를 나타내는, 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
제 13 항에 있어서, 화학식 1 에 있어서, X¹이 산소 원자, 황 원자 또는 NR¹ (R¹은 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다) 를 나타내는, 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염;
제 19 항에 있어서, 화학식 1 에 있어서, X¹이 산소 원자, 황 원자 또는 NR¹ (R¹은 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다) 를 나타내는, 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 기재된 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 바이러스성 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 기재된 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 알레르기성 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
제 27 항에 있어서, 상기 알레르기성 질환이 천식 또는 아토피성 피부염인 알레르기성 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 기재된 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 바이러스성 질환, 피부 질환, 또는 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제인 국소투여용 제제.
제 29 항에 있어서, 상기 알레기성 질환이 천식인, 바이러스성 질환, 피부 질환, 또는 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제인 국소투여용 제제.
제 29 항에 있어서, 상기 제제가 흡입용 제형인, 바이러스성 질환, 피부 질환, 또는 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제인 국소투여용 제제.
2-부톡시-8-히드록시-9-{3-(2-히드록시에톡시카르보닐)벤질}아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-{3-(2-디메틸아미노에톡시카르보닐)벤질}아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-{3-(2-모르폴리노에톡시카르보닐)벤질}아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-(3-메톡시카르보닐메틸벤질)아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-(4-메톡시카르보닐메틸벤질)아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-(4-i-프로폭시카르보닐메틸벤질)아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-(4-에톡시카르보닐메틸벤질)아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-{3-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)메틸벤질}아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-{3-(2-플루오로에톡시카르보닐)메틸벤질}아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-{4-(2-히드록시에톡시카르보닐)메틸벤질}아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-{4-(2-디메틸아미노에톡시카르보닐)메틸벤질}아데닌 히드로클로라이드,

2-부톡시-8-히드록시-9-{4-(2-모르폴리노에톡시카르보닐)메틸벤질}아데닌,

2-부톡시-9-(3-에톡시카르보닐메틸벤질)-8-히드록시아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-(3-메톡시카르보닐에틸벤질)아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-(4-메톡시카르보닐에틸벤질)아데닌,

2-부톡시-9-(4-에톡시카르보닐에틸벤질)-8-히드록시아데닌,

2-부톡시-9-{4-(1-히드록시-3-메톡시카르보닐프로폭시)벤질}-8-히드록시아데닌,

8-히드록시-9-(3-메톡시카르보닐메틸벤질)-2-(2-메톡시에톡시)아데닌,

2-부틸아미노-8-히드록시-9-(3-메톡시카르보닐메틸벤질)아데닌,

8-히드록시-2-(2-히드록시에틸티오)-9-(3-메톡시카르보닐메틸벤질)아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-[4-(1-메톡시카르보닐에틸)벤질]아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-[3-(2-메톡시카르보닐-2-프로필)벤질]아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-[(2-메톡시카르보닐메틸)벤질]아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-[4-(2-메톡시카르보닐-2-메틸에틸)벤질]아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-[3-((2R,S)-메톡시카르보닐에틸)벤질]아데닌,

9-{3,5-비스(메톡시카르보닐메틸)벤질}-2-부톡시-8-히드록시아데닌,

8-히드록시-2-(2-메톡시카르보닐에틸)-9-(4-메톡시카르보닐메틸벤질)아데닌,

2-부톡시-9-{4-(γ-부티로락토닐옥시)벤질}-8-히드록시아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-{(6-에톡시카르보닐메톡시-2-나프틸)메틸}아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-{(6-메톡시카르보닐메톡시-2-나프틸)메틸}아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-(5-메톡시카르보닐푸르푸릴)아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-(5-i-프로폭시카르보닐푸르푸릴)아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-{(6-메톡시카르보닐-3-피리딜)메틸}아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-{(6-i-프로폭시카르보닐-3-피리딜)메틸}아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-{6-(4-에톡시카르보닐-1-피페리딜)-3-피리딜메틸}아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-{6-(3-에톡시카르보닐-1-피페리딜)-3-피리딜메틸}아데닌,

2-부틸아미노-8-히드록시-9-(5-에톡시카르보닐푸르푸릴)아데닌,

8-히드록시-2-메톡시카르보닐메틸아미노-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌,

2-(2-아세톡시에틸아미노)-8-히드록시-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌,

8-히드록시-2-(2-메톡시카르보닐옥시에틸아미노)-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌,

2-(2-아세톡시에톡시)-8-히드록시-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌,

8-히드록시-9-(6-메틸-3-피리딜)메틸-2-{2-(프로피오닐옥시)에톡시}아데닌,

2-{2-(메톡시카르보닐옥시)에톡시}-8-히드록시-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌,

2-{2-(N,N-디메틸아미노카르보닐옥시)에톡시}-8-히드록시-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌,

8-히드록시-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}-2-{(2-옥소-1,3-디옥소란-4-일)메틸아미노}아데닌,

8-히드록시-2-메톡시카르보닐에틸-9-{(6-메틸-3-피리딜)메틸}아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-(5-메톡시카르보닐메틸푸르푸릴)아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-{(6-S-메틸티오카르보닐-3-피리딜)메틸}아데닌,

2-부톡시-9-{(6-카르바모일-3-피리딜)메틸}-8-히드록시아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-{6-(4-메톡시카르보닐-1-피페리딜)-3-피리딜메틸}아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-{6-(3-메톡시카르보닐-1-피페리딜)-3-피리딜메틸}아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-{(6-메톡시카르보닐메틸-3-피리딜)메틸}아데닌,

2-부톡시-9-{(6-(γ-부티로락토닐)티오-3-피리딜)메틸}-8-히드록시아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-{(2-메톡시카르보닐-4-피리딜)메틸}아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-{(5-메톡시카르보닐-2-티에닐)메틸}아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-{(5-메톡시카르보닐메틸-3-피리딜)메틸}아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-{4-(S-메틸티오카르보닐)메틸벤질}아데닌,

2-부톡시-9-{4-(S-에틸티오카르보닐)메틸벤질}-8-히드록시아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-(4-카르바모일메틸벤질)아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-(4-메틸카르바모일메틸벤질)아데닌,

2-부톡시-8-히드록시-9-(4-디메틸카르바모일메틸벤질)아데닌

으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
제 32 항에 따른 아데닌 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 바이러스 질환, 피부 질환 또는 알레르기 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
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